ES2325828T3

ES2325828T3 - Dispositivo de administracion de vacunas.

Info

Publication number: ES2325828T3
Application number: ES02730103T
Authority: ES
Inventors: Colin Clive Dalton
Original assignee: GlaxoSmithKline Biologicals SA
Current assignee: GlaxoSmithKline Biologicals SA
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2009-09-21
Anticipated expiration: 2022-04-05
Also published as: JP2004526522A; CA2443675A1; ATE433771T1; EP1377330B1; EP1377330A1; DE60232647D1; EP2098259A1; US20040133160A1; US20090043280A1; WO2002083214A1; GB0109297D0

Abstract

Un dispositivo para administración de vacuna precargado incluyendo una jeringa de inyección que tiene una aguja, comprendiendo (i) un dispositivo para vacunación para controlar la profundidad de penetración de una aguja, para aplicación de la jeringa de inyección, caracterizado porque dicho dispositivo comprende un elemento que entra en contacto con la piel cóncavo que abarca, al menos parcialmente, la punta de dicha aguja de forma que la aguja se extiende más allá de la superficie de contacto de la piel en una longitud entre 1,0 y 2,0 mm, y porque dicho elemento que entra en contacto con la piel está operativamente asociado con medios de acoplamiento para la conexión con dicha jeringa, y (ii) un depósito de vacuna que contiene una formulación de vacuna que está en comunicación fluida con la aguja, y caracterizado además porque la vacuna es una vacuna de bajo volumen de entre 0,025 ml y 0,2 ml en volumen por dosis.

Description

Dispositivo de administración de vacunas.

La presente invención se refiere a novedosos procedimientos de vacunación y administración de vacunas. En concreto, la invención se refiere a dispositivos precargados para administración de vacunas diseñados para administrar la vacuna en la dermis de un individuo. Los dispositivos precargados para administración de la presente invención comprenden un depósito de vacuna precargable y una aguja en comunicación fluida con el anterior, en el que la profundidad de penetración efectiva de la aguja en la piel del individuo está restringida mediante una porción limitadora que encaja con la superficie de la piel de tal manera que la vacuna se administra en la dermis de la piel. Se proporcionan también formulaciones de vacuna específicas que son particularmente potentes en la inducción de respuestas inmunes sistémicas. En concreto, se proporcionan formulaciones de vacuna de dosis baja y/o volumen bajo para administración en la dermis. Se proporcionan también kits que comprenden una jeringa precargada, y una unión para el limitador de la aguja para ensamblaje en los dispositivos de la presente invención.

Se ha llevado a cabo la vacunación de individuos mediante muchas rutas de administración, la más común de las cuales es la administración de la vacuna en el músculo profundo del individuo (inyección intramuscular). Otras rutas de vacunación bien conocidas incluyen la administración subcutánea, intranasal, oral, rectal e intraperitoneal. La mayor parte de estas rutas de administración se han asociado siempre con muchos inconvenientes que son deseables de evitar, que incluyen el dolor asociado con agujas grandes, riesgo de infección en el lugar de la inyección, y dificultad de administración.

En concreto, la administración intradérmica de las vacunas se ha llevado a cabo desde principios del siglo XX con éxito variable. Más frecuentemente, esta variabilidad está asociada con la dificultad de conseguir una administración reproducible de la vacuna en la dermis. Comúnmente, la administración de la vacuna que ocasiona la administración subcutánea o intramuscular es demasiado profunda en la piel originando una administración subcutánea o intramuscular, o demasiado poco profunda, originando la salida de la vacuna fuera del lugar de la inyección.

La técnica convencional de inyección intradérmica, el "procedimiento mantoux", es compleja y requiere un técnico experto y entrenado para llevarla a cabo. El procedimiento comprende las etapas de limpiar la piel, y a continuación estirarla con una mano, y con la parte biselada de una aguja de calibre estrecho (calibre 26-31) apuntando hacia arriba, la aguja se inserta con un ángulo de 10-15º. Una vez se ha insertado la parte biselada de la aguja, la parte cilíndrica de la aguja se hace descender y se avanza hacia delante, a la vez que se realiza una ligera presión para elevarla bajo la piel. A continuación, el líquido se inyecta muy lentamente, formando de esta manera una ampolla o hinchazón en la superficie de la piel, seguido por una lenta retirada de la aguja.

Los dispositivos de administración descritos para la administración de agentes en o a través de la piel incluyen dispositivos de aguja corta tales como los descritos en los documentos US 4.886.499, US 5.190.521, US 5.328.483, US 5.527.288, US 4.270.537, US 5.015.235, US 5.141.496, US 5.417.662. Los dispositivos de inyección en chorro, que administran agentes en la piel mediante un inyector de chorro líquido o mediante una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que alcanza la dermis se describen por ejemplo en los documentos US 5.480.381, US 5.599.302, US 5.334.144, US 5.993.412, US 5.649.912, US 5.569.189, US 5.704.911, US 5.383.851, US 5.893.397, US 5.466.220, US 5.339.163, US 5.312.335, US 5.503.627, US 5.064.413, US 5.520. 639, US 4.596.556, US
4.790.824, US 4.941.880, US 4.940.460, WO 97/37705 y WO 97/13537.

Es deseable proporcionar un medio alternativo para administrar las vacunas, en concreto un medio que sea indoloro o menos doloroso que la inyección intramuscular, y no implique el efecto negativo asociado sobre el seguimiento del tratamiento por el paciente debido al "miedo a la aguja". Es también deseable superar los problemas de la vacunación masiva de la población mediante la vacunación intradérmica, que hasta el momento ha convertido el clásico procedimiento "mantoux" en algo inoperante para las vacunas comerciales. Sería deseable también hacer diana en el sistema inmune mediado por células, dirigiendo, por ejemplo, el antígeno hacia las células dendríticas y células de langerhans que residen en la piel, concretamente en la dermis. La inmunidad mediada por células parece ayudar al aclaramiento vírico y a la recuperación de la enfermedad y puede proporcionar mejor protección cruzada entre las cepas víricas que los anticuerpos. Se ha descrito también en la bibliografía que la administración intradérmica permite la inducción de la inmunidad mucosal en las superficies mucosales.

Se ha encontrado que estos problemas han sido superados, y surgen ventajas adicionales del uso de algunos dispositivos de administración de vacuna y/o las vacunas específicas.

Según la presente invención, se proporciona un dispositivo precargado para administración de vacunas que incluye una jeringa de inyección que tiene una aguja, que comprende (i) un dispositivo de vacunación para controlar la profundidad de penetración de una aguja, para la aplicación a la jeringa de inyección, caracterizado porque dicho dispositivo comprende un elemento cóncavo que entra en contacto con la piel, que abarca, al menos parcialmente, la punta de dicha aguja de tal manera que la aguja se extiende más allá de la superficie que entra en contacto con la piel en una longitud de entre 1,0 y 2,0 mm, y en que dicho elemento que entra en contacto con la piel se asocia de manera operativa con medios de acoplamiento para la conexión con dicha jeringa, y (ii) un depósito de vacuna que contiene una formulación de vacuna que está en comunicación fluida con la aguja, y caracterizado además porque la vacuna tiene un bajo volumen de vacuna de entre 0,025 ml y 0,2 ml en volumen por dosis.

En el documento WO 99/34850 se describe un dispositivo para controlar la profundidad de penetración de una aguja de una jeringa de inyección que comprende un elemento cóncavo que entra en contacto con la piel que abarca, al menos parcialmente, la punta de dicha aguja, estando conectado dicho elemento que entra en contacto con la piel con dicha jeringa, caracterizado porque dicha punta de dicha aguja se proyecta una corta longitud desde dicho elemento que entra en contacto con la piel adecuada para la inyección intradérmica. Un dispositivo alternativo para controlar la profundidad de la penetración de una aguja de una jeringa de inyección comprende un elemento cóncavo que entra en contacto con la piel, en el que la superficie contorneada del elemento que entra en contacto con la piel sensibiliza la región que abarca la región de punción de la aguja para reducir el dolor de la inserción de la aguja.

Dichos dispositivos se describen en el documento US 6.200.291 y su correspondiente solicitud internacional WO 99/34850. Ni el documento US 6.200.291 ni su correspondiente solicitud internacional WO 99/34850, menciona ningún uso específico del dispositivo (que se comercializa actualmente para el tratamiento cosmético de la celulitis, o "mesoterapia" - Di Pietro, 1997, Dermatologia Ambulatoriale, Año V, Vol. 5, N.3, páginas 25-27). Los presentes inventores han encontrado que estos dispositivos son excepcionales en la inducción de respuestas inmunológicas tras la administración de una vacuna en la dermis de un paciente.

Según esto, en el primer aspecto de la presente invención, el dispositivo descrito en el documento US 6.200.291 se precarga con una formulación de vacuna y se usa para la vacunación intradérmica.

Se ha encontrado que las vacunas de la presente invención son tan potentes que se pueden administrar como formulaciones de vacuna de "dosis baja" y/o "volumen bajo". En el contexto de este aspecto de la presente invención, cuando el dispositivo es el que se describe en el documento US 6.200.291, la vacuna puede comprender un antígeno que se selecciona entre un patógeno humano, tal como un antígeno vírico o bacteriano, o el antígeno puede ser un autoantígeno humano para el tratamiento de un trastorno crónico tal como alergia, cáncer, enfermedad autoinmune, los alzheimer y otros.

Preferiblemente, las formulaciones de vacuna que se pueden usar en el primer aspecto de la presente invención contienen un antígeno o composición antigénica capaz de estimular una respuesta inmune contra un patógeno humano, cuyo antígeno o composición antigénica se deriva de VIH-1 (tal como tat, nef, gp120 o gp 160), los virus del herpes humano (VHS), tales como gD o los derivados del mismo o la proteína Temprana Inmediata tal como ICP27 de VHS1 o VHS2, citomegalovirus (CMV (especie humana) (tal como gB o los derivados del mismo), Rotavirus (que incluye los virus de vida atenuada), el virus Epstein Barr (tal como gp350 o los derivados del mismo), el Virus de la Varicela Zoster (VVZ), tal como gpI, II e IE63), o de un virus de la hepatitis tal como el virus de la hepatitis B (por ejemplo, el antígeno Superficial de la Hepatitis B o un derivado del mismo), el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis E, o de otros patógenos víricos, tales como los paramixovirus: el virus Sincitial Respiratorio (VSR, tal como las proteínas F y G o los derivados de las mismas), el virus paragripal, el virus del sarampión, el virus de las paperas, los virus del papiloma humano (VPH, por ejemplo VPH6, 11, 16, 18), los flavivirus (por ejemplo, el Virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la encefalitis transmitido por la garrapata, el Virus de la Encefalitis japonesa) o el Virus de la Gripe (el virus inactivado o de vida completa, el virus de la gripe fraccionado, que crece en huevos o células MDCK, o los virosomas flu completos (tal como se describe por R. Gluck, Vaccine, 1992, 10, 915-920) o las proteínas purificadas o recombinantes de los mismos, tales como las proteínas HA, NP, NA, o M o las combinaciones de las mismas), o las derivadas de patógenos bacterianos tales como Neisseria spp, que incluye M. gonorrheae y N. meningitidis (por ejemplo, los polisacáridos capsulares y los conjugados de los mismos, las proteínas de unión a la transferrina, las proteínas de unión a la lactoferrina, PilC, las adhesinas); S. pyogenes (por ejemplo, las proteínas M o los fragmentos de las mismas, la proteasa C5A, los ácidos lipoteicos), S. agalactiae, S. mutans; H. ducreyi; Moraxella spp, que incluye M. catarrhalis, conocida también como Brahamella catarrhalis (por ejemplo, adhesinas en invasinas de alto y bajo peso molecular), Bordetella spp, que incluye B. pertussis (por ejemplo, pertactina, toxina pertussis o los derivados de la misma, hemaglutinina filamentosa, adenilato ciclasa, fimbrillas), B. parapertussis y B. bronchiseptica; Mycobacterium spp., que incluye M. tuberculosis (por ejemplo ESAT6, el Antígeno 85A, B o C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis: Legionella spp, que incluye L. pneumophila; Escherichia spp, que incluye E. coli enterotóxica (por ejemplo, los factores de colonización, la toxina lábil al calor o los derivados de la misma, la toxina estable al calor o los derivados de la misma), E. coli enterohemorrágica, E. coli enteropatógena (por ejemplo, la toxina similar a la toxina shiga o los derivados de la misma); Vibrio spp, que incluye V. cholerae (por ejemplo, la toxina del cólera o los derivados de la misma; Shigella spp, que incluye S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp, que incluye Y. enterocolitica (por ejemplo, una proteína Yop), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp, que incluye C. jejuni (por ejemplo, las toxinas, adhesinas e invasinas) y C. coli; Salmonella spp, que incluye S. typhi, S. paratyphi. S. choleraesuis, S. enteriditis; Listeria spp., que incluye L. monocytogenes; Helicobacter spp, que incluye H. pylori (por ejemplo, la ureasa, catalasa, la toxina vacuolante; Pseudomonas spp, que incluye P. aeruginosa; Staphylococcus spp., que incluye S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp., que incluye E. faecalis, E. faecium, Clostridium spp., que incluye C. tetani (por ejemplo, la toxina del tétanos y el derivado de la misma), C. botulinum (por ejemplo, la toxina botulínica y el derivado de la misma), C. difficile (por ejemplo, las toxinas A o B de Clostridium y los derivados de las mismas); Bacillus spp., que incluye B. anthracis (por ejemplo, la toxina botulínica y los derivados de la misma); Corynebacterium spp., que incluye C. diphteriae (por ejemplo la toxina de la difteria y los derivados de la misma) Borrelia spp., que incluye B. burgdorferi (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. andersonii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp., que incluye E. equi y el agente de Ehrlichiosis Granulocítica Humana; Rickettsia spp, que incluye R. rickettsii, Chlamidya spp., que incluye C. trachomatis (por ejemplo MOMP, las proteínas de unión a la heparina), C. pneumoniae (por ejemplo MOMP, las proteínas de unión a la heparina), C. psittaci; Leptospira spp., que incluye L. interrogans; Treponema spp., que incluye T. pallidum (por ejemplo, las proteínas de membrana externa raras), T. denticola, T. hyodysenteriae; o las derivadas de los parásitos tales como Plasmodium spp., que incluye P. falciparum; Toxoplasma spp., que incluye T. gondii (por ejemplo SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp., que incluye E. histolytica; Babesia spp., que incluye B. microti; Trypanosoma spp., que incluye T. cruzi; Giardia spp., que incluye G. lamblia; Leshmania spp., que incluye L. major; Pneumocystis spp., que incluye P. carinii; Trichomonas spp., que incluye T. vaginalis; Schisostoma spp., que incluye S. mansoni, o las derivadas de levaduras tales como Candida spp., que incluye C. albicans; Cryptococcus spp., que incluye C. neoformans.

Otros antígenos preferidos específicos de M. tuberculosis son por ejemplo Tb Ra12, Tb H9, Tb Ra35, Tb38-1, Erd 14, DPV, MTI, MSL, mTTC2 and hTCC1 (documento WO 99/51748). Las proteínas de M. tuberculosis incluyen también las proteínas de fusión y sus variantes en las que al menos dos, preferiblemente tres polipéptidos de M. tuberculosis se fusionan en una proteína más grande. Las fusiones preferidas incluyen Ra12-TbH9-Ra35, Erdl4-DPV-MTI, DPV-MTI-MSL, Erd14-DPV-MTI-MSL-mTCC2, Erd14-DPV-MTI-MSL, DPV-MTI-MSL-mTCC2, TbH9-DPV-MTI (documento WO 99/51748).

Los antígenos más preferidos de Chlamydia incluyen por ejemplo la Proteína de Alto Peso Molecular (HWMP) (documento WO 99/17741), ORF3 (documento EP 366 412), y las presuntas proteínas de membrana (Pmpd). Se pueden seleccionar otros antígenos de Chlamydia de la formulación de vacuna a partir del grupo descrito en el documento WO 99/28475.

Las vacunas bacterianas preferidas comprenden antígenos derivados de Streptococcus spp, que incluyen S. pneumoniae (por ejemplo, los polisacáridos capsulares y sus conjugados), PSaA, PspA, estreptolisina, las proteínas de unión a la colina) y el antígeno de la proteína Pneumolisina (Biochem Biophys Acta, 1989, 67, 1007; Rubins y col., Microbial Pathogenesis, 25, 337-342), y sus derivados detoxificados mutantes (documentos WO 90/06951; WO 99/03884). Las vacunas pneumocóccicas particularmente preferidas son aquellas descritas en el documento WO 00/56539. Otras vacunas bacterianas preferidas comprenden los antígenos derivados de Haemophilus spp., que incluyen H. influenzae de tipo B ("Hib", por ejemplo, PRP y sus conjugados), H. influenzae no tipificable, por ejemplo, OMP26, las adhesinas de alto peso molecular, P5, P6, la proteína D y la lipoproteína D, y la fimbrina y la fimbrina derivada de péptidos (documento US 5.843.464) o las variantes de múltiples copias de sus proteínas de fusión.

Se conocen bien en la técnica los derivados del antígeno Superficial de la Hepatitis B e incluyen, entre otros, los antígenos S PreS1, PreS2 definidos y descritos en las solicitudes de Patente Europea EP-A-414 374; EP-A-0304 578, y EP 198-474. En un aspecto preferido, la formulación de vacuna de la invención comprende el antígeno de VIH-1, gp120, especialmente cuando se expresa en células CHO. En una realización adicional, la formulación de vacuna de la invención comprende gD2t tal como se ha definido anteriormente en el presente documento.

En una realización preferida de la presente invención, las vacunas que contienen el adyuvante reivindicado comprenden el antígeno derivado del Virus del Papiloma Humano (VPH) que se considera responsable de las verrugas genitales (VPH 6 o VPH 11 y otros), y los virus VPH responsables del cáncer cervical (VPH 16, VPH 18 y otros).

Las formas particularmente preferidas de la vacuna profiláctica o terapéutica de la verruga genital comprenden partículas o capsómeros L1, y proteínas de fusión que comprenden uno o más antígenos seleccionados entre las proteínas E6, E7, L1 y L2 de VPH 6 y VPH 11.

Las formas más preferidas de la proteína de fusión son: L2E7, como se describe en el documento WO 96/26277, y la proteína D (1/3)-E7, descrita en el documento GB 9717953.5 (PCT/EP98/05285).

Una composición de vacuna profiláctica o terapéutica preferida para infección o cáncer cervical por VPH preferida puede comprender 16 ó 18 antígenos de VPH. Por ejemplo, los monómeros de los antígenos L1 o L2, o los antígenos L1 o L2 presentados conjuntamente como una partícula similar a virus (VLP) o la proteína L1 sola presentada sola en una VLP o estructura de capsómero. Se conocen per se dichos antígenos, partículas similares a virus y capsómeros. Véanse por ejemplo los documentos WO94/00152, WO94/20137, WO94/05792, y WO93/02184.

Se pueden incluir proteínas tempranas adicionales solas o como proteínas de fusión tales como E7, E2 o preferiblemente E5 por ejemplo; las realizaciones particularmente preferidas de estas incluyen una VLP comprenden las proteínas de fusión L1E7 (documento WO 96/11272).

Los antígenos de VPH 16 particularmente preferidos comprenden las proteínas tempranas E6 o E7 en fusión con un vehículo de proteína D para formar las fusiones de Proteína D - E6 o E7 de VPH 16, o sus combinaciones; o las combinaciones de E6 o E7 con L2 (documento WO 96/26277).

Alternativamente, las proteínas tempranas E6 y E7 de VP16 o 18 se pueden presentar en una molécula única, preferiblemente una fusión de Proteína D-E6/E7. Dicha vacuna puede contener opcionalmente cualquiera de ambas proteínas E6 y E7 de VPH 18, preferiblemente en forma de una proteína de fusión de Proteína D - E6 o Proteína D - E7 o la proteína de fusión de Proteína D E6/E7.

\newpage

La vacuna de la presente invención puede comprender adicionalmente antígenos derivados de otras cepas de VPH, preferiblemente de las cepas de VPH 31 ó 33.

Las vacunas de la presente invención comprenden adicionalmente antígenos derivados de parásitos que producen malaria. Por ejemplo, los antígenos preferidos de Plasmodia falciparum incluyen RTS.S y TRAP. RTS es una proteína híbrida que comprende sustancialmente toda la porción C terminal de la proteína de circumsporozoito (CS) de P. falciparum unida mediante cuatro aminoácidos de la porción preS2 del antígeno superficial de la Hepatitis B al antígeno superficial (S) del virus de la hepatitis B. Se describe esta estructura completa en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/EP92/02591, publicada bajo el Número WO 93/10152 que reivindica la prioridad de la solicitud de patente británica Nº 8124390.7. Cuando se expresa en levaduras, los RTS se producen en forma de una partícula de lipoproteína, y cuando se expresa simultáneamente con el antígeno S de VBH produce una partícula mixta como RTS.S. Se describen los antígenos TRAP en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/GB89/00895, publicada como WO 90/01496. Una realización preferida de la presente invención es una vacuna para la malaria en la que la preparación antigénica comprende una combinación de los antígenos RTS.S y TRAP. Otros antígenos de plasmodios que son candidatos probables a ser componentes de una vacuna de malaria multietapa son MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2, Secuestrina, PfEMP1, Pf332, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXP1, Pfs25, Pfs28, PFS27/25, Pfs16, Pfs48/45, Pfs230 de P. falciparum y sus análogos en Plasmodium spp.

Las formulaciones pueden contener también un antígeno antitumoral y ser útiles para el tratamiento inmunoterapéutico de los cánceres. Las formulaciones pueden contener también un antígeno antitumoral y ser útiles para el tratamiento inmunoterapéutico. Por ejemplo, la formulación de adyuvante encuentra utilidad con los antígenos de rechazo tumoral tales como aquellos para los cánceres de próstata, mama, colorrectal, pulmón, pancreático, renal o melanoma. Los antígenos a modo de ejemplo incluyen MAGE 1, 3 y MAGE 4 u otros antígenos MAGE tales como los descritos en el documento WO 99/40188, PRAME, BAGE, Lage (conocido también como NY Eos 1) SAGE y HAGE (documento WO 99/53061) o GAGE (Robbins y Kawakami, 1996, Current Opinions in Immunology 8, páginas 628-636; Van den Eynde y col., International Journal of Clinical & Laboratory Research (enviado en 1997); Correale y col. (1997), Journal of the National Cancer Institute 89, p293). Sin duda, estos antígenos se expresan en un amplio intervalo de tipos tumorales tales como melanoma, carcinoma de pulmón, sarcoma y carcinoma de vejiga. En una realización preferida, se utilizan antígenos prostáticos, tales como el antígeno específico de la próstata (PSA), PAP, PSCA (PNAS 95(4) 1735-1740 1998), PSMA o, en una realización preferida, un antígeno conocido como Prostasa. Otros antígenos asociados a tumores útiles en el contexto de la presente invención incluyen Plu -1 J Biol. Chem 274 (22) 15633-15645, 1999, HASH-1, HasH-2, Cripto (Salomon y col Bioessays 199, 21 61-70, Patente de los Estados Unidos 5654140) Criptina patente de los Estados Unidos 5 981 215. Adicionalmente, los antígenos particularmente relevantes para las vacunas en la terapia del cáncer comprenden tirosinasa y survinina. Los péptidos derivados de mucina tales como Muc1, véanse por ejemplo los documentos US 5.744.144, US 5.827.666, WO 8805054, US 4.963.484. Específicamente contemplados son los péptidos derivados de Muc 1 que comprenden al menos una unidad de repetición de la del péptido Muc1, preferiblemente al menos dos de dichas repeticiones y que se reconocen por el anticuerpo SM3 (documento 6 054 438). Otros péptidos derivados de mucina incluyen los péptidos de Muc 5.

