ES2299209T3 - Utilizacion de un oligosacarido inhibidor del factor xa en combinacion con un antiagregante plaquetario para el tratamiento de la trombosis arterial. - Google Patents

Abstract

Utilización de un oligosacárido inhibidor indirecto del factor Xa que actúa a través de la antitrombina III, en combinación con uno o varios compuestos con actividad antiagregante plaquetaria antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa elegidos entre - el N-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-N-{4-[4-{(N-etoxicarbonilimino) (amino)metil}-fenil]-tiazol-2il}-3-aminopropionato de etilo, - el ácido N-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metil}fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropiónico, y sus sales aceptables farmacéuticamente, para la preparación de medicamentos destinados a prevenir y tratar las enfermedades tromboembólicas arteriales.

Description

Utilización de un oligosacárido inhibidor del factor Xa en combinación con un antiagregante plaquetario para el tratamiento de la trombosis arterial.

La presente invención tiene por objeto la utilización de inhibidores selectivos indirectos del factor Xa que actúan a través de la antitrombina III, en combinación con un compuesto con actividad antiagregante plaquetaria, por su actividad en las enfermedades tromboembólicas arteriales.

Las composiciones farmacéuticas que contienen la asociación de los principios activos antitrombóticos y antiagregantes plaquetarios forman igualmente parte de la invención.

Los principios activos que constituyen la asociación están presentes en estado libre o en forma de una de sus sales aceptable farmacéuticamente.

Durante este último decenio, se ha concedido un gran interés al estudio del papel desempeñado por las plaquetas en el desarrollo de las enfermedades asociadas a la aterosclerosis (infarto de miocardio, angina de pecho, accidente vascular cerebral, enfermedades arteriales de los miembros inferiores....). Por otra parte, el papel bien establecido del proceso de la coagulación sanguínea en la trombosis arterial ha permitido el desarrollo de numerosos medicamentos que inhiben las diversas enzimas de la coagulación. El descubrimiento del papel esencial de la trombina y del factor Xa en el proceso trombótico ha dado lugar a la proposición de utilizar anticoagulantes en la prevención y el tratamiento de la trombosis arterial.

La eficacia de DX9065A, un inhibidor directo del factor Xa, en el tratamiento de las trombosis se describe en J. Pharmacol. Exp. Ther, vol, 276, nº 3, 1996, p 1030 – 1038.

La actividad antitrombótica de SR 901071/Org 31540, un inhibidor selectivo del factor Xa, se describe en Cardiovascular Drugs Reviews, vol 15 n 1, p 1-26; Cric. Research, vol. 79, nº 3, 1996, p 590-600) aunque este compuesto se administra como único principio activo. Se ha descrito la utilización de una única inyección de este compuesto SR 901071/Org 31540 en bolo y de aspirina por vía i.v. durante una angioplastia coronaria (Circulation, vol. 96, nº 8, 1996/5).

Entre los anticoagulantes disponibles, la heparina es el medicamento privilegiado en la prevención y el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas.

La heparina cataliza principalmente a través de la antitrombina III (AT III) la inhibición de dos enzimas que intervienen en la cascada de la coagulación de la sangre, a saber, el factor Xa y el factor IIa (o trombina). La importancia relativa de estas dos actividades en la actividad global de la heparina no es conocida. Las preparaciones de heparinas de bajo peso molecular (HBPM), contienen cadenas formadas por 4 a 30 monosacáridos que actúan como la heparina sobre el factor Xa y sobre la trombina pero tienen la propiedad de ser más selectivas para el factor Xa que para la trombina.

A pesar de este perfil de actividad biológica diferente, la heparina de bajo peso molecular tiene un efecto antitrombótico como se ha puesto de manifiesto en estudios con animales y pacientes que padecen enfermedades tromboembólicas o que presentan riegos de formación de un trombo (Hirsch J. et al, J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348).

A diferencia de la heparina y de las HBPM, determinados oligosacáridos de síntesis, principalmente los descritos en EP 84999, tienen la propiedad de inhibir selectivamente, a través de la antitrombina III, el factor Xa pero no poseen ninguna actividad sobre la trombina.

