ES2296399T3 - Derivados de la carboxamida heterociclica nitrogenada o una sal del mismo como agentes antivirales. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, o una sal del mismo, para su utilización en terapia o prevención, siendo representado dicho derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno por la siguiente fórmula general: en donde el anillo A representa un anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina, cuyos anillos pueden ser sustituidos por, al menos, un grupo seleccionado de entre el grupo consisten en átomos halógenos; grupos alquilo insustituidos o sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos nitro; grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo; grupos alquilamino;grupos cicloalquilamino; grupos acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo; grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos heterocíclicos; R1 representa O o OH; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o insustituido; y la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble; en donde el grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo de R2 puede ser sustituido por, al menos, un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en átomos halógenos; grupos alquilo insustituidos o sustituidos por grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos nitro; grupos aminoinsustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo; grupos alquilamino; grupos cicloalquilamino; grupos acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo; grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos heterocíclicos.
Description
Derivados de la carboxamida heterocíclica
nitrogenada o una sal del mismo como agentes antivirales.
La presente invención está relacionada con
agentes antivirales comprendiendo un derivado de la carboxamida
heterocíclica conteniendo nitrógeno, o una sal del mismo.
Hoy en día, los agentes antivirales son
seleccionados y utilizados conforme a los virus objetivo. Por
ejemplo, Acyclovir y Vidarabina son utilizados contra el virus
herpes; Gancicrovir y Foscarnet son utilizados contra el
citomegalovirus; y el interferón es utilizado contra los virus de la
hepatitis.
El virus de la gripe es un virus principal en el
síndrome de enfriamiento, el cual ha venido atacando al ser humano
periódicamente, causando muchas muertes que alcanzan las decenas de
millones. Aunque el número de muertes muestra una tendencia a
disminuir en años recientes, debido a la mejora en las condiciones
higiénicas y nutricionales, la prevalencia de la gripa se repite
cada año y se teme que pueda aparecer un nuevo virus que cause una
prevalencia mayor.
Para la prevención del virus de la gripe es
ampliamente utilizada la vacuna, junto con la cual son utilizadas
también sustancias con un bajo peso molecular, tales como la
Amantadina y el Ribavirin.
La Amantadina es utilizada para la prevención y
el tratamiento de la gripe. Su mecanismo de función se dice que
consiste en inhibir la fusión entre el virus de la gripe y la
membrana celular, y es efectivo contra el virus de la gripe de tipo
A. Sin embargo, sus problemas son que es inútil contra el virus de
la gripe de tipo B, aparece resistencia al virus, y produce efectos
secundarios tales como alteraciones nerviosas. Aunque la
Rimantadina, la cual es un derivado de la Amantadina, presenta una
mejorada actividad antiviral, el problema de los efectos
secundarios no hay sido superado aún. El Ribavirin, el cual es un
derivado de la guanosina, muestra una actividad inhibidora de la
ARN polimerasa viral, y es efectivo contra los tipos A y B de los
virus de la gripe. Sin embargo, su uso interno no produce un efecto
clínico suficiente.
La presente invención proporciona un agente
antiviral que muestra un efecto preventivo y un efecto terapéutico
contra varios virus, especialmente contra los virus de la gripe.
Los presentes inventores han llevado a cabo
investigaciones y estudios con compuestos que muestran una actividad
antiviral contra distintos virus, especialmente contra los virus de
la gripe. Como resultado, se ha descubierto que los derivados de
pirazina-carboxamida poseen una actividad contra el
virus de la gripe. Los inventores han realizado estudios
adicionales para descubrir que los derivados de la carboxamida
heterocíclica conteniendo nitrógeno, representados por la siguiente
fórmula general [1]:
en donde el anillo A representa un
anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina sustituido o
insustituido; R^{1} representa O o OH; R^{2} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o
carboxialquilo sustituido o insustituido; y la línea discontinua
representa un enlace simple o un enlace doble; o las sales de los
mismos, exhiben una excelente actividad antiviral contra los tipos
A, B y C de los virus de la gripe y contra otros virus variados,
poseyendo estos compuestos una baja citotoxicidad y siendo útiles
como agentes antivirales altamente seguros; así como que los nuevos
derivados de la carboxamida heterocíclica conteniendo N,
representados por la siguiente fórmula general
[1a]:
en donde el anillo A' representa un
anillo de pirazina sustituido por un átomo halógeno, un grupo
hidroxilo o un grupo óxido; R^{1} representa O o OH; R^{2}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo
carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o insustituido; y la
línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble; y
conforme es definido adicionalmente en la reivindicación 6, o sales
de los mismos, exhiben una excelente actividad antiviral. La
presente invención ha sido conseguida basándose en estos
descubrimientos.
La presente invención será descrita en detalle
más abajo.
A menos que sea indicado de otra manera, el
término "átomo halógeno" utilizado en esta especificación
significa un átomo de fluorina, un átomo de clorina, un átomo de
bromina o un átomo de yodina; el término "grupo alquilo"
significa un grupo alquilo C_{1-6} de cadena recta
o ramificada, como el metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo y
similares; el término "grupo alquenilo" significa un grupo
alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada,
como el vinilo, alilo y similares; el término "grupo
cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo
C_{3-6}, como el ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares; el término "grupo alcoxi" significa
un grupo O-alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada, como el metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi,
pentiloxi y similares; el término "grupo cicloalquiloxi"
significa un grupo O-cicloalquilo
C_{3-6}, como el ciclopropiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi y similares; el término "grupo alquiltio"
significa un grupo S-alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, como el
metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio, tert-butiltio,
pentiltio y similares; el término "grupo alquilamino" significa
un grupo amino sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, tales como
el metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino,
hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino,
dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino y similares; el término
"grupo cicloalquilamino" significa un grupo
NH-cicloalquilo C_{3-6}, como el
ciclopropilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares; el
término "grupo halogenoalquilo" significa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por halógeno, como el
trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo y similares; el
término "grupo arilo" significa un grupo fenilo, un grupo
naftilo y similares; el término "grupo ariloxi" significa un
grupo O-arilo, como el feniloxi, naftiloxi y
similares; el término "grupo ariltio" significa un grupo
S-arilo, como el feniltio, naftiltio y similares; el
término "grupo arilamino" significa un grupo
NH-arilo, como el fenilamino, naftilamino y
similares; el término "grupo acilo" significa un grupo
alcanoilo C_{2-5}, como el formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo y similares, y un grupo
aroilo, como el benzoilo, naftoilo y similares; el término "grupo
alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, como el
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y
similares; el término "grupo alquilcarbamoilo" significa un
grupo carbamoilo sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, como el
metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo y similares; el término "grupo
carbamoilalquilo" significa un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada sustituido
por un grupo carbamoilo, como el carbamoilmetilo, carbamoiletilo,
carbamoilisopropilo y similares; el término "grupo
carboxialquilo" significa un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada sustituido
por un grupo carboxilo, como el carboximetilo, carboxietilo,
carboxiisopropilo y similares; el término "grupo heterocíclico"
significa un anillo de 4, 5 o 6 miembros, o un anillo fusionado de
los mismos, poseyendo -como los heteroátomos que constituyen dicho
anillo- al menos uno de los heterotátomos seleccionado de entre el
grupo consistente en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y
un átomo de azufre, como el oxetanilo, tietanilo, azetidinilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo,
benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo y morfolinilo; y
el término "grupo óxido" significa un átomo de oxígeno ligado
a un átomo de nitrógeno en un anillo. El término "inferior"
significa que el número de átomos de carbono es de 1 a 6.
