ES2221052T3 - Derivados de la 2,4-diaminopirimidina, como antagonistas del receptor de la dopamina d4. - Google Patents

Derivados de la 2,4-diaminopirimidina, como antagonistas del receptor de la dopamina d4.

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ES2221052T3 ES97923914T ES97923914T ES2221052T3 ES 2221052 T3 ES2221052 T3 ES 2221052T3 ES 97923914 T ES97923914 T ES 97923914T ES 97923914 T ES97923914 T ES 97923914T ES 2221052 T3 ES2221052 T3 ES 2221052T3
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Jean-Paul Rene Marie Andre Bosmans
Christopher John Love
Guy Rosalia Eugene Van Lommen
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), LAS FORMAS N - OXIDO, LAS SALES DE ADICION DE ACIDOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y LAS FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERICAS DE LOS MISMOS, EN LA QUE ALK ES ALCANODIILO C 16 O ALQUENODIILO C 3-6 ; R 1 ES HIDROGENO O ALQUILO C 1-4 ; R 2 Y R 3 SON CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 O CICLOALQUILO C 3-7 ; O R 2 Y R 3 SE PUEDEN TOMAR JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE ESTAN ENLAZADOS, FORMANDO ASI UN ANILLO DE PIRROLIDINA, UNO DE PIPERIDINA O UNO DE PERHIDROAZEPINA; R 4 ES HIDROGENO O HALO; Q ES ARILO, ARILOXI, DI(ARIL)METILO O HETEROARILO; ARILO ES NAFTILO O FENILO, PUDIENDO SER DICHOS NAFTILO Y FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; Y HETEROARILO ES QUINOLINILO, ISOQUINOLINILO, PIRIDINILO, TIENILO, INDOLILO, 2,3 - DIHIDRO - 1,4 BEZODIOXINILO, 2,3 - DIHIDRO - BENZOFURANILO O BENZODIOXOLANILO; PUDIENDO SER DICHOS HETEROARILOS OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS. TAMBIEN SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN ASI COMO A SU USO EN MEDICINA. SE PRESENTAN COMPUESTOS DE FORMULA (I) QUE CONTIENEN UN ISOTOPO RADIACTIVO; UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE DOMINIOS DE RECEPTORES DE DOPAMINA D4; Y UN PROCEDIMIENTO PARA LA FORMACION DE IMAGENES DE UN ORGANO.

Description

Derivados de la 2,4-diaminopirimidina, como antagonistas del receptor de la dopamina D_{4}.
La invención actual se ocupa de los derivados de la 2,4-diaminopirimidina; además se relaciona con los procesos para su elaboración, las preparaciones que los contienen, así como con su uso como medicamentos. Los compuestos de la invención actual muestran antagonismo específico de los receptores de la dopamina D_{4} y pueden en particular ser útiles como antipsicóticos, especialmente en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia. Además, la invención actual se ocupa de compuestos de fórmula (I) que contienen un isótopo radiactivo, de un proceso para marcar los sitios receptores de la dopamina D_{4} y de un proceso para obtener imágenes de un órgano.
Es un conocimiento generalmente aceptado que los receptores de la dopamina son importantes para muchas funciones bioquímicas del organismo del animal. Por ejemplo, las funciones alteradas de estos receptores no sólo participan en la génesis de la psicosis, sino también de la ansiedad, la emesis, las funciones psicomotrices, la adicción, el sueño, la alimentación, el aprendizaje, la memoria, el comportamiento sexual, la regulación de las respuestas inmunológicas y la presión arterial. Puesto que los receptores de la dopamina controlan una gran cantidad de sucesos farmacológicos, de algunos de los cuales se sabe muy poco, existe una posibilidad de que los compuestos que muestran una afinidad de fijación específica por los receptores D_{4} puedan ejercer una amplia diversidad de efectos terapéuticos en seres humanos.
EP-A-0,379,806, publicada el 1 de agosto de 1990, divulga N-[2-[(4-piperidinil)amino]-4-pirimidinil]benzamidas y describe genéricamente derivados de la 2-[(4-piperidinil)amino]-4-(mono- o di(alquil)amino)-pirimidina, que todos tienen potencial terapéutico en enfermedades neurológicas de los sistemas nerviosos central y periférico de los animales. Además, WO 93/17017 publicada el 2 de septiembre de 1993, divulga genéricamente derivados de la N-[1-(2,3-dihidro-(1,4-benzodioxin o benzofuranil)-2-ilalquil)-4-piperidinil]-2,4-diaminopirimidina que muestran actividad semejante a la de los antagonistas 5-HT_{1}. Además, WO-96/10018, publicada el 4 de abril de 1996, divulga ciertos derivados del aminometilfenilimidazol que tienen actividad sobre un subtipo de receptor de dopamina. Los compuestos divulgados allí difieren de los compuestos de acuerdo con la invención actual fundamentalmente en la estructura química.
Los derivados de la 2,4-diaminopirimidina de la invención actual muestran sorprendentemente un alto grado de afinidad de fijación al receptor de la dopamina D_{4}. Por otra parte, los compuestos actuales tienen una afinidad selectiva por el receptor de la dopamina D_{4} superior a la que tienen por otros receptores de la dopamina del organismo humano. Los compuestos del tema también muestran una afinidad variable por otros receptores, como por ejemplo, los sitios de fijación \sigma.
La invención actual se ocupa de compuestos que tienen la fórmula
1
las formas N-óxido, las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, donde
Alk es C_{1-6}alcanodiílo o C_{3-6}alquenodiílo;
R^{1} es hidrógeno o C_{1-4}alquilo;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{3-7}cicloalquilo; o
R^{2} y R^{3} también se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formando de este modo un anillo pirrolidina, piperidina o perhidroazepina;
R^{4} es hidrógeno o halo;
Q es arilo, ariloxi, di(aril)metilo o heteroarilo;
arilo es naftilo o fenilo, dichos naftilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halo, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilcarbonilo, haloC_{1-4}alquilo, nitro, amino, ciano y fenilo; y
heteroarilo es quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, tienilo, indolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo o benzodioxolanilo; dichos heteroarilos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halo, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilcarbonilo, haloC_{1-4}alquilo y fenilo.
Como se utilizan en las definiciones precedentes y de aquí en adelante, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; C_{1-6}alquilo tiene la intención de incluir los C_{1-4}alquilos y los homólogos más grandes de éstos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono como, por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares; C_{1-6}alcanodiílo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono como, por ejemplo, 1,1-metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, 1,2-propanodiílo, 2,3-butanodiílo y similares; C_{3-6}alquenodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y tienen entre 3 y 6 átomos de carbono como por ejemplo, 2-propen-1,3-diílo, 3-buten-1,4-diílo, 2-buten-1,4-diílo, 2-penten-1,5-diílo, 3-penten-1,5-diílo, 3-metil-2-buten-1,4-diílo, 3-hexen-1,6-diílo y similares; y el átomo de carbono de dicho C_{3-6}alquenodiílo conectado al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina es preferentemente saturado; haloC_{1-4}alquilo se define como un C_{1-4}alquilo polihalo-sustituido, en particular C_{1-4}alquilo sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, más en particular difluoro- o trifluorometilo.
El grupo heteroarilo representado por Q puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier anillo de carbono o heteroátomo según sea adecuado. De este modo, por ejemplo, cuando el grupo heteroarilo es benzodioxolanilo, puede ser 2-benzodioxolanilo, 4-benzodioxolanilo, 5-benzodioxolanilo, 6-benzodioxolanilo y 7-benzodioxolanilo; cuando es quinolinilo, puede ser 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo y 8-quinolinilo; cuando es 2,3-dihidro-benzofuranilo, puede ser 2,3-dihidro-benzofuran-2-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo y 2,3-dihidro-benzofuran-7-ilo.
Las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico mencionadas anteriormente, tienen la intención de incluir las formas de sales de adición de ácido, no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener tratando la forma básica de los compuestos de fórmula (I) con ácidos adecuados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, los hidrácidos como los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, como, por ejemplo, los ácidos acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
El término sal de adición como se usó anteriormente también comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I) así como las sales de éstos, sean capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
La expresión formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I) tiene la intención de incluir aquellos compuestos de fórmula (I) donde uno o varios de los átomos de nitrógeno se oxidan para formar los denominados N-óxidos.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa anteriormente y de aquí en adelante define a todas las posibles formas isoméricas en que los compuestos de fórmula (I) puedan tener lugar. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla, y en particular la mezcla racémica, de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Obviamente se tiene la intención de englobar en la fórmula (I) las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de dichas formas.
Preferentemente, R^{1} es C_{1-4}alquilo.
Preferentemente, R^{2} es C_{1-6}alquilo o C_{3-7}cicloalquilo y R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo, o R^{2} y R^{3} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formando de este modo un anillo pirrolidina.
Preferentemente, Alk es un C_{1-6}alcanodiilo de cadena lineal o un C_{3-6}alquenodiilo de cadena lineal, mejor si, Alk es metileno, 1,3-propanodiilo o 1,4-butanodiilo.
De manera adecuada, arilo es 2-naftilo, 3-naftilo, fenilo o fenilo mono- o disustituido.
De manera adecuada, heteroarilo es 2-quinolinilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-indolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 5-benzodioxolanilo opcionalmente sustituidos.
Un primer grupo de compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I) donde Alk es un C_{1-6}alcanodiilo de cadena lineal y Q es fenilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 5-benzodioxolanilo opcionalmente sustituidos.
Un segundo grupo de compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es C_{1-4}alquilo; R^{2} es C_{1-6}alquilo o C_{3-7}cicloalquilo y R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo; o R^{2} y R^{3} forman un anillo pirrolidina cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos.
Son compuestos interesantes los compuestos de fórmula (I) donde R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos preferidos son aquellos compuestos particulares donde R^{1} es metilo; R^{2} es metilo, etilo, propilo o ciclopropilo y R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo; o R^{2} y R^{3} forman un anillo pirrolidina cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; Alk es metileno y Q es fenilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 5-benzodioxolanilo opcionalmente sustituidos.
Los compuestos que se prefieren aún más son aquellos compuestos donde R^{2} es metilo, etilo o ciclopropilo y R^{3} es hidrógeno o metilo; o R^{2} y R^{3} forman un anillo pirrolidina cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos.
Los compuestos que más se prefieren son
N^{4}-ciclopropil-N^{2}-metil-N^{2}-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina;
N^{2}-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-piperidinil]-N^{4}-etil-N^{2}-metil-2,4-pirimidindiamina;
N^{2}-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-piperidinil]-N^{4}-ciclopropil-N^{2}-metil-2,4-pirimidindiamina;
N^{2}-[1-[(4-clorofenil)metil]-4-piperidinil]-N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-2,4-pirimidindiamina;
N^{2}-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidinil]-N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-2,4-pirimidindiamina;
N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-N^{2}-[1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina;
N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-N^{2}-[1-[(4-metilfenil)metil]-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina;
N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-N^{2}-[1-[(3-metilfenil)metil]-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina; las formas estereoquímicamente isoméricas y las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico de éstas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en general mediante N-alquilación de un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (II), donde W representa un grupo saliente reactivo adecuado como, por ejemplo, un halógeno. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte como, por ejemplo, metilisobutilcetona, N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio o trietilamina, y opcionalmente en presencia de yoduro de potasio. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente a una temperatura que abarca desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.
2
Los compuestos de fórmula (I) donde Alk está unido al nitrógeno del anillo de piperidina a través de un átomo de carbono que tiene por lo menos un átomo de hidrógeno; dichos compuestos están representados por la fórmula (I-a) y dicho Alk está representado por Alk'H, se pueden preparar por N-alquilación reductora de un intermedio de fórmula (III) con un aldehído o cetona de fórmula Q-Alk'=O (IV), dicho Q-Alk'=O deriva de Q-Alk'H_{2} por sustitución de dos átomos de hidrógeno geminales por un grupo oxo.
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Dicha N-alquilación reductora se puede llevar a cabo en un disolvente inerte como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de éstos, y en presencia de un agente reductor como, por ejemplo, un borohidruro, p. ej. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. También puede ser conveniente utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de que se use hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso agregar un deshidratante a la mezcla de reacción como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. A fin de evitar la indeseable hidrogenación posterior de ciertos grupos funcionales de los reactivos y de los productos de reacción, también puede ser ventajoso agregar un veneno de catalizador adecuado a la mezcla de reacción, p. ej., tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de la reacción, se puede aumentar la temperatura en un intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y opcionalmente subir la presión del gas de hidrógeno.
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un intermedio de fórmula (VI), donde W^{1} es un grupo saliente adecuado como, p. ej. halo, siguiendo procedimientos de N-alquilación conocidos por los técnicos de la profesión.
4
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) siguiendo reacciones de transformación conocidas por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde R^{4} es hidrógeno que están representados por la fórmula (I-b-1), se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) donde R^{4} es un átomo de halógeno que están representados por la fórmula (I-b-2). Por ejemplo, se puede introducir un átomo de yodo en la posición 5 del anillo de pirimidina de un compuesto de fórmula (I-b-1) haciendo reaccionar dicho compuesto con una mezcla de cloruro de benciltrimetilamonio y cloruro de yodo, o un análogo funcional de éstos. Alternativamente, se puede consolidar la introducción de un átomo de yodo en la posición 5 del anillo de pirimidina de un compuesto de fórmula (I-b-1) haciendo reaccionar dicho compuesto con una mezcla de un peróxido y I_{2}.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y alquilhidroperóxidos, p. ej. terc-butilhidroperóxido. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles de bajo peso molecular, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos que están disponibles comercialmente o que se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la profesión. Por ejemplo, los intermedios de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en WO-93/17017.
En los párrafos siguientes se describen varios métodos para preparar los intermedios empleados en las preparaciones precedentes.
Los intermedios de fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VII), donde P^{1} es un grupo protector como, p. ej. alquiloxicarbonilo con un intermedio de fórmula (VI), siguiendo métodos de N-alquilación conocidos en la profesión, y a continuación eliminando P^{1}.
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Los intermedios de fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VIII), donde P^{2} es un grupo protector adecuado como, p. ej. alquiloxicarbonilo, con un intermedio de fórmula (II), siguiendo métodos de N-alquilación conocidos en la profesión, y a continuación eliminando P^{2}.
6
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios de la invención actual contienen al menos un carbono asimétrico. Se pueden obtener formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos como las técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, p. ej. distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisoméricos; después separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisoméricos mediante, por ejemplo, técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, p. ej. cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisoméricos separados en los enantiómeros correspondientes.
Un modo alternativo de separar formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y de los intermedios implica el uso de cromatografía líquida, en particular de cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermedios y de los materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan estereoespecíficamente. Se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas puras y mezcladas de los compuestos de fórmula (I) dentro del alcance de la invención actual.
Los compuestos de formula (I), los N-óxidos, las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, son potentes antagonistas de los receptores de la dopamina D_{4}, es decir, muestran una gran afinidad de fijación a los receptores de la dopamina D_{4} inhibiendo de este modo la fijación de un ligando endógeno, en particular de la dopamina, al receptor de la dopamina D_{4}, como se demuestra en el ejemplo farmacológico que se describe más adelante. Los efectos antagonistas de la fijación de los compuestos actuales al receptor de la dopamina D_{4} se confirmó en ensayos de transducción de señal.
Los compuestos actuales muestran una interesante actividad en la prueba denominada "Refuerzo diferencial de baja velocidad en el rendimiento a los 72 segundos (Differential Reinforcement Test Low Rate 72 seconds)" (DRL-72) que es una prueba in vivo en la que la mayoría de los antidepresivos clínicamente activos administrados a altas dosis muestran actividad. En dicha prueba, las ratas pueden obtener comida presionando una palanca sólo cuando han esperado 72 segundos entre dos presiones de la palanca. Los antagonistas D_{4} actuales inducen un comportamiento más eficaz de las ratas en tanto que los animales sin tratar encuentran difícil controlar su tendencia impulsiva a presionar la palanca y a subordinarla al tiempo apropiado de modo de maximizar su premio. La utilidad de esta prueba DRL-72 como un modelo para los antagonistas D_{4} específicos como los compuestos actuales está además respaldada por el hecho de que (a) Manki et al. (Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13) encontraron que hay una importante asociación entre el polimorfismo del gen del receptor D_{4} y los trastornos del estado de ánimo y (b) por el hecho de que se sabe que los receptores D_{4} son más densos en el hipocampo y en los córtex entorrinal y cerebral de los primates, de los humanos así como de los roedores.
Antagonizar el receptor de la dopamina D_{4} suprimirá o aliviará la diversidad de síntomas asociados con fenómenos inducidos por la activación, en particular la activación excesiva, de dicho receptor. Consecuentemente, la capacidad de los compuestos actuales para alterar la neurotransmisión mediada por la dopamina D_{4} los hace de uso potencial en el tratamiento y/o la prevención de una diversidad de trastornos asociados con ella como por ejemplo, trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos del pensamiento, alteración del procesamiento de la información, psicosis, psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la personalidad, trastornos psiquiátricos del estado de ánimo, trastornos de la conducta y el impulso, trastornos esquizofrénicos y esquizoafectivos, polidipsia, trastornos bipolares, manía disfórica, ansiedad y trastornos relacionados, trastornos gastrointestinales, obesidad, emesis, infecciones bacterianas del SNC como meningitis, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión, efectos colaterales extrapiramidales de neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, trastornos hipotálamo hipofisarios, insuficiencia cardíaca congestiva, dependencias químicas como alcoholismo y drogadicción, trastornos vasculares y cardiovasculares, trastornos oculares, distonía, discinesia tardía, síndrome de Gilles De la Tourette y otras hipercinesias, demencia, isquemia, movimientos anormales como acatisia, hipertensión y enfermedades causadas por un sistema inmunitario hiperactivo como alergias e inflamación.
Los compuestos de la invención actual demuestran una afinidad muy particular por los receptores de la dopamina D_{4} en comparación con otros receptores de la dopamina como, por ejemplo, los receptores de la dopamina D_{2}. Una disociación semejante entre la actividad antagonizante del receptor de la dopamina D_{4} y otra actividad sobre el receptor de la dopamina puede ser de uso adicional en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos antes mencionados. Por ejemplo, Van Tol et al. (Nature 1991, 350, 610-614) sugirieron que los compuestos que pueden interactuar selectivamente con el receptor de la dopamina D_{4}, mientras que tienen una acción menos pronunciada en el receptor de la dopamina D_{2}, podrían tener el mismo nivel beneficioso de actividad antipsicótica que los antipsicóticos clásicos con el beneficio adicional de tener menor predisposición a provocar los efectos colaterales extrapiramidales o neuroendocrinos indeseables de los antipsicóticos clásicos. Por lo tanto los compuestos actuales son particularmente útiles como antipsicóticos, especialmente en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia.
Además de su potencia para antagonizar el receptor de la dopamina D_{4}, los compuestos del tema también muestran una afinidad variable por otros receptores como, por ejemplo, los sitios de fijación \sigma.
A la vista de la utilidad de los compuestos del tema en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos asociados con la excesiva activación del receptor de la dopamina D_{4}, en particular en el tratamiento de trastornos psicóticos como la esquizofrenia, la invención actual también está relacionada con los compuestos de la fórmula (I) como los definidos precedentemente para ser utilizados como medicamentos. Además, la invención actual también está relacionada con el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos psicóticos. En particular, dicho uso comprende la administración sistémica de una cantidad antagonizante del receptor de la dopamina D_{4} de un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstos.
El término "cantidad antagonizante del receptor de la dopamina D_{4}", como se usa aquí, hace referencia a una cantidad suficiente para inhibir la fijación de un ligando endógeno, en particular la dopamina, al receptor de la dopamina D_{4}. Los técnicos con experiencia en el tratamiento de trastornos como los mencionados anteriormente podrán determinar que una cantidad diaria antagonizante eficaz del receptor de la dopamina D_{4}, sería de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, mejor si es de aproximadamente 0,04 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal. Los compuestos se pueden administrar según una pauta posológica de 1 a 4 veces por día.
A fin de aliviar los síntomas de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia sin causar efectos colaterales indeseables, la dosis del compuesto de acuerdo con la invención se selecciona idealmente de modo que la dosis administrada sea eficaz para bloquear prácticamente por completo al receptor de la dopamina D_{4} mientras despliega una ocupación favorable del receptor de la dopamina D_{2} lo que no causa efectos colaterales extrapiramidales ni neuroendocrinos indeseables o lo hace en una medida despreciable.
Si se desea, los compuestos de acuerdo con esta invención se pueden coadministrar con otro antipsicótico, por ejemplo, uno que produzca sus efectos a través de uno o más de los mecanismos siguientes: bloqueo del receptor de la dopamina D_{2}, bloqueo del receptor 5-HT_{2}, agonismo 5-HT_{1A} y antagonismo 5-HT_{3}. En dichas circunstancias, se puede concebir un efecto antipsicótico aumentado sin un aumento correspondiente en los efectos colaterales como los causados, por ejemplo, por el bloqueo fuerte del receptor de la dopamina D_{2}; o se puede concebir alternativamente un efecto antipsicótico comparable con efectos colaterales reducidos. Dicha coadministración puede ser aconsejable cuando a un paciente se le ha fijado por ejemplo un tratamiento antiesquizofrénico que implica el uso de medicamentos antiesquizofrénicos convencionales.
A efectos de la administración, los compuestos del tema se pueden formular en diversas formas farmacéuticas. Para elaborar las preparaciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad antagonizante eficaz de un receptor de la dopamina D_{4} de un compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o de su base libre como principio activo, se combina en mezcla íntima con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, la que puede tomar una amplia gama de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Es aconsejable que estas preparaciones farmacéuticas estén en formas de dosificación unitarias adecuadas, preferentemente, para administración oral, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al elaborar las preparaciones en forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral unitarias más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Para las preparaciones parenterales, el excipiente generalmente incluirá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) se pueden formular como un aceite de acción prolongada. Los aceites adecuados para este propósito son, por ejemplo, el aceite de cacahuete, el aceite de sésamo, el aceite de semilla de algodón, el aceite de maíz, el aceite de soja, los ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes de suspensión y similares adecuados. En las preparaciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con menores proporciones de aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no causen un efecto perjudicial importante en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración cutánea y/o ser de ayuda en la elaboración de las preparaciones deseadas. Estas preparaciones se pueden administrar de diversas maneras, p. ej., como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como una pomada. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la forma de la base libre correspondiente, son más adecuadas para la elaboración de las preparaciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las preparaciones farmacéuticas antes mencionadas en formas de dosificación unitarias, para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión formas de dosificación unitarias como se usa en esta especificación y reivindicaciones se refiere a las unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y similares, y múltiplos separados de éstos.
Debido a su alto grado de especificidad para el receptor de la dopamina D_{4}, los compuestos de fórmula (I) como se definieron antes, también son útiles para marcar o identificar receptores, en particular los receptores de la dopamina D_{4}. Para este objetivo, los compuestos de la invención actual necesitan ser marcados, en particular mediante la sustitución, parcial o total, de uno o más átomos de la molécula por sus isótopos radiactivos. Son ejemplos de compuestos marcados interesantes los compuestos que tienen al menos un radical halo que es un isótopo radiactivo de yodo, bromo o flúor; o aquellos compuestos que tienen al menos un átomo de ^{11}C o de tritio.
Un grupo particular consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) donde Q es arilo o heteroarilo sustituido con un átomo de halógeno radiactivo, o aquellos compuestos donde R^{4} es un átomo de halógeno radiactivo. En principio, cualquier compuesto de fórmula (I) que contenga un átomo de halógeno está predispuesto a ser radiomarcado mediante la sustitución de un átomo de halógeno por un isótopo adecuado. A estos efectos los radioisótopos de halógenos adecuados son los yoduros radiactivos, p. ej. ^{122}I, ^{123}I, ^{125}I, ^{131}I; los bromuros radiactivos, p. ej. ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y ^{82}Br, y los fluoruros radiactivos, p. ej. ^{18}F. La introducción de un átomo de halógeno radiactivo se puede llevar a cabo mediante una reacción de intercambio adecuada o utilizando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para preparar derivados halogenados de fórmula (I), en particular, las reacciones para convertir los compuestos de fórmula (I-b-1) en compuestos de fórmula (I-b-2).
Los compuestos marcados preferidos son los compuestos de fórmula (I), donde Q es arilo o heteroarilo sustituido con ^{123}I, ^{125}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br o ^{18}F; o donde R^{4} es ^{123}I, ^{125}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br o ^{18}F. Se prefieren aún más aquellos compuestos de fórmula (I) donde R^{4} es ^{125}I.
Otra manera interesante de radiomarcar un compuesto de fórmula (I) es sustituyendo un átomo de carbono por un átomo de ^{11}C o sustituyendo un átomo de hidrógeno por un átomo de tritio. La introducción de dicho átomo de ^{11}C se lleva a cabo de manera conveniente mediante la N-alquilación de un compuesto de fórmula (I), en el que R^{1}, R^{2} y/o R^{3} son hidrógeno utilizando un reactivo de alquilación marcado con ^{11}C. Los compuestos radiomarcados con tritio de fórmula (I-a) se pueden preparar mediante N-alquilación reductora de los intermedios de fórmula (III) con intermedios de fórmula (IV) en presencia de gas de ^{3}H_{2} como agente reductor y en combinación con un catalizador adecuado. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un átomo de halógeno también se pueden convertir en compuestos radiomarcados con tritio de fórmula (I) intercambiando el átomo de halógeno con gas de ^{3}H_{2} en presencia de un catalizador adecuado como, por ejemplo paladio sobre carbón activado.
Por consiguiente, dichos compuestos radiomarcados de fórmula (I) se pueden usar en un proceso para marcar específicamente los sitios receptores de la dopamina D_{4} del material biológico. Dicho proceso comprende los pasos de (a) radiomarcado de un compuesto de fórmula (I), (b) administración de este compuesto radiomarcado al material biológico y a continuación (c) detección de las emisiones del compuesto radiomarcado. El término material biológico tiene la intención de comprender todo tipo de material que tenga origen biológico. Más particularmente este término se refiere a muestras de tejido, líquidos plasmáticos o corporales pero también a animales, especialmente animales de sangre caliente o partes de animales como órganos.
Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) también son útiles como agentes para detectar si un compuesto de prueba tiene la capacidad para ocupar un sitio receptor de la dopamina D_{4} o fijarse a éste. El grado en que un compuesto de prueba pueda desplazar a un compuesto de fórmula (I) del sitio receptor de la dopamina D_{4}, demostrará la capacidad del compuesto de prueba ya sea como un agonista, un antagonista o un agonista/antagonista mezclado del receptor de la dopamina D_{4}.
Cuando se usan en ensayos in vivo, los compuestos radiomarcados se administran al animal en una preparación adecuada y la ubicación de dichos compuestos radiomarcados se detecta usando técnicas de obtención de imágenes, como por ejemplo, Tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computerized Tomography, SPECT) o Tomografía por emisión de positrón (Positron Emission Tomography, PET) y similares. De esta manera, se puede detectar la distribución de los sitios receptores de dopamina D_{4} en todo el organismo, y los órganos que contienen sitios receptores de la dopamina D_{4} como, por ejemplo, el cerebro, se pueden visualizar mediante las técnicas de obtención de imágenes antes mencionadas. Este proceso de obtención de imágenes de un órgano mediante la administración de un compuesto radiomarcado de fórmula (I), que se fija a los sitios receptores de la dopamina D_{4} y la detección de las emisiones del compuesto radiactivo también constituye una parte de la invención actual.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar pero no restringir el alcance de la invención actual.
A) Preparación de los productos intermedios Ejemplo A.1
a) Una mezcla de 4-(metilamino)-1-piperidincarboxilato de etilo (111,75 g) y 2-cloro-N,N-dimetil-4-pirimidinamina (47,3 g) se agitó y se calentó en un baño de aceite durante 22 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se enfrió y el producto se tomó en triclorometano (500 ml). Se agregó agua (300 ml) y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua (200 ml), se secó, se filtró y se evaporó. El residuo solidificó triturándolo en éter de petróleo. El producto se filtró y se cristalizó de éter diisopropílico (390 ml). Después de enfriarlo hasta 0ºC, el producto se filtró y se secó, produciendo 55,5 g (59,7%) de 4-[[4-dimetilamino-2-pirimidinil]metilamino]-1-piperidincarboxilato de etilo (intermedio 1).
b) Una mezcla de intermedio 1 (52,5 g), hidróxido de potasio (95,4 g) y 2-propanol (950 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se agregó agua (900 ml) al residuo. Se agitó todo durante 30 minutos en un baño de agua a ebullición y se continuó la evaporación hasta que se eliminaron todas las trazas de 2-propanol. Después de enfriarlo, el producto se extrajo dos veces con diclorometano (270 ml). Los extractos combinados se lavaron con 280 partes de éter diisopropílico (390 ml). Después de enfriarlo hasta 0ºC, el producto se filtró y se secó, produciendo 29 g (72,5%) de N^{2},N^{4}, N^{4}-trimetil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (intermedio 2).
De manera similar se prepararon:
N^{4}-etil-N^{2}-metil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 3);
N^{4}-ciclopropil-N^{2}-metil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 4);
N-metil-N-(4-piperidinil)-4-(1-pirrolidinil)-2-pirimidinamina (interm. 5);
N^{2},N^{4}-dimetil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 6);
N^{2}-butil-N^{4},N^{4}-dimetil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 7);
N^{4},N^{4}-dimetil-N^{2}-metil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 8);
N^{2}-metil-N^{2}-(4-piperidinil)-N^{4},N^{4}-dipropil-2,4-pirimidindiamina (interm. 9);
N^{2}-etil-N^{4},N^{4}-dimetil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 10);
N^{4},N^{4}-dimetil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 11);
N^{2}-metil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 12);
N^{4}-butil-N^{2}-metil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 13); y
N^{2}-metil-N^{4}-(1-metiletil)-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 14).
Ejemplo A.2
Una solución del intermedio (7) (6,8 g) en 2-propanol (32 ml) se acidificó con ácido nítrico concentrado. El producto cristalizado se filtró y se secó, produciendo 7 g (70,7%) de dinitrato de N^{2}-butil-N^{4},N^{4}-dimetil-N^{2}-(4-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (interm. 15; p.f. 168,6ºC).
De manera similar se prepararon las sales dinitrato de los intermedios (8) y (9).
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1
Una mezcla de bromometilbenceno (0,06 g), intermedio 3 (0,100 g) y carbonato de sodio (0,100 g) en 4-metil-2-pentanona (2 ml) se agitó durante toda la noche a 60ºC. La mezcla se filtró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} hasta que se obtuvo un volumen total de 15 ml y después se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento sobre sílica gel (eluyente: A = CH_{2}Cl_{2} y B = CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10; desde 100% de A hasta 100% de B por 20 minutos; 125 ml/min). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, produciendo 0,03 g de N^{4}-etil-N^{2}-metil-N^{2}-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina (comp. 6).
Ejemplo B.2
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo B.1, pero reemplazando 4-metil-2-pentanona por N,N-dimetil-formamida, se hizo reaccionar el intermedio 2 con 1-(2-cloroetil)-3-metoxibenceno, para formar N^{2}-[1-[2-(3-metoxifenoxi)etil]-4-piperidinil]-N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-2,4-pirimidindiamina (comp. 26, p.f. 104,8ºC).
Ejemplo B.3
Utilizando el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo B.1 y agregando una pequeña cantidad de yoduro de potasio a la mezcla de reacción, se hizo reaccionar el intermedio 2 con 1,1'-(4-clorobutiliden)bis[4-fluorobenceno] para formar N^{2}-[1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-2,4-pirimidindiamina (comp. 44, p.f. 106,3ºC).
Ejemplo B.4
Una mezcla de clorometilbenceno (1,9 g), intermedio 2 (3 g) y trietilamina (2,62 g) en N,N-dimetilacetamida (55 ml) se agitó durante 2 horas a 75ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con tolueno. La capa orgánica separada se lavó tres veces con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en éter de petróleo en ebullición y se trató con carbón activado. La mezcla se filtró caliente sobre dicalite y se concentró el filtrado. El concentrado se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo 2,3 g (54,4%) de N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-N^{2}-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina (comp. 8).
Ejemplo B.5
Una mezcla del intermedio 4 (4,9 g) y 1,3-benzodioxol-5-carboxaldehído (3 g) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con platino sobre carbón activado (2 g) como catalizador, en presencia de tiofeno (4%; 1 ml). Después de la captación de H_{2}, se filtró el catalizador sobre dicalite y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en metanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:2). El precipitado se filtró y se secó, produciendo 7,43 g (66,2%) de etanodioato de N^{2}-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-piperidinil]-N^{4}-ciclopropil-N^{2}-metil-2,4-pirimidindiamina (1:2) (comp. 67).
Ejemplo B.6
Una mezcla de 1-(2-feniletil)-4-piperidinamina (8,17 g) y 2-cloro-N,N-dimetil-4-pirimidinamina (6,3 g) se agitó durante 20 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de CH_{3}CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 3,69 g (28,4%) de N^{4},N^{4}-dimetil-N^{2}-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina (comp. 11).
Ejemplo B.7
Una mezcla del compuesto 67 (0,005 moles) y carbonato de calcio (0,0065 moles) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota a temperatura ambiente una solución de dicloroyodato de benciltrimetilamonio (0,005 moles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y metanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (1,6 g) se disolvió en etanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (3:2) con ácido (E)-2-butenodioico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1,28 g (41,1%) de N^{2}-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-piperidinil]-N^{4}-ciclopropil-N^{2}-metil-5-yodo-2,4-pirimidindiamina. (E)-2-butenodioato (2:3) hidrato (1:1) (comp. 88).
Ejemplo B.8
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del compuesto 67 (1,6 mg), ácido acético (0,5 ml; 100%), I^{125} (100 \muCu) y H_{2}O_{2} (0,1 ml). La reacción se enfrió rápidamente con solución de sulfito de sodio (1,8 ml; 1M), produciendo N^{2}-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-piperidinil]-N^{4}-ciclopropil-N^{2}-metil-5-yodo-^{125}I-2,4-pirimidindiamina (comp. 89).
Las Tablas 1 a 5 presentan una lista de los compuestos de fórmula (I) que fueron preparados de acuerdo con alguno de los ejemplos anteriores.
TABLA 1
7
8
9 
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TABLA 2
10
11
TABLA 3
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13
14
TABLA 4
15
16
TABLA 5
17
18
C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C.1 Afinidad de fijación in vitro al receptor de la dopamina D_{4}
Se evaluó la interacción de los compuestos de fórmula (I) con los receptores de la dopamina D_{4} en experimentos in vitro de fijación de radioligandos.
Se incubó en un medio tamponado una baja concentración de ^{3}H-espiperona que tiene una gran afinidad de fijación por el receptor de la dopamina D_{4} con una muestra de una preparación de membrana de células transfectadas de Ovario de Hámster Chino (CHO) que expresan receptores D_{4} humanos clonados (Receptor Biology, Maryland, USA). Cuando se alcanzó el equilibrio de fijación, la radiactividad incorporada al receptor se separó de la radiactividad no incorporada, y se contó la actividad incorporada al receptor. Se evaluó la interacción de los compuestos de prueba, agregados a la mezcla de incubación en diversas concentraciones, con el receptor de la dopamina D_{4} en experimentos de fijación competitiva como los descritos por Schotte et al.(Psychopharmacology, 1996). Los compuestos con los números 1, 2, 5-10, 12-14, 16-24, 26-32, 34-45, 52, 53, 55, 59, 61-63, 66, 68, 70, 73-76, 78, 80, 81 y 83-88 tienen un pIC_{50} mayor o igual que 7 (pIC_{50} se define como -log IC_{50} donde IC_{50} es la concentración del compuesto de prueba que causa una inhibición de 50% de los receptores de la dopamina D_{4}).
D. Ejemplos de preparaciones
"Principio activo" (P.A.) como se utiliza en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), a una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o a una forma estereoquímicamente isomérica de éstos.
Ejemplo D.1 Cápsulas
Se agitaron juntos vigorosamente 20 g de P.A., 6 g de lauril sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se distribuyó a continuación en 1.000 cápsulas de gelatina dura adecuadas, cada una de las cuales contenía 20 mg de P.A.
Ejemplo D.2 Comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido
Se mezcló bien una mezcla de 100 g de P.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón y después de eso se humidificó con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo humedecida se tamizó, se secó y se volvió a tamizar. Después se le agregaron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien todo y se comprimió, obteniéndose 10.000 comprimidos que cada uno contenía 10 mg de principio activo.
Recubrimiento
Se agregó a una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se le agregaron 75 ml de diclorometano en 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. La última solución se agregó a la anterior y después se le agregaron 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión coloreada concentrada y se homogeneizó todo. Los núcleos de los comprimidos se recubrieron con la mezcla obtenida de este modo en un equipo para recubrimiento.
Ejemplo D.3 Solución oral
Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 L de agua purificada en ebullición. En primer lugar se disolvieron en 3 L de esta solución 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y luego 20 gramos del P.A. La última solución se combinó con la parte restante de la solución anterior y se le agregaron 12 L de 1,2,3-propanotriol y 3 L de solución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 L de agua y se agregaron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. La última solución se combinó con la anterior, se agregó agua en c.s. para un volumen de 20 L obteniéndose una solución oral de 5 mg de principio activo por cada cucharadita (5 ml). La solución resultante se distribuyó en envases adecuados.
Ejemplo D.4 Solución inyectable
Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 L de agua para inyectable en ebullición. Después de enfriar hasta 50ºC, se agregaron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del P.A. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se complementó con agua para inyectable c.s. para 1 L, obteniéndose una solución que contenía 4 mg/ml de P.A. La solución se esterilizó por filtración y se distribuyó en envases estériles.

Claims (21)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
19
una forma N-óxido, una sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos, donde
Alk es C_{1-6}alcanodiilo o C_{3-6}alquenodiilo;
R^{1} es hidrógeno o C_{1-4}alquilo;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{3-7}cicloalquilo; o
R^{2} y R^{3} también se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formando de este modo un anillo pirrolidina, piperidina o perhidroazepina;
R^{4} es hidrógeno o halo;
Q es arilo, ariloxi, di(aril)metilo o heteroarilo;
arilo es naftilo o fenilo, dichos naftilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halo, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilcarbonilo, haloC_{1-4}alquilo, nitro, amino, ciano y fenilo; y
heteroarilo es quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, tienilo, indolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo o benzodioxolanilo; dichos heteroarilos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halo, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilcarbonilo, haloC_{1-4}alquilo y fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R^{4} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 donde Alk es un C_{1-6}alcanodiílo de cadena lineal y Q es fenilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 5-benzodioxolanilo opcionalmente sustituidos.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1} es C_{1-4}alquilo; R^{2} es C_{1-6}alquilo o C_{3-7}cicloalquilo y R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo; o R^{2} y R^{3} forman un anillo pirrolidina cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es:
N^{4}-ciclopropil-N^{2}-metil-N^{2}-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina;
N^{2}-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-piperidinil]-N^{4}-etil-N^{2}-metil-2,4-pirimidindiamina;
N^{2}-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-piperidinil]-N^{4}-ciclopropil-N^{2}-metil-2,4-pirimidindiamina;
N^{2}-[1-[(4-clorofenil)metil]-4-piperidinil]-N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-2,4-pirimidindiamina;
N^{2}-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidinil]-N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-2,4-pirimidindiamina;
N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-N^{2}-[1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina;
N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-N^{2}-[1-[(4-metilfenil)metil]-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina;
N^{2},N^{4},N^{4}-trimetil-N^{2}-[1-[(3-metilfenil)metil]-4-piperidinil]-2,4-pirimidindiamina; una forma estereoquímicamente isomérica o una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstas.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene al menos un radical halo que es un isótopo radiactivo de yodo, bromo o flúor; o que tiene al menos un átomo de ^{11}C o de tritio.
7. Una preparación farmacéutica que contiene un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, como principio activo, una cantidad antagonizante eficaz del receptor de la dopamina D_{4} de un compuesto como el que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un proceso de elaboración de una preparación farmacéutica como la definida en la reivindicación 7, que se caracteriza porque, un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico está íntimamente mezclado con una cantidad antagonizante eficaz del receptor de la dopamina D_{4} de un compuesto como el que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Un compuesto como el que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para ser utilizado como un medicamento.
10. Uso de un compuesto como el que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos psicóticos.
11. Un proceso para preparar un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza por
a) la N-alquilación de un intermedio de fórmula
20
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1, con un intermedio de fórmula Q-Alk-W (II) donde W representa un grupo saliente reactivo adecuado y Alk se define como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte y en presencia de una base adecuada y opcionalmente en presencia de yoduro de potasio;
b) la reacción de un intermedio de fórmula (V)
21
donde Q, Alk y R^{1} se definen como en la reivindicación 1, con un intermedio de fórmula (VI)
22
donde R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1 y W^{1} es un grupo saliente adecuado;
c) la N-alquilación reductora de un intermedio de fórmula (III)
23
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1, con un aldehído o cetona de fórmula Q-Alk'=O (IV), habiendo derivado dicho Q-Alk'=O de Q-Alk'H_{2} mediante la sustitución de dos átomos de hidrógeno geminales por un grupo oxo en un disolvente inerte y en presencia de un agente reductor; formando de este modo un compuesto de fórmula (I-a);
24
donde Alk'H es el mismo que el Alk definido en la reivindicación 1 pero donde Alk está unido al nitrógeno del anillo de piperidina a través de un átomo de carbono que tiene al menos un átomo de hidrógeno;
d) la conversión de compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas por los técnicos de la profesión, y además, si se desea, la conversión de los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido, no tóxica, terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, convirtiendo la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali; y, si se desea, la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas y/o N-óxidos de éstos.
12. Un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 6, para utilizarlo en un método de diagnóstico.
13. Un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 12, que se caracteriza porque el método de diagnóstico consiste en marcar o identificar un receptor de la dopamina D_{4} del material biológico.
14. Un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 13, que se caracteriza porque el marcado consiste en administrar el compuesto radiomarcado al material biológico y la identificación consiste en detectar las emisiones del compuesto radiomarcado.
15. Un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 12, que se caracteriza porque el método de diagnóstico consiste en detectar si un compuesto de prueba tiene la capacidad para ocupar el receptor de la dopamina D_{4} del material biológico o de fijarse a éste.
16. Un compuesto radiomarcado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, que se caracteriza porque el material biológico se selecciona del grupo constituido por muestras de tejido, líquidos plasmáticos, líquidos corporales, partes de animales, órganos y animales de sangre caliente.
17. Uso de un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para marcar o identificar un receptor de la dopamina D_{4} del material biológico.
18. Uso de un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 17, que se caracteriza porque el marcado consiste en administrar el compuesto radiomarcado al material biológico y la identificación consiste en detectar las emisiones del compuesto radiomarcado.
19. Uso de un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para detectar si un compuesto de prueba tiene la capacidad para ocupar el receptor de la dopamina D_{4} del material biológico o de fijarse a éste.
20. Uso de un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para obtener imágenes de un órgano, que se caracteriza por la administración al material biológico de una cantidad suficiente de un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 6 en una preparación adecuada, por lo cual dicho compuesto radiomarcado se fija a los sitios receptores de la dopamina D_{4} del material biológico; y detectar las emisiones del compuesto radiomarcado.
21. Uso de un compuesto radiomarcado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que se caracteriza porque el material biológico se selecciona del grupo constituido por muestras de tejido, líquidos plasmáticos, líquidos corporales, partes de animales, órganos y animales de sangre caliente.
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