Estos oligosacáridos de síntesis que corresponden al dominio de unión a la antitrombina (DLA) de la heparina son conocidos y manifiestan una actividad antitrombótica en la trombosis venosa. Estos compuestos se describen en EP 529715, EP 621282.

La eficacia de estos oligosacáridos en la prevención de la trombosis arterial era poco probable debido a su incapacidad de inhibir la trombina.

En efecto, se sabe desde hace tiempo en la bibliografía que la trombina juega un papel clave en la trombosis arterial y esto se confirma además por experimentos recientes (L. A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012). Los inhibidores de la trombina constituyen, por lo tanto, un medio eficaz para prevenir y combatir este tipo de trombosis.

Se ha constatado, comparando la eficacia de la heparina con las de los inhibidores directos de la trombina (se denomina inhibidor directo a un inhibidor que inhibe la trombina sin pasar por la mediación de la AT III), que estos últimos son mucho más eficaces que la heparina para prevenir y tratar la trombosis arterial (Arteriosclerosis and thrombosis, 1992, 12, 879-885. J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). La razón de esta falta de eficacia es que el complejo heparina/AT III no puede, por razones de impedimento estérico, inhibir la trombina en un trombo rico en plaquetas como es el caso de un trombo plaquetario.

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La baja actividad de la heparina en contraste con la de los inhibidores directos está unida, por lo tanto, a su necesidad de utilizar la AT III. Esta explicación está justificada además por la observación reciente de que los inhibidores directos del factor Xa que actúan sin AT III son igualmente eficaces en modelos animales de trombosis arterial (Circulation, 1991, 84, 1741-1748 Thrombosis Haemost., 1995, 74, 640-645).

Se esperará, por lo tanto, que un compuesto que actúa, por una parte, por medio de la AT III y que, por otra parte, no inhibe la trombina, no posea ninguna actividad en la trombosis arterial.

El documento Drugs vol 49 nº 6 1995, p 856-884, trata de los numerosos inconvenientes de los medicamentos antitrombóticos conocidos y menciona solamente como vía de investigación la asociación de un antiagregante bien con un anticoagulante específico de la trombina o bien con un inhibidor del factor Xa, pero no su combinación.

Se ha encontrado ahora, según la presente invención, de una manera completamente sorprendente que un inhibidor selectivo indirecto del factor Xa, en combinación con un compuesto con actividad antiagregante plaquetaria puede utilizarse por su actividad en las enfermedades tromboembólicas de origen arterial.

Aunque sea conocido en este momento que los anti-factores Xa y los antiagregantes plaquetarios actúan a través de dos mecanismos de acción diferentes, la combinación o la asociación de estos productos para una utilización en las enfermedades tromboembólicas arteriales no se ha estudiado nunca.

Así, la presente invención tiene por objeto, según uno de sus aspectos, la utilización de uno o varios inhibidores selectivos indirectos del factor Xa en combinación con uno o varios compuestos con actividad antiagregante plaquetaria, para la preparación de medicamentos destinados a prevenir y tratar las enfermedades tromboembólicas de origen arterial.

Según la invención, se entiende por inhibidor selectivo del factor Xa un compuesto capaz de inhibir selectivamente el factor Xa a través de la antitrombina (AT III) pero que no presenta una actividad significativa frente a la trombina. Preferentemente, el inhibidor no tiene ninguna actividad frente a la trombina.

Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene igualmente por objeto la utilización de un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa a través de la AT III, en combinación con un compuesto con actividad antiagregante plaquetaria para la preparación de medicamentos destinados a combatir las enfermedades tromboembólicas de origen arterial.

Entre los inhibidores selectivos indirectos del factor Xa y, de manera ventajosa, los oligosacáridos de síntesis son pentasacáridos, tales como los reivindicados en las patentes EP 84999 y EEUU 5.378.829.

Los pentasacáridos particularmente ventajosos son: El metil O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopira-
nosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido \beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopira-
nosil-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopira-
nósido en el que el anión tiene la estructura (B)

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y sus sales aceptables farmacéuticamente, principalmente su sal decasódica, conocida por su número de código SR 90107/ORG 31540, descrita en Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, Suplemento de Nature 1991, 350, 30-33, de ahora en adelante designada "PS".

El metil O-(3,4-di-O-metil-2,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 3-O-metil-2-O-sulfo-\beta-D-gluco-
piranosilurónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 3-O-metil-2-O-sulfo-\alpha-L-idopi-
ranosilurónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido, conocido por su número de código SANORG 32701, en el que el anión tiene la estructura (C)

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y sus sales aceptables farmacéuticamente, principalmente su sal de dodecasodio, descrita en EEUU 5.378.829;

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El metil O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosi-
lurónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido conocido por su número de código SANORG 34006 en el que el anión tiene la estructura (D)

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y sus sales aceptables farmacéuticamente, principalmente su sal de nonasodio, descrita igualmente en EEUU 5.378.829.

El compuesto de fórmula (B), preferentemente en forma de sal decasódica es el objeto de una utilización preferida según la invención y es igualmente el objeto del antitrombótico preferido de las composiciones farmacéuticas de la invención en asociación con un antiagregante plaquetario. Los antiagregantes plaquetarios se eligen ventajosamente entre el grupo XXXVIII siguiente:

XXXVIII - SR 121787A o uno de sus análogos de fórmula:

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en la que:

- R_{38}^{1} representa hidrógeno, un alquilo de C_{1}-C_{5}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{8}: un aralquilo en el que la parte alquilo es de C_{1}-C_{5}, un grupo alcoxicarbonilalquilo en el que las partes alcoxi y alquilo son de C_{1}-C_{3} o un grupo carboxialquilo en el que la parte alquilo es de C_{1}-C_{3};

- A_{38} representa bien un grupo metileno opcionalmente mono o di-sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} ; con un grupo alcoxicarbonilo en el que la parte alcoxi es de C_{1}-C_{5}; con un grupo alcoxicarbonilalquilo en el que las partes alcoxi y alquilo son de C_{1}-C_{5}; con un grupo carboxialquilo en el que la parte alquilo es de C_{1}-C_{5}; con un grupo fenilo o bencilo no sustituido o sustituido en el núcleo aromático con un alquilo de C_{1}-C_{5}, un alcoxi de C_{1}-C_{5}, un hidroxilo, un halógeno o un trifluorometilo; con un grupo piridilo; bien un grupo etileno;

- R_{38} representa hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}; un grupo arilo o un grupo aralquilo en el que la parte alquilo es de C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con un hidroxilo, un alcoxi de C_{1}-C_{3}, un halógeno, un trifluorometilo o un alquilo de C_{1}-C_{5};

- Y_{38} representa hidrógeno: un grupo -COOR_{38}^{2} en el que R_{38}^{2} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, un grupo arilo o un grupo aralquilo en el que la parte alquilo es de C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido con un alquilo de C_{1}-C_{5}; un grupo

- COR_{38}^{3} en el que R_{38}^{3} representa un alquilo de C_{1}-C_{5}; o una de sus sales, tales como se describen en EP 719775.

en la que:

Los antiagregantes plaquetarios utilizados son los antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa elegidos entre:

- el N-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-N-{4-[4-{(N-etoxicarbonilimino)(amino)-metil}-fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropionato de etilo, designado SR 121787A, y sus sales aceptables farmacéuticamente, y

- el ácido N-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metil}-fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropiónico,

y sus sales aceptables farmacéuticamente, tales como el trihidrocloruro, designado SR 121566.

