ES2300644T3 - Compuestos pirimido con actividad antiproliferativa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R 1 se selecciona de entre el grupo -H, -COR 4 , y -COOCHR 5 OCOR 4 ; R 2 y R 3 se seleccionan independientemente de -H, y -OR 5 ; R 4 se selecciona de entre el grupo -alquilo-C1 - 6, -alquilo-C1 - 6 sustituido por hasta 4 grupos independientemente seleccionados de entre -NR 5 R 6 , -SR 5 , -OR 5 , -arilo, -arilo sustituido por hasta 2 grupos independientemente seleccionados de entre -OR 5 y alquilo-C1 - 4, y -heteroarilo, y -heterociclilo; R 5 y R 6 se seleccionan independientemente de -H, y -alquilo-C1 - 5, o, alternativamente, -NR 5 R 6 puede formar un anillo de 3 a 7 átomos, incluyendo dicho anillo de forma opcional uno o más átomos adicionales de N o O.
Description
Compuestos pirimido con actividad
antiproliferativa.
La presente invención está dirigida a nuevos
compuestos pirimido de fórmula
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los
que
R^{1} se selecciona de entre el grupo
- -H,
- -COR^{4}, y
- -COOCHR^{5}OCOR^{4};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -OR^{5};
R^{4} se selecciona de entre el grupo
- -alquilo-C_{1-6},
- -alquilo-C_{1-6} sustituido por hasta 4 grupos independientemente seleccionados de entre
- -NR^{5}R^{6},
- -SR^{5},
- -OR^{5},
- -arilo,
- -arilo sustituido por hasta 2 grupos independientemente seleccionados de entre
- -OR^{5} y alquilo-C_{1-4}, y
- -heteroarilo, y
- -heterociclilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -alquilo-C_{1-5},
o, alternativamente, -NR^{5}R^{6} puede
formar un anillo de 3 a 7 átomos, incluyendo dicho anillo de forma
opcional uno o más átomos adicionales de N o O.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos inhiben las quinasas KDR
(receptor que contiene el dominio insertado quinasa) y FGFR
(receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) y son
selectivos frente a LCK (tirosina quinasa p56^{lck} de células
T). Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen
actividad antiproliferativa y son útiles en el tratamiento o
control del cáncer, en particular tumores sólidos. Además estos
compuestos poseen perfiles de biodisponibilidad ventajosa. Esta
invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que
contienen tales compuestos y a métodos para tratar o controlar el
cáncer, más en particular el tratamiento o control de tumores de
mama, pulmón, colon y próstata.
Las proteína quinasas son una clase de proteínas
(enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se
logra mediante la fosforilación de aminoácidos específicos en
sustratos de proteína resultando en la alteración conformacional de
la proteína sustrato. El cambio conformacional modula la actividad
del sustrato o su capacidad para interaccionar con otras parejas de
unión. La actividad de la enzima de la proteína quinasa se refiere
a la proporción en que la quinasa añade grupos fosfato a un
sustrato. Puede medirse, por ejemplo, determinando la cantidad de
un sustrato que se convierte en un producto como una función de
tiempo. La fosforilación de un sustrato ocurre en el centro activo
de una proteína quinasa.
Las tirosina quinasas son un subgrupo de
proteína quinasas que catalizan la transferencia del fosfato
terminal de la adenosina trifosfato a residuos de tirosina en
sustratos de proteína. Estas quinasas juegan una parte importante
en la propagación de la transducción de señal del factor de
crecimiento que conduce a la proliferación, diferenciación y
migración celular.
Por ejemplo, el factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento vascular endotelial
(VEGF) han sido reconocidos como mediadores importantes de la
angiogénesis promovida por el tumor. El VEGF activa las células
endoteliales mediante la señalización a través de dos receptores de
alta afinidad, uno de los cuales es el receptor que contiene el
dominio de inserción de la quinasa (KDR, Hennequin L. F. et.
al., J. Med. Chem. 2002, 45(6) pp. 1300). El FGF activa
las células endoteliales mediante la señalización a través del
receptor FGF (FGFR).
Los tumores sólidos dependen para crecer de la
formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). De acuerdo con
esto, los inhibidores de los receptores de FGFR y KDR que
interfieren con la transducción de la señal de crecimiento, y así
disminuyen o previenen la angiogénesis, son agentes útiles en la
prevención y tratamiento de tumores sólidos (Klohs W.E. et.
al., Current Opinion in Biotechnology 1999, 10, p,544).
Existen muchos ejemplos de pequeñas moléculas
inhibidoras de la actividad catalítica proteína quinasa. En
particular, las pequeñas moléculas inhibidoras bloquean normalmente
la fosforilación de sustratos mediante la fuerte interacción con el
sitio de unión al ATP de la proteína quinasa (o "centro
activo", véase WO 98/24432 y Hennequin L. F. et. al., J.
Med. Chem. 2002, 45(6), pp. 1300). Muchos de estos compuestos
inhiben múltiples dianas. Por ejemplo, WO99/61444
(Warner-Lambert) describe las pirimidinas bicíclicas
y las 3,4-dihidropirimidinas bicíclicas de
fórmula
que se asegura que inhiben las
quinasas dependientes de ciclina Cdk1, Cdk2 y Cdk4 así como las
enzimas tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento
PDGFR y FGFR. Algunos compuestos también se asegura que inhiben la
Cdk6. La Patente US No. 6,150,373 (Hoffmann-La Roche
Inc.) describe heterociclos bicíclicos de nitrógeno de
fórmula
que se sabe que inhibe la tirosina
quinasa p56^{lck} de células
T.
Continúa siendo una necesidad para una síntesis
más fácil de compuestos de pequeñas moléculas efectivos en la
inhibición de la actividad catalítica de las proteína quinasas, en
particular las quinasas FGF y KDR, para tratar uno o más tipos de
tumores sólidos. Es particularmente deseable proporcionar pequeñas
moléculas inhibidoras que son selectivas para FGF y KDR. Esto es
deseable debido a la toxicidad concomitante potencial y a otras
complicaciones no deseadas que pueden suceder al inhibir múltiples
dianas. Es preferible que tales pequeñas moléculas inhibidoras
también posean perfiles de biodisponibilidad ventajosas. Es así un
objeto de esta invención proporcionar tales compuestos y
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
La presente invención está dirigida a nuevos
compuestos pirimido capaces de inhibir selectivamente la actividad
de KDR y FGFR. Estos compuestos son útiles en el tratamiento o
control del cáncer, en particular el tratamiento o control de
tumores sólidos. En particular esta invención está dirigida a un
compuesto de fórmula
o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en las
que
R^{1} se selecciona de entre el grupo
- -H,
- -COR^{4}, y
- -COOCHR^{5}OCOR^{4};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -OR^{5};
R^{4} se selecciona de entre el grupo
- -alquilo-C_{1-6},
- -alquilo inferior sustituido por hasta 4 grupos independientemente seleccionados de entre
- -NR^{5}R^{6},
- -SR^{5},
- -OR^{5},
- -arilo,
- -arilo sustituido por hasta 2 grupos independientemente seleccionados de entre -OR^{5} y alquilo inferior C_{1-4}, y
- -heteroarilo, y
- -heterociclo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de
- -H
- alquilo inferior C_{1-5},
o alternativamente, -NR^{5}R^{6} puede
formar un anillo de 3 a 7 átomos, incluyendo dicho anillo de forma
opcional uno o más átomos adicionales de N o O.
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La presente invención también está dirigida a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula I y un
transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además está dirigida al
uso de un compuesto de fórmula I para tratar tumores sólidos, en
particular tumores de mama o colon, mediante la administración a un
paciente humano que necesita dicha terapia una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I y/o su sal. En particular, la presente
invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para el
tratamiento y control del cáncer de pulmón, colon o próstata.
La presente invención se dirige además a un
proceso para preparar un compuesto de fórmula I así como a nuevos
compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de
fórmula I.
Tal como se usa aquí, los siguientes términos
tendrán las siguientes definiciones:
"Alquilo inferior" indica un hidrocarburo
de cadena recta o ramificada saturado alifático con 1 a 6,
preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Los grupos alquilo
inferior típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo
y hexilo. Tal como se usa aquí la designación de la muestra alquilo
C_{1-4} significa un alquilo inferior que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono.
"Sustituido", como en alquilo sustituido,
significa que la sustitución puede suceder en una o más posiciones
y, a menos que se indique de otra manera, estos sustituyentes en
cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de las
opciones especificadas.
"Arilo" indica un radical carbocíclico
aromático, por ejemplo un sistema de anillo aromático o parcialmente
aromático de 6 a 10 miembros. Los grupos arilo preferidos incluyen,
pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
"Heteroarilo" indica un sistema de anillo
heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos. Los grupos
heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, tienilo,
furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, piridina, pirazinilo,
oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y
tetrazolilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo" indica
un radical cíclico monovalente aromático saturado o parcialmente
insaturado con uno a 3 heteroátomos seleccionado a partir de
nitrógeno, oxígeno o azufre o una combinación de los mismos.
Ejemplos de heterociclos preferidos son piperidinilo, piperazinilo,
pirrolidinilo, y morfolinilo.
"Cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo
alifático cíclico parcialmente o completamente saturado no
aromático, que contiene de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos
cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Halógeno" indica flúor, cloro, bromo o
yodo, preferiblemente cloro.
"Heteroátomo" indica un átomo seleccionado
de N, O y S, preferiblemente N.
"Grupo protector sililo" indica un éter de
sililo como grupo protector para una función hidroxilo. Los éteres
de sililo se preparan mediante una reacción con un reactivo
organosiliconado. Se forman fácilmente y se rompen bajo condiciones
suaves y su estabilidad relativa se puede ajustar finamente variando
de forma simple los sustituyentes del silicio. Ejemplos de grupos
protectores sililo incluye trimetilsililo, trietilsililo,
triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo y
terc-butildifenilsililo.
