ES2303601T3 - Derivados de pirazoles heterociclicos condensados como inhibidores de quinasas. - Google Patents

Derivados de pirazoles heterociclicos condensados como inhibidores de quinasas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto biciclo-pirazol de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que X es NR'', O, S, SO o SO2; siendo tanto R como R1, bien iguales o diferentes, de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre R'', -COR'', -COOR'', -CONHR'', -CONRR", -SO2R'', -SO2NHR'' o -SO2NR''R'''', en los que tanto R'' como R", que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C1-C6 alquilo; R2 es un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre R'', -CH2OR'' y OR'', en el que R'' es como se definió anteriormente, en el que los grupos arilo son: fenilo, indanilo, bifenilo, alfa- o beta-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2-metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidinil-tetrazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, piracinilo, fenil-quinolinilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenilo, 1,2,3-triazolilo, los heterociclos son 1,3-dioxalano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperacina, morfolina, tetrahidrofurano, azabiciclononano, y cualquiera de los grupos R, R1, R1 R'' y R" podría estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, seleccionados entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; los grupos amino: alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, sulfonamido, alquilsulfonamido y arilsulfonamido; los grupos hidroxi: alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqeniloxi o alquilidenoaminoxi; los grupos carbonilo: alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo, y las sales del mismo, farmacéuticamente aceptables, con la condición de que dicho compuesto no sea 3-amino-5-fenil-1H-furo[2,3-c]pirazol o 3-amino-4-fenil-5-fenilsulfonil-1H-tieno-[2,3-c]pirazol.

Description

Derivados de pirazoles heterocíclicos condensados como inhibidores de quinasas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados pirazol heterocíclicos condensados, a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como agentes terapéuticos, en particular, en el tratamiento de enfermedades ligadas a una deficiencia en la regulación de las proteínquinasas.
El mal funcionamiento de las proteínquinasas (PK) es el distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. La actividad aumentada de PK se ha implicado, también, en muchas enfermedades no malignas, tales como la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la soriasis, la proliferación de células musculares lisas vasculares asociadas con arterosclerosis, fibrosis pulmonar, glorumelonefritis artritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas.
Las PK están implicadas también en las afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK podrían jugar también un papel importante en la patogénesis y en el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para una referencia general acerca del mal funcionamiento y de la falta de regulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.
De acuerdo con esto, existe la necesidad, en terapia, de compuestos activos que modulen la falta de regulación de las proteínquinasas y, en particular, que estén dotados de una actividad inhibidora de proteína quinasas.
Los presentes inventores han descubierto ahora que los nuevos derivados heterocíclicos condensados de pirazol, según la presente invención, están dotados de actividad moduladora de las proteínquinasas mal reguladas y son, de esta forma, útiles en terapia, en el tratamiento de enfermedades asociadas con falta de regulación de las proteínquinasas.
La presente invención proporciona, como primer objetivo, un compuesto biciclo-pirazol de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
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1 
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
X es NR', O, S, SO o SO_{2};
\quad
siendo tanto R como R_{1}, bien iguales o diferentes, de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'',
\quad
-SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
\quad
R_{2} es un grupo seleccionado entre R', -CH_{2}OR' y OR', en el que R' es como se definió anteriormente; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que dicho compuesto no sea 3-amino-5-fenil-1H-furo[2,3-c]pirazol o 3-amino-4-fenil-5-fenilsulfonil-1H-tieno-[2,3-c]pirazol.
Los compuestos de fórmula (I), objetivo de la presente invención, podrían tener átomos de carbono asimétricos y podrían, por tanto, existir tanto como isómeros ópticos individuales como en mezclas racémicas de los mismos. De acuerdo con esto, todos los posibles isómeros individuales, que incluyen los isómeros ópticos y geométricos, de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de los mismos son también un objetivo de la invención. La presente invención comprende también los metabolitos y los precursores biológicos farmacéuticamente aceptables, también referidos como pro-fármacos, de los compuestos de fórmula (I).
Como se apreciará, el átomo de nitrógeno no sustituido en el anillo pirazol condensado de los compuestos de la invención se puede equilibrar rápidamente, en disolución, como una mezcla de los dos tautómeros:
2
De acuerdo con esto, cuando en esta memoria se indique únicamente un tautómero (I) o (Ia) de los compuestos de la invención, el otro y cualquiera de sus mezclas están también incluidos en el alcance de la presente invención, a menos que se haga notar específicamente de otra forma.
Como se usa en esta memoria, y a menos que se especifique de otra forma, el término alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, bien como tal o bien como un resto en un grupo aril-alquilo, significa un grupo elegido, por ejemplo, entre metil etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Preferentemente, es un alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
Un grupo arilo, bien como tal o bien como un grupo aril-alquilo es, por ejemplo, un hidrocarburo tanto carbocíclico como heterocíclico, bien mono-, bi- o poli-, preferentemente, con de 1 a 4 restos en el anillo, bien fusionados o bien unidos uno a otro mediante enlaces sencillos, en los que, al menos, uno de los anillos carbocíclico o heterocíclico es aromático.
Los ejemplos no limitantes de grupos arilo son: fenilo, indanilo, bifenilo, \alpha- o \beta-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2-metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidinil-tetrazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, piracinilo, fenil-quinolinilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenilo, 1,2,3-triazolilo, y similares.
De acuerdo con esto, el término grupo arilo se podría referir, también, a anillos carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos, fusionados o unidos adicionalmente, a anillos heterocíclicos aromáticos, normalmente, heterociclos de 5 a 7 miembros.
Con el término heterociclo de 5 a 7 miembros, que por tanto incluye a heterociclos aromáticos referidos, también, como grupos arilo, los autores pretenden incluir, también, a carbociclos de 5 a 7 miembros saturados o parcialmente insaturados, en el que uno o más, por ejemplo, 1 a 3 átomos de carbono, están reemplazados por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los ejemplos de heterociclo de 5 a 7 miembros, opcionalmente benzocondensados o sustituidos adicionalmente, son 1,3-dioxalano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperacina, morfolina, tetrahidrofurano, azabiciclononano y similares.
De acuