PL193405B1 - Zastosowanie wybiórczych inhibitorów pośrednich czynnika Xa w połączeniu z substancją hamującą agregację płytek krwi do wytwarzania leku do leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic oraz preparatyfarmaceutyczne - Google Patents
Zastosowanie wybiórczych inhibitorów pośrednich czynnika Xa w połączeniu z substancją hamującą agregację płytek krwi do wytwarzania leku do leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic oraz preparatyfarmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL193405B1 PL193405B1 PL98337288A PL33728898A PL193405B1 PL 193405 B1 PL193405 B1 PL 193405B1 PL 98337288 A PL98337288 A PL 98337288A PL 33728898 A PL33728898 A PL 33728898A PL 193405 B1 PL193405 B1 PL 193405B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- atom
- hydrogen
- groups
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 19
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 title description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- -1 N-ethoxycarbonylimino Chemical group 0.000 claims description 150
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 43
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 17
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 8
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 4
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 129
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 116
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 78
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 77
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 67
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 67
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 58
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 46
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 31
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 30
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 27
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 26
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 19
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 17
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 15
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 14
- JYNZIOFUHBJABQ-UHFFFAOYSA-N allyl-{6-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl-}-methyl-amin Chemical compound C=1OC2=CC(OCCCCCCN(C)CC=C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 JYNZIOFUHBJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 13
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 13
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 12
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 12
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 12
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 8
- LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N (2s)-3-(7-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)-2-[4-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]propanoic acid;hydron;chloride;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([C@H](CC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)C=C1 LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N 0.000 description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 101100294103 Caenorhabditis elegans nhr-31 gene Proteins 0.000 description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 5
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 4
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 4
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 4
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 4
- 125000005558 triazinylene group Chemical group 0.000 description 4
- DKLGLHQHLFISGJ-YLBFUXKPSA-N (5e)-5-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid Chemical compound C1([C@@H](\C=C\[C@@H]2[C@H]3CC(/C[C@H]3C[C@H]2O)=C/CCCC(O)=O)O)CCCC1 DKLGLHQHLFISGJ-YLBFUXKPSA-N 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 3
- ISSKMEQROMFEHL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]thiophen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound S1C(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ISSKMEQROMFEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAXQKMWMVBGUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(methylamino)butoxy]phenyl]methyl]phenol Chemical compound CNCCCCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=C(O)C=C1 OAXQKMWMVBGUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N ridogrel Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=N/OCCCCC(=O)O)\C1=CC=CN=C1 GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N 0.000 description 3
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006560 (C1-C5)alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N (e)-7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)/C1=CC=CC=C1 UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- WHUIENZXNGAHQI-YGPRPMEGSA-N (z)-6-[(2r,4r,5s)-2-(2-chlorophenyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-1,3-dioxan-5-yl]hex-4-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2O[C@@H](OC[C@@H]2C\C=C/CCC(=O)O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CC=CC=C1O WHUIENZXNGAHQI-YGPRPMEGSA-N 0.000 description 2
- OPZODFCEYJMBAM-OXVBEWKXSA-N (z)-7-[(1s,2r,3r,4r)-3-[[[2-(heptanoylamino)acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@H](CNC(=O)CNC(=O)CCCCCC)[C@@H]1O2 OPZODFCEYJMBAM-OXVBEWKXSA-N 0.000 description 2
- DYJVZTAMQYDCLP-VCSAJMHUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-hydroxybutan-2-yl (6ar,9r,10ar)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)OC(C)C(O)C)=C3C2=CN(C(C)C)C3=C1 DYJVZTAMQYDCLP-VCSAJMHUSA-N 0.000 description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RRPUNOOJZOAZNU-ALERXTORSA-N 2-[(3s,6r,11r,14s,17s,20s,26s,29s)-6-acetamido-3-(2-amino-2-oxoethyl)-11-carbamoyl-14,26-bis[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-17-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,5,13,16,19,22,25,28-octaoxo-8,9-dithia-1,4,12,15,18,21,24,27-octazabicyclo[27.3.0]dotriacontan-2 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(N)=O)CSSC[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1 RRPUNOOJZOAZNU-ALERXTORSA-N 0.000 description 2
- QGEGSJUSWLLZLH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-carbamimidoylphenyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1CCN(C2CCN(CC(O)=O)CC2)CC1 QGEGSJUSWLLZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQEDSIVMYUUZCK-UHFFFAOYSA-N 7-imidazol-1-yl-5,6-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2CCC=1N1C=CN=C1 DQEDSIVMYUUZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229950001358 ataprost Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 2
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- RNLKLYQQDLHHBH-ABDBJYMXSA-N chembl2103845 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1.C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 RNLKLYQQDLHHBH-ABDBJYMXSA-N 0.000 description 2
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 2
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 2
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229950003690 isbogrel Drugs 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229950002383 orbofiban Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229950006674 ridogrel Drugs 0.000 description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(imidazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=2CCC(C(=O)[O-])=CC=2SC=1CN1C=CN=C1 BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HRUWEADDSLYBSH-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1C(O)C1=C(C)C=C(C([O-])=O)C=C1C HRUWEADDSLYBSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- JFCXCBBSUORTNS-YOEHRIQHSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[4-(4-carbamimidoylphenoxy)butanoylamino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical class CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 JFCXCBBSUORTNS-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- CEYGRENFNCKRRG-LJQANCHMSA-N (3r)-5-(1h-indol-3-yl)-3-[[2-(4-piperidin-4-ylbutanoylamino)acetyl]amino]pentanoic acid Chemical compound N([C@H](CCC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CC(=O)O)C(=O)CNC(=O)CCCC1CCNCC1 CEYGRENFNCKRRG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006681 (C2-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1C1=CC=CC=C1 JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJMFENFEJTHDG-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-1,3-dioxane Chemical class O1CCC(C=2C=CC=CC=2)OC1C1=CC=CC=C1 TUJMFENFEJTHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003602 2-(3-thienyl)ethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])S1)C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yloxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CS1 WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLJOKYGJNOQXDP-OZUBPDBUSA-N 3-[(z)-[(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]1C1)/C=C/[C@@H](O)C2CCCCC2)\C1=C/C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZLJOKYGJNOQXDP-OZUBPDBUSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCN1N1CCOCC1 NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHWFITPGPFLBGT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pyridinylmethyl)-2-benzofurancarboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)O)=CC2=CC=1CC1=CC=CN=C1 VHWFITPGPFLBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101604 ACVR1B gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 101100114470 Arabidopsis thaliana COR28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005121 aminocarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004467 aryl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- QYJXLKYOBNZROU-UHFFFAOYSA-N carboxysulfonylformic acid Chemical compound OC(=O)S(=O)(=O)C(O)=O QYJXLKYOBNZROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 101150113676 chr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 108010045325 cyclic arginine-glycine-aspartic acid peptide Proteins 0.000 description 1
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N ethyl 3-[[(3s)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000005567 fluorenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F fondaparinux sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229950002068 furegrelate Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013168 hemostasis test Methods 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005596 linotroban Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UVXKTLQOOXTOML-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(pyridin-3-ylmethyl)-1-benzofuran-2-carboxylate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C=1C=C2OC(C(=O)[O-])=CC2=CC=1CC1=CC=CN=C1 UVXKTLQOOXTOML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950002177 taprostene Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie wybiórczych inhibitorów po srednich czynnika Xa, dzia laj acych poprzez antytrombin e III sta- nowi acych metylo-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo- a-D-glukopiranozylo)-(1 ?4)-O-(kwas- ß-D-glukopiranozylo- uronowy)-(1 ?4)-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo- a-D-glukopiranozylo-(1 ?4)-O-(kwas-2-O-sulfo- a-L-idopira- nozylouronowy)-(1 ?4)-2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo- a-D-glukopiranozyd, którego anion ma wzór (B) lub jedn a z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w po laczeniu ze zwi azkiem hamuj acym agrega- cj e p lytek krwi stanowi acym antagonist e glikoproteiny IIb/IIIa dobranego z grupy obejmuj acej - N-(1-etoksykarbonylometylopiperydynylo-4)-N-{4-[4-{(N-etoksykarbonyloimino)(amino)-metylo}fenylo]-tia- zolilo-2}-3-aminopropionian etylowy, - kwas N(1-karboksymetylopiperydynylo-4)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metylo}fenylo]-tiazolilo-2}-3-amino- propionowy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do wytwarzania leków przeznaczonych do zapobiegania i leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób t etnic. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wybiórczych inhibitorów pośrednich czynnika Xa w połączeniu z substancją hamującą agregację płytek krwi do wytwarzania leku do leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic oraz preparaty farmaceutyczne zawierające połączenie związków działających przeciwzakrzepowo i przeciwko agregacji płytek.
Związki czynne wchodzące w skład kompozycji są obecne w stanie wolnym lub w postaci jednej ze swych dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
W ostatnim dziesięcioleciu dużo uwagi poświęcono badaniu roli płytek krwi w rozwoju chorób związanych z miażdżycą (zawał mięśnia serca, dusznica bolesna, zaburzenia krążenia mózgowego, choroby tętnic kończyn dolnych). Z drugiej strony poznanie roli procesu krzepnięcia krwi w zakrzepicy tętniczej pozwoliło na opracowanie wielu leków, hamujących różne enzymy, biorące udział w procesie krzepnięcia. Odkrycie podstawowej roli trombiny i czynnika Xa w procesie zakrzepowym doprowadziło do propozycji zastosowania leków przeciwzakrzepowych do zapobiegania i leczenia zakrzepicy tętniczej.
Najważniejszym spośród dostępnych leków przeciwzakrzepowych do zapobiegania i leczenia chorób zakrzepowo-zatorowych jest heparyna.
Heparyna katalizuje zwłaszcza poprzez antytrombinę III (ATIII) hamowanie dwóch enzymów, uczestniczących w kaskadzie krzepnięcia krwi, ą mianowicie czynnika Xa i czynnika, lla (czyli trombiny). Nie jest znany względny udział tych dwóch kierunków działania w całości działania heparyny. Preparaty heparyny drobnocząsteczkowej (HBPM) zawierają łańcuchy utworzone z 4-30 monosacharydów, działających jak heparyna na czynnik Xa i na trombinę, mających jednak właściwość bardziej wybiórczego działania na czynnik Xa, niż na trombinę. Mimo tego różnego profilu aktywności biologicznej, heparyna drobnocząsteczkowa wykazuje działanie przeciwzakrzepowe, co udowodniono w badaniach na zwierzę tach i u pacjentów cierpią cych na choroby zakrzepowo-zatorowe lub obciążonych ryzykiem powstania zakrzepu (Hirsch J. i wsp., J. Thromb. Hemost. 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348).
W odróż nieniu od heparyny i HBPM, niektóre oligosacharydy syntetyczne, zwłaszcza te opisane w EP 84999, wykazują wł a ś ciwość wybiórczego hamowania czynnika Xa poprzez antytrombinę III, lecz nie wywierają żadnego wpływu na trombinę.
Te oligosacharydy syntetyczne, odpowiadające domenie wiązania antytrombiny (DLA) heparyny są znane i wykazują działanie przeciwzakrzepowe w zakrzepicy żylnej. Związki te opisano w EP 529715 i EP 621282.
Skuteczność tych oligosacharydów w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej była mało prawdopodobna, z uwagi na ich niezdolność do hamowania trombiny.
Istotnie od dawna wiadomo z piśmiennictwa, że trombina odgrywa kluczową rolę w zakrzepicy tętniczej, co potwierdzono w niedawnych doświadczeniach (L.A. Harker, Blood 1991, 77, 1006-1012). Inhibitory trombiny stanowią, zatem skuteczny środek do zapobiegania i zwalczania tego typu zakrzepicy.
Porównując skuteczność heparyny i skuteczność bezpośrednich inhibitorów trombiny (bezpośrednim nazywa się taki inhibitor, który hamuje trombinę bez pośrednictwa ATIII) stwierdzono, że te ostatnie są znacznie skuteczniejsze od heparyny w zakresie zapobiegania i leczenia zakrzepicy tętniczej (Arteriosclerosis and Thrombosis, 1992, 12, 879-885, J. Am. Coli. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). Przyczyną tego braku skuteczności jest to, że kompleks heparyna/ATIII nie może, z uwagi na przeszkodę przestrzenną, hamować trombiny w zakrzepie bogatym w płytki, takim jak zakrzep płytkowy.
Mała skuteczność heparyny, w przeciwieństwie do inhibitorów bezpośrednich, jest zatem związana z koniecznością wykorzystywania przez nią ATIII. To wyjaśnienie potwierdzono również ostatnio obserwacją, że bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, działające bez ATIII, są równie skuteczne w zwierzęcych modelach zakrzepicy tętniczej (Circulation 1991, 84, 1741-1748, Thrombosis Haemost., 1995, 74, 640-645).
Należałoby, zatem oczekiwać, że związek z jednej strony działający za pośrednictwem ATIII, a z drugiej strony niehamujący trombiny, nie będzie wykazywał żadnego działania na zakrzepicę tętniczą.
Według niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzono, że wybiórczy inhibitor pośredni czynnika Xa, w połączeniu ze związkiem o działaniu hamującym agregację płytek, można stosować skutecznie w chorobach zakrzepowo-zatorowych pochodzenia tętniczego.
Mimo że wiadomo było już uprzednio, że związki hamujące czynnik Xa i agregację płytek działają poprzez dwa różne mechanizmy, nigdy nie badano połączenia takich substancji w leczeniu zakrzepowozatorowych chorób tętnic. Tak więc celem niniejszego wynalazku według jednego z jego aspektów jest
PL 193 405 B1 zastosowanie jednego lub kilku wybiórczych inhibitorów bezpośrednich lub pośrednich czynnika Xa, samych lub w połączeniu z jednym lub kilkoma związkami o działaniu hamującym agregację płytek, do wytwarzania leków przeznaczonych do zapobiegania i leczenia chorób zakrzepowo-zatorowych pochodzenia tętniczego.
Według niniejszego wynalazku jako wybiórczy inhibitor czynnika Xa rozumie się związek zdolny do wybiórczego hamowania czynnika Xa poprzez antytrombinę (ATIII), niewykazujący jednak istotnego wpływu na trombinę. Korzystnie, inhibitor nie wykazuje żadnego wpływu na trombinę.
Znane są ze stanu techniki bezpośrednie inhibitory czynnika Xa stanowiące DX-9065a i jego analogi. DX-9065a opisano w Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319 i w Drugs Fut. 1995, 206-566, jak również w EP 540051.
Korzystnie inhibitory pośrednie czynnika Xa stanowią oligosacharydy syntetyczne.
Pośród bezpośrednich inhibitorów wybiórczych czynnika Xa, szczególnie korzystny jest DX-9065a, który składa się z pięciowodorowego chlorowodorku kwasu (2S)-2-[4-[[(3S)-1-acetoimidoilo-3-pirolidynylo]oksy]fenylo]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propanowego, przy czym kwas ma wzór (A)
i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, opisanych w Thromb.
Haemost. 1994, 71, 314-319 i w Drugs Fut. 1995, 206, 564-566, jak również w EP-540051.
W stanie techniki opisano zastosowanie DX 9065a samego lub zastosowanie pentasacharydu SR 90107/OR31540(patrz dalej korzystne pentasacharydy) samego, lub zastosowanie selektywnego inhibitora czynnika Xa samego do leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic (publikacja Circulation vol 94 n°8 (1996) (5), -Circ. Research, vol 79 n° 3, 1996, str. 590-600. Te dwie powyższe publikacje nie opisują kompozycji farmaceutycznej obejmującej bezpośrednie lub pośrednie inhibitory czynnika Xa, które działają poprzez antytrombinę III i jeden lub więcej związków o działaniu hamującym agregację płytek krwi oraz zastosowania kompozycji do zapobiegania lub leczenia zakrzepowozatorowych chorób tętnic. Jeśli chodzi o publikacje J. Pharmacol. Exp. Ther vol 276 n° 3, 1996, str. 1030-1038 i Drugs, vol, n° 6, 1995 str. 856-884 one także nie opisują żadnej kombinacji selektywnego inhibitora czynnika Xa, który działa przez antytrombinę III, i jednego lub więcej związków działających hamująco na agregację płytek krwi.
W J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol 276 n°3, 1996 na stronie 1038, lewa kolumna, drugi paragraf brzmi:
„Mimo różnych mechanizmów działania te inhibitory czynnika Xa miały przewagę nad inhibitorami trombiny w aspekcie skuteczności blokowania kaskady koagulacji krwi i nie naraziły na szwank odpowiedzi hemostatycznej płytek krwi, co tym samym wskazuje na możliwość bycia środkami konyktywnymi dla leczenia rozpuszczaniem skrzepliny lub środkami wspomagającymi bez ryzyka nienormalnego krwawienia”.
Natomiast publikacja Drug, vol 49, n°6, 1995 we wniosku na str. 878 wskazuje, że:
„Kombinacja zastrzeżonego środka przeciw agregacji z antykoagulantem (specyficzny inhibitor trombiny lub czynnika Xa) może stanowić racjonalne podejście rozpatrujące wzajemne oddziaływanie pomiędzy aktywacją płytki krwi i tworzeniem się włókna w tworzeniu skrzepliny”.
Z powyż szych dwóch paragrafów widać jasno, ż e ani Herbert i inni (J. Pharmacol. Exp. Ther.) ani Verstraete i inn. (Drugs) nie opisują kombinacji według niniejszego zgłoszenia, zastosowania takiej kombinacji do zapobiegania i leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic ani kompozycji farmaceutycznych zawierających takie kombinacje. W publikacji Drugs, vol 49, n°6, 1995 str. 856-884 wskazano na skuteczność tiklopidyny i klopidogrelu w zapobieganiu i leczeniu zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic. Obydwa te związki są zastrzeganymi środkami przeciw agregacyjnymi in vivo lecz są nieaktywne in vitro.
PL 193 405 B1
We wniosku autorzy wyliczają ujemne punkty i wady znanych przeciwzakrzepowych leków i wskazują, że kombinacja zastrzeganego środka przeciw agregacji ze specyficznym inhibitorem trombiny lub ze specyficznym inhibitorem czynnika Xa może być racjonalnym podejściem. Autorzy Ci wnioskują wskazując, że „rzeczywista kliniczna korzyść nowych środków przeciwzakrzepowych i ryzyka krwawienia, na które one narażają w monoterapii lub w kombinacji staną się jasne tylko, gdy będą użyte w dobrze wyznaczonych próbach klinicznych na dużą skalę”. A zatem ta publikacja nie ujawnia kombinacji selektywnych inhibitorów czynnika Xa, które działają poprzez antytrombinę III, z jednym lub większą ilością związków o działaniu przeciw agregacji płytek i nie sugeruje, że taka kombinacja daje efekt synergiczny.
Pośrednie inhibitory wybiórcze czynnika Xa i, korzystnie, oligosacharydy syntetyczne stanowią pentasacharydy, opisane w patentach EP 84999 i US 5378829.
Szczególnie korzystne pentasacharydy mają wzór: metylo-O-2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-kwas-e-D-glukopiranozylourono-(1 >4)-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo-(1 >4)-O-kwas-2-O-sulfo-a-L-idopiranozylourono-(1 >4)-2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozyd, którego anion ma wzór (B)
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza sól dekasodowa, znana pod nazwą kodową SR 90107/ORG 31540, opisana w Chemical Synthesis to Glycaminoglycans, Supplement to Nature 1991, 350, 3033, zwana w dalszym ciągu niniejszego opisu „PS”.
Metylo-O-(3,4-di-O-metylo-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(kwasowy 3-O-metylo-2-O-sulfo-e-D-glukopiranozyluro)-(1>4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(kwasowy 3-O-metylo-2-O-sulfo-a-L-idopiranozylurono)-(1 >4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozyd, znany pod nazwą kodową SANORG 32701, którego anion ma wzór (C)
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza sól dodekasodowa, opisana w US 5378829, Metylo-O-2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(kwasowy 2,3-di-O-metylo-e-D-glukopiranozyluro)-(1>4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(kwasowy 2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylurono)-(1>4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozyd, znany pod nazwą kodową SANORG 34006, którego anion ma wzór (D)
PL 193 405 B1
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza sól nonasodowa, opisana w US 2378829.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wybiórczych inhibitorów pośrednich czynnika Xa, działających poprzez antytrombinę III stanowiących metylo-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(kwas-e-D-glukopiranozylouronowy)-(1 >4)-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo-(1 >4)-O-(kwas-2-O-sulfo-a-L-idopiranozylouronowy)-(1 >4)-2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozyd, którego anion ma wzór (B)
lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w połączeniu ze związkiem hamującym agregację płytek krwi stanowiącym antagonistę glikoproteiny llb/IIIa dobranego z grupy obejmującej
- N-(1-etoksykarbonylometylopiperydynylo-4)-N-(4-[4-{(N-etoksykarbonyloimino)(amino)-metylo}fenylo]-tiazolilo-2}-3-aminopropionian etylowy,
- kwas N(1-karboksymetylopiperydynylo-4)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metylo}fenylo]-tiazolilo-2}-3-amino-propionowy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do wytwarzania leków przeznaczonych do zapobiegania i leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic.
