ES2969363T3

ES2969363T3 - Formulaciones

Info

Publication number: ES2969363T3
Application number: ES14801958T
Authority: ES
Inventors: Ivan Coulter; Vincenzo Aversa; Bernard Mcdonald; Monica Rosa
Original assignee: Sublimity Therapeutics Ltd
Current assignee: Sublimity Therapeutics Ltd
Priority date: 2013-11-08
Filing date: 2014-11-07
Publication date: 2024-05-17
Anticipated expiration: 2034-11-07
Also published as: AU2020203240B2; JP2020023548A; EP3065716C0; AU2014345543B2; EP3065716A1; GB201319791D0; AU2020203240A1; EA201690962A1; CA2928338C; US20240100122A1; US10434138B2; CN105828806B; JP2022153512A; EP3065716B1; US20190381131A1; JP2016535055A; WO2015067763A1; US20150132396A1; AU2014345543C1; US20160310561A1

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un recubrimiento. La invención también se refiere al uso de la formulación en el tratamiento y prevención de trastornos del tracto gastrointestinal. También se describen métodos para preparar las formulaciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones

Esta invención se refiere a una formulación que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un recubrimiento. La invención también se refiere al uso de la formulación en el tratamiento y prevención de trastornos del tracto gastrointestinal. También se divulgan métodos para preparar las formulaciones.

Antecedentes

La formulación de ingredientes farmacéuticamente activos en una forma adecuada para su administración a un paciente es un área científica desarrollada. También es una consideración clave para la eficacia de un fármaco. Existen muchos ejemplos de métodos para formular fármacos y otros ingredientes activos. El objetivo de estas formulaciones es variado y puede oscilar desde aumentar la absorción sistémica, permitir una nueva vía de administración, mejorar la biodisponibilidad, reducir el metabolismo del ingrediente activo o evitar vías de administración indeseables.

El documento WO 2008/122965 divulga composiciones orales de minicápsulas de ciclosporina con propiedades de liberación modificada que liberan ciclosporina en al menos el colon. El documento WO2010/133609 divulga composiciones que comprenden una matriz polimérica soluble en agua en donde hay gotitas de aceite dispersas, comprendiendo las composiciones un recubrimiento de liberación modificada. Las composiciones divulgadas también contienen un principio activo.

Breve resumen de la divulgación

La invención proporciona una formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones.

Sorprendentemente se ha descubierto que las formulaciones farmacéuticas que tienen un recubrimiento que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua tienen una mayor liberación total de ingrediente activo de la formulación y/o una mayor velocidad de liberación del ingrediente activo en comparación con una formulación que no tiene el recubrimiento. Esta capa constituye la primera capa. El primer recubrimiento también puede denominarse subcapa. El mayor grado y/o velocidad de liberación del ingrediente activo proporciona una formulación que tiene un nuevo perfil de liberaciónin vitro(y en consecuencia un nuevo perfil farmacocinéticoin vivo)en comparación con las mismas formulaciones sin el recubrimiento. Las pruebas de disoluciónin vitrotambién han demostrado que las formulaciones de acuerdo con la invención reducen la variabilidad entre lotes en el perfil de liberaciónin vitro.Por consiguiente, se espera que las formulaciones demuestren una variabilidad reducida en el paciente y/o entre pacientes en comparación con las formulaciones que carecen del recubrimiento.

La formulación puede comprender un segundo recubrimiento para controlar o modular la liberación del ingrediente activo, por ejemplo, ciclosporina A, mesalazina e hidralazina, de la formulación. Ventajosamente, el recubrimiento es un recubrimiento polimérico para proporcionar una liberación retardada y/o sostenida del ingrediente activo, por ejemplo, ciclosporina A, mesalazina o hidralazina, de la formulación. Dichos recubrimientos adecuados se describen con más detalle a continuación e incluyen un recubrimiento que es o comprende un recubrimiento seleccionado de un polímero de liberación controlada, un polímero de liberación sostenida, un polímero entérico, un polímero independiente del pH, un polímero dependiente del pH y un polímero específicamente susceptible a degradación por enzimas bacterianas en el tracto gastrointestinal, o una combinación de dos o más de dichos polímeros. En una realización particular, el segundo recubrimiento es o comprende un polímero independiente del pH, por ejemplo, un recubrimiento que es o comprende etilcelulosa. En una realización específica adicional, el segundo recubrimiento es o comprende un polímero independiente del pH, por ejemplo, etilcelulosa, y un polisacárido soluble en agua, por ejemplo, pectina o quitosano, o una combinación de los mismos, particularmente pectina. Los polímeros respectivos del primer recubrimiento y del segundo recubrimiento son diferentes. A menudo, el segundo recubrimiento no tiene ningún polímero encontrado en el primer recubrimiento; por ejemplo, si el primer recubrimiento comprende (por ejemplo, es) una hidroxipropilmetilcelulosa, entonces el segundo recubrimiento no comprenderá también una hidroxipropilmetilcelulosa. Además, se contempla la situación en donde el primer recubrimiento es o comprende un éter o éster de un éter de celulosa soluble en agua, el componente o componentes principales (por ejemplo, más del 50 %) del segundo recubrimiento es o comprende un polímero diferente al del primer recubrimiento. Por consiguiente, el primer y segundo recubrimientos proporcionan adecuadamente dos capas de material como parte de la composición. Debe entenderse que cuando el segundo recubrimiento comprende una mezcla de componentes, los componentes menores del segundo recubrimiento exterior pueden ser los mismos que el material del subrecubrimiento. A modo de ejemplo, cuando el primer recubrimiento es o comprende HPMC y el segundo recubrimiento comprende etilcelulosa, la etilcelulosa puede comprender además opcionalmente una cantidad menor (por ejemplo, menos del 50 %, 40 %, 30 % o 20 %) del primer material de recubrimiento, HPMC en este ejemplo. En tales realizaciones, se considera que el primer recubrimiento y el segundo recubrimiento son diferentes.

De acuerdo con una realización de la invención, el ingrediente activo opcionalmente es o comprende ciclosporina A, hidralazina o mesalazina, dicho recubrimiento que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua es un primer recubrimiento y la formulación comprende además un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento; y en donde el segundo recubrimiento es o comprende un recubrimiento, adecuadamente un recubrimiento polimérico, para controlar o modular la liberación del ingrediente activo de la formulación. El recubrimiento polimérico puede ser como se describe con más detalle en otra parte de esta memoria descriptiva.

En la invención, el primer recubrimiento es o comprende adecuadamente un éter de celulosa soluble en agua. El éter de celulosa soluble en agua puede ser cualquier éter de celulosa o derivado de un éter de celulosa, por ejemplo, un éster de un éter de celulosa, que sea soluble en agua. Por lo tanto, el éter de celulosa soluble en agua se puede seleccionar entre: una alquilcelulosa; una hidroxialquilcelulosa; una hidroxialquilalquilcelulosa; y una carboxialquilcelulosa. Adecuadamente, el primer recubrimiento es o comprende uno o más éteres de celulosa solubles en agua seleccionados entre: metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de los mismos. En realizaciones particulares, el primer recubrimiento es o comprende una hidroxipropilmetilcelulosa soluble en agua. Los éteres de celulosa solubles en agua y sus derivados solubles en agua (por ejemplo, ésteres de un éter de celulosa solubles en agua) presentes en el primer recubrimiento (subcapa) forman adecuadamente al menos 20 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 % o 90 % en peso del peso seco del primer recubrimiento.

La formulación de la invención puede comprender un núcleo, un primer recubrimiento fuera del núcleo, en donde el primer recubrimiento es un éter de celulosa soluble en agua como se describió anteriormente y en otros lugares del presente documento; y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento; en donde el núcleo comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo, opcionalmente un ingrediente activo hidrófobo o hidrófilo, por ejemplo, ciclosporina A, hidralazina o mesalazina.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua y el recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debida al recubrimiento de 0.5 % al 20 % en peso del núcleo.

El recubrimiento de la presente invención modifica la liberación del ingrediente activo de la formulación. Se esperaría que un recubrimiento sobre una formulación ralentizara la velocidad de liberación del ingrediente activo dentro de una formulación. Se podría razonablemente esperar esto ya que recubrir la formulación con material adicional proporcionaría una barrera adicional para que un medio de disolución entre en contacto con el ingrediente activo en la formulación. En contraste con este resultado esperado, la presente invención sorprendentemente proporciona una formulación con un recubrimiento que comprende o es un éter de celulosa soluble en agua que aumenta la velocidad de liberación del ingrediente activo en comparación con una formulación sin el recubrimiento. Además, el recubrimiento de la presente invención tiene el efecto beneficioso de mantener el ingrediente activo en solución, mientras que una formulación comparable que carece del recubrimiento de la invención proporciona menos ingrediente activo en solución a medida que avanza el tiempo. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que el recubrimiento evita la precipitación del ingrediente activo de la solución, manteniendo así una mayor cantidad del ingrediente activo en la solución.

En toda la presente solicitud, ingrediente activo, activo e ingrediente farmacéuticamente activo se usan indistintamente y todos se refieren al mismo tema.

La formulación de la presente invención puede adoptar cualquier forma conocida por el experto en la técnica. Preferiblemente, la formulación es una formulación oral. La formulación puede estar en forma de una única miniperla 0 de una multiplicidad de miniperlas.

La formulación puede comprender un recubrimiento presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al recubrimiento seleccionado entre intervalos de: 0.5 % al 15 % 1 % al 15 % 1 % al 12 % 1 % al 10 % 1 % al 8 % 1 % al 6 % 1 % al 4 %, 2 % al 10 % 2 % al 8 % 2 % al 6 % 2 % al 7 % 2 % al 4 % 4 % al 8 % 4 % al 7 %, 4 % al 6 %, 5 % al 7 % 7 % al 20 % 7 % al 16 % 9 % al 20 % 9 % al 16 % 10 % al 15 % y del 12 % al 16 %.

La formulación de la invención puede comprender un recubrimiento con un espesor de 1 pm a 1 mm. Por lo tanto, el % de ganancia de peso debido al recubrimiento especificado anteriormente puede corresponder a un espesor de 1 pm a 1 mm.

La invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua y el recubrimiento tiene un espesor de 1 pm a 1 mm.

El recubrimiento puede tener un espesor seleccionado entre intervalos de: 1 pm a 500 pm; 10 pm a 250 pm; 10 pm a 100 pm; 10 pm a 50 pm; 10 pm a 20 pm; 50 pm a 100 pm; 100 pm a 250 pm; 100 pm a 500 pm; 50 pm a 500 pm; 50 pm a 250 pm; 100 pm a 1 mm; 500 micras a 1 mm. El recubrimiento que tiene los espesores divulgados en este párrafo puede ser cualquiera de los recubrimientos de la solicitud. En particular, el recubrimiento al que se refiere este párrafo puede ser el recubrimiento de éter de celulosa soluble en agua.

Cualquiera de las formulaciones farmacéuticas de la invención puede comprender un recubrimiento adicional o un segundo recubrimiento. El segundo recubrimiento puede estar fuera del primer recubrimiento. El segundo recubrimiento puede ser o comprender un polímero de liberación retardada. Cuando las formulaciones de la invención comprenden un segundo recubrimiento, el recubrimiento mencionado anteriormente puede denominarse primer recubrimiento. Cualquier divulgación dada a continuación en relación con un segundo recubrimiento también es aplicable al segundo recubrimiento al que se refiere este párrafo. En cualquier realización y cualquier aspecto de la invención, el primer y segundo recubrimiento pueden ser diferentes.

Por lo tanto, la invención contempla una formulación farmacéutica que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, el primer recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua, y el segundo recubrimiento comprende o es un polímero de liberación retardada, en donde el primer recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al recubrimiento de 0.5 % al 20 % en peso del núcleo. Opcionalmente, el núcleo puede comprender además un polímero formador de hidrogel.

Además, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, el primer recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua, y el segundo recubrimiento comprende o es un polímero de liberación retardada, y el primer recubrimiento tiene un espesor de 1 |jm a 1 mm. Opcionalmente, el núcleo puede comprender además un polímero formador de hidrogel.

En la invención se incluye una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua. El recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % en solución mayor del ingrediente farmacéuticamente activo de la formulación que una formulación sin el recubrimiento a las 0.5 horas desde el inicio de una prueba de disolución para medir el % en solución del ingrediente farmacéuticamente activo en un medio de disolución que consiste en agua, la prueba de disolución se lleva a cabo de acuerdo con la USP <711> Disolución usando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 0.5 °C. Alternativamente, el % más alto en solución del ingrediente activo de la formulación puede ser a los 20 minutos, 40 minutos, 1 hora o 1.5 horas desde el inicio de una prueba de disolución en lugar de a 0.5 horas. Además, el % más alto en solución del ingrediente activo de la formulación puede seleccionarse en puntos de tiempo de tiempo entre: 20 min y 40 min; 0.5 horas y 1 hora; 1 hora y 1.5 horas; o 0.5 horas, 1 hora y 1.5 horas. El % en solución del ingrediente activo de la formulación puede ser mayor durante un período seleccionado entre uno de los que abarcan entre: 0 horas a 0.5 horas; 0 horas a 1 hora; 0 horas a 1.5 horas; o 0.5 horas a 1.5 horas. Preferiblemente, el % en solución del ingrediente farmacéuticamente activo de la formulación de la invención es mayor que una formulación sin el recubrimiento durante un período de hasta 1.5 horas desde el inicio de la prueba de disolución.

En realizaciones, el % más alto en solución del ingrediente farmacéuticamente activo es a las 0.5 horas y un punto de tiempo seleccionado entre: 20 minutos, 40 minutos, 1 hora, 1.5 horas y cualquier combinación de los mismos. En realizaciones, el % más alto en solución del ingrediente farmacéuticamente activo puede ser durante un período de hasta 1.5 horas desde el inicio de la prueba de disolución.

El % en solución del ingrediente activo de una formulación de la invención con el recubrimiento puede ser mayor que una formulación sin el recubrimiento en un momento específico mediante: 10 o más, 15 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, o 45 o más a las 0.5 horas; 10 o más, 15 o más, o 20 o más en 1 hora; y/o 3 o más, 5 o más, 8 o más, o 10 o más a 1.5 horas. El % más alto en los valores de solución descritos en este documento se puede lograr cuando se especifica un único punto de tiempo, se especifica más de un punto de tiempo o cuando se ha especificado un período.

Por ejemplo, una formulación de la invención con el recubrimiento puede dar un % en solución que es de 10 o más veces superior a 0.5 horas y 10 o más veces superior a 1 hora y 5 o más veces superior a 1.5 horas.

Se contempla dentro de este aspecto de la invención que el recubrimiento puede estar presente además en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de: del 1 % al 15 %, del 1 % al 12 %, del 2 % al 15 %, del 2 % al 12 %, del 1 % al 9 %, del 2 % al 8 %, del 2 % al 3 %, del 2 % al 5 %, del 5 % al 7 %, del 4 % al 6.5 %, del 6 % al 7 %, o del 2 % al 7 %. Preferiblemente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso del 1 % al 9 %, del 2 % al 8 %, del 4 % al 6.5 %, del 2 % al 5 % o del 2 % al 7 %, opcionalmente del 4 % al 6.5 %, del 2 % al 5 % o del 2 % al 7 %. El % de ganancia de peso del recubrimiento con respecto al núcleo se puede combinar con cualquiera de los valores superiores de % en solución especificados y en cualquier momento.

Por ejemplo, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar un % mayor en solución del ingrediente farmacéuticamente activo a las 0.5 horas, en donde el % en solución del ingrediente activo puede ser mayor en 30 opcionalmente 35 y el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de 2 % al 7 %, opcionalmente de 2 % al 4 %. Alternativamente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar un % mayor en solución del ingrediente farmacéuticamente activo a las 0.5 horas, en donde el % en solución del ingrediente activo puede ser mayor en un 40 opcionalmente 45 y el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a un%de ganancia de peso por peso del núcleo de 4 % al 7 %, opcionalmente de 5 % al 7 %.

La invención también contempla una formulación que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua. El recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % en solución de más del 60 % del ingrediente farmacéuticamente activo 1 hora desde el inicio de una prueba de disolución para medir el % en solución del ingrediente farmacéuticamente activo en un medio de disolución que consiste en agua, realizándose la prueba de disolución de acuerdo con USP <711> Disolución utilizando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 0.5 °C. Alternativamente, el % en solución del ingrediente activo puede ser superior al 65 %, 70 %, 75 %. El % en solución también se puede seleccionar entre un intervalo de: 60 % al 90 %, 65 % al 85 %, 68 % al 83 %, 68 % al 73 %, 72 % al 78 %, 75 % al 85 %, o 77 % al 83 %, 68 % al 78 % preferiblemente 68 % al 83 %.

En combinación con o como alternativa a cualquiera de las cantidades de % en solución divulgadas en el párrafo anterior, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar adicional o alternativamente un % en solución de: más del 35 %, 38 %, 48 %, 50 %, 60 %, 65 %, 70 % o 75 % a las 0.5 horas desde el inicio de la prueba de disolución; y/o más del 75 % a las 1.5 horas.

Se contempla dentro de este aspecto de la invención que el recubrimiento puede estar presente además en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso en peso del núcleo de: del 1 % al 15 %, del 1 % al 12 %, del 2 % al 15 %, del 2 % al 12 %, del 1 % al 9 %, del 2 % al 8 %, del 2 % al 3 %, del 2 % al 5 %, del 5 % al 7 %, del 4 % al 6.5 %, del 6 % al 7 %, o del 2 % al 7 %. Preferiblemente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso del 1 % al 9 %, del 2 % al 8 %, del 4 % al 6.5 %, del 2 % al 5 % o del 2 % al 7 %, opcionalmente del 4 % al 6.5 %, del 2 % al 5 % o del 2 % al 7 %. El % de ganancia de peso del recubrimiento con respecto al núcleo se puede combinar con cualquiera de los valores de % en solución especificados y en cualquier momento.

Por ejemplo, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar un % en solución de más del 70 %, opcionalmente más del 75 % o del 70 % al 90 % o del 75 % al 85 %, del ingrediente farmacéuticamente activo en 1 hora, y el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de 2 % al 7 %, opcionalmente de 2 % al 4 % o de 5 % al 6 %. Alternativamente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar un % en solución de más del 65 %, opcionalmente más del 68 % o del 65 % al 90 % o del 68 % al 78 %, del ingrediente farmacéuticamente activo en 1 hora y el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de 9 % al 20 %, opcionalmente de 9 % al 16 % o de 10 % al 15 %.

La invención también contempla una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, opcionalmente un ingrediente activo hidrófobo, y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua. El recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % en solución del ingrediente farmacéuticamente activo de más del 75 %, opcionalmente del 80 %, a las 12 horas desde el inicio de una prueba de disolución en un medio de disolución que consiste en agua, llevándose la prueba de disolución de acuerdo con USP <711> Disolución usando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 0.5 °C. Como alternativa o además de que el recubrimiento esté presente en una cantidad para proporcionar un % en solución del ingrediente farmacéuticamente activo de más del 75 % a las 12 horas, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar un % en solución del ingrediente farmacéuticamente activo de: más del 70 % (por ejemplo, más del 75 % o del 80 %) a las 14 horas; más del 60 % (por ejemplo, más del 65 %, 70 % o 75 %) a las 16 horas; más del 50 % (por ejemplo, más del 55 %, 60 %, 65 % o 70 %) a las 18 horas; más del 40 % (por ejemplo, más del 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % o 70 %) a las 20 horas; más del 40 % (por ejemplo, más del 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % o 70 %) a las 22 horas; o 35 % (por ejemplo, más del 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 % o 65 %) a las 24 horas. En una realización, el recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % en solución especificado en este párrafo en uno o más de los puntos de tiempo especificados en este párrafo.

Por ejemplo, en una realización el % en solución es más del 75 % a las 12 horas y más del 35 %, opcionalmente más del 50 %, a las 24 horas. Alternativamente, el % en solución es superior al 80 % a las 12 horas y superior al 50 % a las 24 horas. El % en solución podrá ser superior al 75 % a las 12 horas y superior al 70 % a las 14 horas. El % en solución podrá ser superior al 75 % a las 12 horas y superior al 60 % a las 16 horas. El % en solución podrá ser superior al 75 % a las 12 horas y superior al 50 % a las 18 horas. El % en solución podrá ser superior al 75 % a las 12 horas y superior al 40 % a las 20 horas. El % en solución podrá ser superior al 75 % a las 12 horas y superior al 40 % a las 22 horas. El % en solución podrá ser superior al 75 % a las 12 horas, superior al 60 % a las 16 horas y superior al 35 % a las 24 horas. El % en solución podrá ser superior al 75 % a las 12 horas, más del 70 % a las 14 horas, más del 60 % a las 16 horas, más del 50 % a las 18 horas, más del 40 % a las 20 horas, más del 40 % a las 22 horas, y más del 35 % a las 24 horas.

Se contempla dentro de este aspecto de la invención que el recubrimiento puede estar presente además en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de: del 7 % al 20 %, del 8 % al 20 %, del 9%al 20 %, del 8%al 17 %, del 8%al 16 %, del 9%al 16 %, del 10 % al 15 %, del 12 % al 17 %, del 8%al 12 %, o del 9 % al 12 %. Preferiblemente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso del 9 % al 16 %, del 10 % al 15 %, del 12 % al 17 %, del 8 % al 12 % o del 9 % al 12 %, opcionalmente del 9 % al 16 %, o del 10 % al 15 %. El % de ganancia de peso del recubrimiento con respecto al núcleo se puede combinar con cualquiera de los valores de % en solución especificados y en cualquier momento.

Por ejemplo, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar un % en solución de más del 70 %, opcionalmente más del 75 % o del 80 %, del ingrediente farmacéuticamente activo a las 12 horas, y el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de 9 % al 16 %, de 10 % al 15 %, de 12 % al 17 %, de 8 % al 12 %, o de 9 % al 12 %, opcionalmente de 9 % al 16 %, o del 10 % al 15 %. Alternativamente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar un % en solución de más del 70 %, opcionalmente más del 75 % o del 80 %, del ingrediente farmacéuticamente activo a las 12 horas y más del 50 %, opcionalmente más del 50 %, 55 %, 65 %, 70 % o 75 %, a las 16 horas, y el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de 9 % al 16 %, del 10 % al 15 %, del 12 % al 17 %, del 8 % al 12 %, o del 9 % al 12 %, opcionalmente del 9 % al 16 %, o del 10 % al 15 %. La invención contempla otras combinaciones similares de características.

La invención también contempla una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, opcionalmente un ingrediente activo hidrófobo, y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua. El recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % en solución mayor del ingrediente farmacéuticamente activo de la formulación que una formulación correspondiente sin el recubrimiento a las 12 horas desde el inicio de una prueba de disolución en un medio de disolución que consiste en agua, llevándose a cabo la prueba de disolución de acuerdo con USP <711> Disolución usando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 0.5 °C. Como alternativa o además de que el recubrimiento esté presente en una cantidad que proporcione un mayor % en solución del ingrediente farmacéuticamente activo a las 12 horas, el mayor % en solución del ingrediente activo de la formulación puede estar a las 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 horas o cualquier combinación de uno o más de los mismos, desde el inicio de una prueba de disolución.

Un ingrediente activo hidrófobo es cualquier ingrediente activo que sea sustancialmente insoluble en agua. El ingrediente activo puede tener cierta solubilidad en agua. Por lo tanto, un ingrediente activo hidrófobo es aquel que es más fácilmente soluble en una fase no acuosa que en agua. Además, un ingrediente activo hidrófobo puede ser un ingrediente activo que se encuentre dentro de la Clase II o la Clase IV del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, clases que contienen fármacos altamente permeables y de baja solubilidad y fármacos de baja permeabilidad y solubilidad, respectivamente. Solubilidades de componentes de la invención, por ejemplo, las entidades activas, los componentes funcionales, etc., en un disolvente (por ejemplo, agua) se pueden definir de la siguiente manera, midiendo la solubilidad a 25 °C y las partes en peso:

En realizaciones, el recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % en solución mayor del ingrediente farmacéuticamente activo de la formulación que para una formulación correspondiente sin el recubrimiento en puntos de tiempo seleccionados de las siguientes combinaciones: 12 horas y 10 horas; 12 horas y 14 horas; 12 horas y 14 horas y 16 horas; 12 horas, 14 horas, 16 horas y 18 horas; y 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas y 20 horas.

En realizaciones, el recubrimiento está presente en una cantidad que proporciona un % en solución mayor del ingrediente farmacéuticamente activo de la formulación que para una formulación correspondiente sin el recubrimiento durante un período seleccionado entre uno de los que abarcan entre: 8 horas a 16 horas, 10 a 16 horas; 10 a 18 horas; 10 a 24 horas; 12 a 18 horas; 12 a 22 horas; 12 a 24 horas; 4 a 24 horas; y 0 a 24 horas, preferiblemente 12 a 24 horas.

Además, el % en solución para una formulación con el recubrimiento puede ser mayor que para una formulación correspondiente sin el recubrimiento en un momento específico en más de: 5 o 10 a las 12 horas; 5, 10 o 15 a las 14 horas; 5, 10, 15, 20 o 25 a las 16 horas; 5, 10, 15, 20, 25 o 30 a las 18 horas; 5, 10, 15, 20, 25, 30 o 35 a las 20 horas; 5, 10, 15, 20, 25, 30 o 35 a las 22 horas; y/o 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 a las 24 horas. Los valores más altos de % en solución descritos en el presente documento se pueden lograr cuando se especifica un único punto de tiempo, se especifica más de un punto de tiempo o cuando se especifica un período.

Por ejemplo, el % en solución para una formulación con el recubrimiento puede ser mayor que para una formulación correspondiente sin el recubrimiento en más de: 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas; o 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas y 10 (opcionalmente 15) a las 14 horas; o 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas, 10 (opcionalmente 15) a las 14 horas, y 15 (opcionalmente 20) a las 16 horas; o 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas, 10 (opcionalmente 15) a las 14 horas, 15 (opcionalmente 20) a las 16 horas, y 20 (opcionalmente 25) a las 18 horas; o 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas, 10 (opcionalmente 15) a las 14 horas, 15 (opcionalmente 20) a las 16 horas, 20 (opcionalmente 25) a las 18 horas, y 25 (opcionalmente 30) a las 20 horas; o 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas, 10 (opcionalmente 15) a las 14 horas, 15 (opcionalmente 20) a las 16 horas, 20 (opcionalmente 25) a las 18 horas, 25 (opcionalmente 30) a las 20 horas, y 20 (opcionalmente 25) a las 22 horas; o 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas, 10 (opcionalmente 15) a las 14 horas, 15 (opcionalmente 20) a las 16 horas, 20 (opcionalmente 25) a las 18 horas, 25 (opcionalmente 30) a las 20 horas, 20 (opcionalmente 25 ) a las 22 horas, y 20 (opcionalmente 30) a las 24 horas. A modo de ilustración, el % en solución conseguido mediante una formulación de la invención puede ser del 50 % a las 12 horas y el % en solución conseguido mediante una formulación correspondiente sin el recubrimiento puede ser del 40 % a las 12 horas: en este caso el % en solución para la formulación con el recubrimiento es mayor que la de la formulación sin el recubrimiento en 10.

Se contempla dentro de este aspecto de la invención que el recubrimiento puede estar presente además en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de: del 5 % al 20 %, del 7 % al 20 %, del 8 % al 20 %, del 9 % al 20 %, del 8 % al 17 %, del 8 % al 16 %, del 5 % al 16 %, del 9 % al 16 %, del 10 % al 15 %, del 12 % al 17 %, del 8 % al 12 %, o del 9 % al 12 %. Preferiblemente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso del 9 % al 16 %, del 10 % al 15 %, del 12 % al 17 %, del 8 % al 12 % o del 9 % al 12 %, opcionalmente del 9 % al 16 %, o del 10 % al 15 %. El % de ganancia de peso del recubrimiento con respecto al núcleo se puede combinar con cualquiera de los valores de % en solución especificados y en cualquier momento.

Por ejemplo, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad para proporcionar un % en solución mayor del ingrediente farmacéuticamente activo a las 12 horas (es decir, un % en solución mayor que el logrado mediante una formulación correspondiente sin el recubrimiento), en donde el % en solución del ingrediente activo puede ser superior en 5, opcionalmente 10 y el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de 9 % al 16 %, de 10 % al 15 %, de 12 % al 17 %, del 8 % al 12 %, o del 9 % al 12 %, opcionalmente del 9 % al 16 %, o del 10 % al 15 %. Alternativamente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad que proporcione un % mayor en solución del ingrediente farmacéuticamente activo a las 12 horas, en donde el % en solución del ingrediente activo puede ser mayor en 5, opcionalmente 10 y en 5, opcionalmente 10, 15, 20 o 25, a las 16 horas y el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de 9 % al 16 %, de 10 % al 15 %, de 12 % al 17 %, del 8 % al 12 %, o del 9 % al 12 %, opcionalmente del 9 % al 16 %, o del 10 % al 15 %.

La invención contempla una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua. El recubrimiento está presente en una cantidad que proporciona una disminución (en comparación con una formulación correspondiente sin el recubrimiento) en % en solución del ingrediente farmacéuticamente activo de 15 o menos en un período de 10 horas a 16 horas desde el inicio de una prueba de disolución en un medio de disolución que consiste en agua, la prueba de disolución se lleva a cabo de acuerdo con USP <711> Disolución usando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C± 0.5 °C.

Alternativamente, el período puede seleccionarse entre un período de: 8 horas a 16 horas; 6 horas a 16 horas; 4 horas a 16 horas; 8 horas a 14 horas; 6 horas a 14 horas; 4 horas a 14 horas; 8 horas a 18 horas, 6 horas a 18 horas o 4 horas a 16 horas. La disminución en % en solución puede ser 10 o menos, 8 o menos, 5 o menos, o 3 o menos. La disminución en % en solución puede ser cualquier cantidad seleccionada entre 15 o menos, 10 o menos, o 5 o menos en cualquier momento especificado.

Por ejemplo, la disminución en % en solución puede ser de 10 o menos durante el período de 8 a 16 horas. La disminución del % en solución puede ser del 15 o menos durante el período de 4 a 18 horas. La disminución del % en solución puede ser de 10 o menos durante el período de 4 a 18 horas. La disminución del % en solución puede ser de 8 o menos durante el período de 4 a 18 horas. La disminución del % en solución puede ser de 10 o menos durante el período de 4 a 16 horas. La disminución del % en solución puede ser de 8 o menos durante el período de 4 a 16 horas. La disminución del % en solución puede ser de 3 o menos durante el período de 6 a 12 horas. La disminución del % en solución puede ser del 15 o menos durante el período de 6 a 16 horas. La disminución del % en solución puede ser de 10 o menos durante el período de 6 a 16 horas. La disminución del % en solución puede ser de 5 o menos durante el período de 6 a 16 horas.

Se contempla dentro de este aspecto de la invención que el recubrimiento puede estar presente además en una cantidad correspondiente a un % de ganancia de peso por peso del núcleo de: del 5 % al 20 %, del 7 % al 20 %, del 8 % al 20 %, del 9 % al 20 %, del 8 % al 17 %, del 8 % al 16 %, del 9 % al 16 %, del 5 % al 16 %, del 10 % al 15 %, del 12 % al 17 %, del 8 % al 12 %, o del 9 % al 12 %. Preferiblemente, el recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso del 9 % al 16 %, del 10 % al 15 %, del 12 % al 17 %, del 8 % al 12 % o del 9 % al 12 %, opcionalmente del 9 % al 16 %, o del 10 % al 15 %. El % de ganancia de peso del recubrimiento con respecto al núcleo se puede combinar con cualquiera de los valores de % en solución especificados y en cualquier momento.

A lo largo de la divulgación de esta solicitud, cualquier cambio en el % en solución, por ejemplo, cuando se dice que el % en solución es mayor en un valor determinado o el % en solución ha disminuido en un valor determinado, se ha proporcionado el valor del cambio como un dígito. Este dígito significa la cantidad absoluta en donde ha cambiado el % en la solución; por ejemplo, cuando se dice que el % en solución del ingrediente activo de una formulación de la invención con el recubrimiento es mayor que una formulación sin el recubrimiento en más de 10 significa que cuando el % en solución de la formulación sin el recubrimiento es 50 % el % en solución de la formulación de la invención será superior al 60 %.

También se contempla en la invención una formulación farmacéutica que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, el primer recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua, además en donde el segundo recubrimiento comprende o es un polímero de liberación retardada, en donde el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un mayor % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo de la formulación farmacéutica que una formulación farmacéutica correspondiente sin el primer recubrimiento a las 12 horas desde el inicio de una prueba de disolución.

A menos que se especifique lo contrario, el medio de disolución usado en la prueba de disolución de cualquier aspecto de la invención puede ser un medio de disolución representativo del medioin vivoen donde se va a usar la formulación. Específicamente, aspectos de la invención en los que hay un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento. En tales realizaciones, la prueba de disolución puede ser cualquier prueba de disolución conocida por el experto en la técnica para representar el tracto gastrointestinal. Preferiblemente, la prueba de disolución se lleva a cabo de acuerdo con USP <711> Disolución usando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución relevante a una temperatura de 37 °C.

En realizaciones de la invención, la prueba de disolución puede ser una prueba de disolución de dos etapas y la prueba de disolución de dos etapas puede consistir en una primera etapa que tiene un medio de disolución de 750 mL de HCl 0.1 N en donde se coloca la formulación y una segunda etapa que comienza en 2 horas, en donde se añaden 250 mL de fosfato sódico tribásico 0.2 M que contiene dodecilsulfato sódico (SDS) al 2 % al medio de disolución y se ajusta el pH a 6.8. Esta prueba de disolución puede ser particularmente adecuada para medir la liberación de ingredientes activos hidrófobos, por ejemplo, ciclosporina, de la formulación.

En otras realizaciones, la prueba de disolución puede consistir en un medio de disolución que consta de 1000 mL de un tampón de fosfato 0.05 M, pH 7.5, preparado disolviendo fosfato potásico monobásico e hidróxido de sodio en agua. Esta prueba de disolución puede ser particularmente adecuada para medir la liberación de ingredientes activos hidrófilos, por ejemplo, hidralazina y mesalamina, de la formulación. En particular, la prueba de disolución puede ser la prueba de disolución que se describe a continuación: Tampón de fosfato 0.05 M, pH 7.5, preparado disolviendo 6.8 g de fosfato de potasio monobásico y 1 g de hidróxido de sodio en agua para obtener 1000 mLde solución y ajustando con hidróxido de sodio 10 N a un pH de 7.5 ± 0.05; Se utilizan 900 mL en un aparato USP 2 con una velocidad de las paletas de 75 RPM y con la temperatura del medio de disolución a 37 °C ± 0.5 °C.

En particular, la prueba de disolución en dos etapas se llevó a cabo de acuerdo con USP <711> Disolución utilizando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 0.5 °C. En la primera etapa de la prueba el medio de disolución son 750 mL de HCl 0.1 N que simula el ambiente gástrico. Al inicio de la prueba (t=0) la muestra se coloca en el medio de disolución. A las 2 horas se inicia la segunda etapa de la prueba de disolución. En la segunda etapa, se añaden al medio de disolución 250 mL de fosfato de sodio tribásico 0.2 M que contiene dodecilsulfato de sodio (SDS) al 2 % y se ajusta el pH a 6.8 ± 0.05 usando NaOH 2 N o HCl 2 N según sea necesario.

En cualquiera de las formulaciones que comprenden un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento, el primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad que proporcione un mayor % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo en cualquier momento después de 3 horas desde el inicio de la prueba de disolución. Por ejemplo, el porcentaje de liberación más alto puede ser a las 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas o 24 horas. El % de liberación más alto puede ser en uno o más puntos de tiempo, preferiblemente uno o más puntos de tiempo consecutivos.

Por ejemplo, el porcentaje de liberación más alto puede estar en: 3 horas y 4 horas; 3 horas, 4 horas y 5 horas; 3 horas, 4 horas, 5 horas, 11 horas, 12 horas y 13 horas; 11 horas, 12 horas y 13 horas; o 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas y 24 horas.

El porcentaje de liberación más alto puede ser para un período seleccionado entre uno o una combinación de períodos de: 11 a 12 horas, 11 a 13 horas, 12 a 13 horas, 11 a 14 horas, 10 a 14 horas, 18 a 22 horas, 20 a 24 horas, 4 a 8 horas, 3 a 8 horas, 3 a 12 horas, 3 a 6 horas, 8 a 14 horas, 8 a 18 horas, 8 a 22 horas, 6 a 22 horas, 8 a 24 horas, 4 a 14 horas, 4 a 18 horas, 4 a 22 horas, 4 a 24 horas, 3 a 20 horas, de 3 a 22 horas o 3 a 24 horas.

El % de liberación más alto puede ser a las 16 horas, 17 horas y 18 horas; o a las 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas y 18 horas. El porcentaje de liberación más alto puede ser durante el período de 18 a 22 horas o de 20 a 24 horas. Opcionalmente, el medio de disolución es agua desionizada.

Además, el % en solución para una formulación con el recubrimiento puede ser mayor que para una formulación correspondiente sin el recubrimiento en un momento específico en más de: 5, 10, 15, 20 o 25 a las 12 horas; 5, 10, 15 o 20 a las 14 horas; 5, 10, 15 o 20 a las 16 horas; 5, 10, 15 o 20 a las 18 horas; 5, 10 o 15 a las 20 horas; 5 o 10 a las 22 horas; 5 o 10 a las 24 horas; 5, 10, 15, 20 o 25 a las 10 horas; 5, 10, 15 o 20 a las 8 horas; 5, 10, 15 o 20 a las 6 horas; 5 o 10 a las 4 horas. Los valores más altos de % en solución descritos en el presente documento se pueden lograr cuando se especifica un único punto de tiempo, se especifica más de un punto de tiempo o cuando se especifica un período.

Por ejemplo, el % en solución para una formulación con el recubrimiento puede ser mayor que para una formulación correspondiente sin el recubrimiento en más de: 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas y 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas y 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 8 horas y 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas y 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 6 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 8 horas o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas y 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas y 5 (opcionalmente 10, 15, o 20) a las 16 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15, o 20) a las 18 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15o 20) a las 18 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15o 20) a las 8 horas o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 18 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 6 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 8 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas y 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 18 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15, o 20) a las 18 horas, y 5 (opcionalmente 10 o 15) a las 20 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 18 horas, y 5 (opcionalmente 10 o 15) a las 20 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 8 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 18 horas, y 5 (opcionalmente 10 o 15) a las 20 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 6 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 8 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 10 horas, 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas y 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 18 horas, y 5 (opcionalmente 10 o 15) a las 20 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15, o 20) a las 18 horas, 5 (opcionalmente 10 o 15) a las 20 horas, y 5 (opcionalmente 10) a las 22 horas; o 5 (opcionalmente 10, 15, 20 o 25) a las 12 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 14 horas, 5 (opcionalmente 10, 15 o 20) a las 16 horas, y 5 (opcionalmente 10, 15, o 20) a las 18 horas, 5 (opcionalmente 10 o 15) a las 20 horas, 5 (opcionalmente 10) a las 22 horas, y 5 (opcionalmente 10) a las 24 horas; o 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas, 10 (opcionalmente 15) a las 14 horas, 15 (opcionalmente 20) a las 16 horas, 20 (opcionalmente 25) a las 18 horas, 25 (opcionalmente 30) a las 20 horas, y 20 (opcionalmente 25) a las 22 horas; o 5 (opcionalmente 10) a las 12 horas, 10 (opcionalmente 15) a las 14 horas, 15 (opcionalmente 20) a las 16 horas, 20 (opcionalmente 25) a las 18 horas, 25 (opcionalmente 30) a las 20 horas, 20 (opcionalmente 25 ) a las 22 horas, y 20 (opcionalmente 30) a las 24 horas.

La invención también contempla una formulación farmacéutica que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, el primer recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua, además en donde el segundo recubrimiento comprende o es un polímero de liberación retardada, en donde el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo de más del 50 %, opcionalmente más del 55%y 60%(por ejemplo, más del 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 % o 90 %) a las 12 horas desde el inicio de una prueba de disolución, en donde la prueba de disolución se describió anteriormente.

El primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad que proporcione un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo a las 12 horas de: 70 % al 95 %, 75 % al 95 %, 70 % al 90 %, 75 % al 90 %, 70 % al 85 %, 70 % al 80 %, o 75 % al 85 %, preferiblemente 75 % al 95 %, 80 % al 95 % o de 85 % al 95 %.

El primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad que proporcione un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo a las 12 horas de 55 % al 80 %.

El primer recubrimiento puede estar presente además en una cantidad que proporcione un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo en una cantidad de más del 40 %, (opcionalmente más del 45 % o más del 50 %) a las 6 horas o 4 horas desde el inicio de la prueba de disolución. El % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo puede ser en una cantidad del 40 % al 65 % (opcionalmente del 45 % al 65 %) a las 6 horas o 4 horas desde el inicio de la prueba de disolución. Opcionalmente, el primer recubrimiento puede estar presente con una ganancia de peso del 1 % al 20 % y el segundo recubrimiento puede estar presente con una ganancia de peso del 4 % al 25 %, opcionalmente del 4 % al 15 %, del 4 % al 12 %, del 15 % al 25 %, del 4 % al 6 % o del 8 % al 13 %. Cuando el % de liberación es del 20 % o más (opcionalmente del 45 % o más) a las 4 horas, el segundo recubrimiento está presente preferiblemente con una ganancia de peso de al menos el 4 %, preferiblemente no más del 25 % y opcionalmente del 4 % al 6 %. Cuando el % de liberación es del 40 % o más (opcionalmente del 45 % o más) a las 6 horas, el segundo recubrimiento está presente preferiblemente con una ganancia de peso de al menos el 4 %, preferiblemente no más del 25 % y opcionalmente del 8 % al 13 %.

El primer recubrimiento puede estar presente además o alternativamente en una cantidad para proporcionar un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo en una cantidad de más del 15 % (por ejemplo, más del 20 %, 25 %, 28 % o 30 %), opcionalmente de 25 % al 40 % o de 25 % al 35 %, a las 4 horas del inicio de la prueba de disolución. Opcionalmente, el primer recubrimiento puede estar presente con una ganancia de peso del 1 % al 20 % y el segundo recubrimiento puede estar presente con una ganancia de peso del 4 % al 15 %, opcionalmente del 4 % al 6 % o del 8 % al 13 %.

El primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad que proporcione un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo en una cantidad de más del 25 %, opcionalmente del 25 % al 40 % o del 25 % al 35 %, a las 6 horas. Opcionalmente, el primer recubrimiento puede estar presente con una ganancia de peso del 1 % al 20 % y el segundo recubrimiento puede estar presente con una ganancia de peso del 4 % al 15 %, opcionalmente del 4 % al 6 % o del 8 % al 13 %. Cuando el % de liberación del ingrediente activo es superior al 25 %, opcionalmente del 25 % al 40 % o del 25 % al 35 %, a las 6 horas el ingrediente activo puede ser un ingrediente activo hidrófilo, por ejemplo, mesalamina, opcionalmente suspendido en la fase dispersa. La fase dispersa se describe con más detalle a continuación.

En realizaciones, el % de liberación a las 12 horas puede ser superior al 80 %, en donde el primer recubrimiento puede estar presente con una ganancia de peso del 1 % al 20 % y el segundo recubrimiento puede estar presente con una ganancia de peso del 4 % al 15 %, opcionalmente del 4 % al 6 % o del 8 % al 13 %.

En realizaciones, el ingrediente activo es un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A. En realizaciones, el ingrediente activo es un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A y el % de liberación es superior al 70 % (opcionalmente, 75 % u 80 %) a las 12 horas. Opcionalmente, el primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al recubrimiento de 0.5 % al 20 % en peso del núcleo (opcionalmente del 1 % al 16 %, del 4 % al 16 %, del 4 % al 16 %, del 4 % al 12 %, o del 3 % al 6 %) y/o el segundo recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al segundo recubrimiento del 2 % al 20 % en peso (opcionalmente del 4 % al 20 %, del 4 % al 15 %, del 8 % al 18 % o del 8 % al 12 %).

El primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad que proporcione un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo a las 12 horas de 55 % al 80 %, un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo a las 6 horas de 25 % al 40 %, y un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo a las 4 horas superior al 15 %.

En cualquier aspecto de la invención y en cualquier realización, el núcleo puede comprender una matriz polimérica formadora de hidrogel. La matriz polimérica formadora de hidrogel puede ser como se describe a continuación.

El núcleo de una formulación farmacéutica de cualquier aspecto o realización de la invención puede estar en forma de un coloide sólido. El coloide comprende una fase continua y una fase dispersa. Las fases continuas y fases dispersas adecuadas que pueden usarse para formar el núcleo se definen con más detalle a continuación y en la descripción detallada de la invención. La fase continua puede comprender o ser la matriz polimérica formadora de hidrogel. Por lo tanto, cuando la fase continua es la matriz polimérica formadora de hidrogel, la formulación de la invención puede tomar la forma de una unidad sólida del polímero formador de hidrogel que comprende una fase dispersa. La fase dispersa puede ser gotitas dispersas en la fase continua o la matriz polimérica que forma el hidrogel. La fase dispersa puede comprender o ser una fase hidrófoba.

La fase continua de un núcleo coloide sólido es o comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel. En realizaciones, la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende un hidrocoloide, una goma no hidrocoloide o quitosano. En una realización particular, la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende gelatina, agar, un polietilenglicol, almidón, caseína, quitosano, proteína de soja, proteína de cártamo, alginatos, goma gellan, carragenina, goma xantana, gelatina ftalada, gelatina succinada, ftalato-acetato de celulosa, oleorresina, polivinilacetato, polimerizados de ésteres acrílicos o metacrílicos y polivinilacetato-ftalato y cualquier derivado de cualquiera de los anteriores; o una mezcla de dos o más de dichos polímeros. En una realización adicional, la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende un hidrocoloide seleccionado entre carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos, opcionalmente seleccionada entre gelatina y agar o una combinación de los mismos. En particular, el polímero de la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende gelatina. En una realización, el polímero formador de hidrogel no comprende una celulosa o un derivado de celulosa, por ejemplo, no comprende un éter de celulosa.

En este aspecto de la invención, el núcleo puede estar en forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua y una fase dispersa y el ingrediente farmacéuticamente activo puede estar en solución o suspendido en la fase dispersa. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser un ingrediente activo hidrófobo en solución en la fase dispersa o un ingrediente activo hidrófilo suspendido en la fase dispersa.

En realizaciones de este aspecto de la invención, el ingrediente activo puede ser un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina, y el ingrediente activo puede estar en solución en la fase dispersa. El primer recubrimiento puede estar presente en una ganancia de peso de 0.5 % al 20 % y el segundo recubrimiento puede estar presente en una ganancia de peso de 8 % al 12 % y el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % de liberación de 80 % o más. Opcionalmente, el éter de celulosa soluble en agua puede ser hidroxipropilmetilcelulosa.

En un aspecto adicional, la invención contempla una formulación farmacéutica que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, el primer recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua, además en donde el segundo recubrimiento comprende o es un polímero de liberación retardada, en donde el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo de más del 70 %, (por ejemplo, más del 75 % u 80 %) a 6 horas desde el inicio de una prueba de disolución, en donde la prueba de disolución es como se describió anteriormente.

En realizaciones, el primer recubrimiento está presente en una cantidad que proporciona un % de liberación de 75 % al 95 % o de 80 % al 90 % del ingrediente farmacéuticamente activo a las 6 horas.

El segundo recubrimiento puede estar presente en una cantidad que proporcione una ganancia de peso del 2 % al 20 %, del 5 % al 15 %, del 8 % al 12 %, del 2 % al 8 %, del 3 % al 7 % o del 4 % al 6 %.

El ingrediente activo puede ser un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A. El ingrediente activo puede estar en solución en la fase dispersa.

La invención también contempla una formulación farmacéutica que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, opcionalmente un ingrediente activo hidrófilo, el primer recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua, además en donde el segundo recubrimiento comprende o es un polímero de liberación retardada, en donde el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % de liberación del ingrediente farmacéuticamente activo de más del 30 % (por ejemplo, más del 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 % o 60 %) a las 12 horas desde el inicio de una prueba de disolución, en donde la prueba de disolución es como se describió anteriormente.

El primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad que permita la liberación del 30 % al 80 %, opcionalmente del 30 % al 70 %, del 35 % al 70 %, del 40 % al 70 %, del 40 % al 50 % o del 60 % al 70 % del ingrediente activo a las 12 horas.

El primer recubrimiento puede estar presente en una ganancia de peso seleccionado entre un intervalo de: 1 % al 20 %, 4 % al 7 %, 5 % al 7 %, 4 % al 15 %, 4 % al 12 % y 8 % al 12 %. El segundo recubrimiento puede estar presente en una ganancia de peso seleccionado entre un intervalo de: 8 % al 12 %.

El ingrediente activo puede estar en solución en la fase continua de la formulación, donde la formulación está en forma de un coloide sólido que comprende una fase continua y una fase dispersa. El ingrediente activo puede ser un ingrediente activo hidrófilo, por ejemplo, mesalazina o hidralazina, que está en solución en la fase continua. En realizaciones, el ingrediente activo es un ingrediente activo hidrófilo en solución en la fase continua, el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % de liberación del 35 % al 50 % y una ganancia de peso del 4 % al 7 %, y el segundo recubrimiento está presente en una ganancia de peso del 8 % al 12 %. En realizaciones alternativas, el ingrediente activo es un ingrediente activo hidrófilo en solución en la fase continua, el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % de liberación del 55 % al 75 % y una ganancia de peso del 8%al 12 %, y el segundo recubrimiento está presente con una ganancia de peso del 8%al 12 %.

Debe entenderse que las realizaciones individuales descritas anteriormente pueden combinarse con una o más de las otras realizaciones descritas para proporcionar realizaciones adicionales de la invención definidas, por ejemplo, por una combinación de una o más de las realizaciones en los puntos de tiempo, períodos de tiempo, % en solución, % liberado, valores de aumento de mayor % en solución, valores de aumento de mayor % liberado.

El primer recubrimiento puede estar en contacto con el núcleo. El segundo recubrimiento puede estar sobre el primer recubrimiento. En realizaciones, el primer recubrimiento está en contacto con el núcleo y el segundo recubrimiento está sobre el primer recubrimiento.

El segundo recubrimiento puede ser o puede comprender un polímero de liberación retardada y el polímero de liberación retardada puede seleccionarse entre un polímero entérico, un polímero independiente del pH, un polímero dependiente del pH y un polímero específicamente susceptible a la degradación por enzimas bacterianas en el tracto gastrointestinal, o una combinación de dos o más de dichos polímeros. Por lo tanto, el segundo recubrimiento puede ser cualquiera de los polímeros de liberación retardada antes mencionados o cualquiera puede ser o poseer las características mencionadas en relación con el polímero de liberación retardada mencionado a continuación.

En realizaciones, el polímero de liberación retardada puede ser soluble en agua o permeable al agua en un medio acuoso con un pH superior a 6.5. El polímero de liberación retardada puede ser o comprender un polímero independiente del pH, por ejemplo, etilcelulosa.

En cualquier aspecto y cualquier realización de la invención, el éter de celulosa soluble en agua se puede seleccionar entre uno cualquiera o una combinación de: metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. El éter de celulosa soluble en agua puede ser preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.

En realizaciones, el primer recubrimiento puede ser o comprender hidroxipropilmetilcelulosa y el segundo recubrimiento puede ser o comprender etilcelulosa.

Se contempla dentro de cualquier aspecto o realización donde hay un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento que el primer recubrimiento puede estar presente en un % de ganancia de peso con respecto al núcleo de 0.5 % al 20 %. Además, el primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al recubrimiento seleccionado entre intervalos de: 0.5 % al 15 % 1 % al 15 % 1 % al 12 % 1 % al 10 % 1 % al 8 % 1 % al 6 % 1 % al 4 %, 2 % al 10 % 2 % al 8 % 2 % al 6 % 2 % al 7 % 2 % al 4 % 4 % al 8 % 4 % al 7 %, 4 % al 6 %, 5 % al 7 % 7 % al 20 % 7 % al 16 % 9 % al 20 % 9 % al 16 % 10 % al 15 % y 12 % al 16 %.

Se contempla dentro de cualquier aspecto o realización donde hay un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento que el segundo recubrimiento puede estar presente en un % de ganancia de peso de 2 % al 40 %. Además, el segundo recubrimiento puede estar presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al recubrimiento seleccionado entre intervalos de: 4 % al 30 %, 4 % al 7 %, 7 % al 40 %, 7 % al 30 %, 8 % al 25 %, 8 % al 20 %, 2 % al 25 %, 2 % al 20 %, 4 % al 25 %, 4 % al 20 %, 4 % al 15 %, 4 % al 13 %, 7 % al 15 %, 7 % al 13 %, 8 % al 12 %, 9 % al 12 % y 20 % al 25 %.

A lo largo de la divulgación de esta solicitud, la ganancia de peso del primer recubrimiento se proporciona como un % en peso del núcleo y la ganancia de peso del segundo recubrimiento se proporciona como un % en peso de la formulación que está recubierta por el segundo recubrimiento, por ejemplo, el núcleo y el primer recubrimiento.

En cualquier aspecto y realización de la invención, el primer recubrimiento puede estar presente en un % de ganancia de peso con respecto al núcleo de 0.5 % al 20 %, preferiblemente 1 % al 16 % o 4 % al 16 %, y el segundo recubrimiento puede estar presente en un % de ganancia de peso del 4 % al 24 %, del 7 % al 24 %, del 22 % al 24 %, del 7 % al 15 % o del 8 % al 12 %, preferiblemente del 22 % al 24 %, del 7 % al 15 %, o del 8 % al 12 %.

El polímero formador de hidrogel puede ser o comprender un hidrocoloide, una goma no hidrocoloide o quitosano. El polímero formador de hidrogel puede ser un hidrocoloide reversible, por ejemplo, un hidrocoloide termorreversible o un polímero formador de hidrogel termorreversible. Alternativamente, el polímero formador de hidrogel puede ser o comprender un hidrocoloide irreversible. La matriz polimérica formadora de hidrogel puede ser o comprender gelatina, agar, un polietilenglicol, almidón, caseína, quitosano, proteína de soja, proteína de cártamo, alginatos, goma gellan, carragenina, goma xantana, gelatina ftalada, gelatina succinada, ftalato-acetato de celulosa, oleorresina, acetato de polivinilo, polimerizados de ésteres acrílicos o metacrílicos y acetato-ftalato de polivinilo y cualquier derivado de cualquiera de los anteriores; o una mezcla de uno o más de dichos polímeros formadores de hidrogel. La matriz polimérica formadora de hidrogel puede ser o comprender un hidrocoloide seleccionado entre carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos opcionalmente seleccionada entre gelatina y agar o una combinación de los mismos, más opcionalmente el polímero de la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende gelatina. La matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende una goma no hidrocoloide seleccionada opcionalmente entre una sal entrecruzada o ácido algínico. En realizaciones preferidas, el polímero formador de hidrogel es o comprende gelatina.

En realizaciones, el polímero formador de hidrogel comprende además un plastificante, opcionalmente un plastificante seleccionado entre glicerina, un poliol, por ejemplo, sorbitol, polietilenglicol y citrato de trietilo o una mezcla de los mismos, particularmente sorbitol.

La matriz polimérica formadora de hidrogel puede encapsular el ingrediente activo. El ingrediente activo puede encapsularse como una suspensión en la matriz polimérica formadora de hidrogel o en solución. El ingrediente activo puede estar en solución o suspendido en otro componente, por ejemplo, una fase hidrófoba o la fase dispersa analizada en otra parte, de la formulación que también está encapsulada por la matriz polimérica formadora de hidrogel.

El núcleo de la formulación farmacéutica de la invención puede estar en forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua y una fase dispersa, en donde la fase continua comprende opcionalmente la matriz polimérica formadora de hidrogel. Por lo tanto, la formulación farmacéutica de todos los aspectos de la invención puede comprender al menos las siguientes características: un núcleo y un primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente activo y está en forma de un coloide sólido que comprende una fase continua y una fase dispersa, y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua. La fase continua puede estar formada por la matriz polimérica formadora de hidrogel.

[En realizaciones, el ingrediente activo está o está comprendido en la fase dispersa del núcleo. En realizaciones, el ingrediente activo está comprendido en la fase continua del núcleo. En realizaciones, un primer ingrediente activo está comprendido en la fase dispersa del núcleo y un segundo ingrediente activo está comprendido en la fase continua del núcleo.

La fase dispersa puede ser sólida, semisólida o líquida. En particular, la fase dispersa puede ser líquida. En otros casos particulares, la fase dispersa puede ser semisólida, por ejemplo, puede ser cerosa.

La fase dispersa puede ser una fase hidrófoba, por ejemplo, una fase hidrófoba que es un sólido, un semisólido o un líquido. Adecuadamente, la fase dispersa es o comprende un lípido líquido y opcionalmente un disolvente miscible con el mismo.

El ingrediente activo puede disolverse en la fase dispersa. El ingrediente activo puede suspenderse en la fase dispersa. La fase dispersa puede ser como se describe en otra parte del presente documento, por ejemplo, puede ser como se describe en los dos párrafos inmediatamente anteriores.

En una realización particular, la fase dispersa es o comprende un lípido líquido y un disolvente, en donde el disolvente es miscible con el lípido líquido y agua, opcionalmente en donde el disolvente se selecciona de 2-(2-etoxietoxi)etanol y un poli(etilenglicol), particularmente en donde el disolvente es 2-(2-etoxietoxi)etanol. En una realización adicional, la fase dispersa es o comprende una fase oleosa que comprende un mono, di o triglicérido de cadena media (particularmente un triglicérido de cadena media), un aceite de ricino polietoxilado y 2-(etoxietoxi)etanol. La fase dispersa como se describe en este párrafo puede contener un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, o un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, mesalazina.

En realizaciones, la formulación comprende además uno o más tensioactivos; los tensioactivos adecuados se describen con más detalle en la descripción detallada de la invención. En aquellas realizaciones en las que la formulación comprende un núcleo en forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua y una fase dispersa, en donde la fase continua comprende la matriz polimérica formadora de hidrogel, el tensioactivo puede estar presente en la fase continua, la fase dispersa o tanto la fase continua como la fase dispersa. Por consiguiente, en una realización, el núcleo comprende además un tensioactivo presente en al menos la fase continua, teniendo el tensioactivo un valor de HLB superior a 10, por ejemplo, superior a 20. En una realización adicional, la fase dispersa comprende además un tensioactivo con un valor de HLB en el intervalo de 1 a 10 por ejemplo, de 1 a 5.

El núcleo puede tener las características de un núcleo formado mezclando una fase dispersa con una fase continua para formar un coloide, en donde la fase continua es una fase acuosa que comprende un polímero formador de hidrogel y la fase dispersa es una fase hidrófoba, en donde el ingrediente farmacéuticamente activo está en la fase continua o la fase dispersa, en donde el coloide está gelificado para formar el núcleo.

El ingrediente activo puede ser un ingrediente activo hidrófobo o un ingrediente activo hidrófilo. El ingrediente activo puede estar presente en el núcleo en solución o en suspensión y esto es cierto cuando la fase dispersa o la fase continua comprende el ingrediente activo. En realizaciones en las que el ingrediente activo es un ingrediente activo hidrófobo, puede estar en solución en la fase dispersa, por ejemplo, cuando la fase dispersa es o comprende una fase hidrófoba, un lípido líquido, un aceite, un ácido graso poliinsaturado o un disolvente, o suspendido en la fase continua. En realizaciones en las que el ingrediente activo es un ingrediente activo hidrófilo, puede suspenderse en la fase dispersa, por ejemplo, cuando la fase dispersa es o comprende una fase hidrófoba, un lípido líquido, un aceite, un ácido graso poliinsaturado o un disolvente, o en solución en fase continua.

El núcleo de la formulación puede comprender una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo y tener las características de un núcleo obtenido mediante un proceso que comprende: (i) disolver un polímero formador de hidrogel en un líquido acuoso para formar una solución acuosa;

(ii) disolver o dispersar el ingrediente activo en un líquido para formar una solución o dispersión (particularmente una solución) del ingrediente activo en el líquido (una fase oleosa);

(iii) mezclar la solución acuosa (i) y la solución o dispersión (ii) para formar un coloide;

(iv) expulsar el coloide a través de una boquilla para formar gotitas;

(v) provocar o permitir que un polímero formador de hidrogel gelifique o solidifique para formar una matriz polimérica formadora de hidrogel; y

(vi) secar el sólido.

La solución o dispersión (ii) (fase oleosa) se puede preparar disolviendo o dispersando la ciclosporina A en un líquido hidrófobo adecuado. El líquido hidrófobo puede ser, por ejemplo, cualquiera de los aceites o lípidos líquidos descritos en el presente documento. A modo de ejemplo, el líquido hidrófobo puede ser, o comprender, ácidos grasos saturados o insaturados o un triglicérido, o un éster o éter de los mismos con polietilenglicoles. Un aceite particular para la fase oleosa es o comprende un triglicérido, por ejemplo, un aceite que comprende un triglicérido de cadena media, opcionalmente en donde el aceite comprende un triglicérido de al menos un ácido graso seleccionado de ácidos grasos que tienen 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono, por ejemplo, ácidos grasos Ce-Cío.

En una variante, el núcleo de la formulación puede comprender una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo y tener las características de un núcleo obtenido mediante un proceso que comprende:

(i) disolver en un líquido acuoso un polímero formador de hidrogel y el ingrediente activo para formar una solución acuosa;

(ii) mezclar la solución acuosa (i) y un segundo líquido (una fase oleosa) para formar un coloide;

(iii) expulsar el coloide a través de una boquilla para formar gotitas;

(iv) provocar o permitir que un polímero formador de hidrogel gelifique o solidifique para formar una matriz polimérica formadora de hidrogel; y

(v) secar el sólido.

El ingrediente activo usado en todos los métodos descritos en esta memoria descriptiva puede ser uno descrito en el presente documento, por ejemplo, puede ser hidrófilo o puede ser hidrófobo. Puede seleccionarse entre los ingredientes activos hidrófilos descritos en el presente documento. Puede seleccionarse entre los ingredientes activos hidrófobos descritos en el presente documento.

Adecuadamente, la premezcla de fase acuosa (i) comprende además un tensioactivo aniónico, por ejemplo, como se describe en otra parte del presente documento, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio (SDS).

En una realización, el núcleo que tiene las características de un núcleo obtenido mediante el proceso anterior es un núcleo que comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel y una fase no acuosa dispersada en la matriz polimérica formadora de hidrogel, en donde el núcleo es o comprende gelatina, SDS, sorbitol, aceite de ricino polietoxilado, triglicérido caprílico/cáprico, 2-(etoxietoxi)etanol; en donde la solución acuosa (i) es o comprende gelatina, sorbitol y SDS; y la solución o dispersión (ii) es o comprende aceite de ricino polietoxilado, triglicérido caprílico/cáprico, 2-(etoxietoxi)etanol y el ingrediente activo.

El núcleo de la formulación puede comprender alternativamente una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo y tener las características de un núcleo obtenido mediante un proceso que comprende:

(a) disolver un polímero formador de hidrogel en un líquido acuoso para formar una solución acuosa;

(b) antes, durante o después de disolver el polímero formador de hidrogel en el líquido acuoso, mezclar el ingrediente activo en el líquido acuoso;

(c) luego inyectar el líquido acuoso que comprende el polímero formador de hidrogel y el ingrediente activo a través de una boquilla para formar gotitas;

(d) provocar o permitir que un polímero formador de hidrogel gelifique o solidifique para formar una matriz polimérica formadora de hidrogel; y

(e) secar el sólido.

En el método del párrafo inmediatamente anterior, el ingrediente activo puede disolverse en el líquido acuoso o, por ejemplo, puede dispersarse en el líquido acuoso en forma de partículas.

Los núcleos que tienen las características de los núcleos obtenidos mediante los procesos descritos anteriormente, por ejemplo, núcleos obtenidos mediante los procesos, se recubren para proporcionar un recubrimiento que comprende o es un éter de celulosa soluble en agua, opcionalmente con un segundo recubrimiento para controlar o modificar la liberación preferiblemente un recubrimiento polimérico como se describió anteriormente y en el presente documento. La formulación recubierta se puede obtener aplicando al núcleo el recubrimiento, por ejemplo, aplicar al núcleo los recubrimientos primero y segundo como se describe. Antes de aplicar el recubrimiento, el núcleo puede fabricarse mediante un proceso que tiene las etapas (i) a (vi), (i) a (v) o (a) a (e) descritas anteriormente. Los métodos adecuados para aplicar el(los) recubrimiento(s) se describen a continuación e incluyen aplicar los recubrimientos recubriendo por atomización una formulación de recubrimiento sobre el núcleo. Los procesos que tienen las etapas (i) a (vi), (i) a (v) o (a) a (e) forman en sí mismos aspectos de la invención.

Se ha descubierto que el uso de ciertos tensioactivos durante la fabricación de las composiciones es particularmente eficaz para estabilizar el coloide (por ejemplo, emulsión), resultante de la mezcla de la solución acuosa (i) y la fase oleosa (ii) que comprende el ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A. Cuando el coloide comprende una emulsión de aceite en agua, se ha descubierto que la presencia de un tensioactivo que tiene un HLB de hasta 10 (particularmente hasta 8) en la fase oleosa es particularmente eficaz para estabilizar la emulsión durante la preparación de la composición. Se ha descubierto que la presencia de tales tensioactivos inhibe la formación de cristales del ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, después de la formación del coloide (emulsión de aceite en agua). La presencia de un tensioactivo con un HLB de hasta 10 mantiene el ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, en solución en la fase oleosa durante la fabricación y también puede proporcionar una liberación favorable del ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, en una forma solubilizada de la composición después de la administración oral de la composición a un sujeto. Las composiciones que comprenden un tensioactivo con un HLB de hasta 10 en al menos la fase oleosa pueden exhibir altas tasas de liberación y/o grado de liberación del ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, de la composición en comparación con el uso de tensioactivos con un valor de HLB más alto en la fase oleosa. La presencia de un tensioactivo con un HLB de hasta 10 en al menos la fase oleosa de la composición puede inhibir la precipitación del ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, después de la liberación del ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, de la composición reteniendo así niveles más altos del ingrediente activo hidrófobo en una forma solubilizada dentro del tracto GI, por ejemplo, en el colon. Las composiciones descritas en el presente documento en las que la composición comprende una fase oleosa y un tensioactivo que tiene un HLB de hasta 10 forman un aspecto independiente adicional de la invención.

En consecuencia, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y está en la forma de un coloide sólido que comprende una fase continua y una fase dispersa, en donde las fases continuas comprenden una matriz polimérica formadora de hidrogel y la fase dispersa comprende un tensioactivo con un valor de HLB en el intervalo de 1 a 10 por ejemplo, de 1 a 5, y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua y el recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debida al recubrimiento de 0.5 % al 20 % en peso del núcleo.

De manera similar, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y está en forma de un coloide sólido que comprende una fase continua y una fase dispersa, en donde las fases continuas comprenden una matriz polimérica formadora de hidrogel y la fase dispersa comprende un tensioactivo con un valor de h Lb en el intervalo de 1 a 10 por ejemplo, de 1 a 5, y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua y el recubrimiento tiene un espesor de 1 pm a 1 mm.

La fase dispersa puede comprender una fase oleosa. En una realización, la fase oleosa comprende un aceite y un tensioactivo (adecuadamente un tensioactivo no iónico) en donde tanto el aceite como el tensioactivo tienen un HLB en el intervalo de 0-10. Por consiguiente, un núcleo de la presente invención puede comprender un ingrediente farmacéuticamente activo y puede estar en la forma de un coloide sólido que comprende una fase continua y una fase dispersa, en donde las fases continuas comprenden una matriz polimérica formadora de hidrogel y la fase dispersa comprende una fase oleosa que comprende un aceite y un tensioactivo (adecuadamente un tensioactivo no iónico) en donde tanto el aceite como el tensioactivo tienen un HLB en el intervalo de 0-10. Por ejemplo, el aceite tiene un HLB de 1-5, por ejemplo, de 1 a 4 o 1-2 y el tensioactivo tiene un HLB de 2-8, por ejemplo, 3-7, 2-6 o 3-4).

El tensioactivo presente en la fase oleosa puede ser cualquiera de los tensioactivos descritos en el presente documento con un valor de HLB de hasta 10. El tensioactivo presente en la fase oleosa puede tener un valor de HLB seleccionado entre: hasta 8, hasta 7, 1-8, 1-7, 1-5, 2-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 3-4, 5-8, 6-8 y 6-7. Adecuadamente, el tensioactivo presente en la fase oleosa es un tensioactivo no iónico que tiene un valor de HLB superior.

El aceite puede ser cualquiera de los aceites descritos en el presente documento. Convenientemente, el aceite no es en sí mismo un tensioactivo. Sin embargo, ciertos aceites, particularmente aquellos derivados de fuentes naturales comprenderán componentes que pueden tener propiedades tensioactivas. Por ejemplo, muchos aceites de triglicéridos también comprenden componentes mono y diglicéridos y, por lo tanto, pueden exhibir algunas propiedades similares a las de los tensioactivos. Por consiguiente, el aceite tiene adecuadamente un valor de HLB de 0-10, sin embargo, adecuadamente, el aceite tiene un HLB cercano a 0, por ejemplo, un HLB de 0 a 3, opcionalmente aproximadamente 0 aproximadamente 1 o aproximadamente 2.

El aceite y el tensioactivo presentes en la fase oleosa pueden tener ambos independientemente un valor de HLB de 0 a 10. El aceite puede tener un HLB de 1-5 y el tensioactivo puede tener un HLB de 2-8, opcionalmente 3-7, 2-6 o 3-4. Convenientemente, el aceite y el tensioactivo son diferentes.

El ingrediente activo puede ser un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, y puede ser soluble en el aceite. El ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo. La ciclosporina A puede ser soluble en el tensioactivo utilizado en la fase oleosa. Adecuadamente, el ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, la ciclosporina A es soluble tanto en el aceite como en el tensioactivo. De manera adecuada, sustancialmente toda la ciclosporina A se puede disolver en la fase oleosa.

La fase oleosa puede comprender además un disolvente, en donde el disolvente es miscible con la fase dispersa y agua, opcionalmente en donde el disolvente se selecciona entre 2-(2-etoxietoxi)etanol y un poli(etilenglicol), particularmente en donde el disolvente es 2-(2-etoxietoxi)etanol.

El polímero formador de hidrogel del núcleo puede ser cualquiera de los polímeros formadores de hidrogel descritos en el presente documento.

La composición puede comprender además tensioactivos adicionales además del tensioactivo analizado anteriormente, es decir, el tensioactivo presente en la fase dispersa o fase oleosa. En particular, la fase continua que comprende el polímero formador de hidrogel puede comprender además uno o más tensioactivos. Los tensioactivos que pueden estar presentes en la fase continua son cualquiera de los tensioactivos descritos en el presente documento como adecuados para su inclusión en la fase acuosa (continua) de la composición. Adecuadamente, la fase continua comprende uno o más tensioactivos aniónicos, por ejemplo, al menos un tensioactivo seleccionado entre sales de ácidos grasos, sulfato de alquilos y sales biliares, particularmente el tensioactivo en la fase continua es o comprende un sulfato de alquilo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio.

El ingrediente activo puede ser un inmunosupresor, un inhibidor de la hidroxilasa o un antiinflamatorio; opcionalmente el ingrediente activo es ciclosporina A, hidralazina o mesalazina. Se pueden usar convenientemente ciclosporina o mesalamina, por ejemplo, en un proceso que tiene las etapas (i) a (vi) descritas anteriormente. La hidralazina se puede usar convenientemente, por ejemplo, en un proceso que tiene las etapas (i) a (vi), (i) a (v) o (a) a (e) descritas anteriormente, en particular un proceso que tiene las etapas (i) a (v) anteriores.

El núcleo puede comprender además un tensioactivo, opcionalmente en donde el tensioactivo es un tensioactivo aniónico, opcionalmente seleccionado entre sulfatos de alquilo, carboxilatos o fosfolípidos, o un tensioactivo no iónico, opcionalmente seleccionado entre tensioactivos a base de sorbitán, ácidos grasos de PEG o ácidos grasos de glicerilo, o poloxámeros, o una combinación de los mismos. Por lo tanto, la formulación farmacéutica de todos los aspectos de la invención puede comprender al menos las siguientes características, un núcleo y un primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente activo y un tensioactivo, y el recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua.

En realizaciones en las que el núcleo tiene la forma de un coloide sólido, el tensioactivo puede estar en la fase dispersa o en la fase continua. El tensioactivo en fase continua puede ser un tensioactivo aniónico, por ejemplo, al menos un tensioactivo seleccionado entre sales de ácidos grasos y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio. El tensioactivo en la fase dispersa puede ser un tensioactivo no iónico.

En realizaciones, el núcleo comprende tanto un tensioactivo no iónico como un tensioactivo aniónico. El tensioactivo aniónico, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, puede estar en la fase dispersa y el tensioactivo no iónico, por ejemplo, aceite de ricino polietoxilado puede estar en la fase dispersa. Alternativamente, el tensioactivo aniónico, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, puede estar en la fase continua y el tensioactivo no iónico, por ejemplo, aceite de ricino polietoxilado puede estar en la fase dispersa.

En realizaciones, el núcleo comprende además una combinación de excipientes seleccionados entre: un tensioactivo no iónico y un disolvente; un tensioactivo aniónico y un disolvente; un tensioactivo aniónico, un tensioactivo no iónico y un disolvente; un tensioactivo no iónico y un aceite; un tensioactivo aniónico y un aceite; un tensioactivo no iónico, un tensioactivo aniónico y un aceite; y un tensioactivo no iónico, un tensioactivo aniónico, un disolvente y un aceite. Preferiblemente, el tensioactivo aniónico es un sulfato de alquilo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, el tensioactivo no iónico aceite de ricino polietoxilado, el aceite es un mono, di y/o triglicérido de cadena media, por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico, y el disolvente es 2-(etoxietoxi)etanol.

La formulación farmacéutica puede comprender además un excipiente seleccionado entre: un tensioactivo, un solubilizante, un potenciador de la permeabilidad, un desintegrante, un inhibidor de la cristalización, un modificador del pH, un estabilizador o una combinación de los mismos.

El núcleo de una formulación farmacéutica de la invención puede comprender una fase dispersa que sea o comprenda:

un ingrediente farmacéuticamente activo, por ejemplo, ciclosporina, hidralazina o mesalamina;

un mono, di o triglicérido de cadena media, por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico;

un tensioactivo no iónico, por ejemplo, un aceite de ricino polietoxilado; y

un disolvente, por ejemplo, 2-(etoxietoxi)etanol

y puede comprender además una fase continua que es o comprende:

un tensioactivo aniónico, por ejemplo, al menos un tensioactivo seleccionado entre sales de ácidos grasos y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio

una matriz polimérica formadora de hidrogel que es o comprende un hidrocoloide seleccionado entre carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos opcionalmente seleccionada entre gelatina y agar o una combinación de los mismos, más opcionalmente el polímero de la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende gelatina; y

opcionalmente un plastificante, por ejemplo, un plastificante seleccionado entre glicerina, un poliol, por ejemplo, sorbitol, polietilenglicol y citrato de trietilo o una mezcla de los mismos, particularmente sorbitol.

En una variante de la formulación descrita en el párrafo inmediatamente anterior, la fase dispersa está libre, o sustancialmente libre de ingrediente activo, estando el ingrediente activo disuelto en la fase continua.

En una realización, la formulación comprende un núcleo y un recubrimiento fuera del núcleo, en donde el núcleo está en forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua y una fase dispersa, en donde la fase dispersa es o comprende:

un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A;

un mono, di y/o triglicérido de cadena media, por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico;

un aceite de ricino polietoxilado; y

un codisolvente, por ejemplo, 2-(etoxietoxi)etanol;

y en donde la fase continua es o comprende:

una matriz polimérica formadora de hidrogel que es o comprende un hidrocoloide seleccionado entre carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos opcionalmente seleccionada entre gelatina y agar o una combinación de los mismos, más opcionalmente el polímero de la matriz polimérica soluble en agua es o comprende gelatina;

opcionalmente un plastificante, opcionalmente un plastificante seleccionado entre glicerina, un poliol, por ejemplo, sorbitol, polietilenglicol y citrato de trietilo o una mezcla de los mismos, particularmente sorbitol; y

un tensioactivo aniónico, por ejemplo, al menos un tensioactivo seleccionado entre sales de ácidos grasos y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio; y en donde el recubrimiento del núcleo es cualquiera de los recubrimientos descritos en el presente documento. Adecuadamente, el recubrimiento comprende un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento; y donde el primer recubrimiento es el recubrimiento que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua como se describió anteriormente; y

el segundo recubrimiento es o comprende un recubrimiento, adecuadamente un recubrimiento polimérico, como se definió anteriormente para controlar o modular la liberación de ciclosporina A de la formulación.

En realizaciones que comprenden un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento, por ejemplo, como se menciona en el párrafo inmediatamente anterior, un primer recubrimiento particular es o comprende hidroxipropilmetilcelulosa y un segundo recubrimiento particular fuera del primer recubrimiento es o comprende un polímero independiente del pH, por ejemplo, etilcelulosa; más particularmente, el segundo recubrimiento es o comprende etilcelulosa y opcionalmente un polisacárido seleccionado entre polisacáridos solubles en agua y de origen natural, por ejemplo, pectina u otro polisacárido de origen natural soluble en agua. Por lo tanto, el segundo recubrimiento puede contener pectina u otro de dichos polisacáridos o puede estar sustancialmente libre de pectina y otros de dichos polisacáridos. Por lo tanto, se divulgan segundos recubrimientos que comprenden etilcelulosa como un polímero de liberación controlada y que además comprenden pectina u otro polisacárido, así como segundos recubrimientos que comprenden etilcelulosa como un polímero de liberación controlada y que no comprenden además pectina u otro polisacárido.

El núcleo puede comprender un polímero formador de hidrogel que comprende gelatina, opcionalmente en una cantidad de 300 a 700 mg/g, comprendiendo además el núcleo mono, di y/o triglicéridos de cadena media, opcionalmente en una cantidad de 20 a 200 mg/g, en donde la formulación farmacéutica comprende además los siguientes componentes:

disolvente, por ejemplo, 2-(etoxietoxi)etanol, opcionalmente en una cantidad de 150 a 250 mg/g;

tensioactivo no iónico, por ejemplo, un aceite de ricino polietoxilado, opcionalmente en una cantidad de 80 a 200 mg/g; y

tensioactivo aniónico, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, en una cantidad de 15 a 50 mg/g.

Cuando el núcleo es un coloide, el ingrediente activo puede disolverse en la fase continua del coloide.

No es un requisito de la invención que el núcleo contenga una fase dispersa: el núcleo puede tener una única fase que sea, por ejemplo, una matriz polimérica formadora de hidrogel, teniendo la matriz un ingrediente activo disuelto en ella. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser hidralazina.

La invención incluye dentro de su alcance formulaciones en las que el núcleo es un coloide que tiene una fase dispersa y la fase continua (fase de matriz) del coloide incluye además partículas dispersas de un ingrediente farmacéuticamente activo, por ejemplo, micropartículas o nanopartículas. De lo contrario, la fase dispersa y la fase continua pueden ser como se describe en otra parte de esta memoria descriptiva.

La formulación farmacéutica de la invención y/o el núcleo pueden estar en forma de miniperla. Puede ser que el núcleo sea una miniperla y el primer recubrimiento y, cuando sea aplicable, el segundo recubrimiento junto con el núcleo tenga la forma de una miniperla. Sin embargo, puede ser posible que el núcleo sea una miniperla y la formulación no sea una miniperla. La formulación puede comprender además una multiplicidad de miniperlas. Por lo tanto, la invención contempla una miniperla con las características de las formulaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento.

La formulación o la miniperla puede tener una dimensión de la sección transversal más grande de un núcleo de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 5 mm, por ejemplo, de 1 mm a 5 mm, como en el caso de 1 mm a 3 mm o de 1 mm a 2 mm. La miniperla puede ser esferoidal. Las miniperlas esferoidales pueden tener una relación de aspecto de no más de 1.5, por ejemplo, de 1.1 a 1.5.

En realizaciones, la formulación farmacéutica no comprende un antígeno seleccionado entre microorganismos inactivados y atenuados.

La formulación farmacéutica de la invención puede ser para administración oral. La formulación se puede formular en una forma de dosificación unitaria para administración oral que comprende de 0.1 mg a 1000 mg, opcionalmente de 1 mg a 500 mg, por ejemplo, de 10 mg a 300 mg, o de 25 a 250 mg, adecuadamente aproximadamente 25 mg, 35 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 210 mg o aproximadamente 250 mg de ingrediente farmacéuticamente activo. Adecuadamente, la formulación está en una forma de dosificación unitaria de miniperlas múltiples seleccionada entre cápsulas de gel duras o blandas, cápsulas de gelatina, cápsulas de HPMC, tabletas comprimidas o bolsitas. Las miniperlas pueden ser como se describe en otra parte del presente documento.

Un aspecto adicional de la invención proporciona una formulación descrita en el presente documento para uso como fármaco. El ingrediente activo puede ser un inmunosupresor, por ejemplo, ciclosporina A; la formulación puede comprender al menos otro ingrediente activo, por ejemplo, al menos otro inmunosupresor. En particular, se proporciona una formulación en donde el ingrediente activo es un inmunosupresor para uso en el tratamiento, por ejemplo, prevención, de una condición del GIT. La formulación puede usarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal, gastroenteritis, duodenitis, yeyunitis, ileítis, úlcera péptica, úlcera de Curling, apendicitis, colitis, colitis pseudomembranosa, diverticulosis, diverticulitis, reservoritis, endometriosis, carcinoma colorrectal y adenocarcinoma.

En realizaciones en las que la formulación farmacéutica no comprende un segundo recubrimiento, la formulación puede ser para uso en el tratamiento de afecciones que afectan el intestino delgado. Tales formulaciones pueden ser capaces de tratar afecciones seleccionadas entre enfermedad celíaca, GVHD o enfermedad de Crohn.

La invención proporciona adicionalmente un método para administrar un ingrediente farmacéuticamente activo a un sujeto, que comprende administrar oralmente al sujeto una formulación descrita en el presente documento. El método se puede realizar en el tratamiento, por ejemplo, prevención, de enfermedades. El sujeto puede ser un mamífero, en particular un ser humano. También se proporciona un método para tratar una afección del tracto GI en un sujeto, preferiblemente un ser humano, que lo necesita, que comprende administrar por vía oral al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación descrita en el presente documento y en donde el ingrediente farmacéuticamente activo es uno que es potencialmente eficaz en el método. Por ejemplo, la afección puede ser inflamatoria y el ingrediente activo un inmunosupresor, por ejemplo, ciclosporina A. Las afecciones del tracto GI que pueden tratarse o prevenirse incluyen las afecciones divulgadas en el presente documento.

Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de una formulación descrita en el presente documento para su uso en la fabricación de un fármaco para el tratamiento, por ejemplo, prevención, de una afección del GIT. Las condiciones del tracto GI incluyen las divulgadas en este documento.

La invención también contempla un método para tratar una afección seleccionada entre enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal, gastroenteritis, duodenitis, yeyunitis, ileítis, úlcera péptica, úlcera de Curling, apendicitis, colitis, colitis pseudomembranosa, diverticulosis, diverticulitis, endometriosis, carcinoma colorrectal y adenocarcinoma, en donde el método comprende administrar una formulación farmacéutica de la invención.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar afecciones que afectan el intestino delgado, en donde el método comprende administrar una formulación farmacéutica de la invención que no comprende un segundo recubrimiento. Las condiciones del intestino delgado pueden seleccionarse entre enfermedad celíaca, GVHD o enfermedad de Crohn.

En un aspecto de la invención se proporciona un proceso para elaborar una formulación farmacéutica, comprendiendo el proceso la etapa de:

recubrir un núcleo con un recubrimiento que comprende HPMC en donde la ganancia de peso debido al recubrimiento es del 0.5 % al 20 % del peso de la formulación farmacéutica. El núcleo puede comprender un ingrediente farmacéuticamente activo y puede ser un núcleo como se describe en esta memoria descriptiva.

El proceso del párrafo inmediatamente anterior puede comprender además producir el núcleo, en donde producir el núcleo comprende las etapas de:

mezclar una fase no acuosa con una fase acuosa para formar un coloide sólido, en donde al menos una de la fase acuosa o la fase no acuosa comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde

(a) la fase no acuosa comprende un tensioactivo; y

(b) la fase acuosa comprende un polímero formador de hidrogel; y

luego provocar o permitir que la emulsión se solidifique.

En la invención se incluye un método para producir más de un lote de una multiplicidad de formas farmacéuticas unitarias sólidas que comprenden un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente activo y una matriz polimérica formadora de hidrogel, el primer recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua, y el segundo recubrimiento comprende o es un polímero de liberación retardada, en donde además el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar a cada uno de los más de un lote una gráfica del % liberación del ingrediente activo contra el tiempo con una diferencia de menos de 5 unidades de % de liberación en cualquier punto de tiempo en la gráfica, en donde el método comprende, formar un lote de núcleos, recubrir los núcleos con el primer recubrimiento en una cantidad para proporcionar una ganancia de peso debido al recubrimiento de 0.5 % y 20 % y recubrir el núcleo con el segundo recubrimiento para proporcionar uno o más lotes.

En realizaciones, el recubrimiento está presente en una cantidad que proporciona una ganancia de peso del 8 % al 12 % o cualquier otra ganancia de peso mencionada en el presente documento.

Un método para minimizar la variabilidad entre lotes en un perfil de disolución de una multiplicidad de formas farmacéuticas unitarias sólidas de dos o más lotes, comprendiendo el método:

formar dos o más lotes de una multiplicidad de formas farmacéuticas unitarias sólidas; y

recubrir las formas farmacéuticas unitarias sólidas de cada lote con un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, en donde la ganancia de peso debido al recubrimiento es de 0.5 % al 20 %.

Cuando esta memoria descriptiva menciona una pluralidad de lotes, por ejemplo, dos o más lotes, el número de lotes puede ser al menos 100 opcionalmente al menos 1000.

Otro aspecto de la invención es un método para evitar los efectos secundarios sistémicos de la ciclosporina, comprendiendo el método proporcionar una composición que comprende ciclosporina y un recubrimiento presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso del 0.5 % al 20 % de hidroxipropilmetilcelulosa. El método puede usarse en el tratamiento de una afección seleccionada entre enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal, gastroenteritis, duodenitis, yeyunitis, ileítis, úlcera péptica, úlcera de Curling, apendicitis, colitis, colitis pseudomembranosa, diverticulosis, diverticulitis, endometriosis, carcinoma colorrectal y adenocarcinoma.

El recubrimiento de la invención aumenta la velocidad y/o el grado de liberación del ingrediente activo de la formulación en comparación con una formulación correspondiente sin el recubrimiento. Por lo tanto, se espera que las formulaciones de la invención proporcionen altas concentraciones del ingrediente activoin vivodespués de la administración oral, lo que puede mejorar la biodisponibilidad oral del ingrediente activo, mejorando así el beneficio terapéutico del ingrediente activo. La biodisponibilidad mejorada también puede permitir que se administre una dosis más baja del ingrediente activo y, por lo tanto, reducir el tamaño de una forma farmacéutica unitaria o reducir el número de formas farmacéuticas unitarias administradas a un paciente (por ejemplo, reduciendo el número y/o el tamaño de las cápsulas requeridas). Por consiguiente, la invención proporciona el uso de la formulación de la invención para aumentar la biodisponibilidad de un ingrediente activo. La invención proporciona además un método para aumentar la biodisponibilidad oral de un agente activo, comprendiendo el método administrar a un paciente una formulación de la invención.

Las formulaciones de la invención que liberan el ingrediente activo en el estómago y/o el tracto GI superior (por ejemplo, el intestino delgado) pueden ser particularmente beneficiosas para mejorar la biodisponibilidad. Por consiguiente, se prefieren las formulaciones de la invención que liberan altas cantidades del ingrediente activo en las primeras 2 a 4 horas de la prueba de disolución descrita en el presente documento. Adecuadamente tales formulaciones pueden ser las formulaciones descritas en el presente documento que comprenden un primer recubrimiento (por ejemplo, un éter de celulosa soluble en agua) y ningún segundo recubrimiento.

Para ciertos ingredientes activos puede ser deseable limitar o retrasar la liberación del ingrediente activo de la formulación hasta que la formulación haya pasado a través del estómago y el tracto GI superior. Las formulaciones de la invención que comprenden una segunda capa pueden ser particularmente adecuadas para tales aplicaciones. La segunda capa actúa para retrasar la liberación de la formulación, mientras que la presencia del recubrimiento de la invención (por ejemplo, HPMC) aumenta la cantidad del ingrediente activo liberado cuando la formulación libera el ingrediente activo en el tracto GI inferior. El período de retraso en la liberación del ingrediente activo como resultado de la presencia del segundo recubrimiento se puede adaptar mediante la selección apropiada de la naturaleza o cantidad del segundo recubrimiento usado. Para un segundo material de recubrimiento dado, una mayor ganancia de peso del recubrimiento generalmente aumentará el período de tiempo entre la administración de la formulación y la liberación del ingrediente activo. Por lo tanto, las formulaciones de la invención pueden usarse para proporcionar altos niveles de liberación de agente activo en partes muy específicas del tracto GI para proporcionar, por ejemplo, tratamiento tópico al tejido enfermo dentro del tracto GI. Estas formulaciones de liberación retardada pueden ser particularmente beneficiosas cuando el ingrediente activo tiene efectos secundarios indeseables que pueden surgir de una absorción sistémica superior en el tracto GI.

