ES2303244T3 - Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo(1,5-c)(1,3)benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih. - Google Patents

Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo(1,5-c)(1,3)benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih. Download PDF

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ES2303244T3 ES05740229T ES05740229T ES2303244T3 ES 2303244 T3 ES2303244 T3 ES 2303244T3 ES 05740229 T ES05740229 T ES 05740229T ES 05740229 T ES05740229 T ES 05740229T ES 2303244 T3 ES2303244 T3 ES 2303244T3
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Lieve Emma Jan Michiels
Koenraad Lodewijk August Van Acker
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) su N-óxido, forma estereoisomérica o su sal, en donde a es cero, 1, 2, 3, 4 ó 5; R1 es hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-12, Het, arilo o alquilo de C1-10 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C3-12, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-12, Het y arilo; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-12, Het, arilo o alquilo de C1-10 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C3-12, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-12, Het y arilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-12, alquiloxicarbonilo de C1-6, Het, arilo o alquilo de C1-10 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C3-12, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-12, Het y arilo; R3 es carboxilo, halógeno, nitro, alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3-12, polihalo-alquilo de C1-10, ciano, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, alquiloxi de C1-10, alquiltio de C1-10, alquilsulfonilo de C1-10, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-10, donde los sustituyentes en cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-12, Het y arilo; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo de C1-10, polihalo-alquilo de C1-10, alquiloxi de C1-10, alquiltio de C1-10, alquilsulfonilo de C1-10, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C3-7, alquilcarbonilo de C1-10, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-10, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-10; Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o azufre, y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con más de un sustituyente seleccionado de grupo que consiste de alquilo de C1-10, polihalo-alquilo de C1-10, alquiloxi de C1-10, alquiltio de C1-10, alquilsulfonilo de C1-10, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C3-7, alquilcarbonilo de C1-10, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-10, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-10.

Description

Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicación viral del VIH.
La presente invención se refiere a derivados de 5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicación viral del virus VIH, a procedimientos para su preparación así como también a composiciones farmacéuticas, a su uso como medicamentos, y a kits de diagnóstico que los contienen. La presente invención además se refiere a combinaciones de los actuales inhibidores de VIH con otros agentes anti-retrovirales. Además se refiere a su uso en ensayos como compuestos de referencia o reactivos. Los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar la infección por VIH y para tratar el SIDA.
En diciembre de 2001, la cantidad de personas con VIH/SIDA totalizaba aproximadamente 40 millones, de los cuales más de 37 millones eran adultos y aproximadamente 2.7 millones niños menores de 15 años. Las personas recientemente infectadas con VIH en 2001 alcanzaron 5 millones, mientras que hubo 3 millones de muertes por SIDA en 2001. La quimioterapia actual para estas personas infectadas con VIH/SIDA emplea los inhibidores de fusión viral así como también de las enzimas transcriptasa inversa (TI) y de proteasa. En vista del surgimiento de cepas de VIH resistentes a la generación actual de inhibidores de fusión, TI y proteasa, existe una necesidad creciente de desarrollar nuevos antivirales con nuevos mecanismos de acción.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I)
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1 
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y sus N-óxidos, formas estereoisoméricas y sus sales,
en donde
a es cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{1} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het y arilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het y arilo; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het y arilo;
R^{3} es carboxilo, halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het y
arilo;
arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo de C_{1-10}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-10}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-10}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de
C_{1-10};
Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, o siempre que sea posible, más de un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C_{1-10}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-10}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-10}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}.
Tal como se utiliza en la presente, el término "halo" o "halógeno" como grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "polihalo" utilizado como prefijo significa sustituido con uno o más átomos de halógeno. Ejemplos del uso de polihalo como prefijo incluyen por ejemplo polihalo-alquilo de C_{1-10}, polihalo-alquilo de C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-4} y similares. Los polihalo-alquilos particulares interesantes son difluorometilo y trifluorometilo.
El término alquilo de C_{1-4} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena recta y ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales de alquilo de C_{1-4} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y similares.
El término alquilo de C_{1-6} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena recta y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilo de C_{1-6} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 2-metilbutilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, 3-metilpentilo y similares.
El término alquilo de C_{1-10} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena recta y ramificada que contienen de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilo de C_{1-10} incluyen los ejemplos de radicales alquilo de C_{1-6} y heptilo, octilo, nonilo, decilo, 3-etil-heptilo y similares.
Alquenilo de C_{2-6} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena recta y ramificada que tienen al menos un doble enlace y que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquenilo de C_{2-6} incluyen etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 2-metil-1-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-metil-2-pentenilo y similares.
Alquenilo de C_{2-10} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena recta y ramificada que tienen al menos un doble enlace y que contienen de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquenilo de C_{2-10} incluyen los ejemplos de alquenilo de C_{2-6} y 2-heptenilo, 3-heptenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 4-nonenilo, 4-decenilo y similares.
Alquinilo de C_{2-6} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena recta y ramificada que tienen al menos un enlace triple y que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquinilo de C_{2-6} incluyen etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, isobutinilo, 2-metil-1-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 3-metil-2-pentinilo y similares.
Alquinilo de C_{2-10} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena recta y ramificada que tienen al menos un enlace triple y que contienen de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquinilo de C_{2-10} incluyen los ejemplos de alquinilo de C_{2-6} y 2-heptinilo, 3-heptinilo, 3-octinilo, 4-octinilo, 4-noninilo, 4-decinilo y similares.
El término cicloalquilo de C_{3-7} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes carbocíclicos o espirocarbocíclicos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono en el eje central del carbociclo o espirocarbociclo. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo de C_{3-7} incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, espiro[2.4]heptanilo, cicloheptilo y similares.