W korzystnym wykonaniu wynalazku stosuje się wyżej wymienione składniki zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do zapobiegania i leczenia chorób zakrzepowo-zatorowych tętnic u pacjentów nieleczonych poprzez rewaskularyzację, taką jak przezskórna angioplastyka, a zwłaszcza do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń ze strony układu krążenia i zaburzenia krążenia mózgowego, na przykład zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, związane z miażdżycą lub z cukrzycą, takie jak dusznica bolesna, udar mózgu, restenoza po angioplastyce, endarterektomia lub wszczepienie metalowych protez wewnątrznaczyniowych, lub takie jak zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, związane z nawrotem zakrzepicy po trombolizie, zawałem, otępieniem pochodzenia niedokrwiennego, chorobami tętnic obwodowych, hemodializą, migotaniem przedsionków, lub z zastosowaniem protez naczyniowych, pomostów aortalno-wieńcowych lub ze stabilną lub niestabilną dusznicą, lub też, w odniesieniu do pacjentów leczonych poprzez rewaskularyzację i narażonych na ryzyko zakrzepicy, na przykład po przezskórnej angioplastyce, wszczepieniu protez wewnątrznaczyniowych lub pomostów aortalno-wieńcowych.
Przedmiotem wynalazku są także preparaty farmaceutyczne, charakteryzujące się tym, że zawierają selektywny inhibitor pośredni czynnika Xa, będący metylo-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(kwas-e-D-glukopiranozylouronowy-(1>4)-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo-(1 >4)-O-(kwas-2-O-sulfo-a-L-idopiranozylouronowy-(1>4)-2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozydem, którego anion ma wzór (B) w połączeniu z antagonistą glikoproteiny IIb/IIIa o działaniu hamującym agregację płytek krwi zdefiniowanym wyżej i ewentualnie jedną lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
Środki hamujące agregację płytek, nadające się do zastosowania w połączeniu lub wraz z oligosacharydami, mogą być różnego rodzaju; mogą je na przykład stanowić inhibitory cyklooksygenazy, takie jak aspiryna, lub środki hamujące agregację płytek, opisane w poniższych grupach I-L, takie jak
PL 193 405 B1 inhibitory ADP, jak tiklopidyna i klopidogrel, inhibitory serotoniny, takie jak ketanseryna, ritanseryna, sarpogrelat (MCI-9042), SR 46349 lub LY-53857, inhibitory tromboksanu, takie jak L 670596, SQ 30741, S-145, AA 2414, CY-6504, HN-11500 i ICI-192605, inhibitory syntetazy tromboksanu, takie jak ozagrel (OKY-046), Y-20811, RS-5186, FCE-22178, furegrelat (U-63557A) i inhibitory mieszane tromboksanu i syntetazy tromboksanu, wywierające wpływ złożony, takie jak ridogrel (R-68070) i izbogrel (CY-4151), lub inhibitory kompleksu glikoprotein GP IIb-IIIa, takie jak C7E3 lub abcyksymab, intergrelina, SC 52012, TP 9201, RO 44-9883, RO 43-8857, RO 43-5054, MK 0383 lub tirofiban, DUP 728, L 703014, SC 54684, SC 58053, GR 144053, Bibu 104, Bibu 129 lub te ż pochodne tiazolowe, takie jak SR 121787A i SR 121566; FK 633-orbofiban; lub też związki podwyższające stężenie cyklicznego AMP wewnątrz płytek, takie jak PGEI (alprostadil) i prostacyklina (epoprostenol) , analogi prostaglandyn, takie jak iloprost i beraprost, cykaprost, taprosten, ataprost (OP-41483) i cyprosten, oraz dipirydamol lub cilostazol.
Środki hamujące agregację płytek są, korzystnie, wybrane z grupy, do której należy aspiryna i poniż sze grupy (I)-(L):
I Tiklopidyna i jej analogi o wzorze
w którym X1 oznacza atom tlenu lub siarki; R14 stanowi atom wodoru lub rodnik fenylowy lub benzoilowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca lub niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową, grupą nitrową, aminową lub sulfonyloaminową; każdy z R11 i R12 oznacza co najmniej jeden atom lub grupę wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę nitrową i aminową; R13 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę nitrową i aminową, a n1 oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 15; symbole R13 mogą oznaczać różne podstawniki w różnych rodnikach CHR13, gdy ni jest większe od 1, lub sól addycyjną z kwasem lub farmaceutycznie dopuszczalną czwartorzędową pochodną amonową tej pochodnej, jak to opisano w patencie francuskim FR 2215948.
II Klopidrogel i jego analogi o wzorze
w którym Y2 oznacza grupę hydroksylową lub grupę OR2, w której R2 oznacza grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną, o 1-4 atomach węgla, lub też Y2 oznacza grupę
PL 193 405 B1 w której R21 i R22 oznaczają niezależ nie od siebie atom wodoru lub grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną, o 1-4 atomach węgla, lub też R2X i R22 tworzą razem i z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę pirolidynową, morfolinową, piperydynową lub benzylo-4-piperazynową; a X2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla; oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, gdy Y2 oznacza grupy OR2 lub
lub z zasadami nieorganicznymi, gdy Y2 oznacza OH, jak również oba enancjomery lub ich mieszaninę, jak to opisano w patencie europejskim EP 99802.
III Ketanseryna i jej analogi o wzorze
w którym
- Ar3 oznacza rodnik alkilowy
- X3 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmują cej
w którym Ra1 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmują cej atom wodoru i niż szy rodnik alkilowy, a q2 oznacza 2 lub 3;
- R3 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmują cej atom wodoru, grupę hydroksylową i niż szy rodnik alkilowy
- Alk3 stanowi grupę alkilenową o 1-4 atomach węgla - Q3 stanowi rodnik chinazolinylowy, którego pozycja 1-, 2-, 3-, 4- jest połączona z zakończeniem łańcucha alkilenowego, przy czym ten rodnik chinazolinylowy posiada w jednej lub dwóch pozycjach 2 lub 4 grupę oksową lub tioksową, przy czym pierścień benzenowy tego rodnika chinazolinylowego jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową, grupą trifluorometylową, nitrową lub cyjanową, a pierścień pirymidynowy tego rodnika chinazolinylowego może być całkowicie lub niecałkowicie nasycony, i ten pierścień pirymidynowy może być ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę arylową i grupę arylo(niższą alkilową); przy czym grupa arylowa, wymieniona w definicji Ar3 i Q3 stanowi pierścień wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną grupę fenylową, grupę tienylową i pirydynylową, przy czym podstawiona grupa fenylową jest podstawiona 1-3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę trifluorometylową lub aminową, i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, opisane w patencie europejskim EP 13612.
PL 193 405 B1
IV Ritanseryna lub jeden z jej analogów o wzorze
w którym
- R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową;
- R14 należy do grupy obejmującej atom wodoru i niższą grupę alkilową ;
- Alk4 oznacza niż szy rodnik alkilenowy
3 2 3
- X4 wybiera się z grupy obejmują cej -S-, -CH2- i -C(R42)=C(R43), przy czym R42 i R43 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub niższą grupę alkilową;
- A4 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- lub -C(R44)=C(R45)-, przy czym R44 i R45 wybiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową lub niższą grupę alkilową, a - Ar14 i Ar24 wybiera się niezależnie od siebie z grupy obejmują cej grupę pirydynylową , tienylową i fenylową, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą trifluorometylową, izomeryczne postacie stereochemiczne tych związków, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne, opisane w patencie europejskim EP 110435.
V Sarpogrelat lub jedna z jego pochodnych o wzorze:
w którym
- R51 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (C1-C5)alkoksylową lub (C2-C6)dialkiloaminową,
- R52 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę (Ci-C5)alkoksylową
- R53 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową , grupę -O-(CH2)n5-COOH lub -O-CO-(CH2)I5-COOH, przy czym n5 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, a I5 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3;
4
- R54 oznacza grupę
w której R55 i R65 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę (C1-C8)alkilową, a A5 stanowi grupę (C3-C5)alkilenową lub grupę (C3-C5)alkilenową podstawioną grupą karboksylową;
- m5 oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 5; lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak to opisano w patencie europejskim EP 398326.
PL 193 405 B1
VI Etery oksymowe propenonu o geometrii trans w stosunku do podwójnego wiązania etylenowego, o wzorze
w którym
-Ar6 i Ar'6 mogą oznaczać niezależnie od siebie:
a) grupę fenylową, niepodstawioną, podstawioną w jednej lub kilku pozycjach atomem chlorowca, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową, hydroksylową, alkoksylową o 1-4 atomach węgla, acyloksylową o 1-4 atomach węgla, dimetyloaminową, karboksyalkoksylową, w której część alkilowa zawiera 1-4 atomy węgla, antrylową-9 lub grupę naftylową;
b) grupę heteroaromatyczną, wybraną z grupy obejmującej grupy pirydylową, tienylową lub furylową;
- R61 i R62 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach w ę gla 12 lub też R61 i R62 tworzą wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę pirolidynylową-1, piperydynową, morfolinową lub piperazynylo-1;
- M6 oznacza atom wodoru, atom chloru lub bromu, grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną o 1-6 atomach węgla;
- n6 oznacza 2 lub 3;
oraz ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zwłaszcza związek znany pod nazwą kodową SR 46349 B, jak to opisano w EP 373998.
VII LY 53857 lub jeden z jego analogów o wzorach
CH, w których R71 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C3)alkilową , allilową lub benzylową , a R72 oznacza grupę (C2-C8)monohydroksyalkilową, (C2-C8)dihydroksyalkilową lub monohydroksycykloalkilową o 5-8 atomach wę gla, i ich sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak to opisano w US 3580916.
VIII L 670596 i pochodne kwasowe tetrahydrokarbazolo-1-alkanoilowe, utworzone ze związków o wzorze:
PL 193 405 B1 kwas 9-o-chlorobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; kwas 9-(2,4-dichlorobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; kwas 9-p-metylotiobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; kwas 9-p-metylosulfinylobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; kwas 9-p-metylosulfonylobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; kwas (-)9-p-metylosulfonylobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; kwas (+)9-p-metylosulfonylobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; kwas 9-p-trifluorometylobenzylo-6,8-difluoro-1, 2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; kwas 9-p-fluorobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy;
kwas 9-m-chlorobenzylo-6,8-difluoro-1, 2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy kwas 9-p-karbometoksybenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy;
kwas 9-p-dimetylokarbamoilo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy;
kwas 9-p-acetylobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy;
kwas 9-p-dimetyloaminosulfonylobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy;
kwas 9-p-acetoamidobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy;
kwas 9-p-metylosulfonamidobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy;
kwas 9-p-metyloureidobenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy; i kwas 9-p-metoksybenzylo-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolilo-1-octowy, opisane w EP
300676.
IX SQ 30741 oraz związki o wzorze
w którym m9 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; A9 oznacza grupę -CH=CH- lub -CH2-CH2-; n9 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5; X9 oznacza atom chlorowca, grupę alkanoiloksylową lub hydroksylową; p9 oznacza liczbę od 1 do 4; R91 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową; q9 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 12; R92 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R93 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, zawierającą od 2 do 12 atomów węgla, grupę arylową, aryloalkilową, niższą grupę alkoksylową; grupę aryloksylową, aminową, alkiloaminową lub aryloaminową; w których niższa grupa alkilowa lub grupa alkilowa sama lub jako składnik innej grupy zawiera od 2 do 12 atomów węgla i jest niepodstawiona lub podstawiona atomem chlorowca, grupą CF3, alkoksylową, arylową, aryloalkilową, chlorowcoarylową, cykloalkilową, alkilocykloalkilową, hydroksylową, alkiloaminową, alkanoiloaminową, arylokarbonyloaminową, nitrową, cyjanową, merkaptową lub alkilotiową; grupa arylową, sama lub jako składnik innej grupy, zawiera od 6 do 10 atomów węgla na części pierścieniowej i jest niepodstawiona lub podstawiona jedną lub dwiema niższymi grupami alkilowymi, 1 lub 2 atomami chlorowca, 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, 1 lub 2 niższymi grupami alkoksylowymi, 1 lub 2 grupami alkiloaminowymi, 1 lub 2 grupami alkanoiloaminowymi, 1 lub 2 grupami arylokarbonyloaminowymi, 1 lub 2 grupami aminowymi, 1 lub 2 grupami nitrowymi, 1 lub 2 grupami cyjanowymi, 1 lub 2 grupami merkaptowymi i /lub 1 lub 2 grupami alkilotiowymi; a grupa cykloalkilowa, sama lub jako składnik innej grupy, zawiera od 3 do 12 atomów węgla, i jest niepodstawiona lub podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, 1 lub 2 niższymi grupami alkilowymi, 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, 1 lub 2 grupami alkiloaminowymi, 1 lub 2 grupami alkanoiloaminowymi, 1 lub 2 grupami arylokarbonyloaminowymi, 1 lub 2 grupami aminowymi, 1 lub 2 grupami nitrowymi, 1 lub 2 grupami cyjanowymi, 1 lub 2 grupami merkaptowymi i/lub 1 lub 2 grupami alkilotiowymi; (CH2)m9, (CH2)n9 lub (CH2)p9 mogą być podstawione 1 lub 2 niższymi grupami alkilowymi i/lub 1 lub 2 podstawnikami chlorowcowymi, a (CH2)q9 może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi, aminowymi, alkiloaminowymi, aryloaminowymi, karbamoiloPL 193 405 B1 wymi, tiokarbamoilowymi, merkaptowymi, alkilotiowymi, arylotiowymi, cyjanowymi lub nitrowymi; jak również wszystkie stereoizomery, jak to opisano w US 4638012.
X S-145 i zwią zki o wzorze:
(CH2)niórySTsv*xi°*C00Rl 'NH-SOj (X) w którym
- R101 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową;
2
- R102 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową, grupę aryloalkilową lub heterocykliczną;
3
- R103 oznacza atom wodoru lub grupę metylenową ;
- X10 oznacza grupę alkilenową , która moż e być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru, i której łańcuch może zostać przerwany atomem tlenu, siarki i/lub grupą fenylenową;
- Y10 oznacza grupę alkilenową prostą lub rozgałęzioną, lub grupę alkenylenową , atom tlenu lub siarki;
- m10 oznacza 0 lub 1 - n10 oznacza 0, 1 lub 2.
jak to opisano w EP 226346.
XI AA 2414 i związki o wzorze
w którym
- R111 ewentualnie oznacza podstawion ą grupę fenylową
- R112 ewentualnie oznacza podstawion ą grupę aminową , a
- n11 oznacza liczbę cał kowitą od 3 do 10, lub jego pochodne hydrochinonowe, jak to opisano w EP 232089 A2. XII CV 6504 I związki o wzorze:
PL 193 405 B1 w którym
R121 i R122, identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub hydroksylową lub też R121 i R122 są połączone, tworząc -CH=CH-CH=CH-;
- R123 oznacza atom wodoru lub grupę metylową ;
- R124 oznacza grupę heterocykliczną , zawierając ą atom azotu, która może być podstawiona;
- R125 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub hydroksymetylową, która może być podstawiona, lub grupę karboksylową, która może być zestryfikowana, lub pod postacią amidu;
- Z12 oznacza
w którym R'12 oznacza atom wodoru lub grupę metylową ;
- n12 oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 12, m2 oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 3, a k12 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 7, z 15 tym ograniczeniem, że, gdy m12 oznacza 2 lub 3, Z12 i k12 mogą się zmieniać w odpowiedni sposób w powtarzalnej jednostce, opisanej w [], i ich pochodne hydrochinonowe, jak to opisano w EP 234729.
XIII HN 11500, Linotroban, oraz pochodne kwasu 2-tienyloksyoctowego o wzorze
w którym R13 oznacza grupę fenylową lub tienylową, podstawioną w danym przypadku jednolub kilkakrotnie atomem chlorowca, grupą trifluorometylową lub alkilową o 1-4 atomach węgla, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w EP 284892.
XIV ICI 192605 lub pochodną 2,4-difenylo-1,3-dioksanu o wzorze:
- X14 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grup ę CF3, CN, OMe lub NO2;
- Y14 lub Z14 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub fluoru, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a
- R'14 oznacza grupę (C1-C6) alkilową , przy czym grupy w pozycjach 2, 4 i 5 pierścienia dioksanowego mają stereochemię cis, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w EP 201354.
PL 193 405 B1
XV OKY 046, czyli ozagrel, i jego analogi o wzorze
w którym
- R15 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-Ce) alkilową
- A15 i B15 identyczne lub różne, oznaczają wiązanie, grupę (C1-C8)-alkilenową prostą lub rozgałęzioną lub grupę (C2-C8)-alkenylenową;
- n15 i m15, identyczne lub róż ne, oznaczają 0 lub 1, gdy A15 i B15 s ą utworzone z 2, 3, lub 4 atomów węgla, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w DE 2923815.
XVI Y 20811 i jego pochodne imidazolowe o wzorze
w którym
- każ da z grup R161 i R164 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową;
- każ da z grup R162 i R163 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę (C1-C4)-alkilową, grupę (C1-C4)-alkoksylową, grupę benzyloksylową, grupę fenoetyloksylową, grupę nitrową lub grupę aminową;
- A16 oznacza grupę -O-, -S-, -CH=CH- lub -CH=N-;
- Z16 oznacza grupę fenylową , naftylową, tienylową, pirydylową lub furylową, przy czym każde z ją der aromatycznych (heterocyklicznych) zawiera 1-3 podstawników, a każ dy podstawnik wybiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (C1-C4)-alkilową, grupę (C3-C6)-cykloalkilową, grupę (C1-C4)-alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, grupę (C1-C4)-alkoksykarbonylową, (C1-C4)-alkoksykarboksylową, grupę (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-dialkiloaminową i grupę nitrow ą , lub sól addycyjną tej pochodnej z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem, jak to opisano w EP 110996.
XVII RS 5186 i związki o wzorze
w którym 12
- R171 i R172 są identyczne lub różne i każde z nich oznacza atom wodoru, grupę (C1-C4)-alkilową, grupę (C6-C10)arylokarbocykliczną lub podstawioną grupę (C6-C10)arylokarbocykliczną, zawierającą co najmniej jeden z niżej podanych podstawników (a);
- n17 oznacza 1 lub 2
- jedna z reszt A171 lub A172 oznacza grupę o wzorze - Z17-Y17, w którym R17 oznacza grupę imidazolilową lub pirydylową, a Z17 oznacza grupę metylenową, etylenową, trimetylenową lub winylenową,
PL 193 405 B1 lub grupę metylenową, etylenową, trimetylenową lub winylenową, zawierającą co najmniej jeden z niż ej podanych podstawników (b);
- druga z wymienionych reszt, to znaczy albo A171, albo A172, oznacza grupę o wzorze -W17-COOH, w którym W17 oznacza wiązanie, grupę metylenową, grupę =CH-, grupę etylenową, winylenową, ewentualnie podstawioną co najmniej jednym z niżej wymienionych podstawników (c), pod warunkiem, że gdy A171 oznacza grupę -Z17-W17, W17 oznacza jedynie grupę =CH;
- A172 znajduje się w pozycji 5 lub 6 ukł adu dwupier ś cieniowego;
- każda linia wykropkowana oznacza wiązanie atom węgla - atom wę gla, pojedyncze lub podwójne, pomiędzy pozycjami 4 a 5 lub 6 a 7, pod warunkiem, że gdy A172 znajduje się w pozycji 5, wiązanie między pozycjami 6 a 7 jest pojedyncze, i gdy A172 znajduje się w pozycji 6, wiązanie między pozycjami 4 a 5 jest pojedyncze;
- podstawniki (a) stanowią grupy (C1-C4)alkilowe, (C1-C4)alkoksylowe, alifatyczne karboksylowe grupy (C2-C6)acyloksylowe, (C1-C4)acyloksylowe, aromatyczne karboksylowe grupy acyloksylowe, alifatyczne karboksylowe grupy (C2-C5)acyloaminowe, aromatyczne karboksylowe grupy acyloaminowe, grupy trifluorometylowe, atomy chlorowców, grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe, grupy (C1-C4)alkilaminowe, grupy dialkiloaminowe, w których każdą część alkilową stanowi (C1-C4), grupy karboksylowe i estry i amidy tych grup karboksylowych, przy czym części acylowe tych aromatycznych grup acyloksylowych i aromatycznych grup acyloaminowych stanowią karbocykliczne grupy (C6-C10)arylowe, niepodstawione lub podstawione co najmniej jedną grupą (C1-C4)alkilową, (Ci-C4)alkoksylowa lub podstawnikiem chlorowcowym;
- podstawniki (a) stanowią grupy (C1-C4)alkilowe, (C3-C6)cykloalkilowe, (C6-C10)arylowe, grupy (C6-C10)arylowe podstawione co najmniej jednym podstawnikiem (a) i grupy heterocykliczne, zawierające od 5 do 10 atomów w pierścieniu, z których 1-3 atomów stanowią heteroatomy azotu i/lub tlenu i/lub siarki, przy czym te grupy heterocykliczne są niepodstawione lub zawierają co najmniej jeden z podstawników, dobrany z grupy (a), (c), lub atomy tlenu, a
- podstawniki (c) stanowią grupy (C1-C4)alkilowe, (C6-C10)arylowe, grupy (C6-C10)arylowe podstawione co najmniej jednym podstawnikiem (a) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, amidy i estry, jak to opisano w EP 240107.