Las fórmulas de SR 121787 y de SR 121566 se recuerdan a continuación:

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El inhibidor selectivo del factor Xa, en combinación con un antiagregante plaquetario, es particularmente útil para el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos tales como los trastornos del sistema cardiovascular y cerebrovascular como los trastornos tromboembólicos asociados a la aterosclerosis o a la diabetes tales como angina inestable, ataque cerebral, restenosis después de angioplastia, endarterectomía o colocación de prótesis endovasculares metálicas, o como los trastornos tromboembólicos asociados a la retrombosis después de trombolisis, al infarto, a la demencia de origen isquémico, a las enfermedades arteriales periféricas, a la hemodiálisis, a las fibrilaciones auriculares, o además durante la utilización de prótesis vasculares, de puentes aorto-coronarios o frente a la angina de pecho estable o inestable o además en pacientes tratados mediante un procedimiento de revascularización con riesgo de trombosis que incluye las angioplastias percutáneas, las prótesis endovasculares, las prótesis vasculares, los puentes aorto-coronarios.

Como ejemplos de sales orgánicas aceptables farmacéuticamente, se pueden citar oxalato, maleato, fumarato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, palmoato, succinato, hexamato, bismetilensalicilato, etanodisulfonato, acetato, propionato, tartrato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato, bencenosulfonato y acetato de teofilina así como las sales formadas a partir de un aminoácido tal como la sal de lisina o de histidina.

Como ejemplos de sales inorgánicas aceptables farmacéuticamente, se pueden citar hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, sulfamato, fosfato y nitrato.

La neutralización del factor X activado (Xa) (por la antitrombina III) puede ser catalizada por el pentasacárido (PS) como por la heparina de bajo peso molecular. Contrariamente a la heparina de bajo peso molecular, el pentasacárido carece totalmente de actividad sobre la trombina. Además, el pentasacárido modifica poco los ensayos de hemostasis y principalmente el ensayo "del tiempo de cefalina activada" o "activated partial thromboplastin time" (APTT) en el plasma humano y, contrariamente a la heparina, no potencializa el ADP o la agregación plaquetaria inducida por el colágeno.

Sin embargo, los efectos antitrombóticos del pentasacárido se han demostrado después de la administración intravenosa (i.v.) y subcutánea (s.c.) en diferentes modelos animales con diferentes tipos de trombosis inducidas (el modelo de estasis venosa en la rata, el modelo de derivación arterio-venosa en la rata, el modelo de Wessler en el conejo) (Hobellen PMJ et al, Tromb. & Haemost., 1996, 63(2), 265-270 y Amar J. et al, 8r. J. Haematol., 1990, 76, 94-100). En lo que respecta al riesgo de hemorragia, la pérdida de sangre con una dosis fuerte de PS ensayada en ratas (21,7 mg/kg) es idéntica a la constatada con 200 unidades anti Xa/kg de heparina, lo que indica así que el PS no incrementa la pérdida de sangre comparativamente con la heparina estándar o las HBPM.

Con el fin de ilustrar la invención y como ejemplo, se mostrarán a continuación los resultados obtenidos durante el estudio de la potencialización del efecto antitrombótico en el conejo por la co-administración de un inhibidor selectivo del factor Xa y de un antiagregante plaquetario. Como inhibidor selectivo del factor Xa se eligió el SR 90107/ORG 31540 (o PS) y el antiagregante plaquetario se eligió entre los antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa, a saber, SR 121787A.

El objetivo de este ensayo era, por lo tanto, determinar los efectos antitrombóticos arteriales de la co-administración de un anti Xa, el pentasacárido SR 90107/ORG 31540 y de un antagonista de los receptores GPIIb/IIIa, SR 121787A.

Se utilizaron conejos macho New-Zealand que pesaban 2,7 a 3 kg que provenían de la ganadería Lago (Francia). Se mantuvieron en condiciones estándar.

La formación del trombo se indujo mediante la estimulación eléctrica externa de la carótida común izquierda según el método de Hladovec I. et al. (Experimental arterial thrombosis in rats with continuous registration. Thromb. Diathes. Haemor. 1971; 26: 407-410). Los conejos se anestesiaron con pentobarbital con la dosis 30 mg/kg iv. Un segmento de la arteria carótida izquierda se expuso y se aisló con un trozo de película aislante. Se insertaron electrodos bajo la arteria. Se realizó sobre la arteria una constricción parcial que induce una reducción del 20% del caudal. Ésta se estimuló mediante una corriente de 2,5 mA administrada por un estimulador con corriente constante durante 3 minutos. La oclusión trombótica se evaluó por la determinación continua del caudal de la sangre en la carótida mediante un caudalímetro electromagnético NARCO. Esta determinación se realizó durante un periodo de observación de 45 minutos.

