ES2297902T3 - Compuestos novedosos agonistas de exendina. - Google Patents

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Abstract

Compuesto peptídico de fórmula [I] [SEQ. ID. NO. 4] en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1; en el que Xaa1 es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val o Norleu; Xaa2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa3 es Ala, Asp o Glu; Xaa4 es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly; Xaa5 es Ala o Thr; Xaa6 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa7 es Thr o Ser; Xaa8 es Ala, Ser o Thr; Xaa9 es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu; Xaa10 es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa11 es Ala o Ser; Xaa12 es Ala o Lys; Xaa13 es Ala o Gln; Xaa14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa15 es Ala o Glu; Xaa16 es Ala o Glu; Xaa17 es Ala o Glu; Xaa19 es Ala o Val; Xaa20 es Ala o Arg; Xaa21 es Ala o Leu; Xaa22 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met; Xaa24 es Ala, Glu o Asp; Xaa25 es Ala, Trp,Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa26 es Ala o Leu; Xaa27 es Ala o Lys; Xaa28 es Ala o Asn; y Z1 es Gly Gly-Z2 Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 o Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2; en el que Xaa31, Xaa36, Xaa37 y Xaa38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina y N-alquilalanina; Xaa39 es Ser o Tyr; y Z2 es -OH o -NH2; siempre que no más de tres de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 y Xaa28 sean Ala; y también siempre que, si Xaa1 es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa3, Xaa4 y Xaa9 sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y en el que Xaa1, Xaa3 o Xaa9 es Ala.

Description

Compuestos novedosos agonistas de exendina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad como agonistas de exendina.
Antecedentes
La siguiente descripción incluye información que puede ser útil para entender la presente invención.
Exendina
Las exendinas son péptidos que se encuentran en el veneno del monstruo de Gila, un lagarto endógeno de Arizona y el norte de México. La exendina-3 [SEQ. ID. NO. 1] esta presente en el veneno de Heloderma horridum, y la exendina-4 [SEQ. ID. NO. 2] está presente en el veneno de Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402-05,1992). La secuencia de aminoácidos de exendina-3 se muestra en la figura 1. La secuencia de aminoácidos de exendina-4 se muestra en la figura 2. Las exendinas tienen cierta similitud de secuencia con varios miembros de la familia de péptidos similares al glucagón, siendo la mayor homología, un 53%, con GLP-1 [7-36]NH_{2} [SEQ. ID. NO. 3] (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650-55, 1993). GLP-1 [7-36]NH_{2}, también conocido como proglucagón [78-107] o simplemente "GLP-1" tal como se usa con más frecuencia en el presente documento, tiene un efecto insulinotrópico, que estimula la secreción de insulina por parte de las células \beta pancreáticas; GLP-1 también inhibe la secreción de glucagón por parte de las células \alpha pancreáticas (Ørsov, et al., Diabetes, 42: 658-61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133-38, 1996). La secuencia de aminoácidos de GLP-1 se muestra en la figura 3. Se notifica que GLP-1 inhibe el vaciado gástrico (Willms B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1): 327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73, 1993), y la secreción de ácido gástrico. Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5): DJ, et al., J Endocrinol 126 (1): 169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73, 1993). GLP-1 [7-37], que tiene un residuo adicional de glicina en su extremo carboxilo terminal, también estimula la secreción de insulina en seres humanos (Ørsov, et al., Diabetes, 42: 658-61, 1993). Se ha clonado un receptor transmembrana con actividad adenilato-ciclasa acoplado a proteínas G que se cree que es el responsable del efecto insulinotrópico de GLP-1, a partir de un línea de células \beta (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641-45, 1992), denominado a continuación en el presente documento "receptor GLP-1 clonado". La exendina-4 actúa, según se informa, en los receptores GLP-1 sobre las células \betaTC1 que segregan insulina, en células acinosas dispersas del páncreas de cobayas, y en células parietales del estómago; también se notifica que el péptido estimula la liberación de somatostatina e inhibe la liberación de gastrina en estómagos aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268: 19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69: 183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55: 629-34, 1994). Se encontró, según se informa, que la exendina-3 y la exendina-4 estimulan la producción de AMPc en, y la liberación de amilasa a partir de, las células acinosas pancreáticas (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41: 149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267: 21432-37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47-59, 1994). Basándose en sus actividades insulinotrópicas, se ha propuesto el uso de exendina-3 y exendina-4 para el tratamiento de la diabetes mellitus y la prevención de hiperglucemia (Eng, patentes estadounidense número 5.424.286).
Los agentes que sirven para retrasar el vaciado gástrico han encontrado un sitio en la medicina como ayudas de diagnóstico en los reconocimientos radiológicos gastrointestinales. Por ejemplo, el glucagón es una hormona polipeptídica que se produce por las células \alpha de los islotes pancreáticos de Langerhans. Es un agente hiperglucémico que moviliza glucosa activando la glucogenólisis hepática. Puede estimular en un menor grado la secreción de insulina pancreática. El glucagón se usa en el tratamiento de hipoglucemia inducida por insulina, por ejemplo, cuando no es posible la administración de glucosa por vía intravenosa. Sin embargo, dado el glucagón reduce la motilidad del tubo digestivo, también se usa como ayuda de diagnóstico en los reconocimientos radiológicos gastrointestinales. También se ha usado glucagón en varios estudios para tratar diversas enfermedades gastrointestinales dolorosas asociadas con espasmos. Daniel, et al. (Br. Med. J., 3: 720, 1974) informaron de alivio sintomático más rápido de la diverticulitis aguda en pacientes tratados con glucagón en comparación con aquellos que se habían tratado con analgésicos o antiespasmódicos. Una revisión de Glauser, et al. (J. Am. Coll. Emergency Physns, 8: 228, 1979) describió el alivio de la obstrucción esofágica debida a alimentos tras el tratamiento con glucagón. En otro estudio, el glucagón alivió significativamente el dolor y la sensibilidad a la presión en 21 pacientes con enfermedad de las vías biliares en comparación con 22 pacientes tratados con placebo (M. J. Stower, et al., Br. J. Surg., 69: 591-2, 1982).
En la solicitud internacional número WO95/07098, publicada el 16 de marzo de 1995 se describen métodos para regular la motilidad gastrointestinal usando agonistas de amilina.
En el documento U.S. 6.858.576, presentado en 8 de agosto de 1997, con título "Methods for Regulating Gastrointestinal Motility" se describen métodos para regular la motilidad gastrointestinal usando agonistas de exendina.
En el documento U.S. 6.956.026 presentado el 7 de enero de 1998, con título "Use of Exendin and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake" se describen métodos para reducir la ingesta de alimentos usando agonistas de exendina.
En la solicitud PTC WO99/07404, presentada el 6 de agosto de 1998, con título "Novel Exendin Agonist Compounds" se describen compuestos agonistas de exendina novedosos. Otros agonistas de exendina novedosos se describen en la solicitud número WO99/25727, presentada el 13 de noviembre de 1998, con título "Novel Exendin Agonist Compounds".