Incluidos en esta descripción por referencia están los objetos de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, la descripción debe leerse junto con las reivindicaciones y las características mencionadas en las reivindicaciones son aplicables a los objetos de la descripción. Por ejemplo, una característica descrita en una reivindicación de proceso es aplicable también a los productos mencionados en la descripción, cuando la característica se manifiesta en el producto. Por ejemplo, una característica mencionada en la reivindicación de un producto es aplicable también a los objetos de proceso relevantes contenidos en esta descripción. De manera similar, una característica mencionada en la descripción en el contexto de un proceso es aplicable también a los productos mencionados en la descripción, cuando la característica se manifiesta en el producto. Además, una característica mencionada en la descripción en el contexto de un producto es aplicable también a los objetos de proceso relevantes contenidos en esta descripción.

Breve descripción de los dibujos

A continuación, se describen con más detalle realizaciones de la invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es un gráfico que representa el % de ciclosporina en solución frente al tiempo durante 4 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas del Ejemplo 1 y los Ejemplos 2a-c con diferentes niveles de un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con el perfil de liberación de un núcleo del Ejemplo 1 que no tiene un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 2 es un gráfico que representa el % de ciclosporina en solución frente al tiempo durante 24 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas del Ejemplo 1 y los Ejemplos 2a-c con diferentes niveles de un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con el perfil de liberación de un núcleo del Ejemplo 1 que no tiene un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 3 es un gráfico que representa el % de ciclosporina liberada frente al tiempo durante 24 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas de los Ejemplos 5b-d con diferentes niveles de un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con el perfil de liberación de una miniperla del Ejemplo 5a que no tiene un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 4 es un gráfico que representa el % de ciclosporina liberada frente al tiempo durante 24 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas del Ejemplo 1 y los Ejemplos 5f y 5g con diferentes niveles de un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con el perfil de liberación de una miniperla del Ejemplo 5e que no tiene un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 5 es un gráfico que representa el % de ciclosporina liberada frente al tiempo durante 24 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas de los Ejemplos 5i y 5j con diferentes niveles de un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con el perfil de liberación de una miniperla del Ejemplo 5h que no tiene un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 6 es un gráfico que representa el % de ciclosporina liberada frente al tiempo durante 24 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas de los Ejemplos 9b y 9c con diferentes niveles de un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con el perfil de liberación de una miniperla del Ejemplo 9a que no tiene un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 7 es un gráfico que contiene los perfiles de liberación de la Figura 3 y la Figura 6 en un único gráfico.

La Figura 8 es un gráfico que representa el % de mesalazina liberada frente al tiempo durante 24 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas de los Ejemplos 12b y 12c con diferentes niveles de un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con el perfil de liberación de una miniperla del Ejemplo 12a que no tiene un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 9 es un gráfico que representa el % de hidralazina liberada frente al tiempo durante 24 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas de los Ejemplos 14b-c y 14e-f con diferentes niveles de un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y diferentes niveles de un recubrimiento de Sureleas/Pectina comparados a los perfiles de liberación de miniperlas de los Ejemplos 14a y 14d que no tienen un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 10 es un gráfico que representa el % de celecoxib liberado frente al tiempo durante 18 horas y que muestra los perfiles de liberación de las miniperlas del Ejemplo 16 con un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y un recubrimiento de Surelease en comparación con el perfil de liberación de las miniperlas que no tienen un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La Figura 11 es un gráfico que representa el%de ciclosporina liberada frente al tiempo durante 24 horas y que muestra la reducción en la variabilidad de los perfiles de liberación de diferentes lotes de miniperlas con un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y un segundo recubrimiento Surelease/Pectina.

La Figura 12 es una imagen de microscopio electrónico de barrido de una sección transversal de una miniperla de la invención.

La Figura 13 es una imagen ampliada de una parte de la imagen de la Figura 12 que muestra dos capas distintas de recubrimientos.

Descripción detallada

El término "tratamiento" y las terapias abarcadas por esta invención incluyen lo siguiente y combinaciones de los mismos: (1) reducir el riesgo o inhibir, por ejemplo, retraso, inicio y/o progresión de un estado, trastorno o afección; (2) prevenir, por ejemplo, reducir el riesgo de, o retrasar la aparición de síntomas clínicos de un estado, trastorno o afección que se desarrolla en un paciente (por ejemplo, humano o animal) que puede estar afectado o predispuesto a dicho estado, trastorno o afección pero que aún no lo experimenta ni lo muestra. síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección; (3) inhibir el estado, trastorno o afección (por ejemplo, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad, o una recaída de la misma en caso de tratamiento de mantenimiento, de al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma); y/o (4) aliviar la afección (por ejemplo, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos). Cuando la formulación de la invención se usa en el tratamiento de un paciente, el tratamiento contempla uno o más de: mantener la salud del paciente; restaurar o mejorar la salud del paciente; y retrasar la progresión del trastorno. El beneficio para un paciente a tratar puede ser estadísticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o el médico. Se entenderá que un fármaco no necesariamente producirá un efecto clínico en todos los pacientes a quienes se administra, y este párrafo debe entenderse en consecuencia. Las formulaciones y métodos descritos en el presente documento son útiles para terapia y/o profilaxis de la enfermedad.

Los tratamientos pueden incluir terapia de mantenimiento de pacientes que han sufrido un trastorno y cuyo estado ha mejorado posteriormente, por ejemplo, debido al tratamiento. Estos pacientes pueden sufrir o no un trastorno sintomático. La terapia de mantenimiento tiene como objetivo detener, reducir o retrasar la (re)aparición o progresión de un trastorno.

"Cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para lograr el tratamiento deseado, por ejemplo, dar como resultado la respuesta terapéutica o profiláctica deseada. La respuesta terapéutica o profiláctica puede ser cualquier respuesta que un usuario (por ejemplo, un médico) reconozca como una respuesta eficaz a la terapia. Además, está dentro de la habilidad de un experto en la técnica determinar la duración apropiada del tratamiento, las dosis apropiadas y cualquier tratamiento combinado potencial, basándose en una evaluación de la respuesta terapéutica o profiláctica.

Los términos "seco" y "secado" tal como se aplican a las formulaciones de la divulgación pueden incluir cada uno una referencia a formulaciones que contienen menos del 5 % de agua libre en peso, por ejemplo, menos del 1 % de agua libre en peso. Sin embargo, principalmente "seco" y "secado" tal como se aplican a las formulaciones de la divulgación significan que el hidrogel presente en la formulación solidificada inicial se ha secado lo suficiente para formar una formulación rígida. Cuando se hace referencia a un coloide sólido, también se refiere a un coloide seco de acuerdo con la definición del presente documento.

Los ingredientes y excipientes de las formulaciones descritas son adecuados para el fin previsto. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas comprenden ingredientes farmacéuticamente aceptables.

A menos que se indique lo contrario, los ingredientes, componentes, excipientes, etc. de la formulación de la invención son adecuados para uno o más de los fines previstos discutidos en otra parte del presente documento.

Para evitar dudas, se establece por la presente que la información divulgada anteriormente en esta memoria descriptiva bajo el título "Antecedentes" es relevante para la invención y debe leerse como parte de la divulgación de la invención.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprende" y "contiene" y sus variaciones significan "incluido, entre otros", y no pretenden (ni excluyen) excluir otras fracciones, aditivos, componentes, números enteros o etapas. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se utiliza el artículo indefinido, se debe entender que la memoria descriptiva contempla tanto la pluralidad como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.

Se debe entender que los rasgos, números enteros, características, compuestos, fracciones químicas o grupos descritos junto con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención son aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en el presente documento a menos que sea incompatible con el mismo. Todas las características divulgadas en esta memoria descriptiva (incluidas las reivindicaciones, el resumen y los dibujos adjuntos), y/o todos las etapas de cualquier método o proceso así divulgado, pueden combinarse en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunas de dichas características y/o etapas son mutuamente excluyentes. La invención no se limita a los detalles de ninguna de las realizaciones anteriores. La invención se extiende a cualquier novedad, o cualquier combinación novedosa, de las características divulgadas en esta memoria descriptiva (incluidas las reivindicaciones, resúmenes y dibujos adjuntos), o a cualquier novedad, o cualquier combinación novedosa, de las etapas de cualquier método o proceso así divulgado.

La atención del lector se dirige a todos los artículos y documentos que se presentan simultáneamente o antes de esta memoria descriptiva en relación con esta solicitud y que están abiertos a la inspección pública con esta memoria descriptiva.

Perfil de disolución

Referencia a "una prueba de disolución en dos etapas utilizando un aparato USP II con una velocidad de las paletas de 75 rpm y una temperatura del medio de disolución de 37 °C; en donde durante las primeras 2 horas de la prueba de disolución el medio de disolución son 750 mL de HCl 0.1 N, y para el resto de la prueba de disolución, se añaden 250 mL de fosfato de sodio tribásico 0.2 M que contiene SDS al 2 % al medio de disolución que luego se ajusta a pH 6.8" es una pruebain vitrorealizada de acuerdo con la USP <711> Prueba de disolución utilizando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 5 °C. Al inicio de la prueba (t=0) la muestra se coloca en el medio ácido de disolución. Después de 2 horas se toma una alícuota del medio para análisis posterior e inmediatamente (adecuadamente dentro de 5 minutos) se inicia la segunda etapa de la prueba de disolución. En la segunda etapa, se añaden al medio de disolución 250 mL de fosfato de sodio tribásico 0.2 M que contiene dodecilsulfato de sodio (SDS) al 2 % y se ajusta el pH a 6.8 ± 0.05 usando NaOH 2 N o HCl 2 N según sea necesario. Se toman muestras del medio de disolución en puntos de tiempo durante la segunda etapa de la prueba, por ejemplo, a las 4, 6, 12 y 24 horas desde el inicio de la prueba (es decir, desde t = 0 al comienzo de la primera etapa). Las muestras se analizan para determinar el ingrediente activo disuelto en el medio. El "% liberado" es la cantidad del ingrediente activo (por ejemplo, ciclosporina) en solución en el medio de disolución respectivo en un momento particular en relación con la cantidad del ingrediente activo en la composición al inicio de la prueba. La concentración del ingrediente activo en una muestra puede medirse usando técnicas estándar, tales como HPLC de fase inversa como se ilustra en los Ejemplos. Las referencias a "una prueba de disolución en dos etapas" se refieren a este método de prueba.

Formulación

La formulación comprende una matriz y un ingrediente farmacéuticamente activo. La matriz puede formarse con un polímero formador de hidrogel y puede contener excipiente(s) adicional(es) al polímero. El ingrediente activo está contenido dentro de la matriz. El ingrediente activo puede estar en solución o en suspensión, o en una combinación de los mismos; sin embargo, la invención no se limita a formulaciones que comprenden una solución o suspensión del ingrediente activo e incluye, por ejemplo, ingredientes activos encapsulados en liposomas o ciclodextrina. La matriz puede contener inclusiones en las que esté comprendido el ingrediente activo; por ejemplo, las inclusiones pueden comprender un medio hidrófobo en donde se disuelve o suspende el ingrediente activo. Por lo tanto, un ingrediente activo puede disolverse o suspenderse directamente en la matriz, o puede disolverse o suspenderse indirectamente en la matriz por medio de inclusiones en las que se disuelve o suspende el ingrediente activo.

Por lo tanto, la formulación comprende un polímero formador de matriz, en particular un polímero formador de hidrogel. La matriz de la formulación puede ser o comprender una matriz polimérica que comprende un polímero seleccionado entre un polímero permeable al agua, un polímero hinchable en agua y un polímero biodegradable. En particular, la matriz es o comprende un polímero formador de hidrogel que se describe con más detalle a continuación.

Se puede lograr una liberación modificada del ingrediente activo de la formulación en virtud de las propiedades del material de la matriz. Por ejemplo, la matriz puede ser un polímero permeable o erosionable dentro del cual está contenido el ingrediente activo, por ejemplo, disuelto o suspendido; después de la administración oral, la matriz se disuelve o erosiona gradualmente, liberando así el ingrediente activo de la matriz. La erosión se puede lograr mediante la biodegradación de una matriz polimérica biodegradable. Cuando la matriz es permeable, el agua permea la matriz permitiendo que el fármaco se difunda desde la matriz. Por lo tanto, una matriz formada con un polímero formador de hidrogel puede incluir un polímero de liberación modificada. Como tales polímeros de liberación modificada se pueden mencionar derivados de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido láctico), ácido poli(glicólico), poli(copolímeros de ácido láctico-coglicólico), copolímeros de bloque de polietilenglicol, poliortoésteres, polianhídridos, ésteres de polianhídridos, imidas de polianhídrido, poliamidas y polifosfazinas.

Recubrimiento de éter de celulosa soluble en agua

La invención proporciona formulaciones farmacéuticas que tienen un recubrimiento que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua. La invención proporciona formulaciones farmacéuticas que tienen un recubrimiento polimérico, en las que el polímero es o comprende un éter de celulosa soluble en agua. El éter de celulosa soluble en agua puede seleccionarse, por ejemplo, entre metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Adecuadamente, el material del primer recubrimiento (es decir, el subrecubrimiento) es diferente del segundo recubrimiento de la composición. Por ejemplo, cuando el primer recubrimiento es o comprende un éster soluble en agua de un éter de celulosa, el componente(s) principal(es) (por ejemplo, más del 50 %) del segundo recubrimiento es o comprende un polímero diferente al del primer recubrimiento. Por consiguiente, el primer y segundo recubrimientos proporcionan adecuadamente dos capas de material como parte de la composición. Debe entenderse que cuando el segundo recubrimiento comprende una mezcla de componentes, los componentes menores del segundo recubrimiento exterior pueden ser iguales que el material del primer recubrimiento. A modo de ejemplo, cuando el primer recubrimiento es o comprende HPMC y el segundo recubrimiento comprende etilcelulosa, la etilcelulosa puede comprender además opcionalmente una cantidad menor (por ejemplo, menos del 50 %, 40 %, 30 % o 20 %) del primer material de recubrimiento, HPMC en este ejemplo. En tales realizaciones, se considera que la subcapa y el segundo recubrimiento son diferentes.

El éter de celulosa soluble en agua puede ser un éter de celulosa soluble en agua seleccionado entre una alquilcelulosa, por ejemplo, metilcelulosa, etilmetilcelulosa; una hidroxialquilcelulosa, por ejemplo, hidroxietilcelulosa (disponible como Cellosize™ y Natrosol™), hidroxipropilcelulosa (disponible como Klucel™) o hidroximetilcelulosa; una hidroxialquil alquil celulosa, por ejemplo, hidroxietil metil celulosa (HEMC), hidroxipropil metil celulosa (disponible como Methocel™, Pharmacoat™, Benecel™) o etilhidroxietilcelulosa (EHEC); y una carboxialquilcelulosa, por ejemplo, carboximetilcelulosa (CMC). Adecuadamente, el éter de celulosa soluble en agua puede seleccionarse, por ejemplo, entre metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

El éter de celulosa soluble en agua puede ser un polímero de baja viscosidad que sea adecuado para su aplicación como película o recubrimiento a la formulación. La viscosidad del polímero puede ser de aproximadamente 2 a aproximadamente 60 mPa.s, por ejemplo, una viscosidad de: aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mPa.s; de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mPa.s; más adecuadamente una viscosidad de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mPa.s, por ejemplo, aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mPa.s. Alternativamente, la viscosidad del polímero puede quedar fuera de cualquiera o de todos los intervalos recién mencionados, por ejemplo, estar por encima de 20 mPa.s. Alternativamente, la viscosidad del polímero puede quedar fuera de cualquiera o de todos los intervalos recién mencionados, por ejemplo, estar por encima de 20 mPa.s. La viscosidad del polímero se puede determinar midiendo la viscosidad de una solución al 2 % del polímero en agua a 20 °C usando un viscosímetro Ubbelode usando métodos estándar ASTM (D1347 y D2363).

El éter de celulosa soluble en agua puede ser una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa) soluble en agua. La HPMC se prepara modificando la celulosa para sustituir los grupos hidroxi con grupos metoxi e hidroxipropilo. Cada unidad de anhidroglucosa en la cadena de celulosa tiene tres grupos hidroxilo. La cantidad de grupos sustituyentes en las unidades de anhidroglucosa se puede expresar como el grado de sustitución. Si los tres grupos hidroxilo de cada unidad están sustituidos, el grado de sustitución es 3. El número de grupos sustituyentes en el anillo determina las propiedades de la HPMC. El grado de sustitución también se puede expresar como el % en peso de los grupos metoxi e hidroxipropilo presentes. Adecuadamente, la HPMC tiene de aproximadamente un 19 a aproximadamente un 30 % de sustitución con metoxi y de aproximadamente un 7 a aproximadamente un 12 % de sustitución con hidroxipropilo. En particular, la HPMC tiene entre un 25 y un 30 % de sustitución con metoxi y entre un 7 y un 12 % de sustitución con hidroxipropilo. Adecuadamente, la HPMC es una HPMC de baja viscosidad que es adecuada para su aplicación como película o recubrimiento a la formulación. La viscosidad de la HPMC es adecuadamente de aproximadamente 2 a 60 mPa.s, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mPa.s, más adecuadamente una viscosidad de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mPa.s. La viscosidad de la HPMC se determina midiendo la viscosidad de una solución al 2 % de la HPMC en agua a 20 °C usando un viscosímetro Ubbelode usando métodos estándar ASTM (D1347 y D2363). Este tipo de HPMC está disponible como, por ejemplo, Methocel™, por ejemplo, Metocel™ E, incluido Metocel™ E5.

Cuando el primer recubrimiento es o comprende un derivado soluble en agua de un éter de celulosa, el derivado puede ser, por ejemplo, un éster de un éter de celulosa soluble en agua. Los ésteres de éteres de celulosa solubles en agua son bien conocidos y pueden comprender ésteres de un éter de celulosa, formados con uno o más agente(s) acilante(s) adecuado(s). Los agentes de acilación pueden ser, por ejemplo, ácidos o anhídridos de ácido o haluros de acilo adecuados. Por consiguiente, el éster de un éter de celulosa puede contener una única fracción éster o dos o más fracciones éster para obtener un éster mixto. Ejemplos de ésteres de éteres de celulosa solubles en agua pueden ser ésteres de ftalato, acetato, succinato, propionato o butirato solubles en agua de un éter de celulosa (por ejemplo, HPMC). Adecuadamente, el éster soluble en agua de un éter de celulosa es un ftalato, acetato-succinato, propionato, acetato-propionato o acetato-butirato soluble en agua de un éter de celulosa (por ejemplo, HPMC).

En una realización, el éster soluble en agua de un éter de celulosa puede ser o comprender un éster soluble en agua de cualquiera de los éteres de celulosa solubles en agua descritos anteriormente en relación con el subrecubrimiento.

[Ésteres de éteres de celulosa solubles en agua particulares son ésteres de HPMC solubles en agua. Los ésteres de HPMC que son solubles en agua a un pH superior a 5.5 pueden ser o comprender ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) en los que la presencia de grupos carboxilo ionizables hace que el polímero se solubilice a un pH alto ( > 5.5 para el grado LF y > 6.8 para el grado HF). Estos polímeros están disponibles comercialmente a través de Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.

El recubrimiento que contiene éter de celulosa puede comprender o ser hipromelosa, por ejemplo, puede estar hecho de una mezcla de hipromelosa, dióxido de titanio y polietilenglicol; el recubrimiento puede comprender al menos 20 % en peso de hipromelosa y opcionalmente al menos 50 % o al menos 75 % en peso de hipromelosa, por ejemplo, al menos 80 % en peso o al menos 85 % en peso o 90 % en peso de hipromelosa. Por lo tanto, el material de recubrimiento usado para formar el recubrimiento puede comprender un porcentaje en peso seco de hipromelosa mencionado en la frase anterior.

Si se desea que el recubrimiento utilice una mezcla de hipromelosa, dióxido de titanio y polietilenglicol, se encuentran disponibles productos comerciales correspondientes a tales mezclas, incluido Opadry White, un producto comercializado por Colorcon. De manera más general, se pueden mencionar diversos productos comercializados con el nombre comercial Opadry y Opadry II. Otros ejemplos no limitantes incluyen Opadry YS-1-7706-G White, Opadry Yellow 03B92357, Opadry Blue 03B90842). Estas formulaciones están disponibles como formulaciones de recubrimiento de película seca que se pueden diluir en agua poco antes de su uso. Las formulaciones de Opadry y Opadry II comprenden un polímero celulósico formador de película (por ejemplo, HPMC y/o HPC) y pueden contener polidextrosa, maltodextrina, un plastificante (por ejemplo, triacetina, polietilenglicol), polisorbato 80, un colorante (por ejemplo, dióxido de titanio, uno o más tintes o lacas), y/u otros polímeros formadores de película adecuados (por ejemplo, copolímeros de acrilato-metacrilato). Las formulaciones adecuadas de OPADRY u OPADRY II pueden comprender un plastificante y uno o más de maltodextrina y polidextrosa (incluyendo, entre otros, a) triacetina y polidextrosa o maltodextrina o lactosa, o b) polietilenglicol y polidextrosa o maltodextrina). Los productos comerciales particularmente preferidos son Opadry White (a base de HPMC/HPC) y Opadry II White (a base de PVA/PEG).

El recubrimiento que contiene éter de celulosa también se puede aplicar como una solución simple que comprende agua y el polímero del primer recubrimiento. Por ejemplo, cuando el polímero es una HPMC, por ejemplo, tal como Methocel, el primer recubrimiento se puede aplicar al núcleo como una solución o dispersión acuosa de la HPMC. Opcionalmente, la solución de recubrimiento puede incluir otros disolventes tales como un alcohol. Alternativamente, el recubrimiento se puede aplicar como una solución o dispersión en un disolvente orgánico volátil.

Adecuadamente, el recubrimiento que contiene un éter de celulosa soluble en agua está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso de la formulación debido al recubrimiento del 0.5 % al 40 % (por ejemplo, del 0.5 % al 30 %; del 0.5 % al 20 % ; del 1 % al 25 %; del 1 % al 15 %; del 1 % al 6 %; del 1 % al 4 %; del 4 % al 6 %; del 6 % al 10 %; del 9 % al 15 %; o del 12 % al 15 %) en peso basado en el peso de la formulación antes de aplicar el recubrimiento.

En otra realización, el primer recubrimiento que contiene un éter de celulosa soluble en agua está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al primer recubrimiento en un intervalo seleccionado del 9 al 30 %, adecuadamente del 9 % al 20 %, o particularmente del 10 % al 15 % en peso basado en el peso de la formulación antes de aplicar el recubrimiento.

Adecuadamente, el recubrimiento que contiene un éter de celulosa soluble en agua proporciona un espesor de recubrimiento sobre la formulación de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 500 pm, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 1 mm, o aproximadamente de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 500 pm. Por lo tanto, el espesor puede ser de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, 100 pm a aproximadamente 750 pm o aproximadamente 100 pm a aproximadamente 500 pm. El espesor puede ser de aproximadamente 250 pm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, aproximadamente 250 pm a aproximadamente 750 pm o 250 pm a aproximadamente 500 pm. El espesor puede ser de aproximadamente 500 pm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, aproximadamente 750 pm a aproximadamente 1 mm o aproximadamente 500 pm a aproximadamente 750 pm. Por lo tanto, el espesor puede ser de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 100 pm, por ejemplo, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 100 pm.

Cuando el primer recubrimiento comprende un éter de celulosa soluble en agua, el o los éteres de celulosa forman adecuadamente al menos el 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 % o 90 % en peso del peso seco del primer recubrimiento. Alternativamente, el éter de celulosa soluble en agua es el primer recubrimiento.

Se prefiere secar la formulación de la invención antes de aplicar el primer recubrimiento que contiene un éter de celulosa soluble en agua, como se describe con más detalle a continuación en relación con el proceso de recubrimiento.

Se ha descubierto que aplicar a un núcleo que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo un subrecubrimiento, denominado en otra parte de la solicitud subrecubrimiento (por lo tanto, el subrecubrimiento y el primer recubrimiento son equivalentes), que contiene un éter de celulosa soluble en agua antes de aplicar un recubrimiento de liberación retardada proporciona ventajas inesperadas. Se ha descubierto que la presencia de dicho subrecubrimiento mejora las propiedades de disolución de las formulaciones de liberación retardada de acuerdo con la invención. En particular, se ha descubierto que la presencia de dicho subrecubrimiento aumenta la velocidad de liberación del ingrediente activo de la formulación y también aumenta la cantidad del ingrediente activo liberado en un período de tiempo determinado en comparación con las formulaciones preparadas sin utilizar dicho subrecubrimiento. Estos hallazgos son inesperados, porque se habría esperado que la presencia de un subrecubrimiento además de un recubrimiento externo de liberación retardada actuaría para retrasar o inhibir la liberación del fármaco de la formulación y, en un momento dado, que hubiera menos fármaco liberado porque hay una capa más gruesa presente. Sin embargo, como se ilustra en los Ejemplos, contrariamente a estas expectativas, tanto el grado como la velocidad de liberación del ingrediente activo aumentan en comparación con las formulaciones sin dicho subrecubrimiento. Por consiguiente, las formulaciones de liberación retardada de acuerdo con la invención que comprenden una subcapa que comprende o es un éter de celulosa soluble en agua y un recubrimiento de liberación retardada fuera de la subcapa, proporcionan un perfil de disolución único. También se ha descubierto que la presencia de dicho subrecubrimiento reduce la variabilidad entre lotes, particularmente cuando el núcleo tiene forma de miniperla. Por lo tanto, un subrecubrimiento que comprende o es un éter de celulosa soluble en agua también puede reducir la variabilidad entre pacientes y en el paciente como resultado de un perfil de disolución más consistente. Se espera que las propiedades únicas de las formulaciones sub-recubiertas de acuerdo con la invención (particularmente el perfil de disolución) contribuyan a propiedades farmacocinéticas favorables de las formulaciones de acuerdo con la invención.

Por consiguiente, en una realización se proporciona una formulación que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde la formulación comprende además un primer recubrimiento; y donde el primer recubrimiento es o comprende un éter de celulosa soluble en agua.

La formulación puede tener un segundo recubrimiento que comprende o es un polímero de liberación retardada.

Por consiguiente, en una realización se proporciona una formulación que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde la formulación comprende además un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento; y donde

el primer recubrimiento es o comprende un éter de celulosa soluble en agua; y

el segundo recubrimiento es o comprende un recubrimiento de liberación retardada, por ejemplo, es o comprende un polímero de liberación retardada.

Un aspecto de la invención reside en una composición de miniperlas múltiples que comprende al menos dos poblaciones de miniperlas que contienen ingrediente activo, en donde los miembros de al menos una población de miniperlas son miniperlas como se describe en el presente documento (es decir, formulaciones de la invención en formato de miniperlas). Se entenderá que las dos poblaciones son diferentes. Tal composición de población de miniperlas plural puede comprender o consistir en las dos poblaciones siguientes:

una primera población que tiene un recubrimiento que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua pero que no tiene recubrimiento exterior, por ejemplo, como se describe en este documento; y

una segunda población que tiene un primer recubrimiento que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua y un segundo recubrimiento que es o comprende un recubrimiento de liberación retardada, por ejemplo, como se describe en el presente documento, por ejemplo, un recubrimiento que es o comprende un polímero de liberación retardada.

Las respectivas miniperlas de cada población de una composición plural de miniperlas pueden contener el(los) mismo(s) ingrediente(s) activo(s) que las miniperlas de algunas o todas las otras poblaciones, o pueden contener diferentes ingrediente(s) activo(s), por ejemplo, una combinación diferente. Por lo tanto, todas las miniperlas de una población de miniperlas múltiples pueden contener el(los) mismo(s) ingrediente(s) activo(s), por ejemplo, todas pueden contener un ingrediente activo seleccionado entre inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina), inhibidores de hidroxilasa (por ejemplo, hidralazina) y antiinflamatorios (por ejemplo, mesalazina). De manera más general, todas las miniperlas de una población de miniperlas múltiples pueden contener cualquier ingrediente activo idéntico, por ejemplo, seleccionado entre los descritos en el presente documento.

Una composición de población múltiple puede usarse en el tratamiento de un trastorno del tracto GI, por ejemplo, como se describe en el presente documento. Dicha formulación puede usarse en el tratamiento de un trastorno que afecta a múltiples regiones del GIT, por ejemplo, el intestino superior y el intestino inferior, y puede comprender un ingrediente activo seleccionado entre inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina), inhibidores de hidroxilasa (por ejemplo, hidralazina) y antiinflamatorios (por ejemplo, mesalazina).

Las miniperlas de una composición de población múltiple pueden estar contenidas, por ejemplo, en una cápsula de gel o una bolsita.

Un ejemplo de un ingrediente activo de una formulación de la divulgación es ciclosporina A. Convenientemente, en la realización del párrafo anterior, el primer recubrimiento (subrecubrimiento) se aplica a un núcleo que comprende ciclosporina A. En una realización particular, el núcleo es o comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, por ejemplo, ciclosporina A, en una matriz polimérica, particularmente una matriz polimérica soluble en agua. Aún más particularmente, el núcleo comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel y ciclosporina A. Dichos núcleos se describen con más detalle a continuación. En este ejemplo, la ciclosporina A puede sustituirse por hidralazina o mesalazina.

El segundo recubrimiento está fuera del primer recubrimiento y puede ser cualquiera de los recubrimientos de liberación retardada descritos en el presente documento. En particular, el segundo recubrimiento es o comprende un recubrimiento de liberación modificada con polímero independiente del pH descrito anteriormente. Por ejemplo, el segundo recubrimiento puede ser o comprender un recubrimiento entérico o un recubrimiento independiente del pH. El segundo recubrimiento puede comprender una mezcla de polímeros que incluye un polímero degradable por bacterias u otras enzimas. En una realización particular, el segundo recubrimiento comprende etilcelulosa y opcionalmente un polisacárido soluble en agua, en particular uno susceptible a la degradación por bacterias del colon, adecuadamente pectina. Por consiguiente, el segundo recubrimiento puede comprender la mezcla Surelease-pectina descrita anteriormente. El segundo recubrimiento puede ser o comprender etilcelulosa (por ejemplo, Surelease™) y un formador de poros, en donde el formador de poros es un excipiente soluble en agua que actúa para mejorar la permeabilidad del recubrimiento cuando se coloca en un entorno acuoso tal como el que se encuentra en el tracto GI inferior. Los formadores de poros adecuados incluyen los descritos anteriormente. En realizaciones, el segundo recubrimiento no comprende un formador de poros, por lo que el segundo recubrimiento puede no comprender pectina.

Por consiguiente, en una realización de la invención se proporciona una formulación que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento; y en donde:

el núcleo comprende una matriz polimérica, en particular una matriz polimérica formadora de hidrogel, y un ingrediente farmacéuticamente activo;

el primer recubrimiento es o comprende un éter de celulosa soluble en agua, particularmente hidroxipropilmetilcelulosa; el segundo recubrimiento es o comprende un recubrimiento de liberación modificada o un recubrimiento de liberación retardada, particularmente un recubrimiento de liberación modificada independiente del pH;

el primer recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debida al primer recubrimiento en un intervalo seleccionado entre: (i) del 8 % al 12 %, por ejemplo, aproximadamente el 10 %; (ii) del 4 % al 6 %, por ejemplo, aproximadamente el 5 %; o (iii) aproximadamente 6 % a aproximadamente 10 %, por ejemplo, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7.5 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 8.5 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 9.5 % en peso basado en el peso de la formulación antes de aplicar el primer recubrimiento; y donde

el segundo recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso de la formulación debido al segundo recubrimiento seleccionado de (a) del 10 % al 12 %, por ejemplo, aproximadamente el 11 % o aproximadamente el 11.5 %; (b) del 16 % al 18 %, por ejemplo, aproximadamente el 17 %; o (c) de aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, por ejemplo, aproximadamente 8.5 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9.5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 10.5 % o aproximadamente 11 % en peso basado en el peso de la formulación antes de aplicar el segundo recubrimiento.

Los recubrimientos primero y segundo en la realización del párrafo inmediatamente anterior son adecuadamente cualquiera de los recubrimientos primero y segundo descritos anteriormente o a continuación. En consecuencia, se pretende que los recubrimientos descritos en esta sección se puedan aplicar a cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento para proporcionar un recubrimiento de liberación retardada si es necesario. Los recubrimientos son particularmente útiles para proporcionar un recubrimiento de liberación modificada a los núcleos que comprenden una matriz polimérica y un ingrediente farmacéuticamente activo descrito en esta solicitud.

La presencia de un subrecubrimiento como se describe en esta memoria descriptiva, entre otras cosas, aumenta la cantidad de ingrediente activo liberado de la formulación durante la disolución en comparación con formulaciones sin dicho subrecubrimiento. Por consiguiente, se proporciona una formulación de liberación retardada que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde la formulación comprende un primer recubrimiento (subrecubrimiento) y un segundo recubrimiento como se describe en el presente documento; en donde el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar un % de liberación del ingrediente activo que es mayor que un % de liberación del ingrediente activo de una formulación correspondiente sin el primer recubrimiento durante un período de tiempo de 8 horas a 18 horas, cuando se mide en la prueba de disolución descrita en el presente documento. Por ejemplo, la formulación sub-recubierta proporciona un mayor % de liberación en el período entre 10 horas y 16 horas, adecuadamente entre 10 horas y 14 horas y más particularmente en aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 14 horas o aproximadamente 16 horas en el prueba de disolución. Una formulación subrecubierta de la invención puede, por ejemplo, proporcionar un 2 % o más, un 5 % o más o un 10 % o más de liberación de ingrediente activo en un momento dado durante la prueba de disolución en comparación con la misma formulación sin el subrecubrimiento, por ejemplo, de 2 a 15 % más de ingrediente activo; las enseñanzas de este párrafo se aplican en particular a la ciclosporina A.

Núcleo de matriz polimérica

La formulación de la invención comprende un núcleo en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y una fase continua o fase de matriz para proporcionar resistencia mecánica. En realizaciones, la fase de ingrediente activo es o comprende una fase dispersa dentro de la fase o matriz continua. La fase continua o fase de matriz comprende adecuadamente una matriz polimérica soluble en agua y en particular comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel. El núcleo puede comprender una matriz polimérica en donde el polímero formador de matriz es un polímero formador de hidrogel o una combinación de los mismos.

El ingrediente activo puede estar presente como una fase dispersa dentro de la matriz polimérica formadora de hidrogel (fase continua o fase acuosa) del núcleo. La fase dispersa puede ser hidrófoba, en cuyo caso el ingrediente activo puede ser hidrófobo, pero alternativamente puede ser hidrófilo. Por ejemplo, la fase dispersa puede comprender un lípido y ciclosporina A u otro ingrediente activo hidrófobo. Los núcleos se pueden preparar dispersando la fase del ingrediente activo dentro de la fase acuosa para formar un coloide y luego haciendo que la formulación se solidifique (gel), inmovilizando así el ingrediente activo dentro de la matriz polimérica formadora de hidrogel.

El núcleo puede tener la forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua y una fase dispersa, en donde la fase continua es o comprende el polímero formador de hidrogel y la fase dispersa es o comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una pluralidad de ingredientes farmacéuticamente activos. La fase dispersa puede comprender un vehículo que contiene el ingrediente activo, por ejemplo, conteniéndolo como una solución o una suspensión. El vehículo puede ser hidrófobo y puede comprender o ser una solución de un ingrediente activo hidrófobo o una suspensión de un ingrediente activo hidrófilo. La fase dispersa puede ser, por ejemplo, líquida, semisólida o sólida.

El núcleo puede tener las características de un coloide seco en donde el ingrediente activo está disperso dentro de la matriz polimérica formadora de hidrogel. Por lo tanto, el núcleo puede tener la forma de un coloide seco, comprendiendo el coloide una fase continua y una fase dispersa, en donde la fase continua es o comprende el polímero formador de hidrogel y la fase dispersa es o comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una pluralidad de ingredientes farmacéuticamente activos. La fase dispersa puede comprender un vehículo que contiene el ingrediente activo, por ejemplo, conteniéndolo como una solución o una suspensión. El vehículo puede ser hidrófobo y puede comprender o ser una solución de un ingrediente activo hidrófobo o una suspensión de un ingrediente activo hidrófilo. La fase dispersa puede ser, por ejemplo, líquida, semisólida o sólida. El coloide seco puede ser una emulsión seca, es decir, el núcleo puede tener las características de un coloide seco.

Dichos núcleos que comprenden un polímero soluble en agua, particularmente un polímero formador de hidrogel y una fase dispersa que comprende ciclosporina A, se describen con más detalle a continuación.

Recubrimientos de liberación retardada

La invención proporciona formulaciones que tienen un recubrimiento que comprende, o es, un polímero formador de recubrimiento, en donde el polímero formador de recubrimiento es un polímero formador de hidrogel; el recubrimiento puede ser un primer recubrimiento en el exterior del cual hay un segundo recubrimiento. El segundo recubrimiento puede ser un recubrimiento de liberación retardada, aunque la invención no requiere que el segundo recubrimiento sea un recubrimiento de liberación retardada. El segundo recubrimiento puede comprender o ser un polímero de liberación retardada.

Por lo tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y el primer recubrimiento comprende o es un éter de celulosa soluble en agua.

El primer recubrimiento puede estar presente en una cantidad descrita en otra parte de esta memoria descriptiva.

El segundo recubrimiento puede estar presente en una cantidad descrita en otra parte del presente documento. Adecuadamente, el segundo recubrimiento proporciona un espesor de recubrimiento sobre la formulación de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 500 pm, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 1 mm, o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 500 pm. Por lo tanto, el espesor puede ser de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, 100 pm a aproximadamente 750 pm o aproximadamente 100 pm a aproximadamente 500 pm. El espesor puede ser de aproximadamente 250 pm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, aproximadamente 250 pm a aproximadamente 750 pm o 250 pm a aproximadamente 500 pm. El espesor puede ser de aproximadamente 500 pm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, aproximadamente 750 pm a aproximadamente 1 mm o aproximadamente 500 pm a aproximadamente 750 pm. Por lo tanto, el espesor puede ser de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 100 pm, por ejemplo, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 100 pm.

El núcleo tiene preferiblemente forma de miniperla, por ejemplo, como se describe más detalladamente a continuación, por ejemplo, en forma de un coloide sólido. La segunda capa puede ser una película o puede ser una membrana. La segunda capa, por ejemplo, película o membrana, puede servir para retrasar la liberación hasta después del estómago; por lo tanto, la capa puede ser una capa entérica. La capa de liberación retardada puede comprender una o más sustancias de liberación retardada, preferiblemente de naturaleza polimérica (por ejemplo, metacrilatos, etc.; polisacáridos, etc., como se describe con más detalle a continuación), o una combinación de más de una de dichas sustancias, incluyendo opcionalmente otros excipientes, por ejemplo, plastificantes. Los plastificantes preferidos, si se usan, incluyen plastificantes hidrófilos, por ejemplo, citrato de trietilo (TEC), que se prefiere particularmente cuando se usa familia de polímeros Eudragit® como recubrimientos como se describe a continuación. Otro plastificante preferido, que se describe con más detalle a continuación en relación con el recubrimiento con etilcelulosa, es el sebacato de dibutilo (DBS). Los excipientes alternativos o adicionales opcionalmente incluidos son deslizantes. Un deslizante es una sustancia que se agrega a un polvo u otro medio para mejorar su fluidez. Un deslizante típico es el talco, que se prefiere cuando se utiliza familia de polímeros Eudragit® como recubrimientos.

El recubrimiento de liberación retardada se puede aplicar como se describe a continuación y puede variar en cuanto a espesor y densidad. La cantidad de capa se define por el peso adicional agregado (ganado por) la formulación seca (por ejemplo, perla) a la que se aplica. La ganancia de peso está preferiblemente en el intervalo de 0.1 % al 50 %, preferiblemente de 1 % al 15 % del peso seco de la perla, más preferiblemente en el intervalo de 3 % al 10 % o en el intervalo de 5-12 % o en el intervalo 8-12 %.

El material de recubrimiento polimérico de un recubrimiento de liberación retardada puede comprender copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonio o mezclas de los mismos. Copolímeros de ácido metacrílico como, por ejemplo, EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ L (Evonik) son particularmente adecuados. Estos polímeros son polímeros gastrorresistentes y enterosolubles. Sus películas poliméricas son insolubles en agua pura y ácidos diluidos. Pueden disolverse a pH más altos, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ L se pueden utilizar como componentes individuales en el recubrimiento de polímero o en combinación en cualquier proporción. Al usar una combinación de polímeros, el material polimérico puede exhibir solubilidad en una variedad de niveles de pH, por ejemplo, entre los pH a los que EUDRAGIT™ L y EUDRAGIT™ S son solubles por separado. En particular, el recubrimiento puede ser un recubrimiento entérico que comprende uno o más copolímeros descritos en este párrafo. Un material de recubrimiento especial a mencionar es Eudragit L 30 D-55.

La marca "EUDRAGIT" se utiliza en lo sucesivo para referirse a los copolímeros de ácido metacrílico, en particular los vendidos bajo la marca EUDRAGIT por Evonik.

El recubrimiento de liberación retardada, cuando está presente, puede comprender un material polimérico que comprende una proporción principal (por ejemplo, más del 50 % del contenido total del recubrimiento polimérico) de al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una proporción menor (por ejemplo, menos del 50 % del contenido polimérico total) de al menos un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el recubrimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción principal (por ejemplo, más del 50 % del contenido polimérico total) de al menos un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una proporción menor (por ejemplo, menos del 50 % del contenido polimérico total) de al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable.

Copolímeros de metacrilato de amonio como, por ejemplo, EUDRAGIT™ RS y EUDRAGIT™ RL (Evonik) son adecuados para su uso en la presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones tampón y/o fluidos digestivos en todo el intervalo de pH fisiológico. Los polímeros se hinchan en agua y fluidos digestivos independientemente del pH. En estado hinchado son entonces permeables al agua y a los agentes activos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende de la proporción de grupos acrilato de etilo (EA), metacrilato de metilo (MMA) y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (TAMCI) en el polímero. Por ejemplo, aquellos polímeros que tienen relaciones EA:MMA:TAMCI de 1:2:0.2 (EUDRAGIT™ RL) son más permeables que aquellos con proporciones de 1:2:01 (EUDRAGIT™ RS). Polímeros de EUDRAGIT™ RL son polímeros insolubles de alta permeabilidad. Polímeros de EUDRAGIT™ RS son películas insolubles de baja permeabilidad. Un polímero independiente del pH con difusión controlada en esta familia es el RS 30 D, que es un copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y un bajo contenido de éster de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario presentes como sales para hacer que el polímero sea permeable. RS 30 D está disponible como dispersión acuosa.

Los copolímeros de aminometacrilato se pueden combinar en cualquier proporción deseada y la proporción se puede modificar para modificar la velocidad de liberación del fármaco. Por ejemplo, una proporción de EUDRAGIT™ RS: EUDRAGIT™ RL de 90:10, pueden utilizarse. Alternativamente, la proporción de EUDRAGIT™ RS: EUDRAGIT™ RL puede ser de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 80:20 o de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 90:10 o cualquier relación intermedia. En tales formulaciones, el polímero menos permeable EUDRAGIT™ RS generalmente comprende la mayor parte del material polimérico con el RL más soluble, cuando se disuelve, lo que permite que se formen espacios a través de los cuales los solutos pueden entrar en contacto con el núcleo, permitiendo que el ingrediente activo escape de manera controlada.

Los copolímeros de aminometacrilato se pueden combinar con los copolímeros de ácido metacrílico dentro del material polimérico para lograr el retraso deseado en la liberación del fármaco y/o la poración del recubrimiento y/o la exposición de la formulación dentro del recubrimiento para permitir salida del fármaco y/o disolución de la inmovilización o matriz polimérica soluble en agua. Pueden usarse proporciones de copolímero de metacrilato de amonio (por ejemplo, EUDRAGIT™ RS) a copolímero de ácido metacrílico en el intervalo de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 20:80. Los dos tipos de polímeros también se pueden combinar en el mismo material polimérico o proporcionarse como capas separadas que se aplican a las perlas.

Eudragit™ FS 30 D es una dispersión polimérica acrílica aniónica de base acuosa que consta de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo y es sensible al pH. Este polímero contiene menos grupos carboxilo y, por tanto, se disuelve a un pH más alto (> 6.5). La ventaja de un sistema de este tipo es que puede fabricarse fácilmente a gran escala en un tiempo de procesamiento razonable utilizando técnicas convencionales de recubrimiento en capas de polvo y de recubrimiento en lecho fluidizado. Otro ejemplo es EUDRAGIT® L 30D-55 que es una dispersión acuosa de polímeros aniónicos con ácido metacrílico como grupo funcional. Está disponible como una dispersión acuosa al 30 %.