El término cicloalquilo de C_{3-12} como grupo o parte de un grupo significa radicales hidrocarbonados monovalentes carbocíclicos o espirocarbocíclicos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono en el eje central del carbociclo o espirocarbociclo. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo de C_{3-12} incluyen los ejemplos de cicloalquilo de C_{3-7} y ciclooctilo, ciclononilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.5]decilo, espiro[5.5]undecilo, ciclododecilo, espiro[5.6]dodecilo y
similares.
Ejemplos de heterociclos de 5 ó 6 miembros según lo definido por Het incluyen pero sin estar limitados a piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, imidazol, tiazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, furano, tiofeno pirol, quinolina, isoquinolina, benzoxazol, isobenzoxazol, benzotiazol, isobenzotiazol, benzoimidazol, benzotriazol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, homopiperidina, homopiperazina, tetrahidrofurano y tetrahidrotienilo.
Tal como se utiliza en la presente, el término C(=O) significa una porción carbonilo y el término S(=O)_{2} implica definir una porción sulfonilo. Tal como se utiliza en la presente, el término hidroxi significa -OH, el término nitro significa -NO_{2}, el término ciano significa -CN, el término tio significa -S, el término oxo significa =O.
Siempre que los términos "uno o más sustituyentes" o "sustituido" se utilicen para definir los compuestos de la fórmula (I), significa que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en las expresiones que utilizan "uno o más sustituyentes" o "sustituido" se reemplaza(n) con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal indicada del átomo no esté excedida, y que la sustitución dé por resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que es lo suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación para dar un agente terapéutico.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención son aquellas donde el contraión es aceptable farmacéutica o fisiológicamente. Sin embargo, las sales que tiene un contraión no aceptable para uso farmacéutico además pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable para uso farmacéutico de la presente invención. Todas las sales, ya sean aceptables para uso farmacéutico o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las formas de sales de adición con ácido farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención pueden formar, se pueden preparar de manera conveniente utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicíclico, pamoico y similares.
Por el contrario, dichas formas de sal de adición de ácido se pueden convertir mediante el tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de la presente invención que contienen un protón ácido además pueden convertirse en su forma de sal de adición con amina o metal no tóxico mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, sales de amonio cuaternario, sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
Por el contrario dichas formas de sales de adición de base se pueden convertir mediante el tratamiento con un ácido apropiado en la forma de ácido libre.
El término "sales" además comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la presente invención pueden formar. Ejemplos de tales formas son por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. El término "sales" además comprende la cuaternización de los átomos de nitrógeno de los presentes compuestos. Un nitrógeno básico puede cuaternizarse con cualquier agente conocido por los expertos en la técnica que incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, sulfatos de dialquilo, haluros de cadena larga y haluros de arilalquilo.
Las formas N-óxido de los presentes compuestos tienen por objeto abarcar los compuestos donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido.
Los presentes compuestos pueden existir además en sus formas tautoméricas. Tales formas, si bien no se indican explícitamente en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se utilizan en la presente solicitud de patente, los términos "compuestos presentes", "compuestos de la presente invención", "compuestos de la fórmula (I)" o términos similares tienen por objeto comprender los compuestos de la fórmula (I), sus N-óxidos, sus formas estereoisoméricas, sus formas de sal o cualquier subgrupo de los mismos.
Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos donde a es cero, 1 ó 2; o más en particular a es cero o 1.
Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, Het, arilo o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-7}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-7};
en particular donde R^{1} es alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, Het, arilo o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-7} y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6}.
Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos donde R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-7}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6};
en particular donde R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por arilo.
Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos donde R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6,} alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, Het, arilo o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-7}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, Het y arilo;
en particular donde R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-6} sustituido con arilo;
más en particular donde R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, Het, arilo o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-7}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, Het y
arilo;
y aún más en particular donde R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-6} sustituido con arilo.
Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos donde R^{3} es carboxilo, halógeno, nitro, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, polihalo-alquilo de C_{1-4}, ciano, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, Het y arilo;
en particular donde R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, polihalo-alquilo de C_{1-4}, ciano, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, piperidinilo, morfolinilo.
Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo de C_{1-6}, polihalo-alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de
C_{1-6};
en particular donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, nitro, ciano, halo, amino, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6}.
Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos donde Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, o siempre que sea posible, más de un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C_{1-6}, polihalo-alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de
C_{1-6};
en particular donde Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6};
más en particular donde Het es un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, imidazolinilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, o siempre que sea posible, más de un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C_{1-6}, polihalo-alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de
C_{1-6};
aún más en particular donde Het es un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, imidazolinilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}.
Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos donde Het es un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piridinilo, furanilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, o siempre que sea posible, más de un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C_{1-6}, polihalo-alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6};
en particular donde Het es un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piridinilo, furanilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}.
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Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
1. a es cero o 1;
2. R^{1} es alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12} y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10};
3. R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo;
4. R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo;
5. R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, piperidinilo, morfolinilo;
6. arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquiloxi de C_{1-10}, halo, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10};
7. Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos, cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}.
Los compuestos particulares son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, tales como los compuestos interesantes definidos anteriormente, donde la porción -C(=O)-NR^{1}R^{2} está en la posición para del anillo fenilo que está unido a la posición 2 de la estructura 1,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]naftaleno (también denominado estructura 1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazina) según se describe a continuación mediante el compuesto de la fórmula (Ia)
2 
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Los compuestos particulares son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, tales como los compuestos interesantes definidos anteriormente, donde a es cero o 1 y R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, piperidinilo, morfolinilo.
Los compuestos particulares son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o cualquier subgrupo de los mismos, tales como los compuestos interesantes definidos anteriormente, donde R^{1} es alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12} y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}; R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo; o R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo.
Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o cualquier subgrupo de los mismos, tales como los compuestos interesantes y particulares definidos anteriormente, donde
a es cero o 1;
R^{1} es alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12} y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10};
R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo;
R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, piperidinilo, morfolinilo.
Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o cualquier subgrupo de los mismos, tales como los compuestos interesantes y particulares definidos anteriormente, en donde
a es cero o 1;
R^{1} es alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12} y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10};
R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo;
R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, piperidinilo, morfolinilo;
arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquiloxi de C_{1-10}, halo, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10};
Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}.
Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o cualquier subgrupo de los mismos, tales como los compuestos interesantes y particulares definidos anteriormente, donde
a es cero o 1;
R^{1} es alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, Het, arilo o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-7} y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6};
R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por arilo o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-6} sustituido con arilo;
R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, polihalo-alquilo C_{1-4}, ciano, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, piperidinilo, morfolinilo;
arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, nitro, ciano, halo, amino, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6};
Het es un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piridinilo, furanilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}.
Otros compuestos más preferidos son los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) o cualquier subgrupo de los mismos, tales como los compuestos interesantes, particulares y preferidos definidos anteriormente, donde R^{1} es ciclopentilo y R^{2} es hidrógeno.
Otros compuestos más preferidos son los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, tales como los compuestos interesantes, particulares y preferidos definidos anteriormente, donde a es 1 y R^{3} es halógeno, ciano, alquilo de C_{1-4}, alquiltio de C_{1-4}; morfolinilo, alquiloxi de C_{1-4}, nitro, alquilsulfonilo de C_{1-4}, trifluorometilo.
Los compuestos más preferidos son
4-[5-(4-fluorobenzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-N-metil-
benzamida;
4-[5-(4-cianobenzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-propilbenzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-metilsulfanil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-etil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-ter-butil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-nitro-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-metansulfonil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-trifluorometil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida
o un N-óxido, forma estereoisomérica o sal de los mismos.
Debido al hecho de que los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de la replicación del VIH, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados con VIH. Las afecciones asociadas con el VIH que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen SIDA, complejo relacionado con el SIDA (CRS), linfoadenopatía generalizada progresiva (LGP), así como también enfermedades del SNC causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo, demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos contra o en un método para tratar las afecciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como medicamento o método para el tratamiento comprende la administración sistémica de una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la fórmula (I) a animales de sangre caliente infectados con VIH, en particular seres humanos infectados con VIH. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento útil para tratar afecciones asociadas con la infección por HIV.
En una modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para prevenir la transmisión del VIH o infección por el VIH o enfermedad asociada con la infección por VIH de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, y en particular la transmisión o infección por vía sexual o contacto íntimo relacionado entre parejas. De este modo, la invención además se refiere a un método para prevenir transmisión del VIH o infección por el VIH o una enfermedad asociada con la infección por VIH que comprende la administración a un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, de una cantidad preventiva eficaz de un compuesto de la fórmula (I), y en particular la transmisión o infección por vía sexual o contacto íntimo relacionado entre parejas.
El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tal como se utiliza en la presente, define todos los compuestos posibles elaborados de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero con estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que puede poseer los compuestos de la presente invención. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicamente posibles que dicho compuesto puede tener. Dicha mezcla puede contener todos los diaestereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de la presente invención tanto en la forma pura como mezcladas entre sí están comprendidas dentro del alcance de la presente inven-
ción.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios según se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diaestereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir mínimo 80% de un isómero y máximo 20% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro), más en particular, compuestos e intermediarios con un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, aún más en particular con un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y más en particular con un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diaestereoméricamente puro" deben entenderse de manera similar, pero después con respecto al exceso enantiomérico y el exceso diaestereomérico respectivamente, de la mezcla en cuestión.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse uno de otro mediante la cristalización selectiva de sus sales diaestereoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras además pueden derivarse de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa los materiales de partida enantioméricamente puros.
Los racematos diastereoméricos de los compuestos de la presente invención se pueden obtener separados por métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización y cromatografía selectiva, por ejemplo cromatografía de columna.
Los compuestos pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo pueden existir como diferentes formas estereoisoméricas. La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede estar presente en los compuestos puede indicarse por los descritores estereoquímicos R y S, esta notación R y S correspondiente a las normas descritas en Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.
La presente invención además tiene por objeto incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14.
Las propiedades favorables de los presentes compuestos con respecto a su capacidad de inhibir la replicación viral del VIH se puede demostrar utilizando un ensayo de replicación antiviral que mide directamente la replicación creciente de un virus del VIH de tipo salvaje en células MT4 mediante la interacción específica del VIH-tat con secuencias de LTR acopladas al GFP (células MT4-LTR-EGFP). Además se ha hallado, utilizando el ensayo de replicación antiviral anterior, que los presentes compuestos inhiben la replicación de un panel de virus resistentes a la transcriptasa inversa, virus resistentes a la proteasa o transcriptasa inversa combinada y virus resistentes a la proteasa (denominado virus resistente a múltiples fármacos).
Con respecto al mecanismo de acción por el cual los presentes compuestos inhiben la replicación viral, se ha demostrado que los presentes compuestos inhiben la etapa temprana del procedimiento de replicación viral en un momento del experimento de adición. El tiempo de los experimentos de adición provee una indicación respecto al momento en que un compuesto de ensayo inhibe la replicación viral en un ambiente celular. En particular, los compuestos de ensayo de la presente invención se agregaron a diferentes intervalos de tiempo a las células MT4 infectadas con el VIH-1 que expresan el gen indicador VIH-1-LTR-luciferasa (MT4-LTR-Luc) o células MT4 que expresan el gen indicador VIH-1-LTR-EGFP (MT4-LTR-EGFP). El primer punto de tiempo para la adición de un compuesto de ensayo fue de 30 minutos después de la sincronización del virus.