"Cantidad efectiva" indica una cantidad que
es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto a tratar.
"CI_{50}" se refiere a la concentración
de un compuesto particular de acuerdo con la invención necesaria
para inhibir el 50% de una actividad medida específica. La CI_{50}
puede medirse, entre otros, como se describe en el Ejemplo 22,
infra.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales de adición ácida convencionales o sales de adición
básica que retienen la efectividad biológica y las propiedades de
los compuestos de fórmula I y están formados pro ácidos orgánicos o
inorgánicos adecuados no tóxicos o bases orgánicas o inorgánicas.
Ejemplos de sales de adición ácida incluye aquellas derivadas de
ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico
y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos como el
ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Ejemplos
de sales de adición básicas incluye aquellas derivadas de amonio,
potasio, sodio e, hidróxidos de amonio cuaternarios, como por
ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de
un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una
técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener
una mejora en la estabilidad física y química, higroscopicidad,
fluidez y solubilidad de los compuestos. véase, por ejemplo, H.
Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems (6ª Ed. 1995) en las pp. 196 y
1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable" como un
transportador farmacéuticamente aceptable, excipiente, etc., indica
farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el
sujeto al cual se administra el compuesto particular.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Cantidad terapéuticamente efectiva" indica
una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, que inhibe de
forma significativa la proliferación y/o previene la diferenciación
de un tumor celular humano, incluyendo líneas celulares de tumores
humanos.
En una realización, la invención está dirigida a
un compuesto de fórmula
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el
que
R^{1} se selecciona de entre el grupo
- -H,
- -COR^{4}, y
- -COOCHR^{5}OCOR^{4};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -OR^{5};
R^{4} se selecciona de entre el grupo
- -alquilo-C_{1-6},
- -alquilo-C_{1-6} sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de entre
- -NR^{5}R^{6},
- -SR^{5},
- -OR^{5},
- -fenilo,
- -fenilo sustituido por 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de entre
- -OR^{5} y alquilo-C_{1-4}, y
- -tienilo, -furilo, -indolilo, -pirrolilo, -piridinilo, -pirazinilo, -oxazolilo, -tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo y tetrazolilo, y
- -piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -alquilo C_{1-5},
o, alternativamente, -NR^{5}R^{6} puede
formar un anillo de 3 a 7 átomos, incluyendo dicho anillo de forma
opcional uno o más átomos adicionales de N o O.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, la invención está
dirigida a un compuesto de fórmula I en el que R^{1}
es-COR^{4}.
Especialmente preferido es un compuesto de
fórmula I, en el que el compuesto de fórmula I de la reivindicación
3, en el que R^{1} es -COR^{4} y R^{4} es
alquilo-C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de tales compuestos son los
siguientes:
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilacetamida;
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpropanamida;
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpentanamida;
y
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilbutanamida.
\vskip1.000000\baselineskip
También es preferido un compuesto de fórmula I,
en el que R^{1} es -COR^{4} y R^{4} es
-Alquilo-C_{1-6}
sustituido por -NR^{5}R^{6}, o
-Alquilo-C_{1-6}
sustituido por -NR^{5}R^{6} y otro grupo seleccionado
de
-NR^{5}R^{6},
-SR^{5},
-OR^{5},
-fenilo,
-fenilo sustituido por 1 o 2 grupos
independientemente seleccionados de entre
-OR^{5} y alquilo C_{1-4},
y
-tienilo, -furilo, -indolilo, -pirrolilo,
-piridinilo, -pirazinilo, -oxazolilo, -tiazolilo, quinolinilo,
pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo;
y R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H y -alquilo
C_{1-5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de tales compuestos son los
siguientes:
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida;
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-3-fenil-N-fenilpropanamida;
Acetato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metil-N-fenilpentanamida;
y
Clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-indol-3-il-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpropanamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de tales compuestos son:
Acetato de
2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilacetamida;
Clorhidrato de
2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilacetamida;
Acetato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida;
\newpage
Clorhidrato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida;
Clorhidrato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-3-fenil-N-fenilpropanamida;
Clorhidrato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metil-N-fenilpentanamida;
Clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpropanamida;
Diclorhidrato de
(2S)-2,6-diamino-N[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilhexanamida;
(2S)-2-amino-3-hidroxi-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenil
propanamida;
Clorhidrato de
(2R)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida;
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpentanamida;
y
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilbutanamida.
\vskip1.000000\baselineskip
También es preferido un compuesto de fórmula I,
en el que R^{1} es -COR^{4}, R^{3} es
-OR^{5} y R^{5} es -H o
alquilo-C_{1-5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos are ejemplos de los
mismos:
N(4-hidroxifenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil
(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]acetamida;
y
N-(4-metoxifenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil
(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, la invención está
dirigida a un compuesto de fórmula I, en el que R^{1}
es-COOCHR^{5}OCOR^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de tales compuestos son los
siguientes:
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metil
acetato;
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metil
2-(dimetilamino)acetato;
Clorhidrato de
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil
(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenil-carbamoiloxi}metil
2-(dimetilamino)acetato; y
Trifluoroacetato de
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil
(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenil-carbamoiloxi}metilpiperidina-4-carboxilato.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, la invención está
dirigida a un compuesto de fórmula I, en el que R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos son ejemplos de los
mismos:
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona;
sal de
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
metanosulfonato;
7-[(4-hidroxifenil)amino]-3-(4-metoxifenil)-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona;
y
3-(4-metoxifenil)-7-[(4-metoxifenil)amino]-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{2} es H.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{2} y R^{3} son H.
Los compuestos de la invención son selectivos
para las quinasas FGF y KDR. Estos compuestos son útiles en el
tratamiento o control del cáncer, en particular el tratamiento o
control de tumores sólidos, específicamente tumores de mama,
pulmón, colon y próstata. Estos compuestos son solubles y de esta
manera presentan perfiles de biodisponibilidad ventajosos como una
biodisponibilidad oral mejorada.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención pueden prepararse mediante un proceso, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que hal es cloro, bromo o
yodo, con un derivado de anilina de la
fórmula
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en el que R^{2} y R^{3} son H o
-OR^{5'}, en el que R^{5'} es H,
alquilo-C_{1-5} o un grupo
protector de sililo, para obtener un compuesto de la
fórmula
y/o
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
I-A con un haluro ácido anhídrido de fórmula IV
IVR^{4}-COX
en el que X es halógeno o
-OCOR^{4}, y R^{4} se define como
anteriormente,
para obtener un compuesto de la fórmula
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o
alternativamente,
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
I-A con un cloroformato de fórmula V
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en el que R^{5} se define como
anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula
VI,
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que se hace reaccionar entonces con
una sal sódica de fórmula
VII
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para obtener un compuesto de la
fórmula
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y d) si se desea, convertir el
compuesto de fórmula I-A, I-B o
I-C en una sal farmacéuticamente
aceptable.
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La presente invención también está dirigida a
los siguientes nuevos intermediarios útiles en la síntesis de
compuestos de fórmula I:
(Clorometoxi)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-benzamida
[Ejemplo 4a]
3-(4-Metoxifenil)-1-fenil-7-{[4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]amino}-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
[Ejemplo 19c], y
N-[3-(4-Metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-[4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]acetamida
[Ejemplo 19d].
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Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante cualquier método convencional. Se proporcionan
en los ejemplos procesos adecuados para sintetizar estos compuestos.
Generalmente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con la ruta sintética descrita más adelante.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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La síntesis de compuestos de fórmula I en los
que R^{1} = -COOCHR^{5}OCOR^{4} es bien conocido en
la materia y está documentado en J. Alexander, R. Cargill, S. R.
Michelson, H. Schwam J. Med. Chem. 1988, 31,
318-322.
En una realización alternativa, la presente
invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprende
al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster del mismo.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras o blandas de
gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. También pueden
administrarse por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios,
o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden compuestos de fórmula I, y/o las sales de los
mismos, pueden fabricarse de una forma conocida en la materia, por
ejemplo mediante procesos de mezclado convencional, encapsulación,
disolución, granulación, emulsificación, atrapamiento, fabricación
de grageas, o liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas
pueden formularse con transportadores terapéuticamente inertes,
inorgánicos u orgánicos. La lactosa, el almidón de maíz o derivados
del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales pueden
utilizarse como tales transportadores para comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Los
transportadores adecuados para las cápsulas blandas de gelatina
incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la
naturaleza de la sustancia activa, en el caso de las cápsulas
blandas de gelatina, generalmente no son necesarios los
transportadores. Los transportadores adecuados para la fabricación
de soluciones y jarabes son el agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido y glucosa. Los transportadores adecuados para las
inyecciones son el agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites
vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Los transportadores
adecuados para los supositorios son los aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden también contener agentes
conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes,
agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes endulzantes,
agentes colorantes, agentes aromarizantes, saltes para variar la
presión osmótica, tampones, agentes recubridores o antioxidantes.
También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas,
incluyendo ingredientes activos adicionales diferentes de aquellos
de fórmula I.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos
de la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmula I,
son útiles en el tratamiento o control de trastornos celulares
proliferativos, en particular trastornos oncológicos. Estos
compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos son
particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores
sólidos, como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y
próstata. Así, la presente invención se dirige además a un método
para tratar tales tumores sólidos mediante la administración a un
paciente que necesita dicha terapia una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I y/o su sal.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con esta invención indica una cantidad de
compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los
síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto
que está siendo tratado. La determinación de una cantidad
terapéuticamente efectiva está dentro del conocimiento de la
técnica. La cantidad terapéuticamente efectiva o dosificación de un
compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de
amplios límites y puede estar determinado de una forma conocida en
la técnica. Tal dosificación se ajustará a los requisitos del
individuo en cada caso particular incluyendo el (los)
compuesto(s)
específico(s) a administrar, la ruta de administración, la enfermedad a tratar, así como el paciente que está siendo tratado. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, será apropiada una dosificación diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 10,000 mg, preferiblemente entre alrededor de 200 mg a alrededor de 1,000 mg, aunque el límite superior puede ser excedido cuando se indique. La dosificación diaria puede administrarse como una dosis única o en dosis divididas, o para la administración parenteral, puede administrarse como una infusión continua.
específico(s) a administrar, la ruta de administración, la enfermedad a tratar, así como el paciente que está siendo tratado. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, será apropiada una dosificación diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 10,000 mg, preferiblemente entre alrededor de 200 mg a alrededor de 1,000 mg, aunque el límite superior puede ser excedido cuando se indique. La dosificación diaria puede administrarse como una dosis única o en dosis divididas, o para la administración parenteral, puede administrarse como una infusión continua.