Además de los polímeros de EUDRAGIT™ descritos anteriormente, se pueden usar varios otros copolímeros de este tipo para controlar la liberación del fármaco. A estos pertenecen copolímeros de éster de metacrilato como, por ejemplo, los intervalos de EUDRAGIT™ NE y EUDRAGiT™ NM. Más información sobre los polímeros de EUDRAGIT™ se pueden encontrar en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems", en Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc, Nueva York, páginas 109-114.

Varios derivados de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) también exhiben solubilidad dependiente del pH y pueden usarse en la invención para el recubrimiento de liberación retardada. Como ejemplos de dichos derivados se pueden mencionar los ésteres de HPMC, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), que se disuelve rápidamente en el tracto intestinal superior y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAs ) en donde la presencia de grupos carboxilo ionizables hace que el polímero se solubilice a pH alto (> 5.5 para el grado LF y > 6.8 para el grado HF). Estos polímeros están disponibles comercialmente a través de Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Al igual que con otros polímeros descritos en el presente documento como útiles para recubrimientos de liberación retardada, la HPMC y sus derivados (por ejemplo, ésteres) se pueden combinar con otros polímeros, por ejemplo. EUDRAGIT RL-30 D.

Se pueden usar otros polímeros para proporcionar un recubrimiento, en particular polímeros entéricos o dependientes del pH. Dichos polímeros pueden incluir grupos ftalato, butirato, succinato y/o melitato. Dichos polímeros incluyen, entre otros, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, hidrogenoftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de almidón, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato de polivinilo y butirato ftalato de polivinilo.

Recubrimientos de liberación retardada de polímeros independientes del pH

En una realización particular, el segundo recubrimiento, cuando está presente, es o comprende un recubrimiento polimérico que es independiente del pH en su perfil de disolución y/o en su capacidad para liberar el ingrediente activo incorporado en las formulaciones de la invención. Un recubrimiento de polímero de liberación retardada independiente del pH comprende un polímero de liberación retardada, opcionalmente una pluralidad de polímeros de liberación retardada y uno o más componentes opcionales. Los otros componentes pueden servir para modular las propiedades de la formulación. Ya se han dado ejemplos (por ejemplo, Eudragit RS y Rl ).

Otro ejemplo de un recubrimiento polimérico independiente del pH es un recubrimiento que comprende o es etilcelulosa; Por lo tanto, un recubrimiento polimérico independiente del pH puede tener un polímero de liberación retardada que es etilcelulosa. Se entenderá que una formulación de etilcelulosa para uso en el recubrimiento de una forma de dosificación puede comprender, además de etilcelulosa y - en el caso de una formulación líquida - un vehículo líquido, uno o más componentes diferentes. Los otros componentes pueden servir para modular las propiedades de la formulación, por ejemplo, estabilidad o las propiedades físicas del recubrimiento, como la flexibilidad del recubrimiento de película. La etilcelulosa puede ser el único polímero de liberación retardada en dicha formulación. La etilcelulosa puede estar en una cantidad de al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 % o al menos 95 % en peso del peso seco de una formulación de recubrimiento para uso en recubrir una forma de dosificación. Por consiguiente, un recubrimiento de etilcelulosa puede incluir otros componentes además de la etilcelulosa. La etilcelulosa puede estar en una cantidad de al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 % o al menos 95 % en peso del recubrimiento de etilcelulosa. En consecuencia, la etilcelulosa puede estar en una cantidad de al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 % o al menos 95 % en peso del peso seco del segundo recubrimiento. Adecuadamente, el recubrimiento de etilcelulosa comprende además un plastificante como se describe a continuación para mejorar la flexibilidad de la película y mejorar las propiedades de formación de película de la formulación de recubrimiento durante la aplicación del recubrimiento.

Una formulación de recubrimiento de etilcelulosa particular que se puede aplicar al primer recubrimiento es una dispersión de etilcelulosa en un intervalo de tamaño de partícula desde inferior a micrómetros hasta micrómetros, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a 10 pm de tamaño, suspendida homogéneamente en agua con la ayuda de un agente emulsionante, por ejemplo, oleato de amonio. La dispersión de etilcelulosa puede contener opcional y preferiblemente un plastificante. Los plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, sebacato de dibutilo (DBS), ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina o triglicéridos de cadena media. La cantidad de plastificante presente en la formulación de recubrimiento variará dependiendo de las propiedades deseadas del recubrimiento. Normalmente, el plastificante comprende de 1 a 50 %, por ejemplo, de aproximadamente 8 a aproximadamente 50 % del peso combinado del plastificante y etilcelulosa. Tales dispersiones de etilcelulosa pueden, por ejemplo, fabricarse de acuerdo con la patente de los Estados Unidos No. 4,502,888. Una de estas dispersiones de etilcelulosa adecuada para su uso en la presente invención y disponible comercialmente se comercializa con la marca comercial Surelease®, por Colorcon de West Point, Pa. EE.UU. En este producto comercializado, las partículas de etilcelulosa se mezclan, por ejemplo, con ácido oleico y un plastificante, y luego opcionalmente se extruyen y se funden. A continuación, la etilcelulosa plastificada fundida se emulsiona directamente, por ejemplo, en agua amoniacal, opcionalmente en un dispositivo mezclador de alto cizallamiento, por ejemplo, bajo presión. El oleato de amonio puede formarsein situ,por ejemplo, para estabilizar y formar la dispersión de partículas de etilcelulosa plastificada. Luego se puede agregar agua purificada adicional para lograr el contenido final de sólidos. Véase también la patente de los Estados Unidos No.

4,123,403.

La marca "Surelease®" se utiliza en lo sucesivo para referirse a materiales de recubrimiento de etilcelulosa, por ejemplo, una dispersión de etilcelulosa en un intervalo de tamaño de partículas desde inferior a micrómetros hasta micrómetros, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a 10 pm de tamaño, suspendidas homogéneamente en agua con la ayuda de un agente emulsionante, por ejemplo, oleato de amonio. En particular, la marca "Surelease®" se utiliza en este documento para referirse al producto comercializado por Colorcon bajo la marca comercial Surelease®.

La dispersión de Surelease® es un ejemplo de una combinación de polímero formador de película, plastificante y estabilizadores que se puede usar como segundo recubrimiento para ajustar las tasas de liberación del principio activo con perfiles reproducibles que son relativamente insensibles al pH. El principal medio de liberación del fármaco es la difusión a través de la membrana de dispersión de Surelease® y está controlado directamente por el espesor de la película. El uso de Surelease® es particularmente preferido y es posible aumentar o disminuir la cantidad de Surelease® aplicado como recubrimiento para modificar la disolución de la formulación recubierta. A menos que se estipule lo contrario, el uso del término "Surelease" puede aplicarse a Surelease E-7-19020, E-7-19030, E-7-19040 o E-7-19050. Una formulación de recubrimiento de etilcelulosa, por ejemplo, Surelease E-7-19020, puede comprender etilcelulosa mezclada con ácido oleico y sebacato de dibutilo, luego extruida y fundida. La etilcelulosa plastificada fundida se emulsiona luego directamente en agua amoniacal en un dispositivo mezclador de alto cizallamiento bajo presión. El oleato de amonio se formain situpara estabilizar y formar la dispersión de partículas de etilcelulosa plastificada. Luego se agrega agua purificada adicional para lograr el contenido de sólidos final. Una formulación de recubrimiento de etilcelulosa, por ejemplo, Surelease E-7-19030, puede comprender adicionalmente sílice coloidal anhidra dispersada en el material. Una formulación de recubrimiento de etilcelulosa, por ejemplo, Surelease E-7-19040, puede comprender triglicéridos de cadena media en lugar de sebacato de dibutilo, en particular en una formulación que comprende sílice coloidal anhidra y ácido oleico. Una formulación de recubrimiento de etilcelulosa, por ejemplo, Surelease E-7-19050, puede derivarse de la mezcla de etilcelulosa con ácido oleico antes de la fusión y extrusión. La etilcelulosa plastificada fundida se emulsiona luego directamente en agua amoniacal en un dispositivo mezclador de alto cizallamiento bajo presión. El oleato de amonio se formain situpara estabilizar y formar la dispersión de partículas de etilcelulosa plastificada. Sin embargo, se prefieren las formulaciones que comprenden triglicéridos de cadena media, sílice coloidal anhidra y ácido oleico. Se prefiere particularmente Surelease E-7-19040.

La invención también contempla el uso de combinaciones de etilcelulosa, por ejemplo, una formulación de Surelease, con otros componentes de recubrimiento, por ejemplo, alginato de sodio, por ejemplo, alginato de sodio disponible bajo el nombre comercial Nutrateric™.

Además de los polímeros EUDRAGIT™ y Surelease® discutidos anteriormente, cuando sean compatibles, pueden mezclarse cualquier combinación de polímeros de recubrimiento divulgados en el presente documento para proporcionar perfiles adicionales de liberación retardada.

El recubrimiento de liberación retardada puede comprender además al menos un excipiente soluble para aumentar la permeabilidad del material polimérico. Estos excipientes solubles también pueden denominarse formadores de poros. De manera adecuada, al menos un excipiente soluble o formador de poros se selecciona entre un polímero soluble, un tensioactivo, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar, un polisacárido y un alcohol de azúcar. Dichos excipientes solubles incluyen, entre otros, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico (PVA), polietilenglicol, una hidroxipropilmetilcelulosa soluble en agua, cloruro de sodio, tensioactivos tales como, por ejemplo, laurilsulfato de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como como por ejemplo, ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico, azúcares como por ejemplo, dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sacarosa, alcoholes de azúcar tales como, por ejemplo, lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma xantana, dextrinas y maltodextrinas; y un polisacárido susceptible de degradación por una enzima bacteriana que normalmente se encuentra en el colon, por ejemplo, los polisacáridos incluyen sulfato de condroitina, pectina, dextrano, goma guar y amilasa, quitosano, etc. y derivados de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, se pueden usar polivinilpirrolidona, manitol y/o polietilenglicol como excipientes solubles. Al menos un excipiente soluble se puede usar en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 15 % en peso, basado en el peso seco total del recubrimiento polimérico, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 %, adecuadamente aproximadamente 2 % basado en el peso seco total del recubrimiento polimérico. El recubrimiento de liberación retardada puede estar libre de HPMC.

Las modificaciones en las tasas de liberación, como crear un retraso o una extensión en la liberación, se pueden lograr de varias maneras. Los mecanismos pueden ser dependientes o independientes del pH local en el intestino y también pueden depender de la actividad enzimática local para lograr el efecto deseado. Se conocen en la técnica ejemplos de formulaciones de liberación modificada y se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566.

La incorporación a Surelease™ u otra sustancia polimérica independiente del pH de un segundo polímero (por ejemplo, un polisacárido, especialmente un heteropolisacárido) que es susceptible a la degradación por enzimas bacterianas del colon (y opcional o alternativamente por enzimas pancreáticas u otras enzimas relevantes), ayuda a proporcionar una liberación dirigida del ingrediente activo a un sitio o sitios dentro del tracto GI donde se degrada el segundo polímero. Variando la cantidad de segundo polímero agregado presente en el recubrimiento se puede optimizar el perfil de disolución para proporcionar la liberación requerida de ciclosporina A de la formulación.

En realizaciones particulares, el recubrimiento de liberación retardada proporciona la liberación del agente activo en al menos el colon. Por consiguiente, en una realización, el recubrimiento comprende una combinación de etilcelulosa (preferiblemente una descrita anteriormente, y particularmente formulada con un agente emulsionante tal como, por ejemplo, oleato de amonio y/o un plastificante tal como, por ejemplo, sebacato de dibutilo o triglicéridos de cadena media) y un polisacárido susceptible de degradación por una enzima bacteriana que normalmente se encuentra en el colon. Dichos polisacáridos incluyen sulfato de condroitina, pectina, dextrano, goma guar y amilasa, quitosano, etc. y derivados de cualquiera de los anteriores. El quitosano se puede utilizar para obtener un perfil de liberación específico del colon; adicional o alternativamente, se puede utilizar pectina.

Se ha ensayado con éxito limitado el uso de polisacáridos por sí mismos para fines de recubrimiento de liberación retardada. La mayoría de los polisacáridos que no son de almidón adolecen del inconveniente de carecer de buenas propiedades formadoras de película. Además, tienden a hincharse en el tracto GI y volverse porosos, lo que provoca la liberación temprana del fármaco. Incluso la amilosa amorfa, que es resistente a la degradación por la alfa amilasa pancreática pero capaz de degradarse por enzimas bacterianas del colon, tiene la desventaja de hincharse en medios acuosos, aunque esto puede controlarse incorporando polímero insoluble, por ejemplo, etilcelulosa y/o acrilato, en la película de amilosa. Sin embargo, la amilosa no es soluble en agua y, aunque no se excluyen los polisacáridos insolubles en agua, el uso de un polisacárido soluble en agua (WSP) susceptible de degradación enzimática bacteriana aporta resultados particularmente ventajosos cuando se usa como recubrimiento de acuerdo con esta realización de la presente invención. Un polisacárido particularmente preferido en esta realización de la presente invención es la pectina. Se pueden usar varios tipos de pectina, incluida pectina de diferentes grados disponibles, es decir, con diferentes grados de metilación (DM), es decir, porcentaje de grupos carbonilo esterificados con metanol, por ejemplo, pectinas con una DM de más del 50 %, conocidas como Pectinas de alto contenido de metoxi (HM) o pectinas de bajo contenido de metoxi (LM), o una combinación de pectina que comprende una pectina HM y una pectina LM. En esta forma de realización también es posible utilizar pectinas con diferentes grados de acetilación (DAc). En conjunto, el DM y el DAc o el grado de sustitución se conocen como grado de esterificación (DE). De acuerdo con la invención se pueden utilizar pectinas de diversos DE. Como alternativa a la pectina, se puede utilizar alginato de sodio como polisacárido de acuerdo con una realización de la invención. Sin embargo, otras realizaciones pueden incluir convenientemente amilosa y/o almidón que contiene amilosa. Se pueden usar varios grados de almidón, que contienen diferentes porcentajes de amilosa, incluyendo, por ejemplo, Hylon V (National Starch Food Innovation) que tiene un porcentaje de amilosa del 56 % o Hylon VII que tiene un porcentaje de amilosa del 70 %. El porcentaje restante es amilopectina. Los polisacáridos pectina, amilosa y alginato de sodio son particularmente preferidos para lograr la administración del ingrediente activo al colon.

Se ha descubierto que el polisacárido soluble en agua, adecuadamente pectina, puede actuar como formador de poros en el recubrimiento proporcionado de otro modo por etilcelulosa (preferiblemente Surelease). Por "poros" no se entiende agujeros en forma de eje desde la superficie hasta el núcleo de la formulación, sino más bien áreas de debilidad o ausencia de recubrimiento que se producen estocásticamente sobre y dentro del recubrimiento de la invención. Como se mencionó anteriormente, la formación de poros también se puede lograr mediante la inclusión de otros excipientes solubles dentro del recubrimiento poliméri

Los formadores de poros se han descrito anteriormente en relación con Surelease (véase, por ejemplo, el documento US 2005/0220878).

De acuerdo con una realización particular de la invención, el recubrimiento de liberación retardada comprende etilcelulosa, por ejemplo, Surelease™, y un polisacárido soluble en agua (WSP) en donde la proporción de etilcelulosa (en particular Surelease™) a WSP está idealmente en el intervalo de 90:10 a 99:1, preferiblemente de 95:5 a 99:1, más preferiblemente de 97:3 a 99:1, por ejemplo, aproximadamente 98:2 basado en el peso seco del recubrimiento.

Adecuadamente en esta realización y otras realizaciones descritas en el presente documento en las que se usa etilcelulosa (Surelease) como recubrimiento, la ganancia de peso de la formulación debido a la aplicación del recubrimiento que comprende etilcelulosa (por ejemplo, Surelease)™ y WSP) está en el intervalo de 1 a 30 % (por ejemplo, de: 3 % al 25 %; 5 % al 15 %; 8 % al 14 %; 10 % al 12 %; 12 % al 18 %; o 16 % al 18 %, adecuadamente la ganancia de peso es aproximadamente el 11 %, aproximadamente el 11.5 % o aproximadamente el 17 %). Se prefiere particularmente que cuando se utiliza un WSP en esta realización, el WSP sea pectina. Se favorece especialmente la ganancia de peso utilizando recubrimientos que contienen etilcelulosa, por ejemplo, Surelease™, son aquellos en el intervalo 5-12 %, 8-12 %, 5 a 10 %, adecuadamente aproximadamente 8 %, aproximadamente 8.5 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9.5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 10.5 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 11.5 % o aproximadamente 12 %.

Por consiguiente, en una realización, el segundo recubrimiento comprende etilcelulosa y un polisacárido soluble en agua (particularmente pectina) en donde el polisacárido soluble en agua (WSP) está presente en una cantidad del 0.1 % a aproximadamente 10 % en peso, basado en el peso seco del segundo recubrimiento. Adecuadamente, el WSP está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% aaproximadamente 10 %, por ejemplo, aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 %, adecuadamente aproximadamente 2 % basado en el peso seco total del segundo recubrimiento. En esta realización, el WSP es preferiblemente pectina. En esta realización, la segunda formulación comprende además adecuadamente un plastificante. Los plastificantes adecuados incluyen los descritos anteriormente en relación con Surelease™. Adecuadamente, la ganancia de peso de la formulación debido a la aplicación del segundo recubrimiento en esta realización está en el intervalo de 1 a 30 % (por ejemplo, de: 3 % al 25 %; 5 % al 15 %; 8 % al 14 %; 10 % al 12 %; 12 % al 18 %; o 16 % al 18 %, adecuadamente la ganancia de peso es aproximadamente el 11 %, aproximadamente el 11.5 % o aproximadamente el 17 %).

En una realización, el polímero de liberación retardada no es un éter de celulosa soluble en agua. Cuando el segundo recubrimiento comprende o es un polímero de liberación retardada, el polímero de liberación retardada puede no ser el mismo que el éter de celulosa soluble en agua del primer recubrimiento. Por consiguiente, el segundo recubrimiento puede no ser el mismo que el primer recubrimiento.

Barrera exterior o recubrimiento protector

Las composiciones de formulaciones descritas en el presente documento pueden comprender un recubrimiento protector fuera del segundo recubrimiento. El recubrimiento protector puede ayudar a proteger el segundo recubrimiento del daño resultante, por ejemplo, de formular la composición en una forma de dosificación final, o durante la manipulación, transporte o almacenamiento de la formulación. El recubrimiento protector se aplica adecuadamente a la superficie exterior de la formulación. El recubrimiento protector se puede aplicar directamente al segundo recubrimiento de manera que el recubrimiento protector esté en contacto con el segundo recubrimiento. El recubrimiento protector es adecuadamente un recubrimiento soluble en agua que no afecta negativamente a la liberación del ingrediente(s) activo(s) de la formulación cuando está en uso. Adecuadamente, el recubrimiento protector es o comprende un polímero soluble en agua. El recubrimiento protector puede comprender un polímero formador de película celulósica o PVA soluble en agua. Adecuadamente, el recubrimiento protector puede ser o comprender Opadry (basado en HPMC/HPC), Opadry II (basado en PVA/PEG) o copolímeros de injerto de alcohol polivinílicopolietilenglicol (Kollicoat IR) como se describe en el presente documento. El recubrimiento protector puede estar presente como una capa de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 pm. Adecuadamente, el recubrimiento protector se aplica para obtener una ganancia de peso de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 %, basado en el peso de la formulación antes de aplicar el recubrimiento protector.

Matriz polimérica de fase continua (fase acuosa)

Esta sección de la memoria descriptiva relativa a la matriz polimérica enumera las cantidades de constituyentes en términos de porcentaje en peso de la formulación. En el contexto de esta sección de la memoria descriptiva, lo que se quiere decir es porcentaje en peso del peso seco del núcleo, es decir, excluyendo el(los) recubrimiento(s).

Se recordará que el núcleo puede comprender una matriz o una fase continua y opcionalmente, pero no necesariamente, también una fase dispersa o una fase discontinua. Adecuadamente, la fase continua del núcleo es o comprende un polímero formador de hidrogel. Un polímero formador de hidrogel es un polímero capaz de formar un hidrogel. Un hidrogel puede describirse como un material sólido o semisólido, que no muestra flujo en reposo, y que comprende una red (matriz) de cadenas de polímeros hidrófilos que abarcan el volumen de un medio líquido acuoso.

El núcleo puede comprender un polímero formador de hidrogel seleccionado del grupo que consiste en: gelatina; agar; agarosa; pectina; carragenina; quitosano; alginato; almidón; goma xantana; goma arábiga; goma de guar; goma de algarrobo; poliuretano; poliuretano poliéter; celulosa; éster de celulosa, acetato de celulosa, triacetato de celulosa; alcohol polivinílico con enlaces cruzados; polímeros y copolímeros de ácido acrílico, acrilatos de hidroxialquilo, acrilato de hidroxietilo, monoacrilato de dietilenglicol, acrilato de 2-hidroxipropilo, acrilato de 3-hidroxipropilo; polímeros y copolímeros de ácido metacrílico, metacrilato de hidroxietilo, monometacrilato de dietilenglicol, metacrilato de 2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-hidroxipropilo, monometilacrilato de dipropilenglicol; vinilpirrolidona; polímeros y copolímeros de acrilamida, N-metilacrilamida, N-propilacrilamida; polímeros y copolímeros de metacrilamida, N-isopropilmetacrilamida, N-2-hidroxietilmetacrilamida; y vinilpirrolidona; y combinaciones de los mismos. En realizaciones específicas, se prevén combinaciones binarias o terciarias, etc., de cualquiera de las sustancias anteriores.

En una realización adicional, el polímero formador de hidrogel se selecciona del grupo que consiste en gelatina, agar, polietilenglicol, almidón, caseína, quitosano, proteína de soja, proteína de cártamo, alginatos, goma gellan, carragenina, goma xantana, gelatina ftalada, gelatina succinada, ftalato-acetato de celulosa, oleorresina, polivinilacetato, polimerizados de ésteres acrílicos o metacrílicos y polivinilacetato-ftalato y cualquier derivado de cualquiera de los anteriores; o una mezcla de uno o más de tales polímeros formadores de hidrogel

El polímero formador de hidrogel también puede denominarse hidrocoloide, es decir, un sistema coloidal en donde las partículas de coloide están dispersas en agua y la cantidad de agua disponible permite la formación de un gel. En realizaciones, se prefiere usar hidrocoloides reversibles, preferiblemente hidrocoloides termo-reversibles (por ejemplo, agar, agarosa, gelatina, etc.) en lugar de hidrocoloides irreversibles (de estado único). Los hidrocoloides termorreversibles pueden existir en estado de gel y sol, y alternar entre estados con la adición o eliminación de calor.

La gelatina, el agar y la agarosa son coloides termorreversibles, rehidratables y son particularmente preferidos. También se contemplan derivados de gelatina tales como, por ejemplo, gelatinas succinadas o ftaladas. Los hidrocoloides termorreversibles que pueden usarse de acuerdo con la invención, ya sea individualmente o en combinación, incluyen aquellos derivados de fuentes naturales tales como, por ejemplo, carragenina (extraída de algas), gelatina (extraída de fuentes bovinas, porcinas, de pescado o vegetales), agar (de algas), agarosa (un polisacárido obtenido del agar) y pectina (extraída de la piel de cítricos, manzanas y otras frutas). Puede preferirse un hidrocoloide de origen no animal para determinadas aplicaciones, por ejemplo, administración a vegetarianos o a personas que no deseen ingerir productos animales por razones religiosas o de salud. En relación con el uso de carragenina, se hace referencia a la solicitud de patente de los Estados Unidos 2006/0029660 A1 (Fonkwe et al.). El polímero formador de hidrogel puede comprender o ser una combinación de gelatina con uno o más hidrocoloides termorreversibles, por ejemplo, con uno o más de los hidrocoloides termorreversibles que se acaban de enumerar. El polímero formador de hidrogel puede comprender o ser una combinación de gelatina con agar; opcionalmente, se puede incluir al menos otro hidrocoloide termorreversible en la combinación, por ejemplo, uno que se acaba de enumerar.

Los coloides termorreversibles presentan una ventaja sobre otros polímeros formadores de hidrogel. La gelificación o endurecimiento de los coloides termorreversibles se produce enfriando el coloide, por ejemplo, en un baño de refrigeración líquida o por flujo de aire. La gelificación de otros polímeros formadores de hidrogel, que se produce químicamente, puede provocar una fuga del contenido de la formulación en el medio de gelificación, ya que el proceso de endurecimiento puede tardar en ocurrir. La fuga del contenido de la formulación puede dar lugar a una cantidad inexacta del ingrediente activo dentro de la formulación. Los coloides termorreversibles también se conocen como geles termorreversibles y, por lo tanto, se prefiere que el formador de hidrogel sea un agente gelificante termorreversible.

Otro término que se puede aplicar a los formadores de hidrogel que son ventajosos es "termotrópico": un agente gelificante termotrópico (que el lector inferirá es preferido como formador de hidrogel usado en la invención) es uno que gelifica mediante un cambio de temperatura y tales agentes gelificantes son capaces de gelificarse más rápidamente que aquellos cuya gelificación es inducida químicamente, por ejemplo, agentes gelificantes ionotrópicos cuya gelificación es inducida por iones, por ejemplo, quitosano. Por lo tanto, en realizaciones de la invención, el formador de hidrogel es un polímero termotrópico formador de gel o una combinación de tales polímeros.

La fabricación de la formulación para preparar un núcleo puede requerir que el polímero formador de hidrogel esté presente como una solución, que es preferiblemente una solución acuosa. El polímero formador de hidrogel representa entre 5 % y 50 %, preferiblemente entre 10 % y 30 %, aún más preferiblemente entre 15 % y 20 % en peso de la fase acuosa durante la fabricación como se describe en el presente documento. Además, el polímero formador de hidrogel puede comprender del 8 al 35 % (por ejemplo, del 15 - 25 %, preferiblemente del 17 -18 %) de polímero formador de hidrogel; 65 %-85 % (preferiblemente 77-82 %) de agua más, opcionalmente, de 1-5 % (preferiblemente 1.5 a 3 %) de sorbitol. Cuando está presente tensioactivo (por ejemplo, tensioactivo aniónico) en la premezcla de la fase acuosa, puede estar presente en una cantidad del 0.1 al 5 % (preferiblemente del 0.5 al 4 %) en donde todas las partes son en peso de la fase acuosa.

En realizaciones, la formulación comprende al menos un 25 %, adecuadamente al menos un 40 % en peso basado en el peso seco de la formulación del polímero formador de hidrogel. Por ejemplo, el polímero formador de hidrogel está presente en una proporción del 25 al 70 %, por ejemplo, del 40 al 70 %, adecuadamente del 45 al 60 % de la formulación, en donde el % en peso se basa en el peso seco de la formulación.

En realizaciones, el polímero formador de hidrogel es un polímero farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, el polímero formador de hidrogel es gelatina. En determinadas realizaciones, el polímero formador de hidrogel comprende gelatina. En ciertas realizaciones, la gelatina comprende al menos el 40 %, por ejemplo, del 40 al 70 %, adecuadamente del 45 al 60 % de la formulación, en donde el % en peso se basa en el peso seco de la formulación.

El polímero formador de hidrogel puede comprender opcionalmente un plastificante, por ejemplo, sorbitol o glicerina, o una combinación de los mismos. En particular, se pueden combinar uno o más plastificantes con gelatina.

En realizaciones en las que el polímero formador de hidrogel comprende o es gelatina, se hace referencia a la "resistencia de Bloom", una medida de la resistencia de un gel o gelatina desarrollada en 1925 por OT Bloom. La prueba determina el peso (en gramos) que necesita una sonda (normalmente con un diámetro de 0.5 pulgadas) para desviar la superficie del gel 4 mm sin romperlo. El resultado se expresa en Bloom (grados) y suele oscilar entre 30 y 300 Bloom. Para realizar la prueba de Bloom en gelatina, se mantiene una solución de gelatina al 6.67 % durante 17 -18 horas a 10 °C antes de realizar la prueba.

Cuando el polímero formador de hidrogel comprende o es gelatina, la resistencia de Bloom de la gelatina puede estar en el intervalo de 125 Bloom a 300 Bloom, de 200 Bloom a 300 Bloom y preferiblemente de 250 Bloom a 300 Bloom. Debe apreciarse que la gelatina con mayor resistencia de Bloom puede ser reemplazada por gelatina con menor resistencia de Bloom en concentraciones más altas.

De acuerdo con la invención, en realizaciones en las que la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende o es gelatina, la gelatina puede obtenerse mediante diversos medios. Por ejemplo, puede obtenerse mediante hidrólisis parcial de material colagenoso, como la piel, los tejidos conectivos blancos o los huesos de animales. La gelatina tipo A se deriva principalmente de pieles porcinas mediante procesamiento ácido y exhibe un punto isoeléctrico entre pH 7 y pH 9, mientras que la gelatina tipo B se deriva del procesamiento alcalino de huesos y pieles de animales (bovinos) y exhibe un punto isoeléctrico entre pH 4.7 y pH 5.2. Se prefiere algo la gelatina tipo A. La gelatina para uso en la invención también puede derivarse de la piel de peces de agua fría. En la invención se pueden usar mezclas de gelatinas de tipo A y tipo B para obtener una gelatina con el requisito de características de viscosidad y resistencia de Bloom requeridas para la fabricación de perlas.

También se pueden usar gelatina de temperatura más baja (o derivados de gelatina o mezclas de gelatinas con reductores del punto de fusión) u otras matrices poliméricas capaces de solidificarse a temperaturas más bajas (por ejemplo, alginato de sodio). Por lo tanto, se cree que el polímero que comprende o es gelatina de baja temperatura es un polímero de matriz preferido.

De acuerdo con la invención, en realizaciones en las que el polímero comprende o es gelatina, el material de gelatina de partida se modifica preferiblemente antes de la fabricación para producir "gelatina blanda" mediante la adición de un plastificante o suavizante a la gelatina para ajustar la dureza de la formulación de la invención. La adición de plastificante logra una suavidad y flexibilidad mejoradas que pueden ser deseables para optimizar la disolución y/o procesamiento adicional tal como, por ejemplo, recubrimiento. Plastificantes útiles de la presente invención para combinación con gelatina u otro polímero formador de hidrogel incluyen glicerina (1,2,3-propanetriol), D-sorbitol (D-glucitol), sorbitol BP (una solución de sorbitol no cristalizante) o una solución acuosa de D-sorbitol, sorbitanos (por ejemplo, Andidriborb 85/70), manitol, maltitol, goma arábiga, citrato de trietilo, citrato de tri-n-butilo, sebacato de dibutilo. También se contemplan otros polioles de bajo peso molecular o similares, por ejemplo, etilenglicol y propilenglicol. También se pueden usar polietilenglicol y polipropilenglicol, aunque son menos preferidos. La glicerina y el D-sorbitol se pueden obtener a través de Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri Estados Unidos o Roquette, Francia. Algunos agentes activos y excipientes incluidos para otras funciones pueden actuar como plastificantes.

Idealmente se pueden incorporar suavizantes o plastificantes, si se utilizan, en una proporción que aumenta hasta el 30 %, preferiblemente hasta el 20 % y más preferiblemente hasta el 10 % en peso seco de la formulación de la invención, incluso más preferiblemente entre el 3 y el 8 % y lo más preferiblemente entre 4 % y 6 %.

Aunque no es esencial, la matriz polimérica formadora de hidrogel también puede contener opcionalmente un desintegrante cuando se desea particularmente mejorar la velocidad de desintegración de la formulación de la invención. Ejemplos de desintegrantes que pueden incluirse son ácido algínico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y glicolato de almidón sódico.

También se puede incluir en la formulación de la invención un inhibidor de la cristalización (por ejemplo, aproximadamente 1 % en peso seco de la formulación). Un ejemplo es la hidroxipropil/metilcelulosa (HPC o HPMC, hipromelosa, etc.) que puede desempeñar otras funciones como, por ejemplo, la de emulsionante.

En otra realización, la matriz polimérica formadora de hidrogel es quitosano que puede existir en forma de biogeles con o sin aditivos como se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 4,659,700 (Johnson & Johnson); por Kumar Majeti NV Ravi en Reactive and Functional Polymers, 46, 1, 2000; y por Paul et al. en STP Pharma Science, 10, 5, 2000. También se contemplan derivados de quitosano, por ejemplo, entidades tioladas.

La matriz polimérica formadora de hidrogel puede ser una goma no hidrocoloide. Ejemplos de ello son las sales entrecruzadas del ácido algínico. Por ejemplo, las soluciones acuosas de gomas de alginato de sodio extraídas de las paredes de algas pardas tienen la bien conocida propiedad de gelificarse cuando se exponen a cationes divalentes y trivalentes. Un catión divalente típico es el calcio, a menudo en forma de solución acuosa de cloruro de calcio. En esta realización se prefiere que el entrecruzamiento o la gelificación se produzcan mediante reacción con dicho catión multivalente, particularmente calcio.

La matriz polimérica formadora de hidrogel puede tener un bajo contenido de agua, por lo tanto, la formulación puede tener un bajo contenido de agua. Como se describe a continuación, durante la fabricación de un núcleo, la fase dispersa, que comprende opcionalmente un ingrediente activo, se mezcla con una solución acuosa del polímero formador de hidrogel y la formulación se gelifica, por ejemplo, para proporcionar núcleos que son miniperlas. De manera adecuada, los núcleos se secan después de su formación para reducir el contenido de agua presente en el núcleo.

En determinadas realizaciones, la formulación no comprende compuestos que contengan un enlace disulfuro. En realizaciones, el polímero formador de hidrogel no comprende compuestos que contengan un enlace disulfuro.

La matriz polimérica formadora de hidrogel que forma la fase continua del núcleo (fase acuosa) puede comprender además un tensioactivo. Los tensioactivos que pueden usarse en la formulación se describen en la sección "tensioactivos" a continuación.

Los tensioactivos que pueden estar presentes en la fase acuosa continua del núcleo incluyen, por ejemplo, un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en: tensioactivos catiónicos; anfóteros (zwitteriónicos); aniónicos, por ejemplo, perfluorooctanoato (PFOa o PFO), perfluorooctanosulfonato (PFOS), dodecilsulfato de sodio (SDS), laurilsulfato de amonio y otras sales de sulfato de alquilo, laurethsulfato de sodio, también conocido como laurilétersulfato de sodio (SLES) y alquilbencenosulfonato; y tensioactivos no iónicos, por ejemplo, perfluorocarbonos, polioxietilenglicol dodecil éter (por ejemplo, Brij tal como, por ejemplo, Brij 35), Myrj (por ejemplo, Myrj 49, 52 o 59), Tween 20 u 80 (también conocido como polisorbato) (los productos Brij, Myrj y Tween están disponibles comercialmente a través de Croda), poloxámeros que son copolímeros tribloque no iónicos compuestos de una cadena hidrófoba central de (poli(óxido de propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)), o una combinación de los anteriores. En particular, el tensioactivo puede seleccionarse entre, o comprender, tensioactivos aniónicos y combinaciones de los mismos, siendo opcionalmente los tensioactivos aniónicos los mencionados en este párrafo. Una clase particular de tensioactivo comprende sales de sulfato. Un tensioactivo aniónico preferido en la fase acuosa es el SDS. Se pueden usar mezclas de tensioactivos aniónicos. También se contemplan mezclas de otros tensioactivos, por ejemplo, mezclas que comprenden perfluorocarbonos.

En realizaciones de la invención, el núcleo comprende un tensioactivo hidrófilo que, sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que divide al menos parcialmente la fase acuosa (matriz polimérica).

Dichos tensioactivos destinados a tal inclusión en la fase acuosa del núcleo son preferiblemente tensioactivos fácilmente difundibles o difusibles para facilitar la fabricación y el procesamiento de la formulación de la invención.

El tensioactivo puede tener un HLB de al menos 10 y opcionalmente de al menos 15, por ejemplo, al menos 20 o al menos 30 y opcionalmente de 38-42, por ejemplo, 40. Dichos tensioactivos pueden ser de cualquier tipo particular (iónicos, no iónicos, zwitteriónicos) y pueden comprender como proporción del peso seco de la formulación del 0.1 % al 6 %, por ejemplo, 0.1 % al 5 %, 0.1 % al 4 % o 0.1 % al 3 %, más preferiblemente en una proporción de al menos 1 % y en particular entre 1,0 y 4,5 o 5 %, idealmente dentro o justo fuera del intervalo de 2-4 %, por ejemplo, de 2 a 3 % o aproximadamente 2 % o aproximadamente 4 %.

A menos que se indique o requiera lo contrario, todos los porcentajes y proporciones son en peso.

En una realización, el tensioactivo aniónico puede ser un tensioactivo aniónico seleccionado entre sulfatos de alquilo, carboxilatos o fosfolípidos, o combinaciones de los mismos.

La forma física del tensioactivo en el punto de introducción en la fase acuosa durante la preparación del núcleo juega un papel en la facilidad de fabricación del núcleo. Como tal, aunque se pueden emplear tensioactivos líquidos, se prefiere utilizar un tensioactivo que esté en forma sólida (por ejemplo, cristalino, gránulos o polvo) a temperatura ambiente, particularmente cuando la fase acuosa comprende gelatina.

En general, se pueden utilizar mezclas de tensioactivos, por ejemplo, para lograr una estabilidad óptima a largo plazo de la formulación de la invención, con tensioactivos de cadena más corta que en general facilitan la estabilidad a corto plazo (una ayuda para el procesamiento) y tensioactivos de cadena más larga que facilitan la estabilidad a más largo plazo (una ayuda para la vida útil). En algunas realizaciones, los tensioactivos de cadena más corta tienen hasta alquilo C10 (por ejemplo, alquilo C6-C10) como la porción hidrófoba del tensioactivo, mientras que los tensioactivos de cadena más larga tienen alquilo C10 o superior (por ejemplo, alquilo C10-C22) como la porción hidrófoba del tensioactivo. Se prevé que los tensioactivos de alquilo C10 pueden facilitar el procesamiento o facilitar la prolongación de la vida útil, o ambas cosas, dependiendo de la identidad de los demás excipientes y del(los) principio(s) activo(s). Alquilo superior puede ser en particular en implementaciones de la invención alquilo C11-C22 o C12-C22, y en algunas realizaciones tiene una longitud no mayor que C18.

La fase de matriz puede comprender un agente farmacéuticamente activo en solución en la fase de matriz. Por lo tanto, tales agentes activos en solución en la fase de matriz no están presentes como una fase separada, sino que forman parte de la fase de matriz continua. Los agentes activos adecuados para estar en solución en la fase de matriz son aquellos que son solubles en la premezcla acuosa que, durante la fabricación, se usa para formar la fase de matriz. Adicional o alternativamente, un agente farmacéuticamente activo puede estar comprendido en una fase dispersa.

Fase dispersa

La matriz polimérica del núcleo descrita anteriormente (por ejemplo, un polímero formador de hidrogel) puede comprender una fase dispersa. Adecuadamente, la fase dispersa, cuando está presente, puede comprender un agente farmacéuticamente activo, en particular un agente activo hidrófobo. La invención también incluye formulaciones en las que la fase dispersa comprende un agente farmacéuticamente activo hidrófilo. Por lo tanto, en realizaciones, la fase dispersa comprende ciclosporina A u otro activo hidrófobo. En tales realizaciones, el ingrediente activo hidrófobo es preferiblemente soluble en la fase dispersa, es decir, la fase dispersa comprende un vehículo en el que se disuelve el ingrediente activo. Se prefieren las realizaciones en las que el ingrediente activo hidrófobo es soluble en la fase dispersa, porque dichas formulaciones liberan la ciclosporina en una forma solubilizada, lo que puede mejorar el efecto terapéutico del fármaco en el sitio de liberación, por ejemplo, mejorando la absorción en la mucosa del colon.

En realizaciones, un agente farmacéuticamente activo está o está comprendido en la fase dispersa.

La fase dispersa puede comprender una fase inmiscible en agua (también denominada en el presente documento fase oleosa). La fase inmiscible en agua puede ser sólida, semisólida o líquida a temperatura ambiente (por ejemplo, 25 °C) y, por lo tanto, la fase oleosa puede ser, por ejemplo, cerosa a temperatura ambiente. La fase oleosa puede ser o puede comprender un lípido líquido y opcionalmente un disolvente miscible con el mismo. Un ingrediente farmacéuticamente activo puede estar presente en la fase oleosa. Adecuadamente, el ingrediente activo es soluble en la fase oleosa.

La fase dispersa puede comprender una combinación de aceites. El lípido líquido puede ser una formulación de triglicéridos de cadena corta, media o larga, o una combinación de los mismos. Un triglicérido(s) de cadena media (MCT) comprende uno o más triglicéridos de al menos un ácido graso seleccionado entre ácidos grasos Ce, C7, C8, C9, C10, C11 y C12. Se entenderá que las formulaciones de triglicéridos disponibles comercialmente, en particular MCT, útiles en la invención son mezclas derivadas de productos naturales y normalmente o siempre contienen cantidades menores de compuestos que no son MCT; por lo tanto, debe interpretarse que la expresión "formulación de triglicéridos de cadena media" incluye tales formulaciones. Un triglicérido(s) de cadena corta comprende uno o más triglicéridos de al menos un ácido graso de cadena corta seleccionado entre ácidos grasos C2-C5. Un triglicérido(s) de cadena larga comprende uno o más triglicéridos de al menos un ácido graso de cadena larga que tiene al menos 13 átomos de carbono.

El lípido líquido puede comprender o ser triglicéridos y/o diglicéridos. Dichos glicéridos pueden seleccionarse entre glicéridos de cadena media o triglicéridos de cadena corta o una combinación de los mismos.

El lípido líquido puede ser un triglicérido caprílico/cáprico, es decir, una formulación de triglicérido caprílico/cáprico (que se entenderá que puede contener cantidades menores de compuestos que no son triglicéridos caprílicos/cápricos).

Dicho disolvente que se incluye opcionalmente en una fase oleosa puede ser miscible tanto con el lípido líquido como con agua. Ejemplos de disolventes adecuados son 2-(2-etoxietoxi)etanol disponible comercialmente con el nombre comercial Carbitol™, Carbitol cellosolve, Transcutol™, Dioxitol™, Poli-solv DE™ y Dowanal DE™; o el Transcutol™ HP más puro (99.9). Se prefieren Transcutol P o HP, que están disponibles comercialmente a través de Gattefosse. Otro posible codisolvente es el poli(etilenglicol). En esta realización se prefieren PEG de peso molecular 190-210 (por ejemplo, PEG 200) o 380-420 (por ejemplo, PEG 400). Se pueden obtener comercialmente PEG adecuados con el nombre "Carbowax" fabricados por Union Carbide Corporation, aunque son posibles muchos fabricantes o proveedores alternativos.

La fase dispersa puede representar del 10 - 85 % en peso seco del núcleo.

Como se analizó anteriormente, la fase dispersa puede ser una fase oleosa que comprende cualquier aceite farmacéuticamente adecuado, por ejemplo, un lípido líquido. La fase oleosa puede estar presente en forma de gotas de aceite. En términos de peso seco del núcleo, la fase oleosa puede comprender una proporción del 10 % al 85 %, por ejemplo, del 15 % al 50 %, por ejemplo, del 20 % al 30 % o del 35 % al 45 %. El término "aceite" significa cualquier sustancia que sea total o parcialmente líquida a temperatura ambiente o cercana a la temperatura ambiente, por ejemplo, entre 10 °C y 40 °C o entre 15 °C y 35 °C, y que es hidrófobo pero soluble en al menos un disolvente orgánico. Los aceites incluyen aceites vegetales (por ejemplo, aceite de neem) y aceites petroquímicos.

Los aceites que pueden incluirse en la fase oleosa incluyen ácidos grasos poliinsaturados tales como, por ejemplo, aceites omega-3, por ejemplo, ácido eicosapentanoico (EPA), ácido docosohexaenoico (DHA), ácido alfa-linoleico (ALA), ácido linoleico conjugado (CLA). Preferiblemente se utilizan EPA, DHA o ALA o CLA ultrapuros, por ejemplo, pureza hasta o superior al 98 %. Los aceites omega pueden obtenerse, por ejemplo, de cualquier planta apropiada, por ejemplo, sacha inchi. Dichos aceites se pueden utilizar solos, por ejemplo, EPA o DHA o ALA o CLA o en cualquier combinación. También se contemplan combinaciones de dichos componentes, incluidas combinaciones binarias, terciarias, etc., en cualquier proporción, por ejemplo, una mezcla binaria de EPA y DHA en una proporción de 1:5 disponible comercialmente con el nombre comercial Epax 6000. La parte oleosa de la fase oleosa puede comprender o ser un aceite mencionado en este párrafo.

Los aceites que pueden incluirse en la fase oleosa son aceites particularmente naturales a base de triglicéridos que incluyen aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de palmiste y aceite de neem. El aceite puede ser o puede comprender ácidos grasos caprílicos y cápricos derivados del aceite de coco y de palmiste saturado y glicerina, por ejemplo, como se suministra con el nombre comercial Miglyol™ una variedad de los cuales están disponibles y de los cuales se pueden seleccionar uno o más componentes de la fase oleosa de la invención, incluido Miglyol™ 810, 812 (triglicérido caprílico/cáprico); Miglyol™ 818: (triglicérido caprílico/cáprico/linoleico); Miglyol™ 829: (triglicérido caprílico/cáprico/succínico); Miglyol™ 840: (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol). Téngase en cuenta que Miglyol™ 810/812 son formulaciones de<m>C<t>que se diferencian sólo en la proporción de C8/C10 y por su baja contenido de C10, la viscosidad y punto de turbidez de Miglyol™ 810 son más bajos. La gama de Miglyol™ está disponible comercialmente a través de Sasol Industries. Como se señaló anteriormente, los aceites que pueden incluirse en la fase oleosa no necesitan ser necesariamente líquidos o completamente líquidos a temperatura ambiente. También son posibles los aceites de tipo ceroso: estos son líquidos a temperaturas de fabricación, pero sólidos o semisólidos a temperatura ambiente normal. La parte oleosa de la fase oleosa puede comprender o ser un aceite mencionado en este párrafo.

Aceites alternativos o adicionales que pueden incluirse en la fase oleosa de acuerdo con la invención son otras formulaciones de triglicéridos de cadena media tales como, por ejemplo,Labrafac™lipófilofabricado por Gattefosse, en particular el número de producto WL1349. Miglyol™ 810, 812 también son formulaciones de triglicéridos de cadena media.

Por consiguiente, la fase oleosa puede ser o comprender mono, di o triglicéridos de cadena media.

El(los) glicérido(s) de cadena media (por ejemplo, mono, di o triglicérido(s)) mencionados en el presente documento son aquellos que comprenden uno o más triglicéridos de al menos un ácido graso seleccionado entre ácidos grasos que tienen 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono, por ejemplo, ácidos grasos C8-C10.

La fase oleosa puede comprender además uno o más tensioactivos como se describe más adelante en la sección "tensioactivos". Por ejemplo, la fase oleosa puede comprender uno o más tensioactivos no iónicos o anfóteros. En particular, la fase oleosa puede comprender uno o más tensioactivos no iónicos enumerados bajo "tensioactivos" a continuación. La presencia de un tensioactivo en la fase oleosa también puede proporcionar una solubilización mejorada de un ingrediente activo contenido en ella (es decir, actuar como un solubilizante) y/o puede proporcionar una emulsificación mejorada cuando la fase dispersa se mezcla con la fase polimérica acuosa durante la preparación del núcleo (es decir, actuar como emulsionante).

El tensioactivo en la fase oleosa puede ser, por ejemplo, o comprender aceites de ricino polietoxilados (éteres de polietilenglicol) que pueden prepararse haciendo reaccionar óxido de etileno con aceite de ricino. También se pueden utilizar preparaciones comerciales como tensioactivo/solubilizador, por ejemplo, aquellas preparaciones comerciales que contienen componentes menores tales como, por ejemplo, ésteres de polietilenglicol de ácido ricinoleico, polietilenglicoles y éteres de polietilenglicol de glicerol. Un ejemplo preferido es Kolliphor EL, anteriormente conocido como Cremophor EL. Otro tensioactivo que puede estar presente en la fase oleosa es, por ejemplo, un fosfolípido.

En realizaciones, el tensioactivo en la fase oleosa puede ser o comprender un tensioactivo no iónico seleccionado entre tensioactivos a base de sorbitán, ácidos grasos PEG, ácidos grasos de glicerilo o poloxámeros.

En las realizaciones, el HLB del aceite puede estar en el intervalo de 0-10 (opcionalmente de 1-8, por ejemplo, de 1-6 y, a veces, de 1-5).

En otra realización, la fase oleosa comprende un aceite con un HLB en el intervalo de 0-10 (preferiblemente 1-5) y un tensioactivo (adecuadamente un tensioactivo no iónico) con un HLB en el intervalo de 10-20 y opcionalmente 11-20, (preferiblemente 11-15) intervalo 0-10 (preferiblemente 1-5).

En otra realización, la fase oleosa comprende un aceite y un tensioactivo (adecuadamente un tensioactivo no iónico) en donde tanto el aceite como el tensioactivo tienen un HLB en el intervalo de 0-10. Por ejemplo, el aceite tiene un HLB de 1-5, por ejemplo, de 1 a 4 o 1-2 y el tensioactivo tiene un HLB de 2-8, por ejemplo, 3-7, 2-6 o 3-4).

Los aceites adecuados con un HLB bajo (HLB inferior a 10) incluyen triglicéridos de cadena media, macrogolglicéridos de linoleoilo (polioxilglicéridos), macrogolglicéridos de caprilocaproilo y triglicéridos caprílico/cáprico. En términos de productos comerciales, los aceites particularmente preferidos en el intervalo más bajo de HLB son elLipófilo Labrafac™ (porejemplo,1349 WL),Captex 355 y Miglyol 810.

Un ejemplo de tensioactivo con alto HLB que se puede usar en un aceite con bajo HLB incluye aceites de ricino polietoxilados (éteres de polietilenglicol), por ejemplo, el producto comercial Kolliphor EL.

En una realización, la fase oleosa comprende un tensioactivo de alto HLB y un aceite de bajo HLB en una proporción de 1-4:1 en peso, por ejemplo, 1.2-3.0:1 en peso, preferiblemente 1.5-2.5:1 en peso y lo más preferiblemente 1.8-2.2:1 en peso (HLB alto: HLB bajo) estabiliza ventajosamente la emulsión antes y después de la inmovilización de las gotitas de aceite en la fase acuosa. En este contexto "estabilizar" significa en particular que la realización mejora la disolución y/o dispersión de la formulaciónin vitro.En esta realización, HLB "alto" generalmente se entiende por encima de 10, preferiblemente de 10-14, más preferiblemente entre 12 y 13. Por HLB "bajo" se entiende generalmente por debajo de 10 preferiblemente en el intervalo de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 2.

Debe entenderse que la fase oleosa en las realizaciones anteriores puede comprender además uno o más disolventes, por ejemplo, 2-(2-etoxietoxi)etanol o PEG de bajo peso molecular como se mencionó anteriormente.

Una fase oleosa particular comprende un aceite (HLB bajo), un tensioactivo no iónico con HLB alto y un codisolvente. Por ejemplo, los siguientes tres productos comerciales: Transcutol P (como cosolvente), Miglyol 810 (como aceite) y Kolliphor EL (tensioactivo). Miglyol tiene un HLB bajo y Kolliphor EL tiene un HLB alto. Por lo tanto, una fase oleosa puede comprender o consistir en una combinación de lo siguiente y opcionalmente un ingrediente farmacéuticamente activo: 2-etoxietanol, un MCT y particularmente una formulación de triglicérido caprílico/cáprico, y un aceite de ricino polietoxilado.

Un ingrediente activo hidrófobo es preferiblemente soluble en la fase oleosa. Como se analiza más adelante en relación con la preparación del núcleo, el ingrediente activo hidrófobo se disuelve adecuadamente en la fase oleosa y la fase oleosa se mezcla con una fase acuosa que comprende el polímero formador de hidrogel.

La fase dispersa (fase oleosa) puede ser o comprender una formulación de glicérido, opcionalmente en donde la fase dispersa es o comprende un monoglicérido, diglicérido o triglicérido de ácido graso o una combinación de los mismos, o la fase dispersa es o comprende una formulación de triglicérido caprílico/cáprico.

La fase dispersa del núcleo coloidal puede comprender estructuras de autoensamblaje, por ejemplo, micelas, vesículas, liposomas o nanopartículas, o al menos las estructuras que resultan del secado de coloides acuosos de tales tipos (tienen las características de las estructuras que resultan del secado de coloides acuosos de tales tipos). La invención en particular incluye formulaciones en las que la fase dispersa es micelar, es decir, está formada por micelas y/o promicelas. El término "promicela" se refiere a una parte de una formulación que formará una micela al entrar en contacto con el agua, por ejemplo, contenidos gastrointestinales.

La siguiente discusión por conveniencia se refiere a micelas, pero es aplicable en general a otras estructuras de autoensamblaje. Un tensioactivo formador de micelas está presente como micelas dispersas dentro del polímero formador de hidrogel en una composición "húmeda" (aún no seca) preparada como un producto intermedio en el proceso de fabricación descrito en el presente documento. Se cree que también está presente como micelas en la composición seca, pero la observabilidad de micelas o estructuras similares a micelas en la composición seca no es un requisito de la invención. Se menciona en este punto que la presencia de un tensioactivo en forma de micela no requiere que todo el contenido de tensioactivo de una composición esté en forma de micela ya que se considera más probable que una porción del tensioactivo esté fuera de las micelas. Por lo tanto, en la composición "húmeda", ya sea que el polímero formador de hidrogel esté en estado de gel o en estado de sol (líquido), puede comprender el tensioactivo formador de micelas en una concentración superior a la concentración micelar crítica.

El diámetro de las micelas dispersas puede estar entre 0.5 nm y 200 nm, 1 nm y 50 nm, o 5 nm y 25 nm. El tamaño de las micelas puede determinarse mediante técnicas de RMN de difusión o dispersión dinámica de la luz conocidas en la técnica. Aunque el tamaño de las micelas se da como diámetro, esto no implica que las micelas deban ser especies puramente esféricas, sólo que pueden poseer alguna dimensión aproximadamente circular.

El tensioactivo puede ser un tensioactivo no iónico. El tensioactivo puede ser un tensioactivo polioxietilado. El tensioactivo tiene una cabeza hidrófila que puede ser una cadena hidrófila, por ejemplo, una cadena de polioxietileno o una cadena polihidroxilada.

Por supuesto, el tensioactivo tiene una parte hidrófoba y en particular una cadena hidrófoba. La cadena hidrófoba puede ser una cadena hidrocarbonada, por ejemplo, con al menos 6 átomos de carbono y eventualmente al menos 10 átomos de carbono, y en particular al menos 12 átomos de carbono; algunas cadenas de hidrocarburos no tienen más de 22 átomos de carbono, por ejemplo, cadenas de hidrocarburos C10-C20, C12-C20 o C15-C20. Puede ser una cadena alquílica, por ejemplo, que tiene una cantidad de átomos de carbono que acabamos de mencionar. Puede ser una cadena alquenilo que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono, por ejemplo, que tiene una cantidad de átomos de carbono que acabamos de mencionar. El tensioactivo puede comprender una cadena hidrocarbonada, por ejemplo, cadena alquílica o cadena alquenílica, que está sustituida siempre que mantenga una característica hidrófoba. Puede haber, por ejemplo, uno o dos sustituyentes, por ejemplo, un único sustituyente, por ejemplo, seleccionado entre halógeno (por ejemplo, F o CI), hidroxi, tiol oxo, nitro, ciano; los sustituyentes hidroxi o tiol pueden esterificarse mediante, por ejemplo, un ácido graso. Una clase de tensioactivos comprende un hidrocarburo monosustituido por hidroxi; opcionalmente, al menos una porción de los grupos hidroxi de una alícuota de tensioactivo, por ejemplo, del tensioactivo en una perla, puede esterificarse mediante un ácido graso o un ácido graso monohidroxi como se divulga en el presente documento o eterificarse mediante un alcohol graso, por ejemplo, que tenga al menos 6 átomos de carbono y eventualmente al menos 10 átomos de carbono, y en particular al menos 12 átomos de carbono; algunas cadenas de hidrocarburos no tienen más de 22 átomos de carbono, por ejemplo, alcoholes grasos C10-C20, C12-C20 o C15-C20.

La cadena hidrófoba puede ser parte de un ácido graso esterificado R1-COOH o de un éter graso eterificado o esterificado R1-COH donde R1 es la cadena hidrófoba, por ejemplo, como se menciona en el párrafo anterior. El grupo formador de éster o, según sea el caso, formador de éter comprenderá típicamente una cadena hidrófila.

Como se mencionó, el tensioactivo puede tener una cadena hidrófila y puede ser un tensioactivo no iónico, y puede satisfacer ambos requisitos. La cadena hidrófila puede ser un poli(etilenglicol), también conocido como poli(oxietileno) o macrogol. La cadena hidrofílica puede tener la fórmula -(O-CH2-CH2VO R donde n es 5 o 6 a 50 y R es H o alquilo, por ejemplo, etilo o metilo. La invención incluye implementaciones en las que n es de 6 a 40, por ejemplo, de 6 a 35. En algunas realizaciones, n es de 6 a 25 y opcionalmente es de 8 a 25 o de 8 a 15. En otras realizaciones, n es de 8 a 50 o de 8 a 40, por ejemplo, es de 10 a 50, de 10 a 40 o de 10 a 35. En una realización particular, n es 15. Para todas las cadenas hidrófilas de fórmula -(O-CH2-CH2)n-OR, en una clase de realizaciones R es H.

La cadena hidrófila puede ser una cadena polihidroxilada (por ejemplo, una cadena C5-C20, por ejemplo, C5-C10), por ejemplo, que tiene un grupo hidroxi en los átomos de carbono de la cadena, por ejemplo, una glucamida.

El tensioactivo formador de micelas puede comprender una combinación de una cadena hidrófoba como se describió anteriormente y una cadena hidrófila como se describió anteriormente. Por lo tanto, puede ser, o comprender, un éster de macrogol de un ácido graso como se describe en el presente documento o un éter de macrogol de un alcohol graso como se describe en el presente documento.

Los tensioactivos formadores de micelas que comprenden una cadena hidrófoba y una cadena hidrófila se pueden seleccionar del grupo que consiste en: ésteres de macrogol; éteres de macrogol; copolímeros dibloque; copolímeros tribloque; y polímeros anfifílicos. En ciertas realizaciones de la invención, cualquier combinación del grupo se incluye dentro de la invención.

Ejemplos de ésteres de macrogol que son adecuados para su uso en la presente invención son ésteres de macrogol de ácidos grasos que tienen al menos 6 átomos de carbono y opcionalmente al menos 10 átomos de carbono, y particularmente de al menos 12 átomos de carbono; algunos ácidos grasos no tienen más de 22 átomos de carbono, por ejemplo, ácidos grasos C10-C20, C12-C20 o C15-C20. Los ácidos grasos pueden ser saturados o insaturados, pero en particular son saturados. Cabe mencionar que el cetoestearil éter macrogol 25 (Cremophor® A25); cetoestearil éter macrogol 6 (Cremophor® A6); Ricinoleato de macrogol y glicerol 35 (Cremophor® EL); hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 (Cremophor® RH 40); macrogol-15-hidroxiestearato (Solutol® HS 15). Ejemplos de éteres de macrogol que son adecuados para su uso en la presente invención son éteres de macrogol de alcoholes grasos que tienen al menos 6 átomos de carbono y opcionalmente al menos 10 átomos de carbono, y particularmente de al menos 12 átomos de carbono; algunos alcoholes grasos no tienen más de 22 átomos de carbono, por ejemplo, alcoholes grasos C10-C20, C12-C20 o C15-C20. Los alcoholes grasos pueden ser saturados o insaturados, pero en una realización son saturados.

Ejemplos de polímeros anfífilos que son adecuados para su uso en la presente invención son: alquil glucamidas; poli(etoxilo)atos de alcoholes grasos, también conocidos como éteres alquílicos polietoxilados; ésteres de ácidos grasos poli(etoxil)ados (Myrj o Solutol); polietoxilato de amida grasa; etoxilato de amina grasa; etoxilato de alquilfenol; ésteres de sorbitán polietoxilados (polisorbatos); glicéridos polietoxilados; o ésteres de poliglicerol.

Ejemplos de copolímeros que son adecuados para su uso en la presente invención son: plurónicos (poloxámeros); polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo (Plasdone S630); copolímero de metacrilato de aminoalquilo (Eudragit EPO); copolímero de ácido metacrílico -metacrilato de metilo (Eudragit S100, L100); policaprolactona-PEG; policaprolactonametoxi-PEG; poli(ácido aspártico)-PEG; poli(bencil-L-glutamato)-PEG; poli(D,L-lactida)metoxi-PEG; poli(bencil-L-aspartato-PEG; o poli(L-lisina)-PEG

En una realización preferida, el tensioactivo formador de micelas es un éster de macrogol, más preferiblemente un éster de macrogol que se ajusta a la monografía número 2052 de la Farmacopea Europea macrogol-15-hidroxiestearato, tal como Kolliphor® HS 15 comercializado por BASF.

Kolliphor® HS 15 se compone de mono y diésteres de poliglicol del ácido 12-hidroxiesteárico y aproximadamente un 30 % de polietilenglicol libre. Los componentes principales de la parte éster tienen las siguientes estructuras químicas:

donde x y y son números enteros y una pequeña parte del grupo 12-hidroxi se puede eterificar con polietilenglicol.

Los tensioactivos adecuados comprenden aquellos que durante la fabricación se combinan con la fase acuosa (incluido el polímero formador de hidrogel) en una cantidad superior a su CMC para formar un líquido transparente Kolliphor® HS 15 es un tensioactivo de este tipo.

En determinadas realizaciones, la relación en peso del tensioactivo formador de micelas con respecto al antígeno es de 10:1 a 100:1, opcionalmente de 50:1 a 100:1. En algunas realizaciones, la relación es de 80:1 a 90:1. En realizaciones particulares, la relación es de 50:1 a 60:1.

En realizaciones particulares, las composiciones de la invención comprenden una combinación de compuestos formadores de micelas. Tal combinación de compuestos formadores de micelas puede consistir en dos o más tensioactivos como se menciona en la sección anterior de esta memoria descriptiva. Alternativamente, un tensioactivo se puede combinar con uno o más compuestos al menos potencialmente capaces de formar micelas con el tensioactivo, opcionalmente seleccionados entre lípidos catiónicos y glicolípidos, entre otros. Como opción adicional, una composición puede comprender una pluralidad de tensioactivos como se menciona en la sección anterior de esta memoria descriptiva y uno o más compuestos al menos potencialmente capaces de formar micelas con el tensioactivo, opcionalmente seleccionados entre lípidos catiónicos y glicolípidos, entre otros.

Por lo tanto, la invención incluye composiciones como se describe en el presente documento que comprenden: dos o más tensioactivos formadores de micelas, por ejemplo, dos o más tensioactivos que tienen una cadena hidrófoba y una cadena hidrófila;

un compuesto, por ejemplo, un único compuesto o dos o más compuestos, seleccionados entre lípidos y glicolípidos catiónicos;

dos o más tensioactivos formadores de micelas y un compuesto, por ejemplo, un solo compuesto o dos o más compuestos, seleccionados entre lípidos y glicolípidos catiónicos.

Una fase dispersa que es o comprende un tensioactivo puede mejorar la absorción de un ingrediente activo, por ejemplo, ciclosporina A, en el tejido del GIT, por ejemplo, formando estructuras de autoensamblaje, tales como micelas, que están asociadas con el ingrediente activo y así presentar el fármaco al tejido mucoso del tracto GI en una forma que mejora la captación/absorción en el tejido.

La fase oleosa también puede incluir uno o más disolventes volátiles o no volátiles, que pueden ser iguales o diferentes del disolvente o codisolvente mencionado anteriormente. Dichos disolventes pueden, por ejemplo, permanecer en la formulación de la invención después del procesamiento, por ejemplo, disolución inicial de los componentes presentes en el núcleo, y no tienen ninguna función particular en la formulación del núcleo. Alternativamente, dichos disolventes, si están presentes, pueden funcionar para mantener la ciclosporina en un estado disuelto (en solución) dentro de la fase oleosa o para facilitar la dispersión, salida, etc. En otras realizaciones, el disolvente puede haberse evaporado parcial o totalmente durante el procesamiento y, por lo tanto, estar presente en sólo cantidades menores en todo caso. En una realización relacionada, el disolvente, particularmente cuando se usa un disolvente que es tanto soluble en aceite como en agua, puede estar parcial o completamente presente en la fase acuosa del núcleo. Un ejemplo de tal disolvente es el etanol. Otro ejemplo es el Transcutol, que ya se menciona como codisolvente.

Por consiguiente, el núcleo puede comprender una matriz polimérica formadora de hidrogel que forma una fase continua y una fase dispersa que comprende un ingrediente activo, particularmente un ingrediente activo hidrófobo, un compuesto tensioactivo no iónico de alto HLB, un aceite de bajo HLB y, opcionalmente, un codisolvente. Opcionalmente, el ingrediente activo puede ser un ingrediente activo hidrófobo.

El núcleo puede comprender una fase continua que es o comprende un polímero formador de hidrogel y una fase dispersa que es o comprende un ingrediente activo, opcionalmente un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina, y una fase oleosa, comprendiendo la fase oleosa un aceite y uno o más tensioactivos, en donde el aceite y el tensioactivo tienen un HLB de hasta 10. Se ha descubierto que la presencia de un tensioactivo con un HLB de hasta 10 proporciona efectos ventajosos durante la fabricación de la composición, por ejemplo, inhibiendo la cristalización de la ciclosporina en la fase oleosa cuando la fase dispersa se mezcla con la fase continua para formar un coloide, por ejemplo, una emulsión de aceite en agua. Tales composiciones forman un aspecto adicional de la invención.

La presencia de un tensioactivo con un HLB de hasta 10 en la fase oleosa puede mejorar la velocidad o el grado de liberación de un ingrediente activo, opcionalmente un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina, de la composición después de la administración oral. La presencia del tensioactivo puede actuar para mantener una alta proporción de un ingrediente activo, opcionalmente un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina en forma solubilizada después de haber sido liberada de la composición a un medio acuoso tal como el que se encuentra en el tracto GI inferior, particularmente el colon.

El núcleo puede tener la forma de un coloide sólido, siendo o comprendiendo el coloide una fase continua un polímero formador de hidrogel y una fase dispersa siendo o comprendiendo un ingrediente activo, opcionalmente un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina, y una fase oleosa, comprendiendo la fase oleosa un aceite y uno o más tensioactivos, en donde el tensioactivo tiene un HLB de hasta 10, por ejemplo, un HLB en el intervalo de 1-10. La formulación farmacéutica es adecuadamente una composición de liberación modificada. Sin embargo, el núcleo se puede usar para proporcionar una composición de liberación instantánea, por ejemplo, usando el núcleo sin un recubrimiento de liberación modificada.

El valor de HLB del tensioactivo presente en la fase oleosa puede ser hasta 8, hasta 7, 1-8, 1-7, 1-5, 2-5, 1-4, 1-3, 1 2, 2-4, 3-4, 5-8, 6-8 o 6-7, por ejemplo, el valor de HLB puede ser aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6 o aproximadamente 7. El tensioactivo puede ser cualquier tensioactivo que tenga un valor de HLB con los intervalos descritos anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los tensioactivos descritos en el presente documento en la sección "tensioactivos" del presente documento o en cualquier otro lugar de la descripción y los ejemplos. El tensioactivo es adecuadamente un tensioactivo no iónico. La ciclosporina puede ser soluble en el tensioactivo, por ejemplo, la ciclosporina puede tener una solubilidad de más de aproximadamente 200 mg/g en el tensioactivo. Por lo tanto, el tensioactivo puede tener una solubilidad en ciclosporina de más de aproximadamente 200 mg/g, opcionalmente más de aproximadamente 250 mg/g. El tensioactivo puede tener una solubilidad en ciclosporina de aproximadamente 200 mg/g a aproximadamente 500 mg/g, opcionalmente de aproximadamente 250 mg/g a aproximadamente 500 mg/g, de aproximadamente 200 mg/g a aproximadamente 400 mg/g, de aproximadamente 225 mg/g a aproximadamente 375 mg/g, de aproximadamente 250 mg/g a aproximadamente 375 mg/g, de aproximadamente 200 mg/g a aproximadamente 300 mg/g, de aproximadamente 300 mg/g a aproximadamente 400 mg/g, de aproximadamente 250 mg/g a aproximadamente 350 mg/g, desde aproximadamente 225 mg/g a aproximadamente 275 mg/g, desde aproximadamente 350 mg/g a aproximadamente 400 mg/g. Preferiblemente, el tensioactivo tiene una solubilidad de ciclosporina de aproximadamente 200 mg/g a aproximadamente 400 mg/g o de aproximadamente 225 mg/g a aproximadamente 375 mg/g. La solubilidad de la ciclosporina en un tensioactivo se puede llevar a cabo siguiendo el protocolo descrito en Development of a Self Micro-Emulsifying Tablet of Cyclosporine-A by the Liquisolid Compact Technique, Zhao et al (International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2011, vol. 2(9), 2299-2308).

El tensioactivo puede tener un HLB de hasta 6 y una solubilidad de ciclosporina de 200 mg/g a 400 mg/g. El tensioactivo puede tener un valor de HLB de 2-6 (opcionalmente 3-6) y una solubilidad de ciclosporina de aproximadamente 200 mg/g a aproximadamente 400 mg/g. El tensioactivo puede tener un valor de HLB de 2-6 (opcionalmente 3-6) y una solubilidad de ciclosporina de aproximadamente 250 mg/g a aproximadamente 400 mg/g. El tensioactivo puede tener un valor de HLB de 2-6 (opcionalmente 3-6) y una solubilidad de ciclosporina de aproximadamente 225 mg/g a aproximadamente 275 mg/g. El tensioactivo puede tener un valor de HLB de 2-6 (opcionalmente 3-6) y una solubilidad de ciclosporina de aproximadamente 250 mg/g a aproximadamente 350 mg/g.

El tensioactivo puede ser o comprender un tensioactivo seleccionado entre: glicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácido láctico de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, éteres de alcoholes grasos de polietilenglicol, copolímeros en bloque de óxido de etileno-óxido de propileno y éteres de polioxietileno; en donde el tensioactivo tiene un valor de HLB de hasta 10, hasta 8 o, en particular, un valor de HLB descrito anteriormente, por ejemplo, de 1 a 8 o de 1 a 4.

El tensioactivo puede ser o comprender un tensioactivo seleccionado entre: glicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos lácticos de ácidos grasos o ésteres de ácidos grasos de sacarosa, en donde el tensioactivo tiene un valor de HLB de hasta 10, hasta 8, o particularmente un valor de HLB descrito anteriormente, por ejemplo, de 1 a 8 o de 1 a 4.

El tensioactivo puede ser o comprender un glicérido de ácido graso, en donde el tensioactivo tiene un valor de HLB de hasta 10, hasta 8, o particularmente un valor de HLB descrito anteriormente, por ejemplo, de 1 a 8 o de 1 a 4.

El tensioactivo puede ser o comprender un éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, un mono, di o triéster de ácido graso de sorbitán y en donde el tensioactivo tiene un valor de HLB descrito anteriormente, por ejemplo, de 1 a 8 o de 1 a 4. El ácido graso puede ser o comprender, por ejemplo, uno o más ácidos grasos C10-C20, C12-C20 o C15-C20. Los ácidos grasos pueden ser saturados o insaturados. Un tensioactivo particular es o comprende trioleato de sorbitán (disponible comercialmente como Span 85). Otro tensioactivo particular es o comprende monopalmitato de sorbitán (disponible comercialmente como Span 40).

El tensioactivo puede ser o comprender ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, adecuadamente ésteres con, por ejemplo, uno o más ácidos grasos C10-C20, C12-C20 o C15-C20, cuyo ácido puede ser saturado o insaturado. Adecuadamente, el tensioactivo es o comprende una mezcla que comprende ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y glicéridos de ácidos grasos, en donde el ácido graso es un ácido graso C15-C20, que puede ser saturado o insaturado.

El tensioactivo puede ser o comprender un ácido graso poliglicerizado, por ejemplo, dioleato de poliglicerilo. Por consiguiente, el tensioactivo puede actuar como emulsionante y puede ser dioleato de poliglicerilo-3 (por ejemplo, productos vendidos bajo la marca comercial Plurol® oleique

La relación en peso de tensioactivo que tiene un valor de HLB de hasta 10:aceite puede ser de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1 o de aproximadamente 2.5:1 a 1.5:1. Adecuadamente, la relación en peso puede ser aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 2.5:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:1.5 o aproximadamente 1 :2.

El tensioactivo que tiene un valor de HLB de hasta 10 puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 % en peso basado en el peso seco del núcleo. Debe entenderse que la referencia al "peso seco del núcleo" significa el peso de los componentes presentes en el núcleo sin recubrir distintos del agua.

El aceite puede ser cualquiera de los aceites descritos en el presente documento, particularmente los aceites descritos en la sección "Fase dispersa". El aceite puede ser o comprender una composición de triglicéridos de cadena corta, media o larga, o una combinación de los mismos. Un triglicérido(s) de cadena media (MCT) comprende uno o más triglicéridos de al menos un ácido graso seleccionado de ácidos grasos C6, C7, Ce, Cg, C10, C11 y C12. Una fase oleosa particular es, o comprende, un aceite a base de triglicéridos, tal como los disponibles comercialmente como Miglyol™, por ejemplo, Miglyol™ 810, 812 (triglicérido caprílico/cáprico); Miglyol™ 818: (triglicérido caprílico/cáprico/linoleico); Miglyol™ 829: (triglicérido caprílico/cáprico/succínico).

El aceite puede estar presente en la formulación farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % en peso, basado en el peso seco del núcleo.

La fase oleosa también puede comprender un disolvente. Los disolventes adecuados son los descritos en el presente documento en relación con la fase dispersa y son miscibles tanto con el aceite como con el agua. El disolvente puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 %, o de aproximadamente 12 % a aproximadamente 22 % en peso basado en el peso seco del núcleo. Un disolvente particular es el 2-(2-etoxietoxi)etanol (disponible comercialmente como, por ejemplo, Transcutol™ P o HP).

El polímero formador de hidrogel puede ser o comprender uno o más de los polímeros formadores de hidrogel descritos en el presente documento, particularmente los descritos en "Matriz polimérica de fase continua". Adecuadamente, el polímero formador de hidrogel es o comprende un polímero formador de hidrogel seleccionado del grupo que consiste en gelatina, agar, polietilenglicol, almidón, caseína, quitosano, proteína de soja, proteína de cártamo, alginatos, goma gellan, carragenina, goma xantana, gelatina ftalada, gelatina succinada, acetato de ftalato de celulosa, oleorresina, acetato de polivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa, polimerizados de ésteres acrílicos o metacrílicos y ftalato-acetato de polivinilo y cualquier derivado de cualquiera de los anteriores; o una mezcla de uno o más de dichos polímeros formadores de hidrogel. Un polímero formador de hidrogel particular se selecciona entre carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos, particularmente gelatina y/o agar, más particularmente gelatina. El polímero formador de hidrogel está adecuadamente presente en el núcleo en un estado gelificado de manera que el polímero forma una matriz sólida dentro de la cual se dispersa la fase dispersa para proporcionar, por ejemplo, un coloide sólido. Preferiblemente, el polímero formador de hidrogel está suficientemente gelificado para proporcionar un núcleo que es suficientemente rígido para permitir su manipulación y posterior procesamiento en una forma de dosificación o su recubrimiento con, por ejemplo, un recubrimiento de liberación modificada como se describe en el presente documento.

El polímero formador de hidrogel puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 70 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 55 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 %, o aproximadamente 40 % a aproximadamente 45 % en peso basado en el peso seco del núcleo.

La fase continua puede comprender un plastificante adecuado, particularmente cuando el polímero formador de hidrogel es o comprende gelatina. Un plastificante particular es el sorbitol. Cuando está presente, el plastificante puede estar presente en, por ejemplo, hasta aproximadamente un 20 % o hasta aproximadamente un 10 %, adecuadamente desde aproximadamente un 3 % hasta aproximadamente un 8 % o desde aproximadamente un 4 % hasta aproximadamente un 6 % en peso basado en el peso seco del núcleo.

La fase continua puede comprender un tensioactivo. El tensioactivo presente en la fase continua es preferiblemente diferente del tensioactivo presente en la fase oleosa. Los tensioactivos adecuados que pueden estar presentes en la fase continua son los que se describen en el presente documento en la sección "Matriz polimérica de fase continua". Por consiguiente, los tensioactivos particulares que pueden estar presentes en la fase continua pueden ser tensioactivos catiónicos, anfóteros (zwitteriónicos) o aniónicos. Adecuadamente, el tensioactivo presente en la fase continua es o comprende un tensioactivo aniónico, más particularmente un tensioactivo aniónico hidrófilo. El tensioactivo en fase continua puede ser o comprender al menos un tensioactivo seleccionado entre sales de ácidos grasos, sulfato de alquilo y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, un sulfato de alquilo C10-C22, adecuadamente dodecilsulfato de sodio. El tensioactivo presente en la fase continua, particularmente el tensioactivo aniónico, está presente en la composición en una cantidad de 0.1 % al 6 %, por ejemplo, 0.1 % al 5 %, 0.1 % al 4 %, 0.1 % al 3 %, 1 % al 4 %, 1.5 % al 4.5 % o 2.5 % al 4.5 % preferiblemente en una cantidad de 2 a 4 % en peso basado en el peso seco del núcleo.

La ciclosporina A está adecuadamente presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 9 % a aproximadamente 14 % en peso basado en el peso seco del núcleo.

En una realización particular, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo que tiene la forma de un coloide sólido, siendo o comprendiendo el coloide una fase continua un polímero formador de hidrogel y una fase dispersa;

en donde la fase dispersa es o comprende:

ciclosporina A;

un aceite que es o comprende: una composición de triglicéridos de cadena corta, media o larga, o una combinación de los mismos, por ejemplo, un triglicérido caprílico/cáprico, un triglicérido caprílico/cáprico/linoleico; y un triglicérido caprílico/cáprico/succínico;

uno o más tensioactivos no iónicos con un valor de HLB de hasta 10, hasta 8, hasta 7, 1-8, 1-7, 1-5, 2-5, 1-4, 1-3, 1 2, 2-4, 3-4, 5-8, 6-8 o 6-7, por ejemplo, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6 o aproximadamente 7; opcionalmente en donde el tensioactivo es o comprende un glicérido de ácido graso, un éster de ácido graso de sorbitán o un éster de ácido graso de polietilenglicol; y

opcionalmente un disolvente, en donde el disolvente es miscible con el aceite y con agua, por ejemplo, 2-(2-etoxietoxi)etanol;

en donde la fase continua es o comprende:

un polímero formador de hidrogel, por ejemplo, un polímero formador de hidrogel que es o comprende carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos, opcionalmente gelatina o agar o una combinación de los mismos, más opcionalmente el polímero de una matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende gelatina;

un tensioactivo aniónico, opcionalmente un tensioactivo aniónico se selecciona de sales de ácidos grasos, sulfatos de alquilo y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, un sulfato de alquilo C10-C22, adecuadamente dodecilsulfato de sodio; y

opcionalmente un plastificante, por ejemplo, sorbitol.

En otra realización, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo que tiene la forma de un coloide sólido, siendo o comprendiendo el coloide una fase continua un polímero formador de hidrogel y una fase dispersa;

en donde la fase dispersa es o comprende:

de aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 % de ciclosporina A;

de aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 %, por ejemplo, aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % de aceite que es o comprende un triglicérido caprílico/cáprico, un triglicérido caprílico/cáprico/linoleico; y un triglicérido caprílico/cáprico/succínico, preferiblemente un triglicérido caprílico/cáprico;

uno o más tensioactivos no iónicos con un valor de HLB de hasta 10, hasta 8, hasta 7, 1-8, 1-7, 1-5, 2-5, 1-4, 1-3, 1 2, 2-4, 3-4, 5-8, 6-8 o 6-7, por ejemplo, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6 o aproximadamente 7; opcionalmente en donde el tensioactivo es o comprende un glicérido de ácido graso, un éster de ácido graso de sorbitán o un éster de ácido graso de polietilenglicol, opcionalmente en donde el tensioactivo no iónico está presente en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 %; y

opcionalmente de aproximadamente 12 % a aproximadamente 22 % de disolvente, en donde el disolvente es miscible con el aceite y con agua, por ejemplo, 2-(2-etoxietoxi)etanol;

en donde la fase continua es o comprende:

de aproximadamente 30 % a aproximadamente 70 %, por ejemplo, aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % de polímero formador de hidrogel, opcionalmente en donde el polímero formador de hidrogel es o comprende carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos, opcionalmente gelatina o agar o una combinación de los mismos, más opcionalmente en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende gelatina;

un tensioactivo aniónico, opcionalmente un tensioactivo aniónico se selecciona de sales de ácidos grasos, sulfato de alquilos y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, un sulfato de alquilo C10-C22 adecuadamente dodecilsulfato de sodio, opcionalmente en donde el tensioactivo aniónico está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 %, adecuadamente de 2 % al 4 %; y

opcionalmente hasta aproximadamente un 10 % de plastificante, por ejemplo, sorbitol;

donde todos los % son % en peso basados en el peso seco del núcleo.

En otra realización, se proporciona una composición de liberación modificada administrada por vía oral que comprende un núcleo que tiene la forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua que es o comprende un polímero formador de hidrogel y una fase dispersa;

en donde la fase dispersa es o comprende:

de aproximadamente 8% aaproximadamente 15%de ciclosporina A;

de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % de aceite que es o comprende un triglicérido caprílico/cáprico; uno o más tensioactivos no iónicos con un valor de HLB de hasta 7, por ejemplo, 1-7 o 2-4, en donde el tensioactivo es o comprende un glicérido de ácido graso, un éster de ácido graso de sorbitán o un éster de ácido graso de polietilenglicol, opcionalmente en donde el tensioactivo no iónico está presente en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 %; y

en donde la fase continua es o comprende:

de aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % de polímero formador de hidrogel seleccionado de gelatina o agar o una combinación de los mismos, opcionalmente en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende gelatina;

0.1 % a aproximadamente 5 %, adecuadamente de 2 % al 4 % de tensioactivo aniónico, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio; y

donde todos los % son % en peso basados en el peso seco del núcleo.

En una realización particular, el núcleo tiene la forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua y una fase dispersa, en donde la fase continua comprende el polímero formador de hidrogel; en donde

la fase dispersa es o comprende:

un ingrediente farmacéuticamente activo, por ejemplo, ciclosporina A u otro ingrediente activo hidrófobo;

un mono-, di- y/o triglicérido de cadena media, por ejemplo, un triglicérido de cadena media, particularmente triglicérido caprílico/cáprico;

un aceite de ricino polietoxilado; y

un codisolvente (por ejemplo, 2-(etoxietoxi)etanol);

y en donde la fase continua es o comprende:

una matriz polimérica formadora de hidrogel que es o comprende un hidrocoloide seleccionado entre carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos opcionalmente seleccionada entre gelatina y agar o una combinación de los mismos, más particularmente el polímero de la matriz polimérica formadora de hidrogel es o comprende gelatina;

un plastificante, opcionalmente un plastificante seleccionado entre glicerina, un poliol, por ejemplo, sorbitol, polietilenglicol y citrato de trietilo o una mezcla de los mismos, particularmente sorbitol; y

un tensioactivo aniónico, por ejemplo, al menos un tensioactivo seleccionado entre sales de ácidos grasos, sulfato de alquilos y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio.

En una realización específica adicional, el núcleo comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel que comprende gelatina en una cantidad de 300 a 700 mg/g, comprendiendo además el núcleo un ingrediente activo, mono-, di- y/o triglicéridos de cadena media (por ejemplo, (por ejemplo, triglicérido de cadena media, particularmente triglicérido caprílico/cáprico) en una cantidad de 20 a 200 mg/g, y el núcleo comprende además los siguientes componentes:

codisolvente (por ejemplo, 2-(etoxietoxi)etanol) en una cantidad de 150 a 250 mg/g;

tensioactivo no iónico en una cantidad de 80 a 200 mg/g; y

tensioactivo aniónico en una cantidad de 15 a 50 mg/g,

en donde los pesos se basan en el peso seco del núcleo.

Adecuadamente, en la realización del párrafo inmediatamente anterior, el ingrediente activo es ciclosporina y la ciclosporina A puede estar presente en una cantidad de 60 a 180 mg/g, por ejemplo, de 60 a 150 mg/g, de 80 a 120 mg/g o particularmente 80 a 100 mg/g. Los tensioactivos no iónicos y aniónicos son como se definen en el presente documento, por ejemplo, un tensioactivo aniónico seleccionado entre sulfatos de alquilo, carboxilatos o fosfolípidos (particularmente SDS); o un tensioactivo no iónico seleccionado entre tensioactivos a base de sorbitán, ácidos grasos PEG o ácidos grasos de glicerilo o poloxámeros. Un tensioactivo no iónico particular es un aceite de ricino polietoxilado (por ejemplo, Cremophor EL).

Los núcleos descritos anteriormente que comprenden una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo, particularmente ciclosporina A, se recubren como se describe en el presente documento para proporcionar una formulación de acuerdo con la invención. Un recubrimiento particular para estas realizaciones es un recubrimiento que comprende

un primer recubrimiento (subrecubrimiento) que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua, particularmente hidroxipropilmetilcelulosa;

un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento que es o comprende un recubrimiento de liberación modificada, particularmente un recubrimiento de liberación modificada independiente del pH, más especialmente un recubrimiento que comprende etilcelulosa (por ejemplo, Surelease) aún más particularmente un recubrimiento que comprende etilcelulosa y un polisacárido soluble en agua tal como pectina (por ejemplo, un recubrimiento de pectina Surelease como se describe en el presente documento); y donde

el primer recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al primer recubrimiento en un intervalo seleccionado entre: (i) del 8 % al 12 %, por ejemplo, aproximadamente el 10 %; o (ii) de 4 % al 6 %, por ejemplo, aproximadamente 5 % en peso basado en el peso de la formulación antes de aplicar el primer recubrimiento; y donde

el segundo recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso de la formulación debido al segundo recubrimiento seleccionado de (a) del 10 % al 12 %, por ejemplo, aproximadamente el 11 % o aproximadamente el 11.5 %; o (b) de 16 % al 18 %, por ejemplo, aproximadamente 17 % en peso basado en el peso de la formulación antes de aplicar el segundo recubrimiento.

La fase dispersa puede comprender partículas de un ingrediente activo dispersadas en la matriz. Las partículas pueden ser micropartículas (por ejemplo, de 1-999 pm de tamaño) o nanopartículas (por ejemplo, de 1-999 nm de tamaño). Por lo tanto, en particular, la fase dispersa puede comprender un fármaco hidrófobo en partículas dispersado dentro de la matriz.

Tensioactivo

La formulación puede contener uno o más tensioactivos, por ejemplo, los tensioactivos pueden estar presentes en el núcleo (incluso en la matriz polimérica formadora de hidrogel y en la fase dispersa o ambas). También pueden estar presentes tensioactivos en uno o más de los recubrimientos aplicados al núcleo.

Los tensioactivos adecuados pueden ser aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos o no iónicos. En la descripción y reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el término "tensioactivo" se emplea como una contracción para "agente activo de superficie". A los efectos de esta descripción y reivindicaciones, se supone que existen cuatro clasificaciones principales de tensioactivos; por lo tanto, el tensioactivo puede ser: aniónico, catiónico, no iónico y anfótero (zwitteriónico). El tensioactivo no iónico permanece completo, no tiene carga en soluciones acuosas y no se disocia en iones positivos y negativos. Los tensioactivos aniónicos son solubles en agua, tienen carga negativa y se disocian en iones positivos y negativos cuando se colocan en agua. La carga negativa reduce la tensión superficial del agua y actúa como agente tensioactivo. Los tensioactivos catiónicos tienen una carga positiva y también se disocian en iones positivos y negativos cuando se colocan en agua. En este caso, los iones positivos reducen la tensión superficial del agua y actúan como tensioactivos. El tensioactivo anfótero (zwitteriónico) asume una carga positiva en soluciones ácidas y actúa como tensioactivo catiónico, o asume una carga negativa en una solución alcalina y actúa como tensioactivo aniónico.

El o los tensioactivos se pueden seleccionar entre: tensioactivos aniónicos y combinaciones de los mismos; de tensioactivos no iónicos y combinaciones de los mismos; y de la combinación de un tensioactivo aniónico (por ejemplo, un único tensioactivo de este tipo o una pluralidad de ellos) y un tensioactivo no iónico (por ejemplo, un único tensioactivo de este tipo o una pluralidad de ellos).

Los tensioactivos también se pueden clasificar de acuerdo con su equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB), que es una medida del grado en que el tensioactivo es hidrófilo o lipófilo, determinado calculando valores para las diferentes regiones de la molécula, como se describe (originalmente para los tensioactivos no iónicos) por Griffin en 1949 y 1954 y más tarde por Davies. Los métodos aplican una fórmula al peso molecular de la molécula completa y de las porciones hidrofílica y lipófila para dar una escala arbitraria (semiempírica) de hasta 40 aunque el intervalo habitual está entre 0 y 20. Un valor de HLB de 0 corresponde a una molécula completamente hidrófoba, y un valor de 20 correspondería a una molécula formada completamente por componentes hidrófilos. El valor de HLB se puede utilizar para predecir las propiedades tensioactivas de una molécula:

Aunque los números de HLB se asignan a tensioactivos distintos de los no iónicos, para los cuales se inventó el sistema, los números de HLB para tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y anfóteros (zwitteriónicos) pueden tener menos significado y a menudo representan un número relativo o comparativo y no el resultado de un cálculo matemático. Por eso es posible tener tensioactivos por encima del "máximo" de 20. Sin embargo, los números de HLB pueden ser útiles para describir el requisito de HLB de una aplicación deseada para un sistema de emulsión determinado con el fin de lograr un buen rendimiento.

Tensioactivos no iónicos

El tensioactivo puede ser o comprender al menos un tensioactivo seleccionado de los siguientes tensioactivos no iónicos.

Tensioactivos de monoésteres de ácidos grasos de PEG, tensioactivos de diésteres de ácidos grasos de PEG, mezclas de tensioactivos de monoésteres y diésteres de ácidos grasos de PEG, ésteres de ácidos grasos de glicerol y PEG, productos transesterificados de aceites y alcoholes, ésteres de ácidos grasos con alcoholes inferiores, ácidos grasos poliglicerizados, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tensioactivos mono y diglicéridos, tensioactivos de esteroles y derivados de esteroles, ésteres de ácidos grasos de PEG-sorbitán, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, éteres alquílicos de polietilenglicol, tensioactivos de ésteres de azúcar, tensioactivos de alquilfenol de polietilenglicol, copolímeros de bloque POE-POP, sales de ácidos grasos, sales biliares, fosfolípidos, ésteres de ácido fosfórico, carboxilatos, lactilatos de acilo, sulfatos y sulfonatos y tensioactivos catiónicos.

Un tensioactivo monoéster de ácido graso de PEG, por ejemplo, monolaurato de PEG 4-100, monooleato de PEG 4 100, monoestearato de PEG 4-100, laurato de PeG, oleato de PEG, estearato de PEG y ricinoleato de PEG. Un tensioactivo de diéster de ácidos grasos de PEG, por ejemplo, dilaurato de PEG; dioleato de PEG, diestearato de PEG, dipalmitato de PEG. Una mezcla de mono y diésteres de ácidos grasos de PEG.

Un éster de ácido graso de PEG-glicerol, por ejemplo, laurato de PEG-glicerilo, estearato de PEG-glicerilo, oleato de PEG-glicerilo.

Ésteres de ácidos grasos de PEG-sorbitán, por ejemplo, laurato de PEG-sorbitán, monolaurato de PEG-sorbitán, monopalmitato de PEG-sorbitán, monoestearato de PEG-sorbitán, triestearato de PEG-sorbitán, tetraestearato de PEG-sorbitán, monooleato de PEG-sorbitán, oleato de PEG-sorbitán, trioleato de PEG-sorbitán, tetraoleato de PEG-sorbitán, monoisoestearato de PEG-sorbitán, hexaoleato de PEG sorbitol, hexaestearato de PEG sorbitol.

Ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, oleato de propilenglicol, miristato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, hidroxiestearato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, dioctanoato de propilenglicol, caprilato/caprato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol, diestearato de propilenglicol, dicaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol.

Un éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, trioleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monoisoestearato de sorbitán, sesquiestearato de sorbitán.

Ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores, por ejemplo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo, linoleato de isopropilo.

Copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo, poloxámero 105, poloxámero 108, poloxámero 122, poloxámero 123, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 183, poloxámero 184, poloxámero 185, poloxámero 188, poloxámero 212, poloxámero 215, poloxámero 217, poloxámero 231, poloxámero 234, poloxámero 235, poloxámero 237, poloxámero 238, poloxámero 282, poloxámero 284, poloxámero 288, poloxámero 331, poloxámero 333, poloxámero 334, poloxámero 335, poloxámero 338, poloxámero 401, poloxámero 402, poloxámero 403, poloxámero 407.

Ácidos grasos poliglicerizados, por ejemplo, estearato de poliglicerilo, oleato de poliglicerilo, isoestearato de poliglicerilo, laurato de poliglicerilo, ricinoleato de poliglicerilo, linoleato de poliglicerilo, pentaoleato de poliglicerilo, dioleato de poliglicerilo, diestearato de poliglicerilo, trioleato de poliglicerilo, septaoleato de poliglicerilo, tetraoleato de poliglicerilo, decaisoestearato de poliglicerilo, decaoleato de poliglicerilo, monooleato de poliglicerilo, dioleato, polirricinoleato de poliglicerilo.

Éteres de alquilo de PEG, por ejemplo, éter oleílico de PEG, éter laurílico de PEG, éter cetílico de PEG, éter estearílico de PEG.

Los alquilfenoles de PEG, por ejemplo, nonilfenol de PEG, octilfenol éter de PEG.

Productos de transesterificación de alcohol o polialcohol con aceites naturales o hidrogenados, por ejemplo, aceite de ricino de PEG, aceite de ricino hidrogenado de PEG, aceite de maíz de PEG, aceite de almendras de p Eg , aceite de semilla de albaricoque de PEG, aceite de oliva de PEG, aceite de maní de PEG-6, aceite de semilla de palma hidrogenado de PEG, aceite de palmiste de PEG, trioleína de PEG, glicéridos de maíz de PEG, glicéridos de almendra de PEG, trioleato de PEG, triglicérido caprílico/cáprico de PEG, glicérido de lauroil macrogol, glicérido de estearoil macrogol, mono, di, tri, tetraésteres de aceites vegetales y sorbitol, tetraisoestearato de pentaeritritilo, diestearato de pentaeritritilo, tetraoleato de pentaeritritilo, tetraestearato de pentaeritritilo, tetracaprilato/tetracaprato de pentaeritritilo, tetraoctanoato de pentaeritritilo.

Vitaminas solubles en aceite, por ejemplo, vitaminas A, D, E, K, así como sus isómeros, análogos y derivados. Los derivados incluyen, por ejemplo, ésteres de ácidos orgánicos de estas sustancias vitamínicas solubles en aceite, por ejemplo, los ésteres de vitamina E o vitamina A con ácido succínico. Los derivados de estas vitaminas incluyen succinato de tocoferilo PEG-1000 (vitamina E TPGS) y otros derivados de succinato de tocoferilo PEG con diversos pesos moleculares de la fracción PEG, por ejemplo,<p>E<g>100-8000.

Esteroles o derivados de esteroles (por ejemplo, esteroles esterificados o eterificados como, por ejemplo, esteroles PEGilados), por ejemplo, colesterol, sitosterol, lanosterol, PEG colesterol éter, PEG colestanol, fitosterol, PEG fitosterol.

Ésteres de azúcar, por ejemplo, diestearato de sacarosa, diestearato/monoestearato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, alquil glucósido, alquil maltósido, alquil maltotriósido, alquil glicósidos, derivados y otros tipos de azúcares: glucamidas.

Carboxilatos (en particular ésteres de carboxilato), por ejemplo, carboxilatos de éter, monoglicéridos succinilados, estearilfumarato de sodio, estearoilpropilenglicol hidrógeno succinado, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono y diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono, diglicéridos, lactoésteres de glicerilo de ácidos grasos; lactilatos de acilo: ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato de calcio/sodio, estearoil-lactilato de calcio/sodio, sales de alginato, alginato de propilenglicol.

Un monoglicérido, diglicérido o triglicérido de ácido graso o una combinación de los mismos.

Tensioactivos aniónicos

Los tensioactivos aniónicos se pueden seleccionar entre los siguientes tensioactivos aniónicos.

Sales de ácidos grasos y sales biliares, por ejemplo, caproato de sodio, caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio, miristato de sodio, miristolato de sodio, palmitato de sodio, palmitoleato de sodio, oleato de sodio, ricinoleato de sodio, linoleato de sodio, linolenato de sodio, estearato de sodio, laurilsulfato de sodio, tetradecilsulfato de sodio, laurilsarcosinato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, ursodesoxicolato de sodio, quenodesoxicolato de sodio, tauroquenodesoxicolato de sodio, glicoquenodesoxicolato de sodio, colilsarcosinato de sodio, N-metil taurocolato de sodio

Fosfolípidos, por ejemplo, lecitina de huevo/soja, cardiolipina, esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina.

Ésteres de ácido fosfórico que tienen la fórmula general RO-PO3M donde el grupo R es un grupo formador de éster, por ejemplo, un grupo alquilo, alquenilo o arilo opcionalmente sustituido con una fracción PEG a través de la cual el grupo alquilo, alquenilo o arilo está acoplado a la fracción fosfato. R puede ser un residuo de un alcohol de cadena larga (por ejemplo, >C9) o un fenol. Ejemplos específicos incluyen fosfato de polioxietileno-10 oleil éter de dietanolamonio, productos de esterificación de alcoholes grasos o etoxilatos de alcoholes grasos con ácido o anhídrido fosfórico.

Sulfatos y sulfonatos (en particular sus ésteres), por ejemplo, sulfato de alquilos etoxilados, alquil benceno sulfonas, sulfonatos de a-olefina, isetionatos de acilo, tauratos de acilo, sulfonatos de gliceriléter de alquilo, octilsulfosuccinato disódico, undecilenamidao-MEA-sulfosuccinato disódico, fosfatos de alquilo y fosfatos de éter de alquilo.

Tensioactivos catiónicos

Los tensioactivos catiónicos pueden seleccionarse entre los siguientes tensioactivos catiónicos.

bromuro de hexadeciltriamonio, cloruro de dodecilamonio, sales de alquilbencildimetilamonio, sales de diisobutil fenoxietoxidimetil bencilamonio, sales de alquilpiridinio; betaínas (trialquilglicina): lauril betaína (N-lauril,N,N-dimetilglicina); aminas etoxiladas: amina de coco polioxietileno-15, alquil-aminas/diaminas/aminas cuaternarias y éster alquílico.

Emulsionantes

El tensioactivo puede actuar como un emulsionante, tales tensioactivos incluyen emulsionantes no iónicos, por ejemplo, seleccionados entre: una mezcla de fosfato de triceteareth-4, palmitoestearato de etilenglicol y palmitoestearato de dietilenglicol (por ejemplo, vendidos bajo la marca registrada SEDFOS™ 75); ésteres de sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán (por ejemplo, productos vendidos bajo la marca Span®), cera de abejas PEG-8, por ejemplo vendida, bajo la marca Apifil®; una mezcla de alcohol cetílico, ceteth-20 y esteareth-20 (por ejemplo, Emulcire™ 61 WL 2659); una mezcla de monoestearato de glicerilo EP/NF y palmitoestearato de PEG-75 (por ejemplo, Gelto™ 64); una mezcla de estearato de PEG-6 y estearato de PEG-32 (por ejemplo, Tefose® 1500); una mezcla de palmitoestearato de PEG-6 , palmitoestearato de etilenglicol y palmitoestearato de PEG-32 (por ejemplo, Tefose® 63); diisoestearato de triglicerol (por ejemplo, productos vendidos bajo la marca Plurol Diisostearique®); dioleato de poliglicerilo-3 (por ejemplo, productos vendidos bajo la marca comercial Plurol® Oleique).

Otros excipientes

La formulación contiene opcionalmente una o más de las siguientes sustancias o categorías de sustancias adicionales. Por ejemplo, la formulación puede contener un protector tal como, por ejemplo, un inhibidor de enzima proteolítica o un protector contra la degradación ácida o ambos (por ejemplo, un álcali, por ejemplo, hidróxido de sodio); una entidad adhesiva tal como, por ejemplo, un muco o bioadhesivo; excipientes para maximizar la solubilidad del ingrediente activo; excipientes para maximizar la permeabilidad del ingrediente activo en el GIT Los excipientes típicos para mejorar la permeabilidad de la barrera epitelial incluyen, entre otros, caprato de sodio, dodecanoato de sodio, palmitato de sodio, SNAC, quitosano y derivados de los mismos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, poliéteres, sales biliares, fosfolípidos, alquilpoliglucósidos, inhibidores de hidroxilasa, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico) y/o donantes de óxido nítrico. La lista anterior es de particular interés para mejorar la permeabilidad en el íleon.

Para mejorar la permeabilidad en el colon, los excipientes típicos incluyen, entre otros, caprato de sodio, dodecanoato de sodio, palmitato de sodio, SNAC, quitosano y derivados de los mismos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, poliéteres, sales biliares, fosfolípidos, poliglucósidos de alquilo, inhibidores de hidroxilasa, antioxidantes y/o donantes de óxido nítrico, incluidos grupos donantes de óxido nítrico unidos covalentemente a diversos ingredientes farmacéuticamente activos.

La formulación puede comprender además excipientes para mejorar el potencial terapéutico de un ingrediente activo, por ejemplo, ciclosporina A u otro inmunosupresor, en el íleon y el colon, incluidos, entre otros, limitadores de la absorción, aceites esenciales tales como, por ejemplo, aceites omega 3, extractos de plantas naturales tales como, por ejemplo, neem, resinas de intercambio iónico, enlaces de conjugación degradables por bacterias, tales como, por ejemplo, enlaces azo, polisacáridos tales como, por ejemplo, amilosa, goma guar, pectina, quitosano, inulina, ciclodextrinas, sulfato de condroitina, dextranos, goma guar y goma de algarroba, inhibidores del factor nuclear kappa B, ácidos tales como, por ejemplo, ácido fumárico, ácido cítrico y otros, así como sus modificaciones.

La formulación puede comprender además excipientes para reducir los efectos secundarios sistémicos asociados con la absorción de ciertos ingredientes activos, por ejemplo, ciclosporina u otros inmunosupresores, en el GIT, tales como el intestino delgado, incluidos, entre otros, antioxidantes, tales como, por ejemplo, curcuminoides, flavonoides o más específicamente incluyendo curcumina, betacaroteno, a-tocoferol, ascorbato o lazaroide.

La formulación puede contener adicionalmente o por separado antioxidantes (tales como, por ejemplo, ácido ascórbico o BHT - butilhidroxitolueno), componentes enmascaradores del sabor o fotosensibles o componentes fotoprotectores. Se pueden incorporar antioxidantes en la fase acuosa (por ejemplo, antioxidantes hidrófilos) o en la fase dispersa del núcleo (por ejemplo, antioxidantes hidrófobos tales como, por ejemplo, vitamina E), por ejemplo, hasta un 1 % en peso, preferiblemente entre 0.01 y 0.50 % en peso, más preferiblemente entre 0.10 y 0.20 % en peso.

La formulación puede comprender además nutrientes que mejoran el sistema inmunológico tales como vitaminas A/B/C/E; carotenoides/betacaroteno y hierro, manganeso, selenio, zinc, especialmente cuando la formulación contiene un inmunosupresor, como en el caso de un inmunosupresor dirigido al íleon y/o colon, por ejemplo, el colon. Dichos nutrientes pueden estar presentes en la formulación, o si la formulación tiene un recubrimiento, por ejemplo, si tiene la forma de una perla, los nutrientes pueden incluirse en el recubrimiento.

La formulación también puede incluir otros excipientes bien conocidos utilizados en formulaciones farmacéuticas, incluidos colorantes, agentes enmascaradores del sabor, diluyentes, rellenos, aglutinantes, etc. La presencia de dichos componentes adicionales opcionales dependerá, por supuesto, de la forma de dosificación particular adoptada.

Ingredientes activos

Los ingredientes activos adecuados para su uso en las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente invención no están particularmente limitados, ya que las composiciones son sorprendentemente capaces de suministrar ingredientes activos con propiedades fisicoquímicas muy diferentes y al mismo tiempo lograr una mayor liberación total del ingrediente activo de la formulación y/o una mayor tasa de liberación del ingrediente activo en comparación con una formulación que no tiene el recubrimiento. El ingrediente activo puede ser hidrófilo, lipófilo, anfifílico o hidrófobo. El ingrediente activo puede solubilizarse en la formulación. El ingrediente activo puede suspenderse en la formulación. Los ingredientes activos pueden ser cualquier compuesto o mezcla de compuestos que tengan valor terapéutico o de otro tipo cuando se administran a un animal, particularmente a un ser humano u otro mamífero (las formulaciones de la invención son en particular para administración a humanos u otros mamíferos), por ejemplo, fármacos, nutrientes, cosmecéuticos, agentes de diagnóstico, agentes nutricionales. En particular, el ingrediente activo es farmacéuticamente activo. Debe apreciarse que la categorización de un ingrediente activo como hidrófilo o hidrófobo puede cambiar, dependiendo de las sales, isómeros, análogos y derivados particulares utilizados. El ingrediente activo puede ser uno mencionado en los ejemplos de esta memoria descriptiva.

El agente del ingrediente activo puede ser hidrófobo. Los ingredientes activos hidrófobos son compuestos con poca o ninguna solubilidad en agua. Las solubilidades intrínsecas en agua (es decir, la solubilidad en agua de la forma no ionizada) para los ingredientes activos hidrófobos pueden ser inferiores a aproximadamente el 1 % en peso, y normalmente menos de aproximadamente el 0.1 % o el 0.01 % en peso. El ingrediente activo es en particular un fármaco hidrófobo.

Los ingredientes activos hidrófobos adecuados no están limitados por categoría terapéutica y pueden ser, por ejemplo, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes antihipertensivos, antipalúdicos, agentes contra la migraña, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes antiprotozoarios agentes antitiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, betabloqueantes, agentes inotrópicos cardíacos, corticosteroides, diuréticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, inhibidores de la hidroxilasa (por ejemplo, inhibidores de la asparaginil hidroxilasa, inhibidores de la prolil hidroxilasa), queratolíticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antianginosos, inhibidores de la COX-2 , inhibidores de leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes contra la osteoporosis, agentes contra la obesidad, potenciadores de la cognición, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales y mezclas de los mismos.

Ejemplos específicos, no limitantes, de ingredientes activos hidrófobos adecuados son: acitretina, albendazol, albuterol, aminoglutetimida, amiodarona, amlodipino, anfetamina, anfotericina B, atorvastatina, atovacuona, azitromicina, baclofeno, beclometasona, benezepril, benzonatato, betametasona, bicalutamida, budesonida, bupropión, busulfán, butenafina, calcifediol, calcipotrieno, calcitriol, camptotecina, candesartán, capsaicina, carbamezepina, carotenos, celecoxib, cerivastatina, cetirizina, clorfeniramina, colecalciferol, cilostazol, cimetidina, cinarizina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clemastina, clomifeno, clomipramina, clopidogrel, codeína, coenzyme Q10, ciclobenzaprina, ciclosporinas, danazol, dantrolene, dexclorfeniramina, diclofenaco, dicoumarol, digoxin, deshidroepiandrosterona, dihidroergotamina, dihidrotaquisterol, diritromicina, DMOG, donepezilo, efavirenz, eposartan, ergocalciferol, ergotamina, fuentes de ácidos grasos esenciales, etodolac, etopósido, famotidina, fenofibrato, fentanilo, fexofenadina, finasteride, fluconazol, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfenitoína, frovatriptano, furazolidona, gabapentina, gemfibrozil, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, griseofulvina, halofantrina, ibuprofeno, irbesartán, irinotecano, dinitrato de isosorbida, isotretinoína, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, ketorolac, lamotrigina, lansoprazol, leflunomida, lisinopril, loperamida, loratadina, lovastatina, L-tiroxina, luteína, licopeno, medroxiprogesterona, mifepristona, mefloquina, acetato de megestrol, metadona, metoxsalen, metronidazol, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelukast, nabumetona, nalbufina, naratriptán, nelfinavir, nifedipina, nisoldipina, nilutamida, nitrofurantoína, nizatidina, omeprazol, oprelvekina, estradiol, oxaprozina, paclitaxel, paracalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetina, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, pseudoefedrina, piridostigmina, rabeprazol, raloxifeno, rofecoxib, repaglinida, rifabutina, rifapentina, rimexolona, ritonavir, rizatriptán, rosiglitazona, saquinavir, sertralina, sibutramina, citrato de sildenafilo, simvastatina, sirolimus, espironolactona, esteroides, sumatriptán, tacrina, tacrolimus, tamoxifeno, tamsulosina, targretina, tazaroteno, telmisartán, tenipósido, terbinafina, terazosina, tetrahidrocannabinol, tiagabina, ticlopidina, tirofibán, tizanidina, topiramato, topotecano, toremifeno, tramadol, tretinoína, troglitazona, trovafloxacina, ubidecarenona, valsartán, venlafaxina, verteporfina, viga batrin, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, zafirlukast, zileuton, zolmitriptán, zolpidem y zopiclona. Por supuesto, también se pueden utilizar sales, isómeros y derivados de los principios activos hidrófobos enumerados anteriormente, así como mezclas.

Entre los ingredientes activos hidrófobos enumerados anteriormente, se pueden mencionar en particular: celecoxib, ciclosporinas y especialmente ciclosporina A, sirolimus, esteroides, tacrolimus, sales farmacéuticamente aceptables, isómeros y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. Opcionalmente, el ingrediente activo puede no ser celecoxib.

El ingrediente activo puede ser hidrófilo. Los compuestos anfifílicos también se incluyen dentro de la clase de ingredientes activos hidrófilos. Las solubilidades en agua aparentes de los ingredientes activos hidrófilos son superiores a aproximadamente el 0.1 % en peso y, normalmente, superiores a aproximadamente el 1 % en peso. El ingrediente activo hidrófilo es en particular un fármaco hidrófilo. El ingrediente activo hidrófilo puede ser un cosmecéutico, un agente de diagnóstico o un agente nutricional.

Los ingredientes activos hidrófilos adecuados no están limitados por categoría terapéutica y pueden ser, por ejemplo, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, anti-diabéticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes antihipertensivos, antipalúdicos, agentes contra la migraña, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes antiprotozoarios agentes antitiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, betabloqueantes, agentes inotrópicos cardíacos, corticosteroides, diuréticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, inhibidores de la hidroxilasa (por ejemplo, inhibidores de la asparaginil hidroxilasa, inhibidores de la prolil hidroxilasa), queratolíticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antianginosos, inhibidores de la COX-2 , inhibidores de leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes contra la osteoporosis, agentes contra la obesidad, potenciadores de la cognición, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales y mezclas de los mismos.

Asimismo, el ingrediente activo hidrófilo puede ser una citocina, un peptidomimético, un péptido, una proteína, un toxoide, un suero, un anticuerpo, una vacuna, un nucleósido, un nucleótido, una porción de material genético, un ácido nucleico o un mezcla de los mismos.

Ejemplos específicos, no limitantes, de ingredientes activos hidrófilos adecuados incluyen: acarbosa; aciclovir; acetilcisteína; cloruro de acetilcolina; alatrofloxacina; alendronato; aglucerasa; clorhidrato de amantadina; ambenomio; amifostina; clorhidrato de amilorida; ácido aminocaproico; anfotericina B; factor antihemofílico (humano), factor antihemofílico (porcino); factor antihemofílico (recombinante), aprotinina; asparaginasa; atenolol; besilato de atracurio; atropina; azitromicina; aztreonam; vacuna BCG; bacitracina; becalermina; belladona; clorhidrato de bepridilo; sulfato de bleomnicina; calcitonina humana; calcitonina de salmón; carboplatino; capecitabina; sulfato de capreomicina; nafato de cefamandol; cefazolina sódica; clorhidrato de cefepima; cefixima; cefonicida sódico; cefoperazona; cefotetán disódico; cefotaxima; cefoxitina sódica; ceftizoxima; ceftriaxona; axetil cefuroxima; cefalexina; cefapirina sódica; vacuna contra el cólera; gonadotropina coriónica; cidofovir; cisplatino; cladribina; bromuro de clidinio; clindamicina y derivados de clindamicina; ciprofloxacina; clodronato; colistimetato de sodio; sulfato de colistina; corticotropina; cosintropina; cromolín sódico; citarabina; dalteparina sódica; danaparoide; deferrioxamina; denileucina diflitox; desmopresina; diatrizoato de meglumina y diatrizoato de sodio; diciclomina; didanosina; diritromicina; clorhidrato de dopamina; dornasa alfa; cloruro de doxacurio; doxorrubicina; etidronato disódico; enalaprilato; encefalina; enoxaparina; enoxaprina sódica; efedrina; epinefrina; epoetina alfa; eritromicina; clorhidrato de esmolol; factor IX; famciclovir; fludarabina; fluoxetina; foscarnet sódico; ganciclovir; factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de granulocitos-macrófagos; hormonas de crecimiento humanas recombinantes; hormona del crecimiento bovina; gentamicina; glucagón; glicopirolato; hormona liberadora de gonadotropina y análogos sintéticos de la misma; GnRH; gonadorelina; grepafloxacina; vacuna conjugada contra Haemophilus B; vacuna contra el virus de la hepatitis A inactivada; vacuna contra el virus de la hepatitis B inactivada; heparina sódica; hidralazina, sulfato de indinavir; vacuna contra el virus de la influenza; interleucina-2; interleucina-3; insulina humana, insulina lispro; insulina porcina; insulina NPH; insulina aspart; insulina glargina; insulina detemir; interferón alfa; interferón beta; bromuro de ipratropio; ifosfamida; vacuna contra el virus de la encefalitis japonesa; lamivudina; leucovorina cálcica; acetato de leuprolida, levofloxacina; lincomicina y derivados de lincomicina; lobucavir; lomefloxacina; loracarbef; manitol; vacuna contra el virus del sarampión; vacuna meningocócica; menotropinas; bromuro de mepenzolato; mesalamina; metenamina; metotrexato; metescopolamina; clorhidrato de metformina; metoprolol; mezocilina sódica; cloruro de mivacurio; vacuna viral contra las paperas; nedocromil sódico; bromuro de neostigmina; metilsulfato de neostigmina; neurontina; norfloxacina; acetato de octreotida; ofloxacina; olpadronato; oxitocina; pamidronato disódico; bromuro de pancuronio; paroxetina; perfloxacina; isetionato de pentamidina; pentostatina; pentoxifilina; periciclovir; pentagastrina; mesilato de pentolamina; fenilalanina; salicilato de fisostigmina; vacuna contra la peste; piperacilina sódica; factor de crecimiento humano derivado de plaquetas; vacuna neumocócica polivalente; vacuna contra poliovirus inactivada; vacuna viva contra la polio (OPV); sulfato de polimixina B; cloruro de pralidoxima; pramlintida, pregabalina; propafenona; bromuro de propentalina; bromuro de piridostigmina; vacuna contra la rabia; residronato; ribavarina; clorhidrato de rimantadina; vacuna contra rotavirus; xinafoato de salmeterol; sinealida; vacuna contra la viruela; solatol; somatostatina; esparfloxacina; espectinomicina; estavudina; estreptoquinasa; estreptozocina; cloruro de suxametonio; clorhidrato de tacrina; sulfato de terbutalina; tiopeta; ticarcilina; tiludronato; timolol; activador del plasminógeno de tipo tisular; TNFR:Fc; TNK-tPA; trandolapril; gluconato de trimetrexato; trospectinomicina; trovafloxacina; cloruro de tubocurarina; factor de necrosis tumoral; vacuna tifoidea viva; urea; uroquinasa; vancomicina; valaciclovir; valsartán; vacuna viva contra el virus de la varicela; vasopresina y derivados de vasopresina; bromuro de vecuronio; vinblastina; vincristina; vinorelbina; vitamina B12; warfarina sódica; vacuna contra la fiebre amarilla; zalcitabina; zanamivir; zolendronato; zidovudina; sales, isómeros y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables; y mezclas de los mismos.

Entre los principios activos hidrófilos mencionados anteriormente, se pueden citar en particular la hidralazina y la mesalamina.

Opcionalmente, el ingrediente activo puede ser ciclosporina A, hidralazina, mesalamina o celecoxib.

Forma, tamaño y geometría

La formulación de la invención puede adoptar un número ilimitado de formas y tamaños. En la sección siguiente que describe el proceso para elaborar la formulación, se proporcionan varios métodos que incluyen verter o introducir una dispersión fluida en un molde donde se endurece o se puede hacer que se endurezca. Por lo tanto, la formulación se puede crear en cualquier forma que se desee creando un molde apropiado (por ejemplo, en forma de disco, pastilla o tableta). Sin embargo, no es imprescindible utilizar un molde. Por ejemplo, la formulación puede formarse en una lámina, por ejemplo, resultante de verter una dispersión fluida sobre una superficie plana donde se endurece o se puede hacer que se endurezca.

Preferiblemente, la formulación puede estar en forma de esferas o formas similares a esferas hechas como se describe a continuación. Preferiblemente, la formulación de la invención está en forma de miniperlas sin costuras, sustancialmente esféricas. La ausencia de costuras en la superficie de las miniperlas es una ventaja, por ejemplo, en procesamientos posteriores, por ejemplo, recubrimiento, ya que permite un recubrimiento, fluidez, etc. más consistentes. La ausencia de costuras en las miniperlas también mejora la consistencia de la disolución de las perlas.

El tamaño o intervalo de diámetro preferido de las miniperlas de acuerdo con la invención se puede elegir para evitar la retención en el estómago tras la administración oral de las miniperlas. Las formas farmacéuticas más grandes se retienen durante períodos variables en el estómago y pasan por el esfínter pilórico sólo con los alimentos, mientras que las partículas más pequeñas pasan por el píloro independientemente de los alimentos. La selección del intervalo de tamaño apropiado (ver más abajo) hace que el efecto terapéutico posterior a la dosificación sea más consistente. En comparación con un único formato oral monolítico grande como, por ejemplo, una píldora comprimida tradicional, una población de perlas liberadas en el tracto GI (como lo prevé la forma de dosificación de la presente invención) permite una mayor dispersión del revestimiento intestinal, mejorando así la absorción a través de la exposición a una mayor área epitelial y logra un mayor recubrimiento tópico en ciertas partes del tracto GI (por ejemplo, el colon). La reducción del tiempo de residencia en la unión íleo-cecal es otra ventaja potencial.

La formulación de la invención es preferiblemente monolítica, es decir, homogénea internamente (es decir, en sección transversal), excluyendo una posible capa fina de material de matriz y excluyendo cualquier capa de recubrimiento.

Las miniperlas proporcionadas por la formulación de la presente invención generalmente varían en diámetro de 0.5 mm a 10 mm, siendo el límite superior preferiblemente 5 mm, por ejemplo, 2.5 mm. Un límite superior particularmente conveniente es 2 mm o 1.7 mm. El límite inferior puede ser preferiblemente 1 mm, por ejemplo, 1.2 mm, más preferiblemente desde 1.3 mm, lo más preferiblemente desde 1.4 mm. En una realización, el diámetro es de 0.5 a 2.5 mm, por ejemplo, de 1 mm a 3 mm, de 1 mm a 2 mm, de 1.2 mm a 3 mm o de 1.2 mm a 2 mm. Las miniperlas pueden tener un diámetro no superior a 2.5 mm, independientemente de su tamaño mínimo. Las perlas no podrán tener un diámetro superior a 2 mm, independientemente de su tamaño mínimo.

Una miniperla como se describe en el presente documento puede tener una relación de aspecto de no más de 1.5, por ejemplo, de no más de 1.3, por ejemplo, de no más de 1.2 y, en particular, de 1.1 a 1.5, de 1.1 a 1.3 o de 1.1 a 1.2. Una población de miniperlas como se describe en el presente documento, por ejemplo, al menos 10 perlas, pueden tener una relación de aspecto promedio de no más de 1.5, por ejemplo, de no más de 1.3, por ejemplo, de no más de 1.2 y, en particular, de 1 a 1.5, de 1 a 1.3 o de 1 a 1.2. Las relaciones de aspecto mencionadas en este párrafo se aplican opcionalmente a miniperlas recubiertas y opcionalmente se aplican a miniperlas no recubiertas. La relación de aspecto promedio se determina adecuadamente para una población de miniperlas, por ejemplo, al menos 10 miniperlas, usando un analizador de tamaño de partículas, por ejemplo, un caracterizador de partículas Eyecon™ de Innopharma Labs, Dublín 18, Irlanda.

Por lo tanto, las miniperlas de la divulgación pueden tener un tamaño como el divulgado anteriormente y una relación de aspecto de 1 a 1.5. Las perlas de la divulgación pueden tener un tamaño como el divulgado anteriormente y una relación de aspecto de no más de 1.3, por ejemplo, de no más de 1.2 y, en particular, de 1.1 a 1.5, de 1.1 a 1.3 o de 1.1 a 1.2.

El tamaño de las perlas (diámetro) se puede medir mediante cualquier técnica adecuada, por ejemplo, microscopía, tamizado, sedimentación, método de zona de detección óptica, método de zona de detección eléctrica o dispersión de luz láser. Para los fines de esta memoria descriptiva, el tamaño de las perlas se mide mediante tamizado analítico de acuerdo con la prueba general USP <786> Método I (USP 24-NF 18, (Convención de la Farmacopea de EE. UU, Rockville, MD, 2000), págs. 1965-1967).

En realizaciones, las miniperlas de la invención son monodispersas. En otras realizaciones, las miniperlas de la invención no son monodispersas. Por "monodisperso" se entiende que para una población de perlas (por ejemplo, al menos 100, más preferiblemente al menos 1000) las miniperlas tienen un coeficiente de variación (CV) de sus diámetros del 35 % o menos, opcionalmente del 25 % o menos, por ejemplo, 15 % o menos, tal como, por ejemplo, del 10 % o menos y opcionalmente del 8%o menos, por ejemplo, 5%o menos. Una clase particular de perlas de polímero tiene un CV del 25 % o menos. Un CV, cuando se hace referencia en esta memoria descriptiva, se define como 100 veces (desviación estándar) dividido por el promedio, donde "promedio" es el diámetro medio de las partículas y la desviación estándar es la desviación estándar del tamaño de las partículas. Esta determinación de CV se puede realizar utilizando un tamiz.

La invención incluye miniperlas que tienen un CV del 35 % y un diámetro medio de 1 mm a 2 mm, por ejemplo, 1.5 mm. La invención también incluye miniperlas que tienen un CV del 20 % y un diámetro medio de 1 mm a 2 mm, por ejemplo, 1.5 mm, así como miniperlas que tienen un CV del 10 % y un diámetro medio de 1 mm a 2 mm, por ejemplo, 1.5 mm. En una clase de realizaciones, el 90 % de las miniperlas tienen un diámetro de 0.5 mm a 2.5 mm, por ejemplo, de 1 mm a 2 mm.

Formas de dosificación

La formulación de la invención se prepara como una forma de dosificación administrable por vía oral adecuada para uso farmacéutico. En aquellas realizaciones en las que la formulación está en forma de miniperlas, la presente invención proporciona una forma de dosificación que comprende una pluralidad de miniperlas, por ejemplo, como una cápsula, una tableta, un espolvoreador o una bolsita.

En realizaciones, la forma de dosificación que comprende una población de perlas se puede presentar en una forma de dosificación unitaria única, por ejemplo, contenida en una única cápsula de gel duro que libera las perlas, por ejemplo, en el estómago. Alternativamente, las perlas se pueden presentar en una bolsita u otro recipiente que permita rociar las perlas sobre alimentos o bebidas o administrarlas a través de una sonda de alimentación, por ejemplo, una sonda nasogástrica o una sonda de alimentación duodenal. Alternativamente, las perlas se pueden administrar como una tableta, por ejemplo, si una población de perlas se comprime en una única tableta como se describe a continuación. Alternativamente, las perlas se pueden rellenar, por ejemplo, comprimidas en una tapa de botella especializada o llenar de otro modo un espacio en una tapa de botella especializada u otro elemento de un recipiente sellado (o recipiente a sellar) de manera que, por ejemplo, al girar la tapa de la botella, las perlas se liberan en un fluido u otro contenido de la botella o vial de manera que las perlas se dispersan (o se disuelven) con o sin agitación en dichos contenidos. Un ejemplo es el Smart Delivery Cap fabricado por Humana Pharma International (HPI) S.p.A, Milán, Italia.

La forma de dosificación se puede formular de tal manera que las perlas de la invención se puedan desarrollar aún más para crear una masa mayor de perlas, por ejemplo, mediante compresión (con un aceite o aglutinante en polvo apropiado y/o relleno conocido por los expertos en la materia). La masa más grande (por ejemplo, comprimida) puede adoptar por sí misma una variedad de formas que incluyen formas de píldoras, formas de tabletas, formas de cápsulas, etc. Un problema particular que resuelve esta versión de la realización de perlas es el "espacio muerto" (por encima del contenido de partículas sedimentadas) y /o "espacio vacío" (entre los elementos del contenido de partículas) que normalmente se encuentra en cápsulas de gel duro llenas de polvos o gránulos. En tales cápsulas llenas de gránulos o polvo con espacio muerto/vacío, se requiere que el paciente trague una cápsula más grande de la que sería necesaria si las cápsulas no contuvieran dicho espacio muerto. Las perlas de esta realización de la invención se pueden comprimir fácilmente en una cápsula para adoptar la forma interna de cualquier cápsula o cubierta que se desee, dejándola muy reducida, por ejemplo, en forma de cápsula, esencialmente sin espacio muerto/vacío. Alternativamente, el espacio muerto o vacío se puede utilizar ventajosamente suspendiendo perlas en un vehículo tal como, por ejemplo, un aceite que puede ser inerte o puede tener propiedades funcionales tales como, por ejemplo, mejora de la permeabilidad o disolución mejorada o puede comprender un ingrediente activo siendo el ingrediente activo igual o diferente de cualquier ingrediente activo en la perla. Por ejemplo, las cápsulas de gelatina dura o HPMC se pueden llenar con un medio líquido combinado con perlas recubiertas y/o sin recubrir. El medio líquido puede ser uno o más de los constituyentes de la fase tensioactiva descritos en el presente documento o puede ser uno o más tensioactivos. Ejemplos particularmente preferidos, pero no limitantes son aceite de maíz, trioleato de sorbitano (vendido bajo la marca comercial SPAN 85), dicaprilocaprato de propilenglicol (vendido bajo la marca comercial Labrafac), 2-(2-etoxietoxi)etanol (vendido bajo la marca comercial Transcutol P) y polisorbato 80 (vendido bajo la marca comercial Tween 80).

En una realización representativa, la perla de la forma de dosificación se prepara como se describe en el presente documento, por ejemplo, mezclando al menos los siguientes materiales: un polímero formador de hidrogel; y ciclosporina A, adecuadamente ciclosporina A disuelta en un material hidrófobo tal como un aceite para formar una dispersión de la ciclosporina A en el polímero formador de hidrogel. La dispersión se inmoviliza dentro de la perla solidificada mediante eyección desde una boquilla de un solo orificio hacia un líquido refrigerante adecuado. Después de retirar el líquido de secado, la perla se recubre con un recubrimiento de liberación modificada (el segundo recubrimiento) (adecuadamente con una subcapa debajo del recubrimiento de liberación modificada), la perla recubierta se introduce en una cápsula de gelatina o HPMC adecuada para uso farmacéutico. .

Adecuadamente, la forma de dosificación se prepara como una forma de dosificación unitaria que contiene para administración oral que comprende de 0.1 mg a 1000 mg, opcionalmente de 1 mg a 500 mg, por ejemplo, de 10 mg a 300 mg, o de 25 a 250 mg, de manera adecuada aproximadamente 25 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg o aproximadamente 250 mg de ciclosporina A

Determinación de Contenidos y Distribución de Formulaciones

La identidad y/o distribución de uno o más de los componentes de una formulación de acuerdo con la invención se puede determinar mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica. La distribución de uno o más componentes de una formulación puede determinarse, por ejemplo, mediante tecnología de imágenes químicas de infrarrojo cercano (NIR). La tecnología de imágenes químicas NIR se puede utilizar para generar imágenes de la superficie o sección transversal de una formulación, por ejemplo, una miniperla. La imagen producida por esta técnica muestra la distribución de uno o más componentes de la formulación. Además de la tecnología de imágenes químicas NIR, la distribución de uno o más componentes de una formulación como una miniperla, por ejemplo, se puede determinar mediante espectrometría de masas de iones secundarios de tiempo de vuelo (ToFSIMS). Las imágenes ToFSIMS pueden revelar la distribución de uno o más componentes dentro de la formulación. Las imágenes producidas por el análisis de ToFSIMS o el análisis de NIR pueden mostrar la distribución de componentes en una superficie de la formulación o en una sección transversal de la formulación. Los métodos descritos en este párrafo son aplicables, por ejemplo, a formulaciones que comprenden una matriz polimérica, por ejemplo, un coloide, solución o dispersión seca.

Procesos de manufactura

Se pueden usar varios métodos para preparar las formulaciones de la invención.

En aquellas realizaciones en las que la formulación comprende un ingrediente activo en una matriz polimérica insoluble en agua, un método básico para fabricar el núcleo es mezclar una forma fluida del material de la matriz, por ejemplo, un material de matriz polimérica insoluble en agua (por ejemplo, poli(amidas), poli(aminoácidos), ácido hialurónico; lipoproteínas; poli(ésteres), poli(ortoésteres), poli(uretanos) o poli(acrilamidas), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico) y los correspondientes copolímeros (poli(ácido lactida-co-glicólido; PLGA); siloxano, polisiloxano; copolímero de dimetilsiloxano/metilvinilsiloxano; poli(dimetilsiloxano/metilvinilsiloxano/metilhidrogensiloxano) copolímero de dimetilvinilo o trimetilo; polímeros de silicona; alquil silicona; sílice, silicato de aluminio, silicato de calcio, silicato de aluminio y magnesio, silicato de magnesio, sílice de diatomeas, etc., como se describe más generalmente en otra parte del presente documento), con un ingrediente activo para formar una mezcla que puede tomar la forma de una suspensión, solución o un coloide. La mezcla se procesa para formar un núcleo. Por ejemplo, a la formulación se le puede dar la forma deseada usando un proceso de moldeo o extrusión por fusión en caliente para formar perlas.

A continuación, se describen métodos para preparar núcleos que comprenden un ingrediente activo y una matriz polimérica soluble en agua. Generalmente estos núcleos se recubren para obtener la formulación final de la invención.

Generalmente, los procesos de fabricación descritos en el presente documento comprenden la mezcla de líquido(s). Estos procesos de mezcla deben realizarse a temperaturas a las que las sustancias a mezclar en estado líquido se encuentren en forma líquida. Por ejemplo, los agentes gelificantes termorreversibles deben mezclarse a una temperatura donde están en estado líquido, por ejemplo, a una temperatura de 50 a 75 °C, por ejemplo, 50 a 70 °C, o 55-75 °C, por ejemplo, 60-70 °C y en realizaciones particulares aproximadamente 55°C o 65°C en el caso de mezclar formulaciones que comprenden gelatina acuosa. De manera similar, puede ser necesario calentar otros componentes de la formulación para fundir el componente, por ejemplo, ceras o tensioactivos que pueden usarse en la fase dispersa.

Los núcleos que comprenden un polímero formador de hidrogel y un ingrediente activo como se divulga en el presente documento se pueden preparar mezclando materiales que comprenden, por ejemplo, agua, un polímero formador de hidrogel y un tensioactivo para formar una fase continua acuosa, y mezclando una fase dispersa. Al menos una de la fase acuosa y la fase dispersa comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, el ingrediente activo puede disolverse en la fase que lo contiene, por ejemplo, ambas fases pueden ser un líquido transparente antes de mezclarse entre sí. Por ejemplo, la fase dispersa puede comprender un ingrediente activo (por ejemplo, una fase dispersa que comprende un aceite, un disolvente opcional, ciclosporina A u otro ingrediente activo hidrófobo y un tensioactivo) con la fase acuosa para formar un coloide; el ingrediente activo puede ser en particular un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A o, alternativamente, puede ser un ingrediente activo hidrófilo, o una combinación que comprende, por ejemplo, un ingrediente activo hidrófobo y un ingrediente activo hidrófilo. El coloide puede tener la forma de una emulsión o microemulsión en donde la fase dispersa está dispersa en la fase continua acuosa. A continuación, se provoca o se deja gelificar el polímero formador de hidrogel. De manera adecuada, el proceso incluye formular o procesar la formulación del núcleo en una forma deseada, por ejemplo, una perla (también denominada miniperla), cuyo proceso de formación puede comprender moldeo, pero preferiblemente comprende expulsar el coloide acuoso a través de una boquilla de orificio único para formar gotitas que se hacen pasar o se les permite pasar a un medio de enfriamiento, por ejemplo, un líquido refrigerante inmiscible en agua, en el que las gotas se enfrían para formar, por ejemplo, perlas.

La mezcla de los materiales puede comprender mezclar una premezcla acuosa (o fase acuosa) y una premezcla en fase dispersa (por ejemplo, premezcla en fase oleosa), en donde la premezcla acuosa comprende agua y sustancias solubles en agua, mientras que la premezcla en fase dispersa puede comprender un vehículo que contiene un ingrediente activo. El vehículo puede ser un líquido hidrófobo, por ejemplo, un lípido líquido, o puede ser o comprender un material, por ejemplo, un tensioactivo, para formar estructuras de autoensamblaje. En particular, una premezcla en fase dispersa puede comprender un ingrediente activo, por ejemplo, ciclosporina A, aceite y otros componentes solubles en aceite, por ejemplo, tensioactivo y un disolvente opcional. Las premezclas pueden contener uno o más tensioactivos adecuados para la fase que van a formar, como se mencionó anteriormente.

