ES2149141T4 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents

Metodo para la preparacion de citalopram.

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ES2149141T4 ES97945798T ES97945798T ES2149141T4 ES 2149141 T4 ES2149141 T4 ES 2149141T4 ES 97945798 T ES97945798 T ES 97945798T ES 97945798 T ES97945798 T ES 97945798T ES 2149141 T4 ES2149141 T4 ES 2149141T4
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Abstract

Un método para la preparación de citalopram, que comprende las etapas de: <br /><br />a) reducir un compuesto de **fórmula** en la que R1 es CN, alquil C1-6-oxicarbonilo o alquil C1-6-aminocarbonilo; <br /><br />b) efectuar el cierre del compuesto resultante de **fórmula** en la que R1 se define como antes, obteniéndose un compuesto de **fórmula** en la que R1 se define como antes, <br /><br />c) después, si R1 es ciano, utilizar el compuesto de **fórmula** directamente en la siguiente etapa y si R1 es alquil C1-6-oxicarbonilo, o alquil C1-6-aminocarbonilo, convertir el compuesto de **fórmula** en el compuesto correspondiente, en el que R1 es ciano; y <br /><br />d) alquilar el compuesto 5-ciano resultante de **fórmula** (R1=CN) con halogenuro de 3-dimetilaminopropilo en condiciones básicas, por lo cual se obtiene citalopram, que se aísla como la base o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para la preparación del bien conocido fármaco antidepresivo citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
Antecedentes de la invención
El citalopram es un fármaco antidepresivo muy conocido que se comercializa desde hace algunos años y tiene la siguiente estructura:
1
Es un inhibidor selectivo, centralmente activo, de la reabsorción de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), teniendo, por consiguiente, actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto fue dada a conocer en varias publicaciones, por ejemplo, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol, & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277- 295 y A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Además se ha descrito que el compuesto presenta efectos en el tratamiento de la demencia y de trastornos cerebrovasculares, patente europea EP-A-474580.
El citalopram fue dado a conocer por primera vez en la patente DE 2.657.013, correspondiente a la patente de EE.UU. Nº 4.136.193. Esta publicación de patente describe la preparación del citalopram por un método y además, esboza un método adicional que puede ser utilizado para preparar el citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, se hace reaccionar el correspondiente 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo con cloruro de 3-(N,N-dimetilamino)propilo, en presencia de metilsulfinilmetiluro como agente condensante. El material de partida se preparó a partir del correspondiente derivado 5-bromado por reacción con cianuro cuproso.
De acuerdo con el método, que se encuentra sólo esbozado en términos generales, el citalopram puede obtenerse por cierre de anillo del compuesto:
2
en presencia de un agente deshidratante y posterior intercambio del grupo 5-bromo con cianuro cuproso. El material de partida de fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftalida por dos reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con cloruro de 4-fluorofenilmagnesio y cloruro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio, respectivamente.
Un método nuevo y sorprendente y un compuesto intermedio para la preparación del citalopram se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.650.884, de acuerdo con la cual un compuesto intermedio de la fórmula
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se somete a una reacción de cierre de anillo por deshidratación con ácido sulfúrico fuerte a fin de obtener citalopram. El intermediario de fórmula III se preparó a partir de 5-cianoftalida, por dos reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con halogenuro de 4-fluorofenilmagnesio y halogenuro de N,N-dimetilaminopropil-magnesio, respectivamente.
En Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 1977-12, nº 3, p. 289-295, se describe un procedimiento para la preparación de citalopram, según el cual se tratan ftalidas con un reactivo de Grignard para dar una 2-(hidroximetil)benzofenona sustituida, que se somete a reducción y posterior cierre de anillo para dormar un 1-fenilftalán sustituido, seguido de reacción con cloruro de 3-(dimetilamino)propilo.