Más aún, se ha hallado que los presentes compuestos tienen poca o ninguna actividad en un ensayo indicador de entrada (EIE) que mide la inhibición de la fusión célula-célula entre la línea celular que expresa persistentemente el VIH (línea celular efectora) y una línea celular que expresa CD4 y CXCR4 (línea celular objetivo) equipada con LTR-EGFP que utiliza la lectura FACS.
Un ensayo de toxicidad, donde una expresión reducida de la proteína indicadora GFP (células MT4-CMV-EGFP) sirve como marcador para la toxicidad celular de un compuesto de ensayo, se puede utilizar para medir la toxicidad de los presentes compuestos.
En general, los compuestos de la presente invención se pueden obtener por la secuencia sintética desarrollada en el Esquema 1.
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Esquema 1
3 
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En el esquema 1, el intermediario de la fórmula 1.2 se puede preparar mediante el acoplamiento de una amina de la fórmula NH(R^{1})(R^{2}) y un ácido benzoico de la fórmula 1.1. Esta reacción de acoplamiento se puede realizar en un solvente de reacción inerte apropiado tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano o cualquier otro solvente que solubiliza los reactivos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDCI (etil dimetilaminopropil carbodiimida) y HOBt (hidroxi benzotriazol) o su equivalente funcional. Los intermediarios de la fórmula 1.2 se pueden condensar con un salicilaldehído de la fórmula 1.3 en presencia de una base adecuada tal como base mineral como el hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en un sistema de solvente adecuado tal como por ejemplo una mezcla de un alcohol y agua, por ejemplo una mezcla de etanol y agua. Alternativamente, se puede usar una base orgánica tal como pirrolidina en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano. La variable "PG" en el intermediario 1.3 significa un grupo protector para grupos hidroxi tal como por ejemplo metoximetilo, ter-butoximetilo, tetrahidropiranilo o metoxietoximetilo (MEM). Se observaron mejores rendimientos cuando se utilizaron los salicilaldehídos protegidos de la fórmula 1.3. Un grupo protector particularmente adecuado es por ejemplo MEM. El Esquema 2 describe el procedimiento de reacción para preparar un intermediario de la fórmula 1.3 donde el grupo protector es MEM. El intermediario resultante de la reacción de condensación anterior es una chalcona de la fórmula 1.4 (además descrito en J. Med. Chem, 2000, 43, 4868-4876). La chalcona protegida de la fórmula 1.4 puede desprotegerse en medios ácidos, por ejemplo, utilizando ácido clorhídrico en un solvente apropiado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o un alcohol, dando de este modo un intermediario de la fórmula 1.5. El Intermediario 1.5 después se puede hacer reaccionar con hidrazina en un solvente miscible en agua adecuado tal como por ejemplo dioxano, tolueno o un alcohol de tipo etanol, para dar el dihidropirazol de la fórmula 1.6 (J. Ind. Chem. Soc.,1989, 66, 893-896). El compuesto de la fórmula (I) se puede preparar mediante el acoplamiento del dihidropirazol de la fórmula 1.6 con un glioxal apropiado de la fórmula 1.7 en un solvente adecuado tal como tolueno o dioxano, y en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido para-toluensulfónico.
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Esquema 2
4 
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La preparación del intermediario de la fórmula 1.3 con el MEM como grupo protector se puede obtener haciendo reaccionar el salicilaldehído 2.1, que está disponible en el comercio, con clorometoximetoxietano en presencia de una base tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio, y en presencia de un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.
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Esquema 3
5 
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La preparación de un glioxal de la fórmula 1.7 se puede llevar a cabo partiendo de un intermediario de la fórmula 3.1 de una manera análoga a la manera descrita en J. Het. Chem. 1987, 24, 441-451. Más en particular, el acetilo de la fórmula 3.1 se puede oxidar a un glioxal de la fórmula 1.7 en un solvente tal como dioxano utilizando óxido de selenio como agente oxidante.
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Los compuestos de la fórmula (I) además se pueden obtener mediante la secuencia sintética desarrollada en el Esquema 4.
Esquema 4
6
De acuerdo con el esquema 4, un intermediario de la fórmula 4.1 se puede condensar con un salicilaldehído de la fórmula 4.2 en presencia de una base adecuada tal como una base mineral como el hidróxido de potasio o hidróxido de sodio y en un sistema de solvente adecuado tal como por ejemplo un alcohol o una mezcla de un alcohol y agua, por ejemplo una mezcla de etanol y agua. Esta condensación da una chalcona de la fórmula 4.3. Esta chalcona de la fórmula 4.3 luego se hace reaccionar con hidrazina en un solvente miscible en agua adecuado tal como por ejemplo dioxano, tolueno o un alcohol del tipo etanol, para dar un dihidropirazol de la fórmula 4.4. Los intermediarios de la fórmula 4.5 se pueden preparar mediante el acoplamiento del dihidropirazol de la fórmula 4.4 y un glioxal apropiado de 1.7 en un solvente adecuado tal como tolueno, N,N-dimetilformamida o dioxano, y en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido para-toluensulfónico. A continuación, el ácido benzoico de la fórmula 4.5 se puede acoplar a una amina de la fórmula NH(R^{1})(R^{2}) en un solvente inerte de reacción apropiado tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano o cualquier otro solvente que solubilice los reactivos, y en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo EDCI y HOBt o su equivalente funcional, para dar un compuesto de la fórmula (I).
En las preparaciones presentadas anteriormente, los productos de reacción se pueden aislar a partir del medio de reacción y, si fuera necesario, purificarlos posteriormente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.