La premezcla acuosa comprende, o normalmente consiste en, una solución en agua de constituyentes solubles en agua, concretamente el polímero formador de hidrogel y excipiente(s) soluble(s) en agua, y cualquier ingrediente activo soluble en agua destinado a la fase de matriz. La premezcla acuosa puede incluir un plastificante para el polímero formador de hidrogel, como se describe en otra parte de esta memoria descriptiva. La premezcla acuosa puede incluir un tensioactivo, por ejemplo, para aumentar la viscosidad del polímero y mejorar la emulsificación y de ese modo ayudar a prevenir la precipitación del agente activo durante el procesamiento. SDS es un ejemplo de tal tensioactivo. En cualquier caso, los constituyentes de la premezcla acuosa se pueden agitar durante un período suficiente para disolver/fundir los componentes, por ejemplo, de 1 hora a 12 horas para formar la premezcla acuosa completa.

La premezcla de fase dispersa puede comprender un ingrediente activo hidrófobo como una dispersión o preferiblemente una solución en un vehículo como se describió anteriormente, por ejemplo, en un líquido que comprende un aceite o en un líquido que comprende componente(s) de estructuras de autoensamblaje. Por lo tanto, por ejemplo, una premezcla en fase oleosa puede ser un lípido líquido, por ejemplo, una formulación de triglicéridos de cadena media (MCT), siendo el(los) triglicérido(s) de cadena media uno o más triglicéridos de al menos un ácido graso seleccionado entre ácidos grasos C6-C12 y ciclosporina A u otro ingrediente activo hidrófobo. Adecuadamente, se agita una premezcla de fase oleosa a temperatura ambiente para formar una solución del ingrediente activo en el aceite. En algunas realizaciones, los componentes de la premezcla en fase oleosa se mezclan (o bien se agitan) durante un período de, por ejemplo, 10 minutos a 3 horas para formar la premezcla. La premezcla de fase dispersa puede comprender un ingrediente activo hidrófilo en forma de partículas, por ejemplo, micropartículas o nanopartículas; el ingrediente activo en partículas puede, por ejemplo, suspenderse en un vehículo que comprende o consiste en un aceite, por ejemplo, un lípido líquido.

Las dos premezclas se pueden combinar y agitar, por ejemplo, durante un período de unos pocos segundos a una hora, por ejemplo, de 30 segundos a 1 hora, adecuadamente de 5 minutos a una hora, para formar una dispersión de la fase dispersa en un polímero formador de hidrogel acuoso, cuya dispersión puede luego procesarse adicionalmente para formar la formulación final. Las dos premezclas se pueden combinar en la dispersión mediante agitación en un recipiente mezclador; pueden combinarse adicional o alternativamente en un mezclador de flujo continuo.

Cuando la fase dispersa es particulada, el proceso de fabricación puede no implicar la combinación de dos premezclas líquidas, sino que puede comprender combinar el ingrediente particulado directamente en el líquido que formará la fase continua (agua, polímero formador de hidrogel y cualquier otro constituyente), o en un precursor del líquido. De este modo se forma un líquido que comprende un ingrediente activo en partículas dispersas, y esta dispersión luego se forma en el núcleo mediante un proceso que comprende provocar o permitir que el polímero se gelifique.

Por lo tanto, el método básico para fabricar un núcleo que comprende un ingrediente activo y una matriz polimérica formadora de hidrogel es mezclar una forma líquida (preferiblemente una solución) del polímero formador de hidrogel (o mezcla de polímeros) con el ingrediente activo (y otros componentes de fase dispersa) para formar una dispersión en el polímero, que más adelante en el proceso forma un hidrogel. El método normalmente comprende mezclar una premezcla de fase polimérica acuosa y una premezcla de fase dispersa. Teniendo en cuenta la formulación final requerida (como se describe en otra parte del presente documento), la premezcla de fase dispersa y el polímero formador de hidrogel líquido (es decir, la solución o suspensión de polímero formador de hidrogel) se pueden mezclar en una proporción en peso de 1:1 a 1:10, particularmente 1:4 a 1:9, por ejemplo, 1:5 a 1:7. En general, sólo es necesario agitar suavemente los componentes mediante un sistema magnético o mecánico, por ejemplo, un agitador en la parte superior, como sería familiar para una persona experta en la técnica para lograr una dispersión de la fase dispersa en la fase acuosa para formar un coloide (que puede estar en forma de, por ejemplo, una emulsión o microemulsión en donde el hidrogel acuoso es la fase continua). Se prefiere la agitación continua. La mezcla también se puede lograr usando un sistema de mezcla en línea. Para este fin se puede utilizar cualquier aparato agitador de laboratorio o mezclador a escala industrial apropiado, por ejemplo, el agitador magnético (fabricado por Stuart) o el agitador en la parte superior (de KNF o Fisher). Se prefiere configurar el equipo de tal manera que se minimice la evaporación de contenidos tales como, por ejemplo, agua. En una realización del proceso de la invención, se prefiere utilizar un sistema cerrado de agitación para lograr este objetivo. La mezcla en línea puede ser particularmente adecuada para el procesamiento en sistemas cerrados. La mezcla adecuada de los dos componentes tiene lugar a una temperatura de 50 a 70 °C, o 55-75 °C, por ejemplo, 60-70 °C.

La mezcla de las dos fases da como resultado un coloide en donde el polímero acuoso formador de hidrogel es una fase acuosa continua y el componente o componentes no solubles en la fase acuosa son una fase dispersa. El coloide puede tener la forma de una emulsión o microemulsión.

En realizaciones en las que la fase dispersa es o comprende un tensioactivo, la cantidad de tensioactivo se puede seleccionar de manera que, tras la combinación de la premezcla de fase dispersa con la premezcla acuosa, la concentración de tensioactivo en la mezcla combinada exceda la CMC para el tensioactivo usado de manera que se formen micelas en la fase acuosa que comprende el polímero formador de hidrogel. Dependiendo de la concentración de tensioactivo utilizado, también se pueden formar estructuras de autoensamblaje distintas de las micelas. La CMC para un tensioactivo particular se puede determinar usando métodos bien conocidos, por ejemplo, como se describe en Surfactants and Polymers in Aqueous Solutions, segunda edición, Capítulo 2, Holmberg et al. En realizaciones, la mezcla de la fase acuosa y una fase dispersa que es o comprende un tensioactivo puede dar como resultado la formación de un líquido transparente, por ejemplo, una microemulsión, en donde la fase acuosa que comprende el polímero formador de hidrogel es la fase continua. Las microemulsiones son una dispersión termodinámicamente estable de estructuras autoensambladas en la fase acuosa, siendo el tamaño de las estructuras autoensambladas suficientemente pequeño para dar una apariencia transparente. El tamaño de las estructuras de autoensamblaje presentes como fase dispersa resultante de la mezcla de las fases acuosa y tensioactiva puede ser de aproximadamente 0.5 nm a 200 nm, por ejemplo, aproximadamente de 1 nm a 50 nm, o aproximadamente de 5 nm a 25 nm. El tamaño de las estructuras de autoensamblaje formadas y otras características tales como la isotropicidad óptica de la formulación (por ejemplo, una microemulsión) se pueden determinar usando técnicas bien conocidas tales como la dispersión dinámica de la luz.

Cuando la matriz polimérica consiste sustancialmente en gelatina con la adición de sorbitol, la fase acuosa de la matriz polimérica se prepara añadiendo las cantidades apropiadas de sorbitol (y tensioactivo si se desea) al agua, calentando hasta aproximadamente 50 a 75 °C, por ejemplo, 60-75 °C hasta que esté en solución y luego agregar la gelatina, aunque el orden preciso y el momento de la adición no son críticos. Una "solución de gelatina" típica comprende del 8 al 35 % (por ejemplo, del 15-25 %, preferiblemente del 17-18 %) de gelatina; 65 %-85 % (preferiblemente 77-82 %) de agua más de 1-5 % (preferiblemente 1.5 a 3 %) de sorbitol. Cuando está presente, el tensioactivo (por ejemplo, tensioactivo aniónico) en la premezcla de la fase acuosa puede estar presente en una cantidad del 0.1 al 5 % (preferiblemente del 0.5 al 4 %) en donde todas las partes son en peso de la fase acuosa.

Opcionalmente, la temperatura de procesamiento requerida para una gelatina estándar se puede reducir a una temperatura objetivo deseable, por ejemplo, 37 °C mediante el uso de gelatina con un punto de fusión más bajo (o derivados de gelatina o mezclas de gelatinas con reductores del punto de fusión) u otro material de matriz polimérica tal como, por ejemplo, alginato de sodio. Si se forman gotas de gelatina mediante extrusión mecánica y se enfrían inmediatamente, por ejemplo, en un baño de enfriamiento, se puede usar un tubo de entrada adicional apropiado para introducir una fase oleosa que contiene ciclosporina A a temperatura ambiente en la solución de gelatina fluida más caliente (y la mezcla se puede homogeneizar inmediatamente) muy poco antes de la expulsión desde una boquilla de microesferas u otro proceso de formación de gotitas de modo que la duración de la exposición de la ciclosporina A a la gelatina a temperatura más alta sea limitada, reduciendo así el grado de cualquier degradación del ingrediente activo dependiente del calor. Este proceso puede utilizar cualquier dispositivo apropiado tal como, por ejemplo, un homogeneizador, por ejemplo, un homogeneizador de tornillo, junto con un aparato de tipo extrusión como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2008/132707 (Sigmoid Pharma).

El coloide se forma combinando la premezcla de fase dispersa o el ingrediente activo en partículas con la fase acuosa líquida con agitación como se describió anteriormente. La dispersión coloidal resultante tiene entonces la formulación de un núcleo solidificado descrito anteriormente, pero con agua líquida todavía presente en la formulación del núcleo.

Opcionalmente, el ingrediente activo se puede agregar después de mezclar la fase acuosa y otros componentes de una fase dispersa del tipo que comprende un vehículo además del ingrediente activo, sin embargo, se prefiere que el ingrediente activo se agregue junto con los otros componentes de la fase dispersa como premezcla.

El coloide resultante luego se vierte o se introduce en un molde u otro recipiente o se vierte sobre láminas o entre láminas o se suministra gota a gota (o se extruye) en otro fluido de manera que la fase acuosa que contiene la matriz polimérica, al solidificarse, toma la forma del molde, recipiente, lámina o gota/perla prevista. Se prefiere progresar a la conformación de moldes, por ejemplo, cuentas sin retardo.

La solidificación (gelificación) puede ocurrir de diversas maneras dependiendo del polímero de la matriz, por ejemplo, cambiando la temperatura alrededor del molde, recipiente, lámina, gota/perla, etc. o aplicando un fluido de solidificación o una solución endurecedora para que la forma moldeada se gelifique o solidifique. En ciertas realizaciones, tanto el cambio de temperatura como la aplicación de un fluido solidificante o solución endurecedora se emplean juntas o simultáneamente.

En la realización preferida en donde el núcleo que comprende el ingrediente activo toma la forma de perlas, las perlas pueden formarse, por ejemplo, dejando caer el coloide gota a gota en un fluido que efectúe la solidificación. Cuando la viscosidad de la formulación que va a formar perlas alcanza un cierto punto, la formación de gotas se vuelve más difícil y entonces se prefieren aparatos especializados.

Mediante el uso del término "seco", no se pretende dar a entender que sea necesaria una etapa de secado para producir el núcleo seco (aunque esto no se excluye) más bien que la fase externa acuosa sólida o solidificada está sustancialmente libre de agua o libre de agua disponible. La solidificación de la fase acuosa (fase externa) puede haber surgido a través de diversos medios, incluidos químicamente (por ejemplo, mediante entrecruzamiento) o físicamente (por ejemplo, mediante enfriamiento o calentamiento). A este respecto, el término "fase acuosa" se emplea no obstante en este documento para indicar la fase externa (continua) del núcleo incluso aunque el agua, en ciertas realizaciones, está en gran medida ausente (o atrapada dentro de la matriz entrecruzada de) el núcleo. Sin embargo, la fase externa del núcleo es soluble en agua y se disuelve en medios acuosos.

En el caso en donde la solidificación se pueda lograr aumentando o reduciendo la temperatura, la temperatura del fluido de solidificación se puede adaptar para lograr la solidificación del núcleo a una velocidad deseada. Por ejemplo, cuando se usa gelatina como polímero formador de hidrogel, el fluido de solidificación está a una temperatura más baja que la temperatura de la emulsión provocando así la solidificación, es decir, la gelificación, de la matriz polimérica. En este caso, el fluido de solidificación se denomina fluido refrigerante.

En el caso en donde la solidificación se pueda lograr químicamente, por ejemplo, mediante inducción de entrecruzamiento al exponerse a un componente del fluido de solidificación, la concentración de dicho componente en el fluido de solidificación y/o su temperatura (u otra característica o contenido) puede ser ajustada para lograr la velocidad y el grado de solidificación deseados. Por ejemplo, si se elige alginato como matriz polimérica, un componente del fluido de solidificación puede ser una entidad que contiene calcio (tal como, por ejemplo, cloruro de calcio) capaz de inducir el entrecruzamiento del alginato y la consiguiente solidificación. Alternativamente, se puede incluir (por ejemplo, dispersar) la misma o similar entidad que contiene calcio en la fase acuosa de la emulsión fluida antes de la formación de perlas y activarla para inducir el entrecruzamiento, por ejemplo, mediante la aplicación de un pH mayor o menor a un fluido de solidificación en donde caen gota a gota o se introducen gotitas de emulsión. Dicho entrecruzamiento electrostático se puede variar en cuanto a las características resultantes de la perla mediante el control de la disponibilidad (concentración) de iones de calcio y otras condiciones físicas (notablemente temperatura). El fluido de solidificación puede ser un gas (por ejemplo, aire) o un líquido o ambos. Por ejemplo, cuando se usa gelatina como matriz polimérica formadora de hidrogel, el fluido de solidificación puede ser inicialmente gaseoso (por ejemplo, gotitas que pasan a través del aire de enfriamiento) y luego posteriormente líquido (por ejemplo, gotitas que pasan a un líquido de enfriamiento). También se puede aplicar la secuencia inversa, aunque también se pueden utilizar solo fluidos refrigerantes gaseosos o líquidos. Alternativamente, el fluido se puede enfriar por aspersión en el que la emulsión se atomiza en un gas refrigerante para efectuar la solidificación.

En el caso de gelatina u otro polímero (o mezcla de polímeros) soluble en agua destinado a formar una matriz de inmovilización, se prefiere que el fluido de solidificación sea un líquido no acuoso (como, por ejemplo, triglicéridos de cadena media, aceite mineral o similar preferiblemente con HLB bajo para asegurar una humectación mínima) que puede colocarse convenientemente en un baño (baño de enfriamiento) para recibir las gotitas del coloide a medida que se solidifican para formar las perlas del núcleo. El uso de un líquido no acuoso permite una mayor flexibilidad en la elección de la temperatura a la que se realiza el enfriamiento.

Cuando se emplea un baño de enfriamiento líquido, generalmente se mantiene a menos de 20 °C, preferiblemente se mantiene en el intervalo de 5-15 °C, más preferiblemente de 8-12 °C cuando se usa gelatina estándar como polímero formador de hidrogel. Si se elige un triglicérido como fluido refrigerante en el baño refrigerante, un ejemplo preferido es Miglyol 810 de la empresa Sasol.

Si se selecciona alginato como matriz polimérica, un método típico para fabricar perlas implica la adición gota a gota de una solución de alginato de sodio al 3 % en donde se dispersan gotitas de aceite como se describió anteriormente en un baño de entrecruzamiento a 4 °C que contiene cloruro de calcio 0.1 M para producir alginato de calcio. (Este método puede denominarse "fijación por difusión" porque se cree que el calcio se difunde en las perlas para efectuar el entrecruzamiento o la fijación). Usando una bomba de jeringa, o una máquina Inotech, se pueden generar o extrudir gotitas (huevo a 5 mL/h si se usa una bomba) a través de una aguja estéril u otra boquilla (descrita en otra parte del presente documento) que puede vibrar como se analiza en otra parte del presente documento. Si se desea, se puede aplicar un flujo de aire de entre 15 y 20 l/min a través de un tubo de 4.5 mm hacia abajo sobre la aguja para reducir el tamaño de la gotita. Luego, las perlas recién formadas se pueden agitar en el baño de cloruro de calcio durante hasta una hora. Si se utiliza carragenina como matriz polimérica, tanto la sal como la reducción de temperatura, por ejemplo, mediante caida en aceite refrigerante puede usarse para obtener solidificación.

Un enfoque alternativo cuando se utiliza alginato es la gelificación interna en donde los iones de calcio se dispersan en la fase acuosa antes de su activación para provocar la gelificación de partículas de hidrocoloides. Por ejemplo, esto se puede lograr mediante la adición de una forma inactiva del ión que provocará el entrecruzamiento del alginato, que luego se activa mediante un cambio en, por ejemplo, el pH después de que se completa la dispersión suficiente del ion (véase Glicksman, 1983a; Hoefler). Este enfoque es particularmente útil cuando se desea una gelificación rápida y/o cuando el enfoque de difusión puede conducir a la pérdida de API por difusión del mismo en el baño de entrecruzamiento.

Cuando se usa otro polímero ionotrópico distinto al alginato, se pueden usar procesos análogos adecuados a los descritos en el presente documento en relación con el alginato.

Después de darles forma, moldear o formar perlas, las formas resultantes pueden lavarse y luego secarse si es apropiado. En el caso de perlas solidificadas en un fluido de solidificación, una etapa final opcional en el método de producción descrito anteriormente comprende, por lo tanto, la eliminación de las perlas solidificadas del fluido de solidificación. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante recolección en una cesta de malla a través de la cual se drena el fluido de solidificación (por ejemplo, triglicéridos de cadena media) y se retienen las perlas y se conduce preferiblemente sin demora, por ejemplo, durante la recolección, tan pronto como se hayan formado las perlas o dentro de los 5, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos de su formación. Luego se puede eliminar el exceso de líquido de solidificación usando una centrífuga (u otro aparato o máquina adaptada para eliminar el exceso de líquido) seguido del secado de las perlas para eliminar el agua o el agua libre y/o la eliminación de parte o la totalidad de cualquier disolvente adicional, por ejemplo, se usa etanol o alcohol isopropílico para disolver o facilitar la disolución del principio activo en las etapas anteriores, seguido opcionalmente de un lavado (por ejemplo, usando acetato de etilo) y una etapa de "secado" posterior para eliminar el exceso de disolvente (por ejemplo, acetato de etilo). El alcohol isopropílico es un ejemplo de disolvente que preferiblemente se elimina más adelante en el procesamiento para reducir los residuos en la fase oleosa o acuosa. El secado se puede lograr mediante cualquier proceso adecuado conocido en la técnica, tal como el uso de un secador de tambor (por ejemplo, un secador de tambor Freund que puede ser parte del tren de equipos Spherex si se usa) con aire caliente entre 15 °C y 25 °C, preferiblemente alrededor de 20 °C, lo que provoca la evaporación o el arrastre del agua por el aire. Alternativamente, el secado se puede realizar utilizando un secador de lecho fluido (por ejemplo, Glatt GPCG 1.1) con aire caliente entre 40 °C y 60 °C. El uso de gelatina como matriz polimérica (por ejemplo, como constituyente principal de la fase de inmovilización acuosa) en la mayoría de los casos requiere una etapa de secado y, para las perlas, esto se logra preferiblemente secando al aire como se describió anteriormente. La formulación resultante (la formulación de la invención) está esencialmente seca como se describió con más detalle anteriormente.

En general, las perlas pueden generarse mediante la aplicación de tensión superficial entre la dispersión líquida (la mezcla de las fases acuosa y tensioactiva) y un fluido de solidificación apropiado tal como, por ejemplo, gas o líquido para crear la forma esférica o sustancialmente forma esférica de las perlas definitivas.

Alternativamente, las perlas pueden producirse mediante eyección o extrusión de la dispersión líquida a través de un orificio o boquilla con un cierto diámetro y opcionalmente sujetas a vibración (usando frecuencias vibratorias seleccionadas) y/o flujo gravitacional. Ejemplos de máquinas que pueden usarse son máquinas de prilado para encapsulación, peletización por gotas, enfriamiento por aspersión o congelación por aspersión, por ejemplo, equipos de procesamiento Freund Spherex, ITAS/Lambo, Globex, Inotech, GEA Niro, Droppo, Buchi, Gelpell. El funcionamiento de la máquina Spherex fabricada por Freund según se desee para fabricar perlas de acuerdo con la presente invención se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,882,680 (Freund). Se prefiere seleccionar una frecuencia de vibración en la región de 2-200 Hz, adecuadamente 10-15 Hz, aunque la elección final (y por separado la amplitud de vibración seleccionada) depende de la viscosidad de la dispersión que va a formar perlas. Si se elige que la matriz polimérica solidifique a una temperatura más baja, puede ser apropiado mantener las líneas hacia el orificio/boquilla a una temperatura determinada para mantener la fluidez de la solución. Convenientemente, el coloide se expulsa a través de una boquilla de un solo orificio, por ejemplo, que tienen un diámetro de 0.1 mm a 5 mm (por ejemplo, 0.5-5 mm), para formar gotas que luego se hacen caer o se dejan caer en un aceite refrigerante u otro medio endurecedor y se dejan endurecer para formar semillas, después de lo cual las semillas se recuperan del aceite refrigerante y se secan.

Se apreciará, por lo tanto, que la invención incluye un proceso para fabricar un núcleo que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo en una matriz polimérica, proceso que comprende: formar una premezcla acuosa que comprende agua y materiales solubles/dispersables en agua (incluyendo por lo tanto un polímero formador de hidrogel) y una premezcla de fase dispersa (por ejemplo, una premezcla de fase oleosa) que comprende el ingrediente activo y opcionalmente un vehículo y otros excipientes (por ejemplo, aceite(s) y materiales solubles/dispersables en aceite), y combinar las dos premezclas para formar un coloide (fase dispersa) dentro de una fase acuosa que comprende el polímero formador de hidrogel. Luego, el coloide puede formarse en una unidad conformada, por ejemplo, una perla para proporcionar el núcleo que comprende el ingrediente activo. Más particularmente, la fabricación de un núcleo que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y una matriz polimérica (adecuadamente una matriz polimérica formadora de hidrogel) puede comprender:

(i) formar una premezcla en fase acuosa que comprende una solución en agua de constituyentes solubles en agua (por ejemplo, de un polímero formador de hidrogel, cualquier excipiente(s) soluble(s) en agua, como se describe en otra parte del presente documento);

(ii) formar una premezcla en fase dispersa que normalmente comprende una dispersión o preferiblemente una solución de un ingrediente activo, por ejemplo, ciclosporina A, en un líquido, opcionalmente donde el líquido es un aceite (y opcionalmente junto con otros constituyentes de la fase dispersa (por ejemplo, tensioactivo, disolventes, etc., como se describe en otra parte del presente documento));

(iii) mezclar la premezcla de fase acuosa (i) y la premezcla de fase dispersa (ii) para formar un coloide;

(iv) expulsar el coloide a través de una boquilla para formar gotitas;

(v) provocar o permitir que un polímero formador de hidrogel gelifique o solidifique para formar una matriz polimérica soluble en agua; y

(vi) secar el sólido.

Algunos procesos de fabricación comprenden las etapas (A) a (D) siguientes o, alternativamente, un proceso de fabricación puede comprender uno solo o cualquier combinación de las etapas (A) a (D).

(A) Ejemplo de preparación de la fase acuosa:

Los componentes de la fase acuosa se añaden al agua, por ejemplo, agua purificada, bajo agitación, por ejemplo, sonicación o agitación. La temperatura se aumenta gradualmente, por ejemplo, hasta 60-70 °C y en particular 65 °C, para lograr la disolución completa de los sólidos. Los componentes de la fase acuosa incluyen un polímero formador de hidrogel, por ejemplo, gelatina o agar y opcionalmente uno o más excipientes diferentes, por ejemplo, D-sorbitol (un plastificante) y tensioactivo (por ejemplo, SDS). Los posibles componentes de la fase acuosa se describen en otra parte del presente documento.

La gelatina puede ser gelatina de tipo A. En algunas implementaciones menos preferidas, la gelatina es del tipo B. La gelatina puede tener una resistencia Bloom de 125-300, opcionalmente de 200-300 por ejemplo, de 250-300, y en particular de 275. Los componentes de la fase acuosa se pueden agitar durante un período de, por ejemplo, de 1 hora a 12 horas para completar la preparación de la fase acuosa (premezcla acuosa).

(B) Ejemplo de preparación de la fase dispersa:

Un ingrediente activo hidrófobo, por ejemplo, ciclosporina A, se mezcla con otros componentes de fase dispersa (por ejemplo, un aceite, tensioactivo y codisolvente) bajo agitación, por ejemplo, sonicación o agitación, adecuadamente a temperatura ambiente para dispersar o preferiblemente disolver el ingrediente activo.

(C) Ejemplo de mezcla de las dos fases.

Se mezclan la fase acuosa y la fase dispersa. Las dos fases se pueden mezclar hasta obtener el peso deseado; por ejemplo, la relación en peso de fase dispersa con respecto a la fase acuosa puede ser de 1:1 a 1 :10, por ejemplo, de 1:4 a 1:9 y opcionalmente de 1:5 a 1:8 tal como aproximadamente 1:5 o aproximadamente 1:7. El coloide resultante se agita, por ejemplo, se sonica o se agita, a una temperatura de 60-70 °C y en particular 65 °C, para lograr una dispersión homogénea, luego la dispersión homogénea se forma en perlas. En particular, la dispersión homogénea se expulsa a través de una boquilla de un solo orificio para formar gotitas que caen en un medio refrigerante. La boquilla se hace vibrar adecuadamente para facilitar la formación de gotitas. La boquilla se puede hacer vibrar a una frecuencia de 2-200 Hz y opcionalmente de 15-50 Hz.

El medio refrigerante puede ser, por ejemplo, aire o un aceite; el aceite es adecuadamente fisiológicamente aceptable como, por ejemplo, en el caso de triglicéridos de cadena media, por ejemplo, Miglyol 810N. El medio refrigerante puede estar a una temperatura de enfriamiento frecuentemente inferior a 15 °C, por ejemplo, inferior a 10 °C, pero superior a 0 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento es de 8-10 °C. El tamaño de la boquilla (diámetro) suele ser de 0.5 a 7.5 mm, por ejemplo, de 0.5 a 5 mm y opcionalmente de 0.5 a 4 mm. En algunas realizaciones, el diámetro de la boquilla es de 1 a 5 mm, por ejemplo, de 2 a 5 mm, y opcionalmente de 3 a 4 mm, y en particular puede ser de 3.4 mm.

El caudal a través de una boquilla de 3.4 mm es de 5 a 35 g/min y opcionalmente de 10 a 20 g/min y para boquillas de diferentes tamaños se puede ajustar adecuadamente de acuerdo con el área de la boquilla.

(D) Ejemplo de procesamiento de perlas

Las perlas enfriadas se recuperan, por ejemplo, se pueden recuperar del aceite de enfriamiento después de un tiempo de residencia de 15-60 minutos, por ejemplo, después de aproximadamente 30 minutos. Las perlas recuperadas de un líquido refrigerante (por ejemplo, aceite) se pueden centrifugar para eliminar el exceso de líquido refrigerante y luego secarse. De manera adecuada, el secado se lleva a cabo a temperatura ambiente, por ejemplo, de 15-25 °C y opcionalmente de 20-25 °C. El secado se puede realizar en un secador de tambor, por ejemplo, durante un período de 6 a 24 horas, por ejemplo, de aproximadamente 12 horas en el caso de perlas secadas a temperatura ambiente. Las perlas secas se pueden lavar, adecuadamente con un líquido volátil no acuoso al menos parcialmente miscible con agua, por ejemplo, se pueden lavar con acetato de etilo. Las perlas lavadas se pueden secar a temperatura ambiente, por ejemplo, entre 15-25 °C y opcionalmente entre 20-25 °C. El secado se puede realizar en un secador de tambor, por ejemplo, durante un período de 6 a 48 horas, por ejemplo, de aproximadamente 24 horas en el caso de perlas secadas a temperatura ambiente. El secado se puede conseguir mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, utilizando un secador de tambor, adecuadamente al vacío; o simplemente haciendo pasar aire caliente a través del lote de perlas, o fluidificando las perlas en un equipo adecuado con aire caliente, por ejemplo, si es un secador de lecho fluido. Después del secado, las perlas se pasan a través de un tamiz de 1 a 10 mm, opcionalmente de 2 a 5 mm para eliminar las perlas de gran tamaño y luego a través de un tamiz con un tamaño de poro de 0.5 a 9 mm, opcionalmente de 1 a 4 mm para eliminar las perlas de tamaño insuficiente.

Se puede apreciar que es posible reciclar las perlas que son rechazadas por el proceso de tamizado.

Como aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación que se puede obtener (que tiene la característica de) cualquiera de los procesos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los procesos descritos en el presente documento pueden, por lo tanto, usarse para proporcionar cualquiera de los núcleos específicos descritos en las realizaciones del presente documento dispersando los componentes apropiados que forman la fase dispersa del núcleo en los componentes apropiados que forman la fase de matriz acuosa continua del núcleo.

Los párrafos anteriores describen la formación de núcleos no recubiertos que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo en, por ejemplo, una matriz polimérica formadora de hidrogel. Los núcleos están adecuadamente recubiertos para proporcionar la formulación de acuerdo con la invención. Los núcleos pueden recubrirse primero con una subcapa y luego recubrirse adicionalmente con un segundo recubrimiento (también denominado recubrimiento de liberación modificada). Subcapas y recubrimientos de liberación modificada adecuados son cualquiera de los descritos en el presente documento y cualquiera del primer recubrimiento (para la capa secundaria) o el segundo recubrimiento (para el recubrimiento de liberación modificada). Opcionalmente, la formulación se recubre además con un recubrimiento protector externo opcional como se describe en el presente documento. El(los) recubrimiento(s) se pueden aplicar usando métodos bien conocidos, por ejemplo, recubrimiento por aspersión como se describe a continuación para obtener la subcapa deseada y las ganancias de peso del recubrimiento de liberación modificada.

Con respecto a uno de los métodos descritos anteriormente (expulsión de emulsión a través de una boquilla opcionalmente vibratoria) con dos orificios concéntricos (centro y exterior), el fluido exterior puede formar un recubrimiento (fuera de la perla) como se describe en el presente documento. La máquina Spherex fabricada por Freund (véase la patente de los Estados Unidos No. 5,882,680 de Freund) se utiliza preferiblemente. También se pueden utilizar otros aparatos de expulsión o extrusión similares, por ejemplo, el aparato de expulsión descrito anteriormente.

El uso de la máquina Spherex logra una monodispersidad muy alta. Por ejemplo, en un lote típico de 100 g, 97 g de perlas tenían entre 1.4 y 2 mm de diámetro o entre 1 y 2 mm. Los intervalos de tamaño deseados se pueden lograr mediante métodos conocidos en la técnica para rechazar/cribar partículas de diferentes tamaños. Por ejemplo, es posible rechazar/eliminar las perlas más grandes/más pequeñas haciendo pasar primero un lote a través, por ejemplo, de una malla de 2 mm y posteriormente a través de una malla de 1.4 mm.

El intervalo de diámetro de 1.4 a 2 mm es un buen tamaño si se desea recubrir las perlas con aspersión (si es más pequeño, la aspersión de la máquina de recubrimiento puede pasar por alto la perla; si es demasiado grande, las perlas pueden ser más difíciles de fluidificar, lo cual es necesario para lograr un recubrimiento consistente).

Proceso de recubrimiento

El proceso de recubrimiento se puede llevar a cabo mediante cualquier medio adecuado tal como, por ejemplo, mediante el uso de una máquina de recubrimiento que aplica una solución de un recubrimiento polimérico (como se describió anteriormente en particular) a la formulación. Los polímeros para recubrimiento los proporciona el fabricante en soluciones preparadas para uso directo o se pueden preparar antes de su uso siguiendo las instrucciones del fabricante.

El recubrimiento se lleva a cabo adecuadamente usando un sistema de recubrimiento de lecho fluido tal como una columna Wurster para aplicar el(los) recubrimiento(s) a los núcleos. Las personas expertas en la técnica conocen máquinas de recubrimiento apropiadas e incluyen, por ejemplo, una bandeja perforada o un sistema de base fluidizada, por ejemplo, el equipo de procesamiento GLATT, Vector (por ejemplo, CF 360 EX), ACCELACOTA, Diosna, O'Hara y/o HICOATER. Cabe mencionar al recubridor de lecho fluido MFL/01 (Freund) utilizado en la configuración de "aspersión inferior".

Las condiciones típicas de recubrimiento son las siguientes:

Adecuadamente, el recubrimiento se aplica como una solución o dispersión de los polímeros (y otros componentes) del recubrimiento. Generalmente los recubrimientos se aplican como una solución acuosa de dispersión, aunque se pueden usar otros sistemas disolventes si es necesario. La dispersión de recubrimiento se aplica al núcleo como una aspersión en el recubridor de lecho fluido para obtener la ganancia de peso de recubrimiento requerido. Generalmente el proceso de recubrimiento se lleva a cabo a una temperatura que mantiene los núcleos a una temperatura de 35 a 45 °C, preferiblemente de 40 a 42 °C.

Después de aplicar el recubrimiento, la formulación se puede secar, por ejemplo, secando de 40 a 45 °C.

La invención proporciona además un producto que tiene las características de una formulación obtenida como se describe en el presente documento, estando definido un producto en términos de sus características por las características de la formulación con exclusión del método mediante el cual se preparó.

Como se menciona en el presente documento, los procesos descritos se pueden usar para proporcionar cualquiera de las formulaciones descritas en las diversas realizaciones del presente documento. A modo de ejemplo, se proporciona una formulación de la invención que comprende un núcleo y un recubrimiento que comprende un éter de celulosa soluble en agua o un derivado soluble en agua de un éter de celulosa en donde el núcleo comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel que comprende gelatina, ciclosporina A u otro ingrediente activo hidrófobo, mono, di- y/o triglicéridos de cadena media, un codisolvente y tensioactivo, teniendo el núcleo las características de un núcleo obtenido mediante el proceso que comprende las etapas (i) a (vi) descritas anteriormente para formar el núcleo, en donde la premezcla de fase acuosa en la etapa (i) del proceso comprende gelatina y tensioactivo (adecuadamente un tensioactivo aniónico), y la premezcla de fase oleosa en la etapa (ii) del proceso comprende mono, di o triglicéridos de cadena media, ingrediente activo hidrófobo, tensioactivo (adecuadamente un tensioactivo no iónico) y codisolvente; y en donde el núcleo está opcionalmente recubierto con un recubrimiento que comprende un éter de celulosa soluble en agua o un derivado soluble en agua de un éter de celulosa y el núcleo así recubierto está opcionalmente recubierto con un segundo recubrimiento; donde los recubrimientos son cualquiera de los descritos en el presente documento. Por consiguiente, el proceso puede producir una formulación como la descrita anteriormente que comprende un primer recubrimiento. El proceso puede producir adicionalmente una formulación que comprende un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento.

Además, el proceso para formar una formulación de la invención puede comprender las etapas de mezclar una primera población y una segunda población, en donde

la primera población tiene un recubrimiento que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua pero que no tiene recubrimiento exterior, por ejemplo, como se describe en este documento; y

la segunda población tiene un primer recubrimiento que es o comprende un éter de celulosa soluble en agua y un segundo recubrimiento que es o comprende un recubrimiento de liberación retardada, por ejemplo, como se describe en el presente documento, por ejemplo, un recubrimiento que es o comprende un polímero de liberación retardada.

En los núcleos descritos en el presente documento a los que son aplicables las siguientes características, por ejemplo, en el párrafo inmediatamente anterior, pueden estar presentes las siguientes características:

la gelatina puede estar presente en una cantidad de 300 a 700 mg/g;

los mono-, di- o triglicéridos de cadena media (por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico) pueden estar presentes en una cantidad de 20 a 200 mg/g;

el codisolvente (por ejemplo, 2-(etoxietoxi)etanol) puede estar presente en una cantidad de 150 a 250 mg/g;

un tensioactivo no iónico (por ejemplo, tensioactivos a base de sorbitán, ácidos grasos PEG o ácidos grasos de glicerilo o poloxámeros o particularmente un aceite de ricino polietoxilado, por ejemplo, Kolliphor EL) puede estar presente en una cantidad de 80 a 200 mg/g;

el tensioactivo aniónico (por ejemplo, sulfatos de alquilo, carboxilatos o fosfolípidos (particularmente SDS)) puede estar presente en una cantidad de 15 a 50 mg/g; y

el ingrediente activo, particularmente ciclosporina A, puede estar presente en una cantidad de 60 a 180 mg/g, adecuadamente de 60 a 150 mg/g o de 80 a 100 mg/g, por ejemplo, de 81 a 98 mg/g;

en donde todos los pesos se basan en el peso seco del núcleo antes del recubrimiento.

El núcleo está recubierto con un primer recubrimiento (subrecubrimiento) que es o comprende un compuesto soluble en agua seleccionado entre éteres de celulosa y sus derivados, particularmente hidroxipropilmetilcelulosa; estando presente el primer recubrimiento en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al primer recubrimiento en un intervalo seleccionado entre: (i) del 8 % al 12 %, por ejemplo, aproximadamente el 10 %; o (ii) de 4 % al 6 %, por ejemplo, aproximadamente 5 % o (iii) aproximadamente 6 % a aproximadamente 10 %, por ejemplo, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7.5 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 8.5 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 9.5 % en peso basado en el peso del núcleo antes de aplicar el primer recubrimiento. El primer recubrimiento puede tener aplicado un recubrimiento de liberación modificada (o un segundo recubrimiento).

Preferiblemente, cualquier recubrimiento de liberación modificada, especialmente en las realizaciones de los párrafos inmediatamente anteriores, es o comprende un recubrimiento de liberación modificada independiente del pH, más especialmente el segundo recubrimiento puede ser un recubrimiento de liberación modificada que comprende etilcelulosa (por ejemplo, Surelease) aún más particularmente un recubrimiento de liberación modificada que comprende etilcelulosa y un polisacárido soluble en agua, pectina (por ejemplo, un recubrimiento de Surelease-pectina como se describe en el presente documento); y en donde el recubrimiento de liberación modificada está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso de la formulación debido al segundo recubrimiento seleccionado entre (a) del 10 % al 12 %, por ejemplo, aproximadamente el 11 % o aproximadamente el 11.5 %; o (b) de 16 % al 18 %, por ejemplo, aproximadamente 17 % o (c) de aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, por ejemplo, aproximadamente 8.5 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9.5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 10.5 % o aproximadamente 11 % en peso basado en el peso de la formulación antes de aplicar el segundo recubrimiento.

Aplicaciones

Las formulaciones de la invención pueden usarse ventajosamente para la administración oral de ingredientes farmacéuticamente activos en virtud de los perfiles de disolución mejorados logrados.

Las formulaciones de la invención incluyen formulaciones de liberación modificada que comprenden ciclosporina A como ingrediente activo y un recubrimiento de liberación modificada, que comprende, por ejemplo, un polímero independiente del pH, para dirigir la liberación de ciclosporina al intestino inferior. Dichas formulaciones dan como resultado una baja exposición sistémica a la ciclosporina A, al tiempo que proporcionan altos niveles de ciclosporina A en el tracto GI inferior, particularmente en el colon. Tales formulaciones liberan la ciclosporina A en una forma activa, por ejemplo, como una solución, que proporciona una absorción mejorada de la ciclosporina A en el tejido local del tracto GI inferior. Cuando la formulación se usa en forma de miniperlas, las miniperlas se dispersan ventajosamente a lo largo de grandes secciones del tracto GI después de la administración oral y, por lo tanto, se espera que proporcionen una exposición más uniforme a la ciclosporina en grandes secciones de, por ejemplo, el colon. No hace falta decir que la invención incluye formulaciones en las que la ciclosporina A se reemplaza o se complementa con otro ingrediente activo para el tratamiento local del tracto GI inferior, por ejemplo, el colon. El otro ingrediente activo puede ser otro inmunosupresor o un inhibidor de la hidroxilasa, por ejemplo, DMOG o hidralazina, o puede ser una combinación de ingredientes activos que comprenda al menos uno de los mencionados en esta frase. Tacrolimus y sirolimus son ejemplos de otros inmunosupresores.

Por consiguiente, se espera que las formulaciones de liberación modificada de acuerdo con la invención que comprenden un ingrediente activo para el tratamiento local del tracto GI inferior sean útiles en el tratamiento o prevención de una afección del GIT. En particular, la formulación de la invención puede comprender ciclosporina A y/u otro inmunosupresor y ser útil en la prevención o tratamiento de afecciones inflamatorias que afectan el tracto GI inferior, particularmente afecciones que afectan el colon.

La formulación de la invención se administra por vía oral. La dosis requerida variará de acuerdo con la afección específica que se esté tratando y la etapa de la afección. En el caso de formulaciones que contienen ciclosporina A, la formulación generalmente se administrará para proporcionar una dosis de ciclosporina A de 0.1 a 100 mg, por ejemplo, una dosis de 1 a 500 mg o particularmente una dosis de 25 a 250 mg de ciclosporina A, por ejemplo, una dosis de 37.5 mg, 75 mg o 150 mg. La formulación se administra adecuadamente como una dosis única diaria. Opcionalmente, la composición se puede administrar dos veces al día, por ejemplo, 37.5 mg, 75 mg o 150 mg dos veces al día.

En un aspecto de la invención se proporciona una formulación de la invención que comprende un inmunosupresor como ingrediente activo y es para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal, miastenia grave, síndrome del intestino irritable (por ejemplo, con estreñimiento, diarrea y/o síntomas de dolor), enfermedad celíaca, úlceras de estómago, diverticulitis, reservoritis, proctitis, mucositis, enteritis asociada a quimioterapia, enteritis asociada a radiación, enfermedad del intestino corto o diarrea crónica, gastroenteritis, duodenitis, yeyunitis, úlcera péptica, úlcera de Curling, apendicitis, colitis, diverticulosis, endometriosis, carcinoma colorrectal, adenocarcinoma, trastornos inflamatorios como colitis por derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (incluidas colitis colágena y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, yeyunoileítis, ileítis, ileocolitis o colitis granulomatosa, la prevención del rechazo tras un trasplante de médula ósea, psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, o síndrome nefrótico, colangitis esclerosante primaria, poliposis adenomatosa familiar o enfermedad de Crohn perianal, incluidas las fístulas perianales.

En una realización, la formulación de la invención que comprende un inmunosupresor como ingrediente activo es para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal. Las principales formas de enfermedad inflamatoria intestinal son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Por consiguiente, la formulación de la invención puede ser útil en el tratamiento de ambas afecciones.

La enfermedad de Crohn puede afectar todo el tracto GI, incluido el colon. Sin embargo, la colitis ulcerosa es una afección que afecta únicamente al colon y al recto. Por consiguiente, se espera que el perfil de liberación proporcionado por la formulación dirigida al colon que contiene inmunosupresor (por ejemplo, que contiene ciclosporina A) de acuerdo con la invención sea especialmente beneficiosa en el tratamiento de la colitis ulcerosa.

En un aspecto de la invención se proporciona una formulación de la invención que comprende un inmunosupresor como ingrediente activo y es para uso en el tratamiento o profilaxis de una afección del GIT, por ejemplo, una afección inflamatoria del GIT, opcionalmente en donde la afección del GIT se selecciona entre síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, úlceras de estómago, diverticulitis, reservoritis, proctitis, mucositis, enteritis asociada a radiación, enfermedad del intestino corto o diarrea crónica, gastroenteritis, duodenitis, yeyunitis, úlcera péptica, úlcera de Curling, apendicitis, colitis, diverticulosis, endometriosis, carcinoma colorrectal, adenocarcinoma, trastornos inflamatorios como colitis por derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (incluidas colitis colágena y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, yeyunoileítis, ileítis, ileocolitis, colitis granulomatosa, fibrosis, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal o VIH o enteropatías.

La formulación de la invención que contiene inmunosupresor dirigida al colon libera principalmente inmunosupresor, por ejemplo, ciclosporina A, en el colon. Sin embargo, el fármaco también puede liberarse en una parte superior del tracto GI y, en consecuencia, la formulación también puede proporcionar un beneficio terapéutico en afecciones que afectan otras partes del tracto GI inferior.

La enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal (GI-GVHD) es una afección potencialmente mortal y una de las causas más comunes de fracaso de los trasplantes de médula ósea y células madre. En pacientes con GI-GVHD, son las células del donante las que comienzan a atacar el cuerpo del paciente- con mayor frecuencia el intestino, el hígado y la piel. Los pacientes con GI-GVHD de leve a moderada suelen desarrollar síntomas de anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. Si no se trata, la GI-GVHD puede progresar hasta convertirse en ulceraciones en el recubrimiento del tracto gastrointestinal y, en su forma más grave, puede ser mortal. Por consiguiente, en una realización la formulación que contiene inmunosupresor es para uso en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal (GI-GVHD).