Para el tratamiento, se prepararon extemporáneamente disoluciones de SR 90107/ORG 31540 y de SR 121787A en una disolución salina. Las disoluciones de SR 90107/ORG 31540 se inyectaron por vía iv 5 minutos antes de la inducción de la trombosis en un volumen de 1 ml/kg. El SR 121787A se administró por vía oral 2 horas antes.

Los resultados se calcularon y expresaron como el % de reducción del caudal sanguíneo a diferentes tiempos respecto al tiempo 0. Se agrupan en la figura 1.

En los animales control, el caudal se redujo progresivamente de 20,9\pm2,1 a 3,8\pm2,5 ml/min (n = 8: media para 8 animales) en 15 minutos y 1,5\pm1,4 ml/min en 20 min. Se mantuvo a este nivel hasta los 45 minutos. El SR 90107/ORG 31540, a la dosis de 300 nmoles/kg, no tuvo ningún efecto sobre esta disminución del caudal. 600 nmoles/kg de SR 90107/ORG 31540 lo redujo ligeramente pero no significativamente.

SR 121787A administrado 2 horas antes como principio activo único, a la dosis oral de 10 mg/kg no modificó significativamente la evolución del caudal carotídeo mientras que 20 mg/kg inhibieron casi totalmente la caída de este último.

La co-administración del pentasacárido SR 90107 /ORG 31540 y del antagonista del receptor GPIIb/IIIa, SR 121787A, a dosis que son inactivas independientemente (respectivamente 300 nmoles/kg iv y 10 mg/kg po), protegían completamente frente a la reducción del caudal y, por lo tanto, frente a la trombosis arterial así inducida.

No se observó ningún efecto toxicológico de SR 90107/ORG 31540 sobre ninguna especie animal y a ninguna de las concentraciones ensayadas en los estudios de toxicidad apropiados y con dosificaciones repetidas (en un periodo de 4 semanas con hasta 10 mg/kg subcutáneos). SR 90107/ORG 31540 no es mutagénico en el ensayo de AMES ni en el ensayo de reparación del ADN.

Así, la utilización de un inhibidor selectivo indirecto del factor Xa, tal como un oligosacárido, en combinación con un antiagregante plaquetario, es particularmente benéfica frente a estados patológicos tales como los trastornos del sistema cardiovascular y cerebrovascular como los trastornos tromboembólicos asociados a la aterosclerosis o a la diabetes tales como angina inestable, ataque cerebral, restenosis después de angioplastia, endarterectomía o colocación de prótesis endovasculares metálicas, o como los trastornos tromboembólicos asociados a la retrombosis después de trombolisis, al infarto, a la demencia de origen isquémico, a las enfermedades arteriales periféricas, a la hemodiálisis, a las fibrilaciones auriculares, o además durante la utilización de prótesis vasculares, de puentes aorto-coronarios o frente a la angina de pecho estable o inestable o además en pacientes tratados mediante un procedimiento de revascularización con riesgo de trombosis que incluye las angioplastias percutáneas, las prótesis endovasculares, las prótesis vasculares, los puentes aorto-coronarios.

Además, la utilización de un inhibidor selectivo indirecto del factor Xa, tal como un oligosacárido, en asociación con los antiagregantes plaquetarios, no aumenta el riesgo hemorrágico.

La asociación de un inhibidor selectivo indirecto del factor Xa, tal como un oligosacárido, y del antiagregante plaquetario puede formularse en las composiciones farmacéuticas utilizables por vía oral o parenteral, principalmente por vía subcutánea, mezclada con excipientes farmacéuticos clásicos.

Así, según otro de sus aspectos, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o varios inhibidores selectivos indirectos del factor Xa que actúan a través de la antitrombina III en asociación con uno o varios compuestos con actividad antiagregante plaquetaria y, opcionalmente, uno o varios vehículos aceptables farmacéuticamente.

Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención comprenden un antagonista de la glicoproteína IIb/IIIa como antiagregante plaquetario y el metil O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido \beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido en el que el anión tiene la estructura (B)

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o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, como inhibidor selectivo indirecto del factor Xa.

Las composiciones farmacéuticas, objeto de la presente invención, se presentan preferentemente en forma de unidades de dosificación que contienen una cantidad predeterminada de los principios activos, tal como se ha precisado anteriormente. Las formas unitarias de administración por vía oral comprenden comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y microgránulos.

El antiagregante plaquetario puede formularse según los métodos muy conocidos por el experto en la técnica. Esto se aplica así mismo al inhibidor selectivo del factor Xa.

En la formulación de las asociaciones de los principios activos para la preparación de las composiciones farmacéuticas según la presente invención, se tendrá en cuenta la naturaleza de los principios activos que forman parte de la asociación.

Así, cuando el inhibidor selectivo del factor Xa es un oligosacárido, éste se utiliza preferentemente en forma de sal de adición en la composición, por ejemplo, en forma de sal sódica.

Normalmente, los oligosacáridos en forma de sus sales de adición con ácidos aceptables farmacéuticamente no son químicamente incompatibles con los antiagregantes plaquetarios no salificados. Sin embargo, algunos de estos últimos se utilizan igualmente en forma de sales de adición ácidas. En cualquier caso, es preferible mantener los principios activos separados según las técnicas muy conocidas de la bibliografía.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención están particularmente indicadas en el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos tales como los trastornos del sistema cardiovascular y cerebrovascular como los trastornos tromboembólicos asociados a la aterosclerosis o a la diabetes tales como angina inestable, ataque cerebral, restenosis después de angioplastia, endarterectomía o colocación de prótesis endovasculares metálicas, o como los trastornos tromboembólicos asociados a la retrombosis después de trombolisis, al infarto, a la demencia de origen isquémico, a las enfermedades arteriales periféricas, a la hemodiálisis, a las fibrilaciones auriculares, o además durante la utilización de prótesis vasculares, de puentes aorto-coronarios o frente a la angina de pecho estable o inestable o además en pacientes tratados mediante un procedimiento de revascularización con riesgo de trombosis que incluye las angioplastias percutáneas, las prótesis endovasculares, las prótesis vasculares, los puentes aorto-coronarios.

Las asociaciones según la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas para la administración a mamíferos, incluido el ser humano, para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Las asociaciones según la invención pueden utilizarse a dosis diarias del inhibidor selectivo del factor Xa o del antiagregante plaquetario de 0,1 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero a tratar.

En el ser humano, la dosis puede variar para cada uno de los componentes de 1 a 500 mg por día, según la edad del sujeto a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo. Preferentemente, el pentasacárido se administra a dosis comprendidas entre 0,30 mg y 30 mg por paciente y por día.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los principios activos se formulan generalmente en unidades de dosificación que contienen de 0,1 a 50 mg de dicho principio activo por unidad de dosificación.

Las composiciones de la invención se realizan de manera que puedan ser administradas por vía digestiva o parenteral y se presentan en formas diversas, tales como, por ejemplo, disoluciones inyectables o bebibles, grageas, comprimidos o cápsulas. Las disoluciones inyectables son las formas farmacéuticas preferidas.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, transmucosal, local o rectal, el ingrediente activo puede administrarse en formas unitarias de administración, mezclado con soportes farmacéuticos clásicos a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.

Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa o de otras materias apropiadas o incluso se pueden tratar de forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada de principio activo.

Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en las cápsulas blandas o duras.

Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona e igualmente con edulcorantes o correctores del sabor.

Para una administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicoles.

Para una administración parenteral, intranasal o intraocular se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes humectantes compatibles farmacológicamente, por ejemplo, propilenglicol o butilenglicol.

Para una administración transmucosal, los principios activos pueden formularse en presencia de un promotor tal como una sal biliar, un polímero hidrófilo tal como, por ejemplo, hidropropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, pectinas, almidones, gelatina, caseína, ácidos acrílicos, ésteres acrílicos y sus copolímeros, polímeros o copolímeros de vinilo, alcoholes vinílicos, alcoxipolímeros, polímeros del óxido de polietileno, poliéteres o su mezcla.