El grupo protector para el grupo carboxilo
incluye cualquiera de los grupos que pueden ser utilizados
convencionalmente como un grupo protector para el grupo carboxilo.
Los ejemplos del mismo incluyen a los grupos alquilo, tales como el
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
1,1-dimetilpropilo, n-butilo,
tert-butilo y similares; a grupos arilo, tales como
el fenilo, naftilo y similares; a grupos aralquilo, tales como el
bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo,
p-metoxibencilo,
bis(p-metoxifenil)metilo y similares;
a grupos acilalquilo, tales como el acetilmetilo, benzoilmetilo,
p-nitrobenzoilmetilo,
p-bromobenzoilmetilo,
p-metanosulfonilbenzoilmetilo y similares; a grupos
heterocíclicos conteniendo oxígeno, tales como el
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrofuranilo y similares; a grupos
halógeno-alquilo, tales como el
2,2,2-tricloroetilo y similares; a grupos
alquilsililalquilo, tales como el 2-(trimetilsilil)etilo y
similares; a grupos aciloxialquilo, tales como el acetoximetilo,
propioniloximetilo, pivaloiloximetilo y similares; a grupos alquilo
heterocíclicos conteniendo nitrógeno, tales como el ftalimidometilo,
succinimidometilo y similares; a grupos cicloalquilo, tales como el
ciclohexilo y similares; a grupos alcoxialquilo, tales como el
metoximetilo, etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo y
similares; a grupos aralcoxialquilo, tales como el benciloximetilo
y similares; a grupos alquiltioalquilo, tales como el
metiltiometilo, 2-metiltioetilo y similares; a
grupos ariltioalquilo, tales como el feniltiometilo y similares; a
grupos alquenilo, tales como el
1,1-dimetil-2-propenilo,
3-metil-3-butenilo,
alilo y similares; a grupos sililo sustituidos, tales como el
trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo,
tert-butildifenilsililo, difenilmetilsililo,
tert-butilmetoxifenilsililo y similares;
etc.
etc.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la fórmula general [1], el anillo A
representa un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina, un anillo
de piridazina o un anillo de triazina. Más específicamente, el
anillo A representa cualquiera de las siguientes estructuras:
En las anteriores estructuras, el signo *1
expresa la posición de sustitución con R^{1}, y el signo *2
expresa la posición de sustitución con
-C(=O)NHR^{2}.
El grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo,
representado por R^{2}, puede ser sustituido por, al menos, un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en átomos
halógenos; grupos alquilo insustituidos o sustituidos por grupos
hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos
halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos
hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos
alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio insustituidos o
sustituidos por uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos
ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos
nitro; grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más
grupos acilo; grupos alquilamino; grupos cicloalquilamino; grupos
acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo;
grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos
heterocíclicos.
Del anillo A, representado por la fórmula
general [1], son preferidos el anillo de pirazina, el anillo de
pirimidina y el anillo de triazina, y, más preferido, es el anillo
de pirazina. El sustituyente en el anillo A incluye grupos
seleccionados de entre el grupo consistente en átomos halógenos;
grupos alquilo insustituidos o sustituidos por uno o más grupos
hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos
halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos
hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos
alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio insustituidos o
sustituidos por uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos
ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos
nitro; grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más
grupos acilo; grupos alquilamino; grupos cicloalquilamino; grupos
acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo;
grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos
heterocíclicos. El anillo A puede poseer uno o más de los
sustituyentes anteriormente mencionados. Adicionalmente, el
sustituyente en el anillo A se encuentra ligado, preferiblemente,
al átomo de carbono del anillo.
La sal del compuesto de la fórmula general [1]
incluye cualquiera de las sales usualmente conocidas formadas en el
lugar de los grupos básicos, tales como el grupo amino, y sales
formadas en el lugar del grupo acídico, tales como los grupos
hidroxilo y carboxilo. Las sales formadas en el lugar del grupo
básico incluyen sales de ácidos minerales, tales como el ácido
hidroclórico, el ácido hidrobrómico, el ácido sulfúrico y similares;
sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como el ácido
tartárico, el ácido fórmico, el ácido cítrico, el ácido
tricloroacético, el ácido trifluoroacético y similares; y sales de
ácidos sulfónicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido
bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el
ácido mesitilenosulfónico, el ácido naftalenosulfónico y similares.
Las sales formadas en el lugar del grupo acídico incluyen sales de
metales alcalinos, tales como el sodio, el potasio y similares;
sales de metales de tierra alcalina, tales como el calcio, el
magnesio y similares; sales de amonio; y sales de bases orgánicas
conteniendo nitrógeno, tales como la trimetilamina, trietilamina,
tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina,
N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina,
procaina, dibencilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina y similares.
Entre las sales anteriormente mencionadas, son
preferidas las farmacológicamente aceptables.
Los compuestos típicos representados por la
fórmula general [1] son mostrados en las Tablas 1 a 4.
En las tablas mostradas a continuación, las
abreviaturas tienen los siguientes significados:
Me: metilo
Et: etilo
iPr: isopropilo
tBu: tert-butilo
Ph: fenilo
Ac: acetilo
Bz: benzoilo
R2a: -CH(COOH)CH_{2}COOH
R2b:
-CH(CH_{3})CONHCH(CH_{3})COOH
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Los derivados de la carboxamida heterocíclica
conteniendo nitrógeno, representados por la fórmula general [1], o
las sales derivadas de los mismos se encuentran disponibles
comercialmente, o pueden ser producidos conforme a cualquiera de
los procesos conocidos o procesos análogos, o por medio de una
combinación de los mismos. Puede ser referida como documentación
que describe los procesos de producción de los mismos: J. Am. Chem.
Soc., 71, 78 (1949); J. Am. Chem. Soc., 78, 242-244
(1956); J. Heterocycl. Chem., 15(4), 665-670
(1978); J. Chem. Soc., 1379 (1955); Patente americana nº 5.597.823;
etc.