Sumario de la invención
Según un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto peptídico de fórmula (I) [SEQ. ID. NO. 4] en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
\quad
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9}
\quad
Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}
\quad
Ala Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24} Xaa_{25}
\quad
Xaa_{26} Xaa_{27} Xaa_{28} -Z_{1};
en el que
\quad
Xaa_{1} es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val o Norleu;
\quad
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
\quad
Xaa_{3} es Ala, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
\quad
Xaa_{5} es Ala o Thr;
\quad
Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{7} es Thr o Ser;
\quad
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
\quad
Xaa_{9} es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met;
\quad
Xaa_{11} es Ala o Ser;
\quad
Xaa_{12} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{13} es Ala o Gln;
\quad
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;
\quad
Xaa_{15} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{16} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{17} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{19} es Ala o Val;
\quad
Xaa_{20} es Ala o Arg;
\quad
Xaa_{21} es Ala o Leu;
\quad
Xaa_{22} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met;
\quad
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp;
\quad
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{26} es Ala o Leu;
\quad
Xaa_{27} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{28} es Ala o Asn; y
Z_{1} es Gly Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2} o
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2};
\quad
en los que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina; Xaa_{39} es Ser o Tyr; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
siempre que no más de tres de Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{9}, Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26}, Xaa_{27} y Xaa_{28} sean Ala; y también siempre que, si Xaa_{1} es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y en el que Xaa_{1}, Xaa_{3} o Xaa_{9} es Ala.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto respectivo para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus o el tratamiento de un estado hiperglucémico en un mamífero.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto peptídico de fórmula (II) [SEQ. ID. NO. 94] en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
\quad
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5}, Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9}
\quad
Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}
\quad
Ala Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24} Xaa_{25}
\quad
Xaa_{26} X_{1}-Z_{1};
en el que
\quad
Xaa_{1} es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu o 4-imidazopropionilo;
\quad
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
\quad
Xaa_{3} es Ala, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
\quad
Xaa_{5} es Ala o Thr;
\quad
Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{7} es Thr o Ser;
\quad
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
\quad
Xaa_{9} es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met;
\quad
Xaa_{11} es Ala o Ser;
\quad
Xaa_{12} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{13} es Ala o Gln;
\quad
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;
\quad
Xaa_{15} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{16} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{17} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{19} es Ala o Val;
\quad
Xaa_{20} es Ala o Arg;
\quad
Xaa_{21} es Ala, Leu o Lys-NH^{\varepsilon}-R en el que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10};
\quad
Xaa_{22} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met;
\quad
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp;
\quad
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{26} es Ala o Leu;
\quad
X_{1} es Lys Asn, Asn Lys, Lys-NH^{\varepsilon}-R Asn, Asn Lys-NH^{\varepsilon}-R, Lys-NH^{\varepsilon}-R Ala, Ala Lys-NH^{\varepsilon}-R en los que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10}; y
Z_{1} es Gly Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2} o
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{3} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2};
\quad
en el que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina y N-alquilalanina; Xaa_{39} es Ser o Tyr; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
siempre que no más de tres de Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{9}, Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26}, sean Ala; y también siempre que, si Xaa_{1} es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} sea Ala.
Además, las siguientes abreviaturas significan lo siguiente:
"Norval" se refiere a norvalina
"Norleu" se refiere a norleucina.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa el efecto sobre la disminución de glucemia de diversas concentraciones del compuesto 1 [SEQ. ID. NO. 5].
La figura 2 representa una comparación de efectos sobre el vaciado gástrico de diversas concentraciones del compuesto 1 [SEQ. ID. NO. 5].
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) [SEQ. ID. NO. 4]:
en los que dichos compuestos peptídicos muestran actividad agonista de exendina:
\quad
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9}
\quad
Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}
\quad
Ala Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24} Xaa_{25}
\quad
Xaa_{26} Xaa_{27} Xaa_{28} -Z_{1};
en los que
\quad
Xaa_{1} es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val o Norleu;
\quad
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
\quad
Xaa_{3} es Ala, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
\quad
Xaa_{5} es Ala o Thr;
\quad
Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{7} es Thr o Ser;
\quad
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
\quad
Xaa_{9} es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met;
\quad
Xaa_{11} es Ala o Ser;
\quad
Xaa_{12} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{13} es Ala o Gln;
\quad
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;
\quad
Xaa_{15} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{16} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{17} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{19} es Ala o Val;
\quad
Xaa_{20} es Ala o Arg;
\quad
Xaa_{21} es Ala, Leu;
\quad
Xaa_{22} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met;
\quad
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp;
\quad
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{26} es Ala o Leu;
\quad
Xaa_{27} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{28} es Ala o Asn; y
\newpage
Z_{1} es Gly Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2} o
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2};
\quad
en los que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{39} se seleccionan independientemente de Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina y N-alquilalanina; Xaa_{39} es Ser o Tyr; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
siempre que no más de tres de Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{9}, Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26}, Xaa_{27} y Xaa_{28} sean Ala; y también siempre que, si Xaa_{1} es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y en los que Xaa_{1}, Xaa_{3} o Xaa_{9} es Ala.
Dentro de los compuestos definidos mediante la fórmula:
\quad
Xaa_{2} puede ser Gly,
\quad
Xaa_{4} puede ser Ala,
\quad
Xaa_{14} puede ser Leu, pentilglicina o Met,
\quad
Xaa_{25} puede ser Trp o Phe,
\quad
Xaa_{6} puede ser Ala, Phe o naftilalanina,
\quad
Xaa_{22} puede ser Phe o naftilalanina,
\quad
Xaa_{23} puede ser Ile o Val,
\quad
Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{39} pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, tioprolina y N-alquilalanina,
\quad
Xaa_{39} puede ser Ser,
\quad
Z_{2c} puede ser -NH_{2}.
Otras realizaciones de la presente invención se representan por los compuestos que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ. ID. NOS. 72, 73, 75-78, 80-83, 86, 88-90 y 92-93.
Los compuestos pueden estar presentes además como una composición que comprende un compuesto tal como se definió anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 10 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus. La composición puede comprender además una cantidad terapéuticamente eficaz de una insulina.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de uno de los compuestos anteriores para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado hiperglucémico en un mamífero.
En una realización alternativa, la presente invención se refiere a un compuesto peptídico de fórmula (II) [SEQ. ID. NO. 94] en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
\quad
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9}
\quad
Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}
\quad
Ala Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24} Xaa_{25}
\quad
Xaa_{26} X_{1}-Z_{1};
en el que
\quad
Xaa_{1} es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu o 4-imidazopropionilo;
\quad
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
\quad
Xaa_{3} es Ala, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
\quad
Xaa_{5} es Ala o Thr;
\quad
Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{7} es Thr o Ser;
\quad
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
\quad
Xaa_{9} es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met;
\quad
Xaa_{11} es Ala o Ser;
\quad
Xaa_{12} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{13} es Ala o Gln;
\quad
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;
\quad
Xaa_{15} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{16} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{17} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{18} es Ala o Val;
\quad
Xaa_{20} es Ala o Arg;
\quad
Xaa_{21} es Ala, Leu o Lys-NH^{\varepsilon}-R en el que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10};
\quad
Xaa_{22} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met;
\quad
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp;
\quad
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{26} es Ala o Leu;
\quad
X_{1} es Lys Asn, Asn Lys, Lys-NH^{\varepsilon}-R Asn, Asn Lys-NH^{\varepsilon}-R, Lys-NH^{\varepsilon}-R Ala, Ala Lys-NH^{\varepsilon}-R en los que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10}; y
Z_{1} es Gly Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2} o
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2};
\quad
en el que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina y N-alquilalanina; Xaa_{39} es Ser o Tyr; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
siempre que no más de tres de Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{9}, Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26}, sean Ala; y también siempre que, si Xaa_{1} es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y en el que Xaa_{1}, Xaa_{3} o Xaa_{9} es Ala.
Dentro de los compuestos definidos mediante la fórmula:
\quad
Xaa_{2} puede ser Gly,
\quad
Xaa_{4} puede ser Ala,
\quad
Xaa_{14} puede ser Leu, pentilglicina o Met,
\quad
Xaa_{25} puede ser Trp o Phe,
\quad
Xaa_{6} puede ser Ala, Phe o naftilalanina,
\quad
Xaa_{22} puede ser Phe o naftilalanina,
\quad
Xaa_{23} puede ser Ile o Val,
\quad
Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{39} pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, tioprolina y N-alquilalanina,
\quad
Xaa_{39} puede ser Ser,
\quad
Z_{2} puede ser -NH_{2}.
En otra realización, la invención se refiere a uno de estos compuestos, en los que X_{1} puede ser Lys Asn, Lys-NH^{\varepsilon}-R Asn, o Lys-NH^{\varepsilon}-R Ala, R puede ser Lys, Arg, alcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10}.
Otros compuestos englobados por las reivindicaciones se caracterizan por la fórmula anterior, en la que Xaa_{21} es Lys-NH^{\varepsilon}-R, en el que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10}.
Por ejemplo, los compuestos pueden tener una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ. ID. NOS. 105, 106, 103 y 110.
Los compuestos pueden estar presentes además como una composición que comprende uno de los compuestos anteriores en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos mencionados anteriormente forman sales con diversos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Tales sales incluyen sales preparadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido canforsulfónico. Las sales preparadas con bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de potasio y de sodio, y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de magnesio y de calcio. Se prefieren sales de acetato, clorhidrato y trifluoroacetato. Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres del producto con uno o más equivalentes de la base o ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como el agua que después se elimina a vacío o mediante liofilización o mediante el intercambio de los iones de una sal existente por otro ion sobre una resina de intercambio iónico adecuada.
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Utilidad
Los compuestos descritos anteriormente son útiles en vista de sus propiedades farmacológicas. En particular, los compuestos de la invención son agonistas de exendina, y tienen actividad como agentes para regular la motilidad gástrica y para ralentizar el vaciado gástrico, tal como resulta evidente por la capacidad para reducir los niveles de glucosa posprandial en mamíferos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en métodos científicos in vitro e in vivo para la investigación de exendinas y agonistas de exendina por ejemplo en métodos tales como los descritos en los ejemplos A-E más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos
Los compuestos de la presente invención pueden preparase usando técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida convencionales y preferiblemente un sintetizador de péptidos automatizado o semiautomatizado. Normalmente, usando tales técnicas, un aminoácido protegido con \alpha-N-carbamoílo y un aminoácido unido a la cadena peptídica en crecimiento en una resina están acoplados a temperatura ambiente en un disolvente tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o cloruro de metileno en presencia de agentes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en presencia de una base tal como diisopropiletilamina. El grupo protector de \alpha-N-carbamoílo se elimina de la resina-péptido resultante usando un reactivo tal como ácido trifluoroacético o piperidina, y se repite la reacción de acoplamiento con el siguiente aminoácido N-protegido deseado que va a añadirse a la cadena peptídico. Los grupos protectores de N adecuados se conocen bien en la técnica, prefiriéndose t-butiloxicarbonilo (tBoc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) en el presente documento.
Los disolventes, los derivados de aminoácidos y la resina de 4-metilbenzhidril-amina utilizados en el sintetizador de péptidos pueden adquirirse de Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Los siguientes aminoácidos protegidos en las cadenas laterales pueden adquirirse de Applied Biosystems, Inc.: Boc-Arg (Mts), Fmoc-Arg (Pmc), Boc-Thr (Bzl), Fmoc-Thr (t-Bu), Boc-Ser (Bzl), Fmoc-Ser (t-Bu), Boc-Tyr (BrZ), Fmoc-Tyr (t-Bu), Boc-Lys (Cl-Z), Fmoc-Lys (Boc), Boc-Glu (Bzl), Fmoc-Glu (t-Bu), Fmoc-His (Trt), Fmoc-Asn (Trt) y Fmoc-Gln (Trt). Boc-His (BOM) puede adquirirse de Applied Biosystems, Inc. o Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisol, sulfuro de dimetilo, fenol, etanoditiol y tioanisol pueden obtenerse de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air Products and Chemicals (Allentown, PA) suministra HF. Etil éter, ácido acético y metanol pueden adquirirse de Fisher Scientific (Pittsburgh,
PA).
La síntesis de péptidos en fase sólida puede llevarse a cabo con un sintetizador de péptidos automático (modelo 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) usando el sistema NMP/HOBt (opción 1) y la química de tBoc o Fmoc (véase, el manual de usuario de Applied Biosystems para el sintetizador peptídico ABI 430A, versión 1.3B, 1 de julio de 1988, sección 6, pág. 49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) con ocupación de extremos. Las resinas peptídicas protegidas con Boc pueden escindirse con HF (de -5ºC a 0ºC, 1 hora). El péptido puede extraerse de la resina alternando agua y ácido acético, y los filtrados liofilizados. Las resinas peptídicas protegidas con Fmoc pueden escindirse según los métodos convencionales (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, pág. 6-12). Los péptidos también pueden unirse usando un sintetizador de Advanced Chem Tech Synthesizer (modelo MPS 350, Louisville, Kentucky).
Los péptidos pueden purificarse mediante RP-HPLC (preparativa y analítica) usando un sistema Waters Delta Prep 3000. Puede usarse una columna preparativa C4, C8 o C18 (10 \mu, 2,2 x 25 cm; Vydac, Hesperia, CA) para aislar péptidos, y puede determinarse la pureza usando una columna analítica C4, C8 o C18 (5 \mu, 0,46 x 25 cm; Vydac). Pueden suministrarse disolventes (A= 0,1% de TFA/agua y B= 0,1% de TFA/CH_{3}CN) a la columna analítica a una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. y a la columna preparativa a 15 ml/min. El análisis de aminoácidos puede realizarse en el sistema Waters Pico Tag y procesarse usando el programa Maxima. Los péptidos pueden hidrolizarse mediante hidrólisis ácida en fase vapor (115ºC, 20-24 h). Los hidrolizados pueden derivatizarse y analizarse mediante métodos convencionales (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, pág. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). Puede llevarse a cabo el análisis de bombardeo con átomos rápidos mediante M-Scan, Incorporated (West Chester, PA). Puede realizarse la calibración de masa usando yoduro de cesio o yoduro de cesio/glicerol. Puede llevarse a cabo el análisis de ionización por desorción por plasma usando un tiempo de detección de vuelo en un espectrómetro de masas Applied Biosystems Bio-Ion 20. Puede llevarse a cabo la espectroscopia de masas por electrospray y en una máquina VG-Trio.