Los principios activos pueden formularse igualmente en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos.

Los principios activos pueden presentarse igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo, \alpha, \beta o \gamma ciclodextrina. 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o metil-\beta-ciclodextrina.

Uno de los principios activos, por ejemplo, el oligosacárido inhibidor del factor Xa, puede liberarse igualmente por un balón que lo contiene o con un extensor endovascular introducido en los vasos sanguíneos. La eficacia farmacológica del principio activo no se ve así afectada.

Preferentemente, el inhibidor selectivo del factor Xa se administra por vía intravenosa o subcutánea.

En las asociaciones terapéuticas según la presente invención, las formas farmacéuticas contienen, preferentemente, 8 a 30 mg del inhibidor selectivo del factor Xa y 10 a 200 mg del compuesto antiagregante plaquetario.

La asociación de 15 a 25 mg del inhibidor selectivo del factor Xa y de 10 a 30 mg del antiagregante plaquetario es particularmente ventajosa. Mejor aún, las formas farmacéuticas de la presente invención comprenden 20 mg de un pentasacárido inhibidor selectivo del factor Xa y 20 mg de un antiagregante plaquetario.

Claims (6)

1. Utilización de un oligosacárido inhibidor indirecto del factor Xa que actúa a través de la antitrombina III, en combinación con uno o varios compuestos con actividad antiagregante plaquetaria antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa elegidos entre

-

el N-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-N-{4-[4-{(N-etoxicarbonilimino) (amino)metil}-fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropionato de etilo,

-

el ácido N-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metil}fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropiónico, y sus sales aceptables farmacéuticamente, para la preparación de medicamentos destinados a prevenir y tratar las enfermedades tromboembólicas arteriales.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor indirecto del factor Xa es el metil O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido \beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido en el que el anión tiene la estructura (B)

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o una de sus sales aceptables farmacéuticamente.

3. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizada porque el antagonista de la glicoproteína IIb/IIIa es el N-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-N-{4-[4-{(N-etoxicarbonilimino)(amino)metil}-fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropionato de etilo o el trihidrocloruro del ácido N-(7-carboximetilpiperidin-4-il)-N-{4-[4{(amino)
(imino)metil}fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropiónico.

4. Composiciones farmacéuticas que contienen un oligosacárido inhibidor indirecto del factor Xa que actúa a través de la antitrombina III, en combinación con uno o varios compuestos con actividad antiagregante plaquetaria antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa elegidos entre

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el N-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-N-(4-[4-{(N-etoxicarbonilimino) (amino)metil}-fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropionato de etilo,

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el ácido N-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metil}fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropiónico y sus sales aceptables farmacéuticamente y, opcionalmente, uno o varios vehículos aceptables farmacéuticamente.

5. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4 que comprenden el metil O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)(1\rightarrow4)-O-(ácido \beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido en el que el anión tiene la estructura (B)

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o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, como inhibidor selectivo indirecto del factor Xa.

6. Utilización según la reivindicación 1, siendo dichos medicamentos activos frente a estados patológicos tales como los trastornos del sistema cardiovascular y cerebrovascular como los trastornos tromboembólicos asociados a la aterosclerosis o a la diabetes tales como angina inestable, ataque cerebral, restenosis después de angioplastia, endarterectomía o colocación de prótesis endovasculares metálicas, o como los trastornos tromboembólicos asociados a la retrombosis después de trombolisis, al infarto, a la demencia de origen isquémico, a las enfermedades arteriales periféricas, a la hemodiálisis, a las fibrilaciones auriculares, o además durante la utilización de prótesis vasculares o de puentes aorto-coronarios o frente a la angina de pecho estable o inestable o además en pacientes tratados mediante un procedimiento de revascularización con riesgo de trombosis que incluye las angioplastias percutáneas, las prótesis endovasculares, las prótesis vasculares, los puentes aorto-coronarios.