ES2298543T3 - Derivados de 2,6-quinolino y 2,6-naftilo y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de vla-4. - Google Patents

Derivados de 2,6-quinolino y 2,6-naftilo y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de vla-4. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (Ver fórmula) en la que X es N o CH; R1 es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo.

Description

Derivados de 2,6-quinolino y 2,6-naftilo y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de VLA-4.
La presente invención se refiere a derivados de 2,6-quinolinilo y 2,6-naftilo, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.
Durante el proceso inflamatorio los glóbulos blancos sanguíneos infiltran el tejido extravascular.
Este reclutamiento en las áreas de inflamación implica la unión de los leucocitos al endotelio seguida por su transmigración al tejido. Cada etapa de este proceso está mediada por interacciones específicas entre las moléculas de adhesión presentes en la superficie celular del leucocito y sus contra-ligandos expresados en el endotelio vascular, epitelio y proteínas de la matriz (B.S. Bochner en Allergy Principles and Practice, E. Middleton et al., Eds. St Louis: Mosby, 1998, 94-107).
Las moléculas de adhesión expresadas en los leucocitos se pueden subdividir en diferentes grupos según sus estructuras. Los dos grupos principales son la familia de las selectinas o sus ligandos y la familia de las integrinas. Los diferentes patrones y niveles de la expresión de estas moléculas en diferentes subconjuntos de leucocitos pueden explicar, de algún modo, el patrón diferencial del reclutamiento de leucocitos en los tejidos inflamados (B.S. Bochner et al., Immunological Reviews (2001), 179, 5-15).
Durante la etapa inicial de migración desde la sangre, los leucocitos sufren fijación y enrollamiento, que están principalmente mediados por la interacción de las selectinas con sus contra-ligandos carbohidratados. Se ha publicado que para algunos leucocitos, especialmente los eosinófilos, la interacción de la integrina \alpha4\beta1 con su ligando endotelial estabiliza el enrollamiento y potencia la parada de las células (J. Kitayama, J. Immunol. (1997),159, 3929-3939).
La siguiente adhesión firme al endotelio y la dispersión de las células están mediadas por la interacción de las integrinas de los leucocitos con las moléculas de la super-familia de las inmunoglobulinas expresadas en el endotelio activado. Esta etapa requiere la activación de los leucocitos por los factores quimio-atrayentes u otros factores producidos en estrecha proximidad al endotelio o por interacción directa con el mismo. Dicha activación lleva a un aumento de la afinidad y/o de la expresión de las integrinas que da como resultado un aumento de la unión a los contra-ligandos endoteliales. El aumento rápido y reversible de estas moléculas permite que las células se adhieran, se separen y migren.
Los leucocitos transmigran posteriormente al tejido, un proceso que también está influenciado por la interacción de las integrinas con sus ligandos endoteliales.
Una vez en el compartimento extravascular las células pueden seguir residentes en el tejido, un proceso mantenido por la interacción de las integrinas con las proteínas de la matriz. Las células pueden sufrir también apoptosis, un proceso que puede ser inhibido por la interacción de las integrinas/proteínas de la matriz (A.R.E. Anwar et al., J. Exp. Med. (1993), 177, 839-843).
Las integrinas son glucoproteínas membranales hetero-diméricas compuestas de las subunidades \alpha y \beta asociadas no covalentemente en combinaciones que determinan la especificidad del ligando. Hasta ahora se han identificado las cadenas 15\alpha y 8\beta y en los leucocitos se expresan 13 integrinas diferentes. Las sub-familias \beta1, \beta2 y \beta7 están implicadas en la adhesión de las células al endotelio.
La integrina \alpha4\beta1 (también denominada VLA-4 o Very Late Antigen-4 y designada CD49d/CD29) se expresa predominantemente en los eosinófilos, linfocitos, monocitos y basófilos. Se une principalmente a la molécula de adhesión de la superficie celular vascular VCAM-1, que se expresa en el endotelio en respuesta a las citocinas inflamatorias (TNF-\alpha, IL-1 y selectivamente IL-4 y IL-13) y a la proteína de la matriz extracelular fibronectina.
Debido a que la VLA-4 no se expresa en los neutrófilos circulantes, que son la principal defensa contra la infección, es un objetivo atractivo para el control farmacológico de las enfermedades inflamatorias.
Varios estudios han demostrado que la VLA-4 está implicada en las enfermedades alérgicas tales como el asma y que el bloqueo de su función es beneficioso.
El asma se caracteriza por la acumulación de eosinófilos y linfocitos en el tejido bronquial. El análisis inmuno-histológico de la sub-mucosa bronquial obtenida de pacientes asmáticos reveló que la VLA-4 se expresa fuertemente en los eosinófilos y linfocitos T infiltrados (V. Bocchino et al., Allergy Clin. Immunol. (2000), 105, 65-70; K. Tomita, Clin. Exp. Allergy (1997), 27, 664-671; Y. Okhawara, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1995), 12, 4-12). Se ha informado de la sobre-expresión de la VCAM-1 en las biopsias bronquiales de asmáticos alérgicos en comparación con las normales (P. Gosset et al., Int. Arch. Allergy Immunol. (1995), 106, 69-77). Los experimentos de exposición al alergeno han demostrado que varias moléculas de adhesión, incluyendo la VCAM-1, aumentan después de la exposición y que este aumento de la expresión está correlacionado con la infiltración de los eosinófilos en el espacio tisular (J. Zangrilli et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1995), 151, 1346-1353; T. Fukuda, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1996), 14, 84-94).
En varios modelos animales de asma alérgica, se ha demostrado que el bloqueo de VLA-4 con un anticuerpo monoclonal reduce los números de eosinófilos y linfocitos en el fluido bronco-alveolar (BAL). Algunos experimentos han demostrado que, en cobayas y ratas, el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti VLA-4 inhibe o bien la respuesta en la última fase o bien la hiper-reactividad de las vías respiratorias vista en estos modelos con un descenso concomitante de la acumulación de eosinófilos en el tejido bronquial (M. Protelani, J. Exp. Med. (1994), 180, 795-805; H.A. Rabb et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), 149, 1186-1191; H. Sagara, Int. Arch. Allergy Immunol. (1997), 112, 287-294). En un modelo de oveja, el anticuerpo monoclonal anti VLA-4 inhibió la respuesta en la última fase con una modesta reducción en el número de eosinófilos BAL (W.M. Abraham et al., J. Clin. Invest. (1994), 93, 776-787). En un modelo de asma alérgica en ratón, el bloqueo intrapulmonar de la VLA-4 redujo la hiper-reactividad y la liberación de citocina Th2 mientras que el bloqueo de VLA-4 en los leucocitos circulantes disminuyó el número de eosinófilos en el fluido BAL (W.R. Henderson et al., J. Clin. Invest. (1997), 100, 3083-3092).
En concordancia con estas observaciones, los ratones deficientes en VCAM fallaron en el desarrollo de eosinofilia pulmonar después de enfrentamiento con ovoálbumina (J.-A. Gonzalo et al., J. Clin. Invest. (1996), 10, 2332-2345).
Varios estudios in vitro e in vivo han indicado un importante papel de la VLA-4 en otras patologías inflamatorias mediadas por la adhesión celular, incluyendo la esclerosis múltiple (MS), la artritis reumatoide (RA), la ateroesclerosis o la enfermedad inflamatoria del intestino.
La inhibición de la función de VLA-4 usando anticuerpos monoclonales en una variedad de modelos animales de inflamación se ha demostrado que es beneficiosa (R.R. Lobb, J. Clin. Invest. (1994), 94, 1722-1728).
La migración de los linfocitos T al sistema nervioso central es un importante suceso en la patogénesis de la esclerosis múltiple. La ruta de adhesión VCAM-1/VLA-4 parece ser de vital importancia (B. Cannella et al., Ann-Neurol. (1995), 37, 424-435; I. Elovaara et al., Arch-Neurol. (2000), 57, 546-551; S. Lujan et al., Mult-Scler. (1998), 4, 239-242). En un modelo de encefalomielitis alérgica experimental, que imita a la esclerosis múltiple (MS), el tratamiento con un anticuerpo monoclonal frente a VLA-4 redujo tanto los parámetros clínicos como los histopatológicos (E. Keszthelyi et al., Neurology (1996), 47, 1053-1059).
La artritis reumatoide se caracteriza por la infiltración de células mononucleares en el tejido sinovial. Se cree que la interacción de VLA-4 con VCAM-1 y con la fibronectina empalmada alternativa que contiene la región CS1, media en el reclutamiento, en la retención y en la activación de las células que llevan VLA-4, en las articulaciones inflamadas (P.P. Sfikakis, Clin. Rheumatol. (1999), 18, 317-327). El tratamiento con un anticuerpo monoclonal frente a VLA-4 redujo significativamente la formación de edema en un modelo animal de poliartritis (que comparte características con la RA (A. Inaro, Lab. Invest. (2000), 80, 73-80)) y la infiltración de células inflamatorias en el tejido en la cápsula de la articulación de la rodilla inflamada de rata (V. Finkenauer, Microcirculation (1999), 6, 141-152).
El tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-\alpha4 tiene un efecto beneficioso en un modelo de colitis en titís de cabeza blanca (cotton top tamarin) (D.K. Podolsky, J. Clin. Invest. (1993), 92, 372-380).
Los inhibidores específicos de la interacción de VLA-4 con sus ligandos VCAM-1 o fibronectina pueden ser eficaces en el tratamiento del asma y otros trastornos inflamatorios.
La solicitud de patente internacional WO 99/10312 describe derivados de N-alcanoilfenilalanina que tienen actividad como inhibidores de la unión entre la VCAM-1 y las células que expresan VLA-4.
La solicitud de patente internacional WO0015612-A1 presenta compuestos que tienen una fórmula general
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en la que R representa algunos sustituyentes tales como hidrógeno, -COOH, -COOalquilo. Estos compuestos pueden ser usados como compuestos intermedios en una preparación de compuestos farmacéuticos, pero no se ha buscado ninguna utilidad farmacéutica para ellos como tales.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que algunos análogos de estos compuestos demuestran propiedades terapéuticas.
En un aspecto, la invención proporciona por tanto un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
2
en la que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo, o un oxi-derivado, o un grupo de la fórmula:
3
R^{2} es -NR^{4}R^{5}, -OR^{4} o -C(=O)NR^{5}R^{6};
R^{3} es tetrazol, -CN, -CH_{2}OH o -CO-R^{7};
R^{4} es H, -G^{1}-R^{8}, o un grupo de la fórmula:
4
R^{5} es H, alquilo C1-4; o -NR^{4}R^{5} representa un heterociclo o -N=CR^{9}R^{10};
R^{6} es arilo, heterociclo, cicloalquilo o aralquilo;
R^{7} es hidroxi, amino, hidroxilamino, un oxi-derivado o un amino-derivado;
G^{1} es CO, CH_{2}, SO_{2};
R^{8} es arilo, heterociclo, cicloalquilo, aralquilo o -NH-arilo;
R^{9} es arilo; y
R^{10} es éter;
con la condición de que cuando X es CH, entonces R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
5
y con la condición de que, cuando X es CH, R^{1} es cicloalquilo, R^{2} es -NR^{4}R^{5}, R^{3} es-COR^{7}, R^{4} es H o -G^{1}-R^{8}, R^{5} es H, alquilo C1-4, G^{1} es CO, CH_{2}, SO_{2}, R^{8} es un fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o -NH-fenilo (uno opcionalmente sustituido), entonces R^{7} no es ni un oxi-derivado de la fórmula -O-CHR^{b}R^{c} en la que R^{b} es H, alquilo C1-6 o un fenilo opcionalmente sustituido y R^{c} es un fenilo opcionalmente sustituido, ni un amino-derivado de la fórmula -NR^{d}-CHR^{b}R^{c} en la que R^{b} y R^{c} tienen las mismas definiciones que se han descrito antes, y R^{d} es H o alquilo C1-6.
En las definiciones que se indican más adelante, a menos que se establezca otra cosa, el término "alquilo", como se usa en esta memoria, incluye en su definición radicales hidrocarburos monovalentes saturados, que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos y contiene 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono para el alquilo no cíclico y 3-8 átomos de carbono para el cicloalquilo (en estos dos casos preferidos, a menos que se especifique otra cosa, "alquilo inferior") e incluye restos alquilos sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10.
Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, y 2,2-dimetilpropilo, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro y ciano, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en esta memoria, se refiere a un grupo monovalente de 3 a 18 carbonos derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico tal como adamantilo, que puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, uno o más restos seleccionados entre alquilo inferior u otros grupos como se han descrito antes para los grupos alquilo. Son ejemplos no limitantes ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, biciclo[3.2.1]ciclooctanilo o adamantilo.
El término "alquenilo" como se usa en esta memoria, incluye en su definición radicales hidrocarburos no saturados, ramificados, no ramificados y cíclicos que tienen al menos un doble enlace tales como etenilo (= vinilo), 1-metil-1-etenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, y similares y que están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo tal como mono- y di-halo-vinilo donde halo es fluoro, cloro o bromo.
El término "alquinilo" como se usa en esta memoria, incluye en su definición radicales hidrocarburos monovalentes ramificados, no ramificados y cíclicos que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo etinilo, 2-propinilo (= propargilo), y similares y que están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo, tal como haloetinilo.
Cuando están presentes como grupos puentes, los alquilo, alquenilo y alquinilo representan cadenas lineales o ramificadas, alquileno C1-12, preferiblemente alquileno C1-4 o restos alquenileno o alquinileno C2-12, preferiblemente alquenileno o alquinileno C2-4 respectivamente.
Los grupos en los que los derivados ramificados están convencionalmente cualificados por prefijos tales como "n", "sec", "iso" y similares (p.ej. "n-propilo", "sec-butilo") están en la forma n a menos que se indique otra cosa.
