ES2301196T3 - Sal tartrato de un dipeptido sustituido como secretagogo de la hormona de crecimiento. - Google Patents

Sal tartrato de un dipeptido sustituido como secretagogo de la hormona de crecimiento. Download PDF

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Paul Andrew Dasilva-Jardine
Bruce Allen Lefker
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Abstract

La presente invención se refiere a la forma de sal de ácido (L) tártrico de 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-bencilometil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridina-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a, 4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3c] piridina-5-il]-etil}-2-metil-propionamida que es un secretagogo de hormona de crecimiento y que es apropiado como tal para el aumento del nivel de la hormona de crecimiento endógena. Bajo otro aspecto, esta invención se refiere a ciertos intermediarios que son apropiados para la síntesis del compuesto antes citado. La forma de sal de ácido (L) tártrico de compuesto de la invención es apropiado para el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis, de la resistencia insulínica y otros estados o afecciones relacionados con la deficiencia de hormona de crecimiento. La forma de sal de ácido (L) tártrico del compuesto de la presente invención es apropiada también para el tratamiento de la osteoporosis cuando se la asocia con un compuesto de bisfosfonato, con un estrógeno, Premarina y eventualmente una progesterona, con un agonista o un antagonista de estrógeno, o con calcitonina. La invención, que se refiere finalmente a composiciones farmacéuticas, se refiere también a procedimientos que consisten en la administración, a un humano o a cualquier otro animal de una combinación de un agonista {al}-2. adrenérgico con la forma de sal de ácido tártrico del compuesto de la invención.

Description

Sal tartrato de un dipéptido sustituido como secretagogo de la hormona de crecimiento.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a la sal del ácido (L)-(+)-tartárico de la 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazol[4,3-c]piridin-5-il]etil}-2-metil-propionamida, la cual es un secretagogo de la hormona del crecimiento.
La hormona del crecimiento (HC), la cual es secretada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos del cuerpo capaces de crecer. Además, se sabe que la hormona del crecimiento tiene los siguientes efectos básicos sobre los procesos metabólicos del cuerpo:
1.
Aumenta la velocidad de la síntesis proteica en prácticamente todas las células del cuerpo.
2.
Disminuye la velocidad de la utilización de carbohidratos en las células del cuerpo; y
3.
Aumenta la movilización de los ácidos grasos libres y el uso de los ácidos grasos para producir energía.
La deficiencia de hormona del crecimiento produce varios trastornos médicos. En los niños produce el enanismo. En adultos, las consecuencias de una deficiencia adquirida de HC son una gran reducción en la masa corporal magra y un aumento concomitante de la grasa corporal total, especialmente en la región troncal. La reducción de la masa muscular esquelética y cardíaca y de la potencia muscular lleva consigo una significativa reducción en la capacidad para realizar ejercicio. También se ve reducida la densidad ósea. Se ha visto que la administración de hormona del crecimiento exógena es capaz de revertir muchos de los cambios metabólicos. Los beneficios adicionales de la terapia incluyen la reducción en el colesterol de las LDL y una mejoría psicológica de bienestar.
En aquellos casos en los que se deseaba mayores niveles de la hormona del crecimiento, el problema generalmente se resolvía administrando hormona del crecimiento exógena o administrando un agente que estimulase la producción y/o liberación de hormona del crecimiento. En cualquier caso, la naturaleza peptídica del compuesto hacía necesaria su administración mediante inyección. Inicialmente la fuente de hormona del crecimiento fue a partir de la extracción de las glándulas pituitarias de los cadáveres. Esto dio como resultado un producto caro, con el riesgo añadido de que se pudiese transmitir al receptor de la hormona del crecimiento una enfermedad asociada con la fuente de la glándula pituitaria (por ejemplo, la enfermedad de Jacob-Creutzfeld). Recientemente, se dispone de hormona del crecimiento recombinante, la cual aunque no conlleva ningún riesgo de transmisión de una enfermedad, todavía sigue resultando un producto muy caro, que debe administrarse mediante una inyección o mediante un pulverizador
nasal.
La mayoría de las deficiencias de HC están causadas por defectos en la liberación de HC, no por defectos primarios en la síntesis de HC en la pituitaria. Por consiguiente, una estrategia alternativa para normalizar los niveles séricos de HC es estimular su liberación a partir de somatotrofos. Se puede conseguir un aumento de la secreción de HC estimulando o inhibiendo diversos sistemas de neurotransmisores en el cerebro y en el hipotálamo. Como consecuencia de esto, lo que se ha perseguido ha sido el desarrollo de agentes sintéticos de liberación de la hormona del crecimiento para estimular la secreción de HC de la pituitaria que pudieran tener algunas ventajas sobre la terapia de sustitución de HC que resulta cara e incómoda. Actuando sobre vías reguladoras fisiológicas, los agentes más adecuados estimularían la secreción pulsátil de HC, evitándose así, mediante lazos de retroalimentación negativos intactos, niveles excesivos de HC asociados a efectos secundarios no deseados de la administración exógena de HC.
Entre los estimuladores fisiológicos y farmacológicos de la secreción de HC están incluidos: la arginina, la L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), el glucagón, la vasopresina y la hipoglucemia inducida por insulina, así como actividades tales como el dormir y el ejercicio que provocan indirectamente una liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria, actuando de alguna forma sobre el hipotálamo, quizás haciendo disminuir la secreción de somatostatina o aumentando la secreción del conocido secretagogo, el factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), o de una hormona de liberación de la hormona del crecimiento endógena desconocida o todos
ellos.
Esta invención también se refiere al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los afecciones resistentes a la insulina, como la Diabetes No Insulino dependiente (DNID) y la reducción del control glucémico asociado a la obesidad y a la edad avanzada en un mamífero que lo necesite, el cual comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de la sal L-(+)-tartrato del compuesto de fórmula I, mostrado más abajo.
Se han desarrollado otros compuestos que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento endógena, tales como compuestos peptídicos análogos relacionados con el GRF o los péptidos de la patente estadounidense 4.411.890. Estos péptidos, aunque son considerablemente más pequeños que las hormonas de crecimiento, siguen siendo susceptibles a diversas proteasas. Como sucede con la mayoría de los péptidos, tienen un bajo potencial para la biodisponibilidad oral.
El documento WO 94/13696 se refiere a determinadas espiropiperidinas y homólogos que promueven la liberación de la hormona del crecimiento. Los compuestos preferidos son los de la estructura general que se presenta a continuación.
1
El documento WO 94/11012 se refiere a ciertos dipéptidos que promueven la liberación de la hormona de crecimiento. Estos dipéptidos tienen la siguiente estructura general
2
en la que L es
3
Los compuestos de los documentos WO 94/11012 y WO 94/13696 se reseñan que son útiles para el tratamiento de la osteoporosis en combinación con la hormona paratiroidea o con un bifosfonato.
El documento WO-A-95/13069 describe derivados de piperidina, pirrolidina y hexahidro-1H-azepina que se dice que promueven la liberación de la hormona de crecimiento. El documento WO-A-94/13696 describe derivados de espiropiperidina tricíclicos, y sus homólogos, que se dice que promueven la liberación de la hormona del crecimiento.
Se hace una descripción genérica de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I de la presente solicitud, describiéndose y reivindicándose la base libre del compuesto de fórmula I de la presente invención en la solicitud PCT en tramitación junto con la presente nº PCT/IB 96/01353 (publicada como el documento WO-A-97/24369) que tiene una fecha de presentación internacional de 4 de diciembre de 1996, cedida al cesionario de la presente.
Se ha visto que la sal del ácido L-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I, mostrado más abajo, se puede aislar en forma cristalina, la cual presenta propiedades ventajosas, como la facilidad para preparar una formulación, una alta solubilidad, una buena estabilidad, pudiendo ser purificada más fácilmente que una forma no cristalina.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona la sal del ácido L-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I
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4 
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El "*" indica un centro estereoquímico. Del compuesto de fórmula I se prefiere la mezcla estereoquímica o los isómeros separados que tienen las configuraciones de los isómeros 3a-(S), 1-(R); 3a-(S), 1-(S); 3a-(R), 1-(S); y/o 3a-(R), 1-(R).
Esta invención también proporciona:
un procedimiento para la preparación de la sal del ácido (D)-tartárico o del ácido (L)-tartárico de
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5
El compuesto de fórmula (E), que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D),
6
con el ácido (D)-tartárico o con el ácido (L)-tartárico en una mezcla de aproximadamente 8:1 hasta 9:1 de acetona:agua a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente. En el anterior procedimiento se prefiere cuando el ácido (D)-tartárico reacciona con el compuesto de fórmula (D) y el compuesto de fórmula (E) tiene la configuración R;
un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (J),
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que comprende la reacción del compuesto de fórmula (E),
8
con el compuesto de fórmula (X),
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9 
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en la que Prt es un grupo protector de amina y X es OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno, en presencia de una base orgánica y un reactivo para el acoplamiento de péptidos a una temperatura entre -78ºC y -20ºC. Se prefiere que en el procedimiento inmediatamente anterior el reactivo para el acoplamiento de péptido sea el anhídrido cíclico del ácido 1-propano fosfónico y el compuesto de fórmula X tiene la configuración R y el compuesto de fórmula E tiene la configuración R. Se prefiere incluso más que Prt sea terc-butoxicarbonilo en el procedimiento inmediatamente anterior; y
un procedimiento para la preparación de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I,
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10 
\newpage
que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (E),
11 
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con el compuesto de fórmula (X),
12 
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en la que Prt es un grupo protector de amina y X es OH, -(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno, en presencia de una base orgánica y un reactivo de acoplamiento de péptidos, a una temperatura entre -78ºC y -20ºC, dando el compuesto de fórmula (J),
13
la desprotección del compuesto de fórmula (J) en condiciones de desprotección adecuadas dando el compuesto de fórmula (K),
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14 
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hacer reaccionar el compuesto de fórmula (K) con el ácido (L)-(+)-tartárico en un disolvente inerte para la reacción, dando la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I. En el procedimiento inmediatamente anterior se prefiere que Prt sea terc-butoxicarbonilo, y se prefiere aún más en el procedimiento inmediatamente anterior que el reactivo de acoplamiento de péptidos sea el anhídrido cíclico del ácido 1-propano fosfónico y el compuesto de fórmula I tenga la configuración absoluta y relativa 3a-(R), 1-(R).
En otro aspecto, esta invención proporciona:
la mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero R o el enantiómero S del compuesto de fórmula
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15 
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donde se prefiere la sal del ácido (D)-tartárico o (L)-tartárico;
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la mezcla diastereomérica 3a-(R,S),1-(R), el diastereómero 3a-(R),1-(R) o el diastereómero 3a-(S),1-(R) del compuesto de fórmula
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16
en la que Prt es un grupo protector de amina seleccionado entre el grupo constituido por t-BOC, FMOC y CBZ; y
la mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero R o el enantiómero S del compuesto de fórmula
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la mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero R o el enantiómero S del compuesto de fórmula
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18
en la que X es OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno y Prt es un grupo protector de amina.
En todavía otro aspecto, esta invención proporciona (donde el compuesto de fórmula (I) se muestra anteriormente):
el uso para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena en un ser humano o en otro animal de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable y la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
composiciones farmacéuticas útiles para aumentar la producción endógena o la liberación de hormona del crecimiento en un ser humano o en otro animal, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y un secretagogo de la hormona del crecimiento seleccionado entre el grupo constituido por GHRP-6, hexarelina, GHRP-1, factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2 y B-HT920 o un análogo de los mismos;
el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden ser tratadas o prevenidas por la hormona del crecimiento de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se prefiere un uso en el que la enfermedad o afección es la insuficiencia cardíaca congestiva, la obesidad o la debilidad asociada con la edad; también se prefiere un uso en el que la enfermedad o afección es la insuficiencia cardíaca congestiva; además se prefiere un uso en el que la enfermedad o trastorno es la debilidad asociada con la edad avanzada;
el uso para la fabricación de un medicamento para acelerar la reparación de las fracturas óseas; atenuar la respuesta catabólica proteica tras una intervención de cirugía mayor, reducir la caquexia y la pérdida proteica debida a una enfermedad crónica, acelerar la cicatrización de heridas o acelerar la recuperación de los pacientes quemados o de los pacientes que han sido sometidos a cirugía mayor de sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se prefiere un uso en el que el medicamento es para acelerar la recuperación de aquellos pacientes que se han sometido a una intervención de cirugía mayor; también se prefiere un uso en el que el procedimiento es para acelerar la reparación de las fracturas óseas;
el uso para la fabricación de un medicamento para mejorar la fuerza muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la capa dérmica, homeostasis metabólica u homeostasis renal de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis de un compuesto bisfosfonato y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se prefiere cuando el compuesto bisfosfonato es ibandronato o alendronato;
el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis de estrógenos o Premarin® y la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I y, opcionalmente, progesterona;
el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis de calcitonina y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
el uso para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de IGF-1 en un ser humano u otro animal que tengan deficiencia de IGF-1 de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis de un agonista o antagonista de estrógenos y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se prefiere un uso en el que el agonista o el antagonista de estrógenos es tamoxifeno, droloxifeno, raloxifeno o idoxifeno; también se prefiere un uso en el que el agonista o antagonista de estrógenos es el cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; 1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; o 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
el uso para la fabricación de un medicamento para el aumento de la masa muscular de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I:
el uso para la fabricación de un medicamento para promover el crecimiento en niños con deficiencia de hormona del crecimiento de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un mamífero de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se prefiere un uso en el que el trastorno asociado con la resistencia a la insulina es la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la hiperglucemia, la alteración de la tolerancia a la glucosa o un síndrome de resistencia a la insulina; también se prefiere un uso en el que el trastorno asociado con la resistencia a la insulina está asociado con la obesidad o con la edad avanzada;
el uso para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena de un antagonista funcional de la somatostatina y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se prefiere un uso en el que el antagonista funcional de la somatostatina es un agonista alfa-2-adrenérgico; y
el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva, obesidad o debilidad asociada con la edad avanzada de un antagonista funcional de la somatostatina y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I.
El presente compuesto de fórmula I promueve la liberación de la hormona del crecimiento, es estable en diferentes condiciones fisiológicas y se puede administrar por vía parenteral, nasal u oral.
Descripción detallada de la invención
La sal (L)-(+)-tartrato del compuesto de fórmula I se puede preparar mediante los siguientes procedimientos, los cuales incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos. Se proporcionan ciertos procedimientos para la preparación de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I como características adicionales de la invención y se ilustran mediante el esquema de reacción que se muestra más adelante.
El compuesto de la presente invención tiene la configuración absoluta y relativa que se muestra a continuación:
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que se designa como la configuración 3a-(R),1-(R). Se puede preparar mediante el procedimiento descrito en la presente posteriormente.
La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I que produce la liberación de la hormona del crecimiento es útil in vitro como única herramienta para comprender cómo se regula a nivel de la pituitaria la secreción de la hormona del crecimiento. Esto incluye el uso en la evaluación de muchos factores que se piensa o que se sabe que influyen en la secreción de la hormona del crecimiento, como la edad, el sexo, los factores nutricionales, la glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos, así como los estados de ayuno y de no ayuno. Asimismo, se puede utilizar la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I en la evaluación de cómo otras hormonas modifican la actividad de liberación de hormona del crecimiento. Por ejemplo, se ha establecido que la somatostatina inhibe la liberación de la hormona del crecimiento.
La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I se puede administrar a animales, incluyendo los seres humanos, para liberar in vivo la hormona del crecimiento. La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I es útil para el tratamiento de los síntomas relacionados con la deficiencia de HC; para estimular el crecimiento o mejorar la eficiencia alimenticia de los animales destinados a la producción de carne para mejorar la calidad de la carne; para aumentar la producción de leche en las vacas lecheras; para mejorar la cicatrización ósea o de heridas y para mejorar la función de los órganos vitales. La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I al inducir la secreción de HC endógena, alterará la composición corporal y modificará otros procesos metabólicos, inmunológicos o del desarrollo dependientes de la HC. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pollos, pavos, ganado, animales (tales como ovejas, cerdos, caballos, vacas, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perros) o pueden tener utilidad en acuicultura para acelerar el crecimiento y mejorar la relación proteína/grasa en los peces. Asimismo, la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I se puede administrar a los seres humanos in vivo como una herramienta diagnóstica para determinar directamente si la pituitaria es capaz de liberar hormona del crecimiento. Por ejemplo, la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I se puede administrar a niños in vivo. Se pueden analizar muestras séricas extraídas antes y después de dicha administración para determinar los niveles de hormona del crecimiento. La comparación de las cantidades de hormona del crecimiento en cada una de las muestras serviría para determinar directamente la capacidad de la pituitaria del paciente para liberar hormona del crecimiento.
Según esto, la presente invención incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden asimismo contener un agente anabólico además de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I u otro compuesto que presenta una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico que permita el crecimiento o un agente para el tratamiento de la osteoporosis o con otros materiales farmacéuticamente activos, en los que la combinación potencia la eficacia y minimiza los efectos secundarios.
Son bien conocidos en la técnica los agentes promotores del crecimiento y anabólicos, pudiendo ser pero sin limitarse a, TRH, PTH, dietilestilbesterol, estrógenos, \beta-agonistas, teofilina, esteroides anabólicos, encefalinas, prostaglandinas de la serie E, los compuestos descritos en la patente estadounidense nº 3.239.345, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, por ejemplo, el zeranol, los compuestos descritos en la patente estadounidense 4.036.979, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia, por ejemplo, el sulbenox y los péptidos descritos en la patente estadounidense nº 4.411.890.
La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I en combinación con otros secretagogos de la hormona del crecimiento, como los péptidos liberadores de la hormona del crecimiento GHRP-6 y GHRP-1, tal y como se describe en la patente estadounidense nº 4.411.890, y publicaciones WO 89/07110, WO 89/07111 y B-HT920, así como la hexarelina y el recientemente descubierto GHRP-2, tal y como se describe en el documento WO 93/04081 o la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH, también denominada GRF) y sus análogos o la hormona del crecimiento y sus análogos o las somatomedinas incluyendo los IGF-1 e IGF-2 o los agonistas adrenérgicos como la clonidina, xilazina, detomidina y medetomidina (clonidina, la cual se describe en la patente estadounidense nº 3.202.660, la xilazina, la cual se describe en la patente estadounidense nº 3.235.550 y la medetomidina, la cual se describe en la patente estadounidense nº 4.544.664) o los agonistas de la 5HTID serotonina, como el sumitriptano o los agentes que inhiben la somatostatina o su liberación, como la fisostigmina y piridostigmina, son útiles para aumentar los niveles endógenos de la HC en mamíferos. La combinación de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I con el GRF produce un aumento sinérgico de la hormona del crecimiento
endógena.
Como es bien conocido por los expertos en la técnica, los usos conocidos y potenciales de la hormona del crecimiento son variados y numerosísimos [Véase "Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, pag. 1-34 (1994); T. Rosen et al., Horm Res, 1995; 43: pags. 93-99; M. Degerblad et al., European Journal of Endocrinology, 1995, 133: pags. 180-188; J. O. Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 1994, 130: páginas 224-228; K. C. Copeland et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78 No. 5, pags. 1040-1047; J. A. Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79 No. 4, páginas. 943-949; F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), páginas 745-748; K. M. Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145(3), páginas 417-426; RM. Frieboes et al., Neuroendocrinology, (1995), 61(5), páginas 584-589; y M. Llovera et al., Int. J. Cancer, (1995), 61(1), páginas 138-1411]. Así, la administración de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I con el objeto de estimular la liberación de hormona del crecimiento endógena puede tener los mismos efectos o usos que la propia hormona del crecimiento. Estos diversos usos de la hormona del crecimiento se pueden resumir de la manera siguiente: estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento en seres humanos de avanzada edad; tratamiento de los adultos con deficiencia en hormona del crecimiento; prevención de los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides; tratamiento de la osteoporosis; estimulación del sistema inmune, aceleración de la cicatrización de heridas; aceleración de la reparación de las fracturas óseas; tratamiento del retraso del crecimiento; tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, tal y como se describe en las publicaciones PCT WO 95/28173 y WO 95/28174 (R. Yang et al., Circulation, Vol. 92, nº 2, p. 262, 1995, describe un ejemplo de un método para el ensayo de secretagogos de la hormona del crecimiento en relación con su eficacia para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva); tratamiento de la insuficiencia renal aguda o crónica; tratamiento de la estatura baja fisiológica, incluyendo aquellos niños con deficiencia en hormona del crecimiento; tratamiento de la estatura baja asociada a una enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad; tratamiento del retraso del crecimiento asociado con el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Turner; aceleración de la recuperación y disminución del tiempo de hospitalización de pacientes quemados o que han sido sometidos a una intervención de cirugía mayor, como la cirugía gastrointestinal; el tratamiento del retraso del crecimiento intrauterino, la displasia esquelética, el hipercortisonismo y el síndrome de Cushing; la reposición de la hormona del crecimiento en pacientes estresados; tratamiento de las osteocondrodisplasias, del síndrome de Noonan, de los trastornos del sueño, de la enfermedad de Alzheimer, del retraso en la cicatrización de heridas y la deprivación psicosocial; tratamiento de la disfunción pulmonar y de la dependencia ventilatoria; atenuación de la respuesta catabólica proteica tras una intervención de cirugía mayor; tratamiento de síndromes de mala absorción; reducción de la caquexia y de la pérdida proteica debida a una enfermedad crónica, como el cáncer o el SIDA; aceleración del aumento de peso y la acreción proteica en pacientes sometidos a TPN (nutrición parenteral total); tratamiento de la hiperinsulinemia, incluyendo la nesidioblastosis; tratamiento adyuvante para la inducción de la ovulación y para prevenir y tratar las úlceras gástricas y duodenales; la estimulación del desarrollo tímico y la prevención de la disminución de la función tímica relacionada con la edad; como terapia adyuvante para los pacientes sometidos a hemodiálisis crónica; tratamiento de pacientes inmunosuprimidos y reforzamiento de la respuesta de los anticuerpos después de la vacunación; reforzamiento de la potencia muscular, aumento de la masa muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la capa dérmica, homeostasis metabólica, homeostasis renal en casos de debilidad debida a una edad avanzada; estimulación de los osteoblastos, remodelación ósea y crecimiento del cartílago; tratamiento de enfermedades neurológicas, como la neuropatía periférica e inducida por fármacos, el Síndrome de Guillian-Barre, la esclerosis amiotrófica lateral, la esclerosis múltiple, los accidentes cerebrovasculares y las enfermedades desmielinizantes; la estimulación del sistema inmune en animales de compañía y el tratamiento de trastornos relacionados con la edad avanzada en animales de compañía; como promotor del crecimiento en el ganado y como estimulante del crecimiento de la lana en las ovejas.
Los expertos en la técnica saben que en la actualidad se están utilizando numerosos compuestos en un intento de tratar las enfermedades o las indicaciones terapéuticas enumeradas anteriormente. Las combinaciones de estos agentes terapéuticos, algunos de los cuales ya se han mencionado anteriormente, con el promotor del crecimiento, presentan las propiedades anabólicas y deseables de estos agentes terapéuticos. En estas combinaciones, los agentes terapéuticos y la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I se pueden administrar independiente y secuencialmente o co-administrar en intervalos de dosis que oscilan desde una centésima parte hasta la unidad de los niveles de dosis que son eficaces cuando estos compuestos y secretagogos se administran individualmente. La terapia combinada para inhibir la reabsorción ósea, prevenir la osteoporosis, reducir la fractura esquelética, potenciar la cicatrización de fracturas óseas, estimular la formación ósea y aumentar la densidad mineral ósea, se puede administrar mediante combinaciones de bisfosfonatos y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I. Véase la publicación PCT WO 95/11029 para una discusión sobre la terapia de combinación utilizando bisfosfonatos y secretagogos de la HC. La utilización de bisfosfonatos para estas utilidades ha sido revisada, por ejemplo, por Hamdy, N.A.T., Role of Bisphophonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, páginas 19-25. Bisfosfonatos con estas utilidades incluyen, pero no se limitan al alendronato, tiludronato, dimetil-APD, risedronato, etidronato, YM-175, clodronato, pamidronato y BM-210995 (ibandronato). Según su potencia, se administran unos niveles de dosificación diaria oral de bisfosfonato de entre 0,1 mg y 5 g y unos niveles de dosificación diaria de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I de entre 0,01 mg/kg y 20 mg/kg de peso corporal, a pacientes para conseguir un tratamiento eficaz de la osteoporosis.
La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I se puede combinar con un agonista/antagonista de estrógenos de mamíferos. Se puede utilizar cualquier agonista/antagonista de estrógenos como el segundo compuesto de este aspecto de esta invención. El término agonista/antagonista de estrógenos se refiere a compuestos que se unen con el receptor de los estrógenos, inhiben el recambio óseo e impiden la pérdida ósea. En concreto, los agonistas de estrógenos se definen en la presente como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrógenos en el tejido del mamífero y mimetizar las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Los antagonistas de estrógenos se definen en la presente como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrógenos en el tejido del mamífero y bloquear las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Dichas actividades serán determinadas fácilmente por aquellos expertos en la técnica según los ensayos estándar que incluyen los ensayos de unión al receptor de estrógenos, los métodos histomorfométricos y densitométricos óseos estándar (véase Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptionmetry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, páginas 1-296). Varios de estos compuestos se describen y se hacen referencia a continuación, aunque, aquellos expertos en la técnica tendrán conocimiento de otros agonistas/antagonistas de estrógenos. Un agonista/antagonista de estrógenos preferido en el droloxifeno: (E)-3-[1-[4[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil]-2-fenil-1-butenil]-fenol y los compuestos asociados, que se describen en la patente estadounidense 5.047.43.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el tamoxifeno: (2-hidroxi-1,2,3-propantri-carboxilato de la (Z)-2-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina (1:1)) y los compuestos asociados, que se describen en la patente estadounidense 4.536.516. Otro compuesto relacionado es el 4-hidroxitamoxifeno, el cual se describe en la patente estadounidense 4.623.660.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el raloxifeno: (clorhidrato de [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-metanona) y los compuestos asociados, que se describen en la patente estadounidense 4.418.068.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el idoxifeno: 1-[-4[[1-(4-yodofenil)-2-fenil-1-butenil]fenoxi]etilpirrolidina y los compuestos asociados, que se describen en la patente estadounidense 4.839.155.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos incluyen compuestos como los descritos en la patente estadounidense cedida comúnmente nº 5.552.412. Los compuestos especialmente preferidos que se describen en la presente son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-6-(4-hidroxifenil-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos se describen en la patente estadounidense 4.133.814. La patente estadounidense 4.133.814 describe los derivados del 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno y del 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-óxido.
Los siguientes párrafos proporcionan intervalos de dosificación preferidas para diversos agentes anti-reabsorción.
La cantidad de agente anti-reabsorción para ser utilizado se determina mediante su actividad como un agente inhibidor de la pérdida ósea. Esta actividad se determina por medio de una farmacocinética individual del compuesto y su dosis eficaz máxima mínima en cuanto a la inhibición de la pérdida ósea utilizando un protocolo, como los citados anteriormente.
En general, una dosificación eficaz para las actividades de esta invención, por ejemplo, el tratamiento de la osteoporosis, para los agonistas/antagonistas de estrógenos (cuando se usan en combinación con la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I de esta invención) se sitúa en el intervalo de 0,01 a 200 mg/kg/día, preferentemente de 0,5 a 100 mg/kg/día.
En concreto, una dosis eficaz para el droloxifeno se sitúa en el intervalo de 0,1 a 40 mg/kg/día, preferentemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.
En concreto, una dosis eficaz para el raloxifeno se sitúa en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg/día.
En concreto, una dosis eficaz para el tamoxifeno se sitúa en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.
En concreto, una dosis eficaz para el
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidionetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-6-(4-hidroxifenil-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; o
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína, se sitúa en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,001 a 10 mg/kg/día.
En concreto una dosificación eficaz para el 4-hidroxi-tamoxifeno se sitúa en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,001 a 10 mg/kg/día.
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Ensayo para la estimulación de la liberación de HC a partir de pituicitos de rata
Utilizando el siguiente protocolo se identifican los compuestos que tienen la capacidad para estimular la secreción de HC a partir de células cultivadas de la pituitaria de rata. Este ensayo también es útil para comparar con estándares con el fin de determinar niveles de dosificación. Se aíslan células de las pituitarias de ratas Wistar de seis semanas de edad. Tras la decapitación, se separan los lóbulos anteriores de la pituitaria y se transfieren a una solución salina equilibrada de Hank estéril fría, sin calcio ni magnesio (HBSS). Se trituran finamente los tejidos, a continuación se les somete a dos ciclos de dispersión enzimática asistida mecánicamente utilizando 10 U/ml de proteasa bacteriana (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141, St. Louis, Missouri) en HBBS. La mezcla tejido-enzima se agita en un matraz giratorio a 30 rpm en una atmósfera con 5% de CO_{2} a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 30 minutos, con trituración manual después de aproximadamente 15 minutos y de aproximadamente 30 minutos utilizando una pipeta de 10 ml. Esta mezcla se centrifuga a 200 x g durante aproximadamente 5 min. Se añade suero de caballo (concentración final 35%) al sobrenadante para neutralizar el exceso de proteasa. El sedimento se resuspende en proteasa fresca (10 U/ml), se agita durante aproximadamente 30 minutos más en las condiciones previas y se tritura manualmente y por último con una aguja de calibre 23. Se añade de nuevo suero de caballo (concentración final 35%), a continuación se combina las células procedentes de ambas digestiones, se sedimentan (200 x g durante aproximadamente 15 minutos), se resuspenden en un medio de cultivo (Medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM), suplementado con 4,5 g/l de glucosa, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero bovino fetal, 1% de aminoácidos no esenciales, 100 U/ml de nistatina y 50 mg/ml de sulfato de gentamicina, Gibco, Grand Island, Nueva York) y se hizo un recuento. Las células se colocan sobre placas a razón de 6,0-6,5x10^{4} células por cm^{2} en placas de 48 pocillos Costar^{^{TM}} (Cambridge, Massachusetts) y se cultivan durante 3-4 días en medio de
cultivo.
Justo antes del ensayo de secreción de la HC, los pocillos con las células se lavan dos veces con medio de liberación, a continuación se equilibran durante aproximadamente 30 minutos en un medio de liberación (D-MEM tamponado con Hepes 25 mM, pH 7,4 que contiene albúmina de suero bovino 0,5% a 37ºC). Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO, a continuación de diluyen en un medio de liberación previamente calentado. Los ensayos se hacen por cuadruplicado. El ensayo se inicia añadiendo 0,5 ml de medio de liberación (con vehículo o con el compuesto de ensayo) a cada uno de los pocillos. La incubación se realiza a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 15 minutos, a continuación se finaliza eliminando el medio de liberación, el cual se centrifuga a 2000 x g durante aproximadamente 15 minutos para eliminar el material celular. Se determinan las concentraciones de hormona del crecimiento de rata en los sobrenadantes mediante el protocolo de radioinmunoensayo estándar descrito a continuación.
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Medida de la hormona del crecimiento en rata
Se determinaron las concentraciones de la hormona del crecimiento de rata mediante un radioinmunoensayo doble con anticuerpos utilizando una preparación de referencia de hormona del crecimiento de rata (NIDDK-rGH-RP-2) y un antisuero de la hormona del crecimiento de rata obtenido en mono (NIDDK-anti-rGH-S-5) suministrado por el Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Una parte adicional de hormona del crecimiento de rata (1,5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) se yodó hasta una actividad específica de aproximadamente 30 \muCi/\mug mediante el método de la cloramina T para utilizarlo como trazador. Se obtuvieron unos complejos inmunológicos añadiendo antisuero de cabra a la IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una concentración final de 4,3%; se realizó la recogida mediante centrifugación. Este ensayo tiene un intervalo de operatividad de 0,08-2,5 \mug de hormona del crecimiento de rata por tubo sobre los niveles
basales.
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Ensayo para la liberación de hormona del crecimiento estimulada exógenamente en la rata después de la administración intravenosa de los compuestos de ensayo
Se deja aclimatar a ratas Sprague-Dawley (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) de veintiún días a las condiciones del animalario (24ºC, ciclo de 12 h de luz y 12 h de oscuridad) durante aproximadamente 1 semana antes de ensayar el compuesto. Todas las ratas deben tener acceso ad libitum al agua y a una dieta comercial de bolas (Agway Country Food, Syracuse, NY). Los experimentos se realizan de acuerdo con la Guía NIH para el Cuidado y Uso de los Animales de Laboratorio.
El día del experimento, los compuestos de ensayo se disuelven en un vehículo que contiene etanol 1%, ácido acético 1 mM y albúmina de suero bovino 0,1% en solución salina. Cada ensayo se realiza en tres ratas. Las ratas se pesan y se anestesian mediante una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (Nembutol®, 50 mg/kg/peso corporal). Catorce minutos después de la administración de la anestesia, se extrae una muestra de sangre haciendo un corte en la punta de la cola y dejando que la sangre gotee en un tubo de microcentrífuga (muestra de la sangre para la línea base, aproximadamente 100 \mul). Quince minutos después de la administración de la anestesia, se administra el compuesto de ensayo mediante una inyección intravenosa en la vena caudal, con un volumen de inyección total de 1 ml/kg de peso corporal. Se extraen muestras adicionales de sangre de la cola a los 5, 10 y 15 minutos tras la administración del compuesto. Las muestras de sangre se mantienen en hielo hasta la separación del suero por centrifugación (1430 x g durante 10 minutos a 10ºC). El suero se conserva a -80ºC hasta que se realiza la determinación de la hormona del crecimiento sérica por radioinmunoensayo según se ha descrito anterior-
mente.
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Determinación de la liberación de hormona del crecimiento estimulada exógenamente en perro tras administración oral
El día de la administración de la dosis, se pesa el compuesto de ensayo para tener la dosis adecuada y se disuelven en agua. Se administran las dosis a razón de un volumen de 0,5-3 ml/kg mediante sonda esofágica a 2-4 perros para cada régimen de dosificación. Se extraen muestras de sangre (5 ml) de la vena yugular por punción directa antes de la administración de la dosis y a las 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración de la dosis utilizando vacutainers de 5 ml con heparina de litio. El plasma así preparado se conserva a -20ºC hasta su
análisis.
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Medida de la hormona del crecimiento canina
Se determinan las concentraciones de hormona del crecimiento canina mediante un protocolo de radioinmunoensayo estándar utilizando hormona del crecimiento canina (antígeno para la yodación y preparación de referencia AFP-1983B) y antisuero para la hormona del crecimiento canina obtenido en mono (AFP-21452578) suministrado por el Dr. A. Parlow (Harbour-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Se obtiene un trazador por yodación de la cloramina T de la hormona del crecimiento canina hasta una actividad específica de 20-40 \muCi/\mug. Se obtienen complejos inmunológicos añadiendo antisuero de cabra a la IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una concentración final del 4,3%; la recogida se realizó por centrifugación. Este ensayo tiene un intervalo de operatividad de 0,08-2,5 \mug de HC canina/tubo.
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Determinación de los niveles de hormona del crecimiento canina y factor 1 de crecimiento insulinoide en el perro después de la administración oral crónica
Los perros reciben el compuesto de ensayo diariamente durante 7 ó 14 días. Cada uno de los días de la administración del compuesto, el compuesto de ensayo se pesa para determinar la dosis apropiada y se disuelve en agua. Las dosis se administraron a razón de un volumen de 0,5-3 ml/kg mediante sonda esofágica a 5 perros para cada régimen de dosificación. Se extraen muestras de sangre los días 0, 3, 7, 10 y 14. Las muestras de sangre (5 ml) se obtienen por punción directa en la vena yugular antes de la administración de la dosis, 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 y 24 horas tras la administración en los días 0, 7 y 14 utilizando vacutainers de 5 ml con heparina de litio. Asimismo, se extrae sangre antes de la administración de la dosis y 8 horas en los días 3 y 10. El plasma preparado se conserva a -20ºC hasta su análisis.
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Estudio en rata hembra
Este estudio evalúa el efecto del tratamiento crónico con un mimético del GHRP sobre el peso, composición corporal y concentraciones plasmáticas en estado de no ayuno de glucosa, insulina, lactato y lípidos en ratas hembras deficientes de estrógenos y sin deficiencia de los mismos. Se determina la respuesta aguda de los niveles séricos de HC frente a la administración i.v. del agente liberador de la HC el último día de la administración de la dosis. Se controla el peso corporal semanalmente durante todo el período de tratamiento; adicionalmente, se determina la composición corporal y los niveles plasmáticos de glucosa, insulina, lactato, colesterol y triglicéridos al final del
tratamiento.
Las ratas femeninas vírgenes Sprague-Dawley fueron suministradas por Charles River Laboratories (Wilmington, MA) y se sometieron a una ovariectomía bilateral (Ovx) o a cirugía simulada (Sham) a aproximadamente las 12 semanas de edad. En las operaciones simuladas, los ovarios se exteriorizaron y se colocaron en la cavidad abdominal. Tras la cirugía, las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas de 20 cm x 32 cm x 20 cm en condiciones estándar del animalario (aproximadamente 24ºC con ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad). Todas las ratas tuvieron libre acceso al agua y a una dieta comercial de bolas (Agway ProLab 3000, Agway Country Food, Inc., Syracuse, NY). El experimento se llevó a cabo según la guía NIH para el Cuidado y Uso de los Animales de
Laboratorio.
Aproximadamente siete meses después de la cirugía, las ratas Sham y Ovx fueron pesadas y asignadas aleatoriamente a los grupos. A las ratas se les administró diariamente mediante sonda oral 1 ml de vehículo (etanol 1% en agua destilada-desionizada), 0,5 mg/kg o 5 mg/kg de un agente liberador de la hormona del crecimiento durante 90 días. Las ratas fueron pesadas a intervalos de una semana durante todo el estudio. Veinticuatro horas después de la última dosis oral, se determinó la respuesta aguda de la hormona del crecimiento sérica (HC) frente al agente de ensayo mediante el siguiente procedimiento. Las ratas fueron anestesiadas con 50 mg/kg de pentobarbital sódico. Las ratas anestesiadas fueron pesadas y se extrajo una muestra de sangre para la línea base (\sim 100 \mul) de la vena caudal. A continuación se administró intravenosamente el agente de ensayo (agente liberador de la hormona del crecimiento o vehículo) a través de la vena caudal en 1 ml. Aproximadamente diez minutos después de la inyección, se extrajo una segunda muestra de sangre de 100 \mul de la cola. Se dejó coagular la sangre a aproximadamente 4ºC, a continuación se centrifugó a 2000 x g durante aproximadamente 10 minutos. El suero se conservó a -70ºC. Se determinaron las concentraciones séricas de la hormona del crecimiento por radioinmunoensayo, como se ha descrito previamente. Siguiendo este procedimiento, cada una de las ratas anestesiadas se sometió a una exploración total del cuerpo por absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA, Hologic QDR 1000/W, Waltham MA). Se extrajo una última muestra de sangre por punción cardíaca en tubos heparinizados. El plasma se separó por centrifugación y se almacenó helado como se describe más arriba.
Se determina la insulina plasmática por radioinmunoensayo utilizando un kit de Binax Corp. (Portland, Maine). El coeficiente de variación interensayo es \leq 10%. Se miden los niveles plasmáticos de, triglicéridos, colesterol total, glucosa y lactato utilizando un autoanalizador Abbot VP^{^{TM}} y VP Super System® (Abbot Laboratories, Irving, Texas) utilizando los sistemas de reactivos para el Ensayo de Triglicéridos, Colesterol y Glucosa A-Gent^{^{TM}} y un kit de Sigma para el lactato respectivamente. La actividad de un péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP) o mimético del GHRP, como el compuesto de fórmula I, que produce la disminución plasmática de la insulina, de los triglicéridos, del colesterol y del lactato, se determina mediante un análisis estadístico (test t no pareado) con el grupo control tratado con el vehículo.
La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I se puede administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea o mediante implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para obtener las formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte, como la sacarosa, la lactosa o el almidón. Dichas formas de dosificación también pueden contener, como sucede en la práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, como por ejemplo, agentes lubricantes como el estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden incluir agentes tamponadores. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elixires diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, como el agua. Además de los diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes y agentes suspensores y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones según la invención para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas y no acuosas. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales, como el aceite de oliva y el aceite de maíz, la gelatina y los ésteres orgánicos inyectables, como el oleato de etilo. Tales formas de dosificación oral también pueden contener adyuvantes, como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración mediante un filtro de retención bacteriana, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones, o calentando las composiciones. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver en agua estéril o en algunos otros medios inyectables estériles inmediatamente antes de su uso.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, los cuales pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes como manteca de cacao o como cera para supositorios.
Las composiciones para la administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.
La dosificación de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I en las composiciones de esta invención pueden ser varias; sin embargo, es necesario que la cantidad de las mismas sea tal que se obtenga una forma de dosificación apropiada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. Generalmente, se administran unos niveles de dosificación diaria de entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso corporal a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos, con el fin de que se produzca la liberación eficaz de la hormona del crecimiento.
Un intervalo de dosificación preferida es de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal por día, el cual se puede administrar como dosis única o dividida en múltiples dosis.
El siguiente esquema ilustra la síntesis de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I. El símbolo "*" indica que se trata de un centro estereoquímico. En el esquema "Prt" se utiliza para indicar cualquier grupo protector de amina apropiado, que será bien conocido por aquellos expertos en la técnica.
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A continuación se describen los pasos de las reacciones ilustradas en el esquema anterior. En la siguiente descripción, el grupo protector de amina Prt se ilustra con el grupo protector de amina preferido BOC.
Etapa a
A una disolución del compuesto A en un disolvente aprótico polar inerte para la reacción, como acetona, metil etil cetona o preferentemente DMF (dimetilformamida) a aproximadamente 0ºC hasta temperatura ambiente, preferentemente 0ºC, se añade clorhidrato de cloruro de picolilo, un carbonato como el Li_{2}CO_{3}, CsCO_{3} o preferentemente carbonato potásico y yoduro potásico o yoduro de tetrabutilamonio. Después de agitar entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 70ºC, preferentemente a 0ºC durante aproximadamente 2 a 16 horas, preferentemente durante aproximadamente 2 horas, el baño de hielo se retira y se añade DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. La mezcla de reacción se agita durante 15-30 minutos y se vierte en una mezcla de agua y un disolvente orgánico no polar, como el tolueno, éter dietílico o preferentemente IPE (éter isopropílico). La capa orgánica se separa y se procesa utilizando métodos estándar conocidos en la técnica para dar el compuesto B.
Etapa b
Se utiliza una disolución acuosa al 70% de CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} como una disolución acuosa en etanol, agua o tolueno, preferentemente la disolución acuosa al 70% de CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} se extrae con tolueno. A una disolución del compuesto B en un disolvente orgánico como el etanol o preferentemente tolueno, se añade primeramente los extractos de tolueno que contienen la 2,2,2-trifluoroetil hidrazina anhidra, seguido de ácido acético. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 60ºC-110ºC, preferentemente 70ºC durante aproximadamente 30 minutos a 12 horas, preferentemente 2 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se neutraliza con una base acuosa como el NaHCO_{3}. La capa orgánica se separa y se procesa utilizando métodos estándar conocidos en la técnica para dar el compuesto C.
Etapa c
Se añade un ácido como el HCl en IPE o etanol, ácido tríflico o un ácido alquil sulfónico, como el ácido metanosulfónico a una disolución del compuesto C en un disolvente orgánico inerte para la reacción, como EtOH, IPE o preferentemente CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita durante aproximadamente 1-2 horas, se enfría a continuación a entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente, preferentemente a 0ºC y, a continuación, se añade a la mezcla una base amina, como trietilamina, o NH_{4}OH. La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente, se diluye con un disolvente orgánico adicional y se procesa utilizando métodos estándar conocidos en la técnica para dar el com-
puesto D.
Etapa d
Se añade ácido (D) o (L)-tartárico, preferentemente ácido (D)-tartárico al compuesto D en acetona/agua (de aproximadamente 8:1 hasta aproximadamente 9:1) a aproximadamente temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante de aproximadamente 15 minutos hasta la noche entera, preferentemente durante la noche, el sólido se filtra, se recoge y se lava con acetona fría, dando el compuesto de fórmula E, preferentemente el compuesto E es el (D)-tartrato de un único enantiómero.
Etapa e
A una disolución de N-BOC-serina, preferentemente N-BOC-(D)-serina (compuesto F) en THF/DMF (de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 2:1) a aproximadamente 0ºC, se añade n-BuLi o una disolución de terc-butóxido potásico. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 10-30 minutos, preferentemente 20 minutos, a continuación se añade bromuro de 2,4-difluorobencilo. Después de calentar a temperatura ambiente y agitar durante 6-24 horas, la mezcla de reacción se concentra a vacío eliminando el THF y se añade un ácido acuoso como el HCl 1N para ajustar la mezcla a un pH de aproximadamente 3. La mezcla de reacción se reparte a continuación entre agua y un disolvente orgánico como CH_{2}Cl_{2} o IPE. La disolución orgánica se procesa utilizando métodos estándar conocidos en la técnica para dar el compuesto G, preferentemente con una configuración R en el estereocentro, también conocido como el enantiómero (D).
Etapa (f)
A una disolución del compuesto G en un disolvente orgánico como THF, CH_{2}Cl_{2}, IPE o una mezcla de los mismos, preferentemente CH_{2}Cl_{2}/IPE (aproximadamente 1:1), se añade un ácido alquilsulfónico, como el ácido metanosulfónico. El sólido se filtra y se lava con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1) dando el compuesto H, preferentemente con una configuración R en el estereocentro, también conocido como el enantiómero (D).
Etapa (g)
A una disolución del compuesto H en THF/agua (aproximadamente 4:1) se añade éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico y una alquil amina como la trietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-24 horas y se extingue con un ácido acuoso como una disolución de ácido cítrico acuoso al 10% La mezcla se reparte con un disolvente orgánico como el acetato de etilo y la capa orgánica se separa y se procesa utilizando métodos estándar conocidos en la técnica, dando el compuesto X, preferentemente con la configuración R en el estereocentro, también conocido como el enantiómero (D). El compuesto X puede ser un ácido, un éster de alquilo o un haluro de ácido (X es OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno), prefiriéndose el ácido.
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Etapa h
(a) Se añade el compuesto E, preferentemente el (D)-tartrato de un enantiómero individual a aproximadamente -35ºC hasta 0ºC, preferentemente a aproximadamente -6ºC, a acetato de etilo. La disolución se enfría hasta aproximadamente -30 hasta -50ºC, a continuación se añade una alquilamina como la trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 30-90 minutos a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente -20ºC y se filtra dando una disolución de la base libre del compuesto E.
(b) Cuando X en el compuesto X es OH, el compuesto X, preferentemente con la configuración R en el estereocentro, se añade a aproximadamente -78ºC hasta -20ºC, preferentemente a 35ºC, a un disolvente orgánico inerte para la reacción, como una disolución de acetato de etilo que contiene la base libre del compuesto E de la etapa h(a), una alquilamina como la trietilamina y PPPA (anhídrido cíclico del ácido 1-propano-fosfónico) (50% en acetato de etilo). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1-24 horas y se procesa utilizando los métodos estándar conocidos en la técnica, dando el compuesto J, preferentemente con la configuración absoluta y relativa 3a-(R), 1-(R).
Cuando X en el compuesto X es Cl, se añade el compuesto X a aproximadamente -78ºC a un disolvente inerte para la reacción como una disolución de diclorometano con la base libre del compuesto E y una alquilamina como la trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1-24 horas a aproximadamente 0-30ºC y a continuación se procesa utilizando métodos estándar conocidos en la técnica dando el compuesto J, teniendo preferentemente la configuración absoluta y relativa 3a-(R), 1-(R).
Cuando X en el compuesto X es -O-alquilo(C_{1}-C_{4}), prefiriéndose metilo, el compuesto X se añade a una disolución de la base libre o conjugada de E (la base conjugada del compuesto E (-NM donde M = Li, Na, K, Mg o Al, preferentemente aluminio) se prepara por reacción de la base amina libre con el reactivo apropiado (M=Li, butil-litio o LDA, M=Na, NaH o NaN(SiMe_{3})_{2} o M=K, KH o KN(SiMe_{3})_{2} o M=Mg, cualquier reactivo de Grignard, preferentemente el bromuro de dietil magnesio o M=Al cualquier reactivo de trialquil aluminio, preferentemente trimetil aluminio)), preferentemente aluminio, en un disolvente inerte para la reacción como el diclorometano, agitándose la mezcla de reacción resultante durante 1-24 horas a aproximadamente -20-110ºC y se procesó utilizando métodos conocidos en la técnica dando el compuesto J, preferentemente con la configuración absoluta y relativa 3a-(R), 1-(R).
Etapa i
Se añade un ácido como HCl en EtOH, ácido metanosulfónico o ácido tríflico en CH_{2}Cl_{2} a aproximadamente 0ºC hasta temperatura ambiente al compuesto J en CH_{2}Cl_{2}, IPE o THF. La mezcla se agita durante aproximadamente 40 minutos hasta aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente, a continuación se añade una base acuosa saturada como NaHCO_{3} hasta que la disolución tiene un pH neutro. La capa orgánica se separa y se procesa utilizando los métodos estándar conocidos en la técnica para dar el compuesto K, preferentemente con la configuración absoluta y relativa 3a-(R), 1-(R).
Etapa j
A una disolución del compuesto K en alcohol, preferentemente metanol, se añade ácido L-(+)-tartárico. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1-12 horas, se filtra y se concentra. El residuo bruto se diluye con un disolvente orgánico como el acetato de etilo, se calienta y se deja que se vaya enfriando lentamente hasta temperatura ambiente. El sólido se filtra y se seca dando la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I como cristales blancos, preferentemente con la configuración absoluta y relativa 3a-(R), 1-(R).
Se proporciona el siguiente ejemplo con el único objeto de ilustrar, no pretendiendo que sea una limitación de la invención descrita.
Para la columna cromatográfica se utilizó gel de sílice. Los puntos de fusión se obtuvieron en un aparato Buchi 150 y se dan sin corregir. Los espectros de RMN de protón se registraron en un Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 o Bruker AC-250 a 25ºC. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo abajo del trimetilsilano.
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Ejemplo 1
L-(+)-tartrato de 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etil}-2-metil-propionamida A. Éster 3-etílico 1-terc-butílico del ácido 4-Oxo-3-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dicarboxílico
A una disolución del éster 3-etílico 1-terc-butílico del ácido 4-Oxo-3-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dicarboxílico (10,34 g, 38,2 mmol) en DMF (40 ml) a aproximadamente 0ºC se añadió clorhidrato de cloruro de picolilo (5,7 g, 34,7 mmol), carbonato potásico (14,4 g, 104,1 mmol) y yoduro potásico (5,76 g, 34,7 mmol). Después de agitar a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 2 horas, se retiró el baño de hielo y se añadió DABCO (973 mg, 8,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos y se vertió en una mezcla de agua e IPE. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo bruto cristalizó en hexanos dando un sólido blanco (8,19 g, rendimiento 65%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,17 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,55 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,31-3,50 (m, 3H), 4,11 (d, 2H), 4,49 (d, 1H), 7,06 (s a, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
B. Éster terc-butílico del ácido 3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3,a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
Una disolución acuosa al 70% de CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} (325 ml, 1,986 mmol) (obtenida de Aldrich) se extrajo con tolueno (3 x 1200 ml). A una disolución del producto elaborado según la Etapa A (600 mg, 1,655 mol) en tolueno (900 ml) se añadió primeramente los extractos combinados de tolueno que contenían la 2,2,2-trifluoroetil hidrazina anhidra, seguido de ácido acético (121,4 g, 1,986 mmol). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 2 horas, a continuación se añadió otra extracción en tolueno de 2,2,2-trifluoroetil hidrazina acuosa al 70% (50 g). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 3,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 l). La capa de tolueno se separó y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un aceite (754,8 g). La cristalización en metanol/agua dio el producto deseado como un sólido blanco (609,5 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 9H), 2,53 (d, 1H), 2,70 (s a, 2H), 2,88 (s a, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,46 (s a, 1H), 4,63 (s a, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
C. 3-a-Piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3a,4,5,6,7-hexahidropirazolo [4,3-c]piridin-3-ona
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (11,6 g, 121 mmol) a una disolución del producto de la etapa B (10 g, 24,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora, se enfrió a continuación hasta aproximadamente 0ºC y se añadió trietilamina (18,6 ml, 133,1 mmol) mediante un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} adicional y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando el producto como un sólido blanco (7,2 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,51-2,72 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 8,37 (d, 1H).
D. (D)-tartrato de 3-a-Piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3a,4,5,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 5 L seco y purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido (D)-tartárico (129 g, 0,86 mmol) al compuesto preparado según la Etapa C (243 g, 0,78 mol) en acetona/agua (9:1, 2430 ml) a aproximadamente 17ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró, el sólido se recogió y se lavó con acetona fría y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (284 g, rendimiento 78,8%).
E. Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propiónico
A una disolución de N-Boc-(D)-serina (452 g, 2,2026 mol) en una mezcla de THF (7 l) y DMF (3 l) a aproximadamente 0ºC, se añadió una disolución de terc-butóxido potásico (515,8 g, 4,5963 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 30 minutos, a continuación se añadió bromuro de 2,4-difluorobencilo (456,5 g, 2,2051 mol). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío eliminando el THF. La mezcla de reacción se repartió entre 4,5 l de H_{2}O y 4,5 l de IPE. Las capas se separaron y se ajustó el pH de la capa acuosa con HCl 1N hasta aproximadamente 3. La capa acuosa se extrajo dos veces, cada una de ellas con 4 l de IPE. La disolución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un sólido céreo amarillo (518,0 g, rendimiento: 70,9%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 9H), 3,73 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,44 (s a, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
F. Sal del ácido metanosulfónico del ácido 2-amino-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propiónico
A una disolución del producto de la etapa E (1,19 g, 3,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1, 12 ml) se añadió ácido metanosulfónico (1,72 g, 17,95 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Inmediatamente precipitó un sólido de la disolución. Después de aproximadamente 1 hora, el sólido se filtró y se lavó con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1) dando 939 mg del producto (rendimiento 80%).
G. Ácido 2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propiónico
A una disolución del producto de la etapa F (520 mg, 1,46 mmol) en THF/agua (4:1, 10 ml) se añadió éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (438 mg, 1,46 mmol) y trietilamina (369 mg, 3,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora y se extinguió con una disolución acuosa de ácido cítrico 10% (10 ml). Después de aproximadamente 15 minutos, se añadió acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando una espuma (534,1 mg, rendimiento 88%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,38 (s a, 15H), 3,77 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,52 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,58 (d, 1H).
H. Éster terc-butílico del ácido (1-{1-(2,4-Difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etilcarbamoil}-1-metil-etil)-carbámico
(a) Al compuesto preparado según la etapa D (517 g, 1,12 mol) se añadió a aproximadamente -6ºC a acetato de etilo (5170 ml) en un matraz de fondo redondo de 12 l seco y purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico. La disolución se enfrió hasta aproximadamente -40ºC, a continuación se añadió trietilamina (398 ml, 2,86 mol) durante aproximadamente 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos, a una temperatura entre aproximadamente -50ºC y aproximadamente -40ºC, se filtró en una matraz de fondo redondo de 22 l purgado con nitrógeno y lavado con acetato de etilo (2068 ml, enfriado previamente hasta aproximadamente -50ºC) dando la base libre como un sólido blanco.
(b) El compuesto preparado según la etapa G (425 g, 1,02 mol) se añadió a aproximadamente -30ºC a una disolución de acetato de etilo que contenía el producto de la etapa H(a), trietilamina (654 ml, 4,69 mol) y PPAA (anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico) (en acetato de etilo 50%, 916 ml, 1,53 mol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora, se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando el producto como un aceite (636 g, rendimiento: 87,8%).
I. 2-Amino-N-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a, 4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etil}-2-metil-propionamida
Se añade gota a gota ácido metanosulfónico (258,3 ml, 3,98 mol) a aproximadamente 15ºC durante aproximadamente 55 minutos al producto de la etapa H (566 g, 0,796 mol) en CH_{2}Cl_{2} (11,320 ml) en un matraz de fondo redondo de 22 l seco y purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico. La mezcla se agitó durante aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 20ºC, a continuación se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (8,940 ml) hasta que el pH fue de aproximadamente 7,8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un producto oleoso (388,8 g, rendimiento 80%).
J. L-(+)-tartrato de 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-bencil-oximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etil}-2-metil-propionamida
A una disolución del producto de la etapa I (370 mg, 0,6 mol) en metanol (4,070 ml) en un matraz de fondo redondo de 12 l equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido L-(+)-tartárico (90 g, 0,6 mol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 22ºC, se filtró y se concentró. El residuo bruto se diluyó con acetato de etilo (4,560 ml), se calentó a aproximadamente 70ºC y se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. El sólido se filtró y se secó dando unos cristales sólidos, pf 188-189ºC (384,46 g, rendimiento 76%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,2 (t, 1H), 4,56 (s a, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,21 (t, 1H), 3,18-2,96 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 1,57 (d, 6H). EM: MH+ 611.
[a]^{589} +22,03 (c=11,9, MeOH).

Claims (48)

1. La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I
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21 
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2. La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que la configuración estereoquímica es 3a-S, 1-R.
3. La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que la configuración estereoquímica es 3a-S, 1-S.
4. La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que la configuración estereoquímica es 3a-R, 1-S.
5. La sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que la configuración estereoquímica es 3a-R, 1-R.
6. Un procedimiento para la preparación de la sal del ácido (D)-tartárico o del ácido (L)-tartárico del compuesto de fórmula (E),
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\newpage
que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D),
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23 
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con el ácido (D)-tartárico o con el ácido (L)-tartárico en una mezcla de 8:1 hasta 9:1 de acetona:agua a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ácido (D)-tartárico se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (D) y el compuesto de fórmula (E) tiene la configuración R.
8. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (J),
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24 
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que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (E),
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25 
\newpage
con el compuesto de fórmula (X)
26
en la que Prt es un grupo protector de amina y X es OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno, en presencia de una base orgánica y un reactivo para el acoplamiento de péptidos a una temperatura entre -78ºC y -20ºC.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el reactivo para el acoplamiento de péptidos es el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico y el compuesto de fórmula X tiene la configuración R y el compuesto de fórmula E tiene la configuración R.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que Prt es terc-butoxicarbonilo.
11. Un procedimiento para la preparación de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I,
27 
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que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (E),
28 
\newpage
con el compuesto de fórmula (X)
29 
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donde Prt es un grupo protector de amina y X es OH, -(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno, en presencia de una base orgánica y un reactivo de acoplamiento de péptidos a una temperatura entre -78ºC y -20ºC, para producir el compuesto de fórmula (J),
30 
\vskip1.000000\baselineskip
la desprotección del compuesto de fórmula (J) en condiciones de desprotección adecuadas para producir el compuesto de fórmula (K),
31
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (K) con el ácido (L)-(+)-tartárico en un disolvente inerte para la reacción, para producir la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que Prt es terc-butoxicarbonilo.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que el reactivo de acoplamiento de péptidos es el anhídrido cíclico del ácido 1-propano fosfónico y el compuesto de fórmula I tiene la configuración absoluta y relativa 3a-(R), 1-(R).
14. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena en un ser humano o en otro animal
15. Una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1.
16. Una composición farmacéutica útil para aumentar la producción endógena o liberación de hormona del crecimiento en un ser humano u otro animal, la cual contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable, la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y un secretagogo de la hormona del crecimiento seleccionado entre el grupo constituido por: GHRP-6, hexarelina, GHRP-1, factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2 y B-HT920 o un análogo de los mismos.
17. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis.
18. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos, que pueden ser tratados o prevenidos con hormona del crecimiento.
19. El uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad o afección es la insuficiencia cardíaca congestiva, la obesidad o la debilidad asociada con la edad avanzada.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que la enfermedad o afección es la insuficiencia cardíaca congestiva.
21. El uso según la reivindicación 19, en el que la enfermedad o afección es la debilidad asociada con la edad avanzada.
22. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la aceleración de la reparación de las fracturas óseas, atenuar la respuesta catabólica proteica tras una intervención de cirugía mayor, reducir la caquexia y la pérdida proteica debida a una enfermedad crónica, acelerar la cicatrización de heridas o acelerar la recuperación de los pacientes quemados o de los pacientes que han sido sometidos a cirugía mayor.
23. El uso según la reivindicación 22, en el que el medicamento es para acelerar la recuperación de aquellos pacientes que se han sometido a una intervención de cirugía mayor.
24. El uso según la reivindicación 22, en el que el medicamento es para acelerar la reparación de las fracturas óseas.
25. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para mejorar la fuerza muscular, la movilidad, el mantenimiento del espesor la capa dérmica, la homeostasis metabólica u homeostasis renal.
26. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, y un compuesto bisfosfonato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis.
27. El uso de la reivindicación 26 en el que el compuesto bisfosfonato es el ibandronato.
28. El uso de la reivindicación 26 en el que el compuesto bisfosfonato es el alendronato.
29. El uso de un estrógeno o Premarin ® y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, y, opcionalmente progesterona, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis.
30. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis.
31. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de IGF-1 en un ser humano u otro animal que tenga deficiencia de IGF-1.
32. El uso de un agonista o antagonista de estrógenos y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis.
33. El uso de la reivindicación 32 en el que el agonista o el antagonista de estrógenos es tamoxifeno, droloxifeno, raloxifeno u yodoxifeno.
34. El uso de la reivindicación 32 en el que el agonista o antagonista de estrógenos es cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; 1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-
tetrahidro-naftalen-2-ol; o 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
35. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para aumentar la masa muscular.
36. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para promover el crecimiento en niños con deficiencia de hormona del crecimiento.
37. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un mamífero.
38. El uso de la reivindicación 37 en el que la afección asociada con la resistencia a la insulina es la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la hiperglucemia, la alteración de la tolerancia a la glucosa o un síndrome de resistencia a la insulina.
39. El uso de la reivindicación 37 en el que la afección asociada con la resistencia a la insulina está asociado con la obesidad o con la edad avanzada.
40. El uso de un antagonista funcional de la somatostatina y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena.
41. El uso de la reivindicación 40, en el que el antagonista funcional de la somatostatina es un agonista alfa-2-adrenérgico.
42. El uso de un antagonista funcional de la somatostatina y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva, obesidad o debilidad asociada con la edad avanzada.
43. El enantiómero R o el enantiómero S del compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
32 
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44. La sal del ácido (D)-tartárico o del ácido (L)-tartárico del compuesto según la reivindicación 43.
\newpage
45. La mezcla diastereoisomérica 3a-(R,S),1-(R), el diastereoisómero 3a-(R),1-(R) o el diastereoisómero 3a-(S),1-(R) del compuesto de fórmula
33
en el que Prt es un grupo protector de amina seleccionado entre el grupo constituido por t-BOC, FMOC y CBZ.
46. La mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero R o el enantiómero S del compuesto de fórmula
34
en el que Prt es un grupo protector de amina.
47. La mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero R o el enantiómero S del compuesto de fórmula
35
en el que X es OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno y Prt es un grupo protector de amina.
48. El uso de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño.
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