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Los siguientes ejemplos ilustran los métodos
preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la
presente invención.
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Ejemplo
1a
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Un frasco de tres cuellos de 2 L equipado con un
agitador mecánico, termómetro, condensador, y bomba insufladora de
nitrógeno se cargó con uracilo (185,0 g, 1650 mmol) (Aldrich),
paraformaldehído (61,50 g, 2050 mmol como formaldehído) (Aldrich),
y una solución de hidróxido de potasio (86,9%, 59,95 g, 928,5 mmol)
(Aldrich) en agua (1,445 L). La mezcla se agitó a
50-52ºC durante 68 h. El análisis por CCF indicó una
reacción completa. Tras la concentración a 60ºC/14 mm Hg a un
volumen de ca. 500 mL, el residuo se diluyó con acetona (500 mL).
El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
acetona, y se secó por succión, después a 50ºC/25 mm Hg para
proporcionar la
5-(hidroximetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
bruta (250 g) como un sólido blanco. El líquido madre combinado y
los lavados se concentraron en un volumen de ca. 100 mL y se añadió
una solución de clorhidrato de hidroxilamina (27,52 g, 396,0 mmol,
Aldrich) en agua (100 mL). El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con acetona, y se secó por succión para
proporcionar un segundo lote de
5-(hidroximetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
bruta (34 g) como un sólido blanco. Los dos lotes se combinaron
(244 g, 4% durante la noche) y se utilizaron directamente en el
siguiente paso.
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Ejemplo
1b
Un frasco de tres cuellos de 2L equipado con un
agitador mecánico, un embudo de adición, termómetro y bomba
insufladora de nitrógeno se cargó con
5-(hidroximetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
bruta (50,25 g, ca. 340 mmol) (del Ejemplo 1a supra),
oxicloruro de fósforo (164,8 mL, 1768 mmol) (Aldrich), y tolueno
(100 mL). A esta mezcla se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (184,7 mL, 1060 mmol)
(Aldrich) durante 10 min, mientras se mantuvo la temperatura de la
mezcla por debajo de 70ºC utilizando un baño de agua. Tras completar
la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se
calentó a reflujo (113-116ºC) durante 1 hora. Parte
del tolueno (ca. 35 mL) se retiró por destilación para aumentar la
temperatura de la mezcla de reacción hasta 120ºC y la mezcla se
agitó a 120-123ºC durante 5 horas. El análisis por
CCF indicó que la reacción se había completado. Después de dejar
enfriar la mezcla a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla se
añadió con cuidado, durante 67 minutos, a una mezcla bifásica de
agua en agitación (200 mL) y acetato de isopropilo (150 mL),
mientras se mantuvo la temperatura entre 17ºC y 21ºC utilizando un
baño de agua helada. Tras agitar a 18-21ºC durante
80 minutos con enfriamiento ocasional en agua helada, la mezcla se
extrajo con tolueno (4 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron (sulfato sódico), se filtraron, después se concentraron
hasta la sequedad bajo presión reducida para proporcionar la
2,4-dicloro-5-(clorometil)pirimidina
bruta como un sólido blanco, que contenía impurezas polares.
(Rendimiento 56,1 g, 83,6% a partir de uracilo).
La
2,4-dicloro-5-(clorometil)pirimidina
bruta (70,39 g) se disolvió en diclorometano (80 mL) y la solución
resultante se filtró a través de un filtro de gel de sílice para CCF
(100 g). El gel de sílice se lavó entonces con diclorometano: los
hexanos (1 L, 7:3), y el filtrado combinado y los lavados se
concentraron hasta la sequedad bajo presión reducida para
proporcionar
2,4-dicloro-5-(clorometil)pirimidina
como un sólido blanco. (Rendimiento 58,77 g, 83,5% recuperación,
69,8% rendimiento total a partir de uracilo). Este compuesto es
altamente cáustico.
Ejemplo
1c
Un frasco de fondo redondeado de
500-mL equipado con un agitador magnético,
condensador, y bomba insufladora de nitrógeno se cargó con yoduro
de sodio (38,5 g, 256,9 mmol) (Aldrich) y acetona (300 mL). Tras
obtener una solución clara, se le añadió
2,4-dicloro-5-(clorometil)pirimidina
(50,0 g, 253,2 mmol) (del Ejemplo 1b supra) en una porción.
Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se
calentó a reflujo durante 15 minutos. El análisis de RMN indicó una
conversión del 98%. Tras enfriar a temperatura ambiente, el
precipitado resultante (cloruro de sodio) se eliminó por filtración
a través de un embudo de cristal con medio sinterizado y se lavó
con acetona. El filtrado y los lavados combinados se concentraron
hasta un peso de ca. 75 g. La solución concentrada resultante de
2,4-dicloro-5-(yodometil)pirimidina
en acetona se diluyó con tolueno (20 mL). Tras la concentración
hasta un peso de ca. 85 g para eliminar la acetona residual, esta
solución concentrada en tolueno de
2,4-dicloro-5-(yodometil)-pirimidina
se utilizó directamente en el siguiente paso.
Ejemplo
1d
Un frasco de tres cuellos de 500 ml equipado con
un agitador magnético, termómetro, y bomba insufladora de nitrógeno
se cargó con una solución de
2,4-dicloro-5-(yodometil)pirimidina
(85 g, ca. 253,2 mmol) (del Ejemplo 1c supra) en tolueno
(13,7 mL) del paso anterior y tolueno (96,3 mL, así, un total de ca.
110 mL de tolueno). Tras enfriar con un baño de agua helada, se
añadió p-anisidina (31,18 g, 253,2 mmol) (Aldrich).
Tras agitar durante 30 minutos, se le añadió por goteo una solución
de hidróxido de sodio (13,54 g, 331,7 mmol) en agua (50 mL) durante
8 minutos, mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla de
reacción a 10-15ºC. Se añadieron hexanos (55 mL) y
la mezcla se agitó a 10-15ºC durante 45 minutos,
después a temperatura ambiente durante 22 horas para proporcionar
una solución. El análisis por CCF del sobrenadante indicó una
reacción completa. La solución se diluyó con agua (100 mL) y el
sólido se recogió por filtración, se lavó con agua fría y metanol
frío (-50ºC) (100 mL), y se secó por succión para proporcionar
[(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil](4-metoxi-fenil)amina
como un sólido blanquecino; 97% puro mediante análisis de HPLC.
(Rendimiento 59,87 g, 83,2%).
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Ejemplo
1e
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Un frasco de tres cuellos de 500 ml equipado con
un agitador mecánico, termómetro, condensador, y bomba insufladora
de nitrógeno se cargó con
[(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil](4-metoxifenil)amina
(59,6 g, 209,7 mmol) (del Ejemplo 1d supra) y
terc-butil metil éter (300 mL) (Aldrich). Tras
calentar a 55ºC para proporcionar una solución clara, se le añadió
isocianato de metilo (27,48 g, 230,7 mmol) (Aldrich) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 10 horas. El análisis por CCF indicó
esencialmente una reacción completa. Tras enfriar a temperatura
ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó
con terc-butil metil éter (100 mL), y se secó por
succión para proporcionar
N-[(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil]-N-(4-metoxifenil)(fenilamino)carboxamida
como cristales blancos; 98,46% puro mediante análisis por HPLC.
(Rendimiento 78,8 g, 91,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1f
\vskip1.000000\baselineskip
Un frasco de tres cuellos de 500 ml equipado con
un agitador magnético, termómetro, y bomba insufladora de nitrógeno
se cargó con
N-[(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil]-N-(4-metoxifenil)(fenilamino)carboxamida
(78,8 g, 195,4 mmol) (del Ejemplo 1e supra) y diclorometano
(120 mL). Tras enfriar a 16ºC con un baño de agua helada, se añadió
una solución de hidróxido de sodio (14,04 g, 343,9 mmol) en agua (28
mL) y solución acuosa al 40% de hidróxido de tetrabutilamonio (1,0
mL, 3,8 mmol) (Aldrich). Tras agitar a 20-24ºC
durante 2 horas, se añadió una porción adicional de solución de
hidróxido de tetrabutilamonio al 40% (0,75 mL, 2,9 mmol). Tras
agitar durante 1 hora, se le añadió una tercera porción de solución
acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% (0,75 mL, 2,9 mmol)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,3 h. El
análisis por CCF indicó esencialmente que la reacción se había
completado. La reacción se paró con una mezcla de ácido clorhídrico
concentrado (15 mL) y agua (80 mL). La fase orgánica se separó, se
lavó con agua (90 mL), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró
hasta un peso de ca. 140g bajo presión reducida. El residuo se
disolvió en tolueno (90 mL) y la solución se concentró hasta un
peso de 100 g bajo presión reducida. La solución resultante de
tolueno concentrado de
7-cloro-3-(4-metoxifenil)-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino-[4,5-d]pirimidin-2-ona
se utilizó directamente en el siguiente paso.
Ejemplo
1g
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un frasco de tres cuellos de 500 ml equipado con
un agitador mecánico, termómetro, condensador, y bomba insufladora
de nitrógeno se cargó con una solución de
7-cloro-3-(4-metoxifenil)-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(aproximadamente 50 g, ca. 97,7 mmol) (del Ejemplo 1f supra)
en la solución de tolueno del paso anterior, (70 mL), anilina
(22,75 g, 244,3 mmol) (Fluka), y clorhidrato de anilina (0,2 g, 1,54
mmol) (Aldrich). La mezcla se calentó a reflujo (a
111-113ºC) durante 2 horas para proporcionar una
solución. El análisis por CCF indicó que la reacción se había
completado. Tras enfriar a ca. 80ºC, se añadió agua (50 mL), seguido
por la adición de hexanos (90 mL). Tras dejar enfriar la suspensión
resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos, se recogió el
sólido por filtración, se lavó con agua (100 mL) y metanol (2 x 45
mL), y se secó por succión para proporcionar la
3-(4-metoxi-fenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
bruta como un sólido amarillo pálido; 98,9% puro mediante análisis
de HPLC. (Rendimiento 40,5 g, 98%). Este material se disolvió en
ácido acético caliente (50 mL) (ca. 100ºC). Tras enfriar a ca. 70ºC,
se le añadió metanol (125 mL) durante varios minutos. La solución
resultante se enfrió a 45ºC, y el sólido se recogió por filtración,
se lavó con metanol (50 mL), y se secó por succión para proporcionar
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
como un sólido blanco; 99,49% puro mediante análisis de HPLC.
(Rendimiento 38,2 g, 92,3% rendimiento total a partir de
N-[(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil]-N-(4-metoxifenil)(fenilamino)carboxamida).
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Ejemplo
1h
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Se disolvió
3-(4-Metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(7,50 g, 17,71 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en
1,4-dioxano caliente (120 mL) y la solución se
filtró a través de un filtro de vidrio. Al filtrado claro se le
añadió por goteo una solución de ácido metanosulfónico (10 mL)
(Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó a
-15ºC toda la noche. El material cristalino formado se
recogió y se lavó con 1,4-dioxano, metanol y éter, y
se secó al vacío a 85ºC toda la noche para proporcionar
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
sal de metanosulfonato como un cristal incoloro. pf.
245-251ºC. (Rendimiento 5,5 g, 59,8%).
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Un frasco de tres cuellos de 250 ml equipado con
un agitador magnético, termómetro, condensador, y bomba insufladora
de nitrógeno se cargó con
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(37,90 g, 89,50 mmol) (del Ejemplo 1g supra), anhídrido
acético (45,3 mL, 481,5 mmol) (J. T. Baker) y N,N
diisopropiletilamina (22,76 mL, 130,7 mmol) (Aldrich). La mezcla se
calentó a reflujo (123-127ºC) durante 2 horas. El
análisis por CCF indicó esencialmente que la reacción se había
completado. Los volátiles se eliminaron a 60ºC/18 mm Hg para
proporcionar un residuo sólido (ca. 69 g), que se disolvió en
acetona (45 mL) a 67-70ºC. A la solución resultante
se le añadió lentamente hexanos (50 mL) mientras se mantuvo la
temperatura de la mezcla ligeramente por encima de 54ºC, se le
añadieron cristales de iniciación de
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilacetamida
(ca. 5 mg). La solución resultante se diluyó además con hexanos (50
mL) mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla a ca. 53ºC.
Tras enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por
filtración, se lavó con acetona-hexanos (1:2, 3 X
40 mL), y se secó brevemente por succión para proporcionar el
producto crudo (Rendimiento 55 g). Este material se resuspendió en
hexanos (200 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo
(68-70ºC) durante 20 minutos. Tras enfriar a
temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó
con hexanos (100 mL), y se secó por succión para proporcionar
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilacetamida
como un sólido blanquecino; 98,5% puro mediante análisis de HPLC,
contiene 1,07% de
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenil-amino)-1,3,4-trihidropirimidino-[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 39,4 g, 94,6%).
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A una solución de
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenil-amino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(304,0 mg, 0,718 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en piridina (5
mL) (Fisher) se le añadió anhídrido propiónico (1,0 mL, 7,8 mmol)
(Aldrich) y 4-dimetilaminopiridina (45,0 mg, 0,37
mmol) (Aldrich). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas y
se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió en hielo (15 g) y se
agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo
(15 mL). La fase orgánica se lavó con agua, ácido clorhídrico
acuoso al 5%, y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró bajo presión reducida hasta la sequedad. El residuo se
disolvió en diclorometano y se filtró a través de gel de sílice para
CCF y se lavó con acetato de etilo-hexanos (V/V
1:1) y acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión
reducida hasta la sequedad. El residuo se disolvió en éter y se
diluyó lentamente con hexanos. El éter se eliminó entonces bajo
presión reducida. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
hexanos y se secó por succión. El sólido se disolvió en acetato de
isopropilo caliente (2 mL) y se diluyó con hexanos hasta enturbiar.
Se dejó enfriar en un congelador durante 4 días. La suspensión
resultante se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida
para proporcionar
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpropanamida
como un polvo blanco. (Rendimiento 270 mg, 78,4%).
A una solución de
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenil-amino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(3,5 g, 8,26 mmol) (del Ejemplo 1g supra) y
N,N-diiso-propiletilamina (8,63 mL,
49,6 mmol) (Aldrich) en diclorometano (50 mL) a 0ºC, se le añadió
cloroformato de clorometilo fresco (2,55 mL, 28,9 mmol) (Lancaster)
gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó
con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash (Biotage) eluyendo con éter al 5% en
diclorometano para proporcionar la
(clorometoxi)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-benzamida
bruta que contenía cantidades traza de
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenil-amino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
y otras impurezas. Este material se utilizó inmediatamente sin más
purificación. (Rendimiento 3,28 g, 77%).
A una solución de
(clorometoxi)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-benzamida
(3,23 g, 6,32 mmol) (del Ejemplo 4a supra) en
dimetilformamida (60 mL) se le añadió acetato sódico anhidro (5,18
g, 63,2 mmol) (Aldrich) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3,22
g, 9,48 mmol) (Aldrich). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo-éter (3X, 1:1). La fase orgánica combinada se lavó
con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash (Biotage) eluyendo con acetato de
etilo-hexanos (1:1 y 3:2) para proporcionar
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metil
acetato como una espuma blanca. (Rendimiento 3,20 g, 93,8%).
A una solución de
(clorometoxi)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-benzamida
(300 mg, 0,58 mmol) (del Ejemplo 4a supra) en
tetrahidrofurano seco (15 mL) bajo nitrógeno se le añadió sal
sódica de N,N-dimetilglicina (300 mg, 2,1 mmol, la
sal sódica se preparó mediante tratamiento del ácido (Aldrich) con
un equivalente de hidróxido de sodio), seguido por hidrogenosulfato
de tetrabutilamonio (329 mg, 0,87 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla
se filtró y el sólido se purificó mediante cromatografía flash
(Biotage, columna 40 S) con metanol al 16% en diclorometano que
contiene trietilamina al 0,1% como solvente, después metanol al 30%
dentro del mismo sistema de solvente. Las fracciones combinadas que
contenían el producto se recristalizó a partir de
metanol-diclorometano-hexanos para
proporcionar
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metil-2-(dimetilamino)acetato.
(Rendimiento 166 mg, 49%).
(P.f.: 172ºC; EM HR-ES [M+H]+
-583,2306 (obs) 583,2300 (calc)).
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Se disolvió
{N-[3-(4-Metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidmo[4,5-d]-pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metil-2-(dimetilamino)acetato
(144 mg, 0,247 mmol) (del Ejemplo 5a supra) en una mezcla de
tetrahidrofurano (3 mL), acetonitrilo (2 mL) y agua (15 gotas).
Ésta se enfrió a 0ºC. Se le añadió ácido clorhídrico acuoso 1N (272
\muL, 0,27 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y los
solventes orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. La solución
acuosa se liofilizó para proporcionar clorhidrato de
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenil-carbamoiloxi}metil-2-(dimetilamino)acetato
como un sólido blanco.
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Se disolvió FMOC-Glicina (5,02
g, 16,82 mmol) (Bachem) en diclorometano (85 mL). Se añadieron de
forma sucesiva piridina (1,36 mL, 16,82 mmol) (Aldrich) y fluoruro
de cianuro (2,27 g, 16,82 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó toda la noche. Se le añadió agua helada (100 mL)
y la solución resultante se filtró. El filtrado se vertió en un
embudo de separación y las capas se separaron . La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró bajo
presión reducida para proporcionar fluoruro de
FMOC-glicilo como un polvo blanco. (Rendimiento 3,67
g, 73%).
Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(150 mg, 0,35 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(2 mL). Se le añadió fluoruro de FMOC-glicilo (265
mg, 0,89 mmol) (del Ejemplo 6a supra) a temperatura
ambiente, y la mezcla se calentó a 120ºC en un aparato de microondas
(Smith Synthesizer^{TM}) durante 30 minutos. La solución se
filtró a través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar)
y la alúmina se lavó con acetato de etilo. La solución se concentró
bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (10:1). Tras 10
minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo
se trituró con éter -hexanos (1:1). El precipitado se
recogió mediante filtración y se secó a 45ºC al vacío. El producto
bruto se purificó mediante HPLC de fase reversa (gradiente de
agua-acetonitrilo, que contenía ácido acético al
0,1% en el solvente) para proporcionar acetato de
2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil-(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenil-acetamida.
(Rendimiento 63 mg, 34%).
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Se disolvió el acetato de
2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilacetamida
(126 mg, 0,24 mmol) (del Ejemplo 6b supra) en cloruro de
hidrógeno 4N en dioxano (4 mL) (Aldrich). La solución se mantuvo a
temperatura ambiente durante 15 minutos, después se concentró hasta
la sequedad. El residuo se trituró con éter y el sólido se recogió
por filtración por succión para proporcionar el clorhidrato de
2-amino-N-[3-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilacetamida.
(Rendimiento 124 mg, 100%).