La presente invención es también útil en combinación con los antígenos del cáncer de mama tales como her 2/neu, la mamoglobina (patente de los Estados Unidos 5668267) o los descritos en los documentos WO/00 52165, WO 99/33869, WO 99/19479, WO 98/45328. Los antígenos her 2 neu se describen entre otros, en la patente de los Estados Unidos 5.801.005. Preferiblemente el her 2 neu comprende la región extracelular completa (que comprende aproximadamente los aminoácidos 1-645) o sus fragmentos y al menos una porción inmunógena de o los 580 aminoácidos C terminales de la región intracelular completa. En concreto, la porción intracelular debería comprender la región de fosforilación o sus fragmentos. Se describen dichos constructos en el documento WO 00/44899.

Se pueden usar las vacunas de la presente invención para la profilaxis o la terapia de la alergia. Dichas vacunas comprenderían los antígenos específicos de alérgeno (por ejemplo Der p1) y los no específicos de alérgeno (por ejemplo, los péptidos derivados de la IgE humana, que incluyen, pero no se restringen a los decapéptidos de Stanworth (documento EP 0 477 231 B1).

Se pueden usar también las vacunas de la presente invención par la profilaxis o la terapia de trastornos crónicos diferentes de la alergia, cáncer o enfermedades infecciosas. Dichos trastornos crónicos son enfermedades tales como la aterosclerosis, y el Alzheimer.

Los antígenos relevantes para la profilaxis y la terapia de los pacientes susceptibles de o padecer la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer son, en concreto, el fragmento de los aminoácidos N terminales 39-43 (A\beta de la proteína precursora amiloide y fragmentos más pequeños. Se describe este antígeno en la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 99/27944 - (Athena Neurosciences).

Los antígenos más preferidos para uso en el primer aspecto de la presente invención se seleccionan entre el grupo constituido por VSR, Streptococcus (y en concreto, usando las vacunas descritas en el documento WO 00/56359, los contenidos del cual se incorporan en el presente documento por referencia), VSH, VHA, VHB. VVZ, VPH, y VMC.

Además, se pueden combinar al menos dos de las vacunas en esta lista más preferida restringida para formar las combinaciones de vacuna preferidas; por ejemplo la combinación de una vacuna de Streptococcus y VSR, y una combinación de una vacuna de VPH y VSH, y una combinación de una vacuna de VHB y VHA. Otra combinación de vacuna específica que se puede usar en este segundo aspecto de la presente invención incluye la variedad Infarix^{TM}, preparada por GlaxoSmithKline Biologicals. Dichas vacunas se basan en una combinación del "núcleo" de los antígenos de la toxina de la Difteria, y de B. pertussis. Esta vacuna comprende un componente de pertussis (tanto la célula completa muerta de B. pertussis como pertussis acelular que están constituidas por dos antígenos PT y FHA, y tienen a menudo 69 kDa, opcionalmente con uno o ambos aglutinógeno 2 o aglutinógeno 3). Dichas vacunas se denominan a menudo como DTPw (célula completa) o DTPa (acelular).

Las vacunas de combinación particulares en el ámbito de la invención incluyen:

Difteria-Tétanos-Pertussis-Hepatitis B (DTP-HB)

Difteria-Tétanos-Hepatitis B (DT-HB)

Hib-Hepatitis B

DTP-Hib-Hepatitis B

IPV (vacuna de la polio inactivada)- DTP-Hib-Hepatitis B [por ejemplo, Infanrix-Hexa TM - SmithKline Beecham Biologicals s.a.]

Difteria-Tétanos-Pertussis-Hepatitis B-IPV (DTP-HB-IPV) [por ejemplo, Infanrix-Penta TM - SmithKline Beecham Biologicals s.a.].

El componente de pertussis es adecuado como una vacuna de pertussis de célula completa o como una vacuna de pertussis acelular que contiene antígenos parcialmente o muy purificados. Las anteriores combinaciones pueden incluir opcionalmente un componente que es protector frente a la Hepatitis A. Preferiblemente, el componente de la hepatitis A está inactivado con formalina HM-175. Ventajosamente, HM-175 está purificada tratando HM-175 cultivada con tripsina, separando el virus intacto de la proteína digerida con proteasa pequeña mediante cromatografía de permeación e inactivándola con formalina. Ventajosamente la Hepatitis B que contiene la vacuna de combinación es una vacuna pediátrica.

En el segundo aspecto de la presente invención, el dispositivo usado para administrar la formulación de vacuna puede ser el descrito en el documento US 6.200.291 y también puede ser cualquier dispositivo "similar", junto con una formulación de vacuna que está comprendida dentro de una lista particularmente preferida de preparaciones de vacuna. Según esto, en el segundo aspecto de la presente invención se proporciona una vacuna intradérmica, en la que el antígeno de la vacuna se selecciona entre el grupo constituido por VSR, Streptococcus (y preferiblemente las vacunas descritas en el documento WO 00/56359, los contenidos del cual se incorporan en el presente documento por referencia), VSH, VHA, VHB. VVZ, VPH, y VMC. Además se pueden combinar, al menos dos de las vacunas de esta lista restringida para formar las combinaciones de vacuna preferidas, por ejemplo, la combinación de una vacuna de Streptococcus y VSR, y una combinación de una vacuna de VPH y VSH, y una combinación de una vacuna NHB y VHA. Otra combinación de vacuna específica que se puede usar en este segundo aspecto de la presente invención incluye la variedad Infarix^{TM}, preparada por GlaxoSmithKline Biologicals. Dichas vacunas se basan en una combinación del "núcleo" de los antígenos de la toxina de la Difteria, la toxina del Tétanos y B. pertussis. Esta vacuna comprende un componente de pertussis (tanto la célula completa muerta de B. pertussis como pertussis acelular que están constituidas normalmente por dos antígenos PT y FHA, que tienen a menudo 69 kDa, opcionalmente con uno o ambos aglutinógeno 2 o aglutinógeno 3). Dichas vacunas se denominan a menudo como DTPw (célula completa) o DTPa (acelular).

Las vacunas de combinación particular comprendidas dentro del alcance de la invención incluyen:

Difteria-Tétanos-Pertussis-Hepatitis B (DTP-HB)

Difteria-Tétanos-Hepatitis B (DT-HB)

Hib-Hepatitis B

DTP-Hib-Hepatitis B

En este segundo aspecto de la invención, los dispositivos que son "similares" a los descritos en el documento US 6.200.291 son aquellos que comparten las características esenciales del documento US 6.200.291 que permiten a este inyectar una vacuna eficaz y reproduciblemente en la dermis de un paciente. Según esto, los dispositivos "similares" comprenden una aguja convencional, que se puede conectar a un cuerpo de jeringa, teniendo también el dispositivo un miembro limitador que entra en contacto con la piel que está en una orientación con respecto a la aguja que durante el uso, la penetración de la aguja en la piel de un paciente está limitada de tal manera que la vacuna se administra en la dermis del paciente. Los dispositivos específicos "similares" que están abarcados en este contexto son aquellos descritos en el documento JP 2000 -37456 que describe un dispositivo de vacunación que comprende una jeringa y una aguja convencional, teniendo también la jeringa un elemento cilíndrico que se extiende desde el cuerpo de la jeringa que limita efectivamente la profundidad de penetración de la aguja de la vacuna en el tejido subcutáneo. Según esto, los dispositivos descritos en el documento JP 2000-37456 en los que la aguja se extiende más allá del dispositivo que ajusta la punción en entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0 mm, y más preferiblemente aproximadamente 1,5 son dispositivos similares a los descritos en el documento US 6.200.291.

Según se usa en el presente documento, el término "administración intradérmica" significa la administración de la vacuna en la región de la dermis de la piel. Sin embargo, la vacuna no necesariamente se localizará exclusivamente en la dermis. La dermis es la capa de la piel localizada entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0 mm de la superficie de la piel humana, pero existe una cierta cantidad de variación entre individuos y en diferentes partes del cuerpo. En general, se puede esperar alcanzar la dermis profundizando 1,5 mm por debajo de la superficie de la piel. La dermis se localiza entre el estrato córneo y la epidermis en la superficie y la capa subcutánea subyacente. Dependiendo del modo de administración, la vacuna puede definitivamente localizarse única o principalmente en el interior de la dermis, o puede distribuirse definitivamente en el interior de la epidermis y la dermis. Según esto, en el contexto de ambos primer y segundo aspectos de la presente invención, y de las porciones limitadoras que entran en contacto con la piel que acortan la longitud efectiva de una aguja (tal como los dispositivos descritos en los documentos US 6.200.291 y JP 2000 37456), la aguja se extiende más allá de la superficie que entra en contacto con la piel en una longitud de entre 1,0 y 2,0 mm y preferiblemente en aproximadamente 1,5 mm.

Preferiblemente, el volumen de una dosis de vacuna según cualquier aspecto de la invención está entre 0,025 ml y 2,5 ml, más preferiblemente en un intervalo de entre aproximadamente 0,1 ml y aproximadamente 0,2 ml. Se debería considerarse también un volumen de dosis de 50 \mul. Una dosis de 0,1 ml es aproximadamente un quinto del volumen de una dosis de vacuna intramuscular convencional. El volumen de líquido que se puede administrar intradérmicamente depende en parte del lugar de la inyección. Por ejemplo, para una inyección en la región deltoide, 0,1 ml es el volumen máximo preferido mientras que en la región lumbar se puede administrar un volumen grande por ejemplo de aproximadamente 0,2 ml.

Preferiblemente, las vacunas según ambos aspectos de la invención se administran en una localización entre aproximadamente 1,0 y 2,0 mm por debajo de la superficie de la piel. Más preferiblemente, la vacuna se administra a una distancia de aproximadamente 1,5 mm por debajo de la superficie de la piel.

El contenido de antígenos en las vacunas intradérmicas de ambos aspectos de la presente invención puede ser similar a las dosis convencionales que se encuentran en las vacunas intramusculares. Según esto, los antígenos de la proteína presentes en las vacunas intradérmicas pueden ser una vacuna de "dosis alta" en el intervalo de 1-100 \mug, preferiblemente 5-50 \mug. Igualmente, si está presente, la cantidad de antígeno conjugado con el polisacárido en cada dosis de vacuna se espera generalmente que comprenda 0,1-100 \mug de polisacárido, preferiblemente 0,1-50 \mug, preferiblemente 0,1-10 \mug, y puede estar entre 1 y 5 \mug. Sin embargo, las vacunas más preferidas de la presente invención son vacunas de "dosis baja" y pueden comprender tan poco como 1/5 o incluso 1/10 parte de la dosis intramuscular convencional. Según esto, los antígenos de la proteína están preferiblemente presentes en tan poco como 0,1 a 10 \mug, preferiblemente 0,1 a 5 \mug por dosis; y, si están presentes los antígenos conjugados con el polisacárido pueden estar presentes en el intervalo de 0,01-1 \mug y preferiblemente entre 0,01 y 0,5 \mug de polisacárido por
dosis.

En ambos aspectos de la presente invención se prefiere que los dispositivos de administración de vacunas sean vacunas de refuerzo. Esto quiere decir que las vacunas se administran a individuos que están inmunológicamente estimulados con cualquier antígeno específico de la vacuna bien debido a una vacunación previa con este antígeno por otra ruta (tal como inyección intramuscular) o estimulados debido a una infección previa con el patógeno que comprende este antígeno. Más preferiblemente, el procedimiento de vacunación comprende estimular un individuo mediante la administración intramuscular de una vacuna de dosis completa, seguido por un refuerzo intradérmico que usa una vacuna de dosis baja administrada usando un dispositivo de administración intradérmica según se describe en el presente documento.

Las vacunas según cualquier aspecto de la presente invención pueden comprender además un adyuvante o inmunoestimulante. Se sabe desde hace mucho que el lipopolisacárido enterobacteriano (LPS) es un estimulador potente del sistema inmune, aunque su uso en adyuvantes se ha restringido por sus efectos tóxicos. Se ha descrito un derivado no tóxico de LPS, monofosforil lípido A (MPL), producido mediante la eliminación del núcleo del grupo carbohidrato y el fosfato de la glucosamina final reductora por Ribi y col (1986, Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p407-419) y tiene la siguiente estructura:

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

Una versión detoxificada del MPL adicional es el resultado de la eliminación de la cadena de acilo en la posición 3 del esqueleto del disacárido, y se denomina monofosforil lípido A 3-O-desacilado (3D-MPL). Este se puede purificar este y prepararse mediante los procedimientos enseñados en el documento GB 2122204B, cuya referencia describe también la preparación del difosforil lípido A, y sus variantes 3-O-desaciladas.