Los compuestos peptídicos útiles en la invención también pueden prepararse usando técnicas de ADN recombinante, usando métodos ahora conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2ª ed., Cold Spring Harbor (1989). Los compuestos no peptídicos útiles en la presente invención pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.
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Formulación y administración
Los compuestos de la invención son útiles en vista de sus efectos similares a los de la exendina, y pueden proporcionarse convenientemente en la forma de formulaciones adecuadas para la administración parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular y subcutánea) o nasal, bucal u oral. En algunos casos, será conveniente proporcionar un agonista de exendina y otro agente anti-vaciado gástrico, tal como el glucagón, una amilina o un agonista de amilina, en una única composición o disolución para la administración conjunta. En otros casos, puede ser más ventajoso administrar otro agente anti-vaciado por separado de dicho agonista de exendina. Aun en otros casos, puede ser beneficioso proporcionar un agonista de exendina o bien formulado conjuntamente o bien por separado con otros agentes hipoglucemiantes tales como la insulina. Un formato de administración adecuado puede determinarse de la mejor manera posible por un profesional sanitario para cada paciente individualmente. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y su formulación se describen en tratados de formulación convencionales, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Véase también Wang, Y. J. y Hanson, M. A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers" Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report nº 10, sup. 42:2S (1988).
Los compuestos útiles en la invención pueden proporcionarse como composiciones parenterales para inyección o infusión. Por ejemplo, pueden suspenderse en un aceite inerte, de manera adecuada un aceite vegetal tal como aceite de sésamo, de cacahuete, de oliva, u otro vehículo aceptable. Preferiblemente, se suspenden en un vehículo acuoso, por ejemplo, en una disolución tampón isotónica a un pH de aproximadamente 5,6 a 7,4. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden someterse a filtración para hacerlas estériles. Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tal como se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes tamponantes de pH. Tampones útiles incluyen por ejemplo, tampones de acetato de sodio/ácido acético. Puede usarse una forma de preparación de liberación lenta de almacenamiento o "depósito", de modo que se administren cantidades terapéuticamente eficaces de la preparación en la circulación sanguínea durante muchas horas o días tras la inyección transdérmica u otra forma de
administración.
Puede lograrse la isotonicidad deseada usando cloruro de sodio u otros agentes farmacéuticamente aceptables tales como dextrosa, ácido bórico, tartrato de sodio, propilenglicol, polioles (tales como manitol y sorbitol), u otros solutos inorgánicos u orgánicos. Particularmente se prefiere cloruro de sodio para tampones que contiene iones so-
dio.
Los compuestos reivindicados también pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición de ácido) y/o complejos de las mismas. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas a la concentración con la que se administran. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico mediante la modificación de las características fisicoquímicas de la composición sin evitar que la composición ejerza su efecto fisiológico. Ejemplos de modificaciones útiles en las propiedades físicas incluyen disminuir el punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y aumentar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones superiores del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como las que contienen sulfato, clorhidrato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico y ácido quínico. Tales sales pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base o ácido libres del producto con uno o más equivalentes de la base o ácido apropiados en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como el agua entonces se elimina a vacío o mediante liofilización o mediante intercambio de los iones de una sal existente por otro ion en una resina de intercambio iónico adecuada.
También pueden usarse vehículos o excipientes para facilitar la administración del compuesto. Ejemplos de vehículos y excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa, o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes fisiológicamente compatibles. Las composiciones o composición farmacéutica pueden administrarse mediante vías diferentes incluyendo por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, y por vía intramuscular, por vía oral, por vía tópica o por vía transmucosa.
Si se desea, las disoluciones de las composiciones anteriores pueden espesarse con un agente espesante tal como metilcelulosa. Pueden preparase en forma emulsionada, o bien agua en aceite o bien aceite en agua. Puede emplearse cualquiera de una amplia variedad de agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables incluyendo, por ejemplo, polvo de goma arábiga, un tensioactivo no iónico (tal como un Tween), o un tensioactivo iónico (tales como poliéter alcohol-sulfatos o sulfonatos alcalinos, por ejemplo Triton).
Las composiciones útiles en la invención se preparan mezclando los componentes siguiendo los procedimientos generalmente aceptados. Por ejemplo, los componentes seleccionados pueden mezclarse simplemente en una mezcladora u otro dispositivo convencional para producir una mezcla concentrada que puede ajustarse entonces hasta la concentración y viscosidad finales mediante la adición de agua o agente espesante y posiblemente un tampón para controlar el pH o un soluto adicional para controlar la tonicidad.
Para su uso por los médicos, los compuestos se proporcionarán en una forma farmacéutica unitaria que contiene una cantidad de un agonista de exendina, con o sin otro agente de anti-vaciado. Las cantidades terapéuticamente eficaces de un agonista de exendina para su uso en el control del vaciado gástrico y en estados en los que se regula o se ralentiza de manera beneficiosa el vaciado gástrico son aquellas que disminuyen la glucemia posprandial, preferiblemente hasta no más de aproximadamente 8 ó 9 mM o de modo que la glucemia se reduzca tal como se desee. En individuos con intolerancia a la glucosa o diabéticos, la glucemia plasmática es superior a la de los individuos normales. En tales individuos, puede obtenerse una reducción beneficiosa o "suavizado" de la glucemia posprandial. Tal como se reconocerá por los expertos en el campo, una cantidad eficaz del agente terapéutico variará con muchos factores incluyendo el estado físico del paciente, la glucemia o el nivel de inhibición del vaciado gástrico que va obtenerse, y otros factores.
Tales composiciones farmacéuticas son útiles para provocar hipomotilidad gástrica en un sujeto y pueden usarse también en otros trastornos en los que se reduce beneficiosamente la motilidad gástrica.
La dosis de anti-vaciado diaria eficaz de los compuestos estará normalmente en el intervalo de 0,001 ó 0,005 a aproximadamente 5 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 ó 0,05 a 2 mg/día y más preferiblemente de aproximadamente 0,05 ó 0,1 a 1 mg/día, para un paciente de 70 kg. La dosis exacta que va a administrarse se determina por el médico que está tratando y depende de si el compuesto particular se encuentra dentro del intervalo indicado anteriormente, así como de la edad, peso y estado del individuo. La administración debe comenzar al primer signo de síntomas o poco después del diagnóstico de diabetes mellitus. La administración puede ser mediante inyección, preferiblemente por vía subcutánea o por vía intramuscular. La administración también puede ser mediante otras vías, por ejemplo, por vías oral, bucal o nasal, sin embargo las dosificaciones deben aumentarse aproximadamente de 5-10 veces, a lo largo de las dosis de inyección.