XVIII FCE 22178 i związek o wzorze
w którym symbol == oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
- Z18 oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne
R181, R182, R183 i R184 są identyczne lub różne i oznaczają (a) atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę (C1-C4)alkilową, grupę (C1-C4)alkoksylową, (C2-C4)acylową lub hydroksymetylową, (C1-C4)alkanoilową, CONH2 lub COOR'18, w której R'18 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)alkilową; lub (b) reszta dobrana spośród R181, R182, R183 i R184 oznacza -CH=CH-COOR'18 lub -O-C(R'18R18)-COOR'18 lub grupę (C1-C4)alkilową, a pozostałe reszty są takie, jak to zdefiniowano powyżej w (a), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w DE 33 24 069.
PL 193 405 B1
XIX Furegrelat i jego analogi o wzorze
w którym
- Z191 oznacza grupę 4-pirydynylową, 3-pirydynylową, 4-metylo-3-pirydynylową, 4-metoksy-3-pirydynylową, 4-dimetyloamino-3-pirydynylową, 4-amino-3-pirydynylową, 4-dimetyloamino-3-pirydynylową, 4-amino-3-pirydynylową, 2-,4-,5- lub 6-chloro-3-pirydynylową, imidazoilową lub ((Ci-C3)alkilo)imidazolilową;
- X191 oznacza grupę -(CH2)n19-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-NR193-, -NR193-CH2-, -CHOH- lub -CO-, w których n19 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, a R193 oznacza atom wodoru, grupę metylową, z tym ograniczeniem, że gdy X191 nie stanowi -(CH2)n19-, -CHOH ani -O-CH2-,
Z191 oznacza grupę pirydynylową, ewentualnie podstawioną, jak to zdefiniowano powyżej;
- Y19 1 oznacza atom tlenu lub siarki, pod warunkiem, że gdy - Y119 stanowi -S-, X119 nie oznacza -SO- ani -SO2-;
- R192 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C3) alkilową, fenylową lub -COOR191, w której R191 oznacza atom wodoru, dopuszczalny farmaceutycznie kation, grupę (C1-C12)alkilową, (C1-C3)cykloalkilową, (C7-C12)aroalkilową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1-3 podstawnikami, dobranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom chloru, grupę (C1-C3)alkilową i fenylową podstawioną w pozycji para przez -NHCO-R1925, -O-CO-R1926, -CO-R1924, -O-CO-(p-Ph)-R1927 lub -CH=N-NH-CO-NH2, w których R1924 oznacza grupę fenylową lub acetoamidofenylową, R1925 oznacza grupę metylową, fenylową, acetoamidofenylową, benzoamidofenylową lub aminową, R1926 oznacza grupę metylową, fenylową, aminową lub metoksylową, R1927 oznacza atom wodoru lub grupę acetoamidową, a p-Ph oznacza grupę 1,4-fenylenową;
- R19' oznacza atom wodoru, -CH2OH-; -COOR119, przy czym R191 jest taka, jak to zdefiniowano powyżej, -CN lub -CH2N (R194)2, CO-N(R194)2 lub -CO-R194, w której R194 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C4)alkilową lub fenylową;
- R199 i R1912 albo dobiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, (C1-C4)alkilową, atom fluoru, chloru, bromu i grupę metoksylową, albo R199 i R1912 są połączone z przyległymi atomami węgla i razem oznaczają -O-CH2-O-;
- == oznacza wiązanie pojedyncze (w tym przypadku związek może stanowić enancjomer lub mieszaninę racemiczną) lub wiązanie podwójne;
- m19 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4;
lub jedna z jego soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, jak to opisano w EP 069 521.
XX Ridogrel lub jeden z jego analogów o wzorze
w którym
R20 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C10)alkilową, trifluorometylową, rodnik Ar20 lub rodnik Ar20-(C1-C10) alkilowy, przy czym Ar20 oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydynylową, pirymidynylową, furanylową lub tienylową, a grupy fenylowa i naftylowa są ewentualnie podstawione przez 1-3 podstawniki dobrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej grupę (C1-C6)alkilową, (C1-C6)alkoksylową,
PL 193 405 B1 mono- i di((C1-C6)alkoksy)metylową, aminową, (C1-C5)alkilokarbonyloaminową, karboksylową, formylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową i trifluorometylową;
- R201 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C6)alkilową, a
- Alk20 oznacza rodnik (C2-C10)alkilenowy, z tym ograniczeniem, że rodniki C5H4N-C(R20)=N-O- i -COOR201 nie są połączone z tym samym atomem węgla; związki te mogą być pod postacią N-tlenku produktu addycji z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem, soli metalu lub soli amonowej, lub pod postacią stereochemicznie izomeryczną tych związków, jak to opisano w EP 221601.
XXI Izbogrel i jego analogi o wzorze
w którym
R211 oznacza grupę pirydylową, 2
R212 oznacza grupę fenylową, tienylową, furylową, naftylową, benzotienylową lub pirydylową, ewentualnie podstawione niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkilową, atomem chlorowca, grupą trifluorometylową, niższą grupą alkenylowa lub grupą metylenodioksylową;
- R213 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a
- n21 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, jak to opisano w EP 098 690.
XXII Abcyksymab - przeciwciało monoklonalne klasy IgG, wytworzone w sposób opisany w WO/06133.
XXIII Integrelina lub jej analogi zawierające co najmniej 5 leżących obok siebie aminokwasów jednego z poniższych oligopeptydów:
(a)
Gly-Ser-Pro-Arg-Cys-Asp-Leu-Lys-Glu-Asn-Leu-Leu-Lys-Asp-Asn-Cys-Ala-Pro-Z23;
(b)
Ala-Arg-Val-Leu-Glu-Asp-Arg-Pro-Leu-Ser-Asp-Lys-Gly-Ser-Gly-Asp-Ser-Ser-Gln-Val-Z23;
(c)
Asp-Gln-Val-Thr-Arg-Phy-Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Z23;
(d)
Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Z23 i (e)
Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Ala-lle-Met-Gln-Ala-Z23;
(f)
Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Ala-lle-Met-Gln-Ala-Z23; lub (g)
Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Z23;
w których Z23, jeżeli jest obecna, oznacza OH, a oligopeptydy zawiera poniżej 50 związanych aminokwasów natywnych, opisanych w WO 90/00178.
PL 193 405 B1
XXIV SC 52012 i jego analogi o wzorze
w którym 12
R241 i R242 dobiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, grupę fenylową podstawioną, w której każdy podstawnik można dobrać z grupy obejmującej grupę (C1-C6)alkilową, atom chlorowca, grupę (C1-C6)alkoksylową, trifluorometylową, hydroksylową i karboksylową; grupę (C1-C6)alkilową; grupę heterocykliczną, utworzoną z pierścienia 5- lub 6-członowego, zawierającego heteroatom, dobrany spośród atomów azotu, tlenu i siarki, połączony z pierścieniem benzenowym;
- P24 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową lub grupę (C1-C6)alkoksykarbonylową;
- W24 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C6)alkilową ,
- Y24 oznacza grupę metylenową, (C2-C4)alkenylową, (C2-C4)alkinylową lub karbonylową;
- Z24 oznacza atom chlorowca, grupę (C1-C6) alkoksylową, (C1-C6)alkilową lub atom wodoru;
- n24 oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 6;
z tym ograniczeniem, ż e gdy każ da z reszt P24, W24 i Z24 oznacza atom wodoru, a Y24 oznacza grupę metylenową w pozycji meta lub grupę aminoiminometylową, a n24 oznacza 3, R241 nie może stanowić grupy fenylowej; farmaceutycznie dopuszczalne sole, opisane w EP 502536.
XXV TP 9201
Preparat zawierający cykliczną RGD, zawierające peptyd posiadający jednostkę hydrofobową przyległą do końca karboksylowego sekwencji RGD.
XXVI RO 44-9883 lub jeden z jego analogów o wzorze
w którym L26 oznacza grupę o wzorze
lub też oznacza R°26-NH(CH2)t26,
R26 oznacza grupę amidynową lub guanidynową, jedna z reszt X26 lub Y26 oznacza CH, a druga CH lub N,
R'26 oznacza atom wodoru lub grupę amidynową, t26 oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6;
- R'26, R''26 i R'''26 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub konwencjonalne podstawniki atomu azotu α-aminokwasów, lub też konwencjonalne łańcuchy boczne α-aminokwasów, przy czym grupy hydroksylowe lub karboksylowe obecne w R', R i R''' mogą być eteryfikowane, estryfikowane lub pod postacią amidów, a grupy aminowe, obecne w R', R i R''' mogą być alkanoilowane lub aroilowane;
PL 193 405 B1
- Q26 oznacza grupę o wzorze
-N(V'26) (CH2)v26-C(V26)CH2OCH2COO-T26 (Q26) lub też, gdy R'26 i R26 tworzą razem pierścień z atomem azotu lub węgla, do którego są przyłączone, Q26 może również oznaczać grupę:
PL 193 405 B1
- n26 oznacza 0 lub 1,
- v26 oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 3,
- T26 i T'26 oznaczają atom wodoru lub oznaczają niższą grupę alkilową lub niższą grupę fenyloalkilową, ulegającą rozszczepieniu w warunkach fizjologicznych;
- V26-V'''26 oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową ;
- U26-U26 oznaczają atom wodoru, grupę (C1-C6)alkanoilową lub aroilową,
- Ar26 oznacza grupę arylową , a
- R262-R265 oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca lub grupę -OCH2COO-T'26 lub
- R262 i R263 tworzą razem z grupą fenylową, do której są przyłączone, grupę 1-naftylową , oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie wodziany i solwaty, jak to opisano w EP 505868.
XXVII RO 43-8857 i jego analogi o wzorze R27 - A27 - (W27)a27 - X27 - (CH2)b27 - (Y27)c27 - B27 - Z27 - COOR27 w którym:
- A27 oznacza resztę
- B27 oznacza resztę
- W27 oznacza -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -COCH2-,
-CH(OH)CH2- lub -CH2COCH2-;
- X27 oznacza -CONR272-, -NR272CO-, -SO2NR272- lub -NR272SO2-;
- Y27 oznacza -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2-, -CH (CH3) CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(Q211)(Q272)-CO(CH2)d27-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, CH(CH3)CH2CH2-, -CH2COCH2-, -C-(Q271)(Q272)CH(OH)-, -C-(Q271) (Q272)-CH(SSCH3)-, -CH(CH2OH)CH2- lub -CH (COOR27)CH2-, natomiast grupy karbonylowe mogą również mieć postać grup oksymowych, eteru oksymu, cetalu lub tiocetalu lub eteru enolu, a grupy hydroksylowe - postać grup eterowych niższych grup alkilowych, eteru niższej grupy di(niższy alkil)aminoalkilowej, lub postać estrów niższych kwasów alkilokarboksylowych;
- Z27 oznacza -OCH2-, -NR276CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2-, -CH=CH- lub -C(CH3)=CH-;
- R27 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, grupę fenylową lub niższą grupę fenyloalkilową;
- Q271 i Q272 oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową lub tworzą z atomem węgla, do którego są przyłączone, nasycony pierścień o 3-6 członach;
- R271 oznacza grupę amidynową lub guanidynową;
2
- R272 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, niższą grupę fenyloalkilową, niższą grupę fenyloalkilową podstawioną w części fenylowej rodnikami aminowym, amidynowym lub -COOR27 lub resztą -CH2COOR27 lub Y27-B27-Z27-COOR27;
- R273 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, dialkilo(niższą)aminową lub amidynową;
PL 193 405 B1
- R274 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, dialkilo (niższą) aminową lub resztę -Z27-COOR27 lub -CH=CH-(CH2)n27COOR27;
- R276 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub grupę benzylową;
- n27 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4;
- a27, c27 i d27 oznaczają niezależnie od siebie 0 lub 1, a
- b27 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2, natomiast a27 i b27 powinny mieć wartość 0, gdy c27 oznacza 1 i c27 powinno mieć wartość 0, gdy a27 lub b27 są różne od 0;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w EP 381033.
XXVIII RO 43-5043 i jego pochodne kwasu octowego o wzorze
H2N(HN)C-X28-Y28-CO-Z28-CH (Q128)COOQ228 w którym
- Q281 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub fenylową;
- Q282 oznacza atom wodoru, niższą grupę fenyloalkilową lub grupę alkilową rozszczepialną w warunkach fizjologicznych;
- X28 oznacza grupę 1,4-fenylenową, 2,5-pirydylenową lub 3,6-pirydylenową lub grupę 1,4-piperydynylową połączoną z grupą Y atomem węgla w pozycji 4;
- Y28 oznacza grupę o wzorze -(CH2)0-2-CONHCH(Q283) (CH2)1-3; CONHCH2CH(Q284), -(CH2)2NHC-OCH2-, NHCO(CH2)3-;
- Q283 oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylową, -COOH, niższą grupę -COO-alkilową, grupę -CONH(CH2)2-COOH lub niższą grupę -CONH-(CH2)2-COO-alkilową;
- Q284 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub fenylową;
- Z28 oznacza grupę 1,4-piperazynylenową, grupę 1,4-piperydynylenową, połączoną z grupą CO atomem azotu w pozycji 1 lub grupę o wzorze -NHCH(R281)- lub -NHCH(COR282), w której
- R281 oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylową lub niższą grupę -COO-alkilową;
- R28 2 oznacza resztę α-aminokwasu połączoną swą grupą aminową lub ester lub amid tej ostatniej, lub grupę o wzorze -NHCH2CH2- Ar28 lub -CO-R282 oznacza grupę karbamoilową, ewentualnie mono- lub dialkilowaną niższą grupą alkilową lub grupą pirolidynokarbonylową lub piperydynokarbonylową;
- Ar28 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną niższą grupą -O-(CH2)1-4-COO- alkilową, niższą grupą alkoksylową, grupą -COOH, niższą grupą -COO-alkilową, grupą -O(CH2)1-4-COOH, niższą grupą alkilową, -O(CH2)1-4-COO-alkilową grupą -CONH2, niższą grupą -CONH-alkilową, grupą CON(niższy alkil)2, grupą pirolidynokarbonylową lub piperydynokarbonylową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany, solwaty i sole, jak to opisano w EP 445796.
PL 193 405 B1
XXIX MK 0383 i jego analogi o wzorze
w którym
- R291 oznacza jądro heterocykliczne, utworzone z 4-8 członów, zawierających 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy, przy czym te heteroatomy stanowią atomy azotu, tlenu lub siarki, i to jądro heterocykliczne jest ewentualnie podstawione na wszystkich atomach przez R629 lub R729; NR629R729;
w których
R629 i R729 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub podstawioną lub niepodstawioną grupę (C1-C10)alkilową lub cykloalkilową, w której podstawniki stanowią grupa (C1-C10)alkoksylowa, (C1-C10)alkoksyalkilowa, (C1-C10)alkoksyalkiloksylowa, (C1-C10)alkoksykarbonylowa, (C1-C10)alkilokarbonylowa, (C4-C10)aroalkilokarbonylowa, (C1-C10)alkilotiokarbonylowa, (C1-C10)aroalkilotiokarbonylowa, tiokarbonylowa, (C1-C10)alkoksytiokarbonylowa, arylowa, nasycona grupa heterocykliczna o 5-6 członach nasyconych, zawierających 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy, przy czym te heteroatomy dobrane są z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki, grupa (C1-C4)alkanoiloaminowa, (C1-C6)alkoksykarbonylo-(C0-C6)alkiloaminowa, (C1-C10)alkilosulfonyloaminowa, (C4-C10)aroalkilosulfonyloaminowa, (C4-C10)aroalkilowa, (C1-C10)alkoarylowa, (C1-C10)alkilotiowa, (C4-C10)aroalkilotiowa, (C1-C10)alkilosulfinylowa, (C4-C10)aroalkilosulfinylowa, (C1-C10)alkilosulfonylowa, (C4-C10)aroalkilosulfonylowa, aminosulfonylowa, (C1-C10)alkiloaminosulfonylowa, (C4-C10)aroalkilosulfonyloaminowa, oksowa, tioksowa, 1-etynylowa, 2-etynylowa lub grupa 3-propenylowa, niepodstawiona, podstawiona w jednej lub dwóch pozycjach, przy czym podstawniki dobiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C10)alkilową i (C4-C10)aroalkilowa, karboksylową, hydroksylową, aminową, (C1-C6)alkiloaminowa, (C1-C6)dialkiloaminową, atom chlorowca, przy czym atom chlorowca dobiera się z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu i jodu; grupę nitrową i cyjanową;
poza tym atom azotu tego jądra heterocyklicznego może być podstawiony dodatkową grupą R629 i tworzyć czwartorzędowy jon
- R229 i R329 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę arylową lub grupę (C1-C10)alkilową lub cykloalkilową niepodstawiona lub podstawioną, w której podstawnik stanowi grupa (C1-C10)alkoksyalkilowa, arylową, nasycona grupa heterocykliczna o 4-8 członach, zawierająca 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy, przy czym te heteroatomy stanowią atomy azotu, tlenu lub siarki, grupa (C4-C10)aryloalkilowa, (C1-C10)-alkorylowa, (C1-C10)alkilotiowa, (C4-C10)aroalkilotiowa, (C1-C10)-alkilosulfonylowa, (C4-C10)aroalkilosul22
PL 193 405 B1 finylowa, (C1-C10)alkilosulfonylowa, (C4-C10)aroalkilosulfonylowa, karboksylowa, (C1-C10)alkilokarbonylowa, (C1-C10)-alkilotiokarbonylowa, (C4-C10)aroalkilokarbonylowa, (C4-C10)-aroalkilotiokarbonylowa, (C1-C6)-alkoksykarbonylowa, (C4-C10)-aroalkoksykarbonylowa, (C1-C6)alkoksylowa, (C1-C6)alkoksykarbonylo-(C1-C4)alkilowa, (C4-C10)aroalkoksykarbonylo-(C1-C4)alkilowa, (C4-C10)aroalkoksylowa, (C1-C6)alkiloaminowa, (C1-C12)dialkiloaminowa, (C1-C6)alkanoiloaminowa, (C4-C10)aroalkanoiloaminowa, (C4-C10)aroalkiloaminowa;
- R429 oznacza grupę arylową, (C1-C10)alkilową lub cykloalkilową, (C4-C10)aroalkilową, (C1-C10)alkoksyalkilową, (C1-C10)alkoarylową, (C1-C10)alkilotioalkilową, (C1-C10)alkoksytioalkilową, (C1-C10)alkiloaminowa, (C4-C10)aroalkiloaminowa, (C1-C10)alkanoiloaminowa, (C4-C10)aroalkanoiloaminowa, (C1-C10)alkanoilową, (C4-C10)aroalkanoilową i (C1-C10)karboksyalkilową, podstawioną lub niepodstawioną, w której podstawnik stanowi grupa arylową, (C1-C10)aryloalkilowa; każdy z podstawników R429 może poza tym być podstawiony podstawnikiem dobranym z grupy zdefiniowanej dla R629;
- R529 oznacza jądro heterocykliczne utworzone z 4-8 członów, nasyconych lub nienasyconych, zawierających 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy, przy czym te heteroatomy stanowią atomy azotu, tlenu lub siarki, lub
w których
- R829 oznacza grupę hydroksylową, (C1-C10)alkiloksylową, (C1-C10)alkoaryloksylową, (C4-C10)aroalkiloksylową, (C4-C10)-aroalkilokarbonyloksylową, (C1-C10)alkoksyalkiloksylową, (C1-C10)-alkoksyalkilokarbonyloksylową, (C1-C10)alkoksykarbonyloalkilową, (C1-C10)alkilokarbonyloksyalkoksylową, lub aminokwas L- lub D-, połączony wiązaniem amidowym, lub aminokwas połączony wiązaniem amidowym, w którym funkcja kwasu karboksylowego jest ewentualnie zestryfikowana grupą (C1-C6)alkilową lub (C4-C10)aroalkilową, lub R829 oznacza:
ł ι» w których
- R929 i R1029 dobiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C10)-alkilową i (C4-C10)-aroalkilową;
- X29 i Y29 są ewentualnie obecnymi podstawnikami, które, jeż eli są obecne, oznaczają NR629, atom tlenu, siarki, grupę SO lub SO2,
pierścień utworzony z 4-8 członów, zawierających 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy, przy czym te heteroatomy stanowią atomy azotu, tlenu lub siarki, przy czym pierścień jest niezależnie podstawiony na dowolnym ze swych atomów grupą R629, arylową lub
PL 193 405 B1
lub -NR629SO2-, -SO2NR629-,
- Z29 oznacza ewentualnie obecny podstawnik, który jeżeli jest obecny, dobiera się niezależnie od siebie spośród podstawników zdefiniowanych dla X29 i Y29;
- m29 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 10
- n29 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 10, a
- p29 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w EP 478 363.