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Se disolvió
FMOC-L-Metionina (5,00 g, 13,46
mmol) (Bachem) en diclorometano (70 mL). Se añadieron sucesivamente
piridina (1,09 mL, 13,46 mmol) (Aldrich) y fluoruro de cianuro (1,82
g, 13,46 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó toda la noche. Se le añadió agua helada (100 mL) y la solución
resultante se filtró. El filtrado se vertió en un embudo de
separación y las capas se separaron . La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión
reducida para proporcionar fluoruro de
FMOC-L-metionilo como un polvo
blanco. (Rendimiento 3,7 g., 74%).
Se disolvió
3-(4-Metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(150 mg, 0,35 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(2 mL). Se le añadió Fluoruro de
FMOC-L-Metionilo (420 mg, 1,12
mmol) (del Ejemplo 7a supra) a temperatura ambiente, y la
mezcla se calentó a 120ºC en un aparato de microondas (Smith
Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró a
través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase
reversa para proporcionar la amina FMOC protegida (228 mg, 0,29
mmol). Este derivado se disolvió en
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (10:1, 2 mL). Tras
10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el
residuo se trituró con éter -hexanos (1:1). El
precipitado se recogió mediante filtración y se secó a 45ºC al vacío
para proporcionar
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida
como un sólido blanco. (Rendimiento 120 mg, 62%).
Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(100 mg, 0,24 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(1,5 mL). Se le añadió fluoruro de
FMOC-L-Metionilo (445 mg, 1,18
mmol) (del Ejemplo 7a supra) a temperatura ambiente y la
mezcla se calentó a 120ºC en un aparato de microondas (Smith
Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró a
través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase
reversa para proporcionar la amina FMOC protegida (42 mg, 0,05
mmol). Este derivado se disolvió en
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (10:1, 1,1 mL).
Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el
residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa (gradiente de
agua-acetonitrilo, que contiene 0,1% ácido acético
en el solvente) para proporcionar el acetato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida.
(Rendimiento 25 mg, 17%).
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Se disolvió
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino
[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida
(350 mg, 0,63 mmol) (del Ejemplo 7b supra) en cloruro de
hidrógeno 4N en dioxano (6 mL) (Aldrich). La solución homogénea se
mantuvo a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se
concentró hasta la sequedad. El residuo se trituró con éter. El
precipitado se recogió por filtración por succión, se lavó con éter
y se secó en una cámara de vacío a temperatura ambiente para
proporcionar el clorhidrato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida
como un sólido blanquecino. (Rendimiento 368 mg, 98%).
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Se disolvió
FMOC-L-Fenilalanina (17 g, 44 mmol)
(Bachem) en diclorometano (100 mL). Se añadieron de forma sucesiva
piridina (3,55 mL, 44 mmol) (Aldrich) y fluoruro de cianuro (6 g, 44
mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante
3,5 horas. Se le añadió agua helada (300 mL) y la solución
resultante se filtró. El filtrado se vertió en un embudo de
separación y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión
reducida para proporcionar fluoruro de
FMOC-L-Fenilalanilo como un polvo
blanco. (Rendimiento 13,6 g, 80%).
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Se disolvió
3-(4-Metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(450 mg, 1,05 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(6 mL). Se le añadió fluoruro de
FMOC-L-Fenilalanilo (2,1 g, 5,25
mmol) (del Ejemplo 8a supra) a temperatura ambiente y la
mezcla se calentó a 120ºC en un aparato de microondas (Smith
Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró a
través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se trituró con 1:1 éter
-hexanos. El precipitado naranja claro se recogió por
succión filtración y se purificó mediante HPLC de fase reversa para
proporcionar la amina FMOC protegida (232 mg, 0,29 mmol). Este
intermediario se disolvió en 10: 1
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (5 mL). Tras 10
minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo
se trituró con 1:1 éter-hexanos. El precipitado se
recogió mediante filtración y se secó a 45ºC al vacío para
proporcionar
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-3-fenil-N-fenilpropanamida
como un sólido blanco. (Rendimiento 110 mg, 20%).
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Se disolvió
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-3-fenil-N-fenilpropanamida
(184 mg, 0,32 mmol) (del Ejemplo 8b supra) en cloruro de
hidrógeno 4N en dioxano (4 mL) (Aldrich). La solución homogénea se
mantuvo a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se
concentró hasta la sequedad. El residuo se trituró con éter. El
precipitado se recogió por filtración por succión, y se agitó con
acetato de etilo toda la noche. El precipitado se recogió por
filtración por succión, se lavó con acetato de etilo y se secó a
30ºC para proporcionar el clorhidrato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-3-fenil-N-fenilpropanamida
como un sólido blanquecino. (Rendimiento 125 mg, 64%).
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Se disolvió
FMOC-L-Leucina (5 g, 14,14 mmol)
(Bachem) en acetonitrilo (70 mL). Se añadieron de forma sucesiva
piridina (1,14 mL, 14,14 mmol) (Aldrich) y fluoruro de cianuro (1,91
g, 14,14 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó toda la noche. Se le añadió agua helada (300 mL) y la solución
resultante se filtró. El filtrado se vertió en un embudo de
separación y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión
reducida para proporcionar fluoruro de
FMOC-L-leucilo como un polvo blanco.
(Rendimiento 4,57 g, 91%).
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Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(400 mg, 0,93 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(4,5 mL). Se le añadió fluoruro de
FMOC-L-leucilo (1,68 g, 4,72 mmol)
(del Ejemplo 9a supra) a temperatura ambiente y la mezcla se
calentó a 120ºC en un aparato de microondas (Smith
Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró a
través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase
reversa para proporcionar la amina FMOC protegida (323 mg, 0,43
mmol). Este intermediario se disolvió en 10:1
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (4 mL). Tras 10
minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo
se trituró con 1:1 éter -hexanos. El precipitado se
recogió mediante filtración y se secó a 45ºC al vacío y se purificó
mediante HPLC de fase reversa (gradiente de agua
-acetonitrilo, que contiene disuelto un 0,1% de ácido
acético) para proporcionar el acetato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metil-N-fenilpentanamida
como un sólido blanco. (Rendimiento 96 mg, 17%).
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Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(600 mg, 1,42 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(8 mL). Se le añadió fluoruro de
FMOC-L-Leucilo (629 mg, 1,77 mmol)
(del Ejemplo 9a supra) a temperatura ambiente y la mezcla se
calentó a 120ºC en un aparato de microondas (Smith
Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró a
través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase
reversa para proporcionar la amina FMOC protegida (562 mg, 0,74
mmol). Este intermediario se disolvió en 10:1
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (4 mL). Tras 10
minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo
se trituró con éter. El precipitado se recogió mediante filtración
y se secó a 45ºC después se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en
dioxano (4 mL) (Aldrich). La solución se concentró bajo presión
reducida y el residuo se trituró con éter para proporcionar el
clorhidrato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino
[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metil-N-fenilpentanamida.
(Rendimiento 333 mg, 57%).
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Se disolvió
N-FMOC-O-t-Butil-L-tirosina
(5 g, 10,88 mmol) (Bachem) en diclorometano (50 mL). Se añadieron
de forma sucesiva piridina (0,88 mL, 10,88 mmol) (Aldrich) y
fluoruro de cianuro (1,47 g, 10,88 mmol) (Aldrich) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas. Se le añadió agua
helada (100 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se
vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró bajo presión reducida para proporcionar fluoruro de
N-FMOC-O-t-Butil-L-tirosilo
como un polvo blanco. (Rendimiento 4,43 g, 88%).
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Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(600 mg, 1,41 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(4,5 mL). Fluoruro de
N-FMOC-O-t-Butil-L-tirosilo
(3,26 g, 7,06 mmol) (del Ejemplo 10a supra) se le añadió a
temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120ºC en un aparato
de microondas (Smith Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La
solución se filtró a través de un tapón de alúmina básica activada
(Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado
se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante
HPLC de fase reversa para proporcionar el derivado de éter de
FMOC-t-butilo protegido (648 mg,
0,75 mmol). Este intermediario se disolvió en 1:1
diclorometano-ácido trifluoroacético (Aldrich). Tras 1 hora a
temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se
trituró con éter. El precipitado se recogió, se secó bajo presión
reducida y se trató con 10:1
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (5 mL) durante 1
hora. La solución se concentró y el residuo sólido se trituró con
1:1 éter-hexanos. El sólido se recogió, se secó bajo
presión reducida, y se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en
dioxano (10 mL) (Aldrich). La concentración seguido por la
precipitación a partir del éter proporcionó el clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenil-propanamida
como un sólido amarillo. (Rendimiento 216 mg, 25%).
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Se disolvió
bis-FMOC-L-Lisina (5
g, 8,46 mmol) (Bachem) en diclorometano (50 mL). Se añadieron de
forma sucesiva piridina (0,69 mL, 8,46 mmol) (Aldrich) y fluoruro
de cianuro (1,14 g, 8,46 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó toda la noche. Se le añadió agua helada (100 mL)
y la solución resultante se filtró. El filtrado se vertió en un
embudo de separación y las capas se separaron. La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo
presión reducida para proporcionar fluoruro de
bis-FMOC-L-Lisilo
como un polvo blanco. (Rendimiento 1,14 g, 23%).
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Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(150 mg, 0,35 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(2 mL). Se le añadió fluoruro de
Bis-FMOC-L-Lisilo
(1,05 g, 1,77 mmol) (del Ejemplo 11a supra) a temperatura
ambiente y la mezcla se calentó a 120ºC en un aparato de microondas
(Smith Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró
a través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase
reversa para proporcionar la di-amina
bis-FMOC protegida (36 mg, 0,036 mmol): Este
intermediario se disolvió en 10:1
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (1 mL). Tras 10
minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo
se trituró con 1:1 éter -hexanos. El material sólido se
recogió por filtración, se secó bajo presión reducida, después se
disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (5 mL) (Aldrich). La
concentración bajo presión reducida seguido por la precipitación a
partir de éter proporcionó el diclorhidrato de
(2S)-2,6-diamino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilhexanamida
como un sólido amarillo. (Rendimiento 25 mg, 10%).
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Se disolvió
FMOC-L-triptófano (5 g, 11,72 mmol)
(Bachem) en diclorometano (60 mL). Se añadieron de forma sucesiva
piridina (0,95 mL, 11,72 mmol) (Aldrich) y fluoruro de cianuro (1,58
g, 11,72 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó durante 6,5 horas. Se le añadió agua helada (100 mL) y la
solución resultante se filtró. El filtrado se vertió en un embudo
de separación y las capas se separaron. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión
reducida para proporcionar fluoruro de
FMOC-L-triptofanilo como un polvo de
color beige. (Rendimiento 4,36 g, 87%).
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Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(600 mg, 1,41 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(6 mL). Se le añadió fluoruro de
FMOC-L-triptofanilo (3,02 g, 7,06
mmol) (del Ejemplo 12a supra) a temperatura ambiente y la
mezcla se calentó a 120ºC en un aparato de microondas (Smith
Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró a
través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase
reversa para proporcionar la amina FMOC protegida (575 mg, 0,69
mmol), Este intermediario se disolvió en 10:1
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (3 mL). Tras 10
minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo
se trituró con 1:1 éter-hexanos. El material sólido
se recogió por filtración, se secó bajo presión reducida, después se
disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (20 mL) (Aldrich).
La concentración bajo presión reducida seguido por la precipitación
a partir de acetonitrilo proporcionó el clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-indol-3-il-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpropanamida
como un sólido amarillo. (Rendimiento 122 mg, 14%). Se obtuvo un
segundo lote de producto tras la concentración de la solución madre
y la trituración con éter. (Rendimiento 285 mg, 31%).
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Se disolvió
N-FMOC-O-t-Butil-L-serina
(10 g, 26,07 mmol) (Bachem) en diclorometano (135 mL). Se añadieron
de forma sucesiva piridina (2,11 mL, 26,07 mmol) (Aldrich) y
fluoruro de cianuro (3,52 g, 26,07 mmol) (Aldrich) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó toda la noche. Se le añadió agua
helada (100 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se
vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró bajo presión reducida para proporcionar fluoruro de
N-FMOC-O-t-butil-L-serinilo
como un aceite incoloro que solidificó al reposar. (Rendimiento 9,79
g., 97%).
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Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(300 mg, 0,71 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(4 mL). Se le añadió fluoruro de
N-FMOC-O-t-Butil-L-serinilo
(1,38 g, 3,58 mmol) (del Ejemplo 13a supra) a temperatura
ambiente y la mezcla se calentó a 120ºC en un aparato de microondas
(Smith Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró
a través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase
reversa para proporcionar el derivado protegido de
FMOC-t-butilo (214 mg, 0,27 mmol).
Este intermediario se trató con 1:1 diclorometano-ácido
trifluoroacético (Aldrich) (10 mL) durante 1 hora. La mezcla se
concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa
(97 mg, 0,13 mmol). Este derivado de FMOC se disolvió en 10:1
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (2 mL). Tras 10
minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo
se trituró con éter. El material sólido se recogió por filtración,
se secó bajo presión reducida, después se disolvió en cloruro de
hidrógeno 4N en dioxano (20 mL) (Aldrich). La concentración bajo
presión reducida seguido por la precipitación a partir de éter
proporcionó la
(2S)-2-amino-3-hidroxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino
[4,5-d]-pirimidin-7-il)]-N-fenilpropanamida
como un sólido amarillo. (Rendimiento 60 mg, 15%).
Se disolvió
FMOC-D-Metionina (5,00 g, 13,46
mmol) (Bachem) en diclorometano (70 mL). Se añadieron de forma
sucesiva piridina (1,09 mL, 13,46 mmol) (Aldrich) y fluoruro de
cianuro (1,82 g, 13,46 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 4 horas. Se le añadió agua helada (100 mL) y
la solución resultante se filtró. El filtrado se vertió en un
embudo de separación y las capas se separaron. La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró bajo
presión reducida para proporcionar fluoruro de
FMOC-D-metionilo como un polvo
blanco. (Rendimiento 3,7 g., 74%).
Se disolvió
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(300 mg, 0,71 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en acetonitrilo
(4 mL). se le añadió fluoruro de
FMOC-D-Metionilo (1,32 g, 3,54
mmol) (del Ejemplo 14a supra) a temperatura ambiente y la
mezcla se calentó a 120ºC en un aparato de microondas (Smith
Synthesizer^{TM}) durante 10 minutos. La solución se filtró a
través de un tapón de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la
alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase
reversa para proporcionar la amina FMOC protegida (242 mg, 0,31
mmol). Este intermediario se disolvió en 10:1
acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (5 mL). Tras 1
hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se
trituró con éter. El precipitado se recogió por filtración, se
purificó mediante HPLC de fase reversa, después se disolvió en
cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (10 mL) (Aldrich) durante 30
minutos. La solución homogénea se concentró bajo presión reducida y
el residuo se trituró con éter. El precipitado se recogió por
succión filtración y se secó bajo presión reducida para
proporcionar el clorhidrato de (2
R)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida
como un sólido de color. (Rendimiento 20 mg, 5%).
A una solución de
(clorometoxi)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-benzamida
(200 mg, 0,39 mmol) (del Ejemplo 4a supra) disuelta en
tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió
la sal sódica del ácido
BOC-isoni-pecótico (356 mg, 1,4
mmol) [la sal sódica se preparó mediante tratamiento del ácido
(Bachem) con un equivalente de NaOH], seguido por hidrogenosulfato
de tetrabutilamonio (220 mg, 0,582 mmol) (Aldrich). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La CCF mostró que el
material de partida aún estaba presente. Se añadió otra porción de
la sal sódica del ácido BOC-isonipecótico (178 mg,
0,7 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (110 mg, 0,75 mmol)
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 23
horas adicionales. El solvente se retiró con una corriente de
nitrógeno y la mezcla de reacción bruta se repartió entre
diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y
se secó sobre sulfato sódico, después se filtró y se concentró bajo
presión reducida. El intermediario protegido se purificó mediante
cromatografía flash (Biotage, columna 40 S) con metanol al 10% en
diclorometano, después al 15, y al 20% como solvente para
proporcionar el producto BOC protegido. (Rendimiento 259 mg, 94%).
El producto BOC protegido (235 mg, 0,33 mmol) se disolvió en una
mezcla de diclorometano seco (7,5 mL) y ácido trifluoroacético (2
mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo
se purificó mediante cromatografía flash (Biotage, columna 12 S) con
metanol al 20% y después al 30% en diclorometano para proporcionar
el trifluoroacetato de
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metilpiperidina-4-carboxilato.
(Rendimiento 121 mg, 50%). El producto se recristalizó a partir de
diclorometano-éter.
(Pf-88-90ºC).
A una solución de
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,20g, 0,47 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en diclorometano
seco (10 mL) bajo argón se le añadió cloruro de valerilo (0,14 mL,
1,18 mmol) (Aldrich) y N,N-diisopropiletilamina
(0,41 mL, 2,36 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se diluyó entonces con
acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de HCl 1N, agua,
solución saturada acuosa de carbonato de sodio y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo/hexanos
(3:2, V/V) para proporcionar
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-tri-hidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpentanamida
como una espuma blanca. (Rendimiento 0,23 g, 96%).
A una solución de
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenil-amino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,20g, 0,47 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en diclorometano
seco (10mL) bajo argón se le añadió cloruro de butirilo (0,12 mL,
1,18 mmol) (Aldrich) y N,N-diisopropiletilamina
(0,41 mL, 2,36 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó entonces
con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de HCl 1N, agua,
solución saturada acuosa de carbonato de sodio y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo /hexanos
(3:2, V/V) para proporcionar
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]piriraidin-7-il)]-N-fenilbutanamida
como una espuma blanca. (Rendimiento 0,23 g, 100%).
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Se colocó una solución de
7-cloro-3-(4-metoxifenil)-1-fenil-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,15 g, 0,41 mmol) (del Ejemplo 1f supra) y
4-amino-fenol (57,8 mg, 0,53 mmol)
(Aldrich) en 2-propanol (3,5 mL) en un reactor de
microondas (Smith Synthesizer^{TM}). La mezcla de reacción se
calentó a 160ºC durante 10 minutos. El precipitado formado se
filtró, se lavó con etanol y se secó para proporcionar
7-[(4-hidroxifenil)amino]-3-(4-metoxi-fenil)-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,12 g, 67%).
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A una solución de 4-nitrofenol
(5,0 g, 35,9 mmol) (Aldrich) en dimetilformamida (50 mL) se le
añadió imidazol (3,18 g, 46,7 mmol) (Aldrich) y cloruro de
t-butil-dimetilsililo (6,49 g, 43,1
mmol) (Avocado Research Chemicals Ltd.). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 día. El análisis por CCF
mostró que el material de partida estaba aún presente. Se le añadió
otra porción de cloruro de t-butildimetilsililo (1,0
g, 6,63 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
otro día. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con
una mezcla de agua (100 mL) y HCl 1N acuoso (80 mL). La fase
orgánica se lavó después con agua, solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash
eluyendo con acetato de etilo / hexanos (1:9, V/V) para proporcionar
1-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno.
(Rendimiento 7,8 g, 86%).
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Se hidrógeno una solución de
1-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno
(7,8 g, 30,8 mmol) (del Ejemplo 19a supra) y Pd/C al 10%
(0,70 g) (Aldrich) en acetato de etilo (100 mL) durante 1 día. La
mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con
acetato de etilo / hexanos (1:9 V/V)) para proporcionar
4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenilamina.
(Rendimiento 6,7 g, 97%).
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Se colocó una solución de
7-cloro-3-(4-metoxifenil)-1-fenil-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,20 g, 0,55 mmol) (del Ejemplo 1f supra) y
4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenilamina
(0,16 g, 0,71 mmol) (del Ejemplo 19b supra) en
2-propanol (4 mL) en un reactor de microondas (Smith
Synthesizer^{TM}). La mezcla de reacción se calentó a 160ºC
durante 10 minutos. El precipitado formado se filtró, se lavó con
2-propanol y se secó para proporcionar
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-{[4-(1,1,2,2-tetra-metil-1-silapropoxi)fenil]amino}-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,28 g, 93%).
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A una solución de
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-{[4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]amino}-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,28 g, 0,51 mmol) (del Ejemplo 19c supra) y
N,N-diisopropiletilamina (0,44mL, 2,55 mmol)
(Aldrich) en diclorometano seco (10 mL) bajo argón se le añadió
cloruro de acetilo (0,09 mL, 1,26 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo /
hexanos (3:7, después 2:3, V/V)) para proporcionar
N-[3-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-[4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]
acetamida. (Rendimiento 0,18 g, 60%).
A una solución de
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-[4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]acetamida
(0,17 g, 0,29 mmol) (del Ejemplo 19d supra) en
tetrahidrofurano seco (5 mL) bajo argón se le añadió fluoruro de
tetrabutilamonio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,43 mL, 0,43
mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se
purificó mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo
/ hexanos (4:1 V/V)) y acetato de etilo para proporcionar
N-(4-hidroxifenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]acetamida.
(Rendimiento 73 mg, 52%).
Se colocó una solución de
7-cloro-3-(4-metoxifenil)-1-fenil-1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,15 g, 0,41 mmol) (del Ejemplo 1f supra) y
p-anisidina (65 mg, 0,53 mmol) (Aldrich) en
2-propanol (3,5 mL) en un reactor de microondas
(Smith Synthesizer^{TM}). La mezcla de reacción se calentó a 160ºC
durante 10 minutos. El precipitado formado se filtró, se lavó con
2-propanol y se secó para proporcionar
3-(4-metoxifenil)-7-[(4-metoxifenil)amino]-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,18 g, 97%).
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A una solución de
3-(4-metoxifenil)-7-[(4-metoxifenil)amino]-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,10 g, 0,22 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,19 mL, 1,1 mmol) (del Ejemplo 20 supra) en diclorometano
seco (10 mL) bajo argón se le añadió cloruro de acetilo (0,04 mL,
0,55 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó entonces con
diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo/ hexanos (7:3
V/V)) para proporcionar
N-(4-metoxifenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]acetamida.
(Rendimiento 24 mg, 22%).
La actividad anti-proliferativa
de los compuestos de la invención se muestra a continuación en los
Ejemplos 22 y 23.
Estas actividades indican que los compuestos de
la presente invención son útiles en el tratamiento de cáncer, en
particular tumores sólidos como los tumores de mama y colon.
Para determinar la inhibición de la actividad de
KDR, FGFR, EGFR y PDGFR, se realizaron ensayos quinasa utilizando
un ensayo HTRF (Fluorescencia de tiempo resuelto homogénea). Este
ensayo se describe en A. J. Kolb et. al., Drug Discovery
Today, 1998, 3(7), pág. 333.
Previamente a la reacción quinasa, se activo la
KDR recombinante marcada con EEE en presencia de un tampón de
activación (HEPES 50 mM, pH 7,4, DTT 1 mM, glicerol 10%, NaCl 150
mM, EDTA 0,1 mM, MgCl_{2} 26 mM, y ATP 4 mM). LA enzima se incubó
a 4ºC durante 1 hora.
Los ensayos de actividad quinasa se realizaron
en placas de polipropileno de 96 pocillos (Falcon) con un volumen
total de 90 \muL en cada pocillo. Cada pocillo contenía sustrato
de KDR 1 \muM (Biotina-EEEEYFELVAKKKK), KDR
activado 1 nM, y un compuesto de prueba con una de las ocho
concentraciones de ensayo que oscilan de 100 \muM a 128 pM
(dilución seriada 1:5). El ensayo de actividad quinasa se realizó en
presencia de HEPES 100 mM, pH 7,4, DTT 1 mM, Na_{2}VO_{4} 0,1
mM, MgCl_{2} 25 mM, NaCl 50 mM (a partir de una solución de
reserva de KDR), DMSO 1% (del compuesto), ATP 0,3 mM (a
concentración K_{m}) y BSA 0,02%. La reacción se incubó a 37ºC
durante 30 minutos. Para detener la reacción de KDR, se
transfirieron 72 \muL de mezcla de reacción a una placa de
detención que contiene 18 \muL de tampón de revelado (EDTA 20 mM,
HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,02%, anticuerpo anti-pY
marcado con Eu 10 nM (conc. final 2 nM), y estreptavidina 100 nM
(conc. final 20 nM)). Tras mezclar, se transfirieron 35 \muL de
solución a pocillos duplicados de una placa negra de 384 pocillos
(Costar), y se realizó la lectura a 615/665 nm en un lector Wallac
Victor 5.
Los ensayos de actividad FGFR, EGFR y PDGFR se
realizaron como se ha descrito anteriormente para el ensayo de
actividad KDR con las siguientes diferencias. La enzima FGFR marcada
con GST se activó a temperatura ambiente durante 1 hora en el
siguiente tampón de activación: HEPES 100 mM, pH 7,4, NaCl 50 mM,
MgCl_{2} 20 mM y ATP 4 mM. El ensayo de actividad quinasa se
realizó con sustrato 1 \muM (Biotina-EEEEYFELV),
FGFR activado 1,5 nM, y un compuesto de prueba en presencia de
HEPES 100 mM, pH 7,4, DTT 1 mM, MgCl_{2} 0,4 mM, MnCl_{2} 0,4
mM, NaCl 50 mM, DMSO 1%, ATP 10 \muM (Km=8,5 \muM para FGFR),
Na_{2}VO_{4} 0,1 mM, y BSA 0,02%, en un volumen total de 90
\muL. El resto del ensayo se realizó de la misma forma que el
ensayo para KDR.
El ensayo de actividad quinasa de EGFR se
realizó con sustrato 1 \muM (Biotina-EEEEYFELV),
EGFR 1,5 nM, compuestos de prueba, HEPES 100 mM, pH 7,4, DTT 1 mM,
MgCl_{2} 5 mM, MnCl_{2} 2 mM, DMSO 1%, ATP 0,5 \muM (K_{m}
para EGFR), Na_{2}VO_{4} 0,1 mM y BSA 0,02%. El resto del ensayo
se realizó de la misma forma que el ensayo para KDR.
El ensayo de actividad quinasa de PDGFR se
realizó con sustrato 1 \muM (Biotina-EEEEYFELV),
PDGFR 1,0 nM, compuestos de prueba, HEPES 100 mM, pH 7,4, DTT 1 mM,
MgCl_{2} 5 mM, MnCl_{2} 2 mM, DMSO 1%, ATP 2,3 \muM (K_{m}
para PDGFR), Na_{2}VO_{4} 0,1 mM y BSA 0,02%. El resto del
ensayo se realizó de la misma forma que el ensayo para KDR.
Los valores CI_{50} de los compuestos se
determinaron a partir de grupos de datos por duplicado, y se
calcularon utilizando Excel y ajustando los datos a la ecuación
Y=[(a-b)/{1+(X/c)d]+b, donde a y b son la
actividad de la enzima en ausencia de compuesto inhibidor de prueba
y una cantidad infinita de compuesto inhibidor de prueba,
respectivamente, c es la CI_{50} y d es la constante de Hill de la
respuesta al compuesto. El valor CI_{50} es la concentración de
compuesto de prueba que reduce en un 50% la actividad de la enzima
bajo las condiciones de prueba descritas.
Los resultados de los anteriores experimentos
in vitro, incluidos los valores CI_{50}, se indican en la
Tabla 1 a continuación.
La actividad antiproliferativa de los compuestos
de prueba de esta invención en ensayos basados en células se evaluó
mediante un ensayo de BrdU utilizando el equipo de BrdU (Roche
Biochemicals 1-647-229). Se
cultivaron células endoteliales de vena umbilical humana (Clonetics
CC-2519) en medio EGM-2 (Clonetics
CC-3162) y se sembraron a 10000 células por pocillo
en un volumen de 200 \muL de medio EGM-2
(Clonetics CC-3162) en placas de fondo plano de 96
pocillos (Costar 3595) toda la noche. Tras 24 horas de crecimiento a
37ºC con CO_{2} al 5%, el medio de incubación se eliminó
lentamente por aspiración y el contenido de cada pocillo se lavó
con 300 \muL de EBM-2 precalentado (Clonetics
CC-3156) que contiene 50 \mug por mL de
gentamicina y 50 ng por mL de anfotericina-B
(Clonetics CC-4083). Subsiguientemente, el medio
restante se aspiró de nuevo y se reemplazó con 160 \muL por
pocillo de medio de privación de suero (EBM-2
suplementado con FBS al 1% inactivado por calor (Clonetics
CC-4102), 50 \mug por mL de gentamicina y 50 ng
por mL de anfotericina-B (Clonetics
CC-4083), 10 unidades por mL de heparina
Wyeth-Ayerst
(NDC0641-0391-25) y
L-glutamina 2 mM (GIBCO 25030-081).
Tras la privación de suero a las células durante 24 horas, se le
añadieron 20 \muL de compuesto de prueba a una concentración 10X
la de prueba en medio de privación de suero con DMSO 2,5% a los
pocillos apropiados. Los pocillos control contenían 20 \muL de
medio de privación de suero con DMSO 2,5%. Las placas se devolvieron
al incubador durante 2 horas. Tras preincubar las células con los
compuestos de prueba durante 2 horas, se añadieron 20 \muL de los
factores de crecimiento a una concentración 10X la del ensayo
diluidos en medio de privación de suero, FGF a 50 ng por mL o VEGF
a 200 ng por mL (R&D systems 293-VE). La
concentración final de FGF en los ensayos fue de 5 ng por mL, y la
concentración final de VEGF en los ensayos fue de 20 ng por mL. Los
pocillos control libres de factores de crecimiento contenían 20
\muL por pocillo de medio de privación de suero con la misma
cantidad de BSA que los pocillos con factores de crecimiento. Las
placas se devolvieron al incubador durante 22 horas
adicionales.