Generalmente, para tratar o prevenir la glucemia posprandial elevada indeseada o inapropiada pueden administrarse los compuestos de esta invención a los pacientes que necesitan tal tratamiento en intervalos de dosificación similares a los facilitados anteriormente, sin embargo, los compuestos se administran de manera más frecuente, por ejemplo, uno, dos o tres veces al día.
La formulación y el modo de administración óptimos de los compuestos de la presente solicitud a un paciente dependen de factores conocidos en la técnica tales como el trastorno o la enfermedad particulares, el efecto deseado y el tipo de paciente. Aunque los compuestos se usarán normalmente para tratar pacientes humanos, también pueden usarse para tratar enfermedades idénticas o similares en otros vertebrados tales como otros primates, animales de granja tales como cerdos, ganado y aves de corral y animales para deportes y mascotas tales como caballos, perros y gatos.
Para ayudar a comprender la presente invención se incluyen los siguientes ejemplos que describen los resultados de una serie de experimentos. Los experimentos relacionados con esta invención no deben considerarse, por supuesto, como limitantes específicamente de la invención y se considera que tales variaciones de la invención, conocidas ahora o desarrolladas más adelante, que estarían en el ámbito de un experto en la técnica, caen dentro del alcance de la invención tal como se describe en el presente documento y se reivindica a continuación en el presente
documento.
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Ejemplo 1
Preparación del compuesto 68
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 72]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 4033,5.
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Ejemplo 2
Preparación del compuesto 69
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 73]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3984,4.
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Ejemplo 3
Preparación del compuesto 71
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 75]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3861,3.
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Ejemplo 4
Preparación del compuesto 72
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 76]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3746,1.
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Ejemplo 5
Preparación del compuesto 73
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 77]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3742,1.
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Ejemplo 6
Preparación del compuesto 74
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 78]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3693,1.
\newpage
Ejemplo 7
Preparación del compuesto 76
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 80]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3634,1.
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Ejemplo 8
Preparación del compuesto 77
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 81]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3526,9.
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Ejemplo 9
Preparación del compuesto 78
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 82]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3477,9.
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Ejemplo 10
Preparación del compuesto 79
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 83]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3519,9.
\newpage
Ejemplo 11
Preparación del compuesto 82
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 86]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se requieren acoplamientos dobles en los residuos 37, 36 y 31. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 4121,1.
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Ejemplo 12
Preparación del compuesto 84
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala Nmeala-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 88]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se requieren acoplamientos dobles en los residuos 36 y 31. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3796,1.
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Ejemplo 13
Preparación del compuesto 85
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 89]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se requiere un acoplamiento doble en el residuo 31. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3871,1.
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Ejemplo 14
Preparación del compuesto 86
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 90]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3750,2.
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 15
Preparación del compuesto 88
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 92]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 4120,6.
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Ejemplo 16
Preparación del compuesto 89
Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 93]
El péptido amidado identificado anteriormente se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al compuesto 1. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 4005,5.
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Ejemplo 17
Preparación del péptido que tiene la SEQ. ID. NO. 103
El compuesto nº 98, Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys-NH^{\varepsilon}-octanoil Asn-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 103], se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al ejemplo 1. Se usa ácido Fmoc-Lys-NH^{\varepsilon}-octanoico para el acoplamiento en la posición 27. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3334,6
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Ejemplo 18
Preparación del péptido que tiene la SEC. ID. NO. 105
El compuesto nº 100, Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys-NH^{\varepsilon}-octanoil Asn Gly Gly-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 105], se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al ejemplo 1. Se usa ácido Fmoc-Lys-NH^{\varepsilon}-octanoico para el acoplamiento en la posición 27. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3442,8
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Ejemplo 19
Preparación del péptido que tiene la SEC. ID. NO. 106
El compuesto nº 101, Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys-NH^{\varepsilon}-octanoil Asn Gly Gly-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 106], se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al ejemplo 1. Se usa ácido Fmoc-Lys-NH^{\varepsilon}-octanoico para el acoplamiento en la posición 27. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3391,7
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Ejemplo 20
Preparación del péptido que tiene la SEQ. ID. NO. 110
El compuesto nº 105, Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys-NH^{\varepsilon}-octanoil Gly Gly-NH_{2} [SEQ. ID. NO. 110], se une en una resina de 4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxiacetamida-norleucina-MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se escinde de la resina, se desprotege y se purifica de manera similar al ejemplo 1. Se usa ácido Fmoc-Lys-NH^{\varepsilon}-octanoico para el acoplamiento en la posición 28. Se usan en el análisis el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). Después se lleva a cabo la RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de retención del péptido producto. Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3391,7
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Ejemplos del A al E
Reactivos utilizados
GLP-1[7-36]NH_{2} (GLP-1) se adquirió de Bachem (Torrance, CA). Se prepararon los otros péptidos usando métodos de síntesis tales como los descritos en el presente documento. Todos los productos químicos eran de la mayor calidad comercial. El inmunoensayo SPA de AMPc se adquirió de Amersham. Los radioligandos se adquirieron de New England Nuclear (Boston, MA). Se hicieron crecer células RINm5f (American Type Tissue Collection, (Colección Americana de Tejidos Tipo), Rockville, MD) en medio DME/F12 que contenía suero bovino fetal al 10% y L-glutamina 2 mM. Se hicieron crecer las células a 37ºC y CO_{2} al 5%/aire humidificado al 95% y se cambió el medio cada de 2 a 3 días. Se hicieron crecer las células hasta la confluencia, después se recogieron y se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron. Se almacenaron los homogeneizados celulares con congelación a -70ºC hasta su uso.
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Ejemplo A
Estudios de unión al receptor de GLP-1
Se evaluó la unión al receptor midiendo el desplazamiento de [^{125}I]GLP-1 o [^{125}I]exendina(9-39) de las membranas de RINm5f. El tampón de ensayo contenía bestatina 5 \mug/ml, fosforamidona 1 \mug/ml, albúmina de suero bovino 1 mg/ml (fracción V), bacitracina 1 mg/ml, y MgCl_{2} 1 mM en HEPES 20 mM, pH 7,4. Para medir la unión se resuspendieron 30 \mug de proteína de membrana (ensayo de proteínas de Bradford) en 200 \mul de tampón de ensayo y se incubaron con [^{l25}I]GLP-l o [^{l25}I]exendina(9-39) 60 pM y péptidos no marcados durante 120 minutos a 23ºC en placas de 96 pocillos (Nagle Nunc, Rochester, NY). Se terminaron las incubaciones mediante filtración rápida con solución salina tamponada con fosfato fría, pH 7,4, a través de filtros de fibra de vidrio GF/B tratados con polietilenimina (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) usando un colector de placas Tomtec Mach II (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Se secaron los filtros, se combinaron con un agente de centelleo, y se determinó la radiactividad en un contador de centelleo líquido Betaplate (Wallac Inc.).
