ES2300626T3 - Compuestos de aminoquinuclidina sustituida y su uso como ligandos del receptor delta-opioide. - Google Patents
Compuestos de aminoquinuclidina sustituida y su uso como ligandos del receptor delta-opioide. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I) (Ver fórmula) donde: Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; n es un entero de 0 a 2; R1 corresponde a uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, aril-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, ariloxi, aril-alcoxiC1-8, alquil(C1-8)tio, trifluoroalquiloC1-8, trifluoroalcoxiC1-8, amino, -NH-alquiloC1-8, -N[alquiloC1-8]2, -NH-arilo, -NH(arilo)2, -NH-alquil(C1-8)arilo, -N[alquilC1-8arilo]2, -CO2H, -CO2alquiloC1-8, -CO2(arilo), -C(O)NH2, -C(O)NH-alquiloC1-8, C(O)N[alquiloC1-8]2, -NHC(O)alquiloC1-8, -SO2H, -SO2alquiloC1-8, -SO2NH2, -SO2NH-alquiloC1-8, -SO2N[alquiloC1-8]2, -C(O)alquiloC1-8, -C(O)arilo, -C(O)alquil(C1-8)arilo, heteroarilo, arilo, heterociclilo, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro R2 se selecciona del grupo que consiste hidrógeno y alquilo C1-8 R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-8, alcoxiC1-8, alquil(C1-8)tio, trifluoroalquiloC1-8, trifluoroalcoxiC1-8, amino, -NHalquiloC1-8, -N[alquiloC1-8]2, -CO2H, -CO2alquiloC1-8, -CO2(arilo), -C(O)NH2, -C(O)NH-alquiloC1-8, C(O)N[alquiloC1-8]2, -NHC(O)alquiloC1-8, -SO2H, -SO2alquiloC1-8, -SO2NH2, -SO2NHalquiloC1-8, -SO2N[alquiloC1-8]2, -C(O)alquiloC1-8, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro X se selecciona del grupo que consiste en S y O Z es N(R4)(R5) o es un anillo heterocíclico, monocíclico, saturado, de 5 ó 6 eslabones, donde el citado anillo heterocíclico contiene un eslabón de nitrógeno que es el punto de unión, contiene opcionalmente un eslabón heteroátomo opcional de oxígeno, azufre o nitrógeno y contiene opcionalmente un doble enlace entre dos eslabones del anillo. R4 y R5 se seleccionan independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-8, hidroxialqquiloC1-8, alqueniloC2-8, cicloalquiloC3-8, aril y arilalquiloC1-8, donde el citado cicloalquilo, arilo y fracción arilo del arilalquiloC1-8 están opcionalmente sustituidos con uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-8, alqueniloC2-8, alcoxiC1-8, trifluoroalquiloC1-8, trifluoroalcoxiC1-8, cicloalquiloC1-8, halógeno, y la fracción -C(X)Z está unida al fenilo en posición 3 o 4: donde: arilo es fenilo, naftalenilo, fenantracenilo o antracenilo; heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene cinco eslabones de los cuales al menos un eslabón es átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomos de N; o un anillo bicíclico aromático que tiene nueve eslabones de los cuales al menos un eslabón es átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; o un anillo bicíclico aromático que tiene diez eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomos de N; y el heterociclilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco o seis eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene átomos de N, O ó S á adicionales; un anillo saturado o parcialmente insaturado bicíclico que tiene nueve a diez eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene N, O ó S átomos adicionales; y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Compuestos de aminoquinuclidina sustituida y su
uso como ligandos del receptor \delta-opioide.
La presente invención se refiere a moduladores
de receptor de \delta-opioide. Más en particular,
la presente invención se refiere a compuestos de aminoquinuclidina
sustituida que son moduladores de receptor de
\delta-opioide.
La Patente internacional WO 97/23466 describe
compuestos de los que se señala que tienen un efecto analgésico,
cuya fórmula general y fórmula preferida es:
\vskip1.000000\baselineskip
La Patente internacional WO 98128275 describe
también compuestos de los que se señala que poseen un efecto
analgésico cuya fórmula general y fórmula preferida es:
\vskip1.000000\baselineskip
La Patente internacional WO 9315062 se refiere a
compuestos que se describen como agonistas de receptor de
\delta-opioides y \mu-opioide
que tienen (aproximadamente) la fórmula:
La Patente internacional WO 9828270 de Astra
Aktiebolag describe compuestos con actividad analgésica mediada a
través de receptor de \delta-opiáceo que tiene la
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Están descritas la síntesis y las afinidades de
unión para compuestos 4-diarilaminotropano de la
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es hidrógeno, metilo,
propilo, hexilo, 2-etilbutilo, alilo,
3,3-dimetalilo, ciclohexilmetilo, fenetilo,
fenilpropilo, 2,2-difeniletilo,
3,4-dimetoxifenetilo,
4-fluorofenetilo, 2-furilmetilo;
3,4-metilendioxibencilo, ciano, y X es
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N,N-dipropilaminp,
N-metil,N-etilamino,
N-metil, N-propilamino,
N-metil,N-fenilamino,
N-etil-N-(4-metil)bencilamino,
N-butil,N-etilamino,
N-butil,N-propilamino
[N-etil,N-(2metil)amino, hidroxilo,
O-t-butilo y
1-pirrolidinilo; e Y es hidrógeno, metoxi y
metiltio, como agonistas de \delta-opioides,
(Boyd, R.E.Carson, J.R. Codd E.E., Gauthier, A.D. Neilson, L.A. y
Zhang, S.P., Bioorg. Med. Chem. Lett.. 2000, 10:1109-
1111).
1111).
Los derivados de ácido
4-[aril(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)*amino-benzoico
descritos en la anterior referencia son reivindicados como
moduladores de receptor de \delta-opioide en la
Patente internacional WO 01/46191.
Las
4-{(8-alquil-8-azabiciclo{3.2.1}octil-3-il3-arilamino]-N.N-dietil-benzamidas
han sido descritas como ligandos de
\delta-opioide selectivos (Thomas, J.B.Atkinson,
R.N., Rothman, R.B., Burgess, J.P., Mascarella, S.W. Derscch, C.M.,
Xu, H. y Carroll, F.I., Bioorg. Med. Chem. Lett.. 2000,
10:1281-1284).
\newpage
Además, están descritos
3-diarilmetilen)-6-azabiciclo[3.2.1]octanos
como moduladores de \delta- y \mu-receptores en
la Patente internacional WO 01/66543
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las referencias anteriores
están descritos como agonistas o antagonistas de receptor de
\delta- y \mu-opioide.
Los derivados de aminoquinuclidina sustituida de
la presente invención no han sido descritos previamente como
moduladores de receptor de \delta-opioides.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos de aminoquinuclidina sustituida que son
moduladores de receptor de \delta-opioide. Es
también un objeto de la presente invención proporcionar compuestos
de aminoquinuclidina sustituida que son agonistas de receptor de
\delta-opioide útiles como analgésicos. Otro
objeto de la presente invención es proporcionar antagonistas de
receptor de \delta-opioide útiles para tratar
enfermedades inmunes, inflamación, estados neurológicos, estados
psiquiátricos, drogadicción, alcoholismo, gastritis, diarrea,
trastornos cardiovasculares o trastornos respiratorios.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos de
aminoquinuclidina sustituida de Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo;
- \quad
- n es un entero de 0 a 2;
- \quad
- R_{1} corresponde a un sustituyente a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, aril-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, ariloxi, aril-alcoxiC_{1-8}, alquil(C_{1-8})tio, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, amino, -NH-alquiloC_{1-8}, -N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -NH-arilo, -NH(arilo)_{2}, -NH-alquil(C_{1-8})arilo, -N[alquil C_{1-8} arilo]_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquiloC_{1-8}, -CO_{2}(arilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquiloC_{1-8}, C(O)N[alquilo]_{2}, -NHC(O)alquiloC_{1-8}, -SO_{2}H, -SO_{2}alquiloC_{1-8}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquiloC_{1-8}, -SO_{2}N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -C(O)alquiloC_{1-8}, -C(O)arilo, -C(O)alquil(C_{1-8})arilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro.
- \quad
- R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC _{1-8};
- \quad
- R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1-8}, alcoxiC_{1-8}, cicloalquiloC_{3-8}, alquil(C_{1-8})tio, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, amino, -NHalquiloC_{1-8}, -N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquiloC_{1-8}, -CO_{2}(arilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquiloC_{1-8}, C(O)N[alquilo]_{2}, -NHC(O)alquiloC_{1-8}, -SO_{2}H, -SO_{2}alquiloC_{1-8}, -SO_{2} NH_{2}, -SO_{2}NH-alquiloC_{1-8}, -SO_{2}N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -C(O)alquiloC_{1-8}, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro
- \quad
- X se selecciona del grupo que consiste en S y O
- \quad
- Z es N(R_{4})(R_{5}) o es un anillo heterocíclico, monocíclico, saturado, de 5 ó 6 eslabones, donde el citado anillo heterocíclico contiene un eslabón de nitrógeno que es el punto de unión, contiene opcionalmente un eslabón heteroátomo adicional de oxígeno, azufre o nitrógeno y contiene opcionalmente un doble enlace entre dos eslabones del anillo.