Tras 24 horas de exposición a los compuestos de
prueba, las células se marcaron con BrdU (Roche Biochemicals
1-647-229), añadiendo 20 \muL por
pocillo de reactivo de marcaje de BrdU que se ha diluido (1:100) en
medio de privación de suero. Las placas se devolvieron entonces al
incubador durante 4 horas. El medio de marcaje se eliminó drenando
el medio con toallitas de papel. Las células se fijaron y se
desnaturalizó el DNA añadiendo 200 \muL de solución de fijación/
desnaturalización a cada pocillo e incubando a temperatura ambiente
durante 45 minutos. La solución de fijación/ desnaturalización se
drenó con toallitas de papel y se añadió a cada pocillo 100 \muL
de anti-BrdU-POD y los pocillos se
incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de
anticuerpo se eliminó y los pocillos se lavaron cada uno
3-4 veces con 300 \muL de PBS. Se le añadieron a
cada pocillo 100 \muL de la solución de sustrato de TMB y los
pocillos se incubaron a temperatura ambiente durante
5-8 minutos. Entonces se detuvo la reacción
añadiendo 100 \muL por pocillo de ácido fosfórico 1 M. Las placas
se leyeron a 450 nm con una longitud de onda de referencia de 650
nm. El porcentaje de inhibición de cada compuesto de prueba se
calculó sustrayendo la absorbancia de los pocillos blanco (sin
células) de todos los pocillos, entonces restando de 1 la división
de la absorbancia promedio de cada duplicado de prueba por el
promedio de los controles. El producto final se multiplicó entonces
por 100 (% de inhibición = (1- absorbancia promedio del
duplicado de prueba/ promedio del control) 100). El valor de
CI_{50} es la concentración de compuesto de prueba que inhibe en
un 50% el marcaje con BrdU, y es una medida de la inhibición de la
proliferación celular. El CI_{50} se determina a partir de la
regresión lineal de un gráfico del logaritmo de la concentración
frente al porcentaje de inhibición. Los valores de CI_{50} se
muestran en la Tabla 2 a continuación.
1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 15 minutos.
2. Granular la mezcla en polvo del paso 1 con
una solución de Povidona K30 al 20% (elemento 4).
3. Secar el granulado del paso 2 a 50ºC.
4. Pasar el granulado del paso 3 a través de un
equipo de molido adecuado.
5. Añadir el elemento 5 al granulado molido del
paso 4 y mezclar durante 3 minutos.
6. Comprimir el granulado del paso 5 en una
prensa adecuada.
El compuesto A representa un compuesto de la
invención.
1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 15 minutos.
2. Añadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante
3 minutos.
3. Introducir en una cápsula adecuada.
El compuesto A representa un compuesto de la
invención.
1. Disolver el elemento 1 en el elemento 2.
2. Añadir los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y
mezclar hasta que se disperse, luego homogenizar.
3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y homogenizar hasta que la dispersión sea traslúcida.
4. Filtrar de forma estéril a través de un
filtro de 0,2 \mum e introducir en viales.
El compuesto A representa un compuesto de la
invención.
1. Disolver el elemento 1 en el elemento 2.
2. Añadir los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y
mezclar hasta que se disperse, luego homogenizar.
3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y homogenizar hasta que la dispersión sea traslúcida.
4. Filtrar de forma estéril a través de un
filtro de 0,2 \mum e introducir en viales.
Aunque la invención se ha ilustrado mediante la
referencia a realizaciones específicas y preferibles, aquellos
versados en la materia entenderán que pueden realizarse variaciones
y modificaciones en la experimentación y práctica rutinaria de la
invención. Así, no se pretende que la invención esté limitada por la
anterior descripción, sino que está definida por las
reivindicaciones anexas y sus equivalentes.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula
o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el
que
R^{1} se selecciona de entre el grupo
- -H,
- -COR^{4}, y
- -COOCHR^{5}OCOR^{4};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -OR^{5};
R^{4} se selecciona de entre el grupo
- -alquilo-C_{1-6},
- -alquilo-C_{1-6} sustituido por hasta 4 grupos independientemente seleccionados de entre
- -NR^{5}R^{6},
- -SR^{5},
- -OR^{5},
- -arilo,
- -arilo sustituido por hasta 2 grupos independientemente seleccionados de entre
- -OR^{5} y alquilo-C_{1-4}, y
- -heteroarilo, y
- -heterociclilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -alquilo-C_{1-5},
o, alternativamente, -NR^{5}R^{6} puede
formar un anillo de 3 a 7 átomos, incluyendo dicho anillo de forma
opcional uno o más átomos adicionales de N o O.
2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1,
en el que
R^{1} se selecciona de entre el grupo
- -H,
- -COR^{4}, y
- -COOCHR^{5}OCOR^{4};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -OR^{5};
R^{4} se selecciona de entre el grupo
- -alquilo-C_{1-6},
- -alquilo-C_{1-6} sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de entre
- -NR^{5}R^{6},
- -SR^{5},
- -OR^{5},
- -fenilo,
- -fenilo sustituido por 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de entre
- -OR^{5} y alquilo-C_{1-4}, y
- -tienilo, -furilo, -indolilo, -pirrolilo, -piridinilo, -pirazinilo, -oxazolilo, -tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo y tetrazolilo, y
- -piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de
- -H, y
- -alquilo C_{1-5},
o, alternativamente, -NR^{5}R^{6} puede
formar un anillo de 3 a 7 átomos, incluyendo dicho anillo de forma
opcional uno o más átomos de N o O adicionales.
3. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R^{1} es
-COR^{4}.
4. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 3, en el que R^{4} es
alquilo-C_{1-6}.
5. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 4, que se selecciona de entre el grupo que consiste
de
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilacetamida;
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpropanamida;
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino
[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpentanamida;
y
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilbutanamida.
6. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 3, en el que R^{4} es
-Alquilo-C_{1-6}
sustituido por -NR^{5}R^{6}, o
-Alquilo-C_{1-6}
sustituido por -NR^{5}R^{6} y otro grupo seleccionado
de
-NR^{5}R^{6},
-SR^{5},
-OR^{5},
-fenilo,
-fenilo sustituido por 1 a 2 grupos
independientemente seleccionados de entre
-OR^{5} y alquilo C_{1-4},
y
-tienilo, -furilo, -indolilo, -pirrolilo,
-piridinilo, -pirazinilo, -oxazolilo, -tiazolilo, quinolinilo,
pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo;
y R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H y -alquilo
C_{1-5}.
7. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 6, que se selecciona de entre el grupo que consiste
en
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metiltio-N-fenilbutanamida;
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-3-fenil-N-fenilpropanamida;
Acetato de
(2S)-2-amino-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-4-metil-N-fenilpentanamida;
y
Clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-indol-3-il-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilpropanamida.
8. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 3, en el que R^{3} es -OR^{5} y
R^{5} es -H o -alquilo
C_{1-5}.
9. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 8, que se selecciona de entre el grupo:
N-(4-hidroxifenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]acetamida;
y
N-(4-metoxifenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]acetamida.
10. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R^{1} es
-COOCHR^{5}OCOR^{4}.
11. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 10, que se selecciona de entre el grupo que consiste
en
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metil
acetato;
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metil-2-(dimetilamino)acetato;
Clorhidrato de
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil-(1,3,4-trihidro-pirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenil-carbamoiloxi}metil-2-(dimetilamino)acetato;
y
Trifluoroacetato de
{N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-fenilcarbamoiloxi}metil
piperidina-4-carboxilato.
12. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R^{1} es H.
13. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 12, que se selecciona de entre el grupo que consiste
en
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-(fenilamino)-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona
sal de metanosulfonato;
7-[(4-hidroxifenil)amino]-3-(4-metoxifenil)-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona;
y
3-(4-metoxifenil)-7-[(4-metoxifenil)amino]-1-fenil-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2-ona.
14. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un transportador o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 14 en la que el compuesto es adecuado para la
administración a un paciente con cáncer.
16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para usar como medicamentos.
17. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y control del cáncer.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17
para el tratamiento y control de tumores sólidos.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17
para el tratamiento y control del cáncer de mama, pulmón, colon o
próstata.
20. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I de la reivindicación 1, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en el que hal es cloro, bromo o
yodo, con un derivado de anilina de la
fórmula
en el que R^{2} y R^{3} son H o
-OR^{5'}, en el que R^{5'} es H,
alquilo-C_{1-5} o un grupo
protector de sililo, para obtener un compuesto de la
fórmula
y/o
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
I-A con un haluro ácido anhídrido de fórmula IV
IVR^{4}-COX
\newpage
en el que X es halógeno o
-OCOR^{4}, y R^{4} se define como en la
reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
alternativamente,
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
I-A con un cloroformato de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{5} se define como en
la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula
VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se hace reaccionar entonces con
una sal sódica de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
y d) si se desea, convertir el
compuesto de fórmula I-A, I-B o
I-C en una sal farmacéuticamente
aceptable.
21. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 preparado por un proceso
de acuerdo con la reivindicación 20.
22. Un compuesto seleccionado de entre el grupo
que consiste en
(clorometoxi)-N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-benzamida
[Ejemplo 4a]
3-(4-metoxifenil)-1-fenil-7-{[4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]amino}-1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]-pirimidin-2-ona
[Ejemplo 19c], y
N-[3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-fenil(1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)]-N-[4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]acetamida
[Ejemplo 19d].
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