ES2301541T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents

Metodo para la preparacion de citalopram. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de citalopram que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula IV (Ver fórmula) con un agente oxidante para proporcionar citalopram (Ver fórmula) que se aísla como la base o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del antidepresivo bien conocido citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
Antecedentes de la invención
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien conocido que se viene comercializando durante algunos años y tiene la siguiente estructura:
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Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), que actúa centralizado, que tiene por consiguiente actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto se ha descrito en varias publicaciones, por ejemplo, Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 y A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. También se ha descrito que el compuesto muestra efectos en el tratamiento de demencia y trastornos cerebrovasculares, documento EP-A 474580.
El citalopram se describió por primera vez en el documento DE 2.657.013, que corresponde al documento US 4.136.193. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram por un procedimiento y explica un procedimiento adicional que se puede usar para preparar citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, se hace reaccionar el 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo correspondiente con cloruro de 3-(N,N-dimetilamino)propilo en presencia de meturo de metilsulfinilo como agente de condensación. El material de partida se preparó a partir del derivado 5-bromo correspondiente por reacción con cianuro cuproso.
De acuerdo con el procedimiento, que únicamente se explica en términos generales, se puede obtener citalopram cerrando el anillo del compuesto:
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en presencia de un agente deshidratante y posterior intercambio del grupo 5-bromo con cianuro cuproso. El material de partida de Fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftaluro por dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con cloruro de 4-fluorofenil magnesio y cloruro de N,N-dimetilaminopropil magnesio, respectivamente.
\newpage
En la patente de Estados Unidos nº 4.650.884 se describieron un nuevo y sorprendente procedimiento y un intermedio para la preparación de citalopram, de acuerdo con el cual se somete un intermedio de la fórmula
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a una reacción de cierre del anillo por deshidratación con ácido sulfúrico fuerte con el fin de obtener citalopram. El intermedio de Fórmula III se preparó a partir de 5-cianoftaluro por dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con halogenuro de 4-fluorofenil magnesio y halogenuro de N,N-dimetilaminopropil magnesio, respectivamente.
Se describen otros procedimientos en las solicitudes de patente mundial números WO 98019511, WO 98019512 y WO 98019513. Los documentos WO 98019512 y WO 98019513 se refieren a procedimientos en los que se somete un 5-amino-, 5-carboxi- o 5-(sec-aminocarbonil)ftaluro a dos reacciones de Grignard sucesivas, cierre del anillo y conversión del derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante al compuesto de 5-ciano correspondiente, es decir, citalopram. La solicitud de patente mundial número WO 98019511 describe un procedimiento para la fabricación de citalopram en el que se somete un compuesto de 2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol 4-sustituido a cierre del anillo y el 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano 5-sustituido resultante se convierte al derivado de 5-ciano correspondiente que se alquila con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo con el fin de obtener citalopram.
Finalmente, en la patente de Estados Unidos nº 4.943.590 se describen procedimientos para preparar los enantiómeros individuales de citalopram, a partir de los cuales también parece que se puede llevar a cabo el cierre del anillo del intermedio de Fórmula III a través de un éster lábil con una base.
De forma sorprendente, se ha encontrado ahora que se puede fabricar citalopram por un nuevo procedimiento seguro y favorable usando materiales de partida convenientes.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de citalopram que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula IV
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con un agente oxidante apropiado tal como cobre(I) y O_{2}; o NiSO_{4} y K_{2}S_{2}O_{8} para proporcionar citalopram
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que se aísla como la base o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos para preparar intermedios de Fórmula IV.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram como base o cualquiera de sus sales convenientes fabricado por un procedimiento de la invención.
Además, de acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de Fórmula IV por diferentes procedimientos.
Uno de estos procedimientos incluye las siguientes etapas:
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se hace reaccionar 6-carboxi-3-(4-fluorofenil)ftaluro con un alcohol, R-OH, en el que R es preferiblemente alquilo inferior, lo más preferiblemente Me, en presencia de un agente deshidratante, preferiblemente SOCl_{2}.
El compuesto resultante de Fórmula VI se alquila con
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en la que X es un grupo lábil en presencia de una base adecuada. X es preferiblemente halógeno o sulfonato.
De forma opcional, la reacción de alquilación es una alquilación en varias etapas. En este caso, el compuesto resultante de Fórmula VI se alquila con un compuesto que tiene la fórmula
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en la que X' es un grupo lábil adecuado y R' es -CH_{2}-O-Pg, -CH_{2}-NPg_{1}Pg_{2}, -CO-N(CH_{3})_{2}, -CH(OR^{1})(OR^{2}), -C(OR^{4})(OR^{5})(OR^{6}) o -COOR^{3}, donde Pg es un grupo protector para un grupo alcohol, Pg_{1} y Pg_{2} son grupos protectores para un grupo amino, R^{1} y R^{2} son grupos alquilo o R^{1} y R^{2} forman juntos una cadena de 2 a 4 átomos de carbono y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo;
para formar un compuesto de Fórmula XVIII
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en la que R' es como se ha definido antes; seguido por la conversión del grupo R' a un grupo dimetilaminometilo.
El compuesto resultante de Fórmula VII se hace reaccionar con un agente reductor tal como LiAlH_{4}, Red-Al, AlH_{3} o formas activadas de NaBH_{4}, por ejemplo NaBH_{4}, Me_{2}SO_{4}; NaBH_{4}, I_{2}; NaBH_{4}, BF_{3}. Et_{2}O; o B_{2}H_{6}; seguido por tratamiento con ácido u otro agente deshidratante para llevar a cabo el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula VIII.
El alcohol de Fórmula VIII se activa convenientemente por cloruro de tosilo o cloruro de mesilo para formar el sulfonato sustituido correspondiente; o el alcohol se convierte al haluro de bencilo correspondiente. Esta conversión se lleva a cabo preferiblemente con SOBr_{2} o SOCl_{2}.
El sulfonato o haluro correspondiente se convierte directamente al compuesto de Fórmula IV por reacción con amoniaco líquido;
o por reacción con una sal metálica de ftalamida, preferiblemente ftalamida potásica seguido por tratamiento con NH_{2}NH_{2} o por tratamiento con una amina en un alcohol, es decir, R^{8}NH_{2}/R^{9}-OH, donde R^{8} y R^{9} son alquilo inferior, preferiblemente metilo o etilo, por ejemplo, metilamina en etanol;
o por una reacción con azida metálica, MN_{3}, siendo M preferiblemente Na o K; seguido por tratamiento con un agente reductor tal como Pd/C y H_{2} o una fuente de hidrato tal como LiAlH_{4} o NaBH_{4} o una de sus formas activadas.
Otro procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula IV incluye las etapas siguientes:
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se hace reaccionar convenientemente 6-carboxi-3-(4-fluorofenil)ftaluro con un agente deshidratante !n tal como cloruro de tionilo, seguido por aminolisis del derivado ácido activado resultante.
El compuesto resultante de Fórmula IX se alquila con
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en la que X es un grupo lábil en presencia de una base adecuada. X es preferiblemente halógeno o sulfonato.
De forma opcional, la reacción de alquilación es una alquilación en varias etapas análoga a la alquilación en varias etapas descrita antes.
El compuesto resultante de Fórmula X se hace reaccionar con un agente reductor tal como LiAlH_{4}, Red-Al, AlH_{3} o formas activadas de NaBH_{4}, por ejemplo NaBH_{4}, Me_{2}SO_{4}; NaBH_{4}, I_{2}; NaBH_{4}, BF_{3}.Et_{2}O; o B_{2}H_{6}; seguido por tratamiento con ácido u otro agente deshidratante para llevar a cabo el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula IV.
De acuerdo con un tercer procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula IV, se prepara el derivado 6-ciano sustituido correspondiente de 6-carboxi-3-(4-fluorofenil)ftaluro.
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El derivado carboxi se hace reaccionar bien con SOCl_{2} seguido por tratamiento con amoniaco y finalmente un agente deshidratante como SOCl_{2} para preparar el derivado ciano de Fórmula XI;
o se hace reaccionar con un alcohol R-OH en presencia de ácido seguido por tratamiento con amoniaco y finalmente se hace reaccionar con SOCl_{2}; o se hace reaccionar en un procedimiento en un recipiente tal como con SO_{2}(NH_{2})_{2}, SOCl_{2} y sulfolano, o con terc-butilamina, un agente deshidratante tal como POCl_{3} y un disolvente adecuado tal como tolueno.
El compuesto resultante de Fórmula XI se alquila con
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en la que X es un grupo lábil en presencia de una base adecuada. X es preferiblemente halógeno o sulfonato.
De forma opcional, la reacción de alquilación es una alquilación en varias etapas análoga a la alquilación en varias etapas descrita antes.
El compuesto resultante de Fórmula XII se hace reaccionar con un agente reductor tal como LiAlH_{4}, Red-Al, AlH_{3} o formas activadas de NaBH_{4}, por ejemplo NaBH_{4}, Me_{2}SO_{4}; NaBH_{4}, I_{2}; NaBH_{4}, BF_{3}.Et_{2}O; o B_{2}H_{6}; seguido por tratamiento con ácido para llevar a cabo el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula IV.
Para las reacciones descritas antes son condiciones convencionales otras condiciones de reacción, disolventes y similares y se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el nuevo intermedio de Fórmula V.
En otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos para preparar el intermedio de Fórmula V.
A continuación se ilustra otro procedimiento en varias etapas para preparar el intermedio de Fórmula V:
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se hacen reaccionar m-xileno y cloruro de p-fluorobenzoilo, que están disponibles de forma comercial, en presencia de AlCl_{3} para proporcionar el compuesto de Fórmula XIV. Este compuesto se oxida con permanganato, con preferencia KMnO_{4} o NaMnO_{4}, dando el compuesto resultante de Fórmula XIII, que finalmente se hace reaccionar convenientemente con Zn en ácido, preferiblemente ácido acético.
De forma alternativa, el compuesto de Fórmula IV se prepara a partir del compuesto de Fórmula XIII por el siguiente procedimiento en varias etapas:
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El compuesto de Fórmula XIII se hace reaccionar con un agente reductor tal como LiAlH_{4}, Red-Al, AlH_{3} o formas activadas de NaBH_{4}, por ejemplo NaBH_{4}, Me_{2}SO_{4}; NaBH_{4}, I_{2}; NaBH_{4}, BF_{3}.Et_{2}O; o B_{2}H_{6}; seguido por tratamiento con ácido para llevar a cabo el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula XV.
El alcohol de Fórmula XV se activa convenientemente por cloruro de tosilo o cloruro de mesilo para formar el sulfonato sustituido correspondiente; o el alcohol se convierte al haluro de bencilo correspondiente. Esta conversión se lleva a cabo preferiblemente con SOBr_{2} o SOCl_{2}.
El sulfonato o haluro correspondiente se convierte directamente al compuesto de Fórmula VII por reacción con amoniaco líquido;
o por reacción con una sal metálica de ftalamida, preferiblemente ftalamida potásica, seguido por tratamiento con NH_{2}NH_{2} o por tratamiento con una amina en un alcohol, es decir, R^{8}NH_{2}/R^{9}-OH, donde R^{8} y R^{9} son alquilo inferior, preferiblemente metilo o etilo, por ejemplo, metilamina en etanol;
o por una reacción con azida metálica, MN_{3}, siendo M preferiblemente Na o K; seguido por tratamiento con un agente reductor tal como Pd/C y H_{2} o una fuente de hidruro tal como LiAlH_{4} o NaBH_{4} o una de sus formas activadas.
El compuesto resultante de Fórmula XVII se alquila con
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en la que X es un grupo lábil en presencia de una base adecuada. X es preferiblemente halógeno o sulfonato.
De forma opcional, la reacción de alquilación es una alquilación en varias etapas análoga a la alquilación en varias etapas descrita antes.
De forma opcional, las etapas de la alquilación y la conversión al derivado ciano son en orden opuesto a la conversión que se realiza al derivado ciano antes de la alquilación.
A lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones, los términos alquilo o alquilo C_{1-6} se refieren a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, ambos incluidos, tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetil-1-etilo y 2-metil-1-propilo.
De igual forma, alquenilo y alquinilo, respectivamente, designan tales grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, que incluyen un doble y un triple enlace, respectivamente, tales como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico mono- o bicíclico, tal como fenilo y naftilo, en particular fenilo.
El término aralquilo se refiere a aril-alquilo, siendo arilo y alquilo como se han definido antes.
Halógeno significa cloro, bromo o yodo.
El compuesto de Fórmula General I se puede usar como la base libre o como una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Como sales de adición de ácidos, se pueden usar tales sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Son ejemplos de tales sales orgánicas aquellas formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilin-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales inorgánicas aquellas formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. La base se hace reaccionar con la cantidad calculada de ácido en un disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con el aislamiento posterior de la sal por concentración y enfriamiento, o con un exceso del ácido en disolvente miscible en agua, tal como éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, separándose de forma espontánea la sal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar de un modo adecuado y en cualquier forma adecuada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o jarabes, o por vía parenteral en forma de soluciones estériles habituales para inyección.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo posteriormente la mezcla en una máquina de formación de comprimidos convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo, colorante, aroma, conservante o similar con la condición de que éstos sean compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones para inyecciones disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la disolución al volumen deseado, esterilizando la disolución y rellenando con ella ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Ejemplos
La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 5-Aminometil-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
Se disolvió en THF seco (5 ml) 1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo (5,4 g, 16,2 mmol) y se diluyó con éter seco (50 ml). Esta solución se añadió gota a gota a una suspensión a reflujo de hidruro de litio y aluminio (2,5 g, 65 mmol) en éter seco (150 ml) durante 10-15 minutos, después de lo cual se calentó a reflujo durante otras 4 horas la suspensión resultante. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con un mínimo de agua, y la solución/suspensión resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se filtró, y la torta sólida se lavó con THF. Los filtrados reunidos se evaporaron dando un aceite. El aceite se disolvió en tolueno (200 ml) y se agitó con una solución acuosa de ácido sulfúrico (10 ml, 70 % v/v) durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó a >9 mediante la adición de solución acuosa de amoniaco (25% p/v). El tolueno se separó y la fase acuosa se extrajo con más tolueno. Los extractos reunidos de tolueno se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (4,4 g, 84%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,25-1,40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,11 (ddd, 1H), 2,13 (t, 3H), 2,15 (ddd, 1H), 2,21 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H).
Ejemplo 2 Citalopram, HBr
Se agitó a 60ºC en una atmósfera de oxígeno una mezcla de 5-aminometil-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano (10 g, 30 mmol) y tamices moleculares de 5\ring{A}' (24 g) en piridina (150 ml). Se añadió cloruro de cobre (I) (1,8 g, 1,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió más cloruro de cobre (1,8 g, 1,8 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se vertió sobre hielo y se ajustó el pH de la mezcla a >9 mediante la adición de solución acuosa de amoniaco (25% p/v). La solución se diluyó con tolueno y se filtró. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con más tolueno. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron. El residuo se trató con heptano y se evaporó dando un aceite (11,1 g). Este aceite se disolvió en acetona y se trató con ácido bromhídrico acuoso (7 ml, 47% p/v). La solución se evaporó y el residuo se disolvió en iso-propanol (100 ml). La solución se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se secó dando la sal HBr de citalopram como un polvo blanco (8,2 g, 66%). El filtrado se evaporó y el residuo oleoso se agitó con éter y se dejó reposar durante toda la noche. La filtración de la solución dio más sal HBr de citalopram como un sólido pardo (1,7 g, 14%). RMN de ^{1}H (D^{6}-DMSO): \delta 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 9,27 (s ancho, 1H).
Ejemplo 3 Éster metílico del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico
Se calentó a reflujo durante 25 minutos, tiempo durante el cual se disolvió el sólido, una suspensión agitada de ácido 1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (1 g, 3,7 mmol) en cloruro de tionilo (25 ml). El cloruro de tionilo se evaporó seguidamente y el residuo se disolvió en tolueno, y de nuevo se evaporó. El residuo se agitó en metanol (25 ml) durante toda la noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado pesado. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre solución acuosa de amoniaco (25% p/v) y tolueno. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,97 g, 92%). RMN de ^{1}H (D^{6}-DMSO): \delta 3,92 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H).
Ejemplo 4 Amida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico
Se calentó a reflujo durante 25 minutos, tiempo durante el cual se disolvió el sólido, una suspensión agitada de ácido 1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (1 g, 3,7 mmol) en cloruro de tionilo (25 ml). El cloruro de tionilo se evaporó seguidamente y el residuo se disolvió en tolueno, y de nuevo se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno (15 ml) y se trató con una solución de amoniaco en éter y se formó un precipitado pesado. La mezcla se agitó durante toda la noche, se diluyó con tolueno y solución acuosa de amoniaco y se filtró. El residuo se secó dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,80 g, 80%). RMN de ^{1}H (D^{6}-DMSO): \delta 6,81 (s, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (s ancho, 1H), 8,24 (s ancho, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H).
Ejemplo 5 1-(4-Fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo
Se calentó a reflujo durante 2 horas una suspensión de amida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (13,6 g, 0,05 mol) en cloruro de tionilo (40 ml) y DMF (0,25 ml). El cloruro de tionilo se evaporó seguidamente y el residuo se disolvió en IPA caliente (100 ml). Al enfriar, se formaron cristales del compuesto del epígrafe. Rendimiento: 7,8 g (62%).RMN de ^{1}H (d^{6}-DMSO): \delta 6,87 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 6 5-Bromometil-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
Se calentó una suspensión de 5-hidroximetil-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano (2 g, 8,2 mmol) en tolueno (20 ml) hasta que se disolvió el sólido. Se interrumpió entonces el calentamiento. Se añadió bromuro de tionilo (2,2 g, 10,6 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió sílice (25 g) y la mezcla se filtró y el residuo se lavó con una solución 1:1 v/v de acetato de etilo y heptano. El filtrado se evaporó dando el compuesto del epígrafe como un aceite rojo-naranja (2,6 g, 90%). RMN de ^{1}H (D^{6}-DMSO): \delta 4,72 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H).
Ejemplo 7 5-Aminometil-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
Se agitó una suspensión de 5-bromometil-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano (1,96 g, 6,4 mmol) en amoniaco redestilado líquido (200 ml) en nitrógeno/amoniaco a -33ºC durante 2 días y medio. Se dejó que el amoniaco se evaporara y se agitó el residuo con una mezcla de acetato de etilo y ácido sulfúrico acuoso (2 M). La fase acuosa se separó y se lavó con éter. La fase acuosa se basificó seguidamente hasta pH > 9 usando solución acuosa de hidróxido amónico (25% p/v) y se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo-naranja (0,63 g, 40%). RMN de ^{1}H (D^{6}-DMSO): \delta 3,72 (s, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H).
Ejemplo 8 Citalopram
Se añadió una solución acuosa de bisulfato potásico e hidróxido sódico (19 ml; 0,2 M en K_{2}S_{2}O_{8}, 3,8 mmol; 0,4 M en NaOH, 7,6 mmol) a una solución agitada de 5-aminometil-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano (0,5 g, 1,5 mmol) en diclorometano (10 ml), seguida por una solución acuosa de sulfato de níquel (1,5 ml, 40 mM, 61 \mumol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 4 días y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se repartió entre ácido sulfúrico acuoso (2 M) y tolueno. La fase acuosa se separó y se ajustó el pH de la mezcla a >9 mediante la adición de solución acuosa de amoniaco (25% p/v). La solución se extrajo con tolueno y se secó este último extracto de tolueno sobre sulfato de magnesio y se evaporó dando la base libre de citalopram como un aceite amarillo muy pálido (0,35 g, 70%).
Ejemplo 9 Ácido 1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico
Se suspendió zinc (38 g, 0,58 mol) en ácido acético (400 ml). La mezcla se calentó hasta 60ºC. Se añadió en porciones de 5 gramos 2,4-dicarboxi-4'-fluoro-benzofenona (21 g, 0,075 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante dos horas. La suspensión se filtró mientras todavía estaba caliente. El filtrado se añadió a hielo - agua (1 kg) y se aisló el compuesto del epígrafe por filtración. Rendimiento (17,8 g, 90%) RMN de ^{1}H (D^{6}-DMSO): \delta 6,84 (s, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).

Claims (18)

1. Un procedimiento para la preparación de citalopram que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula IV
17 
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente oxidante para proporcionar citalopram
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
que se aísla como la base o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque el intermedio de Fórmula IV se prepara activando el alcohol de Fórmula VIII
19 
\vskip1.000000\baselineskip
por un sulfonato sustituido o convirtiendo el alcohol en un haluro de bencilo u otro derivado activado seguido por aminolisis para formar el compuesto de Fórmula IV
20
3. El procedimiento de la reivindicación 2, caracterizado porque el intermedio de Fórmula VIII se prepara haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente reductor.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, caracterizado porque el intermedio de Fórmula VII se prepara alquilando el compuesto de Fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente por alquilación en varias etapas.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, caracterizado porque el intermedio de Fórmula VI se prepara haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
con un alcohol R-OH en presencia de un agente deshidratante.
\newpage
6. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque el intermedio de Fórmula IV se prepara haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula X
24
con un agente reductor seguido por el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula IV
25
7. El procedimiento de la reivindicación 6, caracterizado porque el intermedio de Fórmula X se prepara alquilando el compuesto de Fórmula IX
26
opcionalmente por alquilación en varias etapas.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, caracterizado porque el intermedio de Fórmula IX se prepara haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula V
27
con un agente deshidratante tal como cloruro de tionilo seguido por aminolisis del derivado ácido activado resultante.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque el intermedio de Fórmula IV se prepara haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula XII
28
con un agente reductor seguido por el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula IV
29
10. El procedimiento de la reivindicación 9, caracterizado porque el intermedio de Fórmula XII se prepara alquilando el compuesto de Fórmula XI
30
opcionalmente por alquilación en varias etapas.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, caracterizado porque el intermedio de Fórmula XI se prepara convirtiendo el compuesto de Fórmula V
31
en el compuesto sustituido con ciano correspondiente.
12. Un compuesto de Fórmula Formula V
32 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento para la preparación de un intermedio de la reivindicación 12 que comprende una reacción de cierre de anillo de un compuesto de Fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
33
con un agente reductor adecuado.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el agente reductor es Zn en ácido, con preferencia ácido acético.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque el intermedio de Fórmula IV se prepara alquilando el compuesto de Fórmula XVII
34
opcionalmente por alquilación en varias etapas para formar el compuesto de Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
35
16. El procedimiento de la reivindicación 15, caracterizado porque el intermedio de Fórmula XVII se prepara por aminolisis del compuesto de Fórmula XVI
36
17. El procedimiento de la reivindicación 16, caracterizado porque el intermedio de Fórmula XVI se prepara activando el alcohol de Fórmula XV
37
por un sulfonato sustituido o convirtiendo el alcohol en un haluro de bencilo u otro derivado activado.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, caracterizado porque el intermedio de Fórmula XV se prepara haciendo reaccionar la cetona de Fórmula XIII
38
con un agente reductor seguido por el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula XV.
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