- \quad
- R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1-8}, hidroxialquiloC_{1-8}, alqueniloC_{2-8}, cicloalquiloC_{3-8}, arilo y arilalquiloC_{1-8}, donde el citado cicloalquilo, arilo y fracción arilo del aril-alquiloC_{1-8} están opcionalmente sustituidos con uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquiloC_{1-8}, alqueniloC_{2-8}, alcoxiC_{1-8}, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, cicloal- quiloC_{3-8} y halógeno; y
la fracción -C(X)Z
está unida al fenilo en posición 3 o
4;
donde:
- \quad
- arilo es fenilo, naftalenilo, fenantracenilo o antracenilo;
- \quad
- heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene cinco eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomo de N; un anillo bicíclico aromático que tiene nueve eslabones de los cuales al menos un eslabón es átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales, o, un anillo bicíclico aromático que tiene diez eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomos de N; y el heterociclilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco o seis eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene átomos de N, O ó S adicionales; un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve a diez eslabones de los cuales al menos 1 eslabón es un átomo de N, O ó S y que contiene opcionalmente átomos de N, O ó S adicionales;
y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Modos de realización de la presente invención
incluyen aquellos compuestos seleccionados entre los compuestos de
Fórmula (I) en los que, preferiblemente, Ar es fenilo
Modos de realización de la presente invención
incluyen aquellos compuestos seleccionados entre los compuestos de
Fórmula (I) donde n es preferiblemente un entero de 0 a 1.
Modos de realización de la presente invención
incluyen aquellos compuestos seleccionados entre los compuestos de
Fórmula (I) donde R_{1} es preferiblemente 1 sustituyente.
Preferiblemente, R_{1} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquiloC_{1-8}, alcoxiC_{1-8},
alquilC_{1-8}tio, halógeno, hidroxi,
trifluoroalquiloC_{1-8}, y
trifluoroalcoxiC_{1-8}.
Más preferiblemente, R_{1} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alcoxiC_{1-4}, halógeno, hidroxi,
trifluoroalquiloC_{1-4}.
Más preferiblemente, R_{1} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, metiltio, cloro, flúor, hidroxi y
trifluorometilo.
Modos de realización de la presente invención
incluyen los compuestos seleccionados de los compuestos de Fórmula
(I) donde, preferiblemente, R_{2} se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno y alquiloC_{1-4}.
Más preferiblemente, R_{2} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
\newpage
Modos de realización de la presente invención
incluyen los compuestos seleccionados entre los compuestos de
Fórmula (I) donde preferiblemente, R_{3} es 1 sustituyente.
Modos de realización de la presente invención
incluyen los compuestos seleccionados entre los compuestos de
Fórmula (I) donde, preferiblemente, R_{3} está sustituido en la
posición 3, 4 ó 5.
Modos de realización de la presente invención
incluyen los compuestos seleccionados entre los compuestos de
Fórmula (I) donde preferiblemente, R_{3} se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1-8},
halógeno, trifluoroalquiloC_{1-8}, y
trifluoroalcoxiC_{1-8}.
Más preferiblemente, R_{3} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1-4} y
halógeno.
Más preferiblemente, R_{3} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, metilo y cloro.
Modos de realización de la presente invención
incluyen los compuestos seleccionados de los compuestos de Fórmula
(I) en los que, preferiblemente, X es O.
Modos de realización de la presente invención
incluyen los compuestos seleccionados de los compuestos de Fórmula
(I) donde, preferiblemente, Z se selecciona del grupo consistente en
N(R_{4})(R_{5}) o pirrolinilo, pirrolidinilo,
2-imidazolinilo, imidazolidinilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo; donde el punto de unión
al anillo de pirrolinilo, pirrolidinilo,
2-imidazolinilo, imidazolidinilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo de Z es un átomo de
nitrógeno del anillo.
Más preferiblemente, Z se selecciona del grupo
consistente en N(R_{4})(R_{5}), pirrolidinilo, y
morfolinilo, donde el punto de unión para el anillo de pirrolidinilo
y morfolinilo de Z es un átomo de nitrógeno de anillo.
Entre los modos de realización de la presente
invención se incluyen los compuestos seleccionados de los
compuestos de Fórmula (I) donde, preferiblemente R_{4} y R_{5}
se seleccionan, independientemente, del grupo consistente en
hidrógeno, alquiloC_{1-4},
hidroxialquiloC_{1-4},
alqueniloC_{2-4},
cicloalquiloC_{3-8}, arilo y
arilalquiloC_{1-4}, donde el citado cicloalquilo,
arilo y fracción arilo del arilalquiloC_{1-8},
están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo consistente en
alquiloC_{1-4},
alqueniloC_{2-4}, alcoxiC_{1-4},
cicloalquiloC_{3-8}, halógeno,
trifluoroalquiloC_{1-4} y
trifluoroalcoxiC_{1-4}.
Más preferiblemente, R_{4} y R_{5} se
seleccionan, independientemente del grupo consistente en hidrógeno
y alquiloC_{1-4}.
Más preferiblemente, R_{4} y R_{5} se
seleccionan, independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
metilo y etilo.
Modos de realización de la presente invención
incluyen los compuestos seleccionados de compuestos de Fórmula (I)
donde, preferiblemente, la fracción -C(X)Z está
sustituida sobre el fenilo en la posición 4.
Compuestos ilustrativos de la Fórmula (I) de la
presente invención incluyen compuestos de Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y Z se
seleccionan de:
y enantiómeros, diastereómeros y
sales de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables:
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta
invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables"
no tóxicas (Ref. International J Pharm.) 1986, 33,
201-217; J. Pharm. Sci. 1997 (En.) 66, 1, 1).
Puede haber, sin embargo, otras sales útiles en la preparación de
los compuestos según esta invención o de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos orgánicos o
inorgánicos representativos se incluyen. sin que quede limitado a
ellos, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhídrico, perclórico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico,
láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico,
bencenosulfónico,, oxálico, pamoico,
2-naftalensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico,
sacarínico o trifluoroacético. Entre las bases orgánicas o
inorgánicas representativas se incluyen, sin que quede limitado solo
a ellas, sales básicas o catiónicas tales como benzatina,
cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina,
procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y
zinc.
Cuando los compuestos según esta invención son
quirales, entonces pueden existir como enantiómeros. Además, los
compuestos pueden existir como diastereómeros. Ha de entenderse que
estos estereoisómeros y mezclas racémicas de ellos entran también
dentro del marco de la presente invención. Además, algunas de las
formas cristalinas para los compuestos pueden existir como
polimorfos y como tales se comprenderán incluidos en la presente
invención. Además, alguna de las formas cristalinas para los
compuestos pueden existir como polimorfos y se comprende que, como
tales, quedarán incluidos en la presente invención. Además, alguno
de los compuestos puede formar solvatos con agua (es decir,
hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y se comprenderá que,
como tales solvatos, entren dentro del marco de esta invención.
Según la nomenclatura convencional utilizada a
lo largo de esta memoria descriptiva, se da primero la porción
terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad
adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un
sustituyente
"fenilalquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilalquiloC_{1}-C_{6}"
se refiere a un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una posición particular en una molécula
es independiente de sus definiciones por otras partes de la
molécula. Ha de entenderse que los sustituyentes y modelos de
sustitución en los compuestos de esta invención podrán ser
seleccionados por cualquier especialista en el área para
proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan
sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en el área así como
los métodos señalados aquí.
Los términos utilizados para describir la
invención son los comúnmente empleados y conocidos por los
especialistas. Los términos que tengan, sin embargo, otro
significado se definen aquí después. Estas definiciones se aplican
a los términos, cuando se emplean a través de la memoria
descriptiva,, a menos que se limite de otra manera en casos
específicos, de forma individual o como parte de un grupo mayor.
"Un sustituyente seleccionado
independientemente" se refiere a un grupo de sustituyentes, donde
los sustituyentes pueden ser diferentes. Por tanto, número de
átomos de carbono designados (por ejemplo C_{1-8})
se referirá, independientemente, al número de átomos de carbono en
la fracción alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un
sustituyente mayor en que el alquilo aparece como prefijo raíz.