El término "arilo" como se usa en esta memoria, incluye en su definición un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en 1-3 anillos y que contiene 6-30 átomos de carbono por separación de un hidrógeno, tal como fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, amino, azido, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)-tio, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y fenilo.
El término "aralquilo", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -R^{13}-arilo en la cual R^{13} es alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o grupos alquenileno o alquinileno C2-12 lineales o ramificados. Son ejemplos no limitantes bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, (4-metoxifenil)difenilmetilo, antracenilmetilo.
El término "halógeno", como se usa en esta memoria, incluye un átomo de Cl, Br, F o I.
El término "hidroxi", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "tiol", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -SH.
El término "ciano", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -CN. El término "nitro", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -NO_{2}.
El término "amino", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -NH_{2}.
El término "hidroxilamino", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -NHOH.
El término "azido", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -N_{3}.
El término "carboxi", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -COOH.
El término "ácido sulfónico", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -SO_{3}H.
El término "sulfonamida", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -SO_{2}NH_{2}.
En las definiciones que se indican más adelante, a menos que se establezca otra cosa, R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o un oxi-derivado, tio-derivado, acil-derivado, amino-derivado, sulfonil-derivado, o sulfinil-derivado, cada uno opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, uno o más restos seleccionados entre alquilo inferior u otros grupos como los descritos antes como sustituyentes para alquilo.
El término "éster" como se usa en esta memoria, incluye en su definición un grupo de la fórmula -COO-R^{11a} en la que R^{11a} es como se ha definido antes para R^{11} excepto "oxi-derivado", "tio-derivado" o "amino-derivado".
El término "éter" incluye en su definición un grupo seleccionado entre alquilo C1-50 lineal o ramificado, o grupos alquenilo o alquinilo C2-50 lineales o ramificados o una combinación de los mismos, interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno.
El término "amido" incluye en su definición un grupo de la fórmula -CONH_{2} o -CONHR^{11b} o -CONR^{11b}R^{12a} en las que R^{11b} y R^{12a} son como se han definido antes para R^{11} y R^{12}.
El término "oxi-derivado", como se usa en esta memoria, incluye en su definición grupos -O-R^{11c} en los que R^{11c} es como se ha definido antes para R^{11} excepto "oxi-derivado", "tio-derivado" y "amino-derivado". Son ejemplos no limitantes alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aciloxi, esteroxi, amidoxi, alquilsulfoniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi o heterociclooxi tales como pentiloxi, aliloxi, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, 2-naftiloxi, 2-piridiloxi, metilendioxi, carbonato.
El término "tio-derivado", como se usa en esta memoria, incluye en su definición grupos -S-R^{11d} en los que R^{11d} es como se ha definido antes para R^{1} excepto "tio-derivado", "oxi-derivado" y "amino-derivado". Son ejemplos no limitantes alquiltio, alqueniltio, alquiniltio y ariltio.
El término "acil-derivado", como se usa en esta memoria, representa un radical derivado de ácido carboxílico y por tanto incluye en su definición grupos de la fórmula R^{11e}-CO-, en la que R^{11e} es como se ha definido antes para R^{11} y puede ser también hidrógeno. Son ejemplos no limitantes formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, valerilo, lauroilo, heptanodioilo, ciclohexanocarbonilo, crotonoilo, fumaroilo, acriloilo, benzoilo, naftoilo, furoilo, nicotinoilo, 4-carboxibutanoilo, oxalilo, etoxalilo, cisteinilo, oxamoilo.
El término "amino-derivado" como se usa en esta memoria, incluye en su definición grupos -NHR^{11f} o -NR^{11f}R^{12b} en los que R^{11f} y R^{12b} son como se han definido antes para R^{11} y R^{12}. Son ejemplos no limitantes mono- o di-alquil-, alquenil-, alquinil- y arilamino o mezcla de amino.
El término "sulfonil-derivado", como se usa en esta memoria, incluye en su definición un grupo de la fórmula-SO_{2}-R^{11g}, en la que R^{11g} es como se ha definido antes para R^{1} excepto "sulfonil-derivado". Son ejemplos no limitantes alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo y arilsulfonilo.
El término "sulfinil-derivado", como se usa en esta memoria, incluye en su definición un grupo de la fórmula-SO-R^{11h}, en la que R^{11h} es como se ha definido antes para R^{11} excepto "sulfinil-derivado". Son ejemplos no limitantes alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo y arilsulfinilo.
El término "heterociclo", como se usa en esta memoria, incluye en su definición un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo, cíclico aromático o no aromático como se ha definido antes, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo. En los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede ser reemplazado por un sulfóxido o por una sulfona. Son ejemplos no limitantes de heterociclos aromáticos piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, indolizinilo, purinilo, isoindolilo, carbazolilo, tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tieno(2,3-b)furanilo, furopiranilo, benzofuranilo, benzoxepinilo, isooxazolilo, oxazolilo, tiantrenilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenotiazinilo, furazanilo, isocromanilo, indolinilo, xantenilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y pirazolopirimidinilo opcionalmente sustituidos con alquilo o como se ha descrito antes para los grupos alquilo. Son ejemplos no limitantes de heterociclos no aromáticos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolino, morfolinilo, 1-oxaespiro(4,5)dec-2-ilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-ilo, restos azúcar (esto es glucosa, pentosa, hexosa, ribosa, fructosa, que también pueden estar sustituidos) o los mismos que pueden estar opcionalmente sustituidos con cualquier grupo adecuado, incluyendo pero sin limitarse a ellos, uno o más restos seleccionados entre alquilo inferior, u otros grupos como se ha descrito antes para los grupos alquilo. El término "heterociclo" incluye también grupos espiro bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos, en los cuales cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está fusionado con uno o dos anillos seleccionados independientemente entre un anillo arilo, un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo u otro anillo heterocíclico monocíclico o donde un grupo heterocíclico monocíclico tiene un puente de un grupo alquileno, tal como quinuclidinilo, 7-azabiciclo(2.2.1)heptanilo, 7-oxabiciclo(2.2.1)heptanilo, 8-azabiciclo(3.2.1)octanilo.
El término "heterociclo-alquilo", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula - R^{14}-heterociclo en el que R^{14} es alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o grupos alquenileno o alquinileno C2-12 lineales o ramificados. Son ejemplos no limitantes tiofenmetilo, tiofenetilo, piridilmetilo y piridiletilo.
El asterisco (*) indica el punto de unión de los sustituyentes.
Usualmente, R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo, o un oxi-derivado, o un grupo de la fórmula:
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Usualmente, R^{2} es -NR^{4}R^{5}, -OR^{4} o -C(=O)NR^{5}R^{6}; R^{4} es H, -G^{1}-R^{8}, o un grupo de la fórmula:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es arilo, heterociclo, cicloalquilo, aralquilo o -NH-arilo; y G^{1} es CO, CH_{2}, SO_{2}; R^{5} es H, alquilo C1-4; o -NR^{4}R^{5} representa un heterociclo o -N=CR^{9}R^{10}; R^{9} es arilo y R^{10} es éter; R^{6} es arilo, heterociclo, cicloalquilo o aralquilo.
Usualmente, R^{3} es tetrazol, -CN, -CH_{2}OH o -CO-R^{7}; y R^{7} es hidroxi, amino, hidroxilamina, un oxi-derivado o un amino-derivado.
Preferiblemente R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático o aralquilo.
Preferiblemente R^{2} es -NR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} son como se han definido antes.
Preferiblemente R^{3} es -CO-R^{7}, donde R^{7} es como se ha definido antes.
Preferiblemente R^{4} es -G^{1}-R^{8}, donde G^{1} y R^{8} son como se han definido antes.
Preferiblemente R^{7} es hidroxi, amino, hidroxilamino o un oxi-derivado.
Preferiblemente G^{1} es CO.
Preferiblemente R^{8} es arilo, heterociclo, cicloalquilo o -NH-arilo.
R^{1} especialmente preferido es 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-nitrofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 2-bromofenilo, 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletilo, 2-metoxifenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-cloro-6-nitrofenilo, 3,5-dicloro-4-piridinilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-metoxi-1-naftilo, 2-mesitilo.
R^{2} especialmente preferido es -NHR^{4}, donde R^{4} es como se ha definido antes.
R^{4} es especialmente -G^{1}-R^{8}, donde G^{1} y R^{8} son como se han definido antes.
R^{7} especialmente preferido es hidroxi, amino o alquiloxi C1-4.
R^{8} especialmente preferido es 2,6-diclorofenilo, 1-carboxi-1,2,2-trimetil-3-ciclopentilo, 1-((4-metilfenil)sulfonil)-2-piperidinilo, 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-octahidro-1H-indol-2-ilo, 1-(4-clorofenil)ciclopentilo, 2-cloro-4-(metilsulfonil)-fenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 3-acetil-1,3-tiazolidin-4-ilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo, 1-(metilsulfonil)-2-piperidinilo, 2-metiltetrahidro-2-furanilo, 1-acetil-2-pirrolidinilo, 1-(fenilsulfonil)-2-pirrolidinilo, 2,4-dicloro-6-metil-3-piridinilo, 1-bencil-5-oxo-2-pirrolidinilo; 3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-ilo, 1-[2-(dietilamino)etil]-ciclopentilo.
El mejor R^{1} es 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,5-dicloro-4-piridinilo, 2-nitrofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-metoxi-1-naftilo, 2-cloro-6-nitrofenilo.
El mejor R^{2} es -NH-C(=O)-R^{8}, donde R^{8} es como se ha definido antes.
El mejor R^{7} es hidroxi o alquiloxi C1-4.
El mejor R^{8} es 2,6-diclorofenilo, 1-carboxi-1,2,2-trimetil-3-ciclopentilo, 1-((4-metilfenil)sulfonil)-2-piperidinilo, 1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-ilo, 1-(4-clorofenil)ciclopentilo, 2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 1-(fenilsulfonil)-2-pirrolidinilo, 2,4-dicloro-6-metil-3-piridinilo, 1-bencil-5-oxo-2-pirrolidinilo.
Son especialmente preferidas las combinaciones de uno o más de estos grupos de compuestos preferidos.
Los compuestos más preferidos son: (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetilbenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino-3-[2-(4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]propanoico; (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil)propanoico; ácido 2-({((2,6-diclorofenil)amino]carbonil)amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico; ácido (1R,3S)-3-[({1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; ácido (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-nitrofenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-(2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil)propanoico; (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoato de metilo; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; 2,6-dicloro-N-[1-([2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]benzamida; N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida; (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoico; pivalato de ([2-1(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil}propanoil]oxi)metilo; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-clorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido 3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il{carbonil)amino]-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-ciclohexil-6-quinolinil)propanoico; ácido 3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico; ácido 3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil}carbonil]amino)-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil),ciclopentil]carbonil}amino)-3-(2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,3-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,3-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-(2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-1[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-([(1-acetil-2-pirrolidinil)carbonil]amino)-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,3-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido 3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo; ácido (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; ácido (+)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; ácido 3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico; 3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo; (2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (1R,3S)-3-[({(1S)-1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; ácido (2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (28)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; ácido 2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}carbonil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo; (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico y ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos más preferidos son: (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetilbenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-([2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico; ácido (1R,3S)-3-[({1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil)amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; ácido (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil)propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-nitrofenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoato de metilo; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-(2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil)propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino)-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[(1-acetil-2-pirrolidinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil)propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo; ácido (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; ácido 3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico; 3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo; (2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (1R,3S)-3-[({(1S)-1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; ácido (2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}carbonil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo; (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico y ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-(([(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos mejores son: (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico; ácido (1R,3S)-3-[({1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-nitrofenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; ácido (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; ácido 3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico; (2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (1R,3S)-3-[({(1S)-1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; ácido (2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico y ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los mejores resultados se han obtenido con los siguientes compuestos: ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico y ácido (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico.
Muchos de los compuestos de la fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se usa en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30.
En todos los campos mencionados antes, cuando el átomo de carbono al que están unidos R^{2} y R^{3} es asimétrico, está preferiblemente en la configuración "S"-.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" según la invención, incluyen las formas de sales básicas y ácidas terapéuticamente activas, no tóxicas, que los compuestos de la fórmula I son capaces de formar.
La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I que se presenta en su forma libre como una base, se puede obtener tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido halohídrico tal como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta - Zürich, 2002, 329-345).
Los compuestos de la fórmula I que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus forma de sales de adición de base, no tóxicas, terapéuticamente activas, p.ej. sales metálicas o sales de aminas, por tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Las formas de sales básicas apropiadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, p.ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p.ej. sales de N-metil-D-glucamina, de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares (Hanbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta - Zürich, 2002, 329-345).
A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con una base o ácido apropiados.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales. pueden estar en la forma de solvatos, que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Dichos solvatos incluyen por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
La invención se refiere también a todas las formas estereoisómeras tales como formas enantiómeras y diaestereoisómeras de los compuestos de la fórmula I o sus mezclas (incluyendo todas las posibles mezclas de estereoisómeros).
Además ciertos compuestos de la fórmula I que contienen grupos alquenilo pueden existir como isómeros Z (zusammen, juntos) o isómeros E (entgegen, separados). En cada caso, la invención incluye tanto la mezcla como los isómeros individuales separados.
Algunos de los compuestos de la fórmula I pueden existir también en formas tautoméricas. Dichas formas aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Con respecto a la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos pretende englobar dicho compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de las mismas a menos que una particular forma isomérica sea citada específicamente.
Los compuestos según la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, dichas formas se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El grupo protector P puede ser cualquier grupo protector de amina adecuado, tal como por ejemplo, ésteres, sulfenil-derivados, sulfonil-derivados, alquilo y arilo. Son ejemplos no limitantes metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-feniletoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo, bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo, bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o 2,4-dinitrofenilo. Para más detalles en relación con los métodos de desprotección, véase "Protective Groups in Organic Chemistry", Chapter 2, J.F.W. Omie, Plenum Press, London and New York, 1973 and "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
La presente invención se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I según su invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales como son entendidos por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética.