Se trataron las muestras de péptidos en el ensayo como puntos por duplicado a 6 diluciones a lo largo de un intervalo de concentración de 10^{-6} M a 10^{-12} M para generar las curvas de respuesta. La actividad biológica de una muestra se expresa como un valor de CI_{50}, calculado a partir de los datos sin procesar usando un programa de ajuste de curva iterativo que utiliza una ecuación logística de 4 parámetros (Prizm^{TM}, programa GraphPAD). Los resultados se muestran en la tabla I.
TABLA I
1 
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Ejemplo B
Estudio de la activación de ciclasa
El tampón de ensayo contenía GTP 10 \muM, ATP 0,75 mM, MgCl_{2} 2,5 mM, fosfocreatina 0,5 mM, creatina cinasa 12,5 U/ml, aprotinina 0,4 mg/ml, IBMX 1 \muM en HEPES 50 mM, pH 7,4. Se combinaron las membranas y los péptidos en 100 ml de tampón de ensayo en placas con fondo de filtro de 96 pocillos (Millipore Corp., Bedford, MA). Tras 20 minutos de incubación a 37ºC, se terminó el ensayo mediante la transferencia del sobrenadante por filtración a una placa de 96 pocillos nueva usando un colector a vacío de Millipore. Se cuantificó el contenido en AMPc del sobrenadante mediante inmunoensayo SPA.
Se trataron las muestras de péptidos en el ensayo como puntos por triplicado a 7 diluciones a lo largo de un intervalo de concentración de 10^{-6} M a 10^{-12} M para generar las curvas de respuesta. La actividad biológica de una muestra particular se expresó como un valor de CE_{50}, calculado tal como se describió anteriormente. Los resultados se tabulan en la tabla II.
TABLA II
2
Ejemplo C
Determinación de la glucemia en ratones db/db
Se utilizaron ratones C57BLKS/J-m-db de al menos 3 meses de edad para el estudio. Se obtuvieron los ratones de the Jackson Laboratory y se dejó que se aclimataran durante al menos una semana antes de su uso. Se alojó a los ratones en grupos de diez a 22º \pm 1ºC con un ciclo luz:oscuridad 12:12, encendiendo la luz a las 6 a.m. Se privó de alimento a todos los animales durante 2 horas antes de la toma de muestras de sangre iniciales. Se extrajeron aproximadamente 70 \mul de sangre de cada ratón mediante punción ocular, tras una leve anestesia con metofano. Tras la recogida de las muestras de sangre iniciales, para medir las concentraciones de glucosa en plasma, todos los animales recibieron inyecciones subcutáneas de o bien el vehículo (NaCl al 10,9%), exendina-4 o compuesto de prueba (1 \mug) en vehículo. Se extrajeron muestras de sangre de nuevo, usando el mismo procedimiento, tras exactamente una hora de las inyecciones, y se midieron las concentraciones de glucosa en plasma.
Para cada animal se calculó el % de cambio en el valor del plasma, a partir del valor inicial. La disminución en porcentaje de la glucosa en plasma tras una hora se muestra en la tabla II.
TABLA III
3
Ejemplo D
Determinación de la respuesta a la dosis de la glucemia en ratones db/db
Se utilizaron ratones C57BLKS/J-m-db/db de al menos 3 meses de edad para el estudio. Se obtuvieron los ratones de the Jackson Laboratory y se dejó que se aclimataran durante al menos una semana antes de su uso. Se alojó a los ratones en grupos de diez a 22º \pm 1ºC con un ciclo luz:oscuridad 12:12, con luz a las 6 a.m.
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Se privó de alimento a todos los animales durante 2 horas antes de la toma de muestras de sangre iniciales. Se extrajeron aproximadamente 70 \mul de sangre de cada ratón mediante punción ocular, tras una leve anestesia con metofano. Tras la recogida de las muestras de sangre iniciales, para medir las concentraciones de glucosa en plasma, todos los animales recibieron inyecciones subcutáneas de o bien el vehículo, exendina-4 o compuesto de prueba en las concentraciones indicadas. Se extrajeron muestras de sangre de nuevo, usando el mismo procedimiento, tras exactamente una hora de las inyecciones, y se midieron las concentraciones de glucosa en plasma.
Para cada animal se calculó el % de cambio en el valor del plasma, a partir del valor inicial y se evaluó una relación dependiente de la dosis usando el programa Graphpad Prizm^{TM}.
La figura 5 representa los efectos de variar las dosis de exendina-4 [SEQ. ID. NO. 2] y el compuesto 1 [SEQ. ID. NO. 5] sobre los niveles de glucosa en plasma. La exendina-4 tuvo una DE_{50} de 0,01 \mug por ratón y el compuesto 1 tuvo una DE_{50} de 0,42 \mug por ratón.
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Ejemplo E
Vaciado gástrico
Se llevó a cabo el siguiente estudio para examinar los efectos de la exendina-4 y un compuesto agonista de exendina de la presente invención sobre el vaciado gástrico en ratas. Este experimento siguió una modificación del método de Scarpignato, et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 246: 286-94,1980.
Se utilizaron ratas macho Harlan Sprague Dawley (HSD). Se alojó a todos los animales a 22,7 \pm 0,8ºC en un ciclo de luz:oscuridad de 12:12 horas (realizándose los experimentos durante el ciclo de luz) y se les administró alimento y agua a voluntad (dieta LM-485, Teklad, Madison, WI). Se sintetizó exendina-4 según los métodos de síntesis de péptidos convencionales. La preparación del compuesto 1 [SEQ. ID. NO. 5] se describe en el ejemplo 1.
Se realizó la determinación del vaciado gástrico mediante el método descrito a continuación tras un ayuno de \sim20 horas para garantizar que el estómago no contenía ningún quimo que interfiriera con las mediciones espectrofotométricas de absorbancia.
Las ratas conscientes recibieron mediante sonda nasogástrica, 1,5 ml de un gel acalórico que contenía metilcelulosa al 1,5% (M-0262, Sigma Chemical Co, St Louis, MO) e indicador rojo de fenol al 0,05%. Veinte minutos tras la administración por sonda nasogástrica se anestesió a las ratas usando halotano al 5%, se expuso el estómago y se sujetaron los esfínteres pilórico y esofágico inferior usando pinzas hemostáticas, se extrajo y se abrió en una disolución alcalina que se preparó hasta un volumen fijado. Se dedujo el contenido del estómago a partir de la intensidad del rojo de fenol en la disolución alcalina, medida mediante la absorbancia a una longitud de onda de 560 nm. En experimentos separados en 7 ratas, se extirparon el estómago y el intestino delgado y se abrieron en disolución alcalina. La cantidad de rojo de fenol que pudo recuperarse del tubo digestivo superior en el plazo de 20 minutos desde la administración por sonda nasogástrica fue 89\pm4%; el colorante que parecía unirse irremediablemente a la superficie de la luz del intestino puede haber explicado el equilibrio. Para explicar una recuperación máxima de colorante inferior al 100%, se expresó el porcentaje del contenido del estómago restante tras 20 min. como una fracción del contenido gástrico recuperado de las ratas control sacrificadas inmediatamente tras la administración por sonda nasogástrica en el mismo experimento. Contenido gástrico en porcentaje restante = (absorbancia a 20 mm)/(absorbancia a 0 mm) x 100.