A menos que se especifique de otra manera, el
término "alquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada
que consiste únicamente en átomos de carbono sustituidos con
1-8 hidrógenos, preferiblemente átomos de carbono
sustituidos con 1-6 hidrógenos, y, más
preferiblemente átomos de carbono sustituidos con
1-4 hidrógenos. El término "alquenilo" se
refiere a una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada
que consiste solamente en átomos de carbono sustituidos con
2-8 hidrógenos que contiene al menos un doble
enlace. El término "alquinilo" se refiere a una cadena lineal
o ramificada parcialmente insaturada que consiste solamente en
átomos de carbono sustituidos con 2-8 hidrógenos que
contiene al menos un triple enlace. El término "alcoxi" se
refiere a O-alquilo donde alquilo es tal como se ha
definido antes. El término hidroxialquilo se refiere a radicales
donde la cadena de alquilo termina en radical hidroxilo de la
fórmula HO-alquilo, donde el alquilo se define como
antes. Las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo están
opcionalmente sustituidas dentro de la cadena alquílica o en un
átomo carbono terminal.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
anillo alquílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de
9 a 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Entre los
ejemplos se incluyen, sin que quede limitado a ellos, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un
anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco a seis
eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S
y que contiene, opcionalmente, átomos de N, O ó S adicionales; un
anillo bicíclico parcialmente insaturado que tiene nueve o diez
eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S
y que opcionalmente contiene átomos de N, O ó S adicionales. Entre
los Ejemplos se incluyen, y no queda limitado a ellos, pirrolinilo,
pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo o piperazinilo.
El término "arilo" se refiere a fenilo,
naftalenilo, fenantracenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
sistema de anillo monocíclico aromático que contiene cinco
eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S
t que, opcionalmente, contiene uno, dos o tres átomos de N
adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis
eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones es un átomo de N,
O ó S y que, opcionalmente, contiene uno, dos o tres átomos de N
adicionales, o un anillo bicíclico aromático que tiene diez
eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son un átomo de
N. Entre los ejemplos se incluyen, sin que se limite solo a ellos,
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo,
benzo[b]tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo o
quinazolinilo.
Cuando los términos "alquilo" o
"arilo" u otro de sus prefijos raíz aparecen en el nombre de
un sustituyente (por ejemplo arilalquilo C 1-8)
habrá de interpretarse que incluyen las limitaciones dadas antes
para "alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono
designados (por ejemplo C 1-6) se referirán,
independientemente, al número de átomos de carbono en una fracción
alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente
mayor en que aparece alquilo como su raíz de prefijo.
El término "halógeno" incluirá yodo, bromo,
cloro y flúor.
Los nuevos compuestos de aminoquinuclidina
sustituida de la presente invención son moduladores de receptor de
\delta-opioide útiles. En particular, los
presentes compuestos de aminunuclidina incluyen agonistas de
receptor de \delta-opioide útiles como
analgésicos. Entre los ejemplos de dolor considerado dentro del
alcance de la presente invención se incluyen, sin que quede limitado
solo a ellos, el dolor mediado centralmente, el dolor mediado
periféricamente, dolor relacionado con heridas en tejidos blandos o
estructurales, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor
neuropático y dolor agudo tal como el causado por herida incisa,
traumatismo o cirugía, así como dolor crónico tal como el causado
por estados neuropáticos, neuropatía periférica diabética,
neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal,
síndromes de dolor tras un ataque o dolores en racimo o migrañas.
La utilidad de los presentes compuestos como agonistas de receptor
de \delta-opioide se puede determinar siguiendo
los procedimientos aquí
descritos.
descritos.
Además, determinados compuestos de la presente
invención son antagonistas de receptor de
\delta-opioide útiles como inmunosupresores,
agentes antiinflamatorios, agentes para el tratamiento de estados
neurológicos y psiquiátricos, medicamentos para drogadicción y
alcoholismo, agentes para el tratamiento de la gastritis y diarrea,
agentes cardiovasculares y agentes para el tratamiento de
enfermedades respiratorias que tienen efectos secundarios
reducidos. La utilidad de los presentes compuestos como antagonistas
de receptor de \delta-opioide se puede determinar
por un especialista en la técnica empleando los modelos animales
establecidos.
Un modo de realización de la invención es una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de esta
invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Otro modo de realización es una composición farmacéutica
hecha por mezcla de uno de los compuestos antes descritos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro modo de realización es
un procedimiento para producir una composición farmacéutica que
comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos antes y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención incluye la utilización de
un compuesto de la fórmula (I) para la manufactura de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno modulado por el
receptor de \delta-opioide. Un modo de
realización de la presente invención es para el tratamiento del
dolor modulado por agonista de \delta-opioide.
Otro modo de realización es para el tratamiento de enfermedad
inmune, inflamación, estados neurológicos, estados psiquiátricos,
drogadicción, alcoholismo, gastritis, diarrea, enfermedades
cardiovasculares o enfermedades respiratorias moduladas por un
antagonista de \delta-opioide.
Se puede administrar un compuesto a un sujeto
que necesita el tratamiento por cualquier vía de administración
convencional, incluyendo, sin que quede limitado solo a ellas, vía
oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmina, rectal, vaginal y
parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica,
intravenosa, etc.).
Una dosis terapéuticamente eficaz para uso de
los presentes compuestos, o una composición farmacéutica de los
mismos, comprende un intervalo de dosis de aproximadamente 0,001 mg
a aproximadamente 1.000 mg, en particular de aproximadamente 0,1 mg
a aproximadamente 500 mg o, más en particular, de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 250 mg de ingrediente activo por día para un
peso corporal medio (70 kg).
Para administración oral, se proporciona
preferiblemente una composición farmacéutica en la forma de
tabletas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0,
15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del
ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al
sujeto que se va a tratar. Ventajosamente, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar a una dosis diaria única
o, la dosis total diaria, se puede administrar en dosis divididas
en dos, tres o cuatro veces al día.
Quedará claro para un especialista en la técnica
que las dosis terapéuticamente eficaces para los compuestos activos
de la invención o una composición farmacéutica de los mismos variará
según el efecto buscado. Por tanto, las dosificaciones óptimas que
se administren pueden determinarse fácilmente y variarán con el
compuesto particular empleado, el modo de administración, la
concentración de la preparación, y el avance del estado de la
enfermedad. Además, factores asociados con el sujeto particular que
se está tratando, incluyendo la edad, peso, dieta y tiempo de
administración, llevarán a la necesidad de ajustar la dosis a un
nivel terapéutico apropiado.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y
regímenes de dosificación o mediante aquellas composiciones y
regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se
requiera el uso de los compuestos de la invención como moduladores
de receptor de \delta-opioide para un sujeto que
lo necesita.
\newpage
Los términos utilizados para describir la
invención se emplean comúnmente y son conocidos por los
especialistas en esta área. Tal como aquí se utilizan, las
siguientes abreviaturas tienen los significados que se indican:
- Cpd
- Compuesto
- B/NAP
- 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- DCE
- 1,2-dicloroetano
- h
- Hora
- HATU
- hexametilfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'.tetrametiluronio
- min
- Minuto
- Pd_{2}dba_{3}
- Tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)
- rt
- Temperatura ambiente
- TLC
- Cromatografía en capa fina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden sintetizar compuestos representativos
de la presente invención siguiendo los métodos de síntesis
generales descritos después, que quedan ilustrados en los esquemas
dados a continuación. Dado que los esquemas son solo ilustrativos,
la presente invención no habrá de considerarse limitada por las
reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de
los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas entra
dentro de los conocimientos de los especialistas en esta área.
El esquema A ilustra la preparación de ciertos
compuestos de aminonuclidina objetivo de la invención según el cual
el Compuesto A1, 3-quinnuclidinona, se somete a
alquilación reductora con un Compuesto arilamino A2 en presencia
de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para
proporcionar un Compuesto A3 3-aminoquinuclidina
N-sustutuida. Alternativamente, esta alquilación
reductora se puede llevar a cabo por reacción de la
3-quinuclidinona A1 con un compuesto arilamino A2
para formar primero la imina, que en algunos casos se hace en
presencia de Ti(iOPr)4, seguido de reducción de la
correspondiente imina con un agente reductor tal como borohidruro
de sodio para proporcionar un Compuesto
3-aminonuclidina N-sustituida
A3.
El Compuesto 3-aminoquinuclidina
A3 se somete entonces a arilación de
Buchwaid-Hartwig con un Compuesto bromuro de arilo
adecuadamente sustituido A4 para dar Compuesto
N-fenil-N-benzamido-3-aminoquinuclidina
A5.
El Esquema A ilustra el método antes
descrito.
Esquema
A
El esquema B describe la preparación de ciertos
compuestos de aminoquinuclidina objetivo de la invención por el que
un Compuesto B1 3-aminoquinuclidina se somete a
alquilación reductora con un Compuesto aldehido apropiadamente
sustituido B2 para dar el Compuesto
3-aminoquinuclidina N-sustituida B3.
El Compuesto 3-aminoquinuclidina B3 se somete
entonces a reacción de arilación Buchwald-Hartwig
para dar el Compuesto
N-bencil-N-4-benzamido-3-aminoquinuclidina
B4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
Compuestos específicos representativos de la
invención se pueden preparar de la forma descrita en los siguientes
ejemplos que se dan con propósito ilustrativo y no limitativo. Por
motivo de claridad, los números entre paréntesis que siguen a los
nombres de los compuestos indican la sal estequiométrica asociada
al compuesto, que queda ejemplificado además por los datos
analíticos calculados. No se ha intentado hacer óptimos los
rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un especialista
en la técnica sabrá cómo incrementar tales rendimientos por las
variaciones de rutina en tiempos de reacción, temperaturas,
disolventes y/o reactivos.
(Método 1 A) A una mezcla de 9,3 g (0,1 moles)
de anilina y 16,1 g (0,1 moles) de hidrocloruro de
1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
en 250 ml de dicloroetano (DCE) se añadieron 31,8 g (0,15 moles) de
Na(OAc)_{3}BH y la mezcla se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NaOH 3N. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con una porción
adicional de CHCl_{3}. Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se filtraron y el disolvente
se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice (95/5
CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH) para dar
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
(6,0 g 30%) como un sólido blancuzco.
MH=203
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,46(m, 1H),
1,75(m, 3H), 2,0(m, 1H), 2,55(m, 1H),
2,95(m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 1H), 6,6(d, 2H),
6,75 (t, 1H), 7,2(t, 2H)
(Método 1B) Se agitó durante toda la noche una
mezcla de 1,26 g de
1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
y 0,93 g de anilina y 4,4 ml de Ti(iPrO)_{4} a
temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOH y se
añadieron entonces píldoras de NaBH_{4} (0,8 g) hasta que la
reacción se juzgó completa por cromatografía TLC. Se evaporó el
disolvente al vacío. El residuo se diluyó con NaOH 3N, agua y EtOAc
y la mezcla se filtró a través de decalite. Se lavó la torta del
filtro con EtOAc adicional. El filtrado se pasó a un embudo
separador y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de
EtOAc. Se lavaron con agua los extractos orgánicos combinados y
después con salmuera y se secaron sobre K_{2}CO_{3} seco. La
solución se filtró entonces y el disolvente se evaporó al vacío. El
residuo se cromatografió sobre sílice (90/7,5/2,5
CHCl_{3}/MeOH/NH3 7,0 M en MeOH) para dar
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
(1,5, 75%) como un sólido blanco.
La RMN ^{1}H (CDCl_{3}) se correspondía con
la del Método 1 A.
Se calentó a 100-150ºC una
solución de 0,5 g (2,5 mmoles) de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
0,64 g (2,5 mmoles) de
N,N-dietil-4-bromobenzamida,
23 mg (0,025 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)
(Pd_{2}(dba)_{3}), y 47 mg (0,075 mmoles) de BINAP y 0,36 g (3,75 mmoles) de NaO/Bu en 5 ml, de tolueno seco, durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con agua y EtOAc. Se extrajo la capa acuosa con una segunda porción de EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y después con salmuera y se secaron luego sobre K_{2}CO_{3}. Se filtró la solución y el disolvente se dejó evaporar al vacío. Se cromatografió el residuo sobre sílice (96/4 CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH). Se combinaron las fracciones apropiadas y el disolvente se dejó evaporar al vacío y se recristalizó el residuo en acetona para dar el Compuesto 1 (0,45 g, 37%) como un sólido blanco 181-183ºC.
(Pd_{2}(dba)_{3}), y 47 mg (0,075 mmoles) de BINAP y 0,36 g (3,75 mmoles) de NaO/Bu en 5 ml, de tolueno seco, durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con agua y EtOAc. Se extrajo la capa acuosa con una segunda porción de EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y después con salmuera y se secaron luego sobre K_{2}CO_{3}. Se filtró la solución y el disolvente se dejó evaporar al vacío. Se cromatografió el residuo sobre sílice (96/4 CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH). Se combinaron las fracciones apropiadas y el disolvente se dejó evaporar al vacío y se recristalizó el residuo en acetona para dar el Compuesto 1 (0,45 g, 37%) como un sólido blanco 181-183ºC.
MH^{+} = 378
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) 1,05 (t, 6H), 1,35 (m, 1H),
1,65(m, 1H), 1,8(2, mH), 2,05(s ancho, 1H),
2,7(m, 1H), 2,7(m, 1H), 3,0(m, 4H),
3,3(s ancho, 4H), 3,55(t, 1H), 4,3(t, 1H),
6,45(s, 2H), 6,8(2, 2H), 7,2(m, 5H),
7,4(t, 2H)
| Análisis. | Calculado para C_{24}H_{31}N_{3}O . C_{4}H_{4}O_{4}: | C 68,13; H 7,15; N 8,51 |
| Encontrado: | C 67,81; H 7,03, N 8,40 |
\vskip1.000000\baselineskip
(Método 2 A). Se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche una solución de
1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
(8,1 g, 50 mmoles), m-anisidina (6,2 g, 50,0 mmoles) y
tamices moleculares 4A en 50 ml de EtOH. Se añadieron píldoras de
NaBH_{4} hasta que la reacción se juzgó completa por cromatografía
TLC, momento en que se dejó evaporar la mayor parte del EtOH al
vacío y el residuo se repartió entre NaOH 3N y EtOAc. La capa acuosa
se extrajo con una segunda porción de EtOAc. Las capas orgánicas se
combinaron y lavaron con agua y después con salmuera y se secaron
luego sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se filtró y el disolvente
se dejó evaporar al vacío. Se disolvió el residuo en
2-PrOH y se trató con 1,5 g de ácido fumárico. El
producto se recogió y recristalizó en 2-PrOH para
dar
N-(3-metoxifenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
(5,2 g, 30%) como un intermediario, un sólido blancuzco. MH^{+} =
233.
Utilizando el mismo procedimiento que el
descrito antes para el Compuesto 1 y el intermediario
N-(3-metoxifenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (97/3
CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se evaporó al vacío. La base libre
obtenida se trató con 1 equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH. Después de evaporar el disolvente al vacío,
el residuo se trituró con Et_{2}O para dar 0,18 g (rendimiento
del 6%) de Compuesto 2 como sólido amorfo.
MH^{+} = 408
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) 1,05 (t, 6H), 1,35 (m, 1H),
1,75(m, 3H), 2,05(s ancho, 1H), 2,7(m, 1H),
2,95(m, 4H), 3,3(s ancho, 4H), 3,45(m, 1H),
3,7(s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,45(s, 2H), 6,8(m,
5H), 7,3(m, 3H)
| Análisis. | Calculado para C_{25}H_{33}N_{3}O_{2} . 0,5H_{2}O: | C 65,40; H 7,19; N 7,89 |
| Encontrado: | C 65,60; H 7,13, N 7,67 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidrato de fumarato de
N,N-dietil-4-[3-metoxifenil)-(1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amino)]benza-
mida (Compuesto 2) (0,3 g, 0,74 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} enfriada a -78ºC se añadió BBr_{3} (4,5 ml, 4,45 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con hielo/NaHCO_{3} y se calentó entonces la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con CHCl_{3}, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se dejó evaporar el disolvente al vacío. Se cromatografió el residuo sobre sílice 93/7 (CHCl_{3}/NH_{3} al 10% en MeOH). Se combinaron las fracciones apropiadas y el disolvente se evaporó y se combinó el residuo con 1 equivalente de ácido fumárico en MeOH. Se filtró la solución y se dejó evaporar el disolvente para dar Compuesto 3 (0,085 g, 23%) como un semisólido. MH^{+} = 394.
mida (Compuesto 2) (0,3 g, 0,74 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} enfriada a -78ºC se añadió BBr_{3} (4,5 ml, 4,45 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con hielo/NaHCO_{3} y se calentó entonces la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con CHCl_{3}, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se dejó evaporar el disolvente al vacío. Se cromatografió el residuo sobre sílice 93/7 (CHCl_{3}/NH_{3} al 10% en MeOH). Se combinaron las fracciones apropiadas y el disolvente se evaporó y se combinó el residuo con 1 equivalente de ácido fumárico en MeOH. Se filtró la solución y se dejó evaporar el disolvente para dar Compuesto 3 (0,085 g, 23%) como un semisólido. MH^{+} = 394.
Utilizando el método 1 A y THF como disolvente y
m-trifluorometil-anilina en lugar de
anilina, se obtuvo un producto bruto que y se purificó por
cromatografía sobre sílice (97/3 CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en
MeOH) para dar
N-3-trifluorometilfenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
como intermediario (1,3 g, rendimiento del 10%), sólido amarillo
pálido. MH^{+} = 271.
Utilizando el procedimiento descrito antes para
el Compuesto 1 y
N-(3-trifluorometilfenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan.3-amina
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (97/3
CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se dejó evaporar al vacío.. Se disolvió
el residuo en Et_{2}O y se trató con Et_{2}O.HCl. Se recogió
un sólido y se recristalizó de acetona para dar Compuesto 4 (0,15
g, 12%) como sólido blanco.
MH^{+} = 487
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,1
(s ancho, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (s ancho, 1H),
3,3(m, 8H), 3,8(m, 1H), 4,45(m, 1H),
7,15(d, 2H), 7,4(m, 5H), 7,55(t, 1H).
| Análisis. | Calculado para C_{25}H_{30} F_{3}N_{3}O_{2}. HCl: | C 62,30; H 6,48; N 8,72 |
| Encontrado: | C 61,77; H 6,33, N 8.38 |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el Método 1B y
o-anisidina en lugar de anilina, se produjo un
producto bruto y se cromatografió sobre sílice (97/3
CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH) para dar
N-(2-metoxifenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
(1,5 g, 13%) como un intermediario, en forma de aceite.