La siguiente descripción del proceso presenta ciertas rutas de síntesis de una manera ilustrativa. Otras alternativas y/o métodos análogos resultarán fácilmente evidentes.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar según uno de los siguientes procedimientos.
Los compuestos de la fórmula I en los que X = N, R^{1}\neq oxi-derivado, R^{2} = -NHR^{4}, donde R^{4} tiene la misma definición que se ha descrito antes para los compuestos de la fórmula general I, y R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} = OH o un oxi-derivado, se pueden preparar por oxidación y aromatización de un derivado de la fórmula II según la ecuación:
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en la que R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen las mismas definiciones que se han descrito antes y Ph representa un grupo fenilo.
Se puede llevar a cabo la oxidación con NaIO_{4} en dioxano/H_{2}O o en una mezcla alcohol/H_{2}O, con H_{2}O_{2} en metanol, con hidroperóxido de terc-butilo (TBHP) en tolueno o alcohol o con ácido meta-cloro-perbenzoico (mCPBA) en un disolvente inerte tal como diclorometano. La siguiente eliminación se realiza en una mezcla dioxano/H_{2}O, a una temperatura entre 40 y 80ºC.
Los compuestos de la fórmula IV en los que X = N, R^{1} \neq oxi-derivado, R^{2} = -NHR^{4}, donde R^{4} es P, siendo P un grupo protector, y R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} = OH o un oxi-derivado, se pueden preparar según el mismo procedimiento:
9
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{2} = OH y R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} = OH o un oxi-derivado, se pueden preparar por reducción de un compuesto de la fórmula III según la ecuación:
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Esta reacción se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{2} = -NH_{2} y R^{3} = -COR^{7}, siendo R^{7} hidroxi o un oxi-derivado, se pueden obtener por desprotección de los compuestos de la fórmula IV en los que R^{2} = NHP, siendo P un grupo protector, según la ecuación:
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Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{3} = -COOH se pueden preparar por hidrólisis del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} = -COR^{7}, siendo R^{7} amino, un oxi-derivado o un amino-derivado.
Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{3} = -COR^{7} con R^{7} = amino-derivado se pueden preparar por reacción del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} = -COOH con una amina.
Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica, o según el procedimiento descrito en S. Conti, Tetrahedron (1994), 50 (47), 13493-13500.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{3} = -CN se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} = -CONH_{2}.
Esta reacción se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en S. Conti, Tetrahedron (1994), 50 (47), 13493-13500.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{3} = tetrazol se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} = ciano según la ecuación:
12
Esta reacción se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en J.G. Buchanan, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), 20, 2593-2601.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{3} = -CH_{2}OH se pueden preparar por reducción del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} = -COR^{7}, siendo R^{7} un oxi-derivado. Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{2} = -NR^{4}R^{5}, siendo R^{5} un alquilo C1-4, y R^{3} = -COR^{7}, siendo R^{7} un oxi-derivado, se pueden preparar por alquilación del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{5} = H. Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{2} = -NHR^{4} y R^{3} = -COR^{7}, siendo R^{7} un oxi-derivado, se pueden preparar por acilación, sulfonilación o alquilación del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{2} = NH_{2}. Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{2} = -OR^{4} y R^{3} = -COR^{7}, siendo R^{7} un oxi-derivado, se pueden preparar por alquilación o acilación del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{2} = OH. Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula V con un aldehído, fenil-vinil-sulfuro y un derivado de triflato de iterbio según la ecuación:
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Esta reacción se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en S. Kobayashi et al., Synthesis (1995), 1195-1202.
Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar por desprotección e hidrólisis de un compuesto de la fórmula VI según la ecuación:
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Esta desprotección seguida por hidrólisis de la enamina resultante se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 4, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
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Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar por hidrogenación de un compuesto de la fórmula VI según la ecuación:
15
Esta reacción se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en M.A. Vela et al., J. Org. Chem. (1990), 55, 2913-2918.
Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula VII con un derivado de la fórmula VIII según la ecuación:
16
Esta reacción se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en A. Arcadi et al., Tetrahedron (1990), 46 (20), 7151-7164.
Los compuestos de la fórmula VIII están comercialmente disponibles o, cuando R^{3} = -COR^{7}, se pueden preparar por deshidratación de derivados éster de 3-hidroxipropanoato protegidos en 2-amino, por ejemplo según el procedimiento descrito en K. Goodall et al., J. Chem. Res. Synop. (2000), 2, 54-55.
Los compuestos de la fórmula VII se pueden preparar por modificación de un compuesto de la fórmula IX según la ecuación:
17
Esta reacción se puede llevar a cabo por ejemplo según los procedimientos descritos en H. Kosuki et al., Synthesis (1990), 12, 1145-1147; K. Koch, J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218 o V. Drachsler et al., Synlett (1998), 11, 1207-1208.
Para la síntesis de derivados de la fórmula LX, se puede desproteger un derivado de la fórmula X o por hidrogenación catalítica (cuando R^{1} = oxi-derivado) o por tratamiento con BBr_{3} (cuando R^{1} \neq oxi-derivado) según la ecuación:
18
Esta reacción se puede llevar a cabo según los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
Para la síntesis de derivados de la fórmula X, se modifica un derivado de la fórmula XI en la que Hal = Cl o Br o bien con derivados borónicos (R^{1} \neq oxi-derivado) o bien mediante reacción con alcohol (R^{1} = oxi-derivado) según la ecuación:
19
Esta reacción se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en N.M. Ali et al., Tetrahedron (1992), 48, 8117-8126.
Para la síntesis de derivados de la fórmula XI, se protege el grupo hidroxi de un derivado de la fórmula XII según la ecuación:
20
Esta reacción se puede llevar a cabo según los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 2, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
Para la síntesis de derivados de la fórmula XII en la que X = N, un derivado de la fórmula XIII reacciona con PO(Hal)_{3}, por ejemplo POCl_{3} o POBr_{3}, según la ecuación:
21
Esta reacción se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en Y. Tagawa et al., Heterocycles (1998), 48, 2379-2387 o en M. Fernandez et al., Heterocycles (1994), 38, 2615-2620.
Para la síntesis de derivados de la fórmula XII en la que X = CH, se puede desproteger un derivado de la fórmula XIIIa, por ejemplo mediante tratamiento con BBr_{3}, según la ecuación:
22
Esta reacción se puede llevar a cabo según los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 2, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
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Los compuestos de la fórmula V se pueden preparar por reducción de un compuesto de la fórmula XIV bien por hidrogenación catalítica (R^{7} \neq O-Resina Wang) o bien por tratamiento con SnCl_{2} (R^{7} = O-Resina Wang) según la ecuación:
23
Esta reacción se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica o según el procedimiento descrito en la solicitud de patente PCT WO9834115-A1 para los compuestos unidos a la Resina Wang.
Los compuestos de la fórmula XIV se pueden preparar según uno de los siguientes procedimientos:
Cuando en la fórmula XIV, R^{7} = oxi-derivado, el compuesto correspondiente de la fórmula XIV en el que R^{4} = H, es alquilado, acilado o sulfonilado según la ecuación:
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Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Cuando en la fórmula XIV, R^{2} = NH_{2} y R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} = oxi-derivado, el compuesto correspondiente de la fórmula XIV en el que R^{7} = hidroxi, es esterificado. Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
El compuesto de la fórmula XIV en el que R^{2} = NH_{2} y R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} = O-Resina Wang se puede obtener por desprotección del correspondiente compuesto de la fórmula XIV en el que R^{2} = NHP, siendo P un grupo protector, y R^{7} = O-Resina Wang. Esta transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Cuando los compuestos de la fórmula I presentan uno o varios centros estereogénicos, y no se utilizan métodos estereoselectivos de síntesis, la resolución de la mezcla de estereoisómeros se puede realizar mejor en una o varias etapas, que generalmente incluyen la separación secuencial de mezclas de diastereoisómeros en sus racematos constituyentes, usando preferiblemente separaciones cromatográficas en fase quiral o aquiral en modo inverso o preferiblemente en modo directo, seguida por al menos una última etapa de resolución de cada racemato en sus enantiómeros, usando lo más preferiblemente una separación cromatográfica en fase quiral en modo inverso o preferiblemente en modo directo. Alternativamente, cuando se usan métodos de síntesis parcialmente estereoselectivos, la última etapa puede ser una separación de diastereoisómeros usando preferiblemente separaciones cromatográficas en fase aquiral o quiral en modo inverso o preferiblemente en modo directo.
En otra realización, la presente invención se refiere también a los intermedios de síntesis de la fórmula II
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25
en la que
R^{4a} es R^{4} o P, siendo R^{4} como se ha definido antes para los compuestos de la fórmula I,
R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo, o un grupo de la fórmula:
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26
R^{7} es hidroxi o un oxi-derivado,
y P es un grupo protector de amina.
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de la fórmula II se seleccionan del grupo que consiste en 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-fenil-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-(benzoilamino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)- 1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo y (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo.
En otra realización, la presente invención se refiere también a los intermedios de síntesis de la fórmula III
27
en la que X y R^{1} son como se han definido antes para los compuestos de la fórmula I y R^{7} es hidroxi o un oxi-derivado, con la condición de que cuando X es CH, entonces R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el intermedio de síntesis de la fórmula III es 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato de metilo.
\newpage
En otra realización, la presente invención se refiere también a los intermedios de síntesis de la fórmula IV
29
en la que
X y R^{1} son como se han definido antes para los compuestos de la fórmula I,
R^{3} es -CO-R^{7},
R^{7} es hidroxi o un oxi-derivado,
y P es un grupo protector de amina,
con la condición de que cuando X es CH, entonces R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
30
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de la fórmula IV se seleccionan del grupo que consiste en 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenil-6-quinolinil)propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-metoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo y 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoato de etilo.
En otra realización, la presente invención se refiere también a los intermedios de síntesis de la fórmula VI
31
en la que X y R^{1} son como se han definido antes para los compuestos de la fórmula I,
R^{3} es -CO-R^{7},
R^{7} es hidroxi o un oxi-derivado,
y P es un grupo protector de amina,
con la condición de que cuando X es CH, entonces R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de la fórmula VI se seleccionan del grupo que consiste en 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-metoxi-6-quinolinil)-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo y (2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil)-2-propenoato de metilo.
En otra realización, la presente invención se refiere también a los intermedios de síntesis seleccionados del grupo que consiste en 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo; 3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoato de metilo; 3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobencil)amino]propanoato de metilo; 6-(benciloxi)-2-cloroquinolina; 6-(benciloxi)-2-fenoxiquinolina; 6-(benciloxi)-2-(4-clorofenoxi)quinolina; 6-(benciloxi)-2-metoxiquinolina; 6-(benciloxi)-2-(2-metoxifenoxi)quinolina; 6-(benciloxi)-2-(2,6-dimetoxifenoxi)quinolina; 6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenoxi)quinolina; 2-fenoxi-6-quinolinol; 2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinol; 2-metoxi-6-quinolinol; 2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinol; 2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinol; 2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinol; trifluorometanosulfonato de 2-fenoxi-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-metoxi-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinilo; 6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenil)quinolina; 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinol; trifluorometanosulfonato de 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinilo; 2-(benciloxi)-6-(2,6-dimetoxifenil)naftaleno; 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftol y trifluorometanosulfonato de 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftilo.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una variedad de indicaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, los compuestos según la invención son útiles para el tratamiento del asma, rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y la ateroesclerosis.
Por tanto, la presente invención, en un aspecto adicional, se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos tales como los mencionados antes.
En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de VLA-4 tales como por ejemplo asma, rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y ateroesclerosis.
Los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades en las que hay una afluencia de leucocitos en los tejidos. Estas enfermedades incluyen preferiblemente asma, rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y ateroesclerosis. Los compuestos presentan su actividad biológica inhibiendo la interacción VCAM/VLA-4.
Los sujetos que necesitan tratamiento para una enfermedad inflamatoria dependiente de VLA-4, preferiblemente asma, rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y la ateroesclerosis, pueden ser tratados administrando al paciente una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos identificados antes o uno de sus derivados o sales farmacéuticamente aceptables en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para reducir la formación de radicales oxígeno. Los ingredientes activos pueden ser administrados por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, intravenosamente, intradérmicamente, subcutáneamente, intramuscularmente o tópicamente, en forma de líquido, crema, gel o sólido, por vía bucal o pulverización nasal, o en aerosol.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para aplicación terapéutica. En particular, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades en las que es probable que haya un componente inflamatorio dependiente de VLA-4. La invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento útil para tratar el asma, la rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y la ateroesclerosis.
La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula I para uso como medicamentos. La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I para uso como un medicamento para tratar el asma, la rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y la ateroesclerosis.
La actividad y propiedades de los compuestos activos, la disponibilidad oral y la estabilidad in vitro o in vivo puede variar significativamente entre los isómeros ópticos de los compuestos descritos.
En una realización preferida, el compuesto activo se administra en una forma enriquecida enantioméricamente, esto es, sustancialmente en la forma de un isómero.
La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad inflamatoria dependiente de VLA-4 (preferiblemente asma, rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y ateroesclerosis) en un mamífero que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a un paciente una dosis terapéutica de al menos un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que sufre las enfermedades o trastornos mencionados antes, de un compuesto según la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o enfermedad.
El compuesto se administra de forma conveniente en cualquier forma farmacéutica unitaria adecuada, incluyendo pero sin limitarse a ellas, una que contiene 0,01 a 1000 mg, preferiblemente 0,05 a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica unitaria.
El término "tratamiento" como se usa en esta memoria, incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se expresa la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o enfermedad.
Por "profiláctico" se expresa la prevención de la aparición o recurrencia de un trastorno o enfermedad.