Más específicamente, los derivados de la
carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, representados por
la fórmula general [1], o sales de los mismos, pueden ser producidos
conforme a los siguientes Procesos de Producción 1 a 3.
Proceso de Producción
1
en donde R^{1}, R^{2}, el
anillo A y la línea discontinua son conforme es definido más arriba,
y R^{3} representa un grupo protector para el grupo
carboxilo.
(1-a) Un compuesto de fórmula
general [1] puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [2] con un compuesto de fórmula general [4].
El solvente que puede ser utilizado en esta
reacción no se ve particularmente limitado, siempre que no cause un
efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos del solventes
incluyen alcoholes, tales como el metanol, etanol, isopropil
alcohol y similares; hidrocarburos halogenados, tales como el
diclorometano, el cloroformo, el dicloroetano y similares;
hidrocarburos aromáticos, tales como el benceno, el tolueno, el
xileno y similares; éteres, tales como el dioxano, el
tetrahidrofurano, el anisol, el dietileno glicol dietil éter, el
dimetil celosolve y similares; nitrilos, tales como el acetonitrilo
y similares; amidas, tales como la
N,N-dimetilformamida, la
N,N-dimetilacetamida y similares; y sulfóxidos,
tales como el dimetil sulfóxido y similares. Estos solventes pueden
ser utilizados en mezcla.
El compuesto de fórmula general [4] es
utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al
compuesto de fórmula general [2] y, preferiblemente, en una
cantidad de 1,0-5,0 mol por mol del compuesto de
fórmula general [2].
Usualmente, esta reacción puede ser llevada a
cabo de 0-100ºC y, preferiblemente, de
20-80ºC, durante un período de 5-24
horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 10 horas.
(1-b) Puede ser obtenido un
compuesto de fórmula general [1] sometiendo a un compuesto de
fórmula general [3] y a un compuesto de fórmula general [4] a una
reacción deshidratadora de condensación.
El solvente que puede ser utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, siempre que no cause
efectos adversos en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen
éteres, tales como el dioxano, el tetrahidrofurano, el anisol, el
dietileno glicol dietil éter, el dimetil celosolve y similares;
hidrocarburos halogenados, tales como el diclorometano, el
cloroformo, el dicloroetano y similares; y amidas, tales como la
N,N-dimetilformamida, la
N,N-dimetilacetamida y similares. Estos solventes
pueden ser utilizados en mezcla.
El compuesto de fórmula general [4] puede ser
utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al
compuesto de fórmula general [3] y, preferiblemente, en una cantidad
de 1,0-2,0 mol por mol del compuesto de fórmula
general [3].
El agente deshidratador de condensación que
puede ser utilizado en esta reacción incluye, por ejemplo, la
1,3-diciclohexil carbodiimida, el
N,N'-carbonil diimidazol, la
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
y similares.
El agente deshidratador de condensación puede
ser utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al
compuesto de fórmula general [3] y, preferiblemente, en una cantidad
de 1,0-2,0 mol por mol del compuesto de fórmula
general [3].
Usualmente, esta reacción puede ser llevada a
cabo de 0-100ºC y, preferiblemente, de
20-60ºC, durante un período de 5 minutos a 24 horas
y, preferiblemente, de 30 minutos a 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de Producción
2
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, el
anillo A y la línea discontinua son conforme es definido más arriba,
y R^{4} representa un grupo alquilo
inferior.
Puede ser obtenido un compuesto de fórmula
general [1] sometiendo un compuesto de fórmula general [5] a
escisión por alquil-éter.
Más específicamente, en un caso donde R^{4} es
un grupo metilo, la reacción puede ser llevada a cabo conforme a la
descripción de PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, segunda
edición, JOHN WILEY & SONS, pág. 145-199 (1991)
o por medio de un método análogo.
\newpage
Proceso de Producción
3
en donde R^{1}, el anillo A y la
línea discontinua son conforme es definido más arriba, y R^{2a}
representa un grupo
acilo.
Puede ser obtenido un compuesto de fórmula
general [1c] sometiendo un compuesto de fórmula general [1b] a
acilación en presencia de un agente eliminador de ácidos.
El solvente que puede ser utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, siempre que no cause
efectos adversos en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen
éteres, tales como el dioxano, el tetrahidrofurano, el anisol, el
dietileno glicol dietil éter, el dimetil celosolve y similares;
hidrocarburos aromáticos, tales como el benceno, el tolueno, el
xileno y similares; hidrocarburos halogenados, tales como el
diclorometano, el cloroformo, el dicloroetano y similares; amidas,
tales como la N,N-dimetilformamida, la
N,N-dimetilacetamida y similares; agua; etc. Estos
solventes pueden ser utilizados en mezcla.
El agente acilante puede ser utilizado, al
menos, en una cantidad equimolar en relación al compuesto de fórmula
general [1b] y, preferiblemente, en una cantidad de
1,0-2,0 mol por mol del compuesto de fórmula general
[1b].
El agente eliminador de ácidos utilizado en esta
reacción incluye, por ejemplo, la piridina, la trietilamina, el
hidrógeno carbonato sódico y similares.
El agente eliminador de ácidos puede ser
utilizado, al menos, en una cantidad equimolar en relación al
compuesto de fórmula general [1b] y, preferiblemente, en una
cantidad de 1,0-2,0 mol por mol del compuesto de
fórmula general [1b].
Usualmente, esta reacción puede ser llevada a
cabo de 0-100ºC y, preferiblemente, de
20-60ºC, durante un período de 5 minutos a 24 horas
y, preferiblemente, de 30 minutos a 10 horas.
En los Procesos de Producción 1 a 3, los
compuestos de fórmula general [2], [3], [4], [5] y [1b] pueden ser
reemplazados por su sal, respectivamente. Como las sales, pueden ser
utilizadas las mismas mencionadas para el compuesto de fórmula
general [1].
Algunos de los compuestos de las fórmulas
generales [2], [3], [4], [5] y [1b] y las sales de los mismos pueden
tener varios isómeros, tales como isómeros ópticos e isómeros
posicionales, y productos solvatados. En tales casos, pueden ser
utilizados en la presente invención cualquiera de estos isómeros y
solvatos.
El compuesto de fórmula general [1c] obtenido de
esta forma puede ser convertido en sales del mismo. Las sales
incluyen las mismas mencionadas para el compuesto de la fórmula
general [1].