Utilizando el mismo procedimiento que el
descrito para el Compuesto 1 y
N-(2-metoxifenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (97/6
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc y se trató con Et_{2}O.HCl para dar Compuesto 5
(0,06 g, 2% como un sólido blanco.
MH^{+} = 408
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,05
(t, 6H), 1,55 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,2
(s, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1(t, 2H), 3,3 (m, 6H), 3,7 (s 3H),
3,8 (t, 1H)4,45 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (t, 1H), 4,45 (t,
1H), 6,55 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 10,1 (s
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el Método 1B y 3.cloroanilina en
lugar de anilina se obtuvo un producto bruto que se cromatografió
sobre sílice (95/5 CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH) para dar
N-(3-clorofenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
(1,5 g, 13%) como intermediario, en forma de aceite. MH^{+} =
237.
Utilizando el mismo procedimiento que el
descrito para el Compuesto 1 y
N-(3-clorofenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (95/5
CHCl_{3}/NH_{3} 1,0 M en MeOH). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc y se trató con Et_{2}O.HCl para dar Compuesto 6
(0,083 g, 7%) como un sólido blanco.
MH^{+} = 412, 414
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,05
(t, 6H), 1,5 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (s ancho, 1H),
2,9 (q, 1H), 3,4 (m, 8H), 3,8 (t, 1H), 4,4 (t, 1H), 7,1 (m, 3H),
7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 3H).
Utilizando el Método 1B y
3,5-dicloroanilina en lugar de anilina, se obtuvo un
producto bruto que se cromatografió sobre sílice (92/8
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5M en MeOH) para dar
N-3,5-diclorofenil)-1-azabicilo[2.2.2]octan-3-amina
(1,6 g, 12%) como un intermediario, un sólido blancuzco.
MH^{+} = 271, 273, 275
Utilizando el mismo procedimiento descrito para
el Compuesto 1 y
N-(3,5-diclorofenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-2-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (96/4
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
disolvió en acetona y se trató con Et_{2}O.HCl. El producto se
recogió por filtración y se recristalizó en MeCN para dar Compuesto
7 (0,67 g, 46%) como un sólido blanco.
MH^{+} = 446, 448, 450
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,1
(t, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2s (s, 1H), 3,0 (q 1H), 3,4
(m, 8H), 3,85 (t, 1H), 4,45 (t, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,15 (s, 1H),
7,35 (d, 2H), 7,45 (d, 2H),
| Análisis. | Calculado para C_{24}H_{29} Cl_{2}N_{3}O. HCl: | C 59;70; H 6,26; N 8,70 |
| Encontrado: | C 59,52; H 6,24, N 8.89 |
Se hidrogenó una mezcla de 10,1 g (58,4 mmoles)
de hidrato del hidrocloruro de
2-metilen-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona,
8,1 g de K_{2}CO_{3} y 100 mg de PtO_{2} en 100 ml de MeOH
a 10-15 psi (0,70 - 1,05 kg/cm^{2}) de H_{2}
durante aproximadamente 1 hora. La solución se filtró a través de
dicalite y el disolvente se evaporó al vacío. Se disolvió el
residuo en CHCl_{3} y se filtró de nuevo con dicalite. El filtrado
se evaporó al vacío para dar 4,7 g (58% de rendimiento) de
2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona,
Compuesto 8A como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,3 (d, 3H), 2.0 (m,
4H), 2,4 (t, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,2 (m, 3H).
Este material fue utilizado sin posterior
purificación en la siguiente etapa.
Utilizando el método 1B y
2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona,
Compuesto 8 A, en lugar de
1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (92/8
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH) para obtener 3,6 g de producto
como una mezcla de diastereómeros. Una segunda cromatografía (75/25
EtOAc/ NH_{3} 0,5 M en MeOH)dio
trans-2-metil-N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
Compuesto 8B (0,56 g, 4%) como una aceite amarillo claro.
MH^{+} = 217
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,25 (d, 3H), 1,4 (m,
1H), 1,7 (m, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0
(m, 4H), 3,65 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,7 (t, 1H), 7,2 (t, 2H).
Se aisló también el
cis-2-metil-N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
Compuesto 8C.
Utilizando el mismo procedimiento que el
descrito para el Compuesto 1 y
N-fenil-(trans-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina),
Compuesto 8B, en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (96/4
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo
obtenido se combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH. El disolvente se dejó evaporar al vacío y
el residuo se trituró con EtOAc para dar Compuesto 8 (0,22 g, 21%)
como sólido blancuzco.
MH^{+} = 392
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,1
(t, 6H), 1,2 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,95
(m, 1H), 2,3 (s ancho, 1H), 2,9 (m, 4H), 3,35 (m, 5H), 3,9 (d, 1H),
6,5 (s, 2H), 6,7 (2, 2H), 7,2 (t, 4H), 7,3 (t, 1H), 7,5 (t,
2H).
| Análisis. | Calculado para C_{25}H_{33} N_{3}O. C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O : | C 67,42; H 7,41; N 8,13 |
| Encontrado: | C 67,61; H 7,29, N 7,85 |
Se aisló también
cis-2-metil-N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
Compuesto 8C, a partir de la mezcla de diastereómeros descrita en
el Ejemplo 8. MH^{+} = 217
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,25 (d, 3H), 1,4 (m,
1H), 1,7 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m,
1H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (t, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,7 (t, 1H). 7,2 (t,
2H).
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
cis-2-metil-N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
Compuesto 8C, en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto y se cromatografió sobre sílice (92/8
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH) para dar Compuesto 9 (0,024 g,
3%)
MH^{+} = 392
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 0,9
(m, 2H), 1,3 (m, 10H), 1,7 (s ancho, 4H), 2,0 (s, 1H), 2,5 (m, 1H),
3,05 (m, 2H), 3,5 (s ancho, 2H), 3,7 (t, 1H), 3,95 (d, 1H), 6,5
(d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 8 y
3-tiometilanilina en lugar de anilina, se obtuvo un
producto bruto que se cromatografió sobre sílice (75/25
EtOAc/NH_{3} 0,5 M en MeOH) para dar
trans-2-metil-N-(3-tiometilfenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
como un intermediario (0,4 g, 4%).
MH^{+} = 263
Utilizando el mismo procedimiento que el
descrito antes para el Compuesto 1 y
N-(3-tiometilfenil)-trans-2-metil-1-azabiciclo-[2.2.2]octan-3-amina
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (94/6
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH). Se combinaron las fracciones
apropiadas y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo
obtenido se combinó con 1 equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH y se dejó entonces evaporar al vacío el
disolvente. El residuo se trituró con EtOAc para dar Compuesto 10
(0,26 g, 9%) como un sólido de color bes de punto de
fusión163-165ºC..
MH^{+} = 438
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,1
(t, 6H), 1,2 (d, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,5
(s, 3H), 2,95 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,3 (m, 5H), 3,95 (d, 1H), 6,5
(s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,4
(t, 1H),
\newpage
| Análisis. | Calculado para C_{26}H_{35} N_{3}OS. 1,5C_{4}H_{4}O_{4}: | C 62,83; H 6,76; N 6,87 |
| Encontrado: | C 72,76; H 6,87, N 6,75 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 20,0 g (0,091 moles) de ácido
2-fluoro-4-bromobenzoico
en 200 ml de benceno, se añadieron 40 ml de SOCl_{2} y la mezcla
se calentó a reflujo durante toda la noche. Se evaporaron al vacío
el disolvente y el exceso de SOCl_{2}. Se recogió el residuo en
benceno y se volvió a dejar evaporar de nuevo al vacío (2x) para
separar el SOCl_{2}. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y
se añadió, de una vez, a una mezcla de 100 ml de HNEt_{2} en NaOH
diluido/hielo/CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 1 hora,
la mezcla se transfirió a un embudo separador y la capa acuosa se
extrajo con una segunda porción de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y después con salmuera
y se secaron luego sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró la solución y
el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó en
hexano para obtener
N,N.dietil-2-fluoro-4-bromobenzamida
(13,2 g, 52%) como un intermediario, una crema coloreada
sólida.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,05 (t,3H), 1,25 (t,
3H), 3,2 (q, 2H), 3,55 (q, 2H), 7,25 (m, 3H).