La actividad de los compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como antagonistas de VLA-4 se puede determinar en un ensayo de adhesión a las células. El objetivo de este ensayo es evaluar el potencial anti-VLA-4 de un compuesto midiendo su efecto inhibidor sobre la adhesión a la VCAM recombinante humana de una línea de células que expresan VLA-4 (adaptado de A. L. Akeson et al., J. Immunol. Methods(1993), 163, 181-185).
Los resultados obtenidos con los compuestos de la fórmula I son indicativos de un fuerte efecto farmacológico.
Para tratar enfermedades, los compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en una dosis diaria eficaz y se pueden administrar en la forma de una composición farmacéutica.
Por tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica según la invención, se mezclan íntimamente uno o más de los compuestos de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un diluyente o vehículo farmacéutico según técnicas convencionales de formulación farmacéutica conocidas por los técnicos expertos.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden tomar una variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, p.ej., oral, rectal, o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos según la invención pueden ser administradas, por ejemplo, oralmente o parenteralmente, esto es, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente o intratecalmente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden estar, por ejemplo, en la forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes, y similares.
A este fin, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un desintegrante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo.
La invención contempla también composiciones que pueden liberar la sustancia activa de una manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar para administración parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o de plástico o recipientes para perfusión.
En adición al ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones pueden contener también opcionalmente un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol o otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilendiamino-tetra-acético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando métodos que son usados rutinariamente por los farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede estar dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así como del método de administración. Por tanto la cantidad de compuesto de la fórmula I en las composiciones para administración oral es al menos 0,5% en peso y puede ser hasta el 80% en peso con respecto al peso total de la composición.
Para las composiciones orales preferidas, la dosis diaria está en el intervalo de 0,01 a 1000 miligramos (mg) de los compuestos de la fórmula I.
En las composiciones para administración parenteral, la cantidad de compuesto de la fórmula I presente es al menos 0,5% en peso y puede ser hasta el 33% en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la dosis unitaria está en el intervalo de 0,01 mg a 1000 mg de los compuestos de la fórmula I.
La dosis diaria puede estar en un intervalo de unidades de dosis de un compuesto de la fórmula I y está generalmente en el intervalo de 0,01 a 1000 mg. Sin embargo, se debe entender que las dosis específicas pueden ser adaptadas a casos particulares dependiendo de los requerimientos individuales, a discreción del médico.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos solamente y no se pretende, ni se deben interpretar, como limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar variaciones y modificaciones rutinarias de los siguientes ejemplos sin que se sobrepase el espíritu o el alcance de la invención.
A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza según los siguientes métodos:
Los espectros NMR se registran en un espectrofotómetro BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer provisto de un ordenador Aspect 3000 y una sonda dual ^{1}H/^{13}C de 5 mm o un BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un ordenador SG Indigo^{2} y una sonda triple ^{1}H/^{13}C/^{15}N de 5 mm de geometría inversa. El compuesto se estudia en solución de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}) a una temperatura de la sonda de 313 K o 300 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento se estabiliza con una señal de deuterio de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}). Los desplazamientos químicos se dan en ppm a partir de TMS tomado como estándar interno.
Los análisis de HPLC se llevan a cabo utilizando uno de los siguientes sistemas:
-
un sistema Agilent 1100 series HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 \mum, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua, H_{3}PO_{4} (5/95/0,001, v/v/v)) hasta 100% de disolvente B (acetonitrilo, agua, H_{3}PO_{4} (95/5/0,001, v/v/v)) en 6 min con una pausa al 100% de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min. La cromatografía se realiza a 35ºC.
-
un sistema HP 1090 series HPLC montado con una columna HPLC Waters Symetry C 18, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde 100% de disolvente A (MeOH, agua, H_{3}PO_{4} (15/85/0,001M, v/v/M)) hasta 100% de disolvente B (MeOH, agua, H_{3}PO_{4} (85/15/0,001 M, v/v/M)) en 10 min con una pausa al 100% de B de 10 min. El caudal se fija a 1 ml/min. La cromatografía se realiza a 40ºC.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las medidas espectrométricas de masas en modo LC/MS se realizan como sigue:
Condiciones HPLC
Los análisis se realizan usando un sistema WATERS Alliance HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5 \mum, 250 X 4,6 mm.
El gradiente va desde 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v)) hasta 100% de disolvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) en 7 min con una pausa al 100% de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min y se usa una abertura de 1/25 justo antes de la fuente API.
Condiciones MS
Se disuelven las muestras en acetonitrilo/agua, 70/30, v/v a la concentración de aproximadamente 250 \mug/ml. Los espectros API (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas de trampa iónica FINNIGAN LCQ (San Jose, CA, USA). La fuente APCI operó a 450ºC y el calentador capilar a 160ºC. La fuente ESI operó a 3,5 kV y el calentador capilar a 210ºC.
Las medidas espectrométricas de masas en modo DIP/EI se realizan como sigue: las muestras se vaporizan calentando la sonda de 50ºC a 250ºC en 5 min. Los espectros EI (impacto electrónico) se registran usando un espectrómetro de masas cuadrupolar en tandem FINNIGAN TSQ 700 (San Josa, CA, USA). La fuente de temperatura se fija a 150ºC.
La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin-Elmer 341. El ángulo de rotación se registra a 25ºC en soluciones al 1% en MeOH. Para algunas moléculas, el disolvente es CH_{2}Cl_{2} o DMSO, debido a problemas de solubilidad.
Las separaciones cromatográficas preparativas se realizan en silicagel 60 Merck, tamaño de partícula 15-40 \mum, referencia 1.15111.9025, usando columnas de compresión axial Novasep (80 mm i.d.), caudales entre 70 y 150 ml/min. La cantidad de silicagel y mezclas de disolvente son como se describe en los procedimientos individuales.
Las separaciones cromatográficas quirales preparativas se realizan en una columna DAICEL Chiralpak AD 20 \mum, 100*500 mm usando un instrumento construido en la compañía con diferentes mezclas de alcoholes inferiores y alcanos C5 a C8 lineales, ramificados o cíclicos a \pm 350 ml/min. Las mezclas de disolvente son como se describen en los procedimientos individuales.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
aa
{}\hskip0.5cm Aminoácido
Ac
{}\hskip0.5cm-C(=O)CH_{3}
AcOEt
{}\hskip0.5cm acetato de etilo
AcOH
{}\hskip0.5cm ácido acético
Boc
{}\hskip0.5cmterc-butoxicarbonilo
CH_{3}CN
{}\hskip0.5cm acetonitrilo
ClCOOEt o ClCO_{2}Et
\\[2.1mm]{}\hskip0.5cm cloroformiato de etilo
DIPEA
{}\hskip0.5cm diisopropiletilamina
DMF
{}\hskip0.5cm N,N-dimetilformamida
Equ.
{}\hskip0.5cm equivalente
Et_{3}N
{}\hskip0.5cm trietilamina
HATU
{}\hskip0.5cm hexafluoro-fosfato de O-7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBT
{}\hskip0.5cm 1-hidroxibenzotriazol
mCPBA
{}\hskip0.5cm ácido meta-cloro-perbenzoico
PrepLC
{}\hskip0.5cm cromatografía líquida preparativa
RT
{}\hskip0.5cm temperatura ambiente
TBTU
{}\hskip0.5cm tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Tf-
{}\hskip0.5cm grupo trifluorometilsulfonilo
Tf_{2}O
{}\hskip0.5cm anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA
{}\hskip0.5cm ácido trifluoroacético
THF
{}\hskip0.5cm tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Derivados de quinolinilo: síntesis racémica 1.1 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 38 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
33
1.1.1 Síntesis de 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 2
A una suspensión de 4-nitrofenilalanina 1 (25 g) en metanol (10 ml/g) a 0ºC se añade SOCl_{2} (2 equivalentes). Después de 30 minutos, se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 noche. Se evaporan entonces los compuestos volátiles y se diluye el residuo en agua. Se alcaliniza la solución con NaOH 2 N y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 79%.
MS (MH^{+}): 225.
1.1.2 Síntesis de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 3
Se suspenden en THF (5 ml/g), 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 2 (21 g) y NaOH en polvo (1,2 equivalentes). Se añade lentamente a la solución Boc_{2}O (1,2 equivalentes) solubilizado en THF (2 ml/g). Se agita la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae después con AcOEt (2 x 900 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a sequedad. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 325.
\global\parskip1.000000\baselineskip
1.1.3 Síntesis de 3-(4-aminofenil)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo 4
A una solución de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 3 (69,4 g) y NH_{4}HCO_{2} (6,5 equivalentes) en CH_{3}OH (20 ml/g) se añade Pd al 5%/C (15% en peso, 10 g). La temperatura sube a 40ºC y después baja. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se filtra la solución sobre celita y se evapora el disolvente. Se diluye el residuo en AcOEt y se lava 3 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a sequedad. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 285.
1.1.4 Síntesis de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 5
Se añade 3-(4-aminofenil)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo 4 (38,2 g) solubilizado en una mezcla 50/50 de CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2}, a temperatura ambiente, a una mezcla de Yb(OTf)_{3} (0,05 equivalentes) y MgSO_{4} (3 equivalentes) en CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} (50/50, 400 ml). Se añade entonces 2,6-diclorobenzaldehído sólido (1,1 equivalentes) y después de 2 h, se añade gota a gota fenil-vinil-sulfuro (1,2 equivalentes). Después de una noche, se filtran los materiales insolubles y se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando mezcla de hexano/AcOEt 80/20 como eluyente para dar el 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 5.
Rendimiento: 81%.
MS (MH^{+}):587/589/591.
El 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-fenil-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 5a y el 2-1(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 5b (MS (MH^{+}): 579) se pueden sintetizar por el mismo método.
1.1.5 Síntesis de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 6
Se solubiliza en dioxano (10 ml/g de 5) 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-[2,6-diclorofenil]-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 5 (32 g). Se añaden agua (0,5 ml/g de 5) y NaIO_{4} sólido (1,1 equivalentes), y se agita la mezcla a 80ºC durante 40 h. Se evapora el disolvente y la mezcla resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se filtra la parte insoluble y después de evaporación, se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice usando mezcla hexano/AcOEt 75/25 como eluyente.
Rendimiento: 88%.
MS (MH^{+}): 475/477/479.
El 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenil-6-quinolinil)propanoato de metilo 6a y el 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 6b (MS (MH^{+}): 467) se pueden sintetizar por el mismo método.
1.1.6 Síntesis de 2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 33
Se solubilizan en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), 9,15 g de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 6. Se añade TFA (50 ml) a 0ºC, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Después de evaporación del disolvente, se tritura el residuo en éter dietílico y se enfría a 5ºC. Por filtración se obtiene el producto sólido 33.
Rendimiento: 89%.
MS (MH+): 375/377/379.
1.1.7 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 35
A 23,38 g de 2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 33 (sal 2TFA) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añaden, a 0ºC, trietilamina (22 ml) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (6,22 ml) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (6 ml). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/hexano 95/5 como eluyente.
Rendimiento: 96%.
MS (MH^{+}): 547/549/551.
\global\parskip0.900000\baselineskip
1.1.8 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 38
Se solubiliza 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 35 (0,2 g) en CH_{3}CN/H_{2}O/NaOH 0,1 N (4 ml/0,22 ml/3,65 ml). Después de 1 noche a temperatura ambiente, se añade KHSO_{4} al 10% (9 ml) y se evapora el CH_{3}CN. La fase acuosa resultante se extrae dos veces con AcOEt (2 x 12 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH cc (90/10/1) como eluyente.
Rendimiento: 77%.
MS (MH^{+}): 533/535/537.
1.2 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 35 y 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 41 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
34
1.2.1 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 7
A una solución de 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 2 (9,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se añade, a 0ºC, cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (7,71 g) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se añade después a la mezcla a 0ºC, DIPEA (2 equivalentes) gota a gota. Se lleva después la reacción a temperatura ambiente y se lleva el pH a 7-8 por adición de DIPEA. Se agita la mezcla durante 2 h, después se evapora y se recoge el residuo en AcOEt (175 ml). Se lava la fase orgánica una vez con NaHCO_{3} al 5% (150 ml), una vez con agua, una vez con KHSO_{4} al 10% (150 ml) y una vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 96%.
MS (MH^{+}): 397/399/401.
1.2.2 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 7a
A una solución de 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 2 (6 g) en CH_{3}CN (30 ml) se añade, K_{2}CO_{3} pulverizado (11,095 g), y bromuro de 2,6-diclorobencilo (6,42 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h, después se filtra sobre decalita y se evapora. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lava tres veces con agua (100 ml) se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano 10/90 como eluyente.
Rendimiento: 74%.
MS (MH^{+}): 383/385/387.
\global\parskip1.000000\baselineskip
1.2.3 Síntesis de 3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoato de metilo 8
Se solubiliza 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 7 (7 g) en CH_{3}OH en presencia de Pt(S)/C (5% en peso). Se aplica entonces presión de H_{2} a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra el catalizador sobre celita y se evapora el disolvente para dar 3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoato de metilo 8.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 367/369/371.
1.2.4 Síntesis de 3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobencil)amino]propanoato de metilo 8a
A 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo 7a (8,2 g) solubilizado en CH_{3}COOH en un baño ultrasónico se añade PtO_{2} hidratado (contenido típico de Pt 79-84%) (0,02 g). Se aplica entonces una presión de H_{2} de 103,4 kPa a temperatura ambiente y se consume después de 5 min. Se aplica entonces otra presión de H_{2} de 69 kPa a temperatura ambiente y se consume después de 5-10 min. Se aplica de nuevo una presión de H_{2} de 69 kPa a temperatura ambiente y se observa una estabilización después de 5 min. Se filtra el catalizador sobre celita bajo nitrógeno y se lava con CH_{3}COOH. Se evapora el disolvente. Se añade AcOEt (200 ml) al residuo y se lava esta fase orgánica tres veces con NaHCO_{3} saturado (200 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH cc (99,75/0,25/0,025) como eluyente.