XXX Tirofiban lub jeden z jego analogów o wzorze
w którym
- R301 oznacza grupę 4-piperydynylową lub 4-pirydynylową;
- m30 oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, a
- R304 oznacza grupę arylową, (C1-C10)alkilową lub (C4-C10)aroalkilową, jak to opisano w US 5206373.
XXXI DUP 728 i jego analogi o wzorze
- R3131 oznacza nasycone jądro karbocykliczne, częściowo nasycone lub aromatyczne w pozycjach C6-C14, podstawione 0-2 podstawnikami R3110, lub
- m'31 i n'31 oznaczają niezależnie od siebie liczbę całkowitą od 0 do 3;
- R311 i R3122 dobiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C8)alkilową, podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, grupę (C2-C8)alkenylową podstawioną 0-2 podstawnikami R3111 grupę (C3-C8)cykloalkilową podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, grupę (C2-C8)alkinylową podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, (C6-C10)bicykloalkilową podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, grupę arylową podstawioną 0-2 podstawnikami R3112, grupę heterocykliczną podstawioną 0-2 podstawnikami R3112, utworzoną z 5-10 atomów, w tym 1-3 heteroatomów azotu, siarki lub tlenu, =O, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę -CF3, -CN, -CO2R3113, -C(=O)R3113, C(=O)NR3113R3114, -CHO, -CH2OR3113, -OC(=O)R3113, -OC(=O)OR3113,OR3113, -OC(=O)NR3113R3114, -NR3114C(=O) R3113, -NR3114C(=O)OR3113, -NR3113C(=O))NR3113R3114, NR3113SONR3113R, NR3114SO2R3113, -SO3H, -SO2R3113, -SR3113, -S(=O)R3113, -SO2NR3113R3114, -NR3113R3114, NHC(=NH)NHR3113, -C(=NH)NHR3113, =NOR3114, NO2, C(=O)NHOR3113, C(=O)NHNR3113R3114, oksymową, kwas borowy, -OCH2CO2H, grupę 2-(1-morfolino)etoksylową;
- lub R311 i R3121 mogą się łączyć, tworząc jądro karbocykliczne o 5-7 członach, podstawione przez 0-2 podstawników R3112,
PL 193 405 B1 lub R3122 i R przez 0-2 podstawników R mogą się łączy, tworząc jądro karbocykliczne o 5-7 członach, podstawione lub R3121 oznacza atom wodoru, R311 i R mogą się łączyć, tworząc jądro karbocykliczne o 5-7 członach, podstawione przez 0-2 podstawników R
R3111 można dobierać z grupy obejmującej =O, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, -CF3, -CN,
-CO2R3113, -C(=O)R3113, C(=O)NR3113R
31 31 OC(=O)NR31 13R3 14
31 -NR31
NHC(=NH)NHR3113 14 -CHO, -CH2O R3113, -OC(=O)R3113 NR3114C(=O)OR3113, NR3113C(=O)NR3113R
OC(=O)OR31 14 , -NR31 SO231 14, -NR3113R3114, C(=O)NHNR3113R3114, grupę
OR
NR31 14C(=O)R3 13
-NR3114SO2
31 2R31 13, -SO3H, -SO2R31
C(=NH)NR3113, =NOR3114, NO2, -C(=O)NHOR31 oksymową, kwas borowy, grupę -OCH2CO2H, 2(1-morfolino)etoksylową, (C1-C5)alkilową, (C2-C4)alkenylową, (C3-C6)cykloalkilową, (C3-C6)cykloalkilometylową, (C2-C6)alkoksyalkilową, (C3-C6)cykloalkoksylową, (C1-C4)alkilową (podstawioną grupą -NR3113R3114, -CF3, NO2, SO2R3113a lub S(=O)R3113a), grupę arylową podstawioną 0-2 podstawnikami R3112, jądro heterocykliczne podstawione 0-2 podstawnikami R3112, utworzone z 5-10 atomów, w tym 1-3 heteroatomów azotu, tlenu lub siarki;
- R3112 dobiera się z grupy obejmującej grupę fenylową, benzylową, fenoetylową, fenoksylową, benzyloksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową, cyjanową, (C1-C5)alkilową, (C3-C6)cykloalkilową, (C3-C6)cykloalkilometylową, (C7-C10) aryloalkilową, (C1-C4)alkoksylową, -CO2R3113, oksymową, kwas borowy, grupę (C3-C6)cykloalkoksylową,
NR31 13R3i14 14SO2R3 13
-SR3113, -S(=O)R3113
-SO2NR3113R
C(O)NHOR3113, -C(=O)NHNR
14 R31
OC(=O)R3113, -C(=O)R3113, -OC(=O)OR3113, -OR
NR31 14C(=O)R 13
NR31 14C(=O)OR3 13
-CH2OR
31 31 SO3H, -SO2R3113a, -S(=O)R3113a
-SR3
-NR3113C(=O)NR3113R3114, -NR
-NR3113R 14SO2NR3113R3
-OC(=O)NR3113R3114, NR3114SO2R31 13a, 3, SO2NR3113R3114, grupę (C2-C6)alkoksyalkilową, (C1-C4)hydroksylalkilową, metylenodioksylową, etylenodioksylową, (C1-C4)chlorowcoalkilową, (C1-C4)chlorowcoalkoksylową, (C1-C4)alkoksykarbonylową, (C1-C4)alkilokarbonyloksylową, (C1-C4)alkilokarbonylową, (C1-C4)alkilokarbonyloaminową, -OCH2CO2H, 2(1-morfolino)etoksylowa, (C1-C4)alkilową (podstawioną grupą
-NR3113R3114, CF3, NO2 lub -S(=O)R
13a );
- R3113 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C7)alkilową, arylową, -((C1-C6)alkilo)arylową lub (C3-C6)alkoksyalkilową;
- R3113a oznacza grupę (C1-C7)alkilową, arylową, -((C1-C6)alkilo)arylową lub (C3-C6)alkoksyalkilową;
- R3114 oznacza grupę OH, atom wodoru, grupę (C1-C4)alkilową lub benzylową;
- R3121 i R3123 dobiera się niezależnie z atomu wodoru, grupy (C1-C4)alkilowej ewentualnie podstawionej atomem chlorowca, grupy C1-C4 alkoksylowej, benzylowej. R312 oznacza atom wodoru lub C1-C8 alkil R3110 dobiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej grupę fenylową, benzylową, fenoetylową, fenoksylową, benzyloksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową, cyjanową, (C1-C5)alkilową, (C3-C6)cykloalkilową, (C3-C6)cykloalkilometylową, (C1-C10)aryloalkilową, (C1-C4)alkoksylową, -CO24, oksymową, kwas borowy, (C3-C6)cykloalkoksylową, -OC13 -CH2OR3113, -NR3113R3114, -OC(=O)NR3113R3114, -NR3114 3C(=O)NR31 13R3114, -NR3114SO2NR31 13R3114, -NR3114SO2R31 13a,
3114, grupę (C2-C6)alkoksyalkilową, (C1-C4)hydroksylalkilową, metylenodioksylową, etylenodioksylową, (C1-C4)chlorowcoalkilową, (C1-C4)chlorowcoalkoksylową, (C1-C4)alkoksykarbonylową, (C1-C4)alkilokarbonyloksylową, (C1-C4)alkilokarbonylową, (C1-C4)alkilokarbonyloaminową, OCH2CO2H, 2(1-morfolino)etoksylowa, (C1-C4)alkilową (podstawioną grupą -NR311
-R1331, C(=O)NHOR3113, -C(=O)NHNR3113R
-(=O)R3113, -C(=O)R3113, -OC(=O)OR3113, -OR31 -C(=O)R3113, -NR3114C(=O)OR3113, -NR3113 -SO3H, -SO2R3113a, -S(=O)R3113a, -SR3113, SO2NR3113R3 13R3114, CF3, NO2 lub -S(=O)R
13a 31 ) w którym
J31 oznacza β-Ala lub resztę izomeru L- lub D- aminokwasu o wzorze -N (R31 13)C(R31 5)C(=O),
R313 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C8)alkilową;
R314 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C3)alkilową;
R315 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C8) alkilową, podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, grupę (C2-C8)alkenylową, podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, grupę (C2-C8)alkinylową, podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, grupę (C3-C8)cykloalkilową, podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, grupę (C6-C10)bicykloalkilową, podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, grupę arylową, podstawioną 0-2 podstawnikami R3111, jądro heterocykliczne, podstawione 0-2 podstawnikami R3112, utworzone z 5-10 atomów, w tym 1-3 heteroatomów azotu, siarki lub tlenu, lub
R315 oznacza =O, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę -CF3, -CN, -CO2R3113, -C(=O)R3 13
-C(=O)NR31 13R3114, -CH2OR 13
-OR3113, -OC(=O)NR3113R 14, NR31 14C, OC(=O)R3113, -OC(=O)OR3113
31 14SO2NR31 13R3114, -NR3114SO2R31 13a, R3114, -NHC(=NH)NHR3113, C(=NH)13
-NR31 14C(=O)OR3113
-SO3H, -SO2R3113a, -SR3113
-(=O)R
-NR3113C(=O)NR3113R
31
S(=O)R3113a, -SO2NR3113R , NR31 31 14, -NR31 13
PL 193 405 B1
-NHR3113, =NOR3114, -NO2, -C(=O)NHOR3113, -C(=O)NHR3113R3114, oksymową, kwas borowy, -OCH2-CO2H, 2-(1-morfolino)etoksylową, -SC(=NH)NHR3113, N3, -Si(CH3)3, ((C1-C5)alkilo)NHR3116, -((C0-C6)-alkilo)X31;
w którym q31 oznacza niezależnie 0 lub 1,
- (CH2)m31S(CH2)2X31, w którym m31 oznacza 1 lub 2, i w którym X31 jest takie, jak to zdefiniowano poniżej; -R313 i R314 mogą również tworzyć razem
w którym n31 = 0, 1, a X31 oznacza
- R313 i R315 mogą również tworzyć razem -(CH2)t31- (przy czym t31 = 2-4), lub -CH2SC(CH3)2, lub
- R314 i R315 mogą również tworzyć razem -(CH2)u31-, w którym u31 oznacza 2-5;
- R316 dobiera się z grupy obejmującej zabezpieczającą grupę aminową, 1-2 aminokwasów, 1-2 aminokwasów podstawionych zabezpieczającą grupą aminową;
- K31 oznacza izomer L lub D aminokwasu o wzorze N(R316)CH(R317)C(=O), w którym
- R316 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C8)alkilową, R317 dobiera się z grupy obejmującej grupę ((C1-C5)alkilo)X31,
w którym q31 oznacza niezależnie 0 lub 1;
PL 193 405 B1
- (CH2)m31O-((C1-C4)alkilo)-X31, w którym m31 oznacza 1 lub 2;
- (CH2)m31S-((C1-C4)alkilo)-X31, w którym m31 oznacza 1 lub 2, a
- X31 dobiera się z grupy obejmującej
- R316 i R317 mogą również tworzyć razem
w którym n = 0, 1, a X31 oznacza
- L31 oznacza -Y31(CH2)v31C(=O), w którym Y31 oznacza NH, grupę N((C1-C3)alkilową, atom tlenu lub siarki, a v31 oznacza 1 lub 2;
- M31 oznacza resztę izomeru L lub D aminokwasu o wzorze -NR3117, -CH(R318)C(=O), w którym R3117 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C3)alkilową;
- R318 oznacza grupę -CH2CO2R3113, -CH2SO3R3113a, -CH(CH3)CO2R3113, -SO2NR3113R3114, -CH2kwas borowy, -CH2-tetrazol, -NHSO2CF3, CONHNHSO2CF3, -PO(OR3113)2, -PO(OR3113)R3113, -CON-HOR3113, -SO2NH-heteroarylową, -CH2SO2NH-heteroarylową, -SO2NHCOR3113, CH2SO2NHCOR3113, -CONHSO2R3113a, -CH2CONHSO2R3113a, -NHSO2NHCOR3113a, -NHCONHSO2R3113, -SO2NHCONR3113, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w WO 93/07170.
XXXII L 70-3014 lub jeden z jego analogów o wzorze
w którym - X32 oznacza
PL 193 405 B1
w których A32 = N, a B32 = -CH2- lub A32 = >CH-, a B32 = N-R232; - Y32 oznacza
1
- R32 i R321 oznaczają niezależnie od siebie
- atom wodoru
- grupę arylową, w której aryl zdefiniowany jest jako jądro aromatyczne mono- lub policykliczne, 5-6 członowe, zawierające 0, 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy dobrane z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki, przy czym ta grupa arylową jest niepodstawiona lub podstawiona jedną lub kilkoma grupami dobranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę cyjanową, trifluorometylową, (C1-C3)alkoksylową, (Ci-C5)alkilokarbonyloksylową, (C1-C5)alkoksykarbonylową, (C1-C5)alkilową, amino(C1-C5)alkilową, hydroksykarbonylo(C0-C5)alkilową lub hydroksykarbonylo(C1-C5)alkoksylową, (C1-C6)alkilową niepodstawioną lub podstawioną jedną lub kilkoma grupami dobranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, (C1-C5)alkilokarbonyloaminowa, arylo(C1-C5)alkilokarbonyloaminową, aryloksylową, (C1-C10)alkoksylową, (C1-C5)alkoksykarbonylową, (C0-C5)alkiloaminokarbonylową, (C1-C5)alkllokarbonyloksylową, (C3-C8)cykloalkilową, arylową, oksową, aminową, (C1-C6)alkilową, (C1-C3)alkiloaminową, amino(C1-C3)alkilową, arylo (C0-C5)alkiloaminokarbonylową, etylenową, fenylo(C1-C3)alkiloaminową, aminokarbonylo(C0-C4)alkilową i hydroksykarbonylo(C0-C5)alkilową, pod warunkiem, że do atomu węgla, do którego są przyłączone R32 i R321, przyłączony jest tylko heteroatom;
PL 193 405 B1
- R322, R323 i R324 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę cyjanową, (C1-C12)alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jedną lub kilkoma grupami (C1-C6)alkilowymi lub arylo(C0-C4)alkilowymi, pod warunkiem, że gdy R322 i R323 oznaczają niezależnie od siebie grupę cyjanową,
ΝΗ
- R325 oznacza atom wodoru, grupę hydroksykarbonylowa, hydroksylową, aminową lub (C1-C6)alkilową niepodstawioną lub podstawioną jedną lub kilkoma grupami, dobranymi z grupy obejmującej grupę (C1-C6)alkilową, (C1-C5)alkoksylową, (C1-C5)alkoksykarbonylową, hydroksykarbonylo(C0-C4)alkilową, arylową, amino (C1-C4) alkilową, aryloaminokarbonylo (C0-C4)alkilową, (C1-C4)alkilosulfonylową, fenylo(C0-C4)alkilosulfonylową, hydroksylową lub aminową, z tym ograniczeniem, że gdy R532 oznacza grupę hydroksylową lub aminową, R532 nie jest połączona z atomem węgla z przyłączonym heteroatomem;
- R326 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C12)alkilową niepodstawioną lub podstawioną jedną lub kilkoma grupami (C1-C6)alkilowymi, arylo(C0-C3)alkilowymi, (C1-C4)alkiloksykarbonylowymi, arylo(C1-C4)alkiloksykarbonylowymi, (C1-C4)alkiloaminokarbonylowymi, arylo(C1-C4)alkiloaminokarbonylową, (C2-C5)alkoksylową, oksykarbonylo(C2-C5)alkilową lub aminokarbonylo(C2-C5)alkilową;
- R327 oznacza atom wodoru, grupę arylową, (C3-C7)cykloalkilową lub (C1-C12)alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jedną lub kilkoma grupami (C1-C6)alkilowymi, (C3-C7)cykloalkilowymi, hydroksylowymi, hydroksykarbonylowymi, aminokarbonylowymi, oksowymi lub arylowymi;
- m32 oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 10;
- n32 oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 9;
- q32 oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 2;
- p32 oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 6;
- Z32 oznacza atom tlenu, azotu lub siarki;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub izomery optyczne, jak to opisano w EP 478362.
XXXIII SC 54684 lub jedna z jego pochodnych o wzorze
w którym
- R331 dobiera się z grupy obejmującej atom wodoru, niższe rodniki alkilowe, niższe rodniki alkenylowe, aromatyczne rodniki węglowodorowe, alicykliczne rodniki węglowodorowe, rodniki benzylowe, rodniki fenoetylowe, przy czym te rodniki mogą być podstawione atomem chlorowca, niższą grupą alkoksylową, grupą hydroksylową lub niższą grupą alkilową;
- R332 dobiera się z grupy obejmującej atom wodoru, niższe rodniki alkilowe, niższe rodniki alkenylowe, niższe rodniki alkinylowe, aromatyczne rodniki węglowodorowe, alicykliczne rodniki węglowodorowe, rodniki benzylowe, rodniki fenoetylowe, przy czym te rodniki mogą być podstawione atomem chlorowca, niższą grupą alkoksylową, grupą hydroksylową lub niższą grupą alkilową;
- A33 dobiera się z grupy obejmującej niższe rodniki alkilenowe, niższe rodniki alkenylenowe, niższe rodniki alkinylenowe i dwuwartościowe rodniki alicykliczne, przy czym te rodniki mogą być
PL 193 405 B1 ewentualnie podstawione grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkilową, atomem chlorowca, grupą alkoksykarbonyloalkilową, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, acyloaminową, alkilotiową, sulfonylową, lub aromatyczne rodniki węglowodorowe, ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą nitrową, niższą grupą alkoksylową lub niższą grupą alkilową;
- W33 dobiera się z grupy obejmującej atom wodoru, niższe rodniki alkilowe, niższe rodniki alkenylowe, niższe rodniki alkinylowe i alicykliczne rodniki węglowodorowe lub aromatyczne rodniki węglowodorowe, przy czym te rodniki mogą ewentualnie być podstawione grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkilową, atomem chlorowca, grupą nitrową, aminową, acyloksylową, fenylową lub naftylową, przy czym grupy fenylowe i naftylowe mogą ewentualnie być podstawione atomem chlorowca, grupą nitrową, niższą grupą alkoksylową lub niższą grupą alkilową;
- Z33, Z'33 i Z''33 dobiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, niższe rodniki alkilowe, atom chlorowca, grupę alkoksylową, cyjanową, sulfonylową, karboksylową, alkoksykarbonylową i rodniki hydroksylowe;
- q33 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, z ograniczeniem, że gdy A33 oznacza grupę trimetylenową, a q33 oznacza 0, R332 nie może oznaczać atomu wodoru, rodnika metylowego ani rodnika fenylowego, i tym, że gdy A33 oznacza grupę trimetylenową, a q33 oznacza 1, R332 nie może oznaczać atomu wodoru, jak to opisano w WO 93/07867.
XXXIV SC 58053 lub jeden z jego analogów o wzorze
lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym
Z134 i Z234 dobiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej grupę (C1-C6)alkilową, hydroksylową, atom chlorowca i grupę (C1-C6)alkoksylową;
- R134 dobiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę (C1-C6)alkilową, niższą grupę (C2-C6)alkenylową, niższą grupę (C2-C6)alkinylową, grupę alkiloksykarbonyloksyalkilową, (C3-C6)cykloalkilową i arylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, niższą grupą (C1-C6)alkoksylową, niższą grupą (C1-C6)alkilową, atomem chlorowca, grupą nitrową, aminową, acyloksylową, fenylową lub naftylową;
- R234 dobiera się niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę (C1-C6)alkilową, niższą grupę (C2-C6)alkenylową, niższą grupę (C2-C6)alkinylową, grupę cykloalkilową i arylową, rodniki heterocykliczne monocykliczne, bicykliczne lub tricykliczne, zawierające 1-3 heteroatomów, dobranych niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom tlenu, azotu, siarki, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodniami dobranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, niższą grupę (C1-C6)alkoksylową, niższą grupę (C1-C6)alkilową, atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, azydową, ureidową, ureilenową, karboksylową, pochodne karbonylowe, trifluorometylowe, acyloksylowe, alkilotiowe, arylotiowe, alkilosulfinylowe, arylosulfinylowe, alkilosulfonylowe, arylosulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe, trialkilosililowe, aminosulfonylowe, dialkiloaminowe, alkanoiloaminowe, aroiloaminowe, fenylowe i naftylowe;
- R334 dobiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową, (C1-C6)alkoksylową, atom wodoru, grupę aminową, monoalkiloaminową, dialkiloaminową, acyloaminową, alkilosulfonyloaminową, arylosulfonyloaminową, hydroksylową, alkoksykarbonylową i alkoksykarbonyloalkilową;
PL 193 405 B1
- X34 dobiera się z grupy obejmującej
- m 34 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4;
- n34 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; a
- p34 oznacza 0 lub 1, przy czym n 34 i p 34 nie mogą jednocześnie być równe 0; jak to opisano w WO 94/22820.