En una realización adicional, se proporciona una formulación de la invención que contiene inmunosupresores para su uso en el tratamiento de la enfermedad celíaca.

En una realización, la formulación de la invención que comprende un inmunosupresor como ingrediente activo es para uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o demencia vascular) o enfermedades pediátricas, incluyendo, entre otras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, GvHD.

El recubrimiento que contiene el éter de celulosa soluble en agua de la presente invención puede ser útil para reducir la variabilidad entre los perfiles de liberación de diferentes lotes de miniperlas. Se ha demostrado que el primer recubrimiento que está debajo del segundo recubrimiento (véase la Figura 10) produce perlas con un % de liberación similar (± 5 % de liberación) del ingrediente activo en puntos de tiempo en un perfil de liberación. Esto tiene el efecto beneficioso de mejorar la consistencia en los perfiles de liberaciónin vitro,pero también en la disoluciónin vivoy, en consecuencia, la liberación constante del ingrediente activo a lo largo del tracto gastrointestinal.

Un "lote" es una cantidad específica de un fármaco u otro material que se pretende que tenga carácter y calidad uniformes, dentro de límites especificados, y se produce de acuerdo con una única orden de fabricación durante el mismo ciclo de fabricación. Por "lote" se entiende un lote, o una porción específica identificada de un lote, que tiene carácter y calidad uniformes dentro de límites especificados; o, en el caso de un fármaco producido mediante un proceso continuo, es una cantidad específica identificada producida en una unidad de tiempo o cantidad de una manera que asegure su carácter y calidad uniformes dentro de límites especificados. "Número de lote", "número de control" o "número de lote" significa cualquier combinación distintiva de letras, números o símbolos, o cualquier combinación de ellos, a partir de la cual se puede obtener la historia completa de la fabricación, procesamiento, embalaje, tenencia y distribución de un lote o lote de un producto farmacéutico u otro material".

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparación de una miniperla con un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

La miniperla se preparó generalmente formando un núcleo de acuerdo con el siguiente procedimiento y luego recubriendo el núcleo con una dispersión de Opadry White 20A28380 (suministrado por Colorcon).

Fabricación de núcleos

Los núcleos en forma de miniperlas sin costura se prepararon usando el proceso Spherex de la siguiente manera.

Se preparó una fase acuosa mezclando dodecilsulfato de sodio (SDS) y D-sorbitol con agua purificada con agitación constante. Luego se añadió gelatina a esta solución y se aplicó calor suave a aproximadamente 60-70 °C para lograr la fusión completa de la gelatina.

Se preparó una fase oleosa mezclando 2-(2-etoxietoxi)etanol (Transcutol HP), aceite de ricino polietoxilado (Kolliphor EL) y triglicérido cáprico/caprílico (Miglyol 810) con agitación a temperatura ambiente para formar una solución. Se añadió ciclosporina A y se mezcló hasta que se obtuvo una solución transparente. La fase oleosa se mezcló con la fase acuosa calentada en una proporción de aproximadamente 1:7 (fase oleosa:fase acuosa). La mezcla resultante se agitó a 60-70°C para lograr homogeneidad.

Luego, la mezcla resultante se alimentó (a través de un tubo con temperatura controlada) a través de una boquilla vibratoria, con una única salida de boquilla con un diámetro de 3 mm. Se formaron miniperlas sin costuras a medida que la solución fluía a través de la boquilla vibratoria hacia una cámara de enfriamiento de aceite refrigerante de triglicéridos de cadena media (Miglyol 810) que fluía constantemente a una temperatura de 10 °C.

Las miniperlas se retiraron del aceite refrigerante y se colocaron en una centrífuga para eliminar el exceso de aceite. Después de la centrifugación, se inició una primera etapa de secado con una temperatura del refrigerador establecida de 10 °C y una temperatura del calentador de 20 °C. El secador se hizo girar a 15 RPM. Cuando se observó que las perlas giraban libremente en el tambor de secado, se consideró que estaban secas.

Las miniperlas se lavaron con acetato de etilo y luego se secaron durante 24 h más en las mismas condiciones de secado que las mencionadas anteriormente en la primera etapa de secado. A continuación, las miniperlas secas se tamizaron para eliminar las perlas de tamaño demasiado grande y de tamaño insuficiente, dando como resultado núcleos de 1 mm - 2 mm de diámetro. Este procedimiento proporcionó núcleos con la composición que se muestra en la Tabla 1, siendo los valores el porcentaje en peso del peso total para cada componente

Tabla 1

Recubrimiento del núcleo

Los núcleos de miniperlas se cargaron en un recubridor de lecho fluido (columna Wurster) y se recubrieron con Opadry White 20A28380 (suministrado por Colorcon Limited) como una dispersión. Los parámetros de procesamiento, como la temperatura del aire de entrada y el volumen de aire de entrada, se ajustaron para mantener la temperatura de las miniperlas entre 40 °C y 42 °C hasta que se alcanzó la ganancia de peso del recubrimiento requerido. Las miniperlas subrecubiertas resultantes se secaron durante 5 minutos a 40 °C en el recubridor.

Composición de la miniperla

Mediante el procedimiento anterior se produjo una miniperla con la composición que se muestra en la Tabla 2 a continuación. La miniperla tiene una ganancia de peso de Opadry del 2.7 % con respecto al peso del núcleo.

Tabla 2

Ejemplo 2: Preparación de miniperlas con recubrimiento de hidroxipropil metilcelulosa.

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se produjeron miniperlas recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa con diferentes % de ganancia de peso de Opadry. El % de ganancia de peso de Opadry se muestra en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3

Las miniperlas de los Ejemplos 2a-c tenían la composición que se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4

Ejemplo 3: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los ejemplos 1, 2a, 2b y 2c hasta 4 horas.

Los perfiles de disoluciónin vitrode una muestra de las miniperlas producidas en los Ejemplos 1, 2a, 2b y 2c se midieron en agua. Como ejemplo de referencia, se probó el perfil de disolución del núcleo sin recubrimiento de Opadry producido en el Ejemplo 1. La prueba de disolución se llevó a cabo de acuerdo con USP <711> Disolución usando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 5 °C.

Se tomaron alícuotas del medio para análisis a 1 hora, 2 horas y 4 horas para todos los medios de prueba. Además de estos puntos de tiempo, también se tomaron alícuotas en los siguientes puntos de tiempo para las miniperlas indicadas:

• miniperlas de los Ejemplos 1 y 2a - 20 min, 40 min y 1.5 horas;

• miniperlas de los Ejemplos 2b, 2c y el núcleo no recubierto del Ejemplo 1 - 30 minutos.

Las alícuotas se analizaron para detectar ciclosporina A utilizando HPLC de fase inversa con detección UV a 210 nm.

La cantidad de ciclosporina A disuelta en el medio de disolución se expresa como un porcentaje basado en el contenido de ciclosporina original en la formulación de prueba (el % liberado). Los valores de % de liberación proporcionan un perfil de liberación cuando se representan gráficamente contra el tiempo y el perfil de liberación para cada una de las muestras de miniperlas de los Ejemplos 1, 2a, 2b, 2c y el núcleo no recubierto del Ejemplo 1 se muestra en la Figura 1.

Los perfiles de liberación de las miniperlas probadas muestran claramente que una subcapa adicional de hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry) mejora la disolución del ingrediente activo dentro de las primeras 2 horas de la prueba de disolución. Todas las miniperlas con un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) liberaron ciclosporina en solución mucho más rápidamente que el núcleo no recubierto del Ejemplo 1. Esto es sorprendente y contradictorio. El sentido común sugiere que agregar material adicional al núcleo, como ocurre al recubrirlo con HPMC, debería aumentar el tiempo que lleva liberar el ingrediente activo en la solución.

Ejemplo 4: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los ejemplos 1, 2a, 2b y 2c hasta 24 horas.

Siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 3, se generó un perfil de disolución de las miniperlas de los Ejemplos 1, 2a, 2b, 2c y el núcleo no recubierto del Ejemplo 1 durante 24 horas.

Además de las muestras alícuotas tomadas en los puntos de tiempo mencionados en el Ejemplo 3, también se tomaron muestras de cada una de las pruebas de disolución a las 6 horas, 12 horas, 18 horas y 24 horas. Cada muestra tomada de las pruebas de disolución se analizó para detectar ciclosporina A mediante HPLC de fase inversa con detección UV a 210 nm.

Como en el Ejemplo 3, se generó un gráfico del perfil de liberación de cada prueba de disolución y los perfiles de liberación se muestran en la Figura 2.

Es evidente a partir de los perfiles de liberación de la Figura 2 que la presencia de un recubrimiento de HPMC mejora significativamente la liberación de ciclosporina en comparación con un núcleo no recubierto. No sólo hay una liberación más rápida de la ciclosporina dentro de las primeras 2 horas, sino que la presencia de un recubrimiento de HPMC también mantiene la ciclosporina en solución en el medio de disolución acuoso.

Ejemplo 5: Preparación de una miniperla con un primer recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa y un segundo recubrimiento de etilcelulosa/pectina.

Se produjo un núcleo y posteriormente se recubrió con Opadry, el primer recubrimiento (también denominado subcapa), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. A continuación, la miniperla producida mediante el procedimiento del Ejemplo 1 se recubrió adicionalmente con un segundo recubrimiento (también denominado recubrimiento superior) de una mezcla de Surelease® (una dispersión de etilcelulosa) y pectina.

Se aplicó una capa superior de Surelease®/Pectina mediante el siguiente procedimiento. Se añadió pectina a agua purificada en un recipiente de acero inoxidable y se mezcló para obtener una solución. Surelease® se añadió lentamente al recipiente mientras se mantenía la mezcla para proporcionar la concentración de pectina requerida en el Surelease® para la capa superior. La suspensión de recubrimiento resultante se aplicó luego sobre la superficie de las miniperlas sub-recubiertas usando un método de recubrimiento análogo al descrito para el recubrimiento de Opadry en el Ejemplo 1 hasta que se obtuvo la ganancia de peso deseado de Surelease®/Pectina. Después, las miniperlas recubiertas se secaron en el recubridor durante una hora a 40-45 °C.

Se produjeron varias miniperlas con diferentes niveles de Opadry y diferentes niveles de Surelease®/Pectina. La Tabla 5 muestra el % de ganancia de peso de Opadry y el % de ganancia de peso de Surelease®/Pectina de las miniperlas que se produjeron.

Tabla 5

Los Ejemplos 5a, 5e y 5h no tienen recubrimiento de Opadry. Se producen recubriendo un núcleo descrito en el Ejemplo 1 con Surelease®/Pectina como se describió anteriormente.

Las miniperlas de los Ejemplos 5a-j tienen las composiciones que se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6

Tabla 6 (continuación)

Ejemplo 6: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los ejemplos 5a-d.

Los perfiles de disoluciónin vitrode una muestra de las miniperlas producidas en los Ejemplos 5a-d se midieron usando la siguiente prueba de disolución en dos etapas. La prueba de disolución se llevó a cabo de acuerdo con USP <711> Disolución usando el Aparato II (aparato de paletas) operado con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 0.5 °C. En la primera etapa de la prueba el medio de disolución era de 750 mL de HCl 0.1 N simulando el pH del ambiente gástrico. Al inicio de la prueba (t=0) la muestra se colocó en el medio de disolución. Después de 2 horas se toma una alícuota del medio para análisis posterior e inmediatamente (adecuadamente dentro de 5 minutos) se inicia la segunda etapa de la prueba de disolución. En la segunda etapa, se añaden al medio de disolución 250 mL de fosfato de sodio tribásico 0.2 M que contiene dodecilsulfato de sodio (SDS) al 2 % y se ajusta el pH a 6.8 ± 0.05 usando NaOH 2 N o HCl 2 N según sea necesario.

Se tomaron muestras del medio de disolución en los siguientes puntos de tiempo durante la segunda etapa de la prueba: 4 horas; 6 horas; 12 horas; y 24 horas desde el inicio de la prueba (es decir, desde t=0 al inicio de la primera etapa).

La muestra tomada al final de la primera etapa (2 horas) y las muestras de la segunda etapa se analizaron para detectar ciclosporina A usando HPLC de fase inversa con detección UV a 210 nm.

La cantidad de ciclosporina A disuelta en el medio de disolución se expresa como un porcentaje basado en el contenido de ciclosporina original en la formulación de prueba (el % liberado). Los valores de % liberado proporcionan un perfil de liberación cuando se representan gráficamente contra el tiempo y el perfil de liberación para cada una de las muestras de miniperlas de los Ejemplos 5a-d se muestran en la Figura 3.

Es fácilmente evidente a partir de los perfiles de liberación en la Figura 3 que la presencia de una subcapa de HPMC mejora el perfil de liberación en comparación con la miniperla sin subcapa del Ejemplo 5a. Las miniperlas que comprenden una subcapa de HPMC producen un mayor % de liberación de ciclosporina de las miniperlas que las miniperlas sin subrecubrimiento. La misma relación entre el % de liberación de ciclosporina de las miniperlas subrecubiertas y no subrecubiertas se puede ver en los perfiles de liberación de la Figura 4.

Ejemplo 7: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los ejemplos 5e-g.

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, se generó un perfil de liberación para cada una de las miniperlas de los Ejemplos 5e-g. Estos perfiles de liberación se muestran en la Figura 4. La Figura 4 muestra que el efecto observado en la Figura 3 también ocurre cuando se usa una perla subrecubierta con un nivel más bajo de Surelease/Pectina.

Ejemplo 8: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los Ejemplos 5h-j.

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, se generó un perfil de liberación para cada una de las miniperlas de los Ejemplos 5h-j. Estos perfiles de liberación se muestran en la Figura 5. La Figura 5 muestra que el efecto observado en las Figuras 3 y 4 también ocurre cuando se usa una perla subrecubierta con un nivel más alto de Surelease/Pectina.

Ejemplo 9: Preparación de miniperlas adicionales con un primer recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa y un segundo recubrimiento de Etilcelulosa/Pectina.

El Ejemplo 5 describe el uso de Opadry White para proporcionar la subcapa de hidroxipropilmetilcelulosa. Ahora describimos la producción de miniperlas adicionales con un primer recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa y un segundo recubrimiento de etilcelulosa/pectina usando Methocel E5 (suministrado por Colorcon Limited) como hidroxipropilmetilcelulosa.

Se produjeron miniperlas de la misma manera que en el Ejemplo 5, excepto que se usó Methocel E5 en lugar de Opadry White para el primer recubrimiento (subcapa).

Se produjeron varias miniperlas con diferentes niveles de Methocel E5 y diferentes niveles de Surelease®/Pectina. La Tabla 7 muestra el % de ganancia de peso de Methocel E5 y el % de ganancia de peso de Surelease®/Pectina de las miniperlas que se produjeron.

Tabla 7

El Ejemplo 9a no tiene recubrimiento de Methocel E5. Se produce recubriendo un núcleo descrito en el Ejemplo 1 con Surelease®/Pectina como se describió anteriormente.

Las miniperlas de los Ejemplos 9a-c tienen las composiciones que se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8

Ejemplo 10: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los ejemplos 9a-c.

Los perfiles de disoluciónin vitrode una muestra de las miniperlas producidas en los Ejemplos 9a-c se midieron usando el método de prueba de disolución descrito en el Ejemplo 6. El perfil de liberación para cada una de las miniperlas de los Ejemplos 9a-c se muestra en la Figura 6.

La Figura 6 muestra que se obtiene el mismo resultado cuando se usa Methocel como subcapa que cuando se usa Opadry como subcapa.

Ejemplo 11: Comparación de perfiles de disoluciónin vitrode los Ejemplos 5a-d y los Ejemplos 9b-c.

La Figura 7 muestra el perfil de liberación de cada uno de los Ejemplos 5a-d y 9b-c. Como se mencionó anteriormente, la Figura 6 muestra el mismo efecto que se observa con las miniperlas subrecubiertas de Methocel que con las miniperlas subrecubiertas de Opadry. Además, cuando los perfiles de liberación generados por las miniperlas subrecubiertas de Methocel se trazan frente al perfil de liberación de las perlas subrecubiertas de Opadry, como en la Figura 7, se puede ver que las miniperlas subrecubiertas de Methocel y las miniperlas subrecubiertas de Opadry producen perfiles de liberación muy similares.

Ejemplo 12: Preparación de mesalamina que contiene miniperlas con un primer recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa y un segundo recubrimiento de etilcelulosa/pectina.

Se prepararon miniperlas que contenían mesalamina como se describe en el Ejemplo 5 excepto que los núcleos no se produjeron haciendo pasar la mezcla a través de una boquilla vibratoria, sino que se produjeron a mano. Además, la ciclosporina se reemplazó por mesalamina y la fase oleosa formada durante el proceso para fabricar el núcleo (descrito en el Ejemplo 1) no formó una solución; la mesalamina permaneció como una suspensión.

Siguiendo este procedimiento se obtienen tres poblaciones de miniperlas con diferentes niveles de Opadry y se produjeron diferentes niveles de Surelease®/Pectina. La Tabla 9 muestra el % de ganancia de peso de Opadry y el % de ganancia de peso de Surelease®/Pectina de las miniperlas que se produjeron.

Tabla 9

El Ejemplo 12a no tiene recubrimiento de Opadry. Se produce recubriendo un núcleo descrito en el Ejemplo 1 con Surelease®/Pectina como se describió anteriormente.

Las miniperlas de los Ejemplos 12a-c tienen las composiciones que se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10

Ejemplo 13: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los Ejemplos 12a-c.

Los perfiles de disoluciónin vitrode una muestra de las miniperlas producidas en los Ejemplos 12a-c se midieron usando la prueba de disolución que se describe a continuación: tampón de fosfato 0.05 M, pH 7.5, preparado disolviendo 6,8 g de fosfato potásico monobásico y 1 g de hidróxido de sodio en agua para preparar 1000 mL de solución y ajustar con hidróxido de sodio 10N a un pH de 7.5 ± 0.05; Se utilizan 900 mL.

Aparato USP 2 con una velocidad de paletas de 75 RPM.

Temperatura del medio de disolución: 37 °C ± 0.5 °C

El perfil de liberación para cada una de las miniperlas de los Ejemplos 12a-c se muestra en la Figura 8.

Ejemplo 14: Preparación de miniperlas que contienen hidralazina HCl con un primer recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa y un segundo recubrimiento de etilcelulosa/pectina.

Las miniperlas recubiertas que contenían hidralazina HCl se produjeron recubriendo un núcleo que comprendía hidralazina HCl. La hidralazina HCl es un API hidrófilo, su solubilidad en agua es de aproximadamente 8 g/L(es decir, 0.8 %); sin embargo, se ha descubierto que el API era completamente soluble en la fase acuosa de la formulación cuando se calentaba a 60-70 °C.

Fabricación de núcleos

Los núcleos en forma de miniperlas sin costura se prepararon manualmente como sigue.

La fase acuosa se preparó añadiendo dodecilsulfato de sodio (SDS) y D-sorbitol a agua purificada con agitación constante hasta que se obtuvo una solución. Luego se añadieron hidralazina HCl y gelatina a esta solución y se aplicó calor suave a aproximadamente 60-70 °C para lograr la fusión completa de la gelatina. Se continuó agitando hasta que se obtuvo una solución transparente.

La composición de la fase acuosa se muestra en la Tabla 11.

Tabla 11

Se preparó una fase oleosa mezclando 2-(2-etoxietoxi)etanol (Transcutol HP), aceite de ricino polietoxilado (Kolliphor EL) y triglicérido cáprico/caprílico (Miglyol 810) con agitación a temperatura ambiente para formar una solución. La composición de la fase oleosa se presenta en la Tabla 12.

Tabla 12

La fase oleosa se mezcló para formar una emulsión con la fase acuosa calentada en una proporción de aproximadamente 1:12 (fase oleosa:fase acuosa). La mezcla resultante se agitó a 60-70 °C para lograr homogeneidad. La composición de la emulsión se muestra en la Tabla 13.

Tabla 13

Luego, la mezcla resultante se expulsó manualmente a través de un orificio a una cámara de enfriamiento de aceite refrigerante de triglicéridos de cadena media (Miglyol 810) a una temperatura de 4-10 °C. Las miniperlas se retiraron del aceite refrigerante y se secaron a temperatura ambiente durante 24 horas.

La composición de los núcleos se muestra en la Tabla 14.

Tabla 14

Los núcleos producidos mediante el procedimiento descrito en este ejemplo se recubrieron con Opadry White 20A28380 (suministrado por Colorcon) de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1, cuando correspondiera. Los núcleos se recubrieron directamente o los núcleos recubiertos con Opadry, según corresponda, se recubrieron con Surelease/Pectina como se describe en el Ejemplo 5. Seis poblaciones de miniperlas con diferentes niveles de Opadry y diferentes niveles de Surelease®/Pectina se produjeron siguiendo este procedimiento. La Tabla 15 muestra el % de ganancia de peso de Opadry y el % de ganancia de peso de Surelease®/Pectina de las miniperlas que se produjeron.

Tabla 15

Los ejemplos 14a y 14d no tienen recubrimiento de Opadry. Estos Ejemplos se producen recubriendo un núcleo descrito en el Ejemplo 1 con Surelease®/Pectina como se describió anteriormente.

Las miniperlas de los Ejemplos 14a-f tienen las composiciones que se muestran en la Tabla 16.

Tabla 16

Ejemplo 15: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los ejemplos 14a-f

Los perfiles de disoluciónin vitrode una muestra de las miniperlas producidas en los Ejemplos 14a-f se midieron usando el método de prueba de disolución descrito en el Ejemplo 13. El perfil de liberación para cada una de las miniperlas de los Ejemplos 14a-f se muestra en la Figura 9.

El perfil de liberación de la Figura 9 muestra el mismo efecto que el observado en los ejemplos anteriores - un mayor % de liberación del ingrediente activo, hidralazina, de las miniperlas con una subcapa de HPMC en comparación con las miniperlas sin subcapa con niveles comparables de Surelease/Pectina. Por ejemplo, una comparación entre el Ejemplo 14a sin subrecubrimiento y el Ejemplo 14c con subrecubrimiento muestra el mayor % de efecto de liberación de la subcapa de HPMC. Lo mismo se aplica a una comparación entre el Ejemplo 14d y el Ejemplo 14f.

Ejemplo 16: Preparación de miniperlas que contienen celecoxib con un primer recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa y un segundo recubrimiento de etilcelulosa/pectina.

Las miniperlas recubiertas que contenían celecoxib se produjeron recubriendo un núcleo que comprendía celecoxib. Celecoxib es un API hidrófobo.

Fabricación de núcleos

La fase acuosa se preparó añadiendo dodecilsulfato de sodio (SDS) y D-sorbitol a agua purificada con agitación constante hasta que se obtuvo una solución. Luego se añadió gelatina a esta solución y se aplicó calor suave a aproximadamente 60-70 °C para lograr la fusión completa de la gelatina. Se continuó agitando hasta que se obtuvo una solución transparente.

Se preparó una fase oleosa mezclando hidroxiestearato de macrogol (Kolliphor HS-15) con celecoxib. La mezcla se agitó a temperatura ambiente para formar una solución.

La fase oleosa se mezcló para formar una emulsión con la fase acuosa calentada en una proporción de aproximadamente 1:3 (fase oleosa:fase acuosa). La mezcla resultante se agitó a 60-70°C para lograr homogeneidad.

Luego, la mezcla resultante se expulsó manualmente a través de un orificio a una cámara de enfriamiento de aceite refrigerante de triglicéridos de cadena media (Miglyol 810) a una temperatura de 10 °C. Las miniperlas se retiraron del aceite refrigerante y se secaron a temperatura ambiente durante 24 horas.

Los núcleos producidos mediante el procedimiento descrito en este ejemplo se recubrieron con Opadry White 20A28380 (suministrado por Colorcon) de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 y luego se recubrieron con Surelease como se describe en el Ejemplo 5. Los núcleos también se recubrieron directamente (es decir, en ausencia de un recubrimiento de Opadry) con Surelease de manera similar a la descrita en el Ejemplo 5. La Tabla 17 muestra la composición de miniperlas recubiertas con Surelease® con un 27 % de ganancia de peso sin subcapa de Opadry (miniperlas sin subrecubrimiento). La Tabla 18 muestra la composición de miniperlas recubiertas con un 10 % de subcapa de Opadry y de Surelease® con un 27 % de ganancia de peso (miniperlas subrecubiertas).

Tabla 17

Tabla 18

Ejemplo 17: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de los Ejemplos 16

Los perfiles de disoluciónin vitrode una muestra de las miniperlas producidas en el Ejemplo 16 se midieron usando el método de prueba de disolución que se describe a continuación.

La liberaciónin vitrose midió usando una prueba de disoluciónin vitrode dos etapas en donde se expone una composición a HCl 0.1 N durante dos horas para simular el pH del entorno gástrico y luego se expone a pH 6.8 durante veintidós horas (añadiendo una cantidad suficiente de solución de fosfato de sodio tribásico 0.2 M con o sin dodecilsulfato de sodio (SDS) al 0.05 %) para simular el pH en el intestino delgado y el tracto GI inferior. La pruebain vitroutilizando el Aparato II (aparato de paletas) se realizó con una velocidad de las paletas de 75 rpm y con el medio de disolución a una temperatura de 37 °C ± 0.5 °C. Se tomaron alícuotas del medio para análisis a 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas y 18 horas. Las alícuotas se analizaron para detectar celecoxib mediante un método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). A partir del área bajo la curva (método de HPLC), se calculó el % de fármaco liberado en puntos de tiempo particulares.

Tanto las miniperlas subrecubiertas como las no subrecubiertas se probaron usando la prueba de disolución descrita anteriormente sin contener SDS y las miniperlas subrecubiertas también se probaron usando la prueba de disolución con SDS al 0.05 %. El perfil de liberación para cada una de las miniperlas del Ejemplo 16 se muestra en la Figura 10.

El perfil de liberación de la Figura 10 muestra el mismo efecto que el observado en los ejemplos anteriores - un mayor % de liberación final del ingrediente activo, celecoxib, de las miniperlas con una subcapa de HPMC frente a las miniperlas sin subcapa con niveles comparables de Surelease.

Ejemplo 18: Perfil de disoluciónin vitrode miniperlas de diferentes lotes

Se prepararon núcleos de miniperlas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. A partir de estos núcleos, se produjeron 3 poblaciones de miniperlas recubiertas con una subcapa de Opadry y una capa superior de Surelease/Pectina y se produjeron 3 poblaciones de miniperlas con solo un recubrimiento de Surelease/Pectina. Las 3 poblaciones con una subcapa de Opadry y una capa superior de Surelease/Pectina tenían una cantidad de recubrimiento correspondiente a una ganancia de peso del 5 % de Opadry y una ganancia de peso del 11.5 % de Surelease/Pectina. Las 3 poblaciones con sólo un recubrimiento de Surelease/Pectina tenían una cantidad de recubrimiento correspondiente a una ganancia de peso del 9 % de Surelease/Pectina. Las composiciones de las miniperlas con subcapa de Opadry y sin subcapa de Opadry se muestran en la Tabla 19.

Tabla 19

El perfil de disolución de estas 6 poblaciones de miniperlas se probó usando el protocolo de prueba de disolución del Ejemplo 6 para obtener el perfil de disolución mostrado en la Figura 11.

La Figura 11 muestra una amplia variación en los perfiles de liberación para las poblaciones de miniperlas que carecen de una subcapa de HPMC; los valores de % de liberación a las 12 horas oscilan entre el 48 % y el 63 % y a las 24 horas oscilan entre el 61 % y el 83 %. En marcado contraste con los resultados obtenidos para las miniperlas que carecen de una subcapa de HPMC, las miniperlas que tienen una subcapa de HPMC tienen muy poca variación en el % de liberación de los diferentes lotes.

Ejemplo 19: Medición del espesor del recubrimiento

Se estudió una miniperla producida de acuerdo con el procedimiento divulgado en el presente documento bajo un microscopio electrónico de barrido (SEM). La miniperla tenía un primer recubrimiento de Opadry con una ganancia de peso del 10 % y un segundo recubrimiento de Surelease/Pectina (relación 98:2) con una ganancia de peso del 11 %. La miniperla se cortó por la mitad en el punto más ancho de la miniperla. Luego se estudió la superficie de la sección transversal de la perla mediante SEM. La Figura 12 muestra una imagen de SEM de la sección transversal de la miniperla y la Figura 13 proporciona una versión ampliada de la imagen de la Figura 12. La Figura 13 muestra claramente el primer recubrimiento y el segundo recubrimiento distintos. A partir de la imagen de SEM fue posible determinar que el espesor del primer recubrimiento era de 41 jm y el espesor del segundo recubrimiento era de 40 |jm.

Ejemplo 20: Composiciones de miniperlas

Se prepararon miniperlas que tenían las composiciones mostradas en la Tabla 21 usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 en "Fabricación de núcleos", excepto que la relación entre fase oleosa y fase acuosa fue de 1:5 en las composiciones de la Tabla 21. La mezcla de la fase oleosa y la fase acuosa dio como resultado una mezcla líquida con la composición mostrada en la Tabla 20. El "tensioactivo" de la Tabla 20 era uno de los tensioactivos enumerados en la Tabla 22. Se prepararon miniperlas con una composición de la Tabla 21 para todos los tensioactivos de la Tabla 22 excepto para Labrafil M 1944 CS. Se espera que se puedan formar miniperlas con una composición líquida que comprende Labrafil M 1944 CS variando la relación de fase oleosa a acuosa o aumentando la viscosidad de la composición líquida.

Tabla 20

Tabla 21

La Tabla 22 muestra los tensioactivos de las composiciones de las Tablas 20 y 21. La tabla muestra también los resultados de un ensayo de cristalización realizado sobre las composiciones líquidas que comprenden cada uno de los tensioactivos.

Prueba de cristalización

Se obtuvieron emulsiones con una composición divulgada en la Tabla 20 para cada uno de los tensioactivos enumerados en la Tabla 22 con agitación a 250-350 rpm. Se tomaron muestras de la emulsión a intervalos de 30 minutos y se observaron bajo un microscopio con un aumento de 50x o 100x. El momento en que aparecieron los cristales en la muestra se muestra en la Tabla 22.

Tabla 22

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo; en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende un polímero formador de hidrogel termorreversible y el primer recubrimiento comprende un éter de celulosa soluble en agua, y el primer recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al recubrimiento de 1 % al 15 % en peso del núcleo, comprendiendo opcionalmente la formulación farmacéutica un segundo recubrimiento sobre el primer recubrimiento, comprendiendo el segundo recubrimiento un polímero de liberación retardada.

2. Una formulación farmacéutica que comprende un núcleo y un primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel y un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende un polímero formador de hidrogel termorreversible, y en donde el primer recubrimiento comprende un éter de celulosa soluble en agua y el primer recubrimiento tiene un espesor de 1 pm a 500 pm, por ejemplo, 10 pm a 100 pm, comprendiendo opcionalmente la formulación farmacéutica un segundo recubrimiento sobre el primer recubrimiento, comprendiendo el segundo recubrimiento un polímero de liberación retardada.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el primer recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al recubrimiento de 1 % al 15 % en peso del núcleo.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde la ganancia de peso debido al primer recubrimiento está en un intervalo seleccionado entre: 4 % al 7 %, por ejemplo, 5 % al 7 %; y del 7 % al 15 %.

5. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulación farmacéutica comprende el segundo recubrimiento que comprende un polímero de liberación retardada;

opcionalmente en donde el recubrimiento está en contacto con el núcleo.

6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el segundo recubrimiento está presente en una cantidad correspondiente a una ganancia de peso debido al segundo recubrimiento de 2 % al 40 %, opcionalmente la ganancia de peso debido al segundo recubrimiento se selecciona de un intervalo de: 4 % al 20 %, por ejemplo, 4 % al 15 %.

7. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el polímero de liberación retardada se selecciona de un polímero entérico, un polímero independiente del pH, un polímero dependiente del pH y un polímero específicamente susceptible a la degradación por enzimas bacterianas en el tracto gastrointestinal, o una combinación de dos o más polímeros de este tipo;

opcionalmente en donde el polímero de liberación retardada es soluble en agua o permeable al agua en un medio acuoso con un pH superior a 6.5.

8. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el polímero de liberación retardada comprende etilcelulosa.

9. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el éter de celulosa soluble en agua se selecciona entre uno cualquiera o una combinación de: metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa;

opcionalmente en donde el primer recubrimiento comprende una hidroxipropilmetilcelulosa soluble en agua.

10. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el primer recubrimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa y el segundo recubrimiento comprende un polímero independiente del pH, por ejemplo, el segundo recubrimiento comprende etilcelulosa y opcionalmente un polisacárido seleccionado entre polisacáridos solubles en agua y de origen natural.

11. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el ingrediente farmacéuticamente activo es un ingrediente farmacéuticamente activo hidrófobo o un ingrediente farmacéuticamente activo hidrófilo;

y/o en donde el ingrediente activo se selecciona de un inmunosupresor, un inhibidor de la hidroxilasa o un antiinflamatorio.

12. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende gelatina, agar, un polietilenglicol, almidón, caseína, quitosano, proteína de soja, proteína de cártamo, alginatos, goma gellan, carragenina, goma xantana, gelatina ftalada, gelatina succinada, ftalato-acetato de celulosa, oleorresina, acetato de polivinilo, polimerizados de ésteres acrílicos o metacrílicos y acetato-ftalato de polivinilo y cualquier derivado de cualquiera de los anteriores; o una mezcla de uno o más de dichos polímeros formadores de hidrogel, en particular en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende un hidrocoloide seleccionado entre carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos seleccionada opcionalmente entre gelatina y agar o una combinación de los mismos.

13. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el polímero formador de hidrogel es gelatina.

14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende además un plastificante, opcionalmente un plastificante seleccionado entre glicerina, un poliol, por ejemplo, sorbitol, polietilenglicol y citrato de trietilo o una mezcla de los mismos, particularmente sorbitol.

15. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el núcleo está en forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua y una fase dispersa, en donde la fase continua comprende la matriz polimérica formadora de hidrogel, opcionalmente en donde: la fase dispersa comprende una fase hidrófoba o la fase dispersa comprende un lípido líquido y opcionalmente un disolvente miscible con el mismo, por ejemplo, en donde la fase dispersa comprende una fase hidrófoba y la fase dispersa comprende una composición de glicéridos, particularmente donde la fase dispersa comprende un monoglicérido, diglicérido o triglicérido de ácido graso o una combinación de los mismos, por ejemplo, la fase dispersa comprende una composición de triglicérido caprílico/cáprico;

opcionalmente en donde la fase dispersa comprende un aceite con un HLB de 0 a 10, y opcionalmente en donde la fase dispersa comprende además un disolvente, en donde el disolvente es miscible con la fase dispersa y agua, opcionalmente en donde el disolvente se selecciona entre 2-( 2-etoxietoxi)etanol y un poli(etilenglicol), particularmente en donde el disolvente es 2-(2-etoxietoxi)etanol.

16. La formulación farmacéutica de la reivindicación 15, en donde el ingrediente activo está:

a. en solución en la fase dispersa;

b. en solución en la fase continua;

c. suspendido en la fase dispersa; o

d. suspendido en la fase continua;

opcionalmente en donde el ingrediente activo es: un ingrediente activo hidrófobo y está en solución en la fase dispersa o suspendido en la fase continua; o un ingrediente activo hidrófilo y está suspendido en la fase dispersa o en solución en la fase continua.

17. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, en donde el núcleo comprende además un tensioactivo presente en al menos la fase continua, teniendo el tensioactivo un valor de HLB de al menos 10, por ejemplo, mayor que 20 opcionalmente en donde el tensioactivo en la fase continua es un tensioactivo aniónico, por ejemplo, al menos un tensioactivo seleccionado entre sales de ácidos grasos y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio.

18. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde la fase dispersa comprende además un tensioactivo con un valor de HLB en el intervalo de 1 a 20, por ejemplo, de 1 a 10 o de 10 a 20, opcionalmente en donde el tensioactivo tiene un valor de HLB de hasta 8, por ejemplo, de 1-8.

19. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde la fase continua comprende una matriz polimérica formadora de hidrogel y la fase dispersa comprende una fase oleosa que comprende un aceite y un tensioactivo, en donde tanto el aceite como el tensioactivo tienen un HLB en el intervalo 0-10, por ej. en donde el aceite tiene un HLB de 1-5 y el tensioactivo tiene un HLB de 2-8, opcionalmente 3-7, 2-6 o 3-4.

20. La composición de la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en donde el tensioactivo comprende un tensioactivo seleccionado entre: glicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácido láctico de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, éteres de alcohol graso de polietilenglicol, copolímeros de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno y éteres de polioxietileno, por ejemplo, en donde el tensioactivo se selecciona entre trioleato de sorbitán (Span 85), monopalmitato de sorbitán (Span 40); dioleato de poliglicerilo-3 (Plurol Oleique CC 497) y glicéridos de oleoil macrogol-6 (Labrafil M1944CS); opcionalmente en donde el tensioactivo se selecciona entre trioleato de sorbitán (Span 85) y monopalmitato de sorbitán (Span 40);

opcionalmente en donde el tensioactivo comprende un tensioactivo seleccionado entre: glicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácido láctico de ácidos grasos o ésteres de ácidos grasos de sacarosa; o

opcionalmente en donde el tensioactivo comprende un tensioactivo seleccionado entre: glicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y ésteres de ácido láctico de ácidos grasos; o

opcionalmente en donde el tensioactivo comprende un glicérido de ácido graso;

opcionalmente en donde el tensioactivo comprende un éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, un éster de ácido mono, di o tri graso de sorbitán.

21. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde el tensioactivo comprende un glicérido de ácido graso.

22. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el segundo recubrimiento comprende además un formador de poros, por ejemplo, en donde el segundo recubrimiento comprende un polímero de liberación retardada y un formador de poros, opcionalmente presente en una relación polímero:formador de poros de: 80:20 a 99.5:0.5, 95:5 a 99.5:0.5; opcionalmente siendo la relación 98:2, y en donde el formador de poros es opcionalmente un polímero degradable por bacterias, opcionalmente un polisacárido degradable por bacterias.

23. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la fase dispersa comprende:

un tensioactivo no iónico, por ejemplo, un aceite de ricino polietoxilado; y

un disolvente, por ejemplo, 2-(etoxietoxi)etanol

y en donde la fase continua comprende:

un tensioactivo aniónico, por ejemplo, al menos un tensioactivo seleccionado entre sales de ácidos grasos, sulfato de alquilos y sales biliares, particularmente un sulfato de alquilo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio

una matriz polimérica formadora de hidrogel que comprende un hidrocoloide seleccionado entre carragenina, gelatina, agar y pectina, o una combinación de los mismos opcionalmente seleccionada entre gelatina y agar o una combinación de los mismos, más opcionalmente el polímero de la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende gelatina; y opcionalmente un plastificante, por ejemplo, un plastificante seleccionado entre glicerina, un poliol, por ejemplo, sorbitol, polietilenglicol y citrato de trietilo o una mezcla de los mismos, particularmente sorbitol.

24. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde no hay un segundo recubrimiento.

25. Una formulación farmacéutica seleccionada entre:

(i) la formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde la formulación tiene la forma de una miniperla, por ejemplo, en donde la dimensión de la sección transversal más grande de un núcleo es de aproximadamente 0.0l mm a aproximadamente 5 mm, opcionalmente en donde la miniperla es esferoidal y tiene una relación de aspecto de no más de 1.5, por ejemplo, de 1.1 a 1.5; y

(ii) una formulación farmacéutica que comprende una multiplicidad de tales miniperlas, opcionalmente en donde la formulación es para uso en administración oral.

26. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, teniendo el núcleo las características de un núcleo formado mezclando una fase dispersa con una fase continua para formar un coloide, en donde la fase continua es una fase acuosa que comprende un polímero formador de hidrogel y la fase dispersa es una fase hidrófoba, en donde el ingrediente farmacéuticamente activo está en la fase continua o en la fase dispersa, en donde el coloide está gelificado para formar el núcleo.

27. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el ingrediente activo es ciclosporina A, hidralazina, DMOG, mesalazina o celecoxib, o en donde el ingrediente activo es ciclosporina A y la ciclosporina A se complementa con otro inmunosupresor, por ejemplo, tacrolimus o sirolimus, o por un inhibidor de la hidroxilasa, por ejemplo, DMOG o hidralazina.

28. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en forma de una composición de liberación modificada administrada por vía oral en donde el núcleo está en forma de un coloide sólido, comprendiendo el coloide una fase continua que comprende un polímero formador de hidrogel y una composición de fase dispersa;

en donde la fase dispersa comprende:

de aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 % de ciclosporina A;

de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % de aceite que comprende un triglicérido caprílico/cáprico; uno o más tensioactivos no iónicos con un valor de HLB de hasta 7, por ejemplo, 1-7, o 2-4 en donde el tensioactivo comprende un glicérido de ácido graso, un éster de ácido graso de sorbitán o un éster de ácido graso de polietilenglicol, opcionalmente en donde el tensioactivo no iónico está presente en una cantidad de aproximadamente 8% aaproximadamente 15 %; y

donde la fase continua comprende:

de aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % de polímero formador de hidrogel seleccionado entre gelatina o agar o una combinación de los mismos, opcionalmente en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende gelatina;

donde todos los % son % en peso basados en el peso seco del núcleo.

29. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el ingrediente activo es un inmunosupresor, un inhibidor de la hidroxilasa o un antiinflamatorio y la formulación es para usar en el tratamiento de una afección del GIT, por ejemplo, en donde la afección del GIT se selecciona entre enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal, gastroenteritis, duodenitis, yeyunitis, ileítis, úlcera péptica, úlcera de Curling, apendicitis, colitis, colitis pseudomembranosa, diverticulosis, diverticulitis, endometriosis, carcinoma colorrectal y adenocarcinoma, opcionalmente en donde la formulación es para uso en el tratamiento de afecciones del intestino delgado, por ejemplo, enfermedad celíaca, GVHD o enfermedad de Crohn.

30. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, en donde el ingrediente activo es un inmunosupresor y la formulación es para uso en el tratamiento de la colitis ulcerosa; y/o

donde el ingrediente activo es ciclosporina A.

31. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el ingrediente activo es ciclosporina A y la formulación es para uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad del intestino irritable, la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.

32. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la formulación está en forma de una miniperla que comprende:

Ciclosporina (12.1 % p/p)

2-(2-etoxietoxi)etanol (Transcutol HP) (18.3 % p/p)

Un tensioactivo (12.9 % p/p)

Triglicérido cáprico/caprílico (Miglyol 810) (6.2 % p/p)

Gelatina tipo A (42.3 % p/p)

Sorbitol (5.0% p/p)

SDS (3.2 % p/p)

en donde el tensioactivo se selecciona entre trioleato de sorbitán (Span 85), monopalmitato de sorbitán (Span 40), dioleato de poliglicerilo-3 (Plurol Oleique CC 497), Labrafil M 2130 C<s>y Cremophor EL.

33. Un proceso para elaborar una formulación farmacéutica, por ejemplo, una formulación de cualquier reivindicación anterior en donde el primer recubrimiento comprende HPMC y la ganancia de peso debido al primer recubrimiento es del 4 % al 15 % del peso del núcleo, comprendiendo el proceso la etapa de:

recubrir un núcleo con un recubrimiento que comprende HPMC en donde la ganancia de peso debido al primer recubrimiento es del 4 % al 15 % del peso del núcleo,

el proceso comprende opcionalmente además producir el núcleo, en donde producir el núcleo comprende las etapas de:

(a) la fase no acuosa comprende un tensioactivo; y

(b) la fase acuosa comprende un polímero formador de hidrogel; en donde el polímero formador de hidrogel comprende un polímero formador de hidrogel termorreversible, y luego hacer que la emulsión se solidifique.

34. Un método para producir más de un lote de una multiplicidad de formas de dosificación unitaria sólidas que comprenden una formulación farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, que comprende un núcleo, un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento fuera del primer recubrimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente activo y una matriz polimérica formadora de hidrogel, en donde la matriz polimérica formadora de hidrogel comprende un polímero formador de hidrogel termorreversible, y en donde el primer recubrimiento comprende un éter de celulosa soluble en agua, y el segundo recubrimiento comprende un polímero de liberación retardada, además en donde el primer recubrimiento está presente en una cantidad para proporcionar a cada uno de los más de un lote una gráfica de % de liberación del ingrediente activo frente al tiempo con una diferencia de menos de 5 unidades de % de liberación en cualquier punto de tiempo en la gráfica, en donde el método comprende, formar un lote de núcleos, recubrir los núcleos con el primer recubrimiento en una cantidad para proporcionar una ganancia de peso debido al recubrimiento de 1 % al 15 % y recubrir el núcleo con el segundo recubrimiento para proporcionar uno o más lotes.