Rendimiento: 62%.
MS (MH^{+}): 353/355/357.
1.2.5 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 9
El 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 9 se prepara por el método descrito para el compuesto 5 en el esquema 1.
Rendimiento: 81%.
MS (MH^{+}): 659/661.
Los compuestos 2-(benzoilamino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 9a, 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 9b (MS (MH^{+}): 645/647/649), 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 9c (MS (MH^{+}): 651/653/655), 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 9d (MS (MH^{+}): 596/598/600), 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 9e (MS (MH^{+}): 658/660/662) y 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 9f (MS (MH^{+}): 590/592/594) se pueden sintetizar por el mismo método.
1.2.6 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 35
El 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 35 se prepara por el método descrito para el compuesto 6 en el esquema 1.
MS (MH^{+}): 547/549/551.
El 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 41 se puede sintetizar por el mismo método.
MS (MH^{+}): 533/535/537.
1.3 Síntesis de ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico 90 1.3.1 Síntesis de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato de metilo 45
El (2S)-2-{[(1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 42 es desprotegido con TFA (véase 1.1.6) para dar 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato de metilo 45.
MS (MH^{+}): 486/488/490.
1.3.2 Síntesis de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoato de metilo 46
A 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato de metilo 45 (sal 2TFA) (0,965 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se añaden, a 0ºC, DIPEA (0,97 ml) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,282 g) disuelto en CH_{2}Cl_{2}. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante una noche y después se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava 3 veces con una solución de salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (99,5/0,5) como eluyente para dar el 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoato de metilo 46.
Rendimiento: 72%.
MS (MH^{+}): 640/642/644.
1.3.3 Síntesis de ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}car- bonil)amino]propanoico 90
A 455 mg de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoato de metilo 46 en CH_{3}OH (5 ml), se añaden 0,8 ml de NaOH 1 N y 1 ml de agua. Se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche, y se añade HCl 1 N (0,8 ml) para obtener un pH débilmente ácido. Se evapora entonces el metanol, y el sólido obtenido se filtra, se lava con agua y se seca para dar el ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)-amino]propanoico 90.
Rendimiento: 82%.
MS (MH^{+}): 626/628/630.
1.4 Síntesis de ácido 2-{[(2,6-diclorofenil)(etoxi)metilen]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 64
El compuesto 64 se sintetiza según Chem. Pharm. Bull. (1984), 32, (11), 4466-4477 partiendo del compuesto 35 seguido por hidrólisis básica, como se describe para la transformación del compuesto 46 en el compuesto 90.
MS (MH^{+}): 561/563.
1.5 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 66
Esquema 3
35
1.5.1 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 51
A 100 mg de (2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo) 41 en CH_{3}OH (2,3 ml), se añaden, a 0ºC, NaHCO_{3} (1 equivalente) y CH_{3}I (1 equivalente). Se agita la reacción durante 1 h a 0ºC, y después a temperatura ambiente durante 2 días. Se evapora el disolvente y se añade CH_{2}Cl_{2} (10 ml) al residuo. Se lava la solución con agua, salmuera y de nuevo con agua y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora. Debido a una reacción incompleta, se repite el protocolo usando un exceso de diez veces de NaHCO_{3} y CH_{3}I en MeOH (5 ml). Después de una preparación similar, se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando hexano/AcOEt 90/10 como eluyente para dar 2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 51.
Rendimiento: 43%.
MS (MH^{+}): 547/549/551.
1.5.2 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 66
La hidrólisis de 2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 51 se realiza como se ha descrito en 1.3.3 y da el ácido 2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 66.
Rendimiento: 65%.
MS (MH^{+}): 533/535/537.
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1.6 Síntesis de ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-hidroxibenzoil)amino]propanoico 71
La hidrólisis de 2-{[2-(acetiloxi)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)]-6-quinolinil]propanoato de metilo 70 como se ha descrito en 1.3.3 da el ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-hidroxibenzoil)amino]propanoico 71.
Rendimiento: 67%.
MS (MH^{+}): 481/483/485.
\vskip1.000000\baselineskip
1.7 Síntesis de ácido 2-({[(2,6-diclorofenil)amino]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 87 1.7.1 Síntesis de 2-{[(2,6-dicloroanilino)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 52
A 0,62 g de 2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 33 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añaden 0,343 g de isocianato de 2,6-diclorofenilo. Se agita la solución a temperatura ambiente y se reduce a la mitad por evaporación. Se filtra el residuo sólido y se lava con CH_{2}Cl_{2} y hexano para dar un polvo blanco que se recristaliza en CH_{3}CN caliente. Se purifica el compuesto sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,5/0,5 como eluyente. El polvo blanco obtenido se lava una vez más con CH_{3}CN para dar el 2-{[(2,6-dicloroanilino)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 52.
Rendimiento: 36%.
MS (MH^{+}): 562/564/566.
1.7.2 Síntesis de ácido 2-({[(2,6-diclorofenil)amino]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 87
La hidrólisis de 2-([(2,6-dicloroanilino)carbonil]amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 52 como se ha descrito en 1.3.3 da el ácido 2-({[(2,6-diclorofenil)amino]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 87.
Rendimiento: 58%.
MS (MH^{+}): 548/550/552.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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1.8 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoico 81
Esquema 4
36
1.8.1 Síntesis de 2-cloro-6-quinolinol 11
Una solución de 2,6-quinolindiol 10 (5 g) en POCl_{3} (21 ml) y DMF (3,4 ml) se agita durante 12 h a temperatura ambiente, y después se calienta durante 1 h a 115ºC. Se vierte la reacción sobre agua (100 ml) a 0ºC y se neutraliza con una solución acuosa de NH_{3} al 32%. El sólido obtenido por filtración se lava con acetona, y la fase orgánica resultante se evapora para dar 2-cloro-6-quinolinol 11 como un sólido. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 98%.
MS (MH^{+}): 180.
1.8.2 Síntesis de 6-(benciloxi)-2-cloroquinolina 12
A una solución de 2-cloro-6-quinolinol 11 (5,45 g) en DMF (100 ml) se añade, a 0ºC, carbonato de cesio (11,9 g). Después de 15 minutos a 0ºC, se añade bromuro de bencilo (4 ml) y se agita la reacción durante 12 h a temperatura ambiente. Entonces se añade agua (100 ml) y el sólido obtenido se filtra y se lava con pentano. No se necesita purificación adicional. Se obtiene 6-(benciloxi)-2-cloroquinolina 12 como un polvo.
Rendimiento: 94%.
MS (MH^{+}): 170.
1.8.3 Síntesis de 6-(benciloxi)-2-fenoxiquinolina 13
A una solución de NaOH al 50% (p/p) (10,2 ml) se añade fenol (0,697 g). Después de 50 minutos a temperatura ambiente, se añaden tolueno (10,21 ml) y 6-(benciloxi)-2-cloroquinolina 12 (2 g) y tetrabutil-amonio (2,062 g). Se agita la solución bajo argón a reflujo durante 24 h. Se añade agua (5 ml) y se extrae la solución con tolueno (3 x 10 ml). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/ciclohexano 20/80 como eluyente. El sólido obtenido se disuelve en AcOEt y se añade pentano; la 6-(benciloxi)-2-fenoxiquinolina 13 precipita como un polvo blanco.
Rendimiento: 70%.
MS (MH^{+}): 328.
Los compuestos descritos en la tabla 1 se pueden sintetizar por el mismo método.
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TABLA 1
37 
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1.8.4 Síntesis de 2-fenoxi-6-quinolinol 14
A una solución de 6-(benciloxi)-2-fenoxiquinolina 13 (0,862 g) en CH_{3}OH (10 ml), se añade paladio al 10% sobre C (10%). Se agita la reacción bajo H_{2} a temperatura ambiente durante 1 noche. Después de filtración sobre celita y concentración, se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 10/90 como eluyente para dar el compuesto 2-fenoxi-6-quinolinol 14 como un aceite.
Rendimiento: 61%.
MS (MH^{+}): 238.
Los compuestos descritos en la tabla 2 se pueden sintetizar por el mismo método.
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TABLA 2
38 
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1.8.5 Síntesis de trifluorometanosulfonato de 2-fenoxi-6-quinolinilo 15
A una solución de 2-fenoxi-6-quinolinol 14 (0,562 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añade piridina (0,6 ml) bajo argón. Después de 15 minutos a 0ºC, se añade anhídrido trifluorometanosulfónico (0,64 ml). Se deja que la temperatura de reacción alcance lentamente la temperatura ambiente. Se agita la reacción durante 5 h y se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae la solución con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 10/90 como eluyente.
Rendimiento: 87%.
MS (MH^{+}): 370.
Los compuestos descritos en la tabla 3 se pueden sintetizar por el mismo método.
TABLA 3
39
1.8.6 Síntesis de 2-N-(terc-butoxicarbonil)-acrilato de metilo 16
A una solución de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxipropanoato de metilo (7,19 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se añaden 3,04 ml de cloruro de mesilo. Se añade después NEt_{3} (13,64 ml) a -50ºC, bajo argón. Después de 45 minutos a -50ºC, se calienta la reacción a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se vierte la solución sobre hielo y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/ciclohexano 20/80 como eluyente para dar el compuesto 16 como un aceite.
Rendimiento: 93%.
MS (MH^{+}): 202.
1.8.7 Síntesis de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)-2-propenoato de metilo 17
A una solución de trifluorometanosulfonato de 2-fenoxi-6-quinolinilo 15 (0,782 g) en DMF (20 ml), se añade acetato de paladio (0,0285 g). Se desgasifica la solución con argón durante 30 minutos. Se añaden entonces 2-N-(terc-butoxicarbonil)-acrilato de metilo 16 (1,065 g), cloruro de tetrabutil-amonio (0,706 g) y NEt_{3} (0,342 ml). Se calienta la solución a 90ºC durante 2 h y después se vierte sobre hielo. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 10/90 después 40/60 como eluyente.
Rendimiento: 91%.
MS (MH^{+}): 421.
Los compuestos descritos en la tabla 4 se pueden sintetizar por el mismo método.
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TABLA 4
40
1.8.8 Síntesis de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)-propanoato de metilo 18
A una solución de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)-2-propenoato de metilo 17 (1,053 g) en metanol (15 ml), se añade Pd al 10% sobre C (10%). Se agita la reacción a temperatura ambiente bajo atmósfera de H_{2} durante la noche. Después de filtración sobre celita y concentración, se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 40/60 como eluyente para dar el compuesto 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo 18 como un aceite.
Rendimiento: 82%.
MS (MH^{+}): 423.
Los compuestos descritos en la tabla 5 se pueden sintetizar por el mismo método.
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TABLA 5
42 
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1.8.9 Síntesis de 2-amino-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo 53
Se agita a 0ºC bajo argón una solución de 0,737 g de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo 18, ácido trifluoroacético (1 ml) y una gota de anisol en CH_{2}Cl_{2} (6 ml). Se deja que la temperatura de reacción alcance lentamente la temperatura ambiente, y se agita la solución a esta temperatura durante 2 h. Después de concentración, se diluye el residuo en AcOEt (6 ml) y se neutraliza la mezcla con NaHCO_{3} (5%). Se extrae la fase acuosa con AcOEt (4 x 5 ml). Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo obtenido sobre gel de sílice usando (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 + NEt_{3} al 5%) como eluyente para dar 2-amino-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo 53 como un aceite.
Rendimiento: 85%.
MS (MH^{+}): 322.
1.8.10 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo 54
A una solución de 2-amino-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo 53 (0,363 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) bajo argón se añade NEt_{3} (0,937 ml). Después de 15 minutos, se añade cloruro de 2,6-diclorofenil-carbonilo (0,241 ml). Se agita la solución durante 6 h a temperatura ambiente. Después de adición de NaHCO_{3} (5 ml), se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3x10 ml). Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo obtenido sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 10/90 después 60/40 como eluyente para dar 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo 54.
Rendimiento: 91%.
MS (MH^{+}): 495.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
1.8.11 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoico 81
Se añade 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo 54 a una mezcla de CH_{3}CN (10,99 ml), NaOH 1 N (0,914 ml) y agua (0,545 ml). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Después de adición de KHSO_{4} (10%, 22,4 ml), se evapora el CH_{3}CN a vacío. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (2 x 5 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. El residuo resultante se lava con 5 ml de pentano para dar ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoico 81 como un polvo blanco.
Rendimiento: 82%.
MS (MH^{+}): 481/483/485.
1.9 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 91 y ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 93
Esquema 5
43
1.9.1 Síntesis de 6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenil)quinolina 19
A una solución de 3 g de 6-(benciloxi)-2-cloroquinolina 12 en tolueno (294 ml), se añade Pd(PPh_{3})_{4} (1 g). Después de 30 minutos, se añade un solución de ácido 2,6-diclorofenilborónico (4,22 g) en metanol (186 ml) y 120 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se calienta la reacción a reflujo durante 4 h. Después de evaporación, se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a sequedad. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 5/95 después 10/90 como eluyente para dar 6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenil)quinolina 19 como un aceite.
Rendimiento: 62%.
MS (MH^{+}): 380.
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1.9.2 Síntesis de 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinol 20
A una solución de 6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenil)quinolina 19 (2,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añaden, a 0ºC, 20 ml de BBr_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}). Se agita la solución durante 1 h a temperatura ambiente. Se añade agua (20 ml) y la solución resultante se alcaliniza con NaOH 1 N. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. Se obtiene 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinol 20 como un sólido amarillo y se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 290.
1.9.3 Síntesis de trifluorometanosulfonato de 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinilo 21
A una solución de 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinol 20 (1,9 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añade piridina (1,6 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añade ácido trifluoroacético (1,7 ml) a 0ºC. Se agita la solución durante 2 h a 0ºC y se añade una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan a sequedad. El sólido resultante 21 se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 422.