XXXV GR 144053 lub jeden z jego analogów o wzorze
w którym
- X135 i Y135, identyczne lub różne, oznaczają CH lub atom azotu;
- X235 oznacza CH, lecz gdy X135 oznacza CH, może również oznaczać atom azotu;
- Y235 oznacza atom azotu, lecz gdy Y135 oznacza atom azotu, może również oznaczać CH;
- Z35 oznacza atom azotu lub NR535;
- R135 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupę (C1-C4)alkilową lub grupę 2,2,2-trifluoroetylową;
- R235 oznacza atom wodoru, lecz gdy zarówno X135, jak i X235 oznaczają CH, może również oznaczać atom fluoru, chloru, bromu lub grupę (C1-C4)-alkilową;
- R335 oznacza atom wodoru, lecz gdy zarówno X135, jak i X235 oznaczają atom azotu, może również oznaczać grupę (C1-C4)-alkilową lub hydroksymetylową;
- R435 oznacza atom wodoru, lub, gdy Z35 oznacza atom azotu, może również oznaczać grupę (C1-C4)-alkilową;
- R535 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową lub grupę fenylową;
- R635 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, sole, solwaty, jak to opisano w EP 542363. XXXVI BLBU 104 i jego analogi o wzorze
B36-X36-A36-Y36-E36 (XXXVI) w którym
- A36 oznacza grupę alkilenową iminocykliczną o 4-7 członach, ewentualnie podstawioną grupami R361, R362 i R363, przy czym grupa etylenowa może być podstawiona grupą etenylenową lub grupa metylenowa może być podstawiona grupą karbonylową;
- R361 oznacza grupę arylową lub grupę alkilową, ewentualnie jedno- lub wielonienasyconą, o 1-6 atomach węgla, która może być podstawiona jedną lub dwiema grupami arylowymi, grupą cykloalkilową, alkilotiową, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, alkilokarbonylową, aroalkilokarbonylową, arylokarbonylową, R364-O-CO-, (R365)2NCO-, lub grupą R366CO, lub grupą arylową bi- lub tricykliczną, która może być całkowicie lub częściowo uwodorniona, pod warunkiem, że nienasycona grupa alkilowa nie może być bezpośrednio połączona z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36 wiązaniem potrójnym, i że wiązanie podwójne może być połączone z endocyklicznym atomem azotu tylko wówczas, gdy
PL 193 405 B1 grupa karbonylowa przylega do wiązania podwójnego, lub też podczas gdy R361 nie jest przyłączony do atomu azotu rodnika A36, gdy A36 oznacza pierścień laktamowy, R361 oznacza grupę karbonylowa, podstawioną grupą alkilową, aroalkilową, arylową, (R365)2N, R364OCO, (R365)2NCO, alkoksylową, aroalkoksylową, alkilokarbonylo-NR365-alkilową, aroalkilokarbonylo-NR365-alkilową, arylokarbonylo-NR365-alkilową, R364O-alkilową, (R365)2N-alkilową, alkilo-SO2-NR365-alkilową, aroalkilo-SO2-NR365-alkilową lub arylo-SO2-NR365-alkilową, grupę (C1-C6)alkilową, podstawioną R366, jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, grupą alkoksylową, aryloksylową, aroalkiloksylową, arylotiową, aroalkilotiową, arylosulfinylową, aroalkilosulfinylową, arylosulfonylową, aroalkilosulfonylowa, N(R365)2-sulfonylową, R366sulfonylową, (R365)2N, alkilokarbonylo-NR365, arylokarbonylo-NR365, aroalkilokarbonylo-NR365, alkilosulfonylo-NR365, arylosulfonylo-NR365, aroalkilosulfonyloNR365, (R365)2N-CO-NR365- lub grupę (R365)2N-SO2-NR365, pod warunkiem, że gdy R361 jest połączony z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, podstawniki grupy alkilowej znajdują się jedynie począwszy od pozycji 2, lub też, gdy rodnik R361 nie jest połączony z atomem węgla, sąsiadującym z endocyklicznym atomem azotu, i rodnik R361 nie jest połączony z nienasyconym atomem węgla rodnika A36, R361 może również oznaczać grupę hydroksylową, alkilokarbonylo-NR365, arylokarbonylo-NR365, aroalkilokarbonylo-NR365, alkilosulfonylo-NR365, arylosulfonylo-NR365, aroalkilosulfonylo-NNR365(R365)2-NCO-NR365 lub (R365)2-N-SO2-NR365;
lub też, podczas gdy R361 nie jest połączony z atomem węgla rodnika A36, gdy A36 oznacza pierścień laktamowy i nie jest połączony z atomem węgla, sąsiadującym z atomem azotu, R361 może również oznaczać grupę alkilosulfonylową, arylosulfonylową, aroalkilosulfonylową lub (R365)2N-SO2, lub też, gdy rodnik R361 nie jest połączony z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36 ani z atomem węgla, sąsiadującym z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, ani z nienasyconym atomem węgla rodnika A36, R361 może oznaczać grupę alkoksylową, aryloksylową, aroalkoksylową, alkilotiową, arylotiową, aroalkilotiową, alkilosulfinylową, arylosulfinylową lub aroalkilosulfinylową lub też, gdy rodnik R361 nie jest połączony z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, R361 może oznaczać grupę karboksylową, grupę alkilową R364 i R365 identyczne lub różne oznaczają atom wodoru, aroalkilową, arylową lub alkoksyalkilową, pod warunkiem, że grupa alkoksylową nie może znajdować się na tym samym atomie, co grupa karbonyloksylowa lub karbonyloaminowa, i
R366 oznacza grupę alkilenoiminowa o 5-7 członach, połączonych atomem azotu, w którym grupa metylenowa w pozycji 3 lub 4 może być zastąpiona przez atom siarki, grupę sulfinylową, sulfonylową, iminową, alkiloiminową, aroalkilo- iminową, aryloiminową, formyloiminową, alkanoiloiminową, aroalkanoiloiminową, arylokarbonyloiminową, (R365)2N-karbonyloiminową, alkilosulfonyloiminową, aroalkilosulfonyloiminową, arylosulfonyloiminową, lub grupę (R365)2N-sulfonyloiminową, i, gdy R365 nie jest połączona z grupą karbonylową ani z grupą sulfonylową, ta grupa metylenowa może również być zastąpiona w pozycji 2 przez grupę karbonylową lub w pozycji 4 przez atom siarki, pod warunkiem, że R365 jest taka, jak zdefiniowano powyżej i że część alkanoilowa zawiera 1-4 atomy węgla,
R362 i R363, identyczne lub różne, oznaczają grupę alkilową, arylową lub aroalkilową,
B36 oznacza grupę cyjanową lub nitrową, grupę aminową lub aminoalkilową o 1-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną na atomie azotu jedną lub dwiema grupami alkilowymi, zawierającymi 1-5 atomów węgla, lub grupą aroalkilową, amidynową, guanidynową, amidynoalkilową lub guanidynoalkilową, ewentualnie podstawioną 1, 2 lub 3 grupami alkilowymi w pozycjach C1-C5, lub grupą aroalkilową, przy czym w tych grupach część alkilowa zawiera zawsze 1-6 atomów węgla, a dwa atomy azotu grupy amidynowej lub grupy guanidynowej mogą również tworzyć zawsze łańcuch alkilenowy o 2-4 atomach węgla, pod warunkiem, że atom azotu w grupach wspomnianych powyżej może być również podstawiony grupą cyjanową, hydroksylową, alkoksylową, aminową, aroilokarbonylową, aryloksykarbonylową, aroalkoksykarbonylową lub grupą alkoksykarbonylową o 2-6 atomach węgla, natomiast nie jest obecny w postaci amonu, lub grupę amonową lub amonoalkilową o 1-6 atomach węgla, podstawioną 3 grupami alkilowymi o 1-3 atomach węgla,
E36, który jest połączony z atomem węgla grupy Y36 lub grupy A36, i między którym a pierwszym atomem azotu B36 znajduje się co najmniej 10 wiązań, oznacza grupę winylową, hydroksymetylową, bis(hydroksykarbonylo)metylową, bis(alkoksykarbonylo)metylową, CN, sulfonową, fosfonową, O-alkilofosfonową lub 5-tetrazolilową, karbonylową (podstawioną grupą (C1-C7)alkoksylową, NH2, OH, aroalkoksylową, heteroaryloalkoksylową, aminoalkoksylową lub aminokarbonyloalkoksylową, w której grupy aminowe są same ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami pod postacią grupy alkilowej, arylowej lub aroalkilowej, lub grupę alkilenoiminoalkoksylową, zawierającą 5-7 członów (w której jedna z grup CH2 jądra alkilenoiminowego o 5-7 członach jest ewentualnie zastąpiona grupą
PL 193 405 B1 karbonylową, przy czym grupa w pozycji 4 może również być zastąpiona atomem tlenu, atomem siarki, grupą SO, iminową, alkiloiminową, aroalkiloiminową lub aryloiminową, lub w pozycji 2 lub 4 grupą SO2), z tym ograniczeniem, że jeżeli B36 jest połączona przez atom azotu z grupą arylową X36, E36 nie może oznaczać grupy winylowej, połączonym przez resztę metylenową atomu azotu pierścienia A36, o ile A36 oznacza grupę pirolidynową;
- X36 oznacza grupę o wzorze -X361-X362-X363-X364-X365, w której
- X361 jest przyłączony do rodnika A36 i X365 jest przyłączony do rodnika B36, i oznacza wiązanie, grupę alkilenową, ewentualnie jedno- lub wielonienasyconą, lub grupę arylenową, ewentualnie jednolub wielonienasyconą, pod warunkiem, że między grupą alkilenową, a sąsiednią grupą X362 może znajdować się jeszcze atom tlenu lub siarki, lub grupa SO, SO2, NR736, CO, CO-NR836, NR836-CO, SO2-NR836, NR836-SO2, NR836-CO-NR836 lub NR836-SO2-NR836 lub gdy rodnik X361 nie jest połączony z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, kiedy A36 oznacza pierścień laktamowy, X361 oznacza grupę karbonylową, alkenylokarbonylową, CONR836 lub CO-O, i, w przypadku, gdy grupa X361 nie jest połączona z atomem węgla, sąsiadującym z endocyklicznym atomem azotu ani z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, gdy A36 oznacza pierścień laktamowy, X361 oznacza grupę SO2 lub grupę SO2-NR836, lub też, gdy rodnik X361 nie jest połączony z atomem węgla, sąsiadującym z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, K361 może również oznaczać atom tlenu, grupę NR736, NR836-CO lub NR836-SO2, lub, gdy rodnik X361 nie jest połączony z endocyklicznym atomem azotu ani z atomem węgla, sąsiadującym z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, X361 może również oznaczać atom siarki lub grupę sulfinylową, pod warunkiem, że
R367 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, aroalkilową, arylową, alkilokarbonylową, aroalkilokarbonylową, arylokarbonylową, alkilosulfonylową, arylosulfonylową, aroalkiloaulfonylową, aminokarbonylową lub aminosulfonylową, przy czym wyżej wspomniane grupy aminowe mogą być podstawione w jednej lub w dwóch pozycjach przez identyczne lub różne podstawniki, dobrane z grupy obejmującej grupy alkilową, aroalkilową i arylową, a
R368 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową lub aroalkilową,
X362 oznacza pierścień fluorenylenowy, w którym grupa metylenowa może być zastąpiona grupą karbonylową lub hydroksymetylenową, lub jądro arylenowe, w którym dwa atomy węgla sąsiadujące z jądrem arylenowym mogą być ewentualnie przyłączone, mostkiem propylenowym, propenylenowym, butylenowym, butenylenowym, butadienylenowym, pentylenowym, pentenylenowym lub pentadienylenowym, jądro naftylenowe, całkowicie lub częściowo uwodornione na dwóch pierścieniach, lub tricykliczne jądro arylenowe, ewentualnie całkowicie lub częściowo uwodornione, pod warunkiem, że w tych układach pierścieniowych grupa metylenowa może być zastąpiona grupą karbonylową lub hydroksymetylenową;
grupę cykloalkilenową, ewentualnie jedno- lub wielonienasyconą, grupę bicykloalkilenową, ewentualnie jedno- lub wielonienasyconą, o 6-12 atomach węgla, lub grupę spiroalkilenową o 8-12 atomach węgla, ewentualnie jedno- lub wielonienasyconą, przy czym grupy te mogą dodatkowo zawierać 1-3 podstawniki alkilowe;
grupę alkilenową o 1-8 atomach węgla, która może być jedno- lub wielonienasyconą, pod warunkiem jednak, że wiązanie podwójne lub potrójne nie sąsiaduje z heteroatomem,
X363 oznacza wiązanie, grupę alkilenową o 1-7 atomach węgla, która może być jedno- lub wielonienasyconą, pod warunkiem, że wiązanie podwójne lub potrójne nie sąsiaduje z wiązaniem potrójnym rodnika X362, lub grupę hydroksyalkilenową, lub też, gdy X363 nie znajduje się bezpośrednio za grupą aminową, ewentualnie podstawioną, grupą trialkiloamonową ani grupą nitrową, ani też za wiązaniem potrójnym rodnika B36, X363 może oznaczać również grupę CO, CONR836 lub NR836CO, pod warunkiem, że ta ostatnia nie jest bezpośrednio połączona z alifatycznym wiązaniem podwójnym lub potrójnym rodnika X362, lub też, gdy X363 nie znajduje się bezpośrednio za heteroatomem ani za nienasyconym atomem węgla rodnika B36, X363 może oznaczać również grupę SO2, lub też, gdy X363 nie zawiera na swym zakończeniu alifatycznego wiązania podwójnego ani potrójnego, i gdy X363 nie znajduje się bezpośrednio za heteroatomem lub nienasyconym atomem węgla rodnika B36, X363 może oznaczać również atom tlenu lub siarki, grupę SO, NR736, NR836SO2 lub SO2NR836, pod warunkiem, że R736 i R836 są takie, jak to zdefiniowano powyżej,
X364 oznacza wiązanie, grupę arylenową, w której dwa sąsiednie atomy węgla mogą być połączone mostkiem propylenowym, propenylenowym, butylenowym, butenylenowym, butadienylenowym,
PL 193 405 B1 pentylenowym, pentenylenowym lub pentatienylenowym, grupę cykloalkilenową lub grupę bicykloalkilenową o 6-12 atomach węgla, a
X365 oznacza wiązanie, grupę alkilenową, która może być jedno-lub wielonienasycona, pod warunkiem, że wiązanie podwójne ani potrójne nie może być połączone z heteroatomem rodnika B36 ani rodnika X363, ani z końcowym wiązaniem potrójnym rodnika X363, jeżeli X364 oznacza wiązanie;
grupę CO-alkilenową lub, jeżeli X365 nie znajduje się bezpośrednio za grupą aminową, ewentualnie alkilowaną, grupą trialkiloamonową lub nitrową, ani za wiązaniem potrójnym rodnika B36, X365 może również oznaczać CO, CONR836 lub NR836-CO, pod warunkiem, że ta ostatnia nie jest bezpośrednio połączona z atomem tlenu ani atomem siarki, ani z grupą karbonylową rodnika X363, wiązaniem podwójnym ani potrójnym;
lub też, gdy po X365 następuje grupa alkilenowa rodnika B36, a X365 nie sąsiaduje bezpośrednio z atomem tlenu ani atomem siarki, ani z grupą karbonylową rodnika X363, ani z wiązaniem podwójnym czy potrójnym, X36 może oznaczać także grupę NR36SO2, SO2NR836 lub SO2;
lub też, gdy X 365 nie sąsiaduje bezpośrednio z heteroatomem ani z grupą CO rodnika X363 ani z wiązaniem podwójnym czy potrójnym, X365 może oznaczać także grupę O-alkilenową, S-alkilenową lub SO-alkilenową, pod warunkiem, że heteroatom rodnika B 36 nie znajduje się na tym samym atomie węgla, co atom tlenu, siarki ani grupa SO, i że rodniki R736 i R836 są takie, jak to zdefiniowano powyżej, a
Y36 oznacza grupę o wzorze
-Y361-Y362-Y363, w którym
Y361 jest połączona z grupą A36, a Y363 jest połączona z grupą E36 a Y361 oznacza wiązanie, grupę alkilenową, jedno- lub wielonienasyconą, pod warunkiem jednak, że wiązanie potrójne grupy alkilowej nie jest bezpośrednio połączone z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, a wiązanie podwójne może być połączone z endocyklicznym atomem azotu tylko wtedy, gdy po nim następuje grupa karbonylowa, grupa hydroksyalkilenowa, której grupa hydroksylowa nie znajduje się na atomie węgla, połączonym z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, jeżeli Y361 jest połączony z endocyklicznym atomem azotu, grupą CO lub grupą CO-NR836, podczas gdy nie są one bezpośrednio połączone z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, gdy stanowi on pierścień laktamowy, lub też, gdy jeżeli Y361 nie jest połączony z atomem węgla, sąsiadującym z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36 i nie znajduje się na endocyklicznym atomie azotu rodnika A36, gdy A36 oznacza pierścień laktamowy, Y361 oznacza również grupę SO2 lub grupę SO2-NR836, lub też, gdy jeżeli Y361 nie jest połączony z endocyklicznym atomem azotu ani z atomem węgla, sąsiadującym z endocyklicznym atomem azotu, ani z nienasyconym atomem węgla rodnika A36, Y361 może oznaczać również atom tlenu, atom siarki lub grupę SO, NR736 lub NR836-SO2, pod warunkiem, że R736 i R836 są takie, jak to zdefiniowano powyżej, Y362 oznacza wiązanie, grupę alkilenową, która może być jedno- lub wielonienasycona, pod warunkiem jednak, że wiązanie podwójne czy potrójne nie może sąsiadować z heteroatomem lub wiązaniem potrójnym rodnika Y361, grupę arylenową, lub też gdy Y361 nie kończy się atomem tlenu ani atomem siarki, ani wiązaniem potrójnym, ani grupą CO, Y362 oznacza CO, SO2 lub CONR836, lub też gdy Y361 nie kończy się atomem tlenu ani atomem siarki, ani grupą sulfinylową, ani wiązaniem podwójnym czy potrójnym, Y362 oznacza grupę NR736, lub też, gdy Y361 nie kończy się heteroatomem, wiązaniem podwójnym ani potrójnym, ani grupą CO, Y362 oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę SO lub O-CO, lub też, gdy Y361 nie kończy się wiązaniem podwójnym ani potrójnym, atomem tlenu ani atomem siarki, ani grupą CO, Y362 oznacza grupę NR836-SO2 lub SO2-NR836, pod warunkiem, że R736 i R836 są takie, jak to zdefiniowano powyżej,
Y363 oznacza wiązanie, grupę arylenową, alkileno-arylenową, alkilenoksy-arylenową, alkilenosulfenyloarylenową, alkilenosulfinyloarylenową, alkilenosulfonyloarylenową, alkileno-NR836-arylenową, alkileno-N-(alkilokarbonylo)arylenową, alkileno-N(aroalkilokarbonylo)arylenową, alkileno-N(arylokarbonylo)-arylenową, alkileno-NR836-karbonyloarylenową, alkilenokarbonylo-NR836-arylenową, bisarylenową, alkilenobisarylenową lub alkilenoksybisarylenową, pod warunkiem, że R836 jest takie, jak to zdefiniowano uprzednio, lub też gdy każda z reszt Y361 i Y362 oznacza wiązanie, Y363 może oznaczać grupę hydroksyalkilenową, N(R536)2-alkilenową, alkilokarbonylo-NR836-alkilenową, aroalkilokarbonylo-NR836-alkilenową, arylokarbonylo-NR836-alkilenową, alkilosulfonylo-NR836-alkilenową lub arylosulfonylo-NR836-alkilenową, pod warunkiem, że gdy Y36 jest połączony z endocyklicznym atomem azotu rodnika A36, grupa hy34
PL 193 405 B1 droksylowa, NR836 ani N(R536)2 nie jest połączona z atomem węgla rodnika A36, połączonym z endocyklicznym atomem azotu, i że R365 i R836 są takie, jak opisano powyżej, przy czym grupy alkilenową, alkilowa, alkoksylowa, cykloalkilowa, cykloalkilenowa, arylowa i arylenową są takie, jak to opisano w zgłoszeniu EP 483667, pod warunkiem, że pod pojęciem „grupa arylowa” i „arylenowa” rozumie się mono-, bi- lub tricykliczne grupy aromatyczne, które mogą być podstawione jednym podstawnikiem, a mianowicie grupą arylowa, aroalkilową lub nitrową i/lub które mogą być podstawione jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, a mianowicie atomem fluoru, chloru, bromu, grupą alkilową o 1-5 atomach węgla, grupą hydroksylową, alkoksylową, aroalkoksylową, trifluorometylową, merkaptową, alkilotiową, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, alkilokarbonyloaminową, aroalkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, alkoksykarbonyloaminową, alkilosulfonyloaminową, arylosulfonyloaminową, N-alkilokarbonyloalkiloaminową, N-aroalkilokarbonyloalkiloaminową, N-arylokarbonyloalkiloaminową, N-alkoksykarbonyloalkiloaminową, N-alkilosulfonyloalkiloaminową, N-arylosulfonyloalkiloaminową, cyjanową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową, aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylową, dialkiloaminosulfonylową, alkilokarbonylową, aroalkilokarbonylową, arylokarbonylową, karboksylową, sulfonową, alkoksykarbonylową, aminokarbonyloaminową, N-aminokarbonyloalkiloaminową lub aminoalkilową, przy czym podstawniki są identyczne lub różne, a grupy aminowe, aminokarbonyloaminowe, N-aminokarbonyloalkiloaminowe lub aminoalkilowe, wspomniane powyżej, mogą zawierać ponadto jeden lub dwa podstawniki, a mianowicie grupę alkilową lub aroalkilową, ich izomery geometryczne i ich sole addycyjne, jak to opisano w EP 483667.
XXXVII BIBU 129, czyli cykliczna pochodna mocznika o wzorze
w którym
- X37 oznacza grupę karboiminową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową, aroalkilową, arylową, heteroarylową, cyjanową, CO, CS, SO lub SO2;
- Y37 oznacza (a) prostą grupę (C2-C4)alkilenową, lub grupę alkenylenową, ewentualnie podstawioną Rc37 i/lub Rd37, w której każdy atom węgla jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, identycznymi lub różnymi, dobranymi z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, grupę alkilową, CF3, aroalkilową, arylową, heteroarylową i alkilokarbonylową, w której ponadto jedna lub dwie grupy CH2 mogą być zastąpione przez CO;
(b) grupę 1,2-(C4-C7)cykloalkilenową, ewentualnie podstawioną przez RC37 i/lub Rd37;
(c) grupę 1,2-(C4-C7)cykloalkenylenową;
(d) 1,2-fenylenową, w której 1 lub 2 grupy CH są ewentualnie podstawione atomem azotu lub 1 lub 2 grupy CH=CH są podstawione grupą CONR137, przy czym ta grupa 1,2-fenylenowa jest ewentualnie podstawiona na swym rdzeniu węglowym przez atom fluoru, chloru, bromu, grupę (C1-C4)alkilową, CF3, OH, alkoksylową, alkilotiową, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, alkilokarbonylową, arylokarbonylową, alkoksykarbonylową, COOH, NO2, (R137)2N, (R137)2NCO, (R137)NSO2 lub R137NH (przy czym sama reszta -R371 może być podstawiona grupa alkilokarbonylową, arylokarbonylową, aroalkilokarbonylową, heteroarylokarbonylową, alkilosulfonylową, aroalkilosulfonylową lub arylosulfonylową);
- R137 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, aroalkilową, arylową lub heteroarylową; lub Y37 oznacza (e) grupę CONH, NHCO, CH=N lub N=CH, ewentualnie podstawioną Rc37 lub Rd37; rodnik dobrany z grupy obejmującej Ra37-Rd37 stanowi A37-B37-C37, w którym
- A37 oznacza grupę (C1-C5)aminoalkilową, NH2, amidynową, guanidynową (dla każdej z tych grup, jeden lub dwa atomy wodoru, związane z atomem azotu, mogą być zastąpione grupą (C1-C4)alkilową lub atom wodoru, połączony z atomem azotu, może być zastąpiony grupą (C2PL 193 405 B1
-C5)alkoksykarbonylową, alkilokarbonylową, arylokarbonylową, aryloksykarbonylową lub aroalkilokarbonylową); CN, cyjano(C1-C4)alkilową, lub, pod warunkiem, że A37 będzie połączony z atomem azotu B37 lub C37, niestanowiącego części pierścienia laktamowego, A37 może również oznaczać atom wodoru lub grupę alkilową;
- B37 oznacza wiązanie, grupę alkilenową lub alkenylenową; grupę fenylenową (ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma identycznymi lub różnymi podstawnikami, dobranymi z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, grupę (C1-C4)alkilową, CF3, OH, alkoksylową, alkilotiową, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, (R137)2N, (R137)2NCO, (R137)2NSO2, NO2 lub R137NH, która może być podstawiona, jak to opisano powyżej);
jądro pirydynylenowe, pirymidynylenowe, pirazynylenowe, pirydazynylenowe lub triazynylenowe (każde z nich może być ewentualnie podstawione na rdzeniu węglowym grupą alkilową; jedna lub dwie grupy -CH=N- tych jąder mogą być zastąpione przez CONR137, przy czym atom azotu może być przyłączony do rodnika C37 zamiast C371, gdy nie jest on połączony z heteroatomem ani z grupą karbonylowa rodnika B37);
grupę cyklopropylenową (ewentualnie podstawioną grupą alkilową, aroalkilową lub arylową); grupę (C4-C5)cykloalkilenową (ewentualnie podstawioną jak grupa cyklopropylenową, a reszta
CH grupy cykloalkilenowej może być zastąpiona atomem azotu, ponadto reszta CH2 przylegająca do atomu azotu może być zastąpiona grupą CO);
grupę (C6-C7)cykloalkilenową (ewentualnie podstawioną jak grupa cyklopropylenowa, i w której 1 lub 2 reszty CH (w pozycjach 1-4) mogą być zastąpione atomem azotu, ponadto reszta CH2 przylegająca do atomu azotu może być zastąpiona grupą karbonylową);
lub grupę bifenylenową (ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru, bromu, grupą alkilową, CF3, OH, alkoksylową, alkilotiową, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, alkilokarbonylo-NR371 lub alkilosulfonylo-NR137);
C37 oznacza grupę alkilenową lub alkenylenową (ewentualnie podstawioną grupą OH, alkoksylową lub N(R37)2);
alkilenokarbonylową (połączoną z B37 poprzez CO), fenylenowi (ewentualnie podstawioną tak jak B37), indanylenową lub 1,2,3,4-tetrahydronaftylenową (pierścień nasycony związany z A37, przy czym jądro aromatyczne jest połączone z częścią karbamidową); pirydynylenową, pirymidynylenową, pirazynylenową, pirydazynylenową lub triazynylenową (z których każda jest ewentualnie podstawiona na rdzeniu węglowym grupą alkilową, a jedna lub dwie grupy -CH=N- tych jąder mogą być zastąpione grupą -CO-NR371, i atom azotu może być przyłączony do rodnika B37 zamiast R371, gdy ten nie stanowi wiązania lub nie jest połączony z heteroatomem rodnika C37); lub (C4-C5)cykloalkilenową, jak to opisano dla B37;
- drugi rodnik spośród Ra37-Rd37 oznacza grupę o wzorze F37-E37-D37, w którym
- D37 oznacza grupę (C1-C5)alkilenową lub (C2-C5)alkenylenową; fenylenową (ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma identycznymi lub różnymi podstawnikami, dobranymi z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, grupę (C1-C4)alkilową, CF3, OH, alkoksylową, alkilotiową, alkilo-SO-, alkiloSO2-, karboksyalkoksyIową, alkoksykarbonyloksylową, aroalkoksykarbonyloalkoksylową, (R137)2N-, (R137)2NCO-, (R137)2NSO2 lub NO2, lub też R137NH- (przy czym R137NH- jest ewentualnie podstawiona, jak to wskazano powyżej), jądro pirydynylenowe, pirymidynylenowe, pirazynylenowe, pirydazynylenowe lub triazynylenowe (każde z nich ewentualnie podstawione na rdzeniu węglowym grupą alkilową; przy czym jedna lub dwie grupy -CH=N- tych jąder mogą być zastąpione grupą -CO-NR371, a atom azotu może być przyłączony do rodnika E37 zamiast R137, gdy ten nie oznacza wiązania ani nie jest połączony z heteroatomem rodnika D37); (C4-C5)cykloalkilenową, jak to zdefiniowano powyżej dla B37;
grupę (C4-C5)cykloalkilenową, jak to opisano powyżej dla B37, grupę (C6-C7)cykloalkilenową, jak to opisano powyżej dla B37, lub grupę (C2-C6)alkilenową, przerwaną rodnikiem W, w którym W oznacza atom tlenu, siarki, grupę SO, SO2, R371N-, (alkilokarbonylo)N-, (aroalkilokarbonylo)N-, (arylokarbonylo)N-, (heteroarylokarbonylo)N-, (alkilosulfonylo)N-, (arylosulfonylo)N-, aminokarbonylo- lub karbonyloaminową; E37 oznacza wiązanie, grupę (C1-C5)alkilenową lub (C2-C5)alkenylenową (ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami alkilowymi, lub grupą OH, alkoksylową, NH2, alkiloaminową, aroalkiloaminową, dialkiloaminową, bis(aroalkilo)aminową, karboksyalkilową, alkoksykarbonyloalkilową lub aroalkoksykarbonyloalkilową); grupę fenylenową (ewentualnie podstawioną jak dla B37);
jądro pirydynylenowe, pirymidynylenowe, pirazynylenowe, pirydazynylenowe lub triazynylenowe (każde z nich ewentualnie podstawione na rdzeniu węglowym grupą alkilową; przy czym jedna lub dwie grupy -CH=N- tych jąder mogą być zastąpione grupą -CO-NR371, a atom azotu może być przyłą36
PL 193 405 B1 czony do rodnika D37 zamiast R137); grupę (C4-C5)cykloalkilenową, jak to zdefiniowano powyżej dla D37; grupę (C6-C7) cykloalkilenową, jak to zdefiniowano powyżej dla D37; grupę alkilenoarylenową (arylową połączoną z D37) lub alkilenową przyłączoną do W37 D37;
- F37 oznacza grupę karbonylową podstawioną grupą OH lub (C1-C6)alkoksylową (przy czym grupa (C1-C3)alkoksylowa może być podstawiona w każdej z pozycji grupą arylową lub heteroarylową, lub w pozycji 2 lub 3 grupą pirolidynononylo-2,1, morfolinową, tiomorfolinową lub 1-oksydotiomorfolinową), sulfonową, fosfonową, O-alkilofosfonową lub tetrazolilo-5; pod warunkiem, że gdy A37 = CN lub grupa aminowa lub aminoalkilowa (przy czym rodniki aminowy i aminoalkilowy mogą ewentualnie być benzoilowane lub benzyloksykarbonylowane na atomie azotu), a najkrótsza odległość między atomem azotu tych grup a F37 wynosi co najmniej 10 wiązań);
- trzeci rodnik, dobrany spośród Ra37-Rd37 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, perfluoroalkilową, aroalkilową, arylową lub heteroarylową, pod warunkiem, że ten trzeci rodnik, kiedy jest połączony z nienasyconym atomem węgla Y37, może również oznaczać grupę alkoksylową, alkilotiową lub (R137)2N;
- czwarty rodnik, dobrany spośród Ra37-Rd37 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, aroalkilową, arylową lub heteroarylową, lub też Ra37 lub Rb37 razem z przylegającym Rc37 lub Rd37 tworzą wiązanie.
Należy rozumieć, że jeżeli nie zdefiniowano inaczej:
(a) wszystkie grupy alkilowe, alkilenowe, alkenylenowe lub alkoksylowe mają od 1 do 3 atomów węgla;
(b) grupa arylowa oznacza grupę fenylową (ewentualnie podstawioną grupą CF3, COOH, (R137)2NCO, alkoksykarbonylową, alkilokarbonylową, alkilotiową, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, NO2, (R137)2N, alkilokarbonylo-NR373, aroalkilokarbonylo-NR373, arylokarbonylo-NR373, heteroarylokarbonylo-NR373, alkilosulfonylo-NR373, aroalkilosulfonylo-NR37, arylosulfonylo-NR373 lub sulfonylową; lub 1-3 atomami fluoru, chloru, bromu, grupą OH lub grupą (C1-C4)alkilową lub alkoksylową);
grupa heteroarylowa oznacza 5-członowy pierścień heteroaromatyczny z atomem tlenu, atomem siarki lub atomem azotu, atomem azotu i atomem tlenu, atomem siarki lub atomem azotu lub dwoma atomami azotu i jednym atomem tlenu, atomem siarki lub atomem azotu, lub też 6-członowy pierścień heteroaromatyczny z jednym dwoma lub trzema atomami azotu, w którym jedna lub dwie grupy -CH=N- mogą być zastąpione grupą - CO-NR373, pod warunkiem, że te pierścienie heteroaromatyczne mogą być podstawione jedną lub dwiema grupami alkilowymi lub atomem fluoru, chloru lub bromu lub grupą hydroksylową lub alkoksylową;
i ich postacie tautomeryczne i stereoizomeryczne (lub ich mieszaniny), jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w EP 503548.
XXXVIII SR 121787A lub jeden z jego analogów o wzorze
w którym
R381 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C5)alkilową, (C3-C6)cykloalkilową, aroalkilową, której część alkilowa jest C1-C5, grupę alkoksykarbonyloalkilową, w której części alkoksylowa i alkilowa są C1-C3 lub grupę karboksyalkilowa, w której część alkilowa jest C1-C3;
- A38 oznacza albo grupę metylenową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami, a mianowicie grupą (C1-C5)alkilową, grupą alkoksykarbonylową, której część alkoksylowa jest C1-C5; grupą alkoksykarbonyloalkilową, w której części alkoksylowa i alkilowa są C1-C5; grupą karboksyalkilowa, w której część alkilowa jest C1-C5, grupą fenylową lub benzylową niepodstawioną lub podPL 193 405 B1 stawioną na jądrze aromatycznym grupą (C1-C5)alkilową, (C1-C5)alkoksylowa, hydroksylową, atomem chlorowca lub grupą trifluorometylową; grupą pirydylową; albo grupą etylenową;
- R38 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C5)alkilową, arylową lub aroalkilową, w której część alkilowa oznacza C1-C5, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, (C1-C3)alkoksylową, atomem chlorowca, grupą trifluorometylową lub (C1-C5)alkilową;
- Y38 oznacza atom wodoru, grupę -COOR382, w której R382 oznacza grupę (C1-C5)alkilową, arylową lub aroalkilową, w której część alkilowa oznacza C1-C5, ewentualnie podstawioną grupą (C1-C5)alkilową, grupę
- COR383, w której R382 oznacza grupę (C1-C5)alkilową, lub jedną z ich soli, jak to opisano w EP 719775.
XXXIX FK 633 i jego analogi peptydowe o wzorze
w którym
- R391 oznacza grupę fenylową, naftylową lub antrylową, z których każda ma 1-3 podstawniki, dobrane z grupy obejmującej grupy amidynowe i zabezpieczone grupy amidynowe;
- R392 oznacza grupę karboksy(C1-C6)alkilową lub zabezpieczoną grupę karboksy(C1-C6)alkilową
- R393 oznacza grupę karboksylową lub zabezpieczoną grupę karboksyIową;
- A391 oznacza grupę alkilenową, która może mieć 1-3 podstawniki, dobrane z grupy obejmującej grupy aminowe i zabezpieczone grupy aminowe;
- A392 oznacza grupę o wzorze
w którym R394 oznacza grupę (C1-C6)alkilową lub grupę o wzorze
-NHCH2CH2CO3
- A393 oznacza grupę (C1-C6)alkilenową, która może mieć 1-3 podstawniki, dobrane z grupy obejmującej grupę (C1-C6)alkilową, mono- (lub di- lub tri)fenylo(C1-C6)alkilową, która może mieć 1-3 podstawniki, dobrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C1-C6)alkoksylową i zabezpieczoną grupę hydroksylową; hydroksy(C1-C6)alkilową, zabezpieczoną grupę hydroksy (C1-C6)alkilową, [(C5-C6)cykloalkilo]-(C1-C6)alkilową i (C1-C6)heterocykliloalkilową, w której część heterocykliczna jest 3-8-członową nienasyconą grupą heteromonocykliczną, zawierającą 1-4 atomy azotu, 3-8-członową nienasyconą grupą heteromonocykliczną, zawierającą 1-2 atomy tlenu i 1-3 atomy azotu, lub 3-8-członową nienasyconą grupą heteromonocykliczną, zawierającą 1-2 atomy siarki i 1-3 atomy azotu;
- 139, m 39 i n 39 są identyczne lub różne i równe liczbie całkowitej 0 lub 1, pod warunkiem, że (i) gdy 1 39 jest liczbą całkowitą 0
- A39 nie jest grupą o wzorze
-NHCH2CH2COa (ii) gdy każde z 139 i m 39 jest liczbą całkowitą 0
PL 193 405 B1
- R391 jest grupą fenylową, zawierającą podstawnik amidynowy lub naftylowy z podstawnikiem amidynowym
- R392 jest grupą karboksymetylową lub (C1-C6)alkoksylokarbonylometylową
- R393 jest grupą karboksylową lub (C1-C6)alkoksylokarbonylową
- R394 jest grupą (C1-C4)alkilową
- A391 jest grupą (C1-C6)alkilenową
- A393 jest wówczas grupą (C1-C6)alkilenową, zawierającą podstawnik dobrany spośród następujących grup: propylowej, butylowej, fenylo(C1-C6)alkilowej) z podstawnikiem metoksylowym lub etoksylowym, hydroksy(C1-C6)alkilowym; i [(C5-C6)-cykloalkilo]-( C1-C6)alkilowej;
(iii) gdy 139 oznacza liczbę całkowitą 1
- każda z m 39 i n 39 oznacza liczbę całkowitą 0
- R 391 oznacza grupę 6-amidyno-2-naftylową
- R392 oznacza grupę karboksymetylową
- R393 oznacza grupę karboksylową
- A391 oznacza grupę metylenową
- A393 nie oznacza wówczas grupy metylenowej z podstawnikiem benzylowym, lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak to opisano w EP 513675.
XXXX Orbofiban lub jeden z jego analogów laktamowych o wzorze
w którym
- R401 oznacza grupę zabezpieczającą dobraną z grupy obejmującej grupę t-butoksykarbonylową i karbobenzyloksylową;
- Z40 oznacza grupę dobraną z grupy obejmującej -CN, -CONH2 i grupę CO2alkilową, jak to opisano w US 5484946.
XXXXI Alprostadil lub jego analogi o wzorze
w którym
X41 i Z41 oznaczają -CH2CH2-, a
Y41 oznacza -CH2CH2- lub -CH=CH-, lub w którym
X41 i Y41 oznaczają -CH=CH-, a
Z41 oznacza -CH2-CH2- lub -CH-CHi jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak to opisano w GB 1040544. XXXXII Epoprostenol i jego analogi o wzorze
PL 193 405 B1
w którym
- R42 oznacza atom wodoru lub farmakologicznie dopuszczalny kation, a
- Z421 i Z422 oznaczają atom wodoru i/lub grupę zabezpieczając ą, jak to opisano w DE 2720999. XXXXIII Iloprost i jego analogi o wzorze
lub jedna z jego pochodnych, opisanych w niemieckim patencie 2845770 i US 4692464. XXXXIV Beraprost lub jeden z jego analogów o wzorze
w którym
- R144 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation, atom wodoru lub grupę n-alkilową o 1-12 atomach węgla;
- R244 oznacza atom wodoru, grupę acylową o 2-10 atomach węgla lub grupę aroilową o 7-13 atomach węgla;
- R344 oznacza atom wodoru, grupę acylową o 2-10 atomach węgla lub grupę aroilową o 7-13 atomach węgla;
- R444 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową;
5
- R544 oznacza grupę n-alkilową o 1-5 atomach węgla;
- n44 oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 4;
PL 193 405 B1
- A44 oznacza -CH2-CH2- lub trans-CH=CH-;
- X44 oznacza -CH2-CH2- lub trans-CH=CH-, jak to opisano w EP 84856.
XXXXV Cykaprost, czyli pochodną heksahydro-13,14,18,18,19,19-oksa-3-karba-6a-prostaglandyny I2 (5E) o wzorze
w którym
- każda z reszt R451, R452, R453 i R454 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierający 1-5 atomów węgla, a
- R455 oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1-5 atomów węgla, oraz sole tworzące się z zasadami dopuszczalnymi z fizjologicznego punktu widzenia, jak to opisano w EP 119949.
XXXXVI Taprosten, czyli pochodna kwasu 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleno-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy-5-prostenowego o wzorze
w którym
- atom węgla z R246 może być racemiczny lub mieć konfigurację S;
- R146 oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation lub resztę alkoholową, którą można stosować farmaceutycznie pod postacią zestryfikowaną;
- R246 oznacza atom wodoru lub CH2,
- A46 oznacza grupę trans-winylenową lub 1,2-etylenową, a
- B46 oznacza resztę (C5-C9) o wzorze -C(R346)(R446)-(CH2)3-CH3, w którym każda z reszt R346 i R446 oznacza atom wodoru, CH3 lub C2H5, lub B46 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną w pozycji 4 grupę CH3 lub C2H5, jak to opisano w EP 45842;
XXXXVII Ataprost lub jedna z jego pochodnych o wzorze
PL 193 405 B1
w którym
- R471 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową , - R472 oznacza grupę 2-metyloheksylową, 3-propylocyklopentylową, 3-butylocyklopentylową lub 4-propylocykloheksylową, jak to zdefiniowano w DE 3316356.
XXXXVIII Ciprosten, czyli analog karbacykliny o wzorze
w którym
- n48 wynosi 1 lub 2
- L 48 oznacza α-R 48e-R 48, α- R448e-R348 lub mieszaninę a-R348e-R448 i a-R448e-R348, w której
- R348 i R448, identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru, z tym ograniczeniem, że każda z reszt R348 i R448 oznacza tylko atom fluoru, jeżeli druga z nich oznacza atom wodoru lub atom fluoru;
- M148 oznacza a-OH:e-R548 lub a-R548: β-OH
- R548 oznacza atom wodoru lub grupę metylową
- R748 oznacza (1) -Cm48H2m48-CH3, w którym m48 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, (2) grupę fenoksylową, ewentualnie podstawioną jednym, dwoma lub trzema atomami fluoru, chloru lub grupami trifluorometylową, (C1-C3)alkilową, (C1-C3)alkoksylową, z tym ograniczeniem, że R748 oznacza grupę fenoksylową lub podstawioną grupę fenoksylową tylko wtedy, gdy R483 i R484, identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę metylową;
(3) grupę fenylową, benzylową, fenyloetylową lub fenylopropylową, ewentualnie podstawioną na pierścieniu aromatycznym jednym, dwoma lub trzema atomami chloru, fluoru lub grupami trifluorometylowymi, grupą (C1-C3)alkilową, (C1-C3)alkoksylową, z tym ograniczeniem, że co najwyżej dwa podstawniki są różne od grupy alkilowej;
(4) cis-CH=CH-CH2-CH3 (5) -(CH2)2-CH(OH)CH3, lub (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2;
-C(L148)R748 razem oznaczają (1) grupę (C4-C7)cykloalkilową, ewentualnie podstawioną 1-3 grupami (C1-C5)alkilowymi;
(2) grupę 2-(2-furylo)etylową (3) grupę 2-(3-tienylo)etoksylową, lub (4) grupę 3-tienyloksymetylową;
PL 193 405 B1
- R488 oznacza grupę hydroksylową, hydroksymetylową lub atom wodoru;
- R4815 oznacza atom wodoru lub fluoru;
- R4816 oznacza atom wodoru lub R4816 i R4817 tworzą razem -CH2- R4817 jest takie, jak to zdefiniowano powyżej, lub oznacza (1) atom wodoru (2) grupę (C1-C4)alkilową
21 22 23 24 22 (1) wszystkie reszty R2048, R2148, R2248, R2348 i R2448 oznaczają atom wodoru, a R2248 oznacza atom wodoru α lub atom wodoru β, lub
21 22 (2) R2048 oznacza atom wodoru, R2148 i R2248 razem tworzą drugie wiązanie walencyjne między C-9 a C-6a, a R2348 i R2448 razem tworzą drugie wiązanie walencyjne między C-8 a C-9 lub oba oznaczają atom wodoru, lub
23 24 22 (3) wszystkie reszty R2248, R2348 i R2448 oznaczają atom wodoru, a R2248 oznacza atom wodoru α lub atom wodoru β, a (a) R2048 i R2148 razem tworzą grupę oksową lub (b) R2048 oznacza atom wodoru, a R2148 oznacza grupę hydroksylową, albo α-hydroksylową, albo β-hydroksylową;
- X148 oznacza (1) grupę -COOR148, w której
- R148 oznacza (a) atom wodoru, (b) grupę (C1-C12)alkilową, (c) grupę (C3-C10)cykloalkilową, (d) grupę (C7-C12)aroalkilową, (e) grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym, dwoma lub trzema atomami chloru lub grupą (C1-C3)alkilową, (f) grupę fenylową, podstawioną w pozycji para -NH-CO-R2548, - CO-R2648, -O-CO-R2448 lub -CH=N-NH-CO-NH2, w której R2548 oznacza grupę metylową, fenylową, acetamidofenylową, benzamidofenylową lub aminową; R2648 oznacza grupę metylową lub fenylową, -NH2 lub metoksylową; a R2448 oznacza grupę fenylową lub acetamidofenylową, lub (g) farmaceutycznie/farmakologicznie dopuszczalny kation;
(2) -CH2-OH (3) -COL448, w którym
- L448 oznacza
22 21 22 (a) grupę aminową o wzorze -NR2148R2248, w której R2148 i R2248 oznaczają atom wodoru, grupę (C1-C12)alkilową, (C3-C10)cykloalkilową, (C7-C12)aroalkilową, fenylową, ewentualnie podstawioną jednym, dwoma lub trzema atomami chloru, grupą (C1-C3)alkilową, hydroksylową, karboksylową, (C2-C5)alkoksykarbonylową lub nitrową; grupę (C2-C5)karboksyalkilową, (C2-C5)karbamoiloalkilową, (C2-C5)cyjanoalkilową, (C3-C6)acetyloalkilową, (C7-C11)benzoalkilową, ewentualnie podstawioną jednym, dwoma lub trzema atomami chloru, grupą (C1-C3)alkilową, hydroksylową, (C1-C3)alkoksylową, karboksylową, (C2-C5)alkoksykarbonylową lub nitrową; grupę pirydylową, ewentualnie podstawioną jednym, dwoma lub trzema atomami chloru, grupą (C1-C3)alkilową lub (C1-C3)alkoksylową; grupę (C6-C9)pirydyloalkilową, ewentualnie podstawioną jednym, dwoma lub trzema atomami chloru, grupą (C1-C3)alkilową, hydroksylową lub (C1-C3)alkilową; grupę (C1-C4)hydroksyalkilową; (C1-C4)dihydroksyalkilową, (C1-C4)trihydroksyalkilową; z dodatkowym ograniczeniem, że tylko jeden rodnik spośród R2148 i R2248 jest różny od atomu wodoru lub grupy alkilowej, (b) cykliczną grupę aminową, dobraną z grupy obejmującej grupę pirolidynową, piperydynową, morfolinową, piperazynową, heksametyloiminową, pirolinową, lub 3,4-didehydropiperydynylową, ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami (C1-C12)alkilowymi,
21 23 (c) grupę karbonyloaminową o wzorze -NR2348COR2148, w którym R2348 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)alkilową, a R2148 jest różny od atomu wodoru, lub taki, jak zdefiniowano powyżej;
(d) grupę sulfonyloaminową o wzorze -NR2348SO2R2148, w którym R2148 i R2348 są takie, jak zdefiniowano dla (c);
(4) grupę -CH2NL248L348, w którym L248 i L348, identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę (C1-C4)alkilową, lub jedną ze swych soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, gdy X148 oznacza -CH2NL248L348,
PL 193 405 B1
- Y148 oznacza grupę trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2-CH2- lub - CaC-;
- Z148 oznacza (1) grupę -CH2-(CH2)48-C(R248)2, w której
- R248 oznacza atom wodoru lub fluoru, a f48 oznacza 0, 1, 2 lub 3 (2) trans-CH2-CH=CH(3) - (Ph) (CH2)g48-, w której (Ph) oznacza grupę 1,2-, 1,3-, 1,4- fenylenową, a g48 oznacza 0, 1, 2 lub 3;
z ograniczeniem, że (1) każda z reszt R1548, R1648, R1748 oznacza atom wodoru, gdy Z148 oznacza - (Ph) (CH2)g48-, i (2) Z148 oznacza - (Ph) (CH2)g48- tylko wówczas, gdy R1548 oznacza atom wodoru, jak to opisano w GB 2070596.
XXXXIX Dipirydamol lub jego analogi dobrane z grupy obejmującej zasadowe dipirymido-[5,4-d]-pirymidyny o wzorze
w którym 2-4 podstawniki R149, R249, R349, R449 oznaczają jednostki zasadowe, dobrane z grupy obejmującej grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, w której jednostka alkilowa zawiera 1-12 atomów węgla, grupę monohydroksy(niższy alkil)aminową, dihydroksy(niższy alkil)alkiloaminową, w której jednostka alkilowa zawiera 1-12 atomów węgla, grupę (niższy alkoksylniższy alkil)aminową, niższy alkenylo-aminową, cykloheksyloaminową, fenyloaminową, chlorowcofenyloaminową, nitrofenyloaminową, (niższy alkoksyfenyl)aminową, [(niższa dialkiloamina)fenylo)aminową, benzyloaminową, semikarbazydylową, hydrazynylową, guanidynylową, etylenoiminową, piperydylową, niższy alkil-piperydylową, niższy alkoksyl-piperydylową, hydroksypiperydylową, pirolidylową, niższy alkil-pirolidylową, hydroksypirolidylową, morfolilową, niższy alkil-morfolilową, niższy alkoksylmorfolilową, hydroksymorfolilową, tetrahydropirydylową, niższy alkil-tetrahydropirydylową, heksametylenoiminową, niższy alkil-heksametylenoiminową, niższy alkoksylheksametylenoiminową, hydroksyheksametylenoiminową, tetrahydrochinolilową, niższy alkil-tetrahydrochinolilową, niższy alkoksyltetrahydrochinolilową, hydroksytetrahydrochinolilową, piperazylową, niższy alkil-piperazylową, niższy alkoksyl-piperazylową, hydroksypiperazylową i N'-niższy alkil-piperazylową, a pozostałe podstawniki R149-R449 dobiera się z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, merkaptową, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, alkoksylową, niższą grupę alkoksylową, niższy alkiloamino-niższy alkoksyl, i niższy alkilotiową, fenylotiową, benzylotiową, niższy alkoksyl-alkoksylową, ich nietoksyczne sole metali alkalicznych i nietoksyczne sole addycyjne z kwasem, jak to opisano w US 3031450.
L Cilostazol lub jeden z jego analogów o wzorze
PL 193 405 B1
w którym
- R501 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkanoilową, grupę benzoilową lub grupę fenyloalkoilową;
- R502 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę o wzorze
3
- R503 oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, cylkoalkiloalkilową, cykloalkiloalkilową, fenylową lub fenyloalkilową;
- A50 oznacza niższą grupę alkilenową
- wią zanie wę giel-wę giel mię dzy pozycjami 3 a 4 rdzenia wę glowego jest wią zaniem pojedynczym lub podwójnym;
- a pozycja grupy o wzorze
Ν— Ν
na rdzeniu karbostyrylowym oznacza pozycję 4, 5, 6, 7 lub 8, pod warunkiem, że tylko jedna z grup o powyż szym wzorze moż e być w cał o ś ci umocowana na rdzeniu karbostyrylowym, tak wię c, 2 gdy R52 w pozycji 4 oznacza
PL 193 405 B1 w pozycjach 5, 6, 7 ani 8 nie znajduje się taka grupa, a grupa fenylowa grup benzoilowej, fenyloalkilowej lub fenylowej, wspomnianych uprzednio, może zawierać jeden lub kilka podstawników, jak to opisano w BE 878548.
Korzystne środki hamujące agregację płytek krwi stanowią aspiryna, tiklopidyna, klopidogrel lub antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa. Należy poza tym zauważyć, że zastosowanie aspiryny jest niewskazane u pacjentów po rewaskularyzacji, na przykład po przezskórnej angioplastyce.
Korzystnymi antagonistami glikoproteiny llb/IIla są:
- N-(1-etoksykarbonylometylopiperydynylo-4)-N-(4-[4-{(N-etoksykarbonyloimino)(amino)-metylo)fenylo]-tiazolilo-2}-3-aminopropionian etylowy, oznaczony SR 121787A,
- kwas N(1-karboksymetylopiperydynylo-4)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metylo}fenylo]-tiazolilo-2}-3-aminopropionowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak trój chlorowodorek, oznaczony SR 121566.
Poniżej przypomniano wzory SR 121787 i SR 121566:
Wybiórczy inhibitor czynnika Xa, sam lub w połączeniu ze środkiem hamującym agregację płytek krwi, jest szczególnie korzystny w leczeniu i zapobieganiu stanom chorobowym takim, jak zaburzenia ze strony układu krążenia i zaburzenia krążenia mózgowego, na przykład zaburzeniom zakrzepowo-zatorowym, związanym z miażdżycą lub z cukrzycą, takim jak dusznica bolesna, udar mózgu, restenoza po angioplastyce, endarterektomia lub wszczepienie metalowych protez wewnątrznaczyniowych, lub takim jak zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, związane z nawrotem zakrzepicy po trombolizie, zawałem, otępieniem pochodzenia niedokrwiennego, chorobami tętnic obwodowych, hemodializą, migotaniem przedsionków, lub z zastosowaniem protez naczyniowych, pomostów aortalno-wieńcowych lub ze stabilną lub niestabilną dusznicą, lub też, w odniesieniu do pacjentów leczonych poprzez rewaskularyzację i narażonych na ryzyko zakrzepicy, na przykład po przezskórnej angioplastyce, wszczepieniu protez wewnątrznaczyniowych lub pomostów aortalno-wieńcowych.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli organicznych stanowią szczawian, maleinian, fumaran, metanesulfonian, benzoesan, askorbinian, pamoesan, bursztynian, heksaminian, bismetylenosalicylan, etanodisulfonian, octan, propionian, winian, salicylan, cytrynian, glukonian, mleczan, maleinian, cynamonian, migdalan, cytrakonian, asparginian, palmitynian, stearynian, itakonian, glikolan, p-aminobenzoesan, glutaminian, benzenosulfonian i octan teofiliny, oraz ich sole z aminokwasem, na przykład sole lizyny lub histydyny.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli nieorganicznych stanowią chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, sulfaminian, fosforan i azotan.
PL 193 405 B1
Zobojętnienie aktywowanego (przez antytrombinę III) czynnika X (Xa) może być katalizowane przez pentasacharyd (PS), lub przez heparynę drobnocząsteczkową. W przeciwieństwie do heparyny drobnocząsteczkowej, pentasacharyd jest całkowicie pozbawiony działania na trombinę. Ponadto pentasacharyd w małym tylko stopniu wpływa na wyniki laboratoryjnych badań hemostazy, zwłaszcza na „czas kefaliny aktywowanej”, czyli „czas częściowej tromboplastyny po aktywacji” (APTT) osocza ludzkiego, i, w przeciwieństwie do heparyny, nie wzmaga ADP ani agregacji płytek krwi, pobudzanej przez kolagen.
Działanie przeciwzakrzepowe pentasacharydu zostało jednak udowodnione po podaniu dożylnym (i.v.) i podskórnym (s.c.) w różnych modelach zwierzęcych w różnych typach zakrzepicy wywołanej (model zastoju żylnego u szczura, model przetoki tętniczo-żylnej u szczura, model Wesslera u królika) (Hobellen PMJ i wsp., Tromb. & Haemost. 1996, 63(2), 265-270 i Amar J. i wsp., Br. J. Haematol. 1990, 76, 94-100). W odniesieniu do ryzyka krwawienia, utrata krwi przy zastosowaniu dużej dawki PS u szczurów (21,7 mg/kg) jest identyczna z utratą stwierdzaną przy zastosowaniu 200 jednostek anty Xa/kg heparyny, co wskazuje, że PS jedynie nieznacznie zwiększa utratę krwi w porównaniu ze standardowym leczeniem lub z HBPM. W celu zilustrowania wynalazku i tytułem przykładu, poniżej podano wyniki uzyskane w trakcie badania wzmagania działania przeciwzakrzepowego u królika poprzez jednoczesne podawanie wybiórczego inhibitora czynnika Xa i środka hamującego agregację płytek krwi. Jako wybiórczy inhibitor czynnika Xa wybrano SR 90107/ORG 31540 (PS), a środek hamujący agregację płytek krwi wybrano spośród antagonistów glikoproteiny llb/llla, a mianowicie był to SR 121787A.
Celem tej próby było więc oznaczenie działania przeciwzakrzepowego w tętnicach jednoczesnego podawania czynnika anty-Xa, pentasacharydu SR 90107/ORG 31540 i antagonisty receptorów GPIIb/IIIa - SR 121787A.
Zastosowano samce królików New-Zealand o masie ciała 2,7-3 kg, pochodzące z hodowli Lago (Francja). Zwierzęta utrzymywano w standardowych warunkach.
Tworzenie się zakrzepu wywoływano poprzez zewnętrzną stymulację elektryczną tętnicy szyjnej wspólnej lewej sposobem Hladovec L. i wsp. (Experimental arterial thrombosis in rats with continuous registration. Thromb. Diathes. Haemor. 1971;26.-407-5 410). Króliki znieczulano pentobarbitalem w dawce 30 mg/kg iv. Wyeksponowano odcinek tętnicy szyjnej wspólnej lewej i izolowano go kawałkiem folii izolującej. Pod tętnicę wprowadzono elektrody. Na tętnicy wywołano częściowy skurcz powodujący zmniejszenie przepływu o 20%. Tętnicę stymulowano następnie prądem 2,5 mA, podawanym przez stymulator prądu stałego przez 3 minuty. Zamknięcie zakrzepem oceniano poprzez ciągły pomiar przepływu krwi w tętnicy szyjnej za pomocą przepływomierza elektromagnetycznego NARCO. Pomiar ten prowadzono przez 45-minutowy okres obserwacji.
W celu przeprowadzenia leczenia bezpośrednio przed użyciem sporządzono roztwory SR 90107/ORG 31540 i SR 121787A w soli fizjologicznej. Roztwory SR 90107/ORG 31540 wstrzykiwano drogą dożylną 5 minut przed wywołaniem zakrzepicy, w objętości 1 ml/kg. SR 121787A podano drogą doustną 2 godziny wcześniej.
Wyniki obliczono i wyrażono jako odsetek zmniejszenia przepływu krwi w różnych punktach czasowych w stosunku do czasu 0. Przedstawiono je na fig. 1.
U zwierzą t kontrolnych przepł yw stopniowo zmniejszył się z 20,9 ± 2,1 do 3,8 ± 2,5 ml/min. (n=8; średnia dla 8 zwierząt) po 15 minutach i 1,5 ± 1,4 ml/min, po 20 minutach. Utrzymywał się on następnie na tym poziomie do 45 minut. SR 90107/ORG 31540 w dawce 300 nmol/kg nie wywierał żadnego wpływu na to zmniejszenie przepływu. 600 nmol/kg SR 90107/ORG 31540 nieznacznie, lecz nie znamiennie, zmniejszało przepływ. SR 121787A, podawany 2 godziny przedtem jako jedyny składnik czynny, w dawce doustnej 10 mg/kg, nie zmieniał istotnie ewolucji przepływu w tętnicach szyjnych, natomiast 20 mg/kg hamowało niemal całkowicie jego spadek.
Jednoczesne podawanie pentasacharydu SR 90107/ORG 31540 i antagonisty receptora GPlIb/lIla - SR 121787A - w dawkach oddzielnie nieaktywnych (odpowiednio, 300 nml/kg iv i 10 mg/kg po) całkowicie zabezpieczało przed zmniejszeniem przepływu, a zatem przed wywołaną w ten sposób zakrzepicą.
U żadnego gatunku zwierząt nie obserwowano żadnego działania toksycznego SR 90107/ORG 31540, niezależnie od badanego stężenia, w odpowiednich badaniach toksykologicznych przy dawkach wielokrotnych (w okresie 4 tygodni do dawki 10 mg/kg podskórnie). SR 90107/ORG 31540 nie ma działania mutagennego w teście AMES ani w teście naprawy DNA.
PL 193 405 B1
Tak więc zastosowanie bezpośredniego wybiórczego inhibitora czynnika Xa, takiego jak DX-9065a, lub pośredniego wybiórczego inhibitora czynnika Xa, takiego jak oligosacharyd, samego lub w połączeniu ze środkiem hamującym agregację płytek, jest szczególnie korzystne w stanach chorobowych, takich jak zaburzenia ze strony układu krążenia i zaburzenia krążenia mózgowego, na przykład zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, związane z miażdżycą lub z cukrzycą, takie jak dusznica bolesna, udar mózgu, restenoza po angioplastyce, endarterektomia lub wszczepienie metalowych protez wewnątrznaczyniowych, lub takich jak zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, związane z nawrotem zakrzepicy po trombolizie, zawałem, otępieniem pochodzenia niedokrwiennego, chorobami tętnic obwodowych, hemodializą, migotaniem przedsionków, lub z zastosowaniem protez naczyniowych, pomostów aortalno-wieńcowych lub ze stabilną lub niestabilną dusznicą, lub też, w odniesieniu do pacjentów leczonych poprzez rewaskularyzację i narażonych na ryzyko zakrzepicy, na przykład po przezskórnej angioplastyce, wszczepieniu protez wewnątrznaczyniowych lub pomostów aortalno-wieńcowych.
Ponadto, zastosowanie bezpośredniego wybiórczego inhibitora czynnika Xa, takiego jak DX-9065a, lub pośredniego wybiórczego inhibitora czynnika Xa, takiego jak oligosacharyd, samego lub w połączeniu ze środkami hamującymi agregację płytek, nie zwiększa ryzyka krwawienia.
Z połączenia bezpośredniego wybiórczego inhibitora czynnika Xa, takiego jak DX-9065a, lub pośredniego wybiórczego inhibitora czynnika Xa, takiego jak oligosacharyd, i środka hamującego agregację płytek, można wytwarzać preparaty farmaceutyczne nadające się do zastosowania doustnego lub pozajelitowego, zwłaszcza drogą podskórną, w połączeniu z klasycznymi zarobkami farmaceutycznymi.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku zawierają selektywny inhibitor pośredni czynnika Xa, będący metylo-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(kwas-e-D-glukopiranozylouronowy-(1>4)-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo-(1 >4)-O-(kwas-2-O-sulfo-a-L-idopiranozylouronowy-(1 >4)-2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozydem, którego anion ma wzór (B), lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w połączeniu z antagonistą glikoproteiny llb/IIIa o działaniu hamującym agregację płytek krwi stanowiącym antagonistę glikoproteiny IIb/IIIa dobranego z grupy obejmującej
- N-(1-etoksykarbonylometylopiperydynylo-4)-N-{4-[4-{(N-etoksykarbonyloimino)(amino)-metylo}fenylo]-tiazolilo-2}-3-aminopropionian etylowy,
- kwas N(1-karboksymetylopiperydynylo-4)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metylo}fenylo]-tiazolilo-2}-3-aminopropionowy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Preparaty farmaceutyczne będące przedmiotem niniejszego wynalazku wytwarza się, korzystnie, pod postacią jednostek dawkowych zawierających z góry określoną ilość składników aktywnych, określoną poniżej. Do jednostek dawkowych do podawania doustnego należą tabletki, kapsułki, proszki, granulki i mikrogranulki.
Środek hamujący agregację płytek można wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki. Podobnie można wytwarzać wybiórczy inhibitor czynnika Xa.
Przy wytwarzaniu połączeń składników czynnych w celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych według niniejszego wynalazku należy wziąć pod uwagę rodzaj składników czynnych wchodzących w skład połączenia.
I tak, gdy wybiórczy inhibitor czynnika Xa stanowi oligosacharyd, stosuje się go w preparacie, korzystnie, w postaci soli addycyjnej, na przykład soli sodowej. Oligosacharydy w postaci swych soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nie są zwykle chemicznie niezgodne ze środkami hamującymi agregację płytek, niebędącymi w postaci soli. Jednakże niektóre z tych ostatnich stosuje się również w postaci kwasowych soli addycyjnych. W każdym razie korzystne jest utrzymywanie składników czynnych oddzielnie, sposobami znanymi ze stanu techniki.
Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są szczególnie korzystne w leczeniu lub zapobieganiu stanom chorobowym, takim jak zaburzenia ze strony układu krążenia i zaburzenia krążenia mózgowego, na przykład zaburzeniom zakrzepowo-zatorowym, związanym z miażdżycą lub z cukrzycą, takim jak dusznica bolesna, udar mózgu, restenoza po angioplastyce, endarterektomia lub wszczepienie metalowych protez wewnątrznaczyniowych, lub takim jak zaburzenia zakrzepowozatorowe, związane z nawrotem zakrzepicy po trombolizie, zawałem, otępieniem pochodzenia niedokrwiennego, chorobami tętnic obwodowych, hemodializą, migotaniem przedsionków, lub z zastosowaniem protez naczyniowych, pomostów aortalno-wieńcowych lub ze stabilną lub niestabilną dusznicą, lub też, w odniesieniu do pacjentów leczonych poprzez rewaskularyzację i narażonych na ryzyko za48
PL 193 405 B1 krzepicy, na przykład po przezskórnej angioplastyce, wszczepieniu protez wewnątrznaczyniowych lub pomostów aortalno-wieńcowych.
Połączenia według niniejszego wynalazku można wytwarzać w postaci preparatów farmaceutycznych do podawania ssakom, w tym człowiekowi, w leczeniu wymienionych powyżej chorób. Połączenia według niniejszego wynalazku można stosować w dawkach dziennych wybiórczego inhibitora czynnika Xa lub środka hamującego agregację płytek wynoszących od 0,1 do 100 mg na kilogram masy ciała leczonego ssaka.
U człowieka dawka może zmieniać się dla każdego składnika od l do 500 mg dziennie, w zależności od wieku osoby leczonej lub typu postępowania - profilaktycznego lub leczniczego. Korzystnie, pentasacharyd podaje się w dawkach od 0,30 mg do 30 mg na pacjenta dziennie.
W preparatach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku składniki czynne wytwarza się zwykle w jednostkach dawkowych, zawierających od 0,1 do 50 mg tego składnika czynnego na jednostkę dawkową.
Preparaty według niniejszego wynalazku wytwarza się w taki sposób, aby mogły być podawane drogą doustną lub pozajelitową, i w różnych postaciach, takich jak na przykład roztwory do wstrzyknięć lub do picia, drażetki, tabletki lub kapsułki. Korzystną postać farmaceutyczną stanowią roztwory do wstrzyknięć.
W preparatach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskórnego, przezśluzówkowego, miejscowego lub doodbytniczego, składnik czynny można podawać w jednostkowych postaciach dawkowych, w połączeniu z klasycznymi zarobkami farmaceutycznymi, u zwierząt i u człowieka. Do korzystnych jednostkowych postaci dawkowych należą postacie do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, postacie do podawania podjęzykowego lub podpoliczkowego, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub do oczu i postacie do podawania doodbytniczego.
Przy wytwarzaniu preparatu stałego w postaci tabletek miesza się składnik czynny z zaróbką farmaceutyczną, taką jak żelatyna, amidon, laktoza, stearynian magnezowy, talk, guma arabska lub ich analogi. Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi korzystnymi substancjami, lub też można je poddawać obróbce w celu wytwarzania tabletek o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu, tak aby uwalniały w sposób ciągły z góry określoną ilość składnika czynnego.
Preparat w postaci kapsułek wytwarza się, mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem i napełniając wytworzoną mieszaniną miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe.
Proszki lub granulki rozpraszalne w wodzie mogą zawierać składnik czynny w połączeniu ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi, lub zawieszającymi, jak poliwinylopirolidon, oraz ze środkami słodzącymi lub poprawiającymi smak.
Do podawania doodbytniczego wytwarza się czopki ze środkami wiążącymi topniejącymi w temperaturze odbytnicy, takimi jak masło kakaowe lub glikole polietylenowe.
Do podawania pozajelitowego, donosowego lub do oczu stosuje się zawiesiny wodne, zawiesiny w izotonicznej soli fizjologicznej lub jałowe zawiesiny do wstrzykiwania, zawierające farmaceutycznie zgodne środki dyspergujące i/lub zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub butylenowy.
Do podawania przezśluzówkowego ze składników czynnych można wytwarzać preparat w obecności promotora, takiego jak sól żółciowa, polimer hydrofilowy, taki jak na przykład hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylornetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza, dekstran, poliwinylopirolidon, pektyny, amidony, żelatyna, kazeina, kwasy akrylowe, estry akrylowe i ich kopolimery, polimery lub kopolimery winylu, alkohole winylowe, alkoksypolimery, polimery tlenku polietylenu, polietery lub ich mieszaniny.
Ze składników czynnych można również wytwarzać preparat pod postacią mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma podłożami lub środkami dodatkowymi.
Środki czynne mogą być również obecne w postaci kompleksu z cyklodekstryną, na przykład α, β lub γ cyklodekstryną, 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryną lub metylo-e-cyklodekstryną.
Jeden ze składników czynnych, na przykład oligosacharyd-inhibitor czynnika Xa, może również być uwalniany przez zawierający go balonik lub rozszerzacz wewnątrznaczyniowy w naczyniach krwionośnych. Nie wpływa to na skuteczność farmakologiczną składnika czynnego.
Korzystnie, wybiórczy inhibitor czynnika Xa podaje się drogą dożylną lub podskórną.
PL 193 405 B1
W połączeniach terapeutycznych według niniejszego wynalazku postacie farmaceutyczne zawierają, korzystnie, od 8 do 30 mg wybiórczego inhibitora czynnika Xa i 10-200 mg środka hamującego agregację płytek krwi.
Szczególnie korzystne jest połączenie zawierające 15-25 mg wybiórczego inhibitora czynnika Xa i 10-30 mg środka hamującego agregację płytek krwi. Jeszcze bardziej korzystne są preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierające 20 mg pentasacharydu - wybiórczego inhibitora czynnika Xa i 20 mg środka hamującego agregację płytek krwi.
Claims (4)
1. Zastosowanie wybiórczych inhibitorów pośrednich czynnika Xa, działających poprzez antytrombinę III stanowiących metylo-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(kwas-e-D-glukopiranozylouronowy)-(1 >4)-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo-(1>4)-O-(kwas-2-O-sulfo-a-L-idopiranozylouronowy)-(1>4)-2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozyd, którego anion ma wzór (B) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w połączeniu ze związkiem hamującym agregację płytek krwi stanowiącym antagonistę glikoproteiny IIb/IIIa dobranego z grupy obejmującej
- N-(1-etoksykarbonylometylopiperydynylo-4)-N-{4-[4-{(N-etoksykarbonyloimino)(amino)-metylo}-fenylo]-tiazolilo-2}-3-aminopropionian etylowy,
- kwas N(1-karboksymetylopiperydynylo-4)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metylo}fenylo]-tiazolilo-2}-3aminopropionowy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do wytwarzania leków przeznaczonych do zapobiegania i leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic.
2. Zastosowanie według zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do zapobiegania i leczenia chorób zakrzepowo-zatorowych tętnic u pacjentów nieleczonych poprzez rewaskularyzację, taką jak przezskórna angioplastyka.
3. Preparaty farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają selektywny inhibitor pośredni czynnika Xa, będący metylo-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(kwas-e-D-glukopiranozylouronowy-(1>4)-O-(2-dezoksy-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo-(1>4)-O-(kwas-2-O-sulfo-a-L-idopiranozylouronowy-(1>4)-2-dezoksy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozydem, którego anion ma wzór (B) w połączeniu z antagonistą glikoproteiny llb/IIIa o działaniu hamującym agregację płytek krwi zdefiniowanym w zastrzeżeniu 1, i ewentualnie jedną lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń ze strony układu krążenia i zaburzenia krążenia mózgowego, na przykład zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, związane z miażdżycą lub z cukrzycą, takie jak dusznica bolesna, udar mózgu, restenoza po angioplastyce, endarterektomia lub wszczepienie metalowych protez wewnątrznaczyniowych, lub takie jak zaburzenia zakrzepowo- zatorowe, związane z nawrotem zakrzepicy po trombolizie, zawałem, otępieniem pochodzenia niedokrwiennego, chorobami tętnic obwodowych, hemodializą, migotaniem przedsionków, lub z zastosowaniem protez naczyniowych, pomostów aortalno-wieńcowych lub ze stabilną lub niestabilną dusznicą, lub też, w odniesieniu do pacjentów leczonych poprzez rewaskularyzację i narażonych na ryzyko zakrzepicy, na przykład po przezskórnej angioplastyce, wszczepieniu protez wewnątrznaczyniowych lub pomostów aortalno-wieńcowych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707368A FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| PCT/FR1998/001172 WO1998056365A1 (fr) | 1997-06-13 | 1998-06-09 | INHIBITEUR DU FACTEUR Xa SEUL OU EN COMBINAISON AVEC UN ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE, CONTRE LA THROMBOSE ARTERIELLE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337288A1 PL337288A1 (en) | 2000-08-14 |
| PL193405B1 true PL193405B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=9507960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98337288A PL193405B1 (pl) | 1997-06-13 | 1998-06-09 | Zastosowanie wybiórczych inhibitorów pośrednich czynnika Xa w połączeniu z substancją hamującą agregację płytek krwi do wytwarzania leku do leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic oraz preparatyfarmaceutyczne |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6541488B1 (pl) |
| EP (1) | EP0986376B1 (pl) |
| JP (1) | JP3988803B2 (pl) |
| KR (1) | KR100598451B1 (pl) |
| CN (1) | CN1253150C (pl) |
| AR (1) | AR012247A1 (pl) |
| AT (1) | ATE384528T1 (pl) |
| AU (1) | AU728826B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810520A (pl) |
| CA (1) | CA2293415C (pl) |
| CO (1) | CO4940476A1 (pl) |
| CY (1) | CY1107912T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299518B6 (pl) |
| DE (1) | DE69839046T2 (pl) |
| DK (1) | DK0986376T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2512A1 (pl) |
| EE (1) | EE04737B1 (pl) |
| ES (1) | ES2299209T3 (pl) |
| FR (1) | FR2764511B1 (pl) |
| GT (1) | GT199800171A (pl) |
| HR (1) | HRP980322B1 (pl) |
| HU (1) | HU227956B1 (pl) |
| ID (1) | ID29309A (pl) |
| IL (1) | IL133452A (pl) |
| IS (1) | IS2619B (pl) |
| ME (1) | ME00685B (pl) |
| MY (1) | MY124648A (pl) |
| NO (1) | NO323739B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501452A (pl) |
| PL (1) | PL193405B1 (pl) |
| PT (1) | PT986376E (pl) |
| RS (1) | RS49902B (pl) |
| RU (1) | RU2212886C2 (pl) |
| SA (1) | SA98190552B1 (pl) |
| SI (1) | SI0986376T1 (pl) |
| SK (1) | SK286311B6 (pl) |
| TR (1) | TR199903087T2 (pl) |
| TW (1) | TW565442B (pl) |
| UA (1) | UA70919C2 (pl) |
| UY (1) | UY25044A1 (pl) |
| WO (1) | WO1998056365A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA985137B (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| US6344450B1 (en) | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
| EP1156803A4 (en) | 1999-02-09 | 2004-03-17 | Bristol Myers Squibb Co | FXA LACTAM INHIBITORS AND METHOD |
| FR2793687B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-08-24 | Sanofi Sa | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
| FR2800074B1 (fr) * | 1999-10-22 | 2001-12-21 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6544981B2 (en) | 2000-06-09 | 2003-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of factor Xa and method |
| US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
| WO2002102325A2 (en) * | 2001-02-28 | 2002-12-27 | Griffin John H | Plasma glucosylceramide deficiency as risk factor for thrombosis and modulator of anticoagulant protein c |
| UA80399C2 (en) * | 2001-11-13 | 2007-09-25 | Glaxo Group Ltd | Use of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of acs |
| AU2003270861A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| AU2003284596A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazole derivative, process for producing the same, and use |
| RU2245162C2 (ru) * | 2003-01-04 | 2005-01-27 | Козлов Владимир Александрович | Способ терапии инфаркта миокарда |
| WO2005027896A1 (ja) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 併用医薬 |
| WO2005087266A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Vddi Pharmaceuticals | Combination therapy for inhibition of platelet aggregation |
| CA2553434C (en) * | 2004-04-23 | 2012-08-07 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Coding method for motion-image data, decoding method, terminal equipment executing these, and two-way interactive system |
| TWI396686B (zh) * | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| US7563780B1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom |
| JP5557410B2 (ja) * | 2004-07-13 | 2014-07-23 | 第一三共株式会社 | 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤 |
| US20070105825A1 (en) * | 2004-09-16 | 2007-05-10 | Yuji Hoyano | Concurrent drugs |
| EP1991272A2 (en) * | 2005-10-10 | 2008-11-19 | N.V. Organon | Antithrombotic compound |
| WO2010029552A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| RU2410104C1 (ru) * | 2009-07-10 | 2011-01-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр неврологии РАМН | СПОСОБ СНИЖЕНИЯ АГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ in vitro |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| EP3213749B1 (en) * | 2014-10-30 | 2020-08-12 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing ginkgolide b and xa factor inhibitor, preparation method thereof and use thereof |
| CN106860868B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-11-22 | 北京百奥药业有限责任公司 | 沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用 |
| US11654036B2 (en) | 2020-05-26 | 2023-05-23 | Elixir Medical Corporation | Anticoagulant compounds and methods and devices for their use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE419871B (sv) * | 1975-12-01 | 1981-08-31 | Pharmacia Ab | Sett att bestemma aktiviteten hos faktor xa-inhibitor i blod |
| DE3038163A1 (de) * | 1980-10-09 | 1982-05-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Thrombininhibitor, seine herstellung und verwendung |
| FR2548189B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-11 | Choay Sa | Nouveaux produits contenant des oligosaccharides, leur preparation et leurs applications biologiques et biochimiques |
| RU2045264C1 (ru) * | 1983-12-15 | 1995-10-10 | Белорусский научно-исследовательский институт кардиологии | Антиагрегационное средство |
| ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| FR2728901B1 (fr) * | 1994-12-28 | 1997-03-28 | Sanofi Sa | Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| UA63929C2 (uk) | 1996-11-27 | 2004-02-16 | Aventis Pharm Prod Inc | Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення |
| FR2764511B1 (fr) * | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
-
1997
- 1997-06-13 FR FR9707368A patent/FR2764511B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-09 NZ NZ501452A patent/NZ501452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 ID IDW991574A patent/ID29309A/id unknown
- 1998-06-09 AT AT98929521T patent/ATE384528T1/de active
- 1998-06-09 TR TR1999/03087T patent/TR199903087T2/xx unknown
- 1998-06-09 DK DK98929521T patent/DK0986376T3/da active
- 1998-06-09 EP EP98929521A patent/EP0986376B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 DE DE69839046T patent/DE69839046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 SK SK1709-99A patent/SK286311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 EE EEP199900574A patent/EE04737B1/xx unknown
- 1998-06-09 KR KR1019997011705A patent/KR100598451B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 US US09/445,555 patent/US6541488B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 HU HU0002175A patent/HU227956B1/hu unknown
- 1998-06-09 UA UA99126569A patent/UA70919C2/uk unknown
- 1998-06-09 ME MEP-1999-636A patent/ME00685B/me unknown
- 1998-06-09 CA CA2293415A patent/CA2293415C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 AU AU79246/98A patent/AU728826B2/en not_active Expired
- 1998-06-09 RU RU2000100812/14A patent/RU2212886C2/ru active
- 1998-06-09 CN CNB988081202A patent/CN1253150C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 BR BR9810520-5A patent/BR9810520A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 CZ CZ0446099A patent/CZ299518B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 PL PL98337288A patent/PL193405B1/pl unknown
- 1998-06-09 IL IL13345298A patent/IL133452A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 WO PCT/FR1998/001172 patent/WO1998056365A1/fr not_active Ceased
- 1998-06-09 PT PT98929521T patent/PT986376E/pt unknown
- 1998-06-09 RS YUP-636/99A patent/RS49902B/sr unknown
- 1998-06-09 SI SI9830906T patent/SI0986376T1/sl unknown
- 1998-06-09 JP JP50176599A patent/JP3988803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 ES ES98929521T patent/ES2299209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 CO CO98033125A patent/CO4940476A1/es unknown
- 1998-06-10 DZ DZ980122A patent/DZ2512A1/xx active
- 1998-06-12 ZA ZA985137A patent/ZA985137B/xx unknown
- 1998-06-12 TW TW087109401A patent/TW565442B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 UY UY25044A patent/UY25044A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 AR ARP980102794A patent/AR012247A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 HR HR980322A patent/HRP980322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-13 MY MYPI98002643A patent/MY124648A/en unknown
- 1998-09-15 SA SA98190552A patent/SA98190552B1/ar unknown
- 1998-10-29 GT GT199800171A patent/GT199800171A/es unknown
-
1999
- 1999-11-30 IS IS5280A patent/IS2619B/is unknown
- 1999-12-10 NO NO19996137A patent/NO323739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 US US10/337,571 patent/US20040092477A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-31 CY CY20081100356T patent/CY1107912T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193405B1 (pl) | Zastosowanie wybiórczych inhibitorów pośrednich czynnika Xa w połączeniu z substancją hamującą agregację płytek krwi do wytwarzania leku do leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic oraz preparatyfarmaceutyczne | |
| KR100812972B1 (ko) | 간질환 예방/치료제 | |
| ES2214632T3 (es) | Composicion farmaceutica antitrombotica y antiaterogena que comprende un derivado de tienopiridina y un inhibidor de la hmg-coa reductasa. | |
| SK110598A3 (en) | Pharmaceutical composition containing an association of active principles, use of said composition for the preparation of a medicament and treatment method of disease induced by blood platelet aggregation | |
| SK287972B6 (sk) | Pharmaceutical composition comprising 2-acetoxypyridine derivative and aspirin, kit comprising these compounds and use thereof | |
| SK7502002A3 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| JP2002537258A5 (pl) | ||
| US4916125A (en) | Method of treating migraine | |
| JPH10511978A (ja) | アルツハイマー病の治療用薬剤 | |
| EP3733179A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
| JP2002255814A (ja) | アスピリンを含有する医薬組成物 | |
| JP4178405B2 (ja) | 脳虚血疾患治療剤 | |
| SK18802000A3 (sk) | SPâSOBY ZNI¦OVANIA HLADÖN HOMOCYSTEÖNU A C-REAKTÖVNEHO PROTEÖNU | |
| MXPA99011546A (en) | COMPOSITIONS FOR TREATING AND PREVENTING ARTERIAL THROMBOSIS AND USE OF A FACTOR Xa INHIBITOR ON ITS OWN AND/OR COMBINED WITH A PLATELET ANTIAGGREGATING AGENT | |
| AU2009232710A1 (en) | Agent for preventing and/or treating vascular diseases | |
| KR20010041967A (ko) | 뇌조직 장애를 예방 및 치료하기 위한 시스테인프로테아제 억제제 함유 약제학적 조성물 | |
| US3721738A (en) | Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives | |
| JPWO2010047369A1 (ja) | 糖尿病性腎症の治療剤 | |
| JP2009511500A (ja) | 血小板活性化低減方法および血栓事象治療方法 | |
| HK40031074A (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
| KR20050042803A (ko) | 옥살루르산 유도체를 함유하는 신부전용제 | |
| CA2483001A1 (en) | A combination product comprising melagatran and an anti-arrhythmic oxabispidenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |