ES2300639T3 - Derivados de piridino-2,3-dipirimidina como inhibidores selectivos de kdr y fgfr. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de la fórmula (Ver fórmula) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales Ar y Ar' son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, con la condición de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea 2-piridilo; R 1 es seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 - 10; alquilo C1 - 10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, NR 8 R 9 , OR 10 , SR 10 , halógeno, COR 11 , CO2R 11 , CONR 11 R 12 , SO2NR 11 R 12 , SOR 11 , SO2R 11 , CN y NO2, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR 8 R 9 , OR 10 , SR 10 , halógeno, COR 11 , CO2R 11 , CONR 11 R 12 , SO2NR 11 R 12 , SOR 11 , SO2R 11 , CN y NO2, arilo; arilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C1 - 6, NR 8 R 9 , OR 10 , SR 10 , halógeno, COR 11 , CO2R 11 , CONR 11 R 12 , SO2NR 11 R 12 , SOR 11 , SO2R 11 , CN y NO2, heteroarilo; heteroarilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C1 - 6, NR 8 R 9 , OR 10 , SR 10 , halógeno, COR 11 , CO2R 11 , CONR 11 R 12 , SO2NR 11 R 12 , SOR 11 , SO2R 11 , CN y NO2, heterociclo; heterociclo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C1 - 6, NR 8 R 9 , OR 10 , SR 10 , halógeno, COR 11 , CO2R 11 , CONR 11 R 12 , SO2NR 11 R 12 , SOR 11 , SO2R 11 , CN y NO2, cicloalquilo C3 - 10; cicloalquilo C3 - 10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C1 - 6, NR 8 R 9 , OR 10 , SR 10 , halógeno, COR 11 , CO2R 11 , CONR 11 R 12 , SO2NR 11 R 12 , SOR 11 , SO2R 11 , CN y NO2; alquenilo C2 - 10; alquenilo C2 - 10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados cicloalquilo, heterociclilo, NR 8 R 9 , OR 10 , SR 10 , halógeno, COR 11 , CO2R 11 , CONR 11 R 12 , SO2NR 11 R 12 , SOR 11 , SO2R 11 , CN y NO2; alquinilo C2 - 10 y alquinilo C2 - 10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR 8 R 9 , OR 10 , SR 10 , halógeno, COR 11 , CO2R 11 , CONR 11 R 12 , SO2NR 11 R 12 , SOR 11 , SO2R 11 , CN y NO2; R 8 , R 9 y R 10 son independientemente H o alquilo C1 - 6; R 11 y R 12 son...
Description
Derivados de
piridino-2,3-dipirimidina como
inhibidores selectivos de KDR Y FGFR.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de dihidropiridinona de la fórmula
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o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los
cuales
Ar y Ar' son independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en arilo, y heteroarilo, con la
condición de que, en el caso de que para Ar, el heteroarilo no sea
2-piridilo,
R^{1} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
alquilo C_{1-10};
alquilo C_{1-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2}, donde los grupos
arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo pueden estar
independientemente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
arilo;
arilo independientemente sustituido con hasta
tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR^{8}R^{9},
OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11},
CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
heteroarilo;
heteroarilo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
heterociclo;
heterociclo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
cicloalquilo C_{3-10};
cicloalquilo C_{3-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquenilo C_{2-10};
alquenilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre cicloalquilo, heterociclilo, NR^{8}R^{9}, OR^{10},
SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11},
CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquinilo C_{2-10} y
alquinilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente H o alquilo inferior;
R^{11} y R^{12} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H;
alquilo inferior no sustituido; alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido, heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{11}R^{12} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la condición de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, OR^{13}, COR^{14}, CO_{2}R^{14},
CONR^{14}R^{15}, SO_{2}R^{14}, y
SO_{2}NR^{14}R^{15};
R^{13} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
COR^{14};
CONR^{14}R^{15};
alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido y heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
R^{14} y R^{15} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H;
alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido; heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{14}R^{15} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la condición de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, OR^{23}, COR^{23}, CO_{2}R^{23},
CONR^{23}R^{24}, SO_{2}R^{23}, y
SO_{2}NR^{23}R^{24};
R^{21} es seleccionado entre el grupo que
consiste en H, alquilo inferior, COR^{23} o CO_{2}R^{23};
R^{22}, R^{23} y R^{24} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o
alquilo inferior;
o, alternativamente, NR^{21}R^{22} o
NR^{23}R^{24} forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no
tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional seleccionado
entre el grupo que consiste en N, O o S, con la condición de que,
si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar en forma de -NH o
NR^{25} y si el heteroátomo es S, puede presentarse en forma de
S(O)_{m} donde m = 0, 1 ó 2 y
R^{25} es alquilo inferior.
Se ha descubierto que los compuestos de la
fórmula I inhiben las KDR (receptor que contiene el dominio de
inserción de cinasa) y FGFR (receptor de factor de crecimiento de
fibroblastos) cinasas. Estos compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen actividad antiproliferativa y
son útiles en el tratamiento o control del cáncer, en especial de
los tumores sólidos. Además, estos compuestos tienen perfiles
ventajosos de biodisponibilidad. La presente invención se relfiere
asimismo a composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos y a métodos para el tratamiento o control del cáncer, muy
especialmente para el tratamiento o control de los tumores de mama,
pulmón, colon y próstata.
Las proteína cinasas son una clase de proteínas
(enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se
logra mediante la fosforilación de aminoácidos específicos en los
sustratos proteicos, dando lugar a una alteración de la
conformación del sustrato proteico. El cambio de conformación modula
la actividad del sustrato o su capacidad para interactuar con otros
asociados de enlace. La actividad enzimática de la proteína cinasa
se refiere a la velocidad a la cual la cinasa agrega grupos fosfato
a un sustrato. Se la puede medir, por ejemplo, determinando la
cantidad de un sustrato que se convierte en un producto en función
del tiempo. La fosforilación de un sustrato tiene lugar en el sitio
activo de una proteína cinasa.
Las tirosina cinasas son una subserie de
proteína cinasas que catalizan la transferencia del fosfato terminal
de adenosina trifosfato (ATP) a residuos de tirosina en los
sustratos proteicos. Estas cinasas desempeñan un papel importante
en la propagación de la transducción de señal de los factores de
crecimiento, dando lugar a la proliferación, diferenciación y
migración de las células.
Por ejemplo, el factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) han sido reconocidos como mediadores importantes de la
angiogénesis promovida por tumores. El VEGF activa las células
endoteliales mediante la señalización a través de dos receptores de
alta afinidad, uno de los cuales es el receptor que contiene el
dominio de inserción de cinasa (KDR). Ver, Hennequin L. F. y
otros., J. Med. Chem. 2002, 45(6), pág. 1300. El FGF activa
las células endoteliales mediante la señalización a través del
receptor FGF (FGFR). Los tumores sólidos depended de la formación de
nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para crecer. En
consecuencia, los inhibidores de los receptores FGFR y KDR que
interfieren con la transducción de señal de crecimiento y, por
consiguiente, retardan o previenen la angiogénesis, son agentes
útiles en la prevención y tratamiento de los tumores sólidos. Ver
Klohs W.E. y otros., Current Opinion in Biotechnology 1999, 10,
pág..544.
Hay varios ejemplos de inhibidores de pequeñas
moléculas de actividad catalítica de la cinasa proteica. En
especial, los inhibidores de pequeñas moléculas típicamente bloquean
la fosforilación de sustratos mediante la interacción estrecha con
el sitio de unión de ATP de la cinasa proteica (o "sitio
activo"). Ver WO 98/24432 y Hennequin L. F. y otros., J. Med.
Chem. 2002, 45(6), pág. 1300. Varios de estos compuestos
inhiben múltiples blancos. Por ejemplo, WO 99/61444
(Warner-Lambert) describe pirimidinas bicíclicas y
3,4-dihidropirimidinas bicíclicas de la fórmula
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de las que se afirma que inhiben
las cinasas dependientes de la ciclina Cdk1, Cdk2 y Cdk4, así como
las enzimas tirosina cinasa del receptor de factor de crecimiento
PDGFR y FGFR. También se afirma que algunos compuestos inhiben la
Cdk6.
WO 01/55148A1 describe un método para tratar las
enfermedades neurodegenerativas en mamíferos, que comprende
administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de cinasa
dependiente de la ciclina, preferentemente utilizando inhibidores de
Cdk de la fórmula
La Patente de los Estados Unidos No. 6.150.373
describe heterociclos con nitrógeno bicíclicos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
expresando que inhiben la tirosina
cinasa de células T
p56^{kk}.
WO 02/18380 describe
7-oxopiridopirimidinas de la fórmula
de los que se dice que inhiben las
funciones celulares mediadas por p38 y, por consiguiente, son
inhibidores de la proliferación
celular.
WO 96/34867 describe
6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iminas,
7-onas y 7-tionas de la fórmula
que son inhibidores de las proteína
cinasas y sirven para el tratamiento de las enfermedades mediadas
por la proliferación
celular
WO 98/33798 describe
pirido[2,3-d]pirimidinas y
4-aminopiridinas como inhibidores de la
proliferación celular. Específicamente, esta publicación describe
un grupo de 7,8-dihidro-2-(amino y
tio)pirido[2,3-d]pirimidinas y
2,4-diaminopirimidinas que son potentes inhibidores
de las cinasas dependientes de ciclinas (Cdks) y las cinasas
mediadas por el crecimiento.
WO 01/64679 A1 describe compuestos de
3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-D]pirimidin-2-ona
1,5-sustituida de la fórmula
de los que se afirma que son útiles
en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la cinasa
CSBP/P38.
WO 02/12237 A2 describe un proceso para la
preparación de
2-(4-piridil)amino-6-dialcoxifenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
y WO 02/12238 A2 describe
2-(4-piridil)amino-6-dialcoxifenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
de la fórmula (I).
Se afirma que estos compuestos son ventajosos en
el tratamiento de enfermedades que se producen como consecuencia del
crecimiento descontrolado de las células.
Continúa existiendo una necesidad de compuestos
sintéticos de pequeñas moléculas que sean efectivos para inhibir la
actividad catalítica de las proteína cinasas, en especial FGFR y KDR
cinasas para el tratamiento de uno o más tipos de tumores sólidos.
Es especialmente conveniente producir inhibidores de pequeñas
moléculas que sean selectivos por FGFR y KDR. Esto es
especialmente conveniente porque la inhibición concomitante
potencial de los blancos implicados en la angiogénesis podrían
producir una mayor eficacia. Por otro lado, puede suscitarse la
toxicidad y otras complicaciones perjudiciales de la inhibición de
múltiples blancos. Es preferible que dichos inhibidores de pequeñas
moléculas también posean perfiles de biodisponibilidad ventajosos.
Por lo tanto, es conveniente producir tales compuestos y
composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de dihidropiridinona con capacidad para inhibir
selectivamente la actividad de KDR y FGFR. Estos compuestos son
útiles para el tratamiento o el control del cáncer, en especial el
tratamiento o control de los tumores sólidos. Esta invención se
refiere, en particular, a los compuestos de las fórmulas I y II:
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con la condición de que Ar no sea
2-piridilo o 2-piridilo
sustituido.
La presente invención se relaciona asimismo con
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las fórmulas I,
y II y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente contexto, los siguientes términos
tienen las siguientes definiciones.
"Alquenilo" denota un hidrocarburo
alifático de cadena recta o ramificada con por lo menos una serie de
enlaces dobles carbono-carbono, por ejemplo vinilo,
2-butenilo y
3-metil-2-butenilo.
"Alquinilo" denota un hidrocarburo
alifático de cadena recta o ramificada con por lo menos una serie de
enlaces triples carbono-carbono, por ejemplo etinilo
y 2-butinilo.
"Alquilo" indica un hidrocarburo saturado
alifático de cadena recta o ramificada con 1 a 10, preferentemente
de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. En la
presente también se hace referencia a los grupos alquilo que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono como "alquilo inferior". Entre los
grupos alquilo inferior típicos se cuentan metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo y hexilo. En el presente contexto,
la designación ejemplificativa alquilo C_{1-4}
significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
"Alcoxi" significa un radical alquilo que
está unido al resto de la molécula por medio de oxígeno (RO-), por
ejemplo metoxi, etoxi.
"Arilo" se refiere a un radical
carbocíclico aromático, por ejemplo un sistema de anillos aromático
o parcialmente aromáticos de 6 a 10 miembros. Un sistema de anillos
parcialmente aromáticos es aquél con dos anillos fusionados donde
uno de los dos anillos es aromático, por ejemplo tetrahidronaftilo.
Entre los grupos arilo preferidos se incluye, aunque sin limitarse a
fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático cíclico no aromático, parcial o completamente
saturado que contiene de 3 a 8 átomos. Entre los ejemplos de grupos
cicloalquilo se cuenta ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" o "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de por lo
menos un compuesto de las fórmulas I y II o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhibe significativamente
la proliferación de células tumorales, incluyendo líneas celulares
de tumores humanos.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo
o yodo, preferentemente cloro o flúor.
"Heteroátomo" significa un átomo
seleccionado entre N, O y S, preferentemente N. Si el heteroátomo es
N, puede estar presente como -NH- o -N-alquilo
inferior-. Si el heteroátomo es S, puede estar presente como S, SO o
SO_{2}.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillos heterocíclicos aromáticos que contiene hasta dos anillos.
Entre los grupos heteroarilo preferidos se incluyen, aunque sin
limitación, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo,
pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo,
imidazol y tetrazolilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo"
significa un radical cíclico monovalente no aromático saturado o
parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que tiene de uno a 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o una
combinación de los mismos. Entre los ejemplos de heterociclos
preferidos se incluyen piperidina, piperazina, pirrolidina y
morfolina.
"Hidroxi" es un prefijo que indica la
presencia de un grupo OH monovalente.
"CI_{50}" se refiere a la concentración
de un determinado compuesto de acuerdo con la presente invención,
necesaria para inhibir el 50% de una actividad específica medida.
La CI_{50} se puede medir, entre otras maneras, según lo descrito
en el Ejemplo 15, que sigue.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de
adición de base convencionales que retienen la efectividad
biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y que
se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases
orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Entre los ejemplos de sales de
adición de ácido se incluyen las derivadas de los ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y
los derivados de ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Entre las
sales de adición de base se incluyen las derivadas de amonio,
potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, como por ejemplo
hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un
compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) en para obtener una
sal es una técnica muy conocida por los químicos farmacéuticos con
el fin de obtener una mayor estabilidad física y química,
higroscopicidad, fluidez y estabilidad de los compuestos. Ver, por
ejemplo, H. Ansel y otros., Pharmaceutical Dosage Forms y Drug
Delivery Systems (6ª Ed. 1995) en las páginas. 196 y
1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo
un vehículo, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable,
significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no
tóxico para el sujeto al cual se administra el compuesto
específico.
En una realización, la invención se refiere a
los compuestos de la fórmula
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los
cuales
Ar y Ar' son independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, con la condición
de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea
2-piridilo;
R^{1} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
alquilo C_{1-10};
alquilo C_{1-10};
independientemente sustituido con hasta tres
grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, heterociclo,
cicloalquilo, NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno,
COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y
NO_{2}, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo,
heterociclo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido
con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{8}R^{9},
OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11},
CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
arilo;
arilo independientemente sustituido con hasta
tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR^{8}R^{9},
OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11},
CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
heteroarilo;
heteroarilo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
heterociclo;
heterociclo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
cicloalquilo C_{3-10};
cicloalquilo C_{3-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquenilo C_{2-10};
alquenilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquinilo C_{2-10} y
alquinilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre alquilo inferior, NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10},
halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y
NO_{2};
R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente H o alquilo inferior;
R^{11} y R^{12} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H;
alquilo inferior no sustituido; alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido, heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
o, alernativamente, NR^{11}R^{12} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la condición de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, OR^{13}, COR^{14}, CO_{2}R^{14},
CONR^{14}R^{15}, SO_{2}R^{14}, y
SO_{2}NR^{14}R^{15};
R^{13} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
COR^{14};
CONR^{14}R^{15};
alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido y heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
R^{14} y R^{15} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H;
alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido; heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{14}R^{15} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, OR^{23}, COR^{23}, CO_{2}R^{23},
CONR^{23}R^{24}, SO_{2}R^{23}, y
SO_{2}NR^{23}R^{24};
R^{21} es seleccionado entre el grupo que
consiste en H, alquilo inferior, COR^{23} o CO_{2}R^{23};
R^{22}, R^{23} y R^{24} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o
alquilo inferior;
o, alternativamente, NR^{21}R^{22} o
NR^{23}R^{24} forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no
tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional seleccionado
entre el grupo que consiste en N, O o S, con la condición de que,
si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar en forma de -NH o
NR^{25} y si el heteroátomo es S, puede presentarse en forma de
S(O)_{m} donde m = 0, 1 ó 2 y
R^{25} es alquilo inferior.
Ar es seleccionado entre arilo y heteroarilo,
con la condición de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea
2-piridilo.
De preferencia, Ar es seleccionado entre
arilo,
arilo sustituido con hasta dos grupos
seleccionados entre NR^{11}R^{12}; OR^{13}; SR^{16};
halógeno; COR^{14}; CO_{2}R^{14}; CONR^{14}
R^{15}; SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14}; CN; NO_{2}; (CH_{2})_{n}heteroarilo; (CH_{2})_{n}heterociclo; alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; donde n es 0, 1, 2, o 3 y los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{11}R^{12}; OR^{13}; SR^{16}; halógeno; COR^{14}; CO_{2}R^{14}; CONR^{14}R^{15}; SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14}; CN; y NO_{2};
R^{15}; SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14}; CN; NO_{2}; (CH_{2})_{n}heteroarilo; (CH_{2})_{n}heterociclo; alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo C_{2}-C_{10}; donde n es 0, 1, 2, o 3 y los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{11}R^{12}; OR^{13}; SR^{16}; halógeno; COR^{14}; CO_{2}R^{14}; CONR^{14}R^{15}; SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14}; CN; y NO_{2};
heteroarilo,
y heteroarilo sustituido con hasta dos grupos
seleccionados entre NR^{11}R^{12}; OR^{13}; SR^{16};
halógeno; COR^{14}; CO_{2}R^{14}; CONR^{14}R^{15};
SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14}; CN; NO_{2};
(CH_{2})_{n}heteroarilo;
(CH_{2})_{n}heterociclo; alquilo
C_{1}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; donde n es 0, 1, 2, o 3 y los
grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, y alquinilo son no sustituidos o sustituidos con hasta
tres grupos seleccionados entre NR^{11}R^{12}; OR^{13};
SR^{16}; halógeno; COR^{14}; CO_{2}R^{14};
CONR^{14}R^{15}; SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14};
CN; y NO_{2},
con la condición de que, en el caso de Ar, el
heteroarilo no sea 2-piridilo y heteroarilo
sustituido no sea 2-piridilo sustituido.
En una realización preferida, Ar es
3-piridilo sustituido.
En otra realización, la invención se relaciona
con los compuestos de la fórmula I en los cuales Ar' es arilo.
De preferencia, Ar' es arilo o arilo sustituido
con hasta cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en H, alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o halógeno, NR^{21}R^{22};
OR^{23};SR^{23};halógeno; NO_{2}; COR^{23};
CO_{2}R^{23}; CONR^{23}R^{24}; SO_{2}NR^{23}R^{24};
SO_{2}R^{23}; y CN, con la condición de que Ar' no sea fenilo
sustituido con OR^{23} en el caso que Ar sea
4-piridilo o 4-piridilo
sustituido.
De preferencia, Ar' es fenilo.
Más preferentemente, Ar' es fenilo o fenilo
sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en H, alquilo inferior no sustituido, alquilo
inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o halógeno,
NR^{21}R^{22}; OR^{23};SR^{23};halógeno; NO_{2};
COR^{23}; CO_{2}R^{23}; CONR^{23}R^{24};
SO_{2}NR^{23}R^{24}; SO_{2}R^{23}; y CN, con la condición
de que Ar' no sea fenilo sustituido con OR^{23} en el caso que Ar
sea 4-piridilo o 4-piridilo
sustituido.
En otra realización, la invención se relaciona
con compuestos de la fórmula I, en los cuales R^{1} es arilo.
En una realización preferida, R^{1} es
fenilo.
En otra realización, la invención se relaciona
con compuestos de la fórmula I, en los cuales R^{1} es alquilo
C_{1-10} o alquilo C_{1-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2}, donde cada uno de los
grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2} y donde R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son independientemente H o
alquilo inferior.
En otra realización, la invención se relaciona
con compuestos que tienen la fórmula
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los
cuales
R^{1} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
alquilo C_{1-10};
alquilo C_{1-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2}, donde los grupos
arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo pueden estar
independientemente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
arilo;
arilo independientemente sustituido con hasta
tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR^{8}R^{9},
OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11},
CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
heteroarilo;
heteroarilo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
heterociclo;
heterociclo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
cicloalquilo C_{3-10};
cicloalquilo C_{3-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre alquilo inferior, NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10},
halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y
NO_{2};
alquenilo C_{2-10};
alquenilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquinilo C_{2-10} y
alquinilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2} y donde R^{8}, R^{9}
y R^{10} son independientemente H o alquilo inferior;
R^{2} y R^{3} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
NR^{11}R^{12};
OR^{13};
SR^{16};
halógeno;
COR^{14};
CO_{2}R^{14};
CONR^{14}R^{15};
SO_{2}NR^{14}R^{15};
SO_{2}R^{14};
CN;
NO_{2};
(CH_{2})_{n}heteroarilo;
(CH_{2})_{n}heterociclo;
alquilo C_{1}-C_{10};
cicloalquilo
C_{3}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10};
alquinilo C_{2}-C_{10};
donde n es 0, 1, 2 o 3 y los grupos arilo,
heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y
alquinilo están no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos
seleccionados entre NR^{11}R^{12}; OR^{13}; SR^{16};
halógeno; COR^{14}; CO_{2}R^{14}; CONR^{14}R^{15};
SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14}; CN y NO_{2};
o, alternativamente, R^{2} y R^{3} juntos
forman un anillo que tiene 3 a 7 átomos fusionados al anillo de
fenilo al cual están unidos, anillo que no tiene o tiene por lo
menos un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el
heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con por lo
menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o
NR^{11}R^{12}; NR^{11}R^{12}; OR^{13}; SR^{16};
COR^{14}; CO_{2}R^{14}; CONR^{14}R^{15};
SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14} y CN;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{26}
son independientemente seleccionados entre el grupo, donde por lo
menos uno es H, que consiste en
H,
alquilo inferior no sustituido,, alquilo
inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o halógeno,
NR^{21}R^{22};
OR^{23};
OR^{23};
SR^{23};
halógeno;
NO_{2};
COR^{23};
CO_{2}R^{23};
CONR^{23}R^{24};
SO_{2}NR^{23}R^{24};
SO_{2}R^{23} y
CN;
R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente H o alquilo inferior;
R^{11} y R^{12} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H,
alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido y heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{11}R^{12} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, COR^{14}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15},
SO_{2}R^{14}, y SO_{2}NR^{14}R^{15};
R^{13} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
COR^{14};
CONR^{14}R^{15};
alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido y heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
R^{14} y R^{15} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H;
alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido; heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{14}R^{15} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, COR^{23}, CO_{2}R^{23}, CONR^{23}R^{24},
SO_{2}R^{23}, y SO_{2}NR^{23}R^{24};
R^{16} es seleccionado entre el grupo que
consiste en alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido; heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o
NR^{21}R^{22};
R^{21} es seleccionado entre el grupo que
consiste en H, alquilo inferior, COR^{23} o CO_{2}R^{23};
R^{22}, R^{23} y R^{24} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o
alquilo inferior o, alternativamente, NR^{21}R^{22} o
NR^{23}R^{24} forma independientemente un anillo con 3 a 7
átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo
adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O o S, con
la salvedad de que, si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede
estar en forma de -NH o NR^{25} y si el heteroátomo es S, puede
presentarse en forma de S(O)_{m} donde m = 0, 1 ó 2
y
R^{25} es alquilo inferior.
En una realización preferida, la invención se
relaciona con los compuestos de la fórmula II en los cuales R^{6}
es OR^{23}.
También se prefieren los compuestos de la
fórmula II en los cuales R^{4} y R^{26} son halógeno.
En otra realización preferida, la invención se
relaciona con los compuestos de la fórmula II en los cuales R^{5}
y R^{7} son OR^{23}.
Además, se prefieren los compuestos de la
fórmula II en los cuales R^{26} es un alquilo inferior no
sustituido.
En otra realización preferida, la invención se
relaciona con los compuestos de la fórmula II, en los cuales
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{26} son H.
También se prefieren los los compuestos de la
fórmula II en los cuales R^{5} y R^{26} son OR^{23}.
En otra realización preferida, la invención se
relaciona con los compuestos de la fórmula II en los cuales R^{26}
es OR^{23}.
Otros compuestos preferidos de la fórmula Ii son
aquellos en los cuales R^{6} y R^{7} son OR^{23}.
Más aun, son preferibles los compuestos de la
fórmula II en los cuales R^{6} es OR^{23}.
Los siguientes compuestos son realizaciones
preferidas de acuerdo con la presente invención:
6-(4-metoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 1f);
6-(2,6-dicloro-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 2c);
6-(3,5-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 3d);
8-fenil-2-fenilamino-6-O-tolil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 4c);
6,8-difenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 5c);
6-(2,5-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 6c);
6-(2-metoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 7c);
6-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 8d);
8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 9c);
8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-3-il-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 10c);
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 11c);
6-(4-metoxi-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-8-fenil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 12d);
8-isobutil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 13b) y
8-ciclopropilmetil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Ejemplo 14b).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos de la fórmula I y un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Es preferible
una composición farmacéutica en la cual el compuesto es adecuado
para la administración a un paciente con cáncer.
En otra realización, la invención se refiere al
uso de los compuestos de la fórmula I para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y control del cáncer. De
preferencia, la invención se relaciona con el uso de los compuestos
de la fórmula I para la preparación de medicamentos para el
tratamiento y control del cáncer de mama, pulmón, colon o próstata..
Más preferentemente, el cáncer es el cáncer de mama o colon.
En otra realización, la invención se refiere a
un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I,
proceso que comprende
la reacción de un compuesto de la fórmula
en la cual en la cual R es un
alquilo inferior y Ar, Ar' y R^{1} son como se los definiera
anteriormente, con un ácido para obtener un compuesto de la
fórmula
en la cual Ar, Ar' y R^{1} son
como se ha definido
anteriormente
y, si se desea, la conversión del compuesto de
la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a los
siguientes nuevos intermedios que sirven para la síntesis de los
compuestos de las fórmulas I y II:
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 1d);
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 1e);
éster metílico del ácido
2-(2,6-dicloro-fenil)-3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propiónico
(Ejemplo 2a);
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2,6-Dicloro-fenil)-propiónico
(Ejemplo 2b);
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 3b);
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 3c);
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-O-tolil-propiónico
(Ejemplo 4a);
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-O-tolil-propiónico
(Ejemplo 4b)
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-fenil-propiónico
(Ejemplo 5a);
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-fenil-propiónico
(Ejemplo 5b);
éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 6a);
éster etílico del
ácido3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2,5-dimetoxi-fenil
propiónico é (Ejemplo 6b);
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(2-metoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 7a);
éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-metoxi-fenil)
propiónico (Ejemplo 7b);
éster metílico del ácido
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propiónico
(Ejemplo 8b);
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-propiónico
(Ejemplo 8c);
éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico
(Ejemplo 9a);
éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico
(Ejemplo 9b);
éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-piridin-3-il-propiónico
(Ejemplo 10a);
éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-piridin-3-il-propiónico
(Ejemplo 10b)
éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 11a);
éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 11b);
éster metílico del ácido
3-(4-cloro-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 12a);
éster metílico del ácido
3-(2-cloro-4-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 12b);
éster metílico del ácido
3-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-4-fenilamino-pirimidin-5-il]-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 12c);
éster metílico del ácido
3-(2-fenilamino-4-isobutilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 13a); y
éster metílico del ácido
3-(2-fenilamino-4-ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(Ejemplo 14a).
(Ejemplo 14a).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar por cualquier medio convencional. En los ejemplos se
proporcionan procesos para sintetizar estos compuestos. En general,
los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la
ruta de síntesis descrita a continuación.
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
En una realización alternativa, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
por lo menos un compuesto de la fórmula I o una sal o éster de
acuerdo con del mismo.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser
administradas por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. También pueden ser
administradas por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios,
o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que comprenden los compuestos de las fórmulas I y II y/o
las sales de los mismos pueden ser elaboradas de la manera conocida
en la técnica, por ejemplo por medio de procesos convencionales de
mezclado, encapsulación, disolución, granulación, emulsionamiento,
atrapamiento, fabricación de grageas o liofilización. Estas
preparaciones farmacéuticas pueden ser formuladas con vehículos
inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. Se puede utilizar
lactosa, almidón de maíz o los derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sus sales como vehículos para comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos
adecuados para las cápsulas de gelatina blanda incluyen aceites
vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la
sustancia activa, generalmente no se requieren vehículos en el caso
de las cápsulas de gelatina blandas. Los vehículos adecuados para la
elaboración de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa,
azúcar inerte y glucosa. Los vehículos adecuados para inyección son
agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales,
fosfolípidos y tensioactivos. Los vehículos adecuados para
supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y
polioles semilíquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
además agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o
antioxidantes. También pueden contener otras sustancias de valor
terapéutico, incluyendo otros ingredientes activos además de los de
las fórmulas I y II.
Como se ha indicado antes, los compuestos de la
presente invención, incluyendo los compuestos de las fórmulas I y
II, son útiles en el tratamiento o control de los trastornos
proliferativos de las células, en especial los trastornos
oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos
compuestos son especialmente ventajosos en el tratamiento o control
de los tumores sólidos, como por ejemplo los tumores de mama, colon
pulmón y próstata. Por consiguiente, la presente invención se
relaciona asimismo con un método para el tratamiento de dichos
tumores sólidos mediante la administración a un paciente que
necesita dicha terapia de una cantidad efectiva de un compuesto de
las fórmulas I y II y/o su sal.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la presente invención significa una
cantidad del compuesto que sea efectiva para prevenir, aliviar o
mejorar los síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del
sujeto en tratamiento. La determinación de una cantidad
terapéuticamente efectiva es de conocimiento de los expertos en la
materia.
La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de
un compuesto de acuerdo con la presente invención puede variar
dentro de límites amplios y puede ser determinada de manera conocida
en la técnica. Dicha dosis ha de ser ajustada a los requerimientos
individuales en cada caso particular, incluyendo el o los compuestos
específicos que se están de administrando, la vía de
administración, la afección en tratamiento, así como el paciente
que se está tratando. En general, en el caso de la administración
oral o parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente
70 kg, debe ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 10 mg
a aproximadamente 10.000 mg, preferentemente de aproximadamente 200
mg a aproximadamente 1.000 mg, si bien se puede exceder el límite
máximo en caso de estar indicado. La dosis diaria puede ser
administrada en forma de dosis única o en dosis divididas o, para la
administración parenteral, puede ser aplicada como infusión
continua.
Los siguientes ejemplos ilustran los métodos
preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la
presente invención.
Un matraz de tres cuellos de 2 l, equipado con
agitador mecánico, termómetro, condensador y entrada de burbujeo de
nitrógeno fue cargado con uracilo (185,0 g, 1650 mmol) (Aldrich),
paraformaldehído (61,50 g, 2050 mmol en forma de formaldehído)
(Aldrich) y una solución de hidróxido de potasio (86,9% 59,95 g,
928,5 mmol) (Aldrich) en agua (1,445 l). La mezcla fue agitada a
50-52ºC por espacio de 68 horas. El análisis de TLC
indicó que la reacción se había completado. Después de la
concentración a 50ºC/14 mm de Hg a un volumen de aproximadamente
500 ml, el residuo fue diluido con acetona (500 ml). El precipitado
resultante fue recogido por filtración, lavado con acetona y secado
por succión, luego a 60ºC/25 mm de Hg para dar
5-(hidroximetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona
cruda (250 g) en forma de sólido blanco. La solución madre y los
lavados, combinados, fueron concentrados a un volumen de
aproximadamente 100 ml y se agregó una solución de clorhidrato de
hidroxilamina (27,52 g, 396,0 mmol, Aldrich) en agua (100 ml). El
precipitado así obtenido fue separado por filtración, lavado con
acetona y secado por aspiración para dar una segunda partida de
5-(hidroximetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona
cruda (34 g) en forma de sólido blanco. Se combinaron los dos lotes
(244 g, 4% durante la noche) y se los utilizó directamente en el
siguiente paso.
Precaución: Este compuesto
es sumamente
cáustico.
Un matraz de tres cuellos de 1 l, equipado con
agitador mecánico, embudo de adición, termómetro y entrada de
burbujeo de nitrógeno fue cargado con
5-(hidroximetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona
cruda (50,25 g, apr. 340 mmol) (del Ejemplo 1a anterior),
oxicloruro de fósforo (164,8 ml, 1768 mmol) (Aldrich) y tolueno (100
ml). A esta mezcla se agregó
N,N-diisopropiletilamina (184,7 ml, 1060 mmol)
(Aldrich) en el curso de 10 minutos, mientras se mantenía la
temperatura de la mezcla a menos de 70ºC utilizando un baño de agua.
Una vez completada la adición, se retiró el baño refrigerante y la
muestra fue calentada a reflujo (113-116ºC) por
espacio de 1 hora. Se retiró parte del tolueno (apr. 35 ml) por
destilación a fin de aumentar la temperatura de la mezcla de
reacción a 120ºC y la mezcla fue agitada a 120-123ºC
por espacio de 5 horas. El análisis de TLC indicó que la reacción
se había completado. Después de dejar que la mezcla enfríe a
temperatura ambiente durante la noche, la mezcla fue agregada
cuidadosamente, en el curso de 67 minutos, a una mezcla bifásica
agitada de agua (200 ml) y acetato de isopropilo (150 ml), mientras
se mantenía la temperatura entre 17ºC y 21ºC utilizando un baño de
agua helada. Después de agitar a 18-21ºC por espacio
de 80 minutos con un ocasional enfriamiento por agua, la mezcla fue
extraída con tolueno (4 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas (sulfato de sodio), filtradas, luego concentradas a
sequedad bajo presión reducida para dar
2,4-dicloro-5-(clorometil)pirimidina
cruda en forma de sólido blanco, con contenido de impurezas polares
(Rendimiento 56,1 g, 83,6 de rendimiento a partir de uracilo).
Se disolvió
2,4-dicloro-5-(clorometil)pirimidina
cruda (70,39 g) en diclorometano (80 ml) y la solución así obtenida
fue filtrada a través de una plancha de gel de sílice apta para TLC
(100 g). Luego se lavó el gel de sílice con diclorometano : hexanos
(1 l, 7:3) y el filtrado combinado con los lavados fueron
concentrados a sequedad bajo presión reducida para dar
2,4-dicloro-5-(clorometil)pirimidina
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 58,77 g, 83,5% de
recuperación, rendimiento general a partir de uracilo 69,8%).
Un matraz de fondo redondo para 500 ml, equipado
con agitador magnético, condensador y entrada para burbujeo de
nitrógeno fue cargado con yoduro de sodio (38,5 g, 256,9 mmol)
(Aldrich) y acetona (300 ml). Después de obtener una solución
clara, se agregó de una vez
2,4-dicloro-5-(clorometil)pirimidina
(50,0 g, 253,2 mmol (obtenida en el Ejemplo 1b anterior). Después
de agitar a temperatura ambiente por espacio de 20 minutos, la
mezcla fue calentada a reflujo durante 15 minutos. El análisis de
RMN indicó 98% de conversión. Después de enfriar a temperatura
ambiente, el precipitado así obtenido (cloruro de sodio) fue
separado por filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado
con medio y secado con acetona. El filtrado combinado con los
lavados fueron concentrados hasta llegar a un peso de
aproximadamente 75 g. La solución concentrada así obtenida de
2,4-dicloro-5-(yodometil)pirimidina
en acetona fue diluida con tolueno (20 ml). Después de la
concentración hasta un peso de aproximadamente 85 g a fin de
eliminar la acetona residual, esta solución concentrada de
2,4-dicloro-5-(yodometil)pirimidina
en tolueno fue utilizada directamente en el siguiente paso.
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (720 mg, 5,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 2,0 ml, 5,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster metílico del ácido
4-metoxifenilacético (900 mg, 5,0 mmol) (Aldrich) en
tetrahidrofurano (3 ml) por inyección por medio de una jeringa y la
mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 30 minutos más. A
esta mezcla de reacción se agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(722,5 mg, 2,5 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano
(3 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(50 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
en forma de aceite amarillo (Rendimiento 620 mg, 72,7%).
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(0,54 g, 1,58 mmol) (del Ejemplo 1d precedente) y anilina (0,67 g,
7,11 mmol) (Aldrich) fue calentada a 110ºC por espacio de 30
minutos. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y
el sobrenadante fue separado por decantación después de cada
lavado. Luego se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y
se lo lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de
amonio acuoso (30 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml), se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío.
Los productos crudos fueron purificados por cromatografía
instantánea en columna (gel de sílice) para dar el éster metílico
del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
en forma de sólido amorfo blanco (Rendimiento 0,49 g, 68,1%).
A la solución del éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(227,3 mg, 0,5 mmol) (del Ejemplo 1e anterior) en ácido acético
glacial (15 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml) en
una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 80ºC durante la
noche. A continuación la mezcla de reacción fue diluida con acetato
de etilo (50 ml) y apagada con una solución de hidróxido de sodio
acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con
agua (10 ml) y salina (10 ml), secada sobre sulfato de sodio
anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar los productos
crudos que fueron cristalizados de acetato de
etilo-hexanos para dar
6-(4-Metoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido cristalino pardo. (Rendimiento 174,2 mg,
82,4%).
HRMS m/z Calc. para
C_{26}H_{22}N_{4}O_{2} [(M+H)^{+}]: 423,1816. Se
encontró: 423,1817.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (1,44 g, 10,0 mmol
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 1,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster metílico del ácido
2,6-diclorofenilacético (2,19 g, 10,0 mmol)
(TCI-US) en tetrahidrofurano (5 ml) por inyección
por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a -78ºC
durante 30 minutos más. A esta mezcla de reacción se agregó una
solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(1,45 g, 5,0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(100 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster metílico del ácido
3-(2,6-dicloro-fenil)-3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propiónico
en forma de aceite incoloro (Rendimiento, 1,57 g, 82,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(2,6-dicloro-fenil)-3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propiónico
(0,20 g, 0,53 mmol) (del Ejemplo 2a precedente) y anilina (2,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 110ºC por espacio de 2 horas. La mezcla
de reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. Luego se disolvió
el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lo lavó sucesivamente
con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 ml), agua
(30 ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, filtró y concentró al vacío para dar el éster metílico del
ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2,6-Dicloro-fenil)-propiónico
crudo en forma de caramelo pardo que fue utilizado en el siguiente
paso sin más purificación. (Rendimiento 0,18 g, 69,3%).
A una solución del éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2,6-dicloro-fenil)-propiónico
(0,18 g, 0,36 mmol) (del Ejemplo 2b anterior) en ácido acético
glacial (2 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) en
una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 135ºC durante la
noche y a 145ºC durante 4 horas más. Después del enfriamiento, la
mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 ml) y
apagada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa
orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 ml) y
salina (10 ml), secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y
concentrada al vacío para dar el producto crudo que fue
cristalizado de acetato de etilo-hexanos para dar
6-(2,6-dicloro-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido gris (Rendimiento 61,2 mg, 36,3%).
HRMS m/z Calc. para
C_{25}H_{18}Cl_{2}N_{4}O (M^{+}): 461,0931. Se encontró:
461,0934
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
3,5-dimetoxifenilacético (1,99 g, 10,0 mmol)
(Transworld) en metanol (20 ml) se agregó ácido sulfúrico
concentrado (1,0 ml) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo
por espacio de 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al
vacío. A continuación se disolvió el residuo en acetato de etilo
(100 ml) y se lo lavó sucesivamente con agua (50 ml) y solución
salina (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y
concentró al vacío para dar el éster metílico del ácido
3,5-dimetoxifenilacético crudo en forma de aceite
negro que fue utilizado en el siguiente paso sin más purificación.
(Rendimiento 2,05 g, 97,6%).
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (1,44 g, 10,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 10,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster metílico del ácido
3,5-dimetoxi-fenil-acético
(2,05 g, 9,76 mmol) (del Ejemplo 3a anterior) en tetrahidrofurano
(5 ml) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de
reacción fue agitada a -78ºC durante 30 minutos más. A esta mezcla
de reacción se agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(1,45 g, 5,0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(100 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1,45 g, 78,00%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
(186 mg, 0,50 mmol) (del Ejemplo 3b anterior) y anilina (2,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 110ºC por espacio de 2 horas. La mezcla
de reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. Luego se disolvió
el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lo lavó sucesivamente
con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 ml), agua
(30 ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, filtró y concentró al vacío para dar el éster metílico del
ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
crudo en forma de sólido blanco apergaminado que fue utilizado en
el siguiente paso sin más purificación. (Rendimiento 241,5 mg,
99,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
(0,11 mg, 0,23 mmol) (del Ejemplo 3c anterior) en ácido acético
glacial (2 ml) se agregó de una vez ácido sulfúrico concentrado
(0,1 ml). La mezcla de reacción fue calentada a 120ºC durante la
noche. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (50 ml) y apagada con una solución de hidróxido de
sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (10 ml) y salina (10 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar
el producto crudo que fue cristalizado de acetato de
etilo-hexanos para dar
6-(3,5-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido tostado claro (Rendimiento 73,3 mg, 71,4%).
HRMS m/z Calc. para
C_{27}H_{24}N_{4}O_{3} [(M+H)^{+}]: 453,1921. Se
encontró: 453,1926.
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (1,44 g, 10,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 10,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster metílico del ácido
O-tolil-acético (1,64 g, 10,0 mmol)
(Lancaster) en tetrahidrofurano (5 ml) por inyección por medio de
una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 30
minutos más. A esta mezcla de reacción se agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(1,45 g, 5,0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(100 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-O-tolil-propiónico
en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1,25 g, 77,2%).
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-O-tolil-propiónico
(0,28 g, 0,86 mmol) (del Ejemplo 4a anterior) y anilina (2,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 120ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de
reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. Luego el sólido
así obtenido fue separado por filtración y lavado con éter dietílico
para dar el éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-O-tolil-propiónico
crudo en forma de sólido blanco que fue utilizado en el siguiente
paso sin más purificación. (Rendimiento 412 mg).
A una solución del éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-O-tolil-propiónico
(170 mg, 0,39 mmol) (del Ejemplo 4b anterior) en ácido acético
glacial (3 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml) en
una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 110ºC durante la
noche. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (50 ml) y apagada con una solución de hidróxido de
sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (10 ml) y salina (10 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar
el producto crudo que fue cristalizado de acetato de
etilo-hexanos para dar
8-fenil-2-fenilamino-6-O-tolil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido blanco (Rendimiento 122,6 mg, 77,7%).
HRMS m/z Calc. para C_{26}H_{22}N_{4}O
[(M+H)^{+}]: 407,1867. Se encontró: 407,1866.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (1,44 g, 10,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 10,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster metílico del ácido fenilacético (1,50 g, 10,0
mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 ml) por inyección por medio
de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante
30 minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(1,45 g, 5,0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(100 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-fenil-propiónico
en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1,00 g, 64,5%).
La mezcla del éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-fenil-propiónico
(0,31 g, 1,0 mmol) (del Ejemplo 5a anterior) y anilina (3,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 120ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de
reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. A continuación se
disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lo lavó
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(30 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. El producto
crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna (gel
de sílice) para dar el éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-fenil-propiónico
en forma de sólido blanco amorfo. (Rendimiento 0,35 g, 82,3%).
A una solución del éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-fenil-propiónico
(100 mg, 0,24 mmol) (del Ejemplo 5b anterior) se agregó ácido
sulfúrico concentrado al 5% en ácido acético glacial (3 ml) en una
porción. La mezcla de reacción fue calentada a 60ºC durante la
noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida
con acetato de etilo (50 ml) y apagada con una solución de hidróxido
de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (10 ml) y salina (10 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar
el producto crudo que fue cristalizado de acetato de
etilo-hexanos para dar
6,8-difenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido pardo claro (Rendimiento 61,2 mg, 66,2%). HRMS
m/z Calc. para C_{25}H_{20}N_{4}O [(M+H)^{+}]:
393,1710. Se encontró: 393,1714.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (1,44 g, 10,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 10,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster etílico del ácido
2,5-dimetoxifenilcético (2,24 g, 10,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano (5 ml) por inyección por medio de una
jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 30
minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(1,45 g, 5,0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(100 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1,00 g, 51,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla del éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
(0,36 g, 0,94 mmol) (del Ejemplo 6a anterior) y anilina (2,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 120ºC por espacio de 2 horas. La mezcla
de reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. Se disolvió el
residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lo lavó sucesivamente con
una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 ml), agua (30
ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, filtró y concentró al vacío. El producto crudo fue
triturado con acetato de etilo-hexanos. El sólido
así obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter dietílico
para dar el éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-propiónico
en forma de sólido amarillo, que fue utilizado en el siguiente paso
sin más purificación. (Rendimiento 437,6 mg, 93,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2,5-dimetoxi-fenil-propiónico
(100 mg, 0,20 mmol) (del Ejemplo 6b anterior) se agregó ácido
sulfúrico concentrado al 5% en ácido acético glacial (2 ml) en una
porción. La mezcla de reacción fue calentada a 110ºC por espacio de
2,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (50 ml) y apagada con una solución de hidróxido de
sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (10 ml) y solución salina (10 ml), secada
sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para
dar el producto crudo que fue cristalizado de acetato de
etilo-hexanos para dar
6-(2,5-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido blanco apergaminado (Rendimiento 75,6 mg,
83,5%).
HRMS m/z Calc. para
C_{27}H_{24}N_{4}O_{3} [(M+H)^{+}]: 453,1921. Se
encontró: 453,1925.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (1,44 g, 10,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 10,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster metílico del ácido metoxifenilcético (1,8 g, 10,0
mmol) (TCI-US) en tetrahidrofurano (5 ml) por
inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue
agitada a -78ºC durante 30 minutos más. A la mezcla de reacción se
agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(1,45 g, 5,0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(100 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(2-metoxi-fenil)-propiónico
en forma de aceite amarillo (Rendimiento 1,40 g, 82,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(2-metoxi-fenil)-propiónico
(0,34 g, 1,0 mmol) (del Ejemplo 7a anterior) y anilina (2,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 120ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de
reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. Se disolvió el
residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lo lavó sucesivamente con
una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 ml), agua (30
ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, filtró y concentró al vacío. El producto crudo fue
triturado con acetato de etilo-hexanos. El sólido
así obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter dietílico
para dar el éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-metoxi-fenil)-propiónico
en forma de sólido amarillo, que fue utilizado en el siguiente paso
sin más purificación. (Rendimiento 340,0 mg, 74,9%).
A una solución del éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-dimetoxi-fenil-propiónico
(181,8 mg, 0,40 mmol) (del Ejemplo 7b anterior) se agregó ácido
sulfúrico concentrado al 5% en ácido acético glacial (3 ml) en una
porción. La mezcla de reacción fue calentada a 110ºC por espacio de
3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (100 ml) y apagada con una solución de hidróxido
de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (30 ml) y solución salina (30 ml), secada
sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para
dar el producto crudo. El producto crudo fue cristalizado de
acetato de etilo-hexanos para dar
6-(2-metoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido blanco apergaminado (Rendimiento 119,4 mg,
67,2%).
HRMS m/z Calc. para
C_{26}H_{22}N_{4}O_{2} (M^{+}): 422,1743. Se encontró:
422,1747.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
3,5-bis-trifluometilfenilacético
(3,0 g, 11,03 mmol) (Aldrich) en metanol (20 ml) se agregó ácido
sulfúrico concentrado (1,0 ml) y la mezcla de reacción fue calentada
a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada
al vacío. A continuación se diluyó el residuo con acetato de etilo
(100 ml) y se lo lavó sucesivamente con agua (50 ml) y solución
salina (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y
concentró al vacío. El material crudo fue purificado por
cromatografía instantánea en columna para dar el éster metílico del
ácido
3,5-bis-trifluometilfenilacético en
forma de aceite incoloro (Rendimiento 2,27 g, 72,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (1,44 g, 10,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 10,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 10 minutos, se agregó una
solución de éster metílico del ácido
3,5-bis-trifluometilfenilcético
(2,20 g, 7,7 mmol) (del Ejemplo 8a precedente) en tetrahidrofurano
(5 ml) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de
reacción fue agitada a -78ºC durante 10 minutos más. A la mezcla de
reacción se agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(1,45 g, 5,0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 2 horas, luego se la dejó calentar
lentamente a -20ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(100 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster metílico del ácido
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propiónico
en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1,71 g, 76,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster metílico del ácido
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propiónico
(0,35 g, 0,78 mmol) (del Ejemplo 8b anterior) y anilina (2,0 ml) (Aldrich) fue calentada a 120ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. Seguidamente, el producto crudo fue triturado con acetato de etilo-hexanos. El sólido así obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter dietílico para dar el éster metílico del ácido 3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-propiónico en forma de sólido blanco apergaminado, que fue utilizado en el siguiente paso sin más purificación. (Rendimiento 0,47 g).
(0,35 g, 0,78 mmol) (del Ejemplo 8b anterior) y anilina (2,0 ml) (Aldrich) fue calentada a 120ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. Seguidamente, el producto crudo fue triturado con acetato de etilo-hexanos. El sólido así obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter dietílico para dar el éster metílico del ácido 3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-propiónico en forma de sólido blanco apergaminado, que fue utilizado en el siguiente paso sin más purificación. (Rendimiento 0,47 g).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-bis-trifluometil-fenil-propiónico
(0,20 g, 0,36 mmol) (del Ejemplo 8c anterior) se agregó ácido
sulfúrico concentrado al 5% en ácido acético glacial (3 ml) en una
porción. La mezcla de reacción fue calentada a 120ºC por espacio de
3 horas. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (100 ml) y apagada con una solución de hidróxido de
sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (30 ml) y solución salina (30 ml), secada
sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para
dar el producto crudo, que fue cristalizado de acetato de
etilo-hexanos para dar
6-(3,5-Bis-trifluometil-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido blanco apergaminado (Rendimiento 130,3 mg,
70,5%).
HRMS m/z Calc. para C_{27}H_{18}F6N_{4}O
[(M+H)^{+}]: 529,1458. Se encontró: 529,1464.
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (720 mg, 5,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 5,0 ml, 10,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster etílico del ácido 4-piridilacético
(826 mg, 5,0 mmol) (Lancaster) en tetrahidrofurano (3 ml) por
inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue
agitada a -78ºC durante 30 minutos más. A la mezcla de reacción se
agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(722,5 mg, 2,5 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano
(3 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(50 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar
el éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico
crudo, que fue utilizado en el siguiente paso sin más purificación
(Rendimiento 1,43 g, 83,6%).
Una mezcla del éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico
(0,68 g, 2,0 mmol) (del Ejemplo 9a anterior) y anilina (3,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 120ºC por espacio de 2 horas. La mezcla
de reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. Se disolvió el
residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lo lavó sucesivamente con
una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 ml), agua (30
ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, filtró y concentró al vacío. Seguidamente, el producto
crudo fue triturado con acetato de etilo-hexanos.
El sólido así obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter
dietílico para dar el éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico
en forma de sólido pardo, que fue utilizado en el siguiente paso
sin más purificación. (Rendimiento 0,54 g, 83,1%).
A una solución del éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico
(200 mg, 0,46 mmol) (del Ejemplo 9b anterior) se agregó ácido
sulfúrico concentrado al 5% en ácido acético glacial (3 ml) en una
porción. La mezcla de reacción fue calentada a 80ºC durante la
noche. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (100 ml) y apagada con una solución de hidróxido de
sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (30 ml) y solución salina (30 ml), secada
sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para
dar el producto crudo, que fue cristalizado de acetato de
etilo-hexanos para dar
8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido amarillo (Rendimiento 140 mg, 78,2%).
HRMS m/z Calc. para C_{24}H_{19}N_{5}O
[(M+H)^{+}]: 394,1663. Se encontró: 394,1662.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (1,44 g, 10,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 10,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 10 minutos, se agregó una
solución de éster etílico del ácido
2-piridin-3-il-acético
(1,65 g, 10,0 mmol) (Acros) en tetrahidrofurano (5 ml) por
inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue
agitada a -78ºC durante 10 minutos más. A la mezcla de reacción se
agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(1,45 g, 5,0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 2 horas, luego se la dejó calentar
lentamente a -20ºC y se la agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(100 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-piridin-3-il-propiónico
en forma de aceite pardo. (Rendimiento 1,10 g, 68,0%).
Una mezcla del éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-piridin-3-il-propiónico
(326 mg, 1,0 mmol) (del Ejemplo 10a anterior) y anilina (2,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 120ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de
reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. Seguidamente se
disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lo lavó
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(30 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. El producto
crudo fue purificado por cromatografía de capa fina de preparación
para dar el éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-piridin-3-il-propiónico
en forma de sólido pardo, que fue utilizado en el siguiente paso
sin más purificación. (Rendimiento 60 mg, 13,7%).
A una solución del éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-piridin-3-il-propiónico
(60 mg, 0,36 mmol) (del Ejemplo 10b anterior) se agregó ácido
sulfúrico concentrado al 5% en ácido acético glacial (3 ml) en una
porción. La mezcla de reacción fue calentada a 120ºC durante 3
horas. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (100 ml) y apagada con una solución de hidróxido de
sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (30 ml) y salina (30 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar
un producto crudo que fue cristalizado de acetato de
etilo-hexanos para dar
8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-3-il-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido blanco (Rendimiento 37,3 mg, 69,3%).
HRMS m/z Calc. para C_{24}H_{19}N_{5}O
(M^{+}): 393,1590. Se encontró: 393,1586.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-isopropilciclohexilamina (720 mg, 5,0 mmol)
(Aldrich) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agregó
n-butillitio (2,5 M en hexanos, 2,0 ml, 5,0 mmol)
(Aldrich) a -78ºC bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una
solución de éster etílico del ácido
3,4-dimetoxifenilacético (1,12 g, 5,0 mmol)
(Lancaster) en tetrahidrofurano (3 ml) por inyección por medio de
una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 30
minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de
2,4-dicloro-5-yodometil-pirimidina
(7,22 mg, 2,5 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano
(3 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura por espacio de 1 hora, luego se la dejó calentar
lentamente a -30ºC y se la agitó durante 10 minutos. Después del
enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo
(100 ml) y lavada sucesivamente con una solución saturada de
cloruro de amonio acuoso (50 ml), agua (30 ml) y solución salina
(30 ml), secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y
concentrada al vacío. Seguidamente, el residuo fue purificado por
cromatografía instantánea en columna para dar el éster etílico del
ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico
en forma de aceite pardo. (Rendimiento 440 mg, 46,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico
(440 mg, 1,1 mmol) (del Ejemplo 11a anterior) y anilina (2,0 ml)
(Aldrich) fue calentada a 110ºC por espacio de 2 horas. La mezcla
de reacción fue lavada con hexanos (50 ml x 3) y el sobrenadante fue
separado por decantación después de cada lavado. Seguidamente se
disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lo lavó
sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso
(30 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. Seguidamente
el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
para dar el éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico
en forma de sólido blanco apergaminado. (Rendimiento 470 mg,
86%).
A una solución del éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico
(470 mg, 0,94 mmol) (del Ejemplo 11b anterior) en ácido acético
glacial (3 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) en
una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 80ºC durante la
noche. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (50 ml) y apagada con una solución de hidróxido de
sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada
sucesivamente con agua (10 ml) y salina (10 ml), secada sobre
sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar
el producto crudo que fue cristalizado de acetato de
etilo-hexanos para dar
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido pardo claro (Rendimiento 335 mg, 78,8%).
HRMS m/z Calc. para
C_{27}H_{24}N_{4}O_{3} (M^{+}): 452,1848. Se encontró:
452,1844.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(341 mg, 1,0 mmol) (del Ejemplo 1d anterior) en
n-butanol (10 ml) se agregó anilina (200 mg, 2,15
mmol) (Aldrich) seguida por
N,N-diisopropiletilamina (258 mg, 2,0 mmol)
(Aldrich) y la mezcla de reacción fue calentada a 100ºC durante 12
horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida
con acetato de etilo (100 ml) y lavada sucesivamente con una
solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 ml), agua (30 ml)
y solución salina (30 ml), secada sobre sulfato de sodio anhidro,
filtrada y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado
por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice) para dar el
éster metílico del ácido
3-(4-cloro-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico.
(Rendimiento 45,1 mg, 11,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la mezcla de reacción precedente
(del Ejemplo 12a anterior), la cromatografía en columna dio un
segundo producto éster metílico del ácido
3-(2-cloro-4-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
en forma de sólido amorfo blanco apergaminado (Rendimiento 310 mg,
77,9%).
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(2-cloro-4-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(40 mg, 0,1 mmol) (del Ejemplo 12b anterior) y
5-amino-2-metoxipiridina
(37,2 mg, 0,3 mmol) (Aldrich) fue calentada a 110ºC por espacio de
4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida
con acetato de etilo (50 ml) y lavada sucesivamente con una
solución saturada de cloruro de amonio acuoso (10 ml), agua (10 ml)
y solución salina (10 ml), secada sobre sulfato de sodio anhidro,
filtrada y concentrada al vacío para dar el éster metílico del
ácido
3-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-4-fenilamino-pirimidin-5-il]-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
crudo en forma de sólido rojo oscuro que fue utilizado en el
siguiente paso sin más purificación. (Rendimiento 47,1 mg,
96,8%).
A una solución del éster metílico del ácido
3-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-4-fenilamino-pirimidin-5-il]-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(45,0 mg, 0,09 mmol) (del Ejemplo 12c anterior) en ácido acético
glacial (1 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) en
una porción. Después de calentarse a 80ºC por espacio de 3 horas, la
mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 ml) y
apagada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa
orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 ml) y
salina (10 ml), secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y
concentrada al vacío para dar el producto crudo. Este producto crudo
fue purificado por cromatografía de capa fina de preparación para
dar
6-(4-metoxi-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de polvo pardo. (Rendimiento 5,2 mg, 12,4%).
HRMS m/z Calc. para
C_{26}H_{23}N_{5}O_{3} [(M+H)^{+}]: 454.1874. Se
encontró: 454.1878.
y
Una mezcla de éster metílico del ácido
3-(4-cloro-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(40 mg, 0,1 mmol) (del Ejemplo 12a anterior) e isobutilamina (2,0
ml) (Aldrich) fue calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de
reacción fue concentrada al vacío y purificada por cromatografía de
capa fina de preparación para dar
8-isobutil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(Rendimiento, 4,6 mg, 11,4%) y éster metílico del ácido
3-(2-fenilamino-4-isobutilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(Rendimiento 18,2 mg, 41,9%).
A la solución del éster metílico del ácido
3-(2-fenilamino-4-isobutilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(17,1 mg, 0,04 mmol) en ácido acético glacial (1 ml) se agregó
ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) en una porción. La mezcla de
reacción fue calentada a 85ºC durante la noche. Después del
enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de
etilo (50 ml) y apagada con una solución de hidróxido de sodio
acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente
con agua (10 ml) y salina (10 ml), secada sobre sulfato de sodio
anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar
8-isobutil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido pardo (14,3 mg, 90,5%). (14,3 mg, 90,5%). HRMS
m/z Calc. para C_{24}H_{26}N_{4}O_{2} [(M+H)^{+}]:
403,2129. Se encontró: 403,2131.
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-(4-cloro-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
(45 mg, 0,11 mmol) (del Ejemplo 12a anterior) y
ciclopropilmetilamina (1,0 ml) (Lancaster) fue agitada a temperatura
ambiente por espacio de 24 horas. A continuación, la mezcla de
reacción fue diluida con acetato de etilo (50 ml) y lavada
sucesivamente con agua (10 ml) y solución salina (10 ml), secada
sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío
para dar el éster metílico crudo del ácido
3-(2-fenilamino-4-ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
que fue utilizado en el siguiente paso sin más purificación.
(Rendimiento 51,3 mg).
A una solución del éster metílico del ácido
3-(2-fenilamino-4-ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
crudo (51,3 mg) (del Ejemplo 14a anterior) en ácido acético glacial
(1 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) en una
porción. La mezcla de reacción fue calentada a 85ºC durante 3 horas.
La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con acetato de etilo
(50 ml) y apagada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2
N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10
ml) y salina (10 ml), secada sobre sulfato de sodio anhidro,
filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por
cromatografía de capa fina de preparación para dar
8-ciclopropilmetil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
en forma de sólido amorfo amarillo (Rendimiento 6,7 mg, 14,8%, 2
pasos).
HRMS m/z Calc. para
C_{24}H_{24}N_{4}O_{2} [(M+H)^{+}]: 401,1972. Se
encontró: 401,1973.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, en los Ejemplos 15 y 16, se
demuestra la actividad antiproliferativa de los compuestos de la
presente invención. Estas actividades indican que los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento del cáncer, en
especial de los tumores sólidos como los tumores de mama y
colon.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la inhibición de KDR, FGFR, EGFR
y PDGFR, se llevaron a cabo análisis de cinasa utilizando un ensayo
HTRF (Fluorescencia de resolución temporal homogénea). Este ensayo
ha sido descrito por A. J. Kolb y otros, Drug Discovery Today, 1998,
3(7), pág. 333.
Con anterioridad a la reacción de la cinasa, se
activó KDR recombinante marcado con EEE en presencia de buffer de
activación (HEPES 50 mM, pH 7,4, DTT, 1 mM, 10% de glicerol, NaCl
150 mM, EDTA 0,1 mM, MgCl_{2} 26 mM y ATP 4 mM). La enzima fue
incubada a 4ºC por espacio de 1 hora.
Se realizaron los ensayos de actividad de cinasa
en placas de polipropileno de 96 pocillos (Falcon) con un volumen
total de 90 \mul en cada pocillo. Cada pocillo contenía sustrato
KDR 1 \muM (Biotina- EEEEYFELVAKKKK), KDR activado 1 nM y un
compuesto de ensayo con una de las 8 concentraciones de ensayo en el
rango de 100 \muM a 128 pM (dilución en serie 1:5). El ensayo de
actividad de cinasa se llevó a cabo en presencia de HEPES 100 mM,
pH 7,4, DTT 1 mM, Na_{2}VO_{4} 0,1 mm, MgCl_{2} 25 mM, NaCl 50
mM (de la solución base de KDR), 1% de DMSO (del compuesto), ATP
0,3 mM (a la concentración K_{m}) y 0,02% de BSA. La reacción fue
incubada a 37ºC durante 30 minutos. Para detener la reacción de
KDR, se transfirieron 72 \mul de la mezcla de reacción a una placa
STOP que contenía 18 \mul de buffer de revelado (EDTA 20 mM,
HEPES 50 mM, pH 7,4, 0,02% de BSA, anticuerpo anti pY marcado con
Eu 10 nM (conc. final 2 nM) y estreptavidina 100 nM (conc. final, 20
nM)). Después de mezclar, se transfirieron 35 \mul de la solución
a pocillos duplicados de una placa negra de 384 pocillos (Costar) y
se la leyó a 615/665 nm en un lector Wallac Victor 5.
Los ensayos de actividad de FRG, EGFR y PDGFR se
llevaron a cabo de la manera descrita para el ensayo de actividad
de KDR con las siguientes diferencias. Se activó la enzima GFR
marcada con GST a temperatura ambiente por espacio de 1 hora en el
siguiente buffer de activación: HEPES 100 mM, pH 7,4, NaCl 50 mM,
MgCl_{2} 20 mM y ATP 4 mM. El ensayo de actividad de cinasa se
llevó a cabo con sustrato 1 \muM
(Biotina-EEEEYFELV), FGFR activado 1,5 nM y el
compuesto de ensayo en presencia de HEPES 100 mM, DTT 1 mM,
MgCl_{2} 0,4 mM, MnCl_{2} 0,4 mM, NaCl 50 mM, 1% de DMSO, ATP
10 \muM (K_{m} = 8,5 \muM en el caso de FGFR),
Na_{2}VO_{4} 0,1 mM y 0,02% de BSA, en un volumen total de 90
\mul. El resto del ensayo se realizó de la misma manera que el
ensayo de KDR.
El ensayo de actividad de cinasa de EGFR se
realizó con sustrato 1 \muM (Biotina-EEEEYFELV),
EGFR 1,5 nM, los compuestos de ensayo, HEPES 100 mM, pH 7,4, DTT 1
mM, MgCl_{2} 5 mM, MnCl_{2} 2 mM, 1% de DMSO, ATP 0,5 \muM
(K_{m} de EGFR), Na_{2}VO_{4} 0,1 mM y 0,02% de BSA. El resto
del ensayo se realizó de la misma manera que el ensayo de KDR.
El ensayo de actividad de cinasa de PDGFR se
realizó con sustrato 1 \muM (Biotina-EEEEYFELV),
PDGR 1,0 nM, los compuestos de ensayo, HEPES 100 mM, pH 7,4, DTT 5
mM, MgCl_{2} 5 mM, MnCl_{2} 2 mM, 1% de DMSO, ATP 2,3 \muM
(K_{m} de PDGFR), Na_{2}VO_{4} 0,1 mM y 0,02% de BSA. El resto
del ensayo se realizó de la misma manera que el ensayo de KDR.
Los valores de CI_{50} de los compuestos se
determinaron a partir de series de datos duplicadas y se calcularon
utilizando Excel y datos de ajuste a la ecuación
Y=[(a-b)/{1+(X/c)^{d}]+b, en la cual a y b
representan la actividad enzimática sin presencia de compuestos
inhibidor del ensayo y en presencia de una cantidad infinita de
compuesto inhibidor del ensayo respectivamente, c es la CI_{50} y
d es la constante de Hill de respuesta del compuesto. El valor
IC_{50} es la concentración del compuesto de ensayo que reduce en
50% la actividad enzimática en las condiciones de ensayo
descritas.
Los resultados de los experimentos in
vitro expuestos, incluyendo los valores de CI_{50}, están
consignados en la siguiente Tabla 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad antiproliferativa de los
compuestos de ensayo de la presente invención en ensayos con
células por medio del ensayo BrdU utilizando el kit BrdU (Roche
Biochemicals 1-647-229). Se
cultivaron células endoteliales de la vena umbilical humana
(Clonetics CC-2519) en medio EGM-2
(Clonetics CC-3162) y se las sembró a razón de
10000 células por pocillo en un volumen de 200 \mul de medio
EGM-2 (Clonetics CC3162) en placas de fondo plano
de 96 pocillos (Costar 3595) durante la noche. Al cabo de 24 horas
de cultivo a 37ºC con CO_{2} al 5%, se retiró el medio de
incubación lentamente, por aspiración, y se lavó el contenido de
cada pocillo con 300 \mul de EBM-2 precalentado
(Clonetics CC-3156) que contenía 50 \mug por ml de
gentamicina y 50 ng por ml de anfotericina B (Clonetics
CC-4083). Seguidamente, se aspiró una vez más el
resto del medio y se lo reemplazó con 160 \mul por pocillo de
medio de privación de suero (EBM-2 suplementado con
1% de FBS termoinactivado (Clonetics CC-4102), 50
\mug por ml de gentamicina y 50 ng por ml de anfotericina B
(Clonetics CC-4083), 10 unidades por ml de heparina
Wyeth-Ayerst
(NDC0641-0391-25) y
L-glutamina 2 mM (GIBCO 25030-081).
Después de privar de suero a las células por espacio de 24 horas, se
introdujeron en los pocillos apropiados 20 \mul del compuesto de
ensayo a razón de 10 X la concentración de ensayo en medio de
privación de suero con 2% de DMSO. Los pocillos control contenían
20 \mul de medio de privación de suero con 2,5% de DMSO. Las
placas fueron restituidas a la incubadora por espacio de 2 horas.
Después de preincubar las células con los compuestos de ensayo
durante 2 horas, se agregaron 20 \mul de factores de crecimiento a
10X la concentración de ensayo diluidos en medio de privación de
suero, FGF a razón de 50 ng por ml o VEGF (R&D systems
293-VE) a razón de 200 ng por ml. La concentración
final de FGF en el ensayo fue de 5 ng por ml y la concentración
final de VEGF en los ensayos fue de 20 ng por ml. Los pocillos
control sin contenido de factores de crecimiento tenían 20 \mul
por pocillo de medio de privación de suero con la misma cantidad de
BSA que los pocillos con contenido de factores de crecimiento. Las
placas fueron restituidas a la incubadora durante
22 horas más.
22 horas más.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de 24 horas de exposición a los
compuestos de ensayo, las células fueron marcadas con BrdU (Roche
Biochemicals 1-647-229) agregando 20
\mul por pocillo de reactivo de marcación con BrdU que había sido
diluido (1:100) en medio de privación de suero. A continuación, las
placas fueron restituidas a la incubadora por espacio de 4 horas.
Se retiró el medio de marcación drenando el medio sobre toallas de
papel. Las células fueron fijadas y el ADN desnaturalizado mediante
la adición de 200 \mul de solución de fijación/desnaturalización
en cada pocillo e incubando a temperatura ambiente durante 45
minutos. Se evacuó la solución de fijación/desnaturalización con
toallas de papel y se agregaron 100 \mul de
anti-BrdU-POD y los pocillos fueron
incubados durante 2 horas a temperatura ambiente. Se retiró la
solución de anticuerpo y se lavó cada uno de los pocillos
3-4 veces con 300 \mul de PBS. Se agregaron 100
\mul de la solución de sustrato de TMB a cada pocillo y los
pocillos fueron incubados a temperatura ambiente por espacio de
5-8 minutos. Luego se detuvo la reacción agregando
100 \mul por pocillo de ácido fosfórico 1 M. Las placas fueron
leídas a 450 nm con una longitud de onda de referencia de 650 nm.
Se calculó el porcentaje de inhibición de cada compuesto de ensayo
substrayendo la absorbencia de los pocillos testigo (sin células)
de todos los pocillos, luego substrayendo la razón de la
absorbencia promedio de cada duplicado de ensayo por el promedio de
los controles de 1. Luego se multiplicó el producto final por 100
(% de inhibición = (1 - promedio de absorbencia del duplicado de
ensayo/promedio de control) 100). El valor CI_{50} es la
concentración del compuesto de ensayo que inhibe en 50% la marcación
de BrdU y es una medida de la inhibición de la proliferación
celular. Se determina la CI_{50} a partir de la regresión lineal
de un trazado del logaritmo de la concentración contra el porcentaje
de inhibición. Los valores de CI_{50} están ilustrados en la Tabla
2, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los artículos 1, 2 y 3 en una
mezcladora adecuada por espacio de 15 minutos.
Se granula la mezcla en polvo del Paso 1 con una
solución de Povidona K30 al 20% (Ítem 4).
Se seca el granulado del Paso 2 a 50ºC.
Se hace pasar el granulado del Paso 3 a través
de un equipo de tamizado adecuado.
Se carga el artículo 5 al granulado tamizado del
Paso 4 y se mezcla durante 3 minutos
Se comprime el granulado del Paso 5 en una
prensa adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ítems 1, 2 y 3 en una mezcladora
adecuada por espacio de 15 minutos.
Se agregan los artículos 4 & 5 y se mezclan
por espacio de 3 minutos.
Se carga en una cápsula adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el artículo 1 en el artículo 2.
Se agregan los artículos 3, 4 y 5 al artículo 6
y se mezclan hasta que se dispersen, luego se homogeneiza.
Se agrega la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y se homogeniza hasta que la dispersión quede traslúcida.
Se procede a la filtración estéril a través de
un filtro de 0,2 \mum y se carga en viales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el artículo 1 en el artículo 2.
Se agregan los artículos 3, 4 y 5 al artículo 6
y se mezclan hasta que se dispersen, luego se homogeneiza.
Se agrega la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y se homogeniza hasta que la dispersión quede traslúcida.
Se procede a la filtración estéril a través de
un filtro de 0,2 \mum y se carga en viales.
Claims (25)
1. Los compuestos de la fórmula
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los
cuales
Ar y Ar' son independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, con la condición
de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea
2-piridilo;
R^{1} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
alquilo C_{1-10};
alquilo C_{1-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2}, donde cada uno de los
grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
arilo;
arilo independientemente sustituido con hasta
tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6},
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
heteroarilo;
heteroarilo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo
C_{1-6}, NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10},
halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y
NO_{2},
heterociclo;
heterociclo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo
C_{1-6}, NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10},
halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y
NO_{2},
cicloalquilo C_{3-10};
cicloalquilo C_{3-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre alquilo C_{1-6}, NR^{8}R^{9}, OR^{10},
SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11},
CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquenilo C_{2-10};
alquenilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
cicloalquilo, heterociclilo, NR^{8}
R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquinilo C_{2-10} y
alquinilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{11} y R^{12} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H;
alquilo C_{1-6} no sustituido;
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o
NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido, heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{11}R^{12} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la condición de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, OR^{13}, COR^{14}, CO_{2}R^{14},
CONR^{14}R^{15}, SO_{2}R^{14}, y
SO_{2}NR^{14}R^{15};
R^{13} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
COR^{14};
CONR^{14}R^{15};
alquilo C_{1-6} no sustituido,
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o
NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido y heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
R^{14} y R^{15} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H;
alquilo C_{1-6} no sustituido,
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o
NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido; heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{14}R^{15} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, OR^{23}, COR^{23}, CO_{2}R^{23},
CONR^{23}R^{24}, SO_{2}R^{23}, y
SO_{2}NR^{23}R^{24};
R^{21} es seleccionado entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1-6}, COR^{23} o
CO_{2}R^{23};
R^{22}, R^{23} y R^{24} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o
alquilo inferior;
o, alternativamente, NR^{21}R^{22} o
NR^{23}R^{24} forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no
tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional seleccionado
entre el grupo que consiste en N, O o S, con la condición de que, si
el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar en forma de -NH o
NR^{25} y si el heteroátomo es S, puede presentarse en forma de
S(O)_{m} donde m = 0, 1 ó 2 y
R^{25} es alquilo
C_{1-6}.
2. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en los cuales Ar' es arilo.
3. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 2, en los cuales Ar' es fenilo.
4. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en los cuales R^{1} es arilo o
heteroarilo.
5. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 4, en los cuales R^{1} es fenilo.
6. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en los cuales R^{1} es alquilo
C_{1-10} o alquilo C_{1-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2}, donde cada uno de los
grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2}, y donde R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son independientemente H o
alquilo C_{1-6}.
\newpage
7. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los
cuales
R^{1} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
alquilo C_{1-10};
alquilo C_{1-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo,
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2}, donde cada uno de los
grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
arilo;
arilo independientemente sustituido con hasta
tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6},
NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2},
heteroarilo;
heteroarilo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo
C_{1-6}, NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10},
halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y
NO_{2},
heterociclo;
heterociclo independientemente sustituido con
hasta tres grupos seleccionados entre alquilo
C_{1-6}, NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10},
halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12},
SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y
NO_{2},
cicloalquilo C_{3-10};
cicloalquilo C_{3-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre alquilo inferior, alquilo, NR^{8}R^{9}, OR^{10},
SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11},
CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquenilo C_{2-10};
alquenilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre cicloalquilo, heterociclilo, NR^{8}R^{9}, OR^{10},
SR^{10}, halógeno, COR^{11}, CO_{2}R^{11},
CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2};
alquinilo C_{2-10} y
alquinilo C_{2-10}
independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados
entre NR^{8}R^{9}, OR^{10}, SR^{10}, halógeno, COR^{11},
CO_{2}R^{11}, CONR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SOR^{11}, SO_{2}R^{11}, CN y NO_{2} y donde R^{8}, R^{9}
y R^{10} son independientemente H o alquilo
C_{1-6};
R^{2} y R^{3} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
NR^{11}R^{12};
OR^{13};
SR^{16};
halógeno;
COR^{14};
CO_{2}R^{14};
CONR^{14}R^{15};
SO_{2}NR^{14}R^{15};
SO_{2}R^{14};
CN;
NO_{2};
(CH_{2})_{n}heteroarilo;
(CH_{2})_{n}heterociclo;
alquilo C_{1}-C_{10};
cicloalquilo
C_{3}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10};
alquinilo C_{2}-C_{10};
donde n es 0, 1, 2 o 3 y los grupos arilo,
heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y
alquinilo están no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos
seleccionados entre NR^{11}R^{12}; OR^{13}; SR^{16};
halógeno; COR^{14}; CO_{2}R^{14}; CONR^{14}R^{15};
SO_{2}NR^{14}R^{15}; SO_{2}R^{14}; CN y NO_{2};
o, alternativamente, R^{2} y R^{3} juntos
forman un anillo que tiene 3 a 7 átomos fusionados al anillo de
fenilo al cual están unidos, anillo que no tiene o tiene por lo
menos un heteroátomo adicional, con la condición de que si el
heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con por lo
menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{11}R^{12};
NR^{11}R^{12}; OR^{13}; SR^{16}; COR^{14};
CO_{2}R^{14}; CONR^{14}R^{15}; SO_{2}NR^{14}R^{15};
SO_{2}R^{14} y CN;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{26}
son independientemente seleccionados entre el grupo, donde por lo
menos uno es H, que consiste en
H,
alquilo C_{1-6} no
sustituido,, alquilo C_{1-6} sustituido con
hidroxi, alcoxi o halógeno,
NR^{21}R^{22};
OR^{23};
OR^{23};
SR^{23};
halógeno;
NO_{2};
COR^{23};
CO_{2}R^{23};
CONR^{23}R^{24};
SO_{2}NR^{23}R^{24};
SO_{2}R^{23} y
CN;
R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{11} y R^{12} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H,
alquilo C_{1-6} no sustituido,
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o
NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido y heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{11}R^{12} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la condición de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, COR^{14}, CO_{2}R^{14},
CONR^{14}R^{15}, SO_{2}R^{14}, y
SO_{2}NR^{14}R^{15};
R^{13} es seleccionado entre el grupo que
consiste en
H,
COR^{14};
CONR^{14}R^{15};
alquilo C_{1-6} no sustituido,
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o
NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido y heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
R^{14} y R^{15} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en
H;
alquilo C_{1-6} no sustituido,
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o
NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido; heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
o, alternativamente, NR^{14}R^{15} forma un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional, con la condición de que si el heteroátomo es
N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en uno o más alquilo
C_{1-6}, COR^{23}, CO_{2}R^{23},
CONR^{23}R^{24}, SO_{2}R^{23}, y
SO_{2}NR^{23}R^{24};
R^{16} es seleccionado entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-6} no sustituido, alquilo
C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o
NR^{21}R^{22};
cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
heterociclo no sustituido; heterociclo
sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o
NR^{21}R^{22};
R^{21} es seleccionado entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1-6}, COR^{23} o
CO_{2}R^{23};
R^{22}, R^{23} y R^{24} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o
alquilo C_{1-6} o, alternativamente,
NR^{21}R^{22} o NR^{23}R^{24} forma independientemente un
anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un
heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N,
O o S, con la condición de que, si el heteroátomo es N, el
heteroátomo puede estar en forma de -NH o NR^{25} y si el
heteroátomo es S, puede presentarse en forma de
S(O)_{m} donde m = 0, 1 ó 2 y
R^{25} es alquilo inferior.
8. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{6} es OR^{23}.
9. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{4} y R^{26} son
halógeno.
10. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{5} y R^{7} son
OR^{23}.
11. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{26} es alquilo inferior
no sustituido.
12. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{26} son H.
13. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{5} y R^{26} son
OR^{23}.
14. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{26} es OR^{23}.
15. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{6} y R^{7} son
OR^{23}.
16. Los compuestos de la fórmula II de acuerdo
con la reivindicación 7, en los cuales R^{6} es OR^{23}.
17. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo
con la reivindicación 1, seleccionados entre:
6-(4-metoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-dicloro-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(3,5-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
8-fenil-2-fenilamino-6-O-tolil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6,8-difenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,5-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2-metoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-3-il-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-8-fenil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(4-metoxi-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-8-fenil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
8-isobutil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
y
8-ciclopropilmetil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 18, en la cual el compuesto es adecuado para ser
administrado a un paciente con cáncer.
20. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 para usar como medicamentos.
21. El uso de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y control del cáncer.
22. El uso de la reivindicación 21 para el
tratamiento y control de cáncer de mama, pulmón, colon o
próstata.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en el cual el cáncer es cáncer de mama o colon.
\newpage
24. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,
proceso que comprende
la reacción de un compuesto de la fórmula
en la cual en la cual R es un
alquilo C_{1-6} y Ar, Ar' y R^{1} son como se
los definiera en la reivindicación 1, con un ácido para obtener un
compuesto de la
fórmula
en la cual Ar, Ar' y R^{1} son
como se los definiera en la reivindicación
1,
y, si se desea, la conversión del compuesto de
la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto seleccionado entre el grupo
siguiente:
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
2-(2,6-dicloro-fenil)-3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2,6-Dicloro-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-O-tolil-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-O-tolil-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-fenil-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-fenil-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-propiónico;
éster etílico del
ácido3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2,5-dimetoxi-fenil
propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(2-metoxi-fenil)-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-metoxi-fenil)
propiónico;
éster metílico del ácido
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-piridin-3-il-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-piridin-3-il-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico;
éster etílico del ácido
3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(4-cloro-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2-cloro-4-fenilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-4-fenilamino-pirimidin-5-il]-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico;
éster metílico del ácido
3-(2-fenilamino-4-isobutilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico
y
éster metílico del ácido
3-(2-fenilamino-4-ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propiónico.
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