Una forma preferida de 3D-MPL está en forma de una emulsión que tiene un tamaño de partícula pequeño inferior a 0,2 \mum de diámetro, y su procedimiento de fabricación se describe en el documento WO 94/21292. Se han descrito formulaciones acuosas que comprenden monofosforil lípido A y un tensioactivo en el documento WO9843670A2.

Los adyuvantes derivados del lipopolisacárido bacteriano que se van a formular en las composiciones de la presente invención se pueden purificar y procesar a partir de fuentes bacterianas, o alternativamente pueden ser sintéticos. Por ejemplo, el monofosforil lípido A purificado se describe en Ribi y col 1986 (más arriba), y en los documentos GB 2220211 y US 4912094 se describe el monofosforil o el difosforil lípido A 3-O desacilado derivados de Salmonella sp. Se han descrito otros lipopolisacáridos purificados y sintéticos (Hilgers y col., 1986, Int. Arch. Allergy. Immunol., 79(4):392-6; Hilgers y col., 1987, Immunology, 60(1):141-6; y el documento EP 0 549 074 B1). Un adyuvante de lipopolisacárido bacteriano particularmente preferido es 3D-MPL.

Según esto, los derivados LPS que se pueden usar en cualquier aspecto de la presente invención son aquellos inmunoestimulantes que son similares en estructura a la del LPS o MPL o 3D-MPL. En otros aspectos de la presente invención los derivados LPS pueden ser un monosacárido acilado, que es una subporción de la estructura anterior de MPL.

\newpage

Un adyuvante del derivado LPS del disacárido preferido es un lípido A purificado o sintético de la siguiente fórmula:

2

en la que R2 puede ser o PO3H2; R3 puede ser una cadena de acilo o \beta-hidromiristoílo o un resto de 3-aciloxiacilo que tiene la fórmula:

3

en la que

30

y en la que X e Y tienen un valor de entre 0 hasta aproximadamente 20.

Las saponinas se enseñan en: Lacaille-Dubois, M y Wagner H. (1996. A review of the biological and Pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363-386). Las saponinas son esteroides o glicósidos de triterpeno ampliamente distribuidos en los reinos de plantas y animales marinos. Se señalan las saponinas por formar soluciones coloidales en agua que espuman con agitación, y por precipitar el colesterol. Cuando las saponinas están cerca de membranas celulares crean estructuras similares a poros en la membrana que producen el estallido de la membrana. La hemolisis de los eritrocitos es un ejemplo de este fenómeno, que es una propiedad de algunas, pero no todas, las saponinas.

Se conocen las saponinas como adyuvantes en vacunas para la administración sistémica. Se han estudiado extensivamente en la técnica los adyuvantes y la actividad hemolítica de las saponinas individuales (Lacaille-Dubois y Wagner, más arriba). Por ejemplo, Quil A (derivado de la corteza del árbol Quillaja Saponaria Molina de Sudamérica), y las fracciones del mismos, se describen en el documento US 5. 057.540 y en "Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C. R., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2): 1-55; y en el documento EP 0 362 279 B1. Las estructuras particuladas, denominadas Complejos Estimulantes Inmunes (ISCOMS), que comprenden fracciones de Quil A son hemolíticas y se han usado en la fabricación de vacunas (Morein, B., documentos EP 0 109 942 B1; WO 96/11711; WO 96/33739). Se han descrito las saponinas hemolíticas QS21 y QS 17 (fracciones purificadas mediante HPLC de Quil A) como adyuvantes sistémicos importantes, y el procedimiento de su producción se describe en la patente de los Estados Unidos Nº 5.057.540 y el documento EP 0 362 279 B1. Otras saponinas que se han usado en los estudios de vacunación sistémica incluyen aquellas derivadas de otras especies de plantas tales como Gypsophila y Saponaria (Bomford y col., Vaccine, 10(9): 572-577, 1992).

Un sistema potenciado implica la combinación de un derivado de lípido A no tóxico y un derivado de saponina, concretamente la combinación de QS21 y 3D-MPL como se describe en el documento WO 94/00153, o una composición menos reactogénica en la que QS21 se detiene rápidamente con colesterol tal como se describe en el documento WO 96/33739.

Se describe una formulación adyuvante particularmente potente implica QS21 y 3D.MPL en una emulsión de aceite en agua en el documento WO 95/17210 y es una formulación preferida.

En una realización preferida de cualquier aspecto de la presente invención, las vacunas intradérmicas comprenden una formulación adyuvante vesicular que comprende colesterol, una saponina y un derivado LPS. A este respecto, la formulación adyuvante preferida comprende una vesícula unilamelar que comprende colesterol, que tiene una bicapa lípida que comprende preferiblemente dioleoil fosfatidil colina, en la que la saponina y el derivado LPS se asocian con, o se embeben en el interior, de la capa bilípida. Más preferiblemente, estas formulaciones de adyuvantes comprenden QS21 como saponina, y 3D-MPL como derivado LPS, en las que la relación de QS21:colesterol está entre 1:1 y 1:100 peso/peso, y lo más preferible 1:5 peso/peso. Se describen dichas formulaciones de adyuvantes en el documento EP 0 822 831 B, la descripción del cual se incorpora en el presente documento por referencia.

Ambos aspectos de la presente invención proporcionan un kit farmacéutico que comprende un dispositivo de administración intradérmica y una formulación de vacuna tal como se describe en el presente documento. El dispositivo se suministra preferiblemente cargado ya con la vacuna. Preferiblemente la vacuna está en un volumen de líquido más pequeño que para las vacunas intramusculares convencionales tal como se describe en el presente documento, concretamente un volumen de entre aproximadamente 0,05 ml y 0,2 ml. Preferiblemente el dispositivo es un dispositivo de administración de aguja corta para administrar la vacuna en la dermis.

Ejemplo 1 Vacunación de la Hepatitis B ID

Se llevó a cabo un ensayo clínico sobre sujetos humanos para evaluar los beneficios de la administración ID con una vacuna de hepatitis B.