Los compuestos de la fórmula (I) según se prepararon en los procedimientos descritos anteriormente se pueden sintetizar como una mezcla de formas estereoisoméricas, en particular en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sales diaestereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaestereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) involucra la cromatografía líquida que utiliza una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras además pueden derivarse de las formas isoméricas correspondientes estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en animales, preferentemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como productos farmacéuticos per se, en mezclas de uno con otro o en forma de preparaciones farmacéuticas.
Más aún, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que como constituyentes activos contienen una dosis efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) además de excipientes y auxiliares inocuos para uso farmacéutico. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen de 0.1 a 90% en peso del compuesto. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de manera conocida per se por los expertos en la técnica. Con este fin, al menos un compuesto de la presente invención, junto con uno o más excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y/o auxiliares y, si se desea, en combinación con otros compuestos activos farmacéuticos, se presentan en una forma de administración adecuada o forma de dosificación la cual luego se puede utilizar como el producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria.
Los productos farmacéuticos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por ejemplo, intravenosa, rectal, por inhalación, o tópica, dependiendo la administración preferida del caso individual, por ejemplo, el curso particular del trastorno a ser tratado. Se prefiere la administración
oral.
El experto en la técnica está familiarizado, según su propia experiencia, con los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, también son útiles los agentes formadores de gel, bases de supositorios, auxiliares para comprimidos y otros vehículos de compuesto activo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de depósito, sustancias reguladoras de pH o colorantes.
Los compuestos de la presente invención además pueden hallar su uso en la inhibición de muestras ex vivo que contienen el VIH o se creen que están expuestas al VIH. De este modo, los presentes compuestos se pueden utilizar para inhibir el VIH presente en una muestra de fluido corporal que contiene o se sospecha que contiene o está expuesta al VIH.
Además, la combinación de un compuesto antiretroviral y un compuesto de la presente invención se puede utilizar como medicamento. De este modo, la presente invención además se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, y (b) otro compuesto antiretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales. De este modo, para combatir o tratar infecciones por VIH, o la infección o enfermedad asociada con infecciones por VIH, tal como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejo Relacionado con el SIDA (CRS), los compuestos de esta invención se pueden co-administrar en combinación con, por ejemplo, inhibidores de unión, tales como, por ejemplo el sulfato de dextrina, suramina, polianiones, CD4 soluble, aglutinante gp120 tal como BMS378806, compuestos Ab anti CD4 tales como PRO-542 o TNX-355; inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, inhibidores de unión del co-receptor, tales como, por ejemplo, AK-602, SCH-C, SCH-D, AMD 3100 (Bicyclams), AMD-070, TAK 779, TAK 220, UK-427-857, PRO-140; inhibidores de TI, tales como, por ejemplo, foscarnet y profármacos; RTIs nucleosídicos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, Emtricitabina, DAPD, dOTC; RTIs nucleotídicos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTIs, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, tivirapina, lovirida, etravirina, dapivirina, R278474, MKC-442, UC 781, Capravirina, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4''-desaminada; inhibidores de RNAse H, tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa, tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988; inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, darunavir, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, atazanavir, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inhibidores de glicosilación, tales como, por ejemplo, castanospermina, desoxinojirimicina.
De particular interés son los productos que comprenden (i) un compuesto de la fórmula (I), y (ii) darunavir, y (iii) ritanovir, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales.
De particular interés son los productos que comprenden (i) un compuesto de la fórmula (I), y (ii) etravirina, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovira-
les.
De particular interés son los productos que comprenden (i) un compuesto de la fórmula (I), y (ii) dapivirina, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovira-
les.
De particular interés son los productos que comprenden (i) un compuesto de la fórmula (I), y (ii) R278474, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovira-
les.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar además en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo de interferón alfa anti-humano, IL-2, metionin encefalina, interferón alfa, y naltrexona) o con antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidina) para aliviar, combatir o eliminar la infección por VIH y sus síntomas.
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Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y conformados por los métodos habituales en las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de vehículos inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede llevar a cabo tanto en la forma de gránulos secos como húmedos. Los excipientes o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales y animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones azucaradas, o sus mezclas. Los polietilenglicoles y polipropilenglicoles también son útiles como auxiliares adicionales para otras formas de adminis-
tración.
Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para los mismos tales como solubilizantes, emulsionantes u otros auxiliares, se presentan en solución, suspensión o emulsión. Los compuestos también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos, se pueden utilizar, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección o infusión. Solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, además de soluciones azucaradas tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diversos solventes mencionados.
Formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en la forma de aerosoles o pulverizadores son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos o sus sales fisiológicamente tolerables en un solvente aceptable para uso farmacéutico, tales como etanol o agua, o una mezcla de tales solventes. Si se requiere, la formulación además puede contener de manera adicional otros auxiliares farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes así como también propelentes. Tal preparación, contiene, de manera habitual, el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0.1 a 50%, en particular de aproximadamente 0.3 a 3% en peso.
A fin de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o ciclo-dextrinas o sus derivados. Además co-solventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos de la invención son obviamente más adecuadas gracias a su aumentada solubilidad en agua.
Las ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas (CDs) o éteres y éteres mixtos de las mismas, donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo \beta-CD metilado al azar; hidroxialquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo, particularmente acetilo; alquiloxicarbonilalquilo o carboxialquiloxialquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxialquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente de interés como formadores de complejos y/o solubilizantes son \beta-CD, \beta-CD metilada al azar, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).
El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina se eterifican con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxietilo.
Una forma interesante de formular los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o su derivado ha sido descrita en EP-A-721,331. Si bien las formulaciones descritas en la presente son con ingredientes activos antifúngicos, son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones descritas en la presente son particularmente adecuadas para administración oral y comprenden un antifúngico como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o su derivado como solubilizante, un medio ácido acuoso como portador líquido aparente y un co-solvente alcohólico que simplifica enormemente la preparación de la composición. Dichas formulaciones además pueden resultar más agradables agregando edulcorantes y/o saborizantes aceptables para uso farmacéutico.
Otras formas convenientes para intensificar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas se describen en WO-94/05263, Solicitud PCT No. PCT/EP98/01773, EP-A-499299 y WO 97/44014, todas incorporadas a la presente como referencia.
Más en particular, los presentes compuestos se pueden formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de la presente invención, y (b) uno o más polímeros solubles en agua aceptables para uso farmacéutico.
El término "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente se dispersa más o menos en forma uniforme a través del otro compuesto o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo o consiste en una fase según se define en termodinámica, tal dispersión sólida se la conoce como "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes en las mismas usualmente están fácilmente biodisponibles a los organismos a los cuales se administra.
El término "una dispersión sólida" además comprende dispersiones que son menos homogéneas que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química ni físicamente uniformes o comprenden más de una fase.
El polímero soluble en agua en las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20ºC.
Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil metilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado metoxi de sustitución de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 2.5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3.0 son en general solubles en agua. El grado metoxi de sustitución se refiere a la cantidad promedio de grupos de éter metílico presente por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxi-propilo se refiere a la cantidad promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa.
Las partículas según se definieron anteriormente en la presente se pueden preparar obteniendo primero una dispersión sólida de los componentes, y luego pulverizando o moliendo esa dispersión. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión por fusión, secado por aspersión, y evaporación de la solución.
Además puede ser conveniente formular los presentes compuestos en la forma de nanopartículas que tienen un modificador adsorbido sobre su superficie en una cantidad suficiente como para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que adhieren físicamente a la superficie del agente antiretroviral pero no se unen químicamente al agente antiretroviral.
Los modificadores de superficie adecuados se pueden seleccionar preferentemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Aún otra forma interesante de formular los presentes compuestos involucra una composición farmacéutica en la que los compuestos de la invención se incorporan en polímeros hidrofílicos y esta mezcla se aplica en forma de una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, dando de este modo una composición con buena biodisponibilidad que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral.
Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondo o esférico, (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un agente antiretroviral y (c) una capa polimérica de recubrimiento sellado.
Los materiales adecuados para uso como núcleos en las perlas son colectores, siempre que dichos materiales sean aceptables para uso farmacéutico y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y azúcares y sus derivados.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit o recipiente que contiene un compuesto de la presente invención, en una cantidad eficaz para su uso como estándar o reactivo en un ensayo o prueba para determinar la capacidad de farmacéutico potencial para inhibir la entrada del VIH, el desarrollo del VIH, o ambos. Este aspecto de la invención puede encontrar su uso en programas de investigación farmacéutica.
La dosis de los presentes compuestos o de su(s) sal(es) tolerable(s) fisiológicamente a ser administrada(s) depende del caso individual y, como es habitual, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. De este modo, depende, por supuesto, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de la acción de los compuestos empleados en cada caso para terapia o profilaxis, pero además de la naturaleza y severidad de la infección y síntomas, y del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal a ser tratado y si la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de la presente invención, en el caso de administración a un paciente de aproximadamente 75 kg en peso varía en la escala de 1 mg y 5 mg, preferentemente entre 10 mg y 2 g, más preferentemente entre 20 mg y 1g. La dosis se puede administrar en la forma de una dosis individual, o dividida en varias dosis, por ejemplo, dos, tres, cuatro o aún más dosis individuales.
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Parte experimental
Ejemplo 1
Síntesis de 4-[5-(4-ciano-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c] [1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida de acuerdo con el Esquema 1 (compuesto 44) Síntesis de 4-acetil-N-ciclopentil-benzamida 1.2.a
Una mezcla de ácido 4-acetil benzoico 1.1.a (10 mmoles), ciclopentil amina (11 mmoles), EDCI (11 mmoles) y HOBt (2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción resultante y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol: 95/5). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó dando 90% de 1.2.a.
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Síntesis de 2-(2-metoxi-etoximetoxi)-benzaldehído 1.3.a
El intermediario 2.1 (20 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (150 ml). La mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC. Se agregó hidruro de sodio (30 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó clorometoximetoxi etano (20 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se filtró sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente. El solvente se eliminó para dar 95% del compuesto 1.3.a.
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Síntesis de N-ciclopentil-4-{3-[2-(2-metoxi-etoximetoxi)-fenil]-acriloil}-benzamida 1.4.a
El intermediario 1.2.a (5 mmoles) se disolvió en etanol (100 ml) y luego se agregó el intermediario 1.3.a (5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó gota a gota una solución de hidróxido de potasio (10 mmoles) en agua (50 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó una solución de cloruro de amonio (50 ml) y se eliminó etanol y se reemplazó con acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio. La eliminación del solvente y la purificación sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} y metanol como eluyente dio el producto 1.4.a (70%) en forma de aceite.
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Síntesis de N-ciclopentil-4-[3-(2-hidroxi-fenil)-acriloil]-benzamida 1.5.a
El intermediario 1.4.a (5 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico (2 molar). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó hasta sequedad dando el intermediario 1.5.a (80%) en forma de un polvo.
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Síntesis de N-ciclopentil-4-[5-(2-hidroxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-benzamida 1.6.a
El intermediario 1.5.a (4 mmoles) se disolvió en etanol (100 ml). Se agregó hidrazina (4.4 mmoles) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla luego se agitó a 70ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró, dando el intermediario 1.6.a en forma de polvo blanco (90%).
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Síntesis de 4-(2-oxo-acetil)-benzonitrilo 1.7.a
A una mezcla de dioxano (75 ml) y agua (7.5 ml), se agregó óxido de selenio (100 mmoles). La mezcla se agitó a 50ºC hasta que el óxido de selenio se disolvió. Luego se agregó para-ciano-acetofenona (100 mmoles). La mezcla se agitó a 90ºC durante 12 horas. La solución tibia se filtró y el solvente se eliminó. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano y se agregó agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó, dando el intermediario 1.7.a en forma de un sólido (85%).
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Síntesis del compuesto 44
El intermediario 1.6.a (4 mmoles) se disolvió en tolueno (50 ml), luego se agregaron el intermediario 1.7.a (4.4 mmoles) y el ácido para-toluensulfónico (5%). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol: 95/5). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, dando 85% del compuesto 44.
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Ejemplo 2
Síntesis de 4-[5-(4-ciano-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c] [1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida de acuerdo con el Esquema 4 (compuesto 44) Síntesis de ácido 4-[3-(2-hidroxi-fenil)-acriloil]-benzoico 4.3.a
Método A
Se disolvió ácido 4-acetilbenzoico 4.1.a (10 mmoles) en etanol (100 ml) y luego se agregó salicilaldehído 4.2 (10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó gota a gota una solución de hidróxido de potasio (50 mmoles) en agua (30 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó agua (100 ml) y se eliminó etanol y se reemplazó con acetato de etilo. La mezcla se acidificó hasta pH 4 agregando ácido clorhídrico acuoso. La mezcla de reacción luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol: 80/20), dando el intermediario 4.3.a en forma de un polvo blanco
(20%).
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Método B
Se disolvió ácido 4-acetilbenzoico 4.1.a (10 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) y luego se agregó salicilaldehído 4.2 (10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó pirrolidina (20 mmoles) gota a gota. La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 80/20), dando el intermediario 4.3.a en forma de un polvo blanco (35%).
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Síntesis de ácido 4-[5-(2-hidroxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-benzoico 4.4.a
El intermediario 4.3.a (33 mmoles) se disolvió en etanol (150 ml) y se agregó hidrazina (134 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a 70ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró, dando el intermediario 4.4.a en forma de un polvo blanco (90%).
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Síntesis de ácido 4-[5-(4-ciano-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3] benzoxazin-2-il]-benzoico 4.5.a
El intermediario 4.4.a (5 mmoles) se disolvió en tolueno (50 ml), luego se agregaron el intermediario 1.7.a (6 mmoles) y ácido para-toluensulfónico (5%). La mezcla se llevó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} y metanol como eluyente, dando el intermediario 4.5.a en forma de un polvo (81%).
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Síntesis del compuesto 44
El ácido carboxílico 4.5.a (2.4 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml). Luego se agregaron EDCI (2.64 mmoles) y HOBT (10%). La mezcla se agitó 10 minutos a temperatura ambiente y se agregó ciclopentilamina (2.64 mmoles). La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y el solvente se eliminó. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyente, dando el compuesto 44 en forma de un polvo (82%).
Los compuestos enumerados en los siguientes cuadros se prepararon de manera análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos 1 ó 2.
CUADRO 1 
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11
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13 
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CUADRO 2 
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14 
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Ejemplo 3
Propiedades virológicas de los compuestos de la presente invención
Los compuestos se ensayaron en un ensayo celular utilizando las células MT4-LTR-EGFP para actividad antiviral. El ensayo demostró que estos compuestos exhiben actividad anti-VIH potente contra una cepa de VIH de laboratorio de tipo salvaje (cepa LAI de VIH-1) y un virus del VIH-1 resistente a múltiples fármacos (VIH-1-MDR). El ensayo celular se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Células MT4-LTR-EGFP infectadas por VIH- o células de infección simulada se incubaron durante tres días en presencia de varias concentraciones del inhibidor. Al cabo de la infección, el GFP indicador se activó por la proteína tat viral. Al final del período de incubación, se midió la señal de GFP. En las muestras control del virus (en ausencia de cualquier inhibidor) se obtuvo la señal fluorescente máxima. La actividad inhibidora del compuesto se monitoreó sobre las células infectadas por el virus y se expresó como EC_{50} y EC_{90}. Estos valores representan la cantidad del compuesto requerido para proteger 50% y 90%, respectivamente, de las células de la infección por virus. La toxicidad del compuesto se midió sobre las células de infección simulada y se expresó como CC_{50}, el cual representa la concentración del compuesto requerida para inhibir el crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (IS) (relación CC_{50}/EC_{50}) es un indicador de la selectividad de la actividad anti-VIH del
inhibidor.
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CUADRO 3
Los compuestos que tienen un valor de pEC_{50} (definido como el logaritmo negativo del resultado expresado como EC_{50}) superior a 6 pertenecen a la clase A de actividad. Los compuestos que tienen un valor de pEC_{50} superior o igual a 5 pero inferior o igual a 6 pertenecen a la clase B de actividad. Los compuestos que tienen un valor pEC_{50} inferior a 5 pertenecen a la clase C de actividad. Para algunos de los compuestos de la presente invención, se realizó más de una corrida de ensayo. En tal caso, se utilizó el valor de EC_{50} promedio para determinar la clase de actividad. Una celda vacía en el cuadro 3 significa que los datos no están disponibles.