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el compuesto 1 y
N,N-dietil-2-fluoro-4-bromobenzamida
en lugar de
N,N-dietil-4-bromo-benzamida,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (95/5
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH). Las fracciones apropiadas se
combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH y después se dejó evaporar el disolvente al
vacío. El residuo se recristalizó en acetona para dar Compuesto 11
(0,5 g, 39%)
MH^{+} = 396
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6})
0,95-1,25 (2m, 6H), 1,4 (m, 2H),
1,7-2,0 (2m, 2H), 2,7-3,3 (m, 8H),
3,6 (d, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,5 (t, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,5 (m, 4H),
7,1 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 2H)
| Análisis. | Calculado para C_{24}H_{30} FN_{3}O . C_{4}H_{4}O_{4}: | C 65,74; H 6,70; N 8,21 |
| Encontrado: | C 65,65; H 6,69, N 8,21 |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
N,N-dietil-2-metil-4-bromobenzamida
en lugar de
N,N-dietil-4-bromo-benzamida,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (94/6
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH). Las fracciones apropiadas se
combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH. Se dejó evaporar el disolvente al vacío y
el residuo se trituró con acetona para dar Compuesto 12 (0,74 g,
58%)
MH^{+} = 392
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 0,95
(t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,75 (m, 3H),
1,9 (s, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 2,9 (m, 6H), 3,45 (m, 3H),
4,15 (t, 1H), 6,5 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 3H),
7,4 (t, 2H)
| Análisis. | Calculado para C_{25}H_{33}N_{3}O . C_{4}H_{4}O_{4}: | C 67,88; H 7,56; N 8,19 |
| Encontrado: | C 67,93; H 7,29, N 7,98 |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
N,N-dietil-2-cloro-4-bromobenzamida
en lugar de
N,N-dietil-4-bromo-benzamida,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (93/7
CHCl_{3}/NH_{3} 1,0 M en MeOH). Las fracciones apropiadas se
combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH y se dejó entonces evaporar el disolvente al
vacío y el residuo se recristalizó en acetonitrilo para dar
Compuesto 13 (1,17 g, 44%)
MH^{+} = 412, 414
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,0
(t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 2H),
2,7 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,0 (m, 6H), 3,55 (m, 2H), 4,25 (t, 1H),
6,55 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,5 (m,
2H)
| Análisis. | Calculado para C_{24}H_{30} ClN_{3}O . C_{4}H_{4}O_{4}: | C 63,69; H 6,49; N 7,96 |
| Encontrado: | C 63,68; H 6,64, N 8,14 |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el método 1A y
p-anisidina en lugar de anilina, se obtuvo un
producto bruto que se purificó por cromatografía (98/2
CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH). para obtener
N-(3-metoxifenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
como un intermediario, en forma de sólido de color tostado.
MH^{+} = 233
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
N-(4-metoxifenil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
en lugar de
N-(fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
y
N-pirrolidinil-4-bromobenzamida
en lugar de
N,N-dietil-4-bromobenzamida,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (96/4
CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH). Las fracciones apropiadas se
combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH y se dejó entonces evaporar el disolvente al
vacío. Se recogió un sólido que se recristalizó en MeCN para dar
Compuesto 14 (0,25 g, 10%)
MH^{+} = 406
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,35
(s ancho, 2H), 1,55 (s ancho, 2H), 1,8 (s ancho, 8H), 2,05 (s, 2H),
2,9 (m, 5H), 3,45 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,45 (s,
2H), 6,55 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
N-morfolino-4-bromobenzamida
en lugar de
N,N-dietil-4-bromo-benzamida,
se obtuvo un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre
sílice (96/4 CHCl_{3}/NH_{4}OH al 10% en MeOH). Las fracciones
apropiadas se combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío.
El residuo se combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH y se dejó entonces evaporar el disolvente al
vacío y el residuo se recristalizó en MCN para dar Compuesto 15
(0,31 g, 24%) como un sólido blanco, de punto de fusión
181-183ºC
MH^{+} = 392
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,4
(m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,95 (m, 4H), 3,5
(m, 10H), 4,25 (m, 1H), 8,5 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,45
(m, 2H)
| Análisis. | Calculado para C_{24}H_{29} N_{3}O_{2} . C_{4}H_{4}O_{4}: | C 66,26; H 6,55; N 8,26 |
| Encontrado: | C 65,46; H 6,46, N 8,11 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de dihidrocloruro de
3-aminoquinuclidina (8,0 g, 40,0 mmoles) en EtOH
(100 ml), se añadió un exceso de Na_{2}CO_{3} y la mezcla se
agitó durante 1 hora y después se filtró. A esta solución se añadió
benzaldehido (3,2 g, 30,0 mmoles) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y se le añadió entonces
NaBH_{4} (3 píldoras, 0,4 g cada una) y la reacción se agitó
durante toda la noche a temperatura ambiente. Se dejó evaporar el
disolvente al vacío y el residuo se repartió entre Na_{2}CO_{3}
al 10% y EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
K_{2}CO_{3}, se filtró y el disolvente se dejó evaporar al
vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice (92/8 CHCl_{3}/
NH_{3} 1,0 M en MeOH) para dar
N-fenilmetil-1-azabiciclo-[2.2.2]octan-3-amina
(4,2 g, 76% como un intermediario, un aceite amarillo pálido.
MH^{+} = 217
RMN (CDCl_{3}) 1,4 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,9
(m, 2H), 2,45 (2m, 1H), 2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,75 (d, 2H), 7,3
(m, 5H)
\global\parskip0.900000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
N-fenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina)
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice
(94/6 CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH). Las fracciones apropiadas
se combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo
se trató con un equivalente de ácido fumárico y el residuo se
recristalizó en acetonitrilo para dar Compuesto 16 (0,22 g, 9%)
como un sólido bes, punto de fusión 107-110ºC
MH^{+} = 392
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,15
(t, 6H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 3,3
(m, 5H), 3,55 (t, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,5
(s, 2H), 6,8(s, 2H), 7,35 (m, 7H)
| Análisis. | Calculado para C_{25}H_{33} N_{3}O . 1,5C_{4}H_{4}O_{4} . H_{2}O: | C 63,79; H 7,06; N 7,20 |
| Encontrado | C 63,94; H, 7,15; N, 7,09 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche una mezcla de dihidrocloruro de aminoquinuclidina (2,0 g,
10,0 mmoles),NEt_{3} (1,3 ml) y y
3-clorobenzaldehido (1,5 g, 11,0 mmoles) en THF (50
ml). A lo anterior se añadió Na(OAc)_{3}BH (3,2 g,
15 mmoles) y la reacción se agitó durante toda la noche. Se diluyó
la mezcla de reacción con NaOH 3 N y agua y se extrajo con EtOAc.
Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y luego
con salmuera y se secaron obre K_{2}CO_{3}. La solución se
filtró y el disolvente se dejó evaporar al vacío para dar un aceite
que se cromatografió sobre sílice (94/6 CHCl_{3}/ NH_{3} 0,5M
en MeOH). Se combinaron las fracciones apropiadas y se dejó evaporar
el disolvente al vacío para dar
N-[(3-clorofenilmetil-1-azabicicclo[2.2.2]octan-3-amina
(0,75 g, 30%) como un intermediario, en forma de
semi-sólido amarillo claro.
MH^{+} = 251.253. La RMN ^{1}H era
consistente con la estructura asignada.
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
N-[(3-clorofenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina)
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina,
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice
(96/4 CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH). Las fracciones apropiadas
se combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo
se combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH y el disolvente se dejó evaporar al vacío y
el residuo se recristalizó en acetona para dar Compuesto 17 (0,14 g,
9%) como un sólido blancuzco, punto de fusión
193-196ºC
MH^{+} = 426, 428
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,1
(t, 6H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 2,2 (m, 1H), 3.0 (m, 4H), 3,3
(m, 7H), 4,15 (m, 1H), 4,7 (dd, 2H), 6,5 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,3
(m, 6H)
| Análisis. | Calculado para C_{25}H_{32}ClN_{3}O . C_{4}H_{4}O_{4}: | C 54,26; H 6,69; N 7,75 |
| Encontrado | C 64,30; H, 6,54; N, 7,78 |
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Ejemplo 17 y 2-fluorobenzaldehido en lugar
de 3-clorobenzaldehido se obtuvo un producto bruto
que se cromatografió sobre sílice (92/8 CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M
en MeOH) para dar
N-[(2-fluorofenil)metil)]-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
(0,72 g, 15%), como intermediario, en forma de aceite incoloro.
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
N-[(3-clorofenil)metil)]-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina.
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (96/4
CHCl_{3}/NH_{3} 0,5 M en MeOH) Las fracciones apropiadas se
combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH y el disolvente se dejó evaporar al vacío y
el residuo se recristalizó en acetona para dar Compuesto 18 (0,14 g,
9%) como un sólido blancuzco, punto de fusión
193-196ºC
MH^{+} = 410
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,1
(t, 6H), 1,6 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 3,05 (m, 4H), 3,3 (m, 5H), 3,5
(t, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,65 (dd, 2H), 6,5 (s, 3H), 6,8 (d, 2H),
7,0-7,4 (m, 6H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
| Análisis. | Calculado para C_{25}H_{32}FN_{3}O . 1,5C_{4}H_{4}O_{4} . 0,75 H_{2}O: | C 62,35; H 6,67; N, 7,04 |
| Encontrado | C 62,34; H, 6,57; N, 7,02 |
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Ejemplo 16 y 3-fluorobenzaldehido en lugar
de benzaldehido se obtuvo un producto bruto que se cromatografió
sobre sílice (92/8 CHCl_{3}/NH_{3} 1,0 M en MeOH) para dar
N-[(3-fluorofenil)metil)]-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
(1,6 g, 46%) como intermediario, un aceite casi incoloro.