Finalmente, se describen métodos para preparar los enantiómeros individuales del citalopram en la patente de EE.UU. Nº 4.943.590, de lo cual también es obvio que el cierre de anillo del compuesto intermedio de fórmula III, puede realizarse utilizando un éster lábil con una base.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que el citalopram puede fabricarse por un procedimiento favorable y seguro usando materiales de partida convenientes.
Compendio de la invención
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram que comprende las etapas de:
a) reducir un compuesto de fórmula IV
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es CN o alquil C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo,
b) efectuar el cierre de anillo del compuesto resultante de fórmula V
5
en la que R^{1} se define como antes, obteniéndose un compuesto de fórmula VI
6
en la que R^{1} se define como antes,
c) después, si R^{1} es ciano, utilizar el compuesto de fórmula VI directamente en la siguiente etapa y si R^{1} es alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, convertir el compuesto de fórmula VI en el compuesto correspondiente, en el que R^{1} es ciano; y
d) alquilar el compuesto 5-ciano resultante de fórmula VI (R^{1} = CN) con halogenuro de 3-dimetilaminopropilo en condiciones básicas, por lo cual se obtiene citalopram,
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que se aísla como la base o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos intermedios nuevos de fórmula V.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto intermedio nuevo para la preparación de citalopram de fórmula VI en la que R^{1} es alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo.
En toda la memoria y en las reivindicaciones, alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetil-1-etilo, y 2-metil-1-propilo.
El halogenuro de 3-dimetilaminopropilo utilizado puede ser cloruro, bromuro o yoduro, preferentemente cloruro.
La reducción del compuesto de fórmula IV puede realizarse con cualquier agente reductor conveniente, preferentemente con NaBH_{4}, en un alcohol, tal como etanol o metanol en condiciones básicas o con zinc en ácido acético acuoso.
El cierre de anillo del compuesto de fórmula V puede efectuarse con un ácido o vía un éster lábil con una base. El cierre de anillo utilizando un ácido se realiza con un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico o fosfórico, o un ácido orgánico, tal como ácido metilsulfónico, p-toluensulfónico o trifluoracético. El cierre de anillo utilizando una base se realiza vía un éster lábil, tal como éster de metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, 10-alcanforsulfonilo, trifluoroacetilo o trifluorometanosulfonilo con adición de una base, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina, etc. La reacción. básica se desarrolla en un disolvente inerte, preferentemente con enfriamiento, en particular aproximadamente 0ºC y se realiza preferentemente por un procedimiento en un sólo recipiente, es decir, con esterificación y adición simultánea de la base.
Cuando R^{1} es un grupo alquilaminocarbonilo, la conversión en ciano se puede realizar preferentemente por síntesis convencional de nitrilo. Así, la amida de fórmula VI, en la que R^{1} es un grupo alquilaminocarbonilo se convierte preferentemente en el compuesto ciano, es decir, citalopram, por reacción con un agente deshidratante, más preferentemente cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo.
Cuando R^{1} es un grupo alquiloxicarbonilo, la conversión en ciano se realiza preferentemente vía el correspondiente grupo amido, que se convierte después en el grupo ciano de la misma manera que los compuestos de la fórmula VI, en la que R^{1} es un grupo alquilaminocarbonilo.
La reacción del grupo alquiloxicarbonilo para producir la amida, se realiza por hidrólisis con un ácido o una base y posterior conversión en cloruro ácido y amidación por reacción con amoníaco o alquilamina, preferentemente
t-butilamina. La hidrólisis ácida puede realizarse por el uso de un ácido adecuado, tal como HBr, HCl, HBr/ácido acético. La hidrólisis básica puede realizarse con cualquier base adecuada, tal como K_{2}CO_{3}, NaOH y KOH, etc. La conversión en amida puede producirse también por reacción del éster (R^{1} es un grupo alquiloxicarbonilo) con amoníaco o con una alquilamina bajo presión y calefacción. La amida obtenida se convierte en el grupo ciano, según se ha descrito más arriba.
Alternativamente, un éster, es decir, un compuesto de fórmula VI en la que R^{1} es un grupo alquiloxicarbonilo puede hidrolizarse y después hacerse reaccionar con isocianato de clorosulfonilo a fin de formar el nitrilo.