Los virus objetivo del agente antiviral
comprendiendo el derivado de la carboxamida heterocíclica
conteniendo nitrógeno, representado por la fórmula general [1], o
sal del mismo conforme a la presente invención, incluyen los virus
de la gripo de tipo A, B y C, el virus del papiloma, el adenovirus,
el virus de la hepatitis de tipo A, el virus de la hepatitis de
tipo B, el virus de la hepatitis de tipo C, el poliovirus, el
ecovirus, el virus coxackie, el enterovirus, el rinovirus, el
rotavirus, el virus de la enfermedad de Newcastle, el virus de la
parotiditis, el virus de la estomatitis vesicular y el virus de la
encefalitis japonesa. El agente antiviral de la presente invención
exhibe un efecto especialmente alto sobre los virus de la gripe.
Combinando los derivados de la carboxamida
heterocíclica conteniendo nitrógeno de la presente invención,
representados por la fórmula general [1], o las sales de los
mismos, con excipientes, adyuvantes y aditivos convencionales
conocidos, pueden ser obtenidas preparaciones farmacéuticas tales
como soluciones, suspensiones, polvos, gránulos, gránulos finos,
tabletas, cápsulas, jarabes, elixires, espiritosos, troches,
gargarismos, aerosoles, etc. Estas preparaciones farmacéuticas
pueden ser administradas oralmente o no oralmente, es decir por
inyección, administración percutánea, administración intrarrectal,
administración intranasal, etc.
El método de administración, dosificación y
frecuencia de administración del agente antiviral de la presente
invención pueden ser seleccionados adecuadamente dependiendo de la
edad, peso corporal y síntomas del paciente. Usualmente pueden ser
administrados a un adulto, de una vez o en varias partes, de 1 a 10
mg/kg del derivado de la carboxamida heterocíclica conteniendo
nitrógeno, o de una sal del mismo.
Seguidamente, serán explicadas la actividad
antiviral y la citotoxicidad de los derivados de la carboxamida
heterocíclica conteniendo nitrógeno de la presente invención,
representados por la fórmula general [1], o sales de los
mismos.
Muestra: Un derivado de la carboxamida
heterocíclica conteniendo nitrógeno, representado por la fórmula
general [1], o una sal del mismo, fue disuelto en dimetil sulfóxido
para preparar una solución poseyendo una concentración de 10 mg/mL.
Durante su utilización, la solución fue diluida con un medio de
cultivo hasta alcanzar una concentración predeterminada y, a
continuación, fue puesta en uso.
Como la célula huésped del virus de la gripe fue
utilizada la célula MDCK (célula de riñón canino). Para el test de
citotoxicidad fue utilizada la célula Vero (célula de riñón de
mono).
Medio de cultivo: En la multiplicación de la
célula MDCK y de la célula Vero en el test de citotoxicidad
utilizando la célula Vero, fue utilizado E'-MEM
(producto de Nissui), al cual le había sido añadido suero bovino
fetal al 10%.
En la medición de la actividad antiviral, fue
utilizado E'-MEM (producto de Nissui), al cual le
había sido añadida albúmina sérica bobina al 1%.
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Test Ejemplo
1
Fueron sembradas células MDCK en una placa de 6
pocillos (producto de CORNING) en una concentración de 5 x 10^{5}
células/pocillo, y fueron cultivadas durante la noche a 35ºC en una
atmósfera de 5% CO_{2}-aire. A continuación, las
células MDCK cultivadas sobre la placa fueron tratadas con la cepa
A/PR/8/34 del virus de la gripe, diluida con un medio de cultivo
libre de suero en una concentración de 200 PFU/mL, 0,5 mL/pocillo,
durante una hora, con el fin de conseguir la inoculación y
adsorción. Después de que se completara el proceso de inoculación y
adsorción, fue añadido a las células un medio de cultivo
E'-MEM conteniendo Agar Noble al 0,6%, albúmina
sérica bovina al 1% y 3 \mug/mL de acetiltripsina, y conteniendo
también un compuesto de prueba en una concentración prescrita.
Después de que tuviera lugar una coagulación suficiente, la placa
fue dada la vuelta y cultivada durante 3 días. Después de que se
completara el proceso de cultivo, las células vivas fueron tintadas
con rojo neutro al 1%. Después, las células fueron fijadas en
formalina al 10%. El medio de agar fue retirado del mismo con agua
corriente. A continuación, fue contado el número de placas. El
porcentaje de inhibición en placa fue expresado como el porcentaje
calculado en comparación con el control que no contenía el
compuesto prueba.
Los resultados son mostrados en la Tabla 5, en
donde los números de los compuestos prueba son los mismos que los
de las Tablas 1 a 4.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Test Ejemplo
2
Fue añadido un medio de cultivo conteniendo una
concentración predeterminada del compuesto prueba a una placa de 96
pocillos (producto de CORNING) en una cantidad de 100
\mul/pocillo. A continuación, células Vero fueron ajustadas a la
concentración de 2 x 10^{4} células/mL con el medio de cultivo. La
solución fue añadida a la placa en una cantidad de 100
\muL/pocillo y cultivada a 37ºC en una atmósfera de 5%
CO_{2}/aire durante 4 días. Una vez se hubo completado el
cultivo, fue contado el número de células vivas conforme al método
XTT [por ejemplo, ver CANCER RESEARCH, Vol. 48, páginas
4827-4833 (1988)].
Como resultado, la concentración de inhibición
del crecimiento celular al 50% (IC_{50}) de la
3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida
(compuesto nº 1) fue de 250 \mug/mL o más.
A continuación, es explicado el compuesto de la
presente invención en relación con los Ejemplos Referenciales y los
Ejemplos. La invención no se ve limitada de ningún modo por estos
ejemplos.
En el eluyente, las proporciones de mezcla son
todas ellas dadas por volumen.
El portador utilizado en la cromatografía de
columna fue Gel de Sílice BW-127ZH (producto de Fuji
Silicia Chemical Co.), y el portador utilizado en la cromatografía
de columna en fase reversa fue LC-SORB
SP-B-ODS (producto de Chemco
Co.).
El símbolo utilizado en los Ejemplos
Referenciales y en los Ejemplos tiene el siguiente significado:
DMSO-d_{6}: Dimetilsulfóxido
deuterado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Referencial
1
En 6 mL de diclorometano son suspendidos 0,30 g
de metil
3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato,
obtenido conforme al método descrito en la literatura [J.
Heterocycl. Chem., 34, 27 (1997)]. Son añadidos sucesivamente a la
suspensión 0,54 mL de trietilamina y 0,29 g de éster metílico de
hidrocloruro de glicina. La mezcla resultante es agitada a
temperatura ambiente durante 5 horas. Después de enfriada, el
solvente es destilado bajo condiciones de presión reducida. El
residuo es purificado por medio de cromatografía de columna en fase
reversa (eluyente: agua) para obtener 0,16 g de metil
2-{[(3-hidroxi-2-pirazinil)-carbonil]amino}acetato.
IR(KBr) cm^{-1}: 1750, 1735, 1685
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 3,67(3H, s), 4,12(2H, d, J=6 Hz),
7,70-8,30 (2H, m), 9,60-10,10 (1H,
m), 13,10 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Referencial
2
En 100 ml de ácido sulfúrico concentrado son
disueltos 17,00 g de metil
6-bromo-3-amino-2-pirazinacarboxilato,
obtenido conforme al método descrito en la literatura [J. Am. Chem.
Soc., 2798-2800 (1949)]. Son añadidos 10,11 g de
nitrito sódico a una temperarura helada a la suspensión, la cual es
agitada durante 30 minutos. La mezcla de la reacción es vertida en
920 mL de metanol, y calentada bajo reflujo durante 5 horas. La
mezcla de la reacción es enfriada y, a continuación, concentrada
bajo condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es
añadido a una mezcla de 500 mL de agua helada y 600 mL de
cloroformo, y separado en capas. La capa orgánica es lavada
sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de
sodio, agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y secada
sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el solvente es
destilado bajo condiciones de presión reducida para obtener 6,30 g
de metil
6-bromo-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato.
IR(KBr) cm^{-1}: 1734
NMR (CDCl_{3}) \delta valor: 3,97(3H,
s), 4,06(3H, s), 8,37 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Referencial
3
En una atmósfera de nitrógeno, son disueltos
11,38 g de metil
6-bromo-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato
en 227 mL de tolueno. Son añadidos sucesivamente a la solución
10,32 g de benzofenona-imina, 0,42 g de
tris(dibencilidenoacetona) dipaladio, 0,86 g de
(s)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 6,20 g de t-butóxido de sodio. La mezcla
resultante es agitada a 80ºC durante una hora. La mezcla de la
reacción es enfriada y filtrada. El filtrado es purificado por
medio de cromatografía de columna (eluyente: tolueno:acetato de
etilo = 20:1). El producto oleoso así obtenido es disuelto en 140
mL de tetrahidrofurano, son añadidos al mismo 7 mL de ácido
hidroclórico (2 mol/mL) y la solución resultante es agitada a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de la reacción
resultante es añadida a una mezcla de 200 mL de cloroformo y 50 mL
de agua, y convertida en alcalina con 1 mol/mL de hidróxido de
sodio, y la capa orgánica es separada. La capa orgánica es lavada
con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el solvente es destilado bajo
condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es
purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente:
tolueno:acetato de etilo = 1:1) para obtener 3,64 g de metil
6-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato.
IR(KBr) cm^{-1}: 1716, 1670
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 3,80(3H, s), 3,82(3H, s), 7,20 (2H, brs), 7,77
(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Referencial
4
En 70 mL de metanol son disueltos 3,50 g de
metil
6-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato.
Es introducido amonio gaseoso para saturar la solución con amonio.
La solución es agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. El
solvente es destilado de la mezcla de la reacción bajo condiciones
de presión reducida, con el fin de obtener 3,1 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1684
NMR (DMSO-d_{6}):
3,79(3H, s), 5,87(2H, brs), 7,30-7,75
(3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Referencial
5
En una atmósfera de nitrógeno, son disueltos
1,50 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida
en 12 mL de hidrofluoruro de piridina al 70% bajo enfriamiento con
hielo. A continuación, son añadidos al mismo 0,71 g de nitrito
sódico a -50ºC, y la solución resultante es agitada a 10ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción resultante es agitada a temperatura
ambiente durante 1 hora adicional. Después, es añadida a la misma
una mezcla de 50 mL de agua helada y 100 mL de cloroformo, y la
mezcla resultante es separada en capas. La capa orgánica es lavada
con solución acuosa saturada con cloruro sódico y con una solución
acuosa saturada con hidrógeno carbonato sódico, y secada sobre
sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el solvente es
destilado bajo condiciones de presión reducida, con el fin de
obtener 1,29 g de
6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1706
NMR (DMSO-d_{6}):
3,95(3H, s), 7,55-8,15(2H, m), 8,39
(1H, d, J=8,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Referencial
6
En 100 mL de metanol son suspendidos 1,96 g de
metil
5-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxilato,
obtenido conforme al método descrito en la literatura
(JP-A-50-105675). La
suspensión resultante es saturada con amonio por medio de la
introducción de amonio gaseoso en la misma a -20ºC. A continuación,
se permite que la solución así obtenida reaccione a 95ºC, durante
24 horas, en un recipiente cerrado de acero inoxidable. Después de
su enfriado, el solvente es destilado bajo condiciones de presión
reducida con el fin de obtener 1,57g de
5-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1654, 1637
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 3,82(3H, s), 7,00(3H, brs), 7,30 (1H, brs),
7,43 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Referencial
7
En una atmósfera de nitrógeno, son disueltos 0,5
g de
5-amino-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida
en 9 mL de hidrofluoruro de piridina al 70% bajo condiciones de
enfriamiento con hielo. A continuación, son añadidos al mismo 0,23
g de nitrito sódico a -70ºC, y la solución resultante es calentada
hasta una temperatura de -10ºC en 30 minutos. Adicionalmente, la
solución es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Es
añadida a la misma una mezcla de 30 mL de agua helada y 100 mL de
cloroformo, y la mezcla resultante es separada en capas. La capa
orgánica es lavada con solución acuosa saturada con cloruro sódico y
secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente es destilado
bajo condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es
purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente:
cloroformo:metanol = 10:1), con el fin de obtener 0,37 g de
5-fluoro-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1705
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 3,94(3H, s), 7,65(1H, brs), 7,85 (1H, brs),
8,12 (1H, d, J=8,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En 3 mL de metanol son suspendidos 0,6 g de
metil
6-bromo-3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato,
obtenido conforme al método descrito por la literatura [J. Med.