Utilizando el mismo procedimiento descrito antes
para el Compuesto 1 y
N-[(3-fluorofenil)metil)]-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina.
en lugar de
N-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina
se obtuvo un producto bruto que se cromatografió sobre sílice (92/8
CHCl_{3}/NH_{3} 1,0 M en MeOH) Las fracciones apropiadas se
combinaron y el disolvente se dejó evaporar al vacío. El residuo se
combinó con un equivalente de ácido fumárico en
2-PrOH y el disolvente se dejó evaporar al vacío y
el residuo se recristalizó en acetona para dar Compuesto 19 (0,28 g,
13%) como un sólido blancuzco.
MH^{+} = 410
RMN ^{1}N (DMSO-d_{6}) 1,1
(t, 6H), 1,55 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,4 (m, 7H),
4,15 (m, 1H), 4,8 (dd, 2H), 6,5 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,05 (m, 3H),
7,25(d, 2H), 7,35 (t, 1H)
Utilizando el mismo procedimiento que el
descrito para el Ejemplo 16 excepto en que se empleó
(-)-(R)-aminoquinuclidina ([\alpha] = 22,1 (c =
0,1, MeOH) en lugar de aminoquinuclidina racémica, se obtuvo el
Compuesto 20.
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 16 y (+)-(S)-aminoquinuclidina ([\alpha] =
17,3 (c = 0,1, MeOH) en lugar de aminoquinuclidina racémica, se
obtuvo el Compuesto 21.
Se determinaron las uniones de
receptor-\delta y receptor -\mu a los compuestos
de la presente invención siguiendo los siguientes procedimientos y
se obtuvieron los resultados indicados.
Se demostró la actividad de los compuestos de la
invención como moduladores de receptor-delta por el
ensayo de unión a receptor de \delta-opioide como
se describe después.
Se sacrificaron ratas macho Wistar
(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) por
dislocación cervical y se extirparon los cerebros y se colocaron
inmediatamente en Tampón Tris HCl frío ((50 mM, pH 7,4). La parte
anterior del cerebro se separó del resto del cerebro por
transección coronal, comenzando dorsalmente en el colículo y
pasando ventralmente a través de la unión
pontina-cerebro medio. Después de la disección se
homogeneizaron en tampón Tris los cerebros anteriores en una
homogeneizadora de vidrio de Teflon®. Se diluyó el homogenato a una
concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior con 100 ml de
tampón Tris y se centrifugó a 39.000 x G durante 10 minutos. Se
volvió a suspender la torta en el mismo volumen de tampón Tris con
varios impulsos breves desde una homogeneizadora Polytron. Esta
preparación en partículas se utiliza para los ensayos de unión de
\delta-opioide. Después de la incubación con el
ligando de péptido \delta-selectivo [^{3}H]
DPDPE a 25ºC, se filtró el contenido del tubo a través de hojas de
filtro Whatman GF/B sobre un colector de células Brandel. Los tubos
y filtros se enjuagaron tres veces con 4 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4 y
se determinó la radiactividad asociada a los círculos de filtro
utilizando fluido de centelleo de Fórmula 989 (New England Nuclear,
Boston, MA) en un contador de centelleo.
Los datos se utilizaron para calcular el
porcentaje de inhibición comparado con la unión a control (cuando
solo se evalúa la concentración individual de compuesto de ensayo)
o un valor K_{i} (cuando se ensayan una serie de
concentraciones). El porcentaje de inhibición se calculó como:
El valor de Ki se calcula utilizando el programa
de análisis de datos LIGANDO (Munson, P. J. y Rodbard D. Anal
Biochem. 107: 220-239, 1980).
La Tabla 4 muestra la actividad biológica en Kis
para los presentes compuestos medidos en ensayo de unión a
receptor de \delta-opioide de cerebro de rata.
La actividad de compuestos de la invención como
analgésicos se demuestra con el ensayo de unión a receptor
\mu-opioide de cerebro de rata
Se sacrificaron ratas macho Wistar
(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) por
dislocación cervical y se extirparon los cerebros y se colocaron
inmediatamente en Tampón Tris HCL enfriado con hielo (50 mM, pH
7,4). La parte anterior del cerebro se separó del resto del cerebro
por transección coronal, comenzando dorsalmente en el colículo y
pasando ventralmente a través de la unión
pontina-cerebro medio. Después de la disección se
homogeneizaron los cerebros anteriores en tampón Tris en un
homogeneizador de vidrio de Teflon®. Se diluyó el homogenato a una
concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 100 ml de
tampón Tris y se centrifugó a 39.000 x G durante 10 minutos. Se
volvió a suspender la torta en el mismo volumen de tampón Tris con
varios impulsos breves desde una homogeneizadora Polytron. Esta
preparación en partículas se utiliza para los ensayos de unión de
\mu-opioide. Después de la incubación con el
ligando de péptido \mu-selectivo [^{3}H] DAMGO
a 25ºC, se filtró el contenido del tubo a través de hojas de filtro
Whatman GF/B sobre un colector de células Brandel. Los tubos y
filtros se enjuagaron tres veces con 4 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y
la radiactividad asociada a los círculos de filtro se determinó
empleando fluido de centelleo Formula 989 (New England Nuclear
Boston, MA) en un contador de centelleo.
Se utilizan los datos para calcular el
porcentaje de inhibición comparado con la unión a control (cuando
solamente se evalúa una concentración individual de compuesto de
ensayo) o el valor de Ki (cuando se ensaya una serie de
concentraciones). El porcentaje de inhibición se calcula como
El valor de Ki se calcula utilizando el programa
de análisis de datos LIGANDO (Munson, P. J. y Rodbard D. Anal
Biochem. 107: 220-239, 1980).
La Tabla 5 muestra la actividad biológica como
Kis para los presentes compuestos medida en el ensayo de unión a
receptor de \mu-opioide de cerebro de rata.
\vskip1.000000\baselineskip
Se demostró además la actividad de los
compuestos de la invención como analgésicos por el ensayo de
constricción abdominal inducida por bromuro de acetilcolina en
ratones se demostró como se describe a continuación.
Se utilizó el ensayo de constricción abdominal
inducida por acetilcolina en ratones, como describen Collier y col.
en Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther., 32,
295-310, 1968 con modificaciones menores, para
comprobar la potencia analgésica de los compuestos de fórmula (I).
Se administraron por vía oral (p.o.) los fármacos de ensayo o los
vehículos apropiados y, 30 minutos después, el animal recibió una
inyección intraperitoneal (i.p.) de 5,5 mg/kg de bromuro de
acetilcolina (Matheson, Coleman y Bell, East Rutherford, NJ). Se
colocaron entonces los ratones en grupos de tres en recipientes
con campana de cristal y se observaron durante un período de
observación de 10 minutos en cuanto a la aparición de una respuesta
de constricción abdominal (definida como una onda de constricción
y estiramiento que pasa caudalmente a lo largo de la pared
abdominal, acompañado de retorcimiento del tronco y seguido del
estiramiento de las patas delanteras). Para los compuestos de la
presente invención, el porcentaje de inhibición de esta respuesta a
un estímulo nociceptor (igualado a porcentaje de analgesia) se
calculó con:
CAR = Respuestas de animal de control
DTAR = Respuestas de animal tratado con
fármaco
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 6 muestra la actividad biológica en
porcentaje de inhibición a una dosis de 150 \mumoles/kg, por vía
oral, para los presentes compuestos como medida en el ensayo de
constricción abdominal inducido por acetilcolina (MAIT) en
ratones.
Aunque la anterior memoria descriptiva señala
los principios de la presente invención, con ejemplos
proporcionados con propósitos ilustrativos, habrá de entenderse que
la práctica de la invención abarca todas las variaciones,
adaptaciones y/o modificaciones habituales que entran dentro del
marco de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (25)
1. Un compuesto de Fórmula (I)
donde:
- \quad
- Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo;
- \quad
- n es un entero de 0 a 2;
- \quad
- R_{1} corresponde a uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, aril-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, ariloxi, aril-alcoxiC_{1-8}, alquil(C_{1-8})tio, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, amino, -NH-alquiloC_{1-8}, -N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -NH-arilo, -NH(arilo)_{2}, -NH-alquil(C_{1-8})arilo, -N[alquilC_{1-8}arilo]_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquiloC_{1-8}, -CO_{2}(arilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquiloC_{1-8}, C(O)N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -NHC(O)alquiloC_{1-8}, -SO_{2}H, -SO_{2}alquiloC_{1-8}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2} NH-alquiloC_{1-8}, -SO_{2}N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -C(O)alquiloC_{1-8}, -C(O)arilo, -C(O)alquil(C_{1-8})arilo, heteroarilo, arilo, heterociclilo, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro
- \quad
- R_{2} se selecciona del grupo que consiste hidrógeno y alquilo C_{1-8}
- \quad
- R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
- \quad
- hidrógeno, alquiloC_{1-8}, alcoxiC_{1-8}, alquil(C_{1-8})tio, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, amino, -NHalqui- loC_{1-8}, -N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquiloC_{1-8}, -CO_{2}(arilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquiloC_{1-8}, C(O)N[alqui- loC_{1-8}]_{2}, -NHC(O)alquiloC_{1-8}, -SO_{2}H, -SO_{2}alquiloC_{1-8}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHalquiloC_{1-8}, -SO_{2}N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -C(O)alquiloC_{1-8}, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro
- \quad
- X se selecciona del grupo que consiste en S y O
- \quad
- Z es N(R_{4})(R_{5}) o es un anillo heterocíclico, monocíclico, saturado, de 5 ó 6 eslabones, donde el citado anillo heterocíclico contiene un eslabón de nitrógeno que es el punto de unión, contiene opcionalmente un eslabón heteroátomo opcional de oxígeno, azufre o nitrógeno y contiene opcionalmente un doble enlace entre dos eslabones del anillo.