1.9.4 Síntesis de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo 22
A una solución de trifluorometanosulfonato de 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinilo 21 (0,67 g) en DMF (15 ml) se añaden 0,8 g de 2-N-(terc-butoxicarbonil)-acrilato de metilo 16 recientemente preparado, tetrabutilamonio (0,57 g) y NEt_{3} (0,3 ml). Se desgasifica la solución durante 20 minutos y se añade Pd(OAc)_{2} (36 mg, 10% mol). Se calienta la solución a 90ºC durante 3 h, y después se añade agua (10 ml). Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml), y las fases orgánicas se lavan con agua (2 x 10 ml) y salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. Después de evaporación a vacío, se purifica el residuo sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 20/80 como eluyente.
Rendimiento: 77%.
MS (MH^{+}): 473.
1.9.5 Síntesis de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato de metilo 23
A una solución de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo 22 (0,48 g) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añaden a 0ºC dos gotas de anisol y 1,6 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la solución durante 2 h y se añade una solución saturada de NaHCO_{3} para alcanzar un pH básico. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. Se lava el residuo con metanol para dar 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato de metilo 23.
Rendimiento: 53%.
MS (MH^{+}): 374.
1.9.6 Síntesis de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxipropanoato de metilo 55
A una solución de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato de metilo 23 (0,38 g) en CH_{3}OH (2 ml) se añade, a 0ºC, NaBH_{4} (36 mg). Se agita la solución durante 5 h. Se añade una solución saturada de NaHCO_{3} y después, una solución de NaOH 1 N hasta pH = 11. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 30/70 después 35/65 como eluyente para dar 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxipropanoato de metilo 55.
Rendimiento: 65%.
MS (MH^{+}): 377.
1.9.7 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 56
A una solución de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxipropanoato de metilo 55 (0,159 g) y \alpha-bromo-2,6-diclorotolueno (1,05 g) en DMF (3,5 ml) se añaden 17 mg de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) y Ag_{2}O (0,102 g). Se agita la solución durante 1 noche a temperatura ambiente. Se añade una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se lavan con agua (2 x 10 ml), con salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. Después de concentración, se purifica el residuo dos veces sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 10/90 después 15/85 como eluyente para dar 2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 56.
Rendimiento: 70%.
MS (MH^{+}): 534.
1.9.8 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 91
Una solución de 2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 56 (0,123 g) y NaOH 1 N (0,236 ml) en una mezcla de acetonitrilo/agua (3 ml/0,14 ml) se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Después de adición de una solución al 10% de KHSO_{4} (3 ml), se concentra la mezcla. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. Se lava el residuo con CH_{2}Cl_{2} y se obtiene ácido 2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 91 como un polvo blanco.
Rendimiento: 69%.
MS (MH^{+}): 521.
1.9.9 Síntesis de 2,6-diclorobenzoato de 1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetilo 57
A una solución de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxipropanoato de metilo 55 (0,104 g) en piridina (1 ml) se añade cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (0,2 ml). Se agita la solución durante 6 h a temperatura ambiente. Se añade una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. Se purifica el residuo dos veces sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo (10/90 a 20/80) como eluyente.
Rendimiento: 88%.
MS (MH^{+}): 550.
1.9.10 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 93
A una solución de 2,6-diclorobenzoato de 1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetilo 57 (0,113 g) en 10 ml THF se añaden, a 0ºC, 1 ml de LiOH (1 M) y 0,5 ml de H_{2}O_{2} (30%). Se agita entonces la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Después de adición de 10 ml de KHSO_{4} (al 10%), se evapora el THF. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. Se tritura el residuo en pentano para dar ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 93 como un polvo blanco.
Rendimiento: 93%.
MS (MH^{+}): 534.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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1.10 Síntesis de 2,6-dicloro-N-[2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]benzamida 126
Esquema 6
44
1.10.1 Síntesis de N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida 122
Se enfría a -20ºC el ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 38 (2,12 g) en THF seco (15 ml). Se añaden NEt_{3} (0,54 ml) y cloroformiato de etilo (0,37 ml). Se agita la solución a esta temperatura durante 20 minutos. Se satura la solución resultante con NH_{3} gaseoso a-30ºC. Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Después de una noche, se filtra el residuo y se lava con THF, después se seca a vacío a 60ºC y se purifica sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5) como eluyente para dar la N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida 122.
Rendimiento: 55%.
MS (MH^{+}): 532/534/536.
1.10.2 Síntesis de 2,6-dicloro-N-{1-ciano-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}benzamida 58
A una solución de N-(2-amino-1-([2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil)-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida 122 (1,09 g) en piridina (9 ml), se añade cloruro de p-toluenosulfonilo (583 mg) a temperatura ambiente. Se agita la solución a 80ºC. Después de una noche, se añaden de nuevo a la mezcla 120 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo a temperatura ambiente para hacer que se complete la reacción. Se calienta la solución a 80ºC durante un día adicional. Las fases orgánicas se evaporan, y se añaden AcOEt y una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se lavan 3 veces con agua, una vez con una solución de NaHCO_{3}, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a sequedad. El residuo así obtenido se purificó sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (99,25/0,75) como eluyente para dar la 2,6-dicloro-N-{1-ciano-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}benzamida 58.
Rendimiento: 65%.
MS (MH^{+}): 514/516/518.
1.10.3 Síntesis de 2,6-dicloro-N-[2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]benzamida 126
A 2,6-dicloro-N-{1-ciano-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}benzamida 58 (0,358 g) en tolueno (5 ml) se añaden aziduro de trimetilsililo (184 \mul) y óxido de dibutilestaño (17 mg). Se calienta la solución a reflujo durante la noche, y después se evapora a vacío. El residuo resultante se purifica dos veces sobre gel de sílice usando una vez CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 85/15 como eluyente y la segunda vez CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH-NH_{4}OH al 10%) 85/15 para dar la 2,6-dicloro-N-[2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]benzamida 126.
Rendimiento: 36%.
MS (MH^{+}): 557/559/561.
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1.11 Síntesis de ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino}propanoico 198
Esquema 7
45
1.11.1 Síntesis de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]propanoato de metilo 116
A una solución de 2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 33 (sal 2TFA, 1,51 g) en CH_{3}OH (15 ml) enfriada con un baño de hielo, se añaden 0,96 ml de DIPEA y 495,6 mg de 3,4-diisopropoxi-3-ciclobuten-1,2-diona. Se agita la solución durante la noche a temperatura ambiente. Se evapora la solución y el residuo resultante se purifica sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (99,2/0,8) como eluyente para dar 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]propanoato de metilo 116.
Rendimiento: 57%.
MS (MH^{+}): 513/515/517.
1.11.2 Síntesis de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino} propanoato de metilo 123
A 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]propanoato de metilo 116 (690 mg) en CH_{3}OH (20 ml), se añaden 132 \mul de n-propilamina. Después de adición de DMF (15 ml), se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación de CH_{3}OH da un residuo en DMF que se diluye en agua (200 ml) y se agita durante la noche. Se filtra el sólido, se lava con agua y después con MeOH, se diluye en DMF, y se añade n-propilamina (150 \mul) para que se complete la reacción. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 48 h, entonces se vierte sobre agua. Se evapora la DMF y el sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca. Se purifica el producto por HPLC/MS (eluyente: CH_{3}CN/agua/TFA, gradiente de 8 minutos desde 5/95/0,1 a 95/5/0,1 respectivamente). Se evapora el CH_{3}CN y se añade agua al residuo. El sólido resultante se filtra y se seca para dar 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino}propanoato de metilo 123.
Rendimiento: 10%.
MS (MH^{+}): 513/515/517.
1.11.3 Síntesis de ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino}propanoico 198
La hidrólisis básica de 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino}propanoato de metilo 123 en ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino}propanoico 198 sigue el procedimiento descrito en 1.3.3.
Rendimiento: 80%.
MS (MH^{+}): 498/500/502.
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1.12 Síntesis de 2,6-dicloro-N-(1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-2-oxoetil)benzamida 117 
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Esquema 8
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46
La transformación del ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 38 en 2,6-dicloro-N-(1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-2-oxoetil)benzamida 117 sigue las mismas condiciones que la transformación del compuesto 33 en el compuesto 35 (esquema 1).
Rendimiento: 48%.
MS (MH+): 645/647/649.
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1.13 Síntesis de pivalato de ({2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoil}oxi)metilo 129 
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Esquema 9
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47
Al ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 38 (534 mg) se añaden 195 \mul de trietilamina y, después de 15 minutos, 290 \mul de pivalato de clorometilo. Se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche y entonces se vierte sobre AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. El residuo resultante se purifica sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 99/1 como eluyente para dar pivalato de ({2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoil}oxi)metilo 129.
Rendimiento: 85%.
MS (MH^{+}): 647/649/651.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
1.14. Síntesis de ácido 2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 260
Esquema 10
48
1.14.1. Síntesis de 2-[({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopentil} carbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 258
La síntesis de 2-1({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopentil}carbonil)-amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 258 a partir del compuesto 33 sigue la transformación del compuesto 33 en el compuesto 35 como se describe en el ejemplo 1.1.
Rendimiento: 79%.
MS (MH^{+}): 586/588/590.
1.14.2. Síntesis de 2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 259
La síntesis de 2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 259 a partir del compuesto 258 sigue la transformación del compuesto 6 en el compuesto 33 como se describe en el ejemplo 1.1.
Rendimiento: 80%.
MS (MH^{+}): 486/488/490.
1.14.3. Síntesis de ácido 2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 260
La síntesis de ácido 2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 260 a partir del compuesto 259 sigue la transformación del compuesto 35 en el compuesto 38 como se describe en el ejemplo 1.1.
Rendimiento: 68%.
MS (MH^{+}): 472/474/476.
1.15. Síntesis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de terc-butilo 264
El compuesto 264 se sintetiza a partir del compuesto 38 por el método descrito en Takeda K., Synthesis (1994), 1063.
Rendimiento: 16%.
MS (MH^{+}): 589/591/593/595/597.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Derivados de quinolinilo: Síntesis estereoespecífica 2.1 Síntesis de ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoico 125
Esquema 11
49
2.1.1 Síntesis de (2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 43
La síntesis de (2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 43 a partir del compuesto 34 sigue la transformación del compuesto 33 en el compuesto 35 como se describe en el esquema 1.
Rendimiento: 71%.
MS (MH^{+}): 586/588/590.
2.1.2 Síntesis de (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-1[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato de metilo 44
La desprotección de (2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 43 se realiza según el procedimiento descrito en 1.1.6 y da el (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato de metilo 44.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 486/488/490.
2.1.3 Síntesis de (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo 124
La mesilación de (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato de metilo 44 se realiza según el procedimiento descrito en 1.3.2. usando cloruro de mesilo en lugar de cloruro de p-toluenosulfonilo y da el (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo 124.
Rendimiento: 45%.
MS (MH^{+}): 564/566/568.
2.1.4 Síntesis de ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoico 125
La hidrólisis básica de (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo 124 se realiza según el procedimiento descrito en 1.3.3.
Rendimiento: 78%.
MS (MH^{+}): 550/552/554.
\vskip1.000000\baselineskip
2.2 Síntesis de ácido (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 40 y ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 39 
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Esquema 12
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
2.2.1 Síntesis de (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 36 y (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 37
Los compuestos 36 y 37 se obtienen por cromatografía quiral del compuesto racémico 35 (Chiralpak AD 100*500 nm, caudal: 300 ml/min, longitud de onda: 220 nm, mezcla hexano/etanol 50/50 como eluyente).
Compuesto 36: el segundo eluido.
Compuesto 37: el primer eluido.
2.2.2 Síntesis de ácido (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 40 y ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 39
La hidrólisis a temperatura ambiente de (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 36 y (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 37 (como se describe en el ejemplo 1.1 para la síntesis del compuesto 38) da respectivamente ácido (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 40 y ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 39.
\newpage
2.3 Síntesis de ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 39 según el esquema 13
Esquema 13
51
El ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 39 se puede sintetizar también partiendo de (L)-p-nitro-Phe-OMe según la síntesis descrita en el esquema 2, incluyendo (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 24 (MS (MH^{+}): 659/661) como intermedio.
El ácido (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 40 se puede sintetizar según el mismo procedimiento pero partiendo de (D)-p-nitro-Phe-OMe, incluyendo (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 24a (MS (MH^{+}): 659/661) como intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
2.4 Síntesis de ácido (2S)-2-[((2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-((2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 39 según el esquema 14
Esquema 14
52
El ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 39 se puede sintetizar también partiendo de (L)-p-nitro-Phe-OMe según la síntesis descrita en el esquema 1, incluyendo (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 25 (MS (MH^{+}): 587/589/591), (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 26 (MS (MH^{+}): 475/477/479) y (2S)-2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 34 (MS (MH^{+}): 375/377/379) como intermedios.
Los compuestos descritos en la tabla 6 se pueden sintetizar como se describe para el compuesto 25.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos descritos en la tabla 7 se pueden sintetizar como se describe para el compuesto 26.
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TABLA 7
55 
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico 40 se puede sintetizar según el mismo procedimiento pero partiendo de (D)-p-nitro-Phe-OMe, incluyendo (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo 25a, (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 26a y (2R)-2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 34a (MS (MH^{+}): 375/377/379) como intermedios.
\newpage
2.5 Síntesis de ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}carbonil)amino]propanoico 272 según el mismo método descrito en 2.4 (esquema 14)
El ácido 1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentanocarboxílico 281 usado para la síntesis de ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}-carbonil)amino]propanoico 272 se sintetiza según el esquema 15.
Esquema 15
56
2.5.1 Síntesis de 1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentanocarboxilato de metilo 280
Se añade una solución de LDA 2 M (9,8 ml) a ciclopentanocarboxilato de metilo (1 g) en THF (8 ml) a -61ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y entonces se añade hidrobromuro de 2-bromo-N,N-dietiletanamina (2,04 g) a -61ºC. Se agita la mezcla durante 5 minutos a esta temperatura, y después a temperatura ambiente. La solución se volvió amarilla y se diluyó con agua (30 ml). La fase orgánica se extrae dos veces con una solución de salmuera (30 ml). El pH de la fase orgánica se ajusta a 4 con HCl 6 N. Después de decantación, la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y el pH de la fase acuosa se ajusta a 12 con NaOH 6 N. Después de decantación, la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se trata el residuo con éter dietílico (10 ml) y se filtra el sólido blanco. Se obtiene 1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentanocarboxilato de metilo 280 como un líquido amarillo después de concentración de la solución etérea.
Rendimiento: 79%.
MS (MH^{+}): 228.
2.5.2 Síntesis de ácido 1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentanocarboxílico 281
La síntesis de ácido 1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentanocarboxílico 281 a partir del compuesto 280 sigue la transformación del compuesto 35 en el compuesto 38 como se describe en el ejemplo 1.1.
Rendimiento: 94%.
MS (MH^{+}): 214.
2.6 Síntesis de 2,6-dicloro-N-[(1R)-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(hidroximetil)etil]benzamida 60 y 2,6-dicloro-N-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(hidroximetil)etil]benzamida 59
Esquema 16
57
2.6.1 Síntesis de 2,6-dicloro-N-[(1R)-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(hidroximetil)etil]benzamida 60
A (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 36 (0,222 g) en THF (1 ml) se añade, a 0ºC, LiA1H_{4} (1,5 equivalentes). Se agita la solución a 0ºC durante 1 hora. Se sofoca la reacción a -25ºC por adiciones sucesivas de agua (25 \mul), NaOH al 15% (25 \mul) y agua (75 \mul). Después de evaporación del THF a vacío, se añade AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El residuo resultante se purifica sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (99/1/0,1) como eluyente para dar la 2,6-dicloro-N-[(1R)-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(hidroximetil)etil]benzamida 60.
Rendimiento: 62%.
MS (MH^{+}): 519/521/523.
2.6.2 Síntesis de 2,6-dicloro-N-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(hidroximetil)etil]benzamida 59
La síntesis de 2,6-dicloro-N-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(hidroximetil)etil]benzamida 59 sigue el procedimiento descrito para el compuesto 60 usando (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo 37 como material de partida.
Rendimiento: 48%.
MS (MH^{+}): 519/521/523.
2.7 Síntesis de ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[4-(4-piperidinilmetil)benzoil]amino}propanoico 263
Esquema 17
58
2.7.1 Síntesis de 4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil} bencil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 261
La síntesis de 4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}bencil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 261 sigue la transformación del compuesto 33 en el compuesto 258 como se describe en el ejemplo 1.14.
Rendimiento: 86%.
MS (MH^{+}): 676/678/680.
2.7.2 Síntesis de (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[4-(4-piperidinilmetil)benzoil]amino}propanoato de metilo 262
La síntesis de (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[4-(4-piperidinilmetil)benzoil]amino}propanoato de metilo 262 sigue la transformación del compuesto 258 en el compuesto 259 como se describe en el ejemplo 1.14.
Rendimiento: 87%.
MS (MH+): 576/578/580.
2.7.3 Síntesis de ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[4-(4-piperidinilmetil)benzoil]amino}pro- panoico 263
La síntesis del ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[4-(4-piperidinilmetil)benzoil]amino}pro-
panoico 263 sigue la transformación del compuesto 259 en el compuesto 260 como se describe en el ejemplo 1.14.
Rendimiento: 65%.
MS (MH^{+}): 562/564/566.
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Ejemplo 3 Derivados de quinolinilo: química combinatoria
Esquema 18
59
Resina Wang: resina de alcohol p-benciloxibencílico: La matriz polimérica es copoliestireno - DVB al 1%, 200-400 mallas.
3.1 Síntesis del compuesto 28
La resina (Fmoc (L)-Phe (4-NO_{2})-Resina Wang 200-400 mallas (carga 0,75 mmol/g) se lava con MeOH, CH_{2}Cl_{2} y DMF (3 veces cada uno, volumen: 10 ml/g). Se pre-lava la resina con piperidina al 20% en DMF (10 ml/g) durante 5 minutos y después se filtra. Se añade de nuevo una solución al 20% de piperidina en DMF (10 ml/g) y se mantiene la agitación durante 25 minutos. Se filtra entonces la resina y se lava 6 veces con DMF y 3 veces con CH_{2}Cl_{2}.
3.2 Síntesis del compuesto 29 3.2.1 Usando R^{8}-COCl
La resina (compuesto 28) se lava 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (volumen: 10 ml/g). Se añaden entonces diez equivalentes de R^{8}-COCl en CH_{2}Cl_{2} (10 ml/g), seguidos por 10 equivalentes de DIPEA. Se mantiene la agitación durante 2 h. Se filtra la resina y se lava con CH_{2}Cl_{2}, DMF y MeOH (3 veces cada uno, volumen: 10 ml/g). La finalización de la reacción se comprueba usando un test de cloranilo sobre una pequeña muestra de resina.
3.2.2 Usando R^{8}-COOH
La resina (compuesto 28) se lava con CH_{2}Cl_{2} seguido por DMF (3 veces cada uno, volumen: 10 ml/g). Se añaden entonces a la resina 10 equivalentes de TBTU y 10 equivalentes de HOBT (ambos como sólidos) seguidos por R^{8}-COOH en DMF (10 ml/g). Se añaden entonces gota a gota 30 equivalentes de DIPEA. Se mantiene la agitación durante 2 h y se filtra la resina y se lava 3 veces con DMF, 3 veces con CH_{2}Cl_{2}, 3 veces con DMF y 3 veces con MeOH (volumen: 10 ml/g). La finalización de la reacción se comprueba usando un test de cloranilo sobre una pequeña muestra de resina. Si la reacción no es completa, se sigue de nuevo el mismo procedimiento pero se mantiene la reacción durante la noche.
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3.3 Síntesis del compuesto 30
La resina (compuesto 29) se lava con CH_{2}Cl_{2} seguido por DMF (3 veces cada uno, volumen: 10 ml/g). Se añade entonces una solución 2 M de SnCl_{2}.2H_{2}O en DMF (volumen: 10 ml/g). Se mantiene la agitación durante 16 horas. Se filtra entonces la resina y se lava 6 veces con DMF, 3 veces con CH_{2}Cl_{2}, 3 veces con CH_{2}Cl_{2} + TEA al 10%, 6 veces con CH_{2}Cl_{2} y 3 veces con MeOH (volumen: 10 ml/g).
3.4 Síntesis del compuesto 31
La resina (compuesto 30) se lava 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (volumen: 10 ml/g). Se añaden a la resina diez equivalentes de aldehído R^{1}CHO en CH_{2}Cl_{2} (5 ml/g) y se agita la suspensión durante 10 minutos. Se añade Yb(OTf)_{3} (0,05 equivalentes, 5% mol) en CH_{3}CN (10 ml/g), después 10 equivalentes de fenil-vinil-sulfuro, y se mantiene la agitación durante 20 horas. Se filtra la resina y se lava con MeOH, CH_{2}Cl_{2}, DMF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH (3 veces cada uno, volumen: 10 ml/g).
3.5 Síntesis del compuesto 32
La resina (compuesto 31) se lava 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (10 ml/g). Se añaden posteriormente 1,3 equivalentes de mCPBA en CH_{2}Cl_{2} (10 ml/g). Después de 1 hora de agitación se filtra la resina y se lava con CH_{2}Cl_{2}, DMF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH (3 veces cada uno, 10 ml/g). Se calienta entonces la resina en DMF (10 ml/g) a 80ºC durante 16 horas. Se lava entonces la resina con DMF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH (3 veces cada uno, 10 ml/g).
3.6 Síntesis de los compuestos de la fórmula I
Se seca la resina (compuesto 32, 500 mg/pocillo) a vacío y se escinden los compuestos de la fórmula I tratando la resina 3 veces con 5 ml de solución de TFA/agua 95/5 durante 15 minutos. Después de filtración, se lava la resina con el mismo disolvente. Se separa el disolvente a temperatura ambiente a vacío usando un aparato Genevac y se purifica el producto por cromatografía en fase inversa (CH_{3}CN/agua/TFA al 0,1%).
Rendimiento medio global: +/- 30%.
Ejemplo 4 Derivados de naftilo: síntesis racémica 4.1 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico 210
Esquema 19
60
4.1.1 Síntesis de 6-bromo-2-naftol 201 
\global\parskip1.000000\baselineskip
La desprotección de 2-bromo-6-metoxinaftaleno 200 como se describe en 1.9.2 da el 6-bromo-2-naftol 201.
Rendimiento: 94%.
MS (MH^{+}): 227.
\vskip1.000000\baselineskip
4.1.2 Síntesis de 2-(benciloxi)-6-bromonaftaleno 202
La protección de 6-bromo-2-naftol 201 como se describe en 1.8.2 da el 2-(benciloxi)-6-bromonaftaleno 202.
Rendimiento: 98%.
MS (MH^{+}): 313.
\vskip1.000000\baselineskip
4.1.3 Síntesis de 2-(benciloxi)-6-(2,6-dimetoxifenil)naftaleno 203
La reacción de 2-(benciloxi)-6-bromonaftaleno 202 con ácido 2,6-dimetoxiborónico como se describe en 1.9.1 da el 2-(benciloxi)-6-(2,6-dimetoxifenil)naftaleno 203.
Rendimiento: 95%.
MS (MH^{+}): 370.
\vskip1.000000\baselineskip
4.1.4 Síntesis de 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftol 204
La desprotección de 2-(benciloxi)-6-(2,6-dimetoxifenil)naftaleno 203 como se describe en 1.8.4 da el 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftol 204.
Rendimiento: 92%.
MS (MH^{+}): 281.
\vskip1.000000\baselineskip
4.1.5 Síntesis de trifluorometanosulfonato de 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftilo 205
La reacción de 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftol 204 con anhídrido trifluorometanosulfónico como se describe en 1.8.5 da el trifluorometanosulfonato de 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftilo 205.
Rendimiento: 80%.
MS (MH^{+}): 413.
\vskip1.000000\baselineskip
4.1.6 Síntesis de (2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-propenoato de metilo 206
La reacción de trifluorometanosulfonato de 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftilo 205 con 2-N-acetil-acrilato de metilo como se describe en 1.8.7 da el (2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-propenoato de metilo 206.
Rendimiento: 88%.
MS (MH^{+}): 406.
\vskip1.000000\baselineskip
4.1.7 Síntesis de 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo 207
La hidrogenación de (2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-propenoato de metilo 206 como se describe en 1.8.8. da el 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo 207.
Rendimiento: 99%.
MS (MH^{+}): 408.
\newpage
4.1.8 Síntesis de hidrocloruro del ácido 2-amino-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico 208
A una solución de 1.4-dioxano (1 ml) se añaden sucesivamente HCl 6 N (3 ml) y 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo 207 (0,135 g). Se agita la solución y se calienta a reflujo durante 4 horas, después se enfría, y se añade éter dietílico (5 ml). Se extrae la fase acuosa con éter dietílico (35 ml). La fase orgánica se concentra a vacío. El residuo resultante se seca durante la noche bajo alta presión para dar el hidrocloruro del ácido 2-amino-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico 208.
Rendimiento: 81%.
MS (MH^{+}): 352.
\vskip1.000000\baselineskip
4.1.9 Síntesis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo 209
La esterificación del hidrocloruro del ácido 2-amino-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico 208 como se describe en 1.1.1 seguida por acilación como se describe en 1.8.10 da el 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo 209.
Rendimiento: 72%.
MS (MH^{+}): 538/540/542.
\vskip1.000000\baselineskip
4.1.10 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico 210
La hidrólisis de 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo 209 como se describe en 1.8.11 da el ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico 210.
Rendimiento: 64%.
MS (MH^{+}): 524/526/528.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico 214 
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Esquema 20
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\newpage
4.2.1 Síntesis de 6-hidroxi-2-naftoato de metilo 284
La reacción de ácido 6-hidroxi-2-naftoico 283 con SOCl_{2} como se describe en 1.1.1. da el 6-hidroxi-2-naftoato de metilo 284.
Rendimiento: 97%.
MS (MH^{+}): 202.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2.2 Síntesis de 6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-naftoato de metilo 285
La reacción de 6-hidroxi-2-naftoato de metilo 284 con anhídrido trifluorometanosulfónico como se describe en 4.1.5. da el 6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-naftoato de metilo 285.
Rendimiento: 90%.
MS (MH^{+}): 334.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2.3 Síntesis de 6-(2,6-diclorofenil)-2-naftoato de metilo 286
La reacción de 6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-naftoato de metilo 285 como se describe en el ejemplo 4.1.3. da el 6-(2,6-diclorofenil)-2-naftoato de metilo 286.
Rendimiento: 93%.
MS (MH^{+}): 331.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2.4 Síntesis de [6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]metanol 287
La reacción de 6-(2,6-diclorofenil)-2-naftoato de metilo 286 como se describe en 2.5.1. da el [6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]metanol 287.
Rendimiento: 98%.
MS (MH^{+}): 303.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2.5 Síntesis de 2-(bromometil)-6-(2,6-diclorofenil)naftaleno 288
A una solución de PPhg (0,251 g) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añade gota a gota, a 0ºC, una solución de bromo (0,049 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Después de 30 min, se añade [6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]metanol 287 (0,242 g). Se agita la mezcla, bajo argón, a temperatura ambiente durante 6 h. Se añade agua (2 ml). La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/ciclohexano 40/60 como eluyente.
Rendimiento: 95%.