Chem., 1969, 12(2), 285-287]. A continuación,
son añadidos al mismo 6 mL de amonio acuoso al 25%, y la solución
resultante es agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. La
mezcla de la reacción es ajustada a pH 3 al añadir ácido
hidroclórico (6 mol/L). El solvente es destilado bajo condiciones
de presión reducida. Son añadidos al residuo isopropil éter y agua,
y es filtrado para obtener 0,33 g de
6-bromo-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1700, 1665
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 7,50(2H, brs), 8,08(1H, s), 9,95 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En 10 mL de dimetilformamida son suspendidos 0,5
g de
3,5-dihidroxi-1,2,4-triazina-6-ácido
carboxílico, obtenido conforme al método descrito en la literatura
(JP-A-54-79292). A
continuación, son añadidos al mismo 2,06 g de
N,N'-carbonildiimidazol, y la solución resultante es
agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la
reacción es enfriada con hielo, saturada con amonio gaseoso, y
después agitada durante 15 minutos a la misma temperatura que la
indicada más arriba. Los cristales depositados son recogidos por
medio de filtrado, con el fin de obtener 0,37 g de
3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1732, 1710, 1685,
1656
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 7,75(1H, s), 7,97(1H,
s),12,20-12,80(2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En 5 mL de anhídrido acético son suspendidos 0,5
g de
3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
La solución resultante es agitada a 110ºC durante 1 hora. Los
cristales depositados son recogidos por medio de filtrado, con el
fin de obtener 0,5 g de
N^{2}-acetil-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1725, 1695, 1655
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 2,25(3H, s), 7,53(1H, d, J=4 Hz),
7,69(1H, d, J=4 Hz), 11,70(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En 5 mL de amonio acuoso al 25% son suspendidos
0,25 g de metil
6-cloro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato,
obtenido conforme al método descrito en la literatura [J. Med.
Chem., 285-287 (1969)]. La suspensión es agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales depositados son
recogidos por medio de filtrado, con el fin de obtener 0,18 g de
6-cloro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1652
NMR (DMSO-d_{6}):
7,22(2H, brs), 7,91(1H, s), 10,40(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En 50 mL de tetrahidrofurano es suspendido 1,00
g de
3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
A continuación, son añadidos sucesivamente al mismo 3,5 mL de
trietilamina y 1,67 mL de cloruro de benzoilo. La solución
resultante es agitada a 60ºC durante 5 horas y enfriada. Los
cristales depositados son recogidos por medio de filtrado. Los
cristales así obtenidos son suspendidos en una mezcla de 8 mL de
agua y 1 mL de de ácido hidroclórico (1 mol/mL), agitados a
temperatura ambiente durante 30 minutos, y recogidos por medio de
filtrado con el fin de obtener 0,41 g de
N^{2}-benzoil-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1735
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 7,20-8,40(7H, m), 12,60(1H,
brs)
Conforme al mismo método arriba mencionado, es
obtenida
N^{2}-(2,2-dimetilpropanoil)-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1725
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 1,21(9H, s), 7,49(1H, d, J=2 Hz),
7,95(1H, d, J=2 Hz), 14,80(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En 0,5 mL de solución acuosa al 47% de bromuro
de hidrógeno son disueltos 0,05 g de
3-metoxi-2-pirazinacarboxamida-4-óxido,
obtenido conforme al método descrito en la literatura [Eur. J. Med.
Chem., 15(2), 157-163 (1980)]. La solución
es agitada a 45ºC durante 2 horas. Los cristales depositados son
recogidos por medio de filtrado y lavados sucesivamente con etanol
y dietil éter, con el fin de obtener 0,03 g de
3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida-4-óxido.
IR(KBr) cm^{-1}: 1695
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 7,19(1H, d, J=6 Hz), 7,56(1H, d, J=6 Hz),
7,70(1H, brs), 7,95(1H, brs), 10,75(1H,
brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En 4 mL de metanol son suspendidos 0,19 g de
metil
2-{[(3-hidroxi-2-pirazinil)carbonil]-amino}acetato.
La suspensión es saturada con amonio por medio de la introducción
en la misma de amonio gaseoso, bajo enfriamiento con hielo durante
30 minutos. La mezcla resultante es agitada a la misma temperatura
que más arriba, durante 1 hora y, a continuación, a temperatura
ambiente durante 15 horas. El solvente es destilado bajo condiciones
de presión reducida. El residuo así obtenido es disuelto en una
mezcla de 4 mL de agua y 1 mL de metanol. A la solución resultante
son añadidos 0,9 mL de ácido hidroclórico (1 mol/mL). Los cristales
depositados son recogidos por medio de filtrado, con el fin de
obtener 0,16 g de
N^{2}-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1675
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 3,90(1H, d, J=5 Hz), 7,10(1H, brs),
7,40(1H, brs), 7,60-8,40(2H, m),
9,50(1H, brs), 13,0(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Ejemplo
8
En una atmósfera de nitrógeno, son disueltos
1,51 g de yoduro de sodio en 22 mL de acetonitrilo. A continuación,
son añadidos al mismo 1,10 g de cloruro de trimetilsililo. La
solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 20
minutos. Después, son añadidos a la misma 0,43 g de
6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida.
La solución resultante es agitada a la misma temperatura indicada
más arriba durante 18 horas. A continuación, es añadida a la mezcla
de la reacción una mezcla de 10 mL de agua y 200 mL de cloroformo, y
es separada en capas. La capa orgánica así obtenida es lavada
sucesivamente con solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio y
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secada sobre sulfato
de magnesio anhidro. El solvente es destilado bajo condiciones de
presión reducida. El residuo así obtenido es purificado por medio de
cromatografía de columna (eluyente: hexano:acetato de etilo = 2:1),
con el fin de obtener 0,06 g de
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1685, 1670, 1656
NMR (CDCl_{3}):
5,40-7,80(2H, m), 8,31(1H, d, J=7,82
Hz), 12,33(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
En 24 mL de ácido sulfúrico concentrado son
suspendidos 4,00 g de
3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
Son añadidos a la suspensión 3,09 g de nitrato de potasio bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla resultante es agitada a 40ºC
durante 3 horas. La mezcla de la reacción es vertida en 240 mL de
agua, y los cristales depositados son recogidos por medio de
filtrado. Los cristales así obtenidos son suspendidos en 80 mL de
agua y calentados bajo reflujo durante 30 minutos. Después de su
enfriamiento, los cristales son recogidos por medio de filtrado,
con el fin de obtener 2,45 g de
3-hidroxi-6-nitro-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1705, 1685, 1655
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 8,10(1H, brs), 8,30(1H, brs), 8,96(1H,
s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
En 2,1 mL de agua son suspendidos 0,5 g de
2-aminomalonamida. Bajo enfriamiento con hielo, 0,43
g de glioxalato de etilo son añadidos a la suspensión, la cual es
agitada a continuación durante 40 minutos. Después, son añadidos a
la suspensión resultante 0,85 mL de hidróxido sódico (5 mol/mL), la
cual es agitada entonces a la misma temperatura indicada más
arriba, durante 40 minutos. La mezcla de la reacción es ajustada a
pH 12 por medio de la adición de hidróxido sódico (1 mol/mL) y, de
esta forma, convertida en una solución. La solución es ajustada
entonces a pH 2 por medio de la adición de ácido hidroclórico (6
mol/mL). Los cristales depositados son recogidos por medio de
filtrado y lavados sucesivamente con agua y etanol al 50% (p/p), con
el fin de obtener 0,15 g de
3,5-dihidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1660
NMR (D_{2}O) \delta valor: 6,97(1H,
s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
En 2,0 mL de agua son suspendidos 0,65 mL de
dietil-2-oxomalonato y 0,5 g de
2-aminomalonamida. Bajo enfriamiento con hielo, son
añadidos a los mismos 0,85 mL de hidróxido sódico (5 mol/mL). La
solución resultante es agitada durante 40 minutos. A continuación,
son añadidos a la solución a temperatura ambiente 2,55 mL de
hidróxido sódico (5 mol/mL), la cual es agitada entonces durante 30
minutos más. Es añadido etanol a la mezcla de la reacción y el
precipitado es recogido por medio de filtrado, con el fin de obtener
0,24 g de
3,5-dihidroxi-6-etoxicarbonil-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1655, 1735
NMR (D_{2}O) \delta valor: 1,17(3H,
t, J=7 Hz), 4,15(2H, q, J=7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
En una mezcla de 1,0 mL de agua y 1,0 mL de
etanol son suspendidos 0,13 g de
3,5-dihidroxi-6-etoxicarbonil-2-pirazinacarboxamida.