- \quad
- R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1-8}, hidroxialqquiloC_{1-8}, alqueniloC_{2-8}, cicloalquiloC_{3-8}, aril y arilalquiloC_{1-8}, donde el citado cicloalquilo, arilo y fracción arilo del aril- alquiloC_{1-8} están opcionalmente sustituidos con uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquiloC_{1-8}, alqueniloC_{2-8}, alcoxiC_{1-8}, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, cicloalqui- loC_{1-8}, halógeno, y
la fracción -C(X)Z
está unida al fenilo en posición 3 o
4:
donde:
- \quad
- arilo es fenilo, naftalenilo, fenantracenilo o antracenilo;
- \quad
- heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene cinco eslabones de los cuales al menos un eslabón es átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomos de N; o un anillo bicíclico aromático que tiene nueve eslabones de los cuales al menos un eslabón es átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; o un anillo bicíclico aromático que tiene diez eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomos de N; y
- \quad
- el heterociclilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco o seis eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene átomos de N, O ó S adicionales; un anillo saturado o parcialmente insaturado bicíclico que tiene nueve a diez eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene N, O ó S átomos adicionales;
y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1
donde Ar es fenilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1
donde n es un entero de 0 a 1.
4. El compuesto, según la reivindicación 1,
donde R_{1} se selecciona, independientemente, del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, alquiltio C_{1-8},
halógeno, hidroxi, trifluoroalquiloC_{1-8} y
trifluoroalcoxi C_{1-8}.
5. El compuesto según la reivindicación 1
donde R_{1} se selecciona, independientemente, del grupo que
consiste en hidrógeno, alcoxi C_{1-4}, alquil
(C_{1-4})tio, halógeno, hidroxi y
trifluoroalquiloC_{1-4}.
6. El compuesto, según la reivindicación 1,
donde R_{1} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, metoxi, metiltio, cloro, flúor, hidroxilo y
trifluorometilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1
donde R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y
alquiloC_{1-4}.
8. El compuesto según la reivindicación 1
donde R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y
metilo.
9. El compuesto según la reivindicación 1
donde R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, alquiloC_{1-8}, halógeno,
trifluoro-alquiloC_{1-8}, y
trifluoroalcoxiC_{1-8}.
10. El compuesto según la reivindicación 1
donde R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
alquiloC_{1-4} y halógeno.
11. El compuesto según la reivindicación 1
donde R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
metilo y cloro.
12. El compuesto según la reivindicación 1,
donde X es O.
13. El compuesto según la reivindicación 1
donde Z se selecciona del grupo que consiste en
N(R_{4})(R_{5}) o pirrolinilo, pirrolidinilo,
2-imidazolinilo, imidazolidinilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, donde en el punto de
unión al anillo de pirrolinilo, pirrolidinilo,
2-imidazolinilo, imidazolidinilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo de Z, es un átomo del
anillo de
nitrógeno.
nitrógeno.
14. El compuesto según la reivindicación 1
donde Z se selecciona del grupo que consiste en
N(R_{4})(R_{5}), pirrolidinilo y morfolinilo, donde el
punto de unión para el anillo de pirrolidinilo y morfolinilo en Z es
un átomo de anillo de nitrógeno del anillo.
15. El compuesto según la reivindicación 1
donde R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente, del
grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1-4},
hidroxialqquiloC_{1-4},
alqueniloC_{2-4},
cicloalquiloC_{3-8}, arilo y
arilalquiloC_{1-4}, donde el citado cicloalquilo,
arilo y fracción arilo del arilalquiloC_{1-4}
están opcionalmente sustituidos con uno o tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en
alquiloC_{1-4} alqueniloC_{2-4},
alcoxiC_{1-4}
cicloalquiloC_{3-8}, halógeno,
trifluoroalquiloC_{1-4} y
trifluoroalcoxiC_{1-4}.
16. El compuesto según la reivindicación 1,
donde R_{4} y R_{5} se seleccionan, independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y
alquiloC_{1-4}.
17. El compuesto según la reivindicación 1,
donde R_{4} y R_{5} se seleccionan, independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo.
18. El compuesto según la reivindicación 1,
donde la fracción -C(X)Z está sustituida sobre el
fenilo en la posición 4.
\newpage
19. Un compuesto de la Fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n
y Z se seleccionan
de:
y enantióneros, diastereómeros y
sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
20. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
21. Un método para preparar una composición
farmacéutica que comprende la mezcla de un compuesto según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. La utilización de un compuesto de la
Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la manufactura de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno modulado por el receptor de
\delta-opioide
donde:
- \quad
- Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo;
- \quad
- n es un entero de 0 a 2;
- \quad
- R_{1} corresponde a uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, aril-alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, ariloxi, aril-alcoxiC_{1-8}, alquil(C_{1-8})tio, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, amino, -NH-alquiloC_{1-8}, -N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -NHarilo, -NH(arilo)_{2}, -NH-alquil(C_{1-8})arilo, -N[alquilC_{1-8}arilo]_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquiloC_{1-8}, -CO_{2}(arilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquiloC_{1-8}, C(O)N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -NHC(O)alquiloC_{1-8}, -SO_{2}H, -SO_{2}alquiloC_{1-8}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquiloC_{1-8}, -SO_{2}N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -C(O)alquiloC_{1-8}, -C(O)arilo, -C(O)alquil(C_{1-8})arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro
- \quad
- R_{2} se selecciona del grupo que consiste hidrógeno y alquilo C_{1-8}
- \quad
- R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1-8}, alcoxiC_{1-8}, cicloalquiloC_{3-8}, alquil(C_{1-8})tio, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, amino, -NH.alquiloC_{1-8}, -N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquiloC_{1-8}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHalquiloC_{1-8}, C(O)N[alquilo]_{2}, -NHC(O)alquiloC_{1-8}, -SO_{2}H, -SO_{2}alquiloC_{1-8}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2} NHalquiloC_{1-8}, -SO_{2}N[alquiloC_{1-8}]_{2}, -C(O)alquiloC_{1-8}, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro
- \quad
- X se selecciona del grupo que consiste en S y O
- \quad
- Z es N(R_{4})(R_{5}) o es un anillo heterocíclico, monocíclico, saturado, de 5 ó 6 eslabones, donde el citado anillo heterocíclico contiene un eslabón de nitrógeno que es el punto de unión, contiene opcionalmente un eslabón heteroátomo adicional de oxígeno, azufre o nitrógeno y contiene opcionalmente un doble enlace entre dos eslabones del anillo.
- \quad
- R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1-8}, hidroxialqquiloC_{1-8}, alqueniloC_{2-8}, cicloalquiloC_{3-8}, aril y arilalquiloC_{1-8}, donde el citado cicloalquilo, arilo y fracción arilo del arilal- quiloC_{1-8} están opcionalmente sustituidos con uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquiloC_{1-8}, alqueniloC_{2-8}, alcoxiC_{1-8}, trifluoroalquiloC_{1-8}, trifluoroalcoxiC_{1-8}, cicloalquiloC_{1-8} y halógeno; y
la fracción -C(X)Z
está unida al fenilo en posición 3 o
4:
donde:
- \quad
- el arilo es fenilo, naftalenilo, fenantracenilo o antracenilo;
- \quad
- el heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene cinco eslabones de los cuales al menos un eslabón es átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomo de N; un anillo bicíclico aromático que tiene nueve eslabones de los cuales al menos un eslabón es átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; o, un anillo bicíclico aromático que tiene diez eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomos de N; y
- \quad
- el heterociclilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco o seis eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene átomos de N, O ó S adicionales; o un anillo saturado o parcialmente insaturado bicíclico que tiene nueve a diez eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que opcionalmente contiene N, O ó S átomos adicionales;
y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
23. La utilización según la reivindicación
22 donde el tratamiento comprende la administración de 0,001 mg/día
a 1000 mg/día del compuesto de fórmula (I).
24. La utilización según la reivindicación
22 donde el trastorno es un dolor modulado por una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de
\delta-opioide de fórmula (I).
25. La utilización según la reivindicación
22 donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en
enfermedades inmunes, inflamación. estados neurológicos, estados
psiquiátricos, drogadicción, alcoholismo, gastritis, diarrea,
trastornos cardiovasculares y trastornos respiratorios modulados por
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
antagonista de receptor \delta-opioide.
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