En estudios iniciales, sin tratamiento con fármaco, se determinó el vaciado gástrico a lo largo de 20 min. En estudios de respuesta a la dosis, se trataron las ratas con 0,01, 0,1, 0,3, 1, 10 y 100 \mug de exendina-4, y 0,1, 0,3, 1, 10 y 100 \mug de compuesto 1 [SEQ. ID. NO. 5].
Los resultados, mostrados en la figura 6, demuestran que los agonistas de exendina, exendina-4 y compuesto 1, son posibles inhibidores del vaciado gástrico. La CE_{50} para exendina-4 fue de 0,27 \mug. La CE_{50} para el compuesto 1 fue de 55,9 \mug.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> COMPUESTOS NOVEDOSOS AGONISTAS DE EXENDINA
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 238/087-EPO
\vskip1.000000\baselineskip
<l40> 98958573.2
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 13-11-1998
\vskip1.000000\baselineskip
<l50> PCT/US98/24273
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 13-11-1998
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/066.029
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 14-11-1997
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 110
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows Versión 3.0
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<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Heloderma horridum 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (39) ... (39)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Heloderma suspectum 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (39) ... 09)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
5 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Arg amidada (argininamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
6 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es His, Arg o Tyr; Xaa en posición 2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa en posición 3 es Asp o Glu; Xaa en posición 5 es Ala o Thr; Xaa en posición 6 es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 7 es Thr o Ser;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8) ... (13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 es Ala, Ser o Thr; Xaa en posición 9 es Asp o Glu; Xaa en posición 10 es Ala, Leu, Ile, val, pentilglicina o Met; Xaa en posición 11 es Ala o Ser; Xaa en posición 12 es Ala o Lys; Xaa en posición 13 es Ala o Gln;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)...(20)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa en posición 15 es Ala o Glu; Xaa en posición 16 es Ala o Glu; Xaa en posición 17 es Ala o Glu; Xaa en posición 19 es Ala o Val; Xaa en posición 20 es Ala o Arg;
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21) ... (24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 21 es Ala o Leu; Xaa en posición 22 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met; Xaa en posición 24 es Ala, Glu o Asp;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 25 es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 26 es Ala o Leu; Xaa en posición 27 es Ala o Lys; Xaa en posición 28 es Ala o Asn;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 29 es -OH; -NH_{2}; Gly-Z_{2}; Gly Gly-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2}; o Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> en la que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> siempre que no más de tres de Xaa en las posiciones 3, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27 y 28 sean Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
7 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
8 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
9 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
10 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
11 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
13 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
14 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
15 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (Asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
16 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
17 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
18 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
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<223> Asn amidada (asparaginamida)
\newpage
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 representa naftilalanina
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 representa naftilalanina
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
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<223> Asn amidada (asparaginamida)
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<223> Asn amidada (asparaginamida)
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<220>
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
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<223> Asn amidada (asparaginamida)
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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30 
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<210> 28
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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31 
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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32 
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 28
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
33 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
34 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 representa pentilglicina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
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35 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 representa pentilglicina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
36 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
37 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
38 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
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<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
39 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
40 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
41 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
42 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
43 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
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<212> PRT
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<220>
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<223> Xaa en posición 14 representa pentilglicina
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 14 representa pentilglicina
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<220>
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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<212> PRT
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
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55 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
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56 
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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57 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
58 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 22 representa naftilalanina
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
59 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
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<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 22 representa naftilalanina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
60 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
62 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 23 representa terc-butilglicina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
63 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 23 representa terc-butilglicina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
64 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
65 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
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<223> Asn amidada (asparaginamida)
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66 
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<210> 64
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
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<221> AMIDACIÓN
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<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
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<210> 71
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala amidada (alaninamida)
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
74 
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 38
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (38) ... (38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
75 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (38) ... (38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada amidada (prolinamida)
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76 
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<211> 37
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
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<222> (37) ... (37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada amidada (prolinamida)
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (36) ... (36)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada amidada (prolinamida)
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<400> 75
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78 
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (36) ... (36)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (35) ... (35)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala amidada (alaninamida)
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\vskip0.400000\baselineskip
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80 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (35) ... (35)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala amidada (alaninamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
81 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (34) ... (34)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (33) ... (33)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
83 
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<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (32) ... (32)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
84 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (32) ... (32)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
85 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 83
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31) ... (31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
86 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 84
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
87 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 85
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
88 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 86
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posiciones 31, 36, 37 y 38 representa tioprolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (38) ... (38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> tPro amidada (tioprolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 86
89 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posiciones 36, 37 y 38 representa tioprolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (38) ... (38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> tPro amidada (tioprolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 87
90 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 88
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posiciones 31, 36 y 37 representa N-metilala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37) ... (37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> N-metilala amidada (N-metilalaninamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 88
91 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 89
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posiciones 31 y 36 representa homoprolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (36) ... (36)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hPro amidada (homprolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 89
92 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 90
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (35) ... (35)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala amidada (alaninamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 90
93 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 91
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 91
94 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 92
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (39) ... (39)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 92
95 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 93
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (39) ... (39)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 93
96 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 94
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu o 4-imidazopropionilo; Xaa en posición 2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa en posición 3 es Ala, Asp o Glu; Xaa en posición 4 es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5) ... (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 5 es Ala o Thr; Xaa en posición 6 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 7 es Thr o Ser; Xaa en posición 8 es Ala, Ser o Thr; Xaa en posición 9 es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10) ... (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa en posición 11 es Ala o Ser; Xaa en posición 12 es Ala o Lys; Xaa en posición 13 es Ala o Gln; Xaa en posición 14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (15) ... (19)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 15 es Ala o Glu; Xaa en posición 16 es Ala o Glu; Xaa en posición 17 es Ala o Glu; Xaa en posición 19 es Ala o Val;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (20) ... (22)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 20 es Ala o Arg; Xaa en posición 21 es Ala, Leu o Lys-NH^{\varepsilon}-R en la que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C-C_{10}; Xaa en posición 22 es Phe, Tyr o naftilalanina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (23) ... (26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met; Xaa en posición 24 es Ala, Glu o Asp; Xaa en posición 25 es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 26 es Ala o Leu;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 27 es Lys, Asn, Asn Lys, Lys-NH^{\varepsilon}-R Asn, Asn Lys-NH^{\varepsilon}-R, Lys-NH^{\varepsilon}-R Ala, Ala Lys-NH^{\varepsilon}-R en los que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es -OH; -NH_{2}; Gly-Z_{2}; Gly Gly-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2}; Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2}; o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> en la que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina y N-alquilalanina; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) ... (26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> siempre que no más de tres de Xaa en las posiciones 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 24, 25 y 26 sean Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) ... (26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> y también siempre que, si Xaa_{1} es His, Arg, Tyr o 4-imidazopropionilo entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} sea Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 94
97 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 95
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es 4-imidazolilpropionilo-Gly.