Son añadidos a la suspensión a temperatura ambiente 0,34 mL de
hidróxido sódico (5 mol/mL), la cual es agitada entonces durante 16
horas. La mezcla de la reacción es ajustada a pH 2 por medio de la
adición de ácido hidroclórico (1 mol/mL). Los cristales depositados
son recogidos por medio de filtrado y son lavados con agua, con el
fin de obtener 0,07 g de
3,5-dihidroxi-6-carboxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1650
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
En una atmósfera de nitrógeno, son suspendidos
0,09 g de
5-fluoro-3-metoxi-2-pirazinacarboxamida
en 3,6 mL de acetonitrilo. A continuación, son sucesivamente
añadidos a la suspensión 0,16 g de yoduro sódico y 0,11 g de
clorotrimetilsilano, la cual es agitada entonces a temperatura
ambiente durante 20 horas. A continuación, son añadidos a la mezcla
de la reacción 2 mL de agua y 40 mL de cloroformo, y es separada en
capas. La capa orgánica es separada, lavada sucesivamente con
solución acuosa al 5% (p/v) de tiosulfato de magnesio y solución
acuosa saturada con cloruro sódico, y es secada sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después, el solvente es destilado bajo
condiciones de presión reducida. El residuo así obtenido es
purificado por medio de cromatografía de columna (eluyente:
cloroformo), con el fin de obtener 0,01 g de
5-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1670
NMR (CDCl_{3}) \delta valor: 5,80(1H,
s), 7,45(1H, brs), 7,93(1H, d, J=7,8 Hz),
12,93(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
En 5 mL de etanol son disueltos 0,1 g de etil
5-oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato,
obtenido conforme al método descrito en la literatura (J. Am. Chem.
Soc., 1956, 78, 1258-1259). Es introducido a
temperatura ambiente amonio gaseoso en la solución durante 30
minutos, con el fin de saturar la solución con amonio. Después de
permitir que la solución repose a la misma temperatura indicada más
arriba durante 15 horas, los cristales resultantes son recogidos
por medio de filtrado. Los cristales así recogidos son lavados con
tres partes de 5 mL de etanol, con el fin de obtener 0,05 g de
5-oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazina-6-carboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1654
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 3,30(4H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Es obtenida
6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinacarboxamida
conforme al método descrito en la literatura (Solicitud de Patente
Internacional: WO 98130549).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Es obtenida
3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinacarboxamida
conforme al método descrito en la literatura (Chemische Berichte,
1964, 97, 3349-3353).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
En 5 mL de etanol son disueltos 0,06 g de etil
5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato.
La solución es saturada a 10ºC con amonio por medio de la
introducción en la misma de amonio gaseoso durante 20 minutos. Se
permite que la solución repose a temperatura ambiente durante 15
horas, y los cristales resultantes son recogidos por medio de
filtrado. Los cristales así obtenidos son lavados sucesivamente con
dos partes de 2 mL de etanol y, a continuación, con dos partes de 1
mL de metanol, con el fin de obtener 0,03 g de
5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-trazina-6-carboxamida.
IR(KBr) cm^{-1}: 1654
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 3,60(1H, brs), 7,44(1H, brs), 8,39(1H,
s), 9,74(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
En 4 mL de dimetil sulfóxido son disueltos 0,4 g
de metil
3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato.
A continuación, son añadidos sucesivamente a la solución 0,27 g de
ácido L-aspártico y 0,85 mL de trietilamina, la cual
es agitada entonces a 50ºC durante 6 horas. Los cristales
depositados son filtrados, y el filtrado es concentrado bajo
condiciones de presión reducida. Después, son añadidos al residuo
resultante 2 mL de agua y 0,2 mL de metanol. El precipitado formado
es recogido por medio de filtrado, con el fin de obtener 0,09 g de
(2S)-2-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil)-carbonil]amino}-ácido
butanodioico.
IR(KBr) cm^{-1}: 1695, 1680, 1665
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 2,83(2H, d, J=5 Hz),
4,50-5,00(1H, m),
7,60-8,05(2H, m), 9,95(1H, d, J=9 Hz),
12,90(3H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
En 5 mL de dimetil sulfóxido son disueltos 0,42
g de
L-alanil-L-alanina
trifluoroacetato. A continuación, 1,07 mL de trietilamina y 0,71 g
de metil
3-hidroxi-2-pirazinacarboxilato
son añadidos sucesivamente a la solución, la cual es agitada
entonces a 40ºC durante 17 horas. El solvente es destilado bajo
condiciones de presión reducida, y fueron añadidos al residuo así
obtenido 2 mL de agua. El producto depositado es recogido por medio
de filtrado, y es purificado por medio de cromatografía de columna
(eluyente: cloroformo:metanol = 30:1), con el fin de obtener 0,035
g de
(2S)-2-[((2S)-2-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil)carbonil]amino}-propanoil)amino]
ácido propanóico.
IR(KBr) cm^{-1}: 1665, 1675, 1655
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
valor: 1,28(3H, d, J=7 Hz), 1,32(3H, d, J=7 Hz),
3,95-4,95(2H, m), 5,1 (2H, brs),
7,71(1H, d, J=3 Hz), 7,87(1H, d, J=3 Hz),
8,32(1H, d, J=7 Hz), 9,9(1H, brs)
Un agente antiviral, comprendiendo el derivado
de la carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno, representado
por la fórmula general [1], o una sal del mismo, es útil a la hora
de prevenir y tratar las infecciones víricas y, especialmente, las
infecciones del virus de la gripe.