Los pacientes se inyectaron con cualquiera de las vacunas GSK Engerix^{TM} (vacuna de la Hepatitis B) comprendiendo tanto 2 como 20 \mug de HbsAg. Una formulación estándar de Engerix^{TM} comprende 20 \mug de HbsAg por 1 ml. Para administrar 2 \mug de antígeno, se usaron 100 \mul de la vacuna. Engerix^{TM} fue suministrado en forma de jeringas precargadas (PFS) conteniendo en 1,0 ml la dosis completa para administración IM

Hepatitis B (HBsAg recombinante):

\;

20 \mug

Sal de aluminio:

\;

0,5 mg Ruta de administración

La administración intradérmica (ID) se llevó a cabo usando un dispositivo como el descrito en el documento EP1092444, el contenido completo del cual se incorpora por referencia en el presente documento, en el que el dispositivo tiene un elemento de contacto de piel plana que limita eficazmente la profundidad de penetración de la aguja en el interior de la dermis. Se trata de un "dispositivo similar" al descrito en el documento US6.200.291, y como tal es parte del segundo aspecto de la presente invención. La longitud efectiva de la aguja fue aproximadamente de 1,5 mm.

Específicamente, una jeringa convencional de tuberculina se cargó con aproximadamente 150 \mul de disolución de vacuna extraída de un vial de 0,5 ml. Se usó una aguja estándar para este procedimiento. A continuación, la aguja estándar se descartó y se sustituyó por la jeringa de tuberculina con una aguja intradérmica equipada con un limitador de penetración en la piel, según se detalla en el documento EP 1092444. Se eliminó cualquier burbuja de aire de la jeringa y el volumen de llenado se redujo a 100 \mul (lo que se corresponde a una dosis de antígeno de 2 \mug). La jeringa se colocó perpendicular a la piel (a un ángulo de 90º). La aguja se introdujo firmemente en la piel hasta que la piel entró en contacto estrecho con el limitador de penetración. Se mantuvo una ligera presión durante la inyección de la vacuna para permitir el contacto continuo del limitador de penetración con la piel para asegurar la correcta administración intradérmica y para limitar la posible salida de la vacuna desde el punto de inyección.

La administración IM se llevó a cabo usando una aguja estándar. Para una dosis completa (20 \mug), las dosis se administraron en forma de inyección intramuscular en el músculo deltoide del brazo no dominante (usando una PFS con una aguja de calibre 23). Para una fracción (2 \mug) de dosis, las dosis se administraron en forma de inyección intramuscular profunda en el músculo deltoide del brazo no dominante (usando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 23).

Se ensayaron 5 grupos de individuos en 5 grupos paralelos. Hubo 175 sujetos (35 por grupo). El estudio ensayó adultos sanos con edades entre 18 y 45 años.

Régimen de vacunación

La vacunación se llevó a cabo como sigue:

Grupo 1: Inicialmente anti-HBs seronegativo; 20 \mug intramuscularmente en los meses 0, 1, 6

Grupo 2: Inicialmente anti-HBs seronegativo; 2 \mug intramuscularmente en los meses 0, 1, 6

Grupo 3: Inicialmente anti-HBs seronegativo; 2 \mug intradérmicamente en la región deltoides en los meses 0, 1, 6

Grupo 4: Inicialmente anti-HBs seropositivo; 2 \mug intradérmicamente en la región deltoides en el mes 0

Grupo 5: Inicialmente anti-HBs seropositivo; 20 \mug intramuscularmente en el mes 0

Para los grupos 1-3, se tomaron muestras a 1 mes (post I), 2 meses (post 2) y 7 meses (post III). Para los grupos 4 y 5, la vacunación se llevó a cabo en el mes 0, y las muestras para el análisis tras el recuerdo se tomaron a 1 mes.

Resultados

4

Conclusiones

Los resultados indican que los pacientes vacunados ID en vacunación primaria tienen un % de seroprotección y un % de seropositivos equivalente o ligeramente mayor que aquellos pacientes tratados con el volumen equivalente de antígeno IM. Estos resultados apoyan la hipótesis de administrar hepB ID en combinación con un dispositivo específico para administración ID tal como se ejemplifica en el presente documento.

En el refuerzo, el uso de 2 \mug de HbsAg ID proporciona al menos un % de seroprotección y un % de seropositivos equivalente a 20 \mug de HbsAg IM.

Claims

1. Un dispositivo para administración de vacuna precargado incluyendo una jeringa de inyección que tiene una aguja, comprendiendo (i) un dispositivo para vacunación para controlar la profundidad de penetración de una aguja, para aplicación de la jeringa de inyección, caracterizado porque dicho dispositivo comprende un elemento que entra en contacto con la piel cóncavo que abarca, al menos parcialmente, la punta de dicha aguja de forma que la aguja se extiende más allá de la superficie de contacto de la piel en una longitud entre 1,0 y 2,0 mm, y porque dicho elemento que entra en contacto con la piel está operativamente asociado con medios de acoplamiento para la conexión con dicha jeringa, y (ii) un depósito de vacuna que contiene una formulación de vacuna que está en comunicación fluida con la aguja, y caracterizado además porque la vacuna es una vacuna de bajo volumen de entre 0,025 ml y 0,2 ml en volumen por dosis.

2. Un dispositivo para administración de vacuna precargado según la reivindicación 1, en el que la aguja se extiende más allá de la superficie de contacto de la piel en una longitud de 1,5 mm.

3. Un dispositivo para administración de vacuna precargado según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, comprendiendo (i) una aguja, que se puede unir a un cuerpo de jeringa (ii) un cuerpo de jeringa cargado con una formulación de vacuna que comprende un antígeno seleccionado del grupo constituido por VSR, Streptococcus, VSH, VHA, VHB, VVZ, VPH, y VCM, (iii) un elemento que entra en contacto con la piel que está orientado con respecto a la aguja que, durante el uso, la penetración de la aguja en la piel de un paciente está limitada de manera que la vacuna se administra en la dermis del paciente.

4. Un dispositivo para administración de vacuna precargado según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la formulación de vacuna comprende un antígeno o composición antigénica derivada del virus de la gripe.

5. Un dispositivo para administración de vacuna precargado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la vacuna es una vacuna de baja dosis que comprende entre 0,1 y 10 ug de proteína de antígeno o entre 0,01 y 1 ug de polisacárido de antígeno.