\hskip1cm
Xaa en posición 26 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 95
98 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 96
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es 4-imidazolilpropionilo-Gly.
\hskip1cm
Xaa en posición 26 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 96
99 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 97
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es 4-imidazolilpropionilo-Gly.
\hskip1cm
Xaa en posición 26 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 97
100 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 98
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es 4-imidazolilpropionilo-Gly.
\hskip1cm
Xaa en posición 26 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 98
101 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 99
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es 4-imidazolilpropionilo-Gly.
\hskip1cm
Xaa en posición 27 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> NH^{\varepsilon}octanoílo amidado (NH^{\varepsilon}octanoilamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 99
102 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 100
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es 4-imidazolilpropionilo-Gly.
\hskip1cm
Xaa en posición 27 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> NH^{\varepsilon}octanoílo amidado (NH^{\varepsilon}octanoilamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 100
103 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 101
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es 4-imidazolilpropionilo-Gly.
\hskip1cm
Xaa en posición 27 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 101
104 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 102
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es 4-imidazolilpropionilo-Gly.
\hskip1cm
Xaa en posición 27 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 102
105 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 103
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 27 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 103
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 104
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 27 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 104
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 105
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 27 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 105
108 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 106
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 27 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 106
109 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 107
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 107
110 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 108
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> NH^{\varepsilon}octanoílo amidado (NH^{\varepsilon}octanoilamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 108
111 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 109
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 109
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 110
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es Lys-NH^{\varepsilon}octanoílo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 110
113

Claims (27)

1. Compuesto peptídico de fórmula [I] [SEQ. ID. NO. 4] en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
\quad
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9}
\quad
Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}
\quad
Ala Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24} Xaa_{25}
\quad
Xaa_{26} Xaa_{27} Xaa_{28}-Z_{1};
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
\quad
Xaa_{1} es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val o Norleu;
\quad
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
\quad
Xaa_{3} es Ala, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
\quad
Xaa_{5} es Ala o Thr;
\quad
Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{7} es Thr o Ser;
\quad
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
\quad
Xaa_{9} es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met;
\quad
Xaa_{11} es Ala o Ser;
\quad
Xaa_{12} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{13} es Ala o Gln;
\quad
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;
\quad
Xaa_{15} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{16} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{17} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{19} es Ala o Val;
\quad
Xaa_{20} es Ala o Arg;
\quad
Xaa_{21} es Ala o Leu;
\quad
Xaa_{22} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met;
\quad
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp;
\quad
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{26} es Ala o Leu;
\quad
Xaa_{27} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{28} es Ala o Asn; y
\newpage
Z_{1} es Gly Gly-Z_{2}
\quad
Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2} o
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2};
\quad
en el que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina y N-alquilalanina; Xaa_{39} es Ser o Tyr; y Z_{2} es -OH o -NH2;
siempre que no más de tres de Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{9}, Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26}, Xaa_{27} y Xaa_{28} sean Ala; y también siempre que, si Xaa_{1} es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y en el que Xaa_{1}, Xaa_{3} o Xaa_{9} es Ala.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Xaa_{2} es Gly.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Xaa_{4} es Ala.
4. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3, en el que Xaa_{14} es Leu, pentilglicina o Met.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Xaa_{25} es Trp o Phe.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Xaa_{6} es Ala, Phe o naftilalanina; Xaa_{22} es Phe o naftilalanina; y Xaa_{23} es Ile o Val.
7. Compuesto según la reivindicación 1 ó 6, en el que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, tioprolina y N-alquilalanina.
8. Compuesto según la reivindicación 1 ó 6, en el que Xaa_{39} es Ser.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 u 8, en el que Z_{2} es -NH_{2}.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ. ID. NOS. 72, 73, 75-78, 80-83, 86, 88-90 y 92-93.
11. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 10, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus.
13. Uso según la reivindicación 12, comprendiendo además dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de una insulina.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 10, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado hiperglucémico en un mamífero.
15. Compuesto peptídico de fórmula (II) [SEQ. ID. NO. 94], en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
\quad
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9}
\quad
Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}
\quad
Ala Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24} Xaa_{25}
\quad
Xaa_{26} Xi-Z_{1};
en el que
\quad
Xaa_{1} es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu o 4-imidazopropionilo;
\quad
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
\quad
Xaa_{3} es Ala, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
\quad
Xaa_{5} es Ala o Thr;
\quad
Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{7} es Thr o Ser;
\quad
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
\quad
Xaa_{9} es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu;
\quad
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met;
\quad
Xaa_{11} es Ala o Ser;
\quad
Xaa_{12} es Ala o Lys;
\quad
Xaa_{13} es Ala o Gln;
\quad
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;
\quad
Xaa_{15} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{16} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{17} es Ala o Glu;
\quad
Xaa_{18} es Ala o Val;
\quad
Xaa_{20} es Ala o Arg;
\quad
Xaa_{21} es Ala, Leu o Lys-NH^{\varepsilon}-R, en el que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10};
\quad
Xaa_{22} es Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met;
\quad
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp;
\quad
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftilalanina;
\quad
Xaa_{26} es Ala o Leu;
\quad
X1 es Lys Asn, Asn Lys, Lys-NH^{\varepsilon}-R Asn, Asn Lys-NH^{\varepsilon}-R, Lys-NH^{\varepsilon}-R Ala, Ala Lys-NH^{\varepsilon}-R en los que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10}; y
Z_{1} es Gly Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2}, o
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2};
\quad
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2};
\quad
en el que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina y N-alquilalanina; Xaa_{39} es Ser o Tyr; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
siempre que no más de tres de Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{9}, Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26}, Xaa_{27} y Xaa_{28} sean Ala; y también siempre que, si Xaa_{1} es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y en el que Xaa_{1}, Xaa_{3} o Xaa_{9} es Ala.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa_{2} es Gly.
17. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa_{4} es Ala.
18. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa_{14} es Leu, pentilglicina o Met.
19. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa_{25} es Trp o Phe.
20. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa_{6} es Ala, Phe o naftilalanina; Xaa_{22} es Phe o naftilalanina; y Xaa_{23} es Ile o Val.
21. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, tioprolina y N-alquilalanina.
22. Compuesto según la reivindicación 15 ó 21, en el que Xaa_{39} es Ser.
23. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Z_{2} es -NH_{2}.
24. Compuesto según la reivindicación 15, en el que X_{1} es Lys Asn, Lys-NH^{\varepsilon}-R Asn, o Lys-NH^{\varepsilon}-R Ala en los que R es Lys, Arg, alcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10}.
25. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa_{21} es Lys-NH^{\varepsilon}-R en el que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{10}.
26. Compuesto según la reivindicación 15, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ. ID. NOS. 105, 106, 103 y 110.
27. Composición que comprende un compuesto según la reivindicación 15 ó 26, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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