Claims (7)
1. Un derivado de la carboxamida heterocíclica
conteniendo nitrógeno, o una sal del mismo, para su utilización en
terapia o prevención, siendo representado dicho derivado de la
carboxamida heterocíclica conteniendo nitrógeno por la siguiente
fórmula general:
en donde el anillo A representa un
anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina, cuyos anillos
pueden ser sustituidos por, al menos, un grupo seleccionado de
entre el grupo consisten
en
- \quad
- átomos halógenos;
- \quad
- grupos alquilo insustituidos o sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino;
- \quad
- grupos halogenoalquilo;
- \quad
- grupos alquenilo;
- \quad
- grupos cicloalquilo;
- \quad
- grupos hidroxilo;
- \quad
- grupos alcoxi;
- \quad
- grupos cicloalquiloxi;
- \quad
- grupos alcoxicarbonilo;
- \quad
- grupos mercapto;
- \quad
- grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo;
- \quad
- grupos arilo;
- \quad
- grupos ariloxi;
- \quad
- grupos ariltio;
- \quad
- grupos arilamino;
- \quad
- grupos ciano;
- \quad
- grupos nitro;
- \quad
- grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo;
- \quad
- grupos alquilamino;
- \quad
- grupos cicloalquilamino;
- \quad
- grupos acilo;
- \quad
- grupos hidrazino;
- \quad
- grupos carboxilo;
- \quad
- grupos carbamoilo;
- \quad
- grupos tiocarbamoilo;
- \quad
- grupos alquilcarbamoilo y
- \quad
- grupos heterocíclicos;
- R^{1}
- representa O o OH;
- R^{2}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o insustituido; y
la línea discontinua representa un enlace simple
o un enlace doble;
en donde el grupo carbamoilalquilo o
carboxialquilo de R^{2} puede ser sustituido por, al menos, un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en
- \quad
- átomos halógenos;
- \quad
- grupos alquilo insustituidos o sustituidos por grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino;
- \quad
- grupos halogenoalquilo;
- \quad
- grupos alquenilo;
- \quad
- grupos cicloalquilo;
- \quad
- grupos hidroxilo;
- \quad
- grupos alcoxi;
- \quad
- grupos cicloalquiloxi;
- \quad
- grupos alcoxicarbonilo;
- \quad
- grupos mercapto;
- \quad
- grupos alquiltio insustituidos o sustituidos por uno o más grupos arilo;
- \quad
- grupos arilo;
- \quad
- grupos ariloxi;
- \quad
- grupos ariltio;
- \quad
- grupos arilamino;
- \quad
- grupos ciano;
- \quad
- grupos nitro;
- \quad
- grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo;
- \quad
- grupos alquilamino;
- \quad
- grupos cicloalquilamino;
- \quad
- grupos acilo;
- \quad
- grupos hidrazino;
- \quad
- grupos carboxilo;
- \quad
- grupos carbamoilo;
- \quad
- grupos tiocarbamoilo;
- \quad
- grupos alquilcarbamoilo y
- \quad
- grupos heterocíclicos.
2. El derivado de la carboxamida heterocíclica
conforme a la Reivindicación 1, en donde dicho anillo A es un
anillo de pirazina, pirimidina o triazina, cuyo anillos pueden ser
sustituidos conforme es definido en la reivindicación 1.
3. El derivado de la carboxamida heterocíclica
conforme a la Reivindicación 2, en donde dicho anillo A es un
anillo de pirazina que puede ser sustituido conforme es definido en
la reivindicación 1.
4. Un agente antiviral comprendiendo el derivado
de la carboxamida heterocíclica conforme a cualquiera de las
Reivindicaciones de la 1 a la 3, en donde el virus es el virus de la
gripe, el virus del papiloma, el adenovirus, el virus de la
hepatitis de tipo A, el virus de la hepatitis de tipo B, el virus de
la hepatitis de tipo C, el poliovirus, el ecovirus, el virus
coxackie, el enterovirus, el rinovirus, el rotavirus, el virus de la
enfermedad de Newcastle, el virus de la parotiditis, el virus de la
estomatitis vesicular o el virus de la encefalitis japonesa.
5. El agente antiviral conforme a la
reivindicación 4, en donde dicho virus en el virus de la gripe.
6. Un derivado de la carboxamida heterocíclica
conteniendo nitrógeno, o una sal del mismo, representado por la
siguiente fórmula general:
en
donde
el anillo A' representa un anillo
de pirazina sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxilo o
un grupo
óxido;
- R^{1}
- representa O o OH;
- R^{2}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{2-5} o un grupo carbamoilalquilo C_{1-6} o carboxialquilo C_{1-6}; y
la línea discontinua representa un enlace simple
o un enlace doble;
en donde el grupo carbamoilalquilo
C_{1-6} o carboxialquilo C_{1-6}
de R^{2} puede ser sustituido por, al menos, un sustituyente
seleccionado de entre el grupo consistente en
- \quad
- átomos halógenos;
- \quad
- grupos alquilo C_{1-6} insustituidos o sustituidos por grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, fenilo, naftilo, amino o alquilamino C_{1-6};
- \quad
- grupos halogenoalquilo C_{1-6};
- \quad
- grupos alquenilo C_{2-6};
- \quad
- grupos cicloalquilo C_{3-6};
- \quad
- grupos hidroxilo;
- \quad
- grupos alcoxi C_{1-6};
- \quad
- grupos cicloalquiloxi C_{3-6};
- \quad
- grupos alcoxicarbonilo C_{1-6};
- \quad
- grupos mercapto;
- \quad
- grupos alquiltio C_{1-6} insustituidos o sustituidos por uno o más grupos fenilo o naftilo;
- \quad
- grupos fenilo o naftilo;
- \quad
- grupos feniloxi o naftiloxi;
- \quad
- grupos feniltio o naftiltio;
- \quad
- grupos fenilamino o naftilamino;
- \quad
- grupos ciano;
- \quad
- grupos nitro;
- \quad
- grupos amino insustituidos o sustituidos por uno o más grupos acilo C_{2-5};
- \quad
- grupos alquilamino C_{1-6};
- \quad
- grupos cicloalquilamino C_{3-6};
- \quad
- grupos acilo C_{2-5};
- \quad
- grupos hidrazino;
- \quad
- grupos carboxilo;
- \quad
- grupos carbamoilo;
- \quad
- grupos tiocarbamoilo;
- \quad
- grupos alquilcarbamoilo C_{1-6} y
- \quad
- grupos heterocíclicos poseyendo un anillo de 4, 5 o 6 miembros, o un anillo fusionado de los mismos, siendo seleccionados dichos grupos heterocíclicos de entre grupos oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo y morfolinilo.
7. El derivado de la carboxamida heterocíclica
conteniendo nitrógeno conforme a la Reivindicación 6, en donde
dicho anillo A' es un anillo de pirazina sustituido por un átomo
halógeno; y R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
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