La alquilación de la etapa d) se realiza por adición de halogenuro de 3-dimetilaminopropilo al compuesto de fórmula VI (R^{1} = CN) en un disolvente adecuado, tal como un éter, preferentemente 1,2-dimetoxietano (DME), THF, diglima, o éter dietílico, en presencia de una base, preferentemente diisopropilamiduro de litio (LDA).
El procedimiento de la invención puede realizarse con o sin aislamiento de los compuestos intermedios. Otras condiciones de reacción, disolventes, etc. son condiciones convencionales para dichas reacciones y pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica.
Los materiales de partida de la fórmula IV, puedan prepararse a partir del correspondiente compuesto de ftalida por reacción con un reactivo de Grignard de 4-halógeno-fluorofenilo, según se ejemplifica con el halogenuro de magnesio en el siguiente esquema de reacción:
8
en la que R^{1} se define como antes.
Cuando R^{1} es un grupo ciano, los materiales de partida de fórmula VII pueden prepararse, según se describe en Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
Otros materiales de partida de fórmula IV pueden prepararse a partir de 5-carboxiftalida por reacción con cloruro de tionilo, y después alcanol C_{1-6}, o alquil C_{1-6}-amina. La 5-carboxiftalida está comercialmente disponible y puede prepararse por procedimientos bien conocidos (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35).
En una realización preferida de la invención R^{1} es ciano.
En otra realización de la invención, R^{1} es alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, siendo el grupo alquilo C_{1-6}, preferentemente etilo, propilo, o butilo preferentemente etilo, 2-propilo, o t-butilo.
Aún en otra realización de la invención, R^{1} es alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, siendo el grupo alquilo preferentemente etilo, propilo, o butilo, preferentemente etilo, 2-propilo o t-butilo, lo más preferentemente t-butilo.
El compuesto de la fórmula general I, puede utilizarse como base libre o como sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Como sales de adición de ácido, se pueden utilizar dichas sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de dichas sales orgánicas son aquéllas con los siguientes ácidos: maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfórico y teofilina-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina. Ejemplos de dichas sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. La base se hace reaccionar, ya sea con la cantidad calculada de ácido en un disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con aislamiento subsiguiente de la sal por concentración y enfriamiento, o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible en agua, tal como éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, separándose espontáneamente la sal.
Las composiciones farmacéuticas de citalopram pueden administrarse de cualquier manera adecuada y en cualquier forma adecuada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o jarabes o por vía parenteral en forma de soluciones ésteriles habituales para inyectar.
Las formulaciones farmacéuticas de citalopram pueden prepararse por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes habituales y posteriormente prensando la mezcla en una máquina convencional para hacer comprimidos. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden; almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivo colorante, aromatizante, conservante, etc. puede utilizarse siempre y cuando los mismos sean compatibles con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyectar pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y rellenado en ampollas o frascos adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo convencionalmente adecuado usado en la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Ejemplos
La invención se ilustra además por los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1 4-ciano-2-(hidroximetilfenil)(4-fluorfenil)metanol
Una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio preparada a partir de 4-fluorbromobenceno (605 g, 3,45 mol) y limaduras de magnesio (107 g, 4,4 mol) en THF anhidro (1200 ml), se añade gota a gota a una suspensión de
5-cianoftalida (500 g, 3,14 mol) en THF anhidro (3000 ml). La temperatura se mantiene por debajo de 5ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.
Se añade etanol (4500 ml) a la mezcla de reacción y se añade NaBH_{4} (238 g, 6,30 mol) a la mezcla en porciones de 50 gramos y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Aproximadamente 2/3 de los disolventes se extraen a vacío y se añade agua (4000 ml) a la mezcla de reacción. La solución resultante se extrae con EtOAc 
\hbox{(2 x 500 ml).}
La evaporación de los disolventes da el compuesto bruto del título (780 g) en forma de aceite, que se considera suficientemente puro para una reacción posterior.
Se obtiene una muestra pura después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/n-Heptano (1/1) como eluyente. El compuesto del título se obtiene como cristales, después de la evaporación del eluyente. Temperatura de descomposición por calorimetría diferencial de barrido (DSC): 116,5ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz): 4,42 (1H, dd, J=13 Hz, J=5Hz); 4,53 (1H, dd J=13Hz, J=5 Hz); 5,45 (1 H, t J=5 Hz); 5,98 (1 H, d J=3 Hz); 6,14 (1 H, d J=3 Hz); 7,15 (2H, t J=10 Hz), 7,35 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,77
(1H, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, s).
Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{1}F_{1}O_{2}; C, 70,02; H, 4,71; N, 5,45. Encontrado: C, 70,01; H, 4,71; N, 5,51.
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
Se disuelve (4-ciano-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol bruto (700 g) en H_{3}PO_{4} (60%, 3000 ml) y la solución se calienta a 80ºC durante 3 horas. Se añade tolueno (1000 ml) y las fases se separan. La fase acuosa se vuelve a extraer con tolueno (1000 ml). Las fases de tolueno se unen y los disolventes se separan a vacío. Los cristales resultantes se recristalizan en EtOH (99%). Rendimiento 219 g (29%). Temperatura de descomposición (DSC): 97ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz); 5,32 (1H, d J=12,5Hz); 6,27 (1H, s); 7,21 (2H, t J=10 Hz); 7,25 (1H, d J=8,5 Hz); 7,40 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,90 (1H, s).
Análisis calculado para C_{15}H_{10}N_{1}F_{1}O_{1}; C, 75,30; H, 4,22; N, 5,86. Encontrado: C, 75,01; H, 4,22; N, 5,83.
1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
Se añade n-BuLi (1,6 N en hexano, 320 ml) a diisopropilamina (55 g, 0,5 mol) disuelta en DME (150 ml) a -50ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo (62 g, 0,26 mol), se disuelve en DME (500 ml) y se añade gota a gota, mientras la temperatura se mantiene por debajo de -40ºC. Después de la adición (45 min.), la solución de color rojo oscuro se agita por un período adicional de 20 minutos. Se añade cloruro de 3-dimetilpropilo (100 g, 0,82 mol), en una porción a -50ºC y se separa la refrigeración. Después de 60 minutos, la solución se calienta a 50ºC durante 120 minutos. La mezcla de la reacción se vierte en agua helada (1 l) y se extrae con tolueno (2 x 500 ml). La fase orgánica se extrae con HCl (4N, 500 ml). La solución ácida se torna alcalina (pH = 10) con NaOH (10 N) y se extrae con tolueno (500 ml), que se lava con agua (3 x 200 ml). La fase de tolueno se seca con Na_{2}SO_{4} (50g) anhidro, se trata con carbono activado y se separan los disolventes a vacío. Se obtiene el compuesto del título (64-71 g, 76-84%) en forma de aceite.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz): 1,20 (1H, m); 1,30 (1H, m); 2,00 (6H, s); 2,10-2,20 (4H, m); 5,12 (1H, d J=13,5 Hz); 5,20 (1H, d J=13,5 Hz); 7,13 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J=1,2 Hz J=8,5 Hz); 7,70-7,78 (3H, m).
La sal de ácido oxálico se cristaliza en acetona. Temperatura de descomposición (DSC): 156ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{23}N_{2}F_{1}O_{5}; C, 63,75; H, 5,60; N, 6,76. Encontrado C, 61,60; H, 5,62; N, 6,63.
Ejemplo 2 (4-etoxicarbonil-2-hidroximetilfenil)(4-fIuorfenil)metanol
Una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio, preparada a partir de 4-fluorobromobenceno (21 g, 0,12 mol) y limaduras de magnesio (3,4 g, 0,14 mol) en THF anhidro (150 ml), se añade gota a gota a una suspensión de
5-etoxicarbonilftalida (20,6 g, 0,1 mol) en THF anhidro (150 ml). La temperatura se mantiene por debajo de 5ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añade etanol (300 ml) a una mezcla de reacción y se añade NaBH_{4} (7,6 g, 0,2 mol) a la mezcla en porciones de aproximadamente 1 gramo y se agita durante cuatro horas a temperatura ambiente. Los disolventes se extraen a vacío y se añade cloruro de amonio (sat. ac., 300 ml) al aceite restante. El pH de la solución resultante se ajusta a 7,2 con HCl 4N acuoso y se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). La evaporación de los disolventes da un compuesto del título en forma de aceite
(30 g), que se considera suficientemente puro para una reacción posterior.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J=7 Hz); 4,3 (2H, d, J=7 Hz); 4,35-4,5 (2H, m); 4,55-4,65 (2H, m); 5,35 (1 H, t, J=3 Hz); 5,95 (1 H, d, J=3 Hz), 6,05 (1 H, d, J=3 Hz); 7,13 (2H, t, J=10 Hz), 7,33 (2H, m); 7,64 (1H,
d J=8,5 Hz); 7,90 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,10 (1 H, s).
1-(4-Fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxilato de etilo
Se disuelve (4-etoxicarbonil-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol bruto (30 g) en H_{3}PO_{4} (60%, 250 ml) y la solución se calienta a 80ºC durante 1,5 horas. Se añade agua (300 ml) y EtOAc (100ml) y las fases se separan. La fase acuosa después se extrae con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas se unen y los disolventes se separan a vacío. El rendimiento del aceite impuro restante es de 30 g.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J=7 Hz); 4,3 (2H, d, J=7 Hz); 5,17 (1 H, d, J=13 Hz); 5,35 (1 H, d, J=13 Hz), 6,25 (1 H, s); 7,20 (3H, d+t d, J=8,5 Hz J=10 Hz); 7,41 (2H, m); 7,86 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,97 (1H, s).
Ácido 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxílico
Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxilato de etilo bruto (30 g) en EtOH (96%, 150 ml) y NaOH 2N (150 ml) acuoso. La solución refluye durante una hora. La mitad del volumen se separa a vacío. La fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). La fase acuosa después se acidula (pH=1, HCl conc.) y después de enfriarse a una temperatura de 5ºC, los cristales blancos se separan filtrando. El rendimiento es de 16 g. Todo el rendimiento es 66%, comenzando a partir de 5-etoxicarbonil-ftalida. Punto de fusión 187-190ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J=13 Hz); 5,33 (1H, d, J=13 Hz); 6,23 (1H, s); 7,18 (3H, d+tJ=8,5 Hz J=10 Hz); 7,40 (2H, m); 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,94 (1H, s); 12,95 (1H, bs).
Después se convierte el compuesto obtenido al correspondiente compuesto ciano, que nuevamente se alquila, según se describe en el Ejemplo 1.

Claims (23)

1. Un método para la preparación de citalopram, que comprende las etapas de:
a) reducir un compuesto de fórmula IV
9
en la que R^{1} es CN, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo;
b) efectuar el cierre del compuesto resultante de fórmula V
10
en la que R^{1} se define como antes, obteniéndose un compuesto de fórmula VI
11
en la que R^{1} se define como antes,
c) después, si R^{1} es ciano, utilizar el compuesto de fórmula VI directamente en la siguiente etapa y si R^{1} es alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, convertir el compuesto de fórmula VI en el compuesto correspondiente, en el que R^{1} es ciano; y
d) alquilar el compuesto 5-ciano resultante de fórmula VI (R^{1} = CN) con halogenuro de 3-dimetilaminopropilo en condiciones básicas, por lo cual se obtiene citalopram,
12
que se aísla como la base o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El método de la reivindicación 1, en el que R^{1} es CN.
3. El método de la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquil C_{1-6}-oxicarbonilo.
4. El método de la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquil C_{1-6}-aminocarbonilo.
5. El método de la reivindicación 3 ó 4, en el que alquilo C_{1-6}, es etilo, propilo, o butilo, preferentemente etilo,
2-propilo o t-butilo, más preferentemente t-butilo.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la reducción del compuesto de fórmula IV se realiza por el uso de NaBH4 en un alcohol, tal como etanol o metanol en condiciones básicas.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el cierre de anillo del compuesto de la fórmula V se efectúa por un cierre de anillo en medio ácido, realizado por un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o un ácido orgánico, tal como ácido metilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluoracético.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el cierre de anillos del compuesto de fórmula V se realiza por un cierre de anillos básico vía un éster lábil preferentemente con esterificación simultánea y adición de base.
9. El método de la reivindicación 8, en el que el éster lábil es metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, 10-alcanforsulfonilo, trifluoracetilo, o trifluormetanosulfonilo y la base es trietilamina, dimetilanilina o piridina.
10. El método de la reivindicación 3, en el que la conversión del grupo alquil C_{1-6} oxicarbonilo en ciano se realiza vía el correspondiente grupo amida.
11. El método de la reivindicación 10, en el que la reacción del grupo alquil C_{1-6} oxicarbonilo a grupo amida se realiza por hidrólisis con un ácido o base, conversión posterior en cloruro de ácido y amidación por reacción con amoníaco o con una alquilamina, preferentemente t-butilamina.
12. El método de la reivindicación 11, en el que la hidrólisis se realiza por el uso de un ácido adecuado, tal como HBr, HCl, HBr/ácido acético.
13. El método de la reivindicación 11, en el que la hidrólisis se realiza por el uso de una base adecuada, preferentemente K_{2}CO_{3}, NaOH o KOH.
14. El método de la reivindicación 10, en el que la reacción de grupo alquil C_{1-6} oxicarbonilo a grupo amida se realiza por reacción del éster con amoníaco o una alquilamina bajo presión y calor.
15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 4 y 10-14, en el que el grupo amida se convierte en grupo ciano por reacción con un agente deshidratante, preferentemente cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo.
16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el halogenuro de 3-dimetilaminopropilo usado como agente de alquilación en la etapa d) es el cloruro, bromuro o yoduro, preferentemente el cloruro.
17. El método de las reivindicaciones 1-16, en el que la alquilación de la etapa d) se realiza en un éter, preferentemente 1,2-dimetoxietano, THF, diglima o éter dietílico.
18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que la alquilación de la etapa d) se realiza en presencia de una base preferentemente diisopropilamiduro de litio.
19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que el material de partida de la fórmula IV, se prepara a partir del correspondiente compuesto ftalida por reacción con un reactivo de Grignard de 4-halógeno-fluorofenilo, preferentemente un reactivo halogenuro de 4-fluorofenilmagnesio, más preferentemente el bromuro.
20. El método de la reivindicación 1, en el que R^{1} es ciano, el material de partida de la fórmula IV se prepara a partir del correspondiente compuesto ftalida por reacción con un halogenuro de 4-fluorofenil-magnesio, la reducción en a) se efectúa con NaBH_{4} en un alcohol, el cierre de anillo en b) se efectúa con un ácido inorgánico y la alquilación en d) se efectúa por el uso de cloruro de dimetilaminopropilo en un éter, en presencia de diisopropilamiduro de litio.
21. Un compuesto de fórmula V
13
en la que R^{1} es CN, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo.
22. Un compuesto de fórmula VI
14
en la que R^{1} es alquil C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo.
23. Un método para la preparación de citalopram que comprende la alquilación de un compuesto de fórmula VI
15
en la que R^{1} es CN, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo con halogenuro de 3-dimetil-aminopropilo en condiciones básicas, en el que la reacción se realiza en un éter, preferentemente 1,2-dimetoxietano, THF, diglima o éter dietílico, en presencia de diisopropilamiduro de litio; si R^{1} es alquil C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, el compuesto de fórmula VI se convierte en el correspondiente compuesto en que R^{1} es CN antes de la alquilación.
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