MS (MH^{+}): 366.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2.6 Síntesis de 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoato de etilo 289
A una solución de Na (0,092 g) en etanol (5 ml) se añade 2-(acetilamino)malonato de dietilo (0,870 g). Se agita la mezcla durante 1 h. Se añade una solución de 2-(bromometil)-6-(2,6-diclorofenil)naftaleno 288 (0,978 g) en etanol (5 ml), bajo argón. Se agita la mezcla a reflujo durante 5 h. Después de adición de agua (5 ml), se concentra la solución a vacío y entonces se diluye con AcOEt (5 ml). Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/ciclohexano 20/80 después (40/60) como eluyente.
Rendimiento: 54%.
MS (MH^{+}): 430.
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4.2.7 Síntesis de hidrocloruro del ácido 2-amino-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico 211
La reacción de 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoato de etilo 289 con HCl como se describe en 4.1.8. da el hidrocloruro del ácido 2-amino-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico 211.
Rendimiento: 91%.
MS (MH^{+}): 396.
4.2.8 Síntesis de ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico 214
El ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico 214 se puede sintetizar partiendo de hidrocloruro del ácido 2-amino-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico 211 según la síntesis descrita en el esquema 19.
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Ejemplo 5 Derivados de naftilo: síntesis estereoespecífica. Síntesis de ácido (-)- y (+)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico 217 y 218 
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Esquema 21
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62 
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5.1 Síntesis de (-) y (+) 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo 215 y 216
La síntesis de (-) y (+) 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo 215 y 216 sigue la transformación del compuesto 35 en los compuestos 36 y 37 como se describe en el ejemplo 2.2.
MS (MH^{+}): 538/540/542.
5.2. Síntesis de ácido (-) y (+) 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico 217 y 218
Según la transformación de los compuestos 36 y 37 en los compuestos 40 y 39 como se describe en ejemplo 2.2.
Rendimiento: 83% y 84% respectivamente.
MS (MH^{+}): 524/526/228.
Los compuestos descritos en la tabla 8 se pueden sintetizar según uno de estos métodos.
En la tabla, la información estereoquímica está contenida en las dos columnas tituladas "Datos de configuración". La segunda columna indica si un compuesto es un isómero o enantiómero de configuración pura (Puro), un racemato (Rac) o es una mezcla de dos o más estereoisómeros, posiblemente en proporciones desiguales (Mezcla). La primera columna contiene la asignación estereoquímica para cada centro reconocido, siguiendo la numeración de la IUPAC usada en la columna precedente. Un número solo indica la existencia de ambas configuraciones en ese centro. Un número seguido por "R" o "S" indica la configuración absoluta conocida en ese centro. Un número seguido por "\NAK" indica la existencia de solamente una configuración absoluta pero desconocida en ese centro. La letra (A, B, C, D) delante es un modo de distinguir diferentes configuraciones de isómeros, enantiómeros o racematos de la misma estructura.
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TABLA 8
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Ejemplo 6 
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Ensayo biológico in vitro. Ensayo de adhesión U937/VCAM-1
Los compuestos de la invención se analizan en un ensayo de adhesión dependiente de VLA-4.
La línea de células U937 (ATCC nº CRL 1593) que expresa VLA-4 se cultiva en medio RPMI 1640 suplementado con suero fetal bovino al 10%. Antes del ensayo se lavan las células, se resuspenden en HBSS BSA al 0,1% a 5 x 10^{6} células/ml y se cargan con el colorante fluorescente Calceína-AM a una concentración final de 10 \mumol/l durante 15 min a 37ºC. Después de lavado, se resuspenden las células en RPMI a 2x10^{6} células/ml.
Se recubren placas de microtitulación de 96 pocillos con alícuotas de 50 \mul de VCAM-1 recombinante humana soluble (2,5 \mug/ml en DPBS) durante la noche a 4ºC. Se añade DPBS (solución tampón de fostato de Dulbecco) sola a algunos pocillos para la medida de la adhesión no específica. Se lavan los pocillos para separar la proteína no unida y se bloquean por incubación con BSA al 1% durante 1 h a 37ºC para reducir la adherencia al fondo.
Los compuestos disueltos en DMSO se diluyen en RPMI HEPES (25 mmol/l) y se añaden a los pocillos en un volumen de 50 \mul. La concentración final en DMSO es 1%. Se añade vehículo solo a los pocillos control. Las células cargadas con calceína se distribuyen entonces en placas en un volumen de 50 \mul y se incuban las placas durante 45 min a temperatura ambiente.
Se mide la fluorescencia usando el lector de placas Cytofluor (excitación: 485 nm; emisión: 530 nm).
Se lavan las placas 4 veces para separar las células no adherentes y se lee de nuevo la fluorescencia.
El porcentaje de adhesión de las células se calcula como: fluorescencia de las células adherentes/fluorescencia de las células totales x 100 (F_{x}%). La adhesión no específica se calcula de los pocillos con DPBS (F_{ns}%). La adhesión específica es: F_{x}%-F_{ns}%.
La inhibición de la adhesión se calcula como la disminución de la adhesión de las células tratadas en comparación con la adhesión de las células control y se expresa en porcentaje como: 100 - [(F_{X}%-F_{ns}%)/(F_{c}%-F_{ns}%) x 100].
La IC_{50} se evalúa a partir de una curva dosis-respuesta usando la siguiente ecuación:
Y = A + ((B-A)/(1 + ((C/X)
\circun{1}
D)))
con A = inhibición mínima, B = inhibición máxima, C = IC_{50} y D = pendiente de la curva.
Los compuestos preferidos de la invención inhiben la adhesión de las células U937 a la VCAM con valores de IC_{50} inferiores a 1 \mumol/1.

Claims (16)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
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82
en la que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo; o
un grupo de la fórmula:
83
R^{2} es -NR^{4}R^{5}, -OR^{4} o -C(=O)NR^{5}R^{6};
R^{3} es tetrazol, -CN, -CH_{2}OH o -CO-R^{7};
R^{4} es H, -G^{1}-R^{8}, o un grupo de la fórmula:
84
R^{5} es H, alquilo C1-4; o -NR^{4}R^{5} representa un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o -N=CR^{9}R^{10};
R^{6} es un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, como se ha definido antes, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona o un cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado;
R^{7} es hidroxi, amino, hidroxilamino, un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo o un amino-derivado;
G^{1} es CO, CH_{2}. SO_{2};
R^{8} es un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, como se ha definido antes, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona o un cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o -NH-arilo,
R^{9} es un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6. haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo; y
R^{10} es éter;
con la condición de que cuando X es CH, entonces R^{1} es arilo, heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
85
y con la condición de que, cuando X es CH, R^{1} es cicloalquilo, R^{2} es -NR^{4}R^{5}, R^{3} es-CO-R^{7}, R^{4} es H o -G^{1}-R^{8}, R^{5} es H, alquilo C1-4, G^{1} es CO, CH_{2}, SO_{2}. R^{8} es un fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o -NH-fenilo (uno opcionalmente sustituido), entonces R^{7} no es ni un oxi-derivado de la fórmula -O-CHR^{b}R^{c} en la que R^{b} es H, alquilo C1-6 o un fenilo opcionalmente sustituido y R^{c} es un fenilo opcionalmente sustituido, ni un amino-derivado de la fórmula -NR^{d}-CHR^{b}R^{c} en la que R^{b} y R^{c} tienen las mismas definiciones que se han descrito antes, y R^{d} es H o alquilo C1-6.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es cicloalquilo, arilo, o un heterociclo aromático o un aralquilo
R^{2} es -NR^{4}R^{5};
R^{3} es CO-R^{7};
R^{4} es -G^{1}-R^{8};
R^{5} es H, o alquilo C1-4;
R^{7} es hidroxi, amino, hidroxilamino o un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo;
G^{1} es CO; y
R^{8} es arilo, heterociclo, cicloalquilo o -NH-arilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que
R^{1} es 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-nitrofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 2-bromofenilo, 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletilo, 2-metoxifenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-cloro-6-nitrofenilo, 3,5-dicloro-4-piridinilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-metoxi-1-naftilo, 2-mesitilo;
R^{2} es -NHR^{4}, donde R^{4} es -G1-R^{8};
R^{7} es hidroxi, amino o alquiloxi C1-4;
G^{1} es CO; y
R^{8} es 2,6-diclorofenilo, 1-carboxi-1,2,2-trimetil-3-ciclopentilo, 1-((4-metilfenil)sulfonil)-2-piperidinilo, 1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-ilo, 1-(4-clorofenil)ciclopentilo, 2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 3-acetil-1,3-tiazolidin-4-ilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo, 1-(metilsulfonil)-2-piperidinilo. 2-metiltetrahidro-2-furanilo, 1-acetil-2-pirrolidinilo, 1-(fenilsulfonil)-2-pirrolidinilo, 2,4-dicloro-6-metil-3-piridinilo, 1-bencil-5-oxo-2-pirrolidinilo, 3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-ilo o 1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
R^{1} es 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,5-dicloro-4-piridinilo, 2-nitrofenilo. 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-metoxi-1-naftilo o 2-cloro-6-nitrofenilo;
R^{2} es -NH-C(=O)-R^{8};
R^{7} es hidroxi o alquiloxi C1-4; y
R^{8} es 2,6-diclorofenilo, 1-carboxi-1,2,2-trimetil-3-ciclopentilo, 1-((4-metilfenil)sulfonil)-2-piperidinilo, 1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-ilo, 1-(4-clorofenil)ciclopentilo, 2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 1-(fenilsulfonil)-2-pirrolidinilo, 2,4-dicloro-6-metil-3-piridinilo o 1-bencil-5-oxo-2-pirrolidinilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, cuando el átomo de carbono al que están unidos R^{2} y R^{3} es asimétrico, está en la configuración "S".
6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetilbenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]propanoico; (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[(2,6-diclorofenil)amino]carbonil}amino)-S-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico; ácido (1R,3S)-3-[({1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil]amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; ácido (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-(trifluorometil)fenil)-6-quinolinil)propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-nitrofenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-(2-(trifluorometil)fenil)-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoato de metilo; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; 2,6-dicloro-N-[1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]benzamida; N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida; (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoico; pivalato de ({2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoil}oxi)metilo; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-clorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido 3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico; ácido 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-{2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-ciclohexil-6-quinolinil)propanoico; ácido 3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico; ácido 3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,3-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,3-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-{2-[2(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-{[(1-acetil-2-pirrolidinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,3-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico; ácido 2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico; ácido (2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico; ácido 3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo; ácido (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; ácido (+)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico; ácido 3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico; 3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo; (2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,8-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (1R,3S)-3-[({(1S)-1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; ácido (2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico, ácido (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; ácido 2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}carbonil)amino]propanoico; ácido (2S)-2-(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico; 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato de metilo; (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil)amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil)propanoato de metilo; ácido (2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico y ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en ácido (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico; ácido (2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico y ácido (-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico.
8. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un medicamento.
10. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de VLA-4.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y ateroesclerosis.
12. Los intermedios de síntesis de la fórmula II,
86
en la que
R^{1} es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6. ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un grupo de la fórmula:
87
R^{4a} es R^{4} o P;
R^{4} es H, -G^{1}-R^{8} o un grupo de la fórmula:
88
R^{7} es hidroxi o
un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o
un resto heterociclo-alquilo;
G^{1} es CO, CH_{2}, SO_{2};
R^{8} es un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o
un cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
-NH-arilo; y
P es un grupo protector de amina: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-feniletoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo, bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo, bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o 2,4-dinitrofenilo.
13. Los intermedios de síntesis de la fórmula III
89
en la que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo, o un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
90
y
R^{7} es hidroxi o
un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo;
con la condición de que cuando X es CH, entonces
R^{1} es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6. ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un grupo de la fórmula:
91
14. Los intermedios de síntesis de la fórmula IV
92
en la que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo, o
un grupo de la fórmula:
93
R3 es -CO-R^{7}.
R^{7} es hidroxi o
un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o
un resto heterociclo-alquilo; y
P es un grupo protector de amina: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-feniletoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo, bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo, bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o 2,4-dinitrofenilo; con la condición de que cuando X es CH, entonces
R^{1} es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un grupo de la fórmula:
94
15. Los intermedios de síntesis de la fórmula VI
95
en la que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo, o
un grupo de la fórmula:
96
R^{3} es -CO-R^{7};
R^{7} es hidroxi o
un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o
un resto heterociclo-alquilo; y
P es un grupo protector de amina: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc). 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). 9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc). 2-feniletoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo, bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo, bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o 2,4-dinitrofenilo
con la condición de que cuando X es CH, entonces
R^{1} es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o
un hidrocarburo arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o
un grupo de la fórmula:
97
16. Los intermedios de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, seleccionados del grupo que consiste en 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-fenil-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-(benzoilamino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[{terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato de metilo; 3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenil-6-quinolinil)propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-metoxi-6-quinolinil)propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-12-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato de metilo; 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato de metilo; 2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoato de etilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-metoxi-6-quinolinil)-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-propenoato de metilo; (2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-propenoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo; 2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo; 3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoato de metilo; 3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobencil)amino]propanoato de metilo; 6-(benciloxi)-2-cloroquinolina; 6-(benciloxi)-2-fenoxiquinolina; 6-(benciloxi)-2-(4-clorofenoxi)quinolina; 6-(benciloxi)-2-metoxiquinolina; 6-(benciloxi)-2-(2-metoxifenoxi)quinolina; 6-(benciloxi)-2-(2,6-dimetoxifenoxi)quinolina; 6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenoxi)quinolina; 2-fenoxi-6-quinolinol; 2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinol; 2-metoxi-6-quinolinol; 2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinol; 2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinol; 2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinol; trifluorometanosulfonato de 2-fenoxi-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-metoxi-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2 -(2-metoxifenoxi)-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinilo; trifluorometanosulfonato de 2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinilo; 6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenil)quinolina; 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinol; trifluorometanosulfonato de 2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinilo; 2-(benciloxi)-6-(2,6-dimetoxifenil)naftaleno; 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftol y trifluorometanosulfonato de 6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftilo.
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