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15
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17
Ejemplo 4
Experimento del Tiempo de Adición
Se infectaron células MT4-LTR-EGFP o MT4-LTR-Luc a una multiplicidad elevada de infección (MDI) por centrifugación durante 10 minutos a 1200 g. Se eliminó el virus no unido mediante dos pasos de lavado a 4ºC a fin de sincronizar la infección. A partir de los 30 minutos posteriores a la infección, se agregó el compuesto de ensayo a cultivos paralelos en placas de microtitulación a diferentes tiempos. En el caso de las células MT4-LTR-EGFP, se registró microscópicamente la fluorescencia de los cultivos 24 horas después de la infección y se recogió el sobrenadante. La replicación del VIH en las muestras de sobrenadante se cuantificó midiendo la concentración del antígeno p24 viral utilizando un kit comercial, de acuerdo con el protocolo del fabricante (NEN). Debido al MDI elevado utilizado en este tipo de experimentos, las concentraciones de inhibidores fueron al menos 100 veces superiores a su valor de EC_{50} en el ensayo antiviral celular. En el caso de las células MT4-LTR-Luc, se agregaron inhibidores del VIH a la concentración de EC90 a diferentes intervalos de tiempo a las células MT4 infectadas por VIH-1 que expresan el gen marcador VIH-1-LTR-luciferasa. La infección por VIH-1 se reveló mediante la detección de luciferasa. Veinticuatro horas después de la incubación, se agregó el sustrato de la luciferasa y se midió la señal de quimioluminiscencia. En los momentos en que los compuestos mostraron actividad, se redujo la señal de la luciferasa.
Los compuestos de la presente invención que se ensayaron inhibieron la replicación viral menos de tres horas después de la sincronización.
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Ejemplo 5
Composiciones farmacéuticas Cápsulas
El ingrediente activo, in casu un compuesto de la fórmula (I), se disolvió en un solvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, con preferencia una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente de 5 mPa.s, se disolvieron en solventes orgánicos tales como etanol, metanol, cloruro de metileno. El polímero se disuelve en forma adecuada en etanol. El polímero y las soluciones del compuesto se mezclaron y a continuación se secaron por aspersión. La relación compuesto/polímero se seleccionó de 1/1 a 1/6. Las escalas intermedias son 1/1.5 y 1/3. Una relación adecuada es 1/6. El polvo secado por aspersión, una dispersión sólida, se colocó a continuación en cápsulas para su administración. La carga del fármaco en una cápsula varía entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de la cápsula utilizado.
Comprimidos Recubiertos por Película Preparación del Núcleo del Comprimido
Una mezcla de 100 g del ingrediente activo, in casu un compuesto de la fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y posteriormente se humedece con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 de aceite vegetal hidrogenado. La totalidad se mezcla bien y se comprime en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, cada uno con un contenido de 10 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agregan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden y disuelven 10 g de polietilenglicol en 75 ml de diclorometano. La última solución se agrega a la primera y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante y se homogeneiza la totalidad. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la mezcla obtenida de este modo en un aparato de recubrimiento.

Claims (19)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
18
su N-óxido, forma estereoisomérica o su sal,
en donde
a es cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{1} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het y arilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het y arilo; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12}, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het y arilo;
R^{3} es carboxilo, halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, donde los sustituyentes en cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het y arilo;
arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo de C_{1-10}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-10}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-10}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}; Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o azufre, y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con más de un sustituyente seleccionado de grupo que consiste de alquilo de C_{1-10}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-10}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-10}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque a es cero o 1.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R^{1} es alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12} y amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}; R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo; o R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, piperidinilo, morfolinilo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquiloxi de C_{1-10}, halo, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Het es un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, imidazolinilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, o siempre que sea posible, más de un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo de C_{1-6}, polihalo-alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C_{3-7}, alquilcarbonilo de C_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C_{1-6}, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de fenilo, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula (Ia)
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19 
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9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque a es cero o 1;
R^{1} es alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12} y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10};
R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo;
R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, piperidinilo, morfolinilo.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque a es cero o 1;
R^{1} es alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, Het, arilo o alquilo de C_{1-10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-12} y amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10};
R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-10} sustituido con arilo;
R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, polihalo-alquilo de C_{1-10}, ciano, alquiloxi de C_{1-10}, alquiltio de C_{1-10}, alquilsulfonilo de C_{1-10}, piperidinilo, morfolinilo;
arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquiloxi de C_{1-10}, halo, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-10}; Het es un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-10}.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque a es cero o 1;
R^{1} es alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, Het, arilo o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por Het, arilo, cicloalquilo de C_{3-7} y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes del grupo amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6};
R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, o alquilo de C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por arilo o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}, alquiloxicarbonilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-6} sustituido con arilo;
R^{3} es halógeno, nitro, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, polihalo-alquilo C_{1-4}, ciano, alquiloxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, piperidinilo, morfolinilo;
arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, nitro, ciano, halo, amino, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes de cualquiera de los grupos amino se seleccionan cada uno en forma individual de alquilo de C_{1-6};
Het es un heterociclo seleccionado del grupo integrado por piridinilo, furanilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-6}.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula (Ia) y R^{1} es ciclopentilo y R^{2} es hidrógeno.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque a es 1 y R^{3} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}; morfolinilo, alquiloxi C_{1-4}, nitro, alquilsulfonilo C_{1-4}, trifluorometilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque que tiene la estructura
4-[5-(4-fluorobenzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-N-metil-
benzamida;
4-[5-(4-cianobenzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-propilbenzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-metilsulfanil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-etil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-ter-butil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-nitro-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-metansulfonil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida;
4-[5-(4-trifluorometil-benzoil)-1,10b-dihidro-5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-il]-N-ciclopentil-benzamida
o un N-óxido, forma estereoisomérica o sal de los mismos.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para usarse como un medicamento.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de afecciones asociadas con la infección por VIH.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento útil para prevenir la transmisión del VIH o prevenir la infección por VIH o prevenir una enfermedad asociada con la infección por VIH.
18. Una preparación farmacéutica que como constituyente activo contiene una dosis eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 además de excipientes y auxiliares inocuos de uso farmacéutico habitual.
19. Un producto que contiene (a) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y (b) otro compuesto anti-retroviral, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales.
ES05740229T 2004-05-04 2005-05-04 Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo(1,5-c)(1,3)benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih. Expired - Lifetime ES2303244T3 (es)

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