ES2298521T3 - Composiciones farmaceuticas inyectables de un derivado de antracenodiona con actividad antitumoral. - Google Patents
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Abstract
Composiciones farmacéuticas inyectables que contienen 6, 9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5, 10-diona dimaleato (comúnmente conocido como pixantrona dimaleato, o BBR 2778) como ingrediente activo en forma de polvo liofilizado con un vehículo seleccionado entre lactosa y dextrano, mezclado con cloruro sódico.
Description
Composiciones farmacéuticas inyectables de un
derivado de antracenodiona con actividad antitumoral.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas inyectables que contienen
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona
dimaleato (denominado en lo sucesivo "BBR 2778") como
ingrediente activo en forma de polvo liofilizado con un vehículo
seleccionado entre lactosa y dextrano, mezclado con cloruro
sódico.
BBR 2778 es un nuevo derivado de antracenodiona
con actividad antitumoral que actúa como agente intercalante de ADN
e inhibidor de la topoisomerasa II. Estudios clínicos previos
demuestran que su cardiotoxicidad es más baja que la de otros
fármacos conocidos que pertenecen a la misma clase. Se ha demostrado
que BBR 2778 es más activo que mitoxantrona frente a tumores
hematológicos, especialmente leucemia ascítica L1210 y linfoma
YC-8, en un amplio intervalo de dosis.
Los ensayos clínicos sobre el uso de BBR 2778 en
el tratamiento de linfoma no hodgkiniano están en fase avanzada.
La formulación de BBR 2778 en composiciones
farmacéuticas líquidas inyectables se ha demostrado problemática en
términos de estabilidad en solución usando disolventes habituales
adecuados para administración parenteral, especialmente
administración intravenosa.
Se ha considerado por lo tanto una formulación
liofilizada a reconstituir antes del uso con un disolvente adecuado
tal como solución salina.
Sin embargo, otra vez aquí surgieron problemas
imprevisibles, parcialmente debidos a la baja solubilidad de BBR
2778 en agua y a la necesidad de usar soluciones de cloruro sódico
en concentraciones que oscilan desde 0,9 hasta 4%, en las que el
medicamento es progresivamente más soluble. Sin embargo, la
presencia de cloruro sódico requiere el uso de ciclos de
liofilización prolongados debido a la baja temperatura de transición
vítrea observada. El documento US 5.587.382 A dice que una
composición farmacéutica que contiene pixantrona dimaleato (BBR
2778) puede estar en forma de polvo liofilizado pero omite describir
los ingredientes.
Se ha demostrado también que la elección de
vehículo de liofilización es crítica en términos de la estabilidad
de la formulación final y en términos operativos.
Por ejemplo, si se usa manitol como vehículo de
liofilización, solamente se obtienen formulaciones estables si se
almacenan a temperaturas de aprox. 5ºC o más bajas; los estudios de
estabilidad llevados a cabo a 25ºC con humedad relativa (HR) del
60% mostraron niveles inaceptables de productos de degradación
después de sólo un mes. La caracterización del producto terminado
en estado sólido demostró que BBR 2778 se transforma de una materia
prima cristalina a un polvo amorfo en el liofilizado, con la
consiguiente reducción en estabilidad. La elección de vehículos con
propiedades protectoras mayores se centró por consiguiente en
sustancias poliméricas como la polivinilpirrolidona (PVP,
Povidona).
La sustitución de manitol por Povidona K 17
produjo un liofilizado estable incluso a 25ºC, HR de 60%, pero
Povidona ha sido retirada de la lista de excipientes aprobados para
administración parenteral en Estados Unidos (Reg. Fed. 8 de marzo
de 1999, Vol. 64, Núm. 64) y requiere un ciclo de liofilización
prolongado debido a la baja temperatura de transición vítrea
observada (-37ºC), que requiere un secado primario que se ha de
realizar a una temperatura por debajo de -37ºC.
También se obtuvieron resultados
insatisfactorios con el uso de otros vehículos convencionales de
liofilización tales como urea, glicina, cloruro amónico y TRIS en
presencia y ausencia de cloruro sódico, y mediante liofilización de
BBR 2778 en ausencia de excipientes.
Se ha encontrado ahora que es posible obtener
formulaciones de BBR 2778 liofilizadas estables en presencia de
cloruro sódico usando lactosa o dextrano como vehículo de
liofilización.
Por lo tanto un primer aspecto de la invención
proporciona composiciones farmacéuticas inyectables que contienen
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona
dimaleato (BBR 2778) como ingrediente activo en forma de polvo
liofilizado con un vehículo seleccionado entre lactosa y dextrano,
mezclado con cloruro sódico, a reconstituir con un disolvente
adecuado para reconstituir el liofilizado y adecuado para
administración parenteral, dicho disolvente está contenido
preferiblemente en una ampolla separada.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de dichas composiciones.
En las composiciones de la invención, la
relación ponderal entre vehículo y cloruro sódico es crítica, y está
típicamente entre 1:1 y 3:1.
La relación ponderal entre BBR 2778 y el
vehículo está preferiblemente entre 1:2 y 1:6. El vehículo
particularmente preferido es lactosa.
La dosis unitaria de BBR 2778 estará
habitualmente entre 25 y 200 mg, y preferiblemente entre 50 y 100
mg. La dosis unitaria que está siendo probada actualmente en las
pruebas clínicas es 50 mg. Para esta última cantidad de ingrediente
activo, las composiciones preferidas según la invención contendrán
100 a 200 mg de cloruro sódico y 100 a 300 mg de lactosa.
Si se requiere, las composiciones de la
invención también pueden contener otros excipientes que se usan
comúnmente para formulaciones parenterales, tales como
antioxidantes, tampones, anestésicos locales, sales, aminoácidos y
similares.
Los viales o ampollas de polvo liofilizado
estéril se reconstituirán a continuación en el momento de uso con
disolventes estériles constituidos por agua estéril exenta de
pirógenos o solución salina estéril, en volúmenes de aprox. 5 ml a
20 ml, dependiendo del contenido en ingrediente activo.
Las composiciones de la invención se preparan
mediante un procedimiento que comprende liofilizar una solución
acuosa de BBR 2778, lactosa o dextrano y cloruro sódico por medio
de:
- \bullet
- una etapa de congelación a una temperatura por debajo de al menos -45ºC durante al menos 3 horas;
- \bullet
- una etapa de secado primario que consiste en aumentar la temperatura del producto a -35ºC \pm 5ºC en aprox. 3 horas y mantener dicha temperatura durante al menos 40 horas;
- \bullet
- una etapa de secado secundario que consiste en aumentar la temperatura del producto a +30ºC \pm 5ºC en 10 horas y mantener dicha temperatura durante al menos 8 horas.
Las composiciones según la invención son
estables a temperatura ambiente durante al menos 24 meses. El
producto liofilizado no es susceptible de delicuescencia, y mantiene
su aspecto inalterado a lo largo del tiempo.
Una ventaja adicional de la invención es la
reducción en tiempos de liofilización y la consiguiente reducción
en el coste del procedimiento.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
con mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una solución que contiene 10 mg/ml de BBR 2778,
20 mg/ml de NaCl y 60 mg/ml de lactosa, preparada disolviendo los
diversos componentes en agua para inyección a
20-25ºC, se distribuye entre viales de vidrio tipo I
bajo condiciones estériles a razón de 5 ml por vial, después de
filtración estéril. Se coloca un tapón de liofilización en la boca
de los viales.
Los viales previamente tapados se introducen a
continuación directamente en los estantes de liofilización y se
congelan a -45ºC \pm 5ºC durante al menos 3 horas.
Se lleva a cabo secado primario aumentando la
temperatura de los estantes en el criodesecador a vacío desde
-45ºC hasta -30ºC \pm 3ºC en 3 horas, y manteniendo la temperatura
a -30ºC durante 40 horas.
Se realiza secado secundario aumentando la
temperatura de los estantes desde -30ºC hasta +30ºC \pm 3ºC
en 10 horas, y manteniendo a continuación dicha temperatura de
+30ºC durante 8 horas más. El criodesecador se hace volver a
presión atmosférica con nitrógeno filtrado bajo condiciones
estériles, y se tapan los viales activando el dispositivo de
tapado. Los viales se vacían en un ambiente estéril y se someten a
engastado.
Cuando se reconstituye con 5 ml de agua para
inyección, la solución tiene un pH entre 3,0 y 4,5.
Los estudios de estabilidad acelerada realizados
sobre el liofilizado a 40ºC durante 12 meses han demostrado una
reducción en el título de BBR 2778 dentro de los límites las
especificaciones aprobadas para el producto, y una pureza que
supera el 95%. La estabilidad también se confirma a 25ºC incluso
después del período de observación de 12 meses.
\newpage
Ejemplo
2
Una solución que contiene 10 mg/ml de BBR 2778,
20 mg/ml de NaCl y 60 mg/ml de dextrano 40000, preparada disolviendo
los diversos componentes en agua para inyección a
20-25ºC, se distribuye entre viales de vidrio tipo I
bajo condiciones estériles a razón de 5 ml por vial, después de
filtración estéril. Se coloca un tapón de liofilización en la boca
de los viales.
Los viales previamente tapados se introducen a
continuación en bandejas, que se colocan en los estantes del
criodesecador. Los viales se congelan a continuación en la cámara de
liofilización a -45ºC \pm 5ºC durante al menos 3 horas.
Se lleva a cabo secado primario aumentando la
temperatura de los estantes en el criodesecador a vacío desde
-45ºC hasta 0ºC \pm 2ºC en 6 horas y manteniendo la temperatura a
0ºC durante 30 horas. La temperatura del producto durante el
secado primario se mantiene alrededor de -30ºC.
Se realiza secado secundario aumentando la
temperatura de los estantes desde 0ºC hasta +30ºC \pm 2ºC
en 3 horas y manteniendo a continuación dicha temperatura de +30ºC
durante 8 horas más. El criodesecador se hace volver a presión
atmosférica con nitrógeno filtrado bajo condiciones estériles, y se
tapan los viales activando el dispositivo de tapado. Los viales se
vacían en un ambiente estéril y se someten a engastado.
Cuando se reconstituye con 5 ml de agua para
inyección, la solución tiene un pH entre 3,0 y 4,5.
Pruebas de estabilidad acelerada llevadas a cabo
sobre el liofilizado a 40ºC durante 4 meses han demostrado una
reducción en el título de BBR 2778 dentro de los límites las
especificaciones aprobadas para el producto, y una pureza que
supera el 96%.
Claims (11)
1. Composiciones farmacéuticas inyectables que
contienen
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona
dimaleato (comúnmente conocido como pixantrona dimaleato, o BBR
2778) como ingrediente activo en forma de polvo liofilizado con un
vehículo seleccionado entre lactosa y dextrano, mezclado con cloruro
sódico.
2. Composiciones según la reivindicación 1, en
las que el vehículo es lactosa.
3. Composiciones según la reivindicación 1 ó 2,
que contienen adicionalmente un antioxidante.
4. Composiciones según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en las que la relación ponderal entre
vehículo y cloruro sódico está entre 1:1 y 3:1.
5. Composiciones según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en las que la relación ponderal entre
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona
dimaleato y el vehículo está entre 1:2 y 1:6.
6. Composiciones según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en las que está presente
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona
dimaleato en la cantidad de 7-15 mg/ml en la
solución a liofilizar.
7. Composiciones según la reivindicación 6 que
contienen 10 a 40 mg/ml de cloruro sódico y de 20 a 60 mg/ml de
lactosa en la solución a liofilizar.
8. Composiciones según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en las que la dosis unitaria de
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona
dimaleato está entre 25 y 200 mg.
9. Composiciones según la reivindicación 8, en
las que la dosis unitaria de
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona
dimaleato es de 50 mg.
10. Composiciones según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, asociadas con una ampolla que contiene un
disolvente estéril adecuado para reconstituir el liofilizado y
adecuado para administración parenteral.
11. Un procedimiento para preparación de las
composiciones según las reivindicaciones 1-10, que
implica liofilizar una solución acuosa de
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona
dimaleato, lactosa o dextrano y cloruro sódico por medio de:
- \bullet
- una etapa de congelación a una temperatura por debajo de al menos -45ºC durante al menos 3 horas;
- \bullet
- una etapa de secado primario que consiste en aumentar la temperatura del producto a -35ºC \pm 5ºC en aprox. 3 horas y mantener dicha temperatura durante al menos 40 horas;
- \bullet
- una etapa de secado secundario que consiste en aumentar la temperatura del producto a +30ºC \pm 5ºC en 10 horas y mantener dicha temperatura durante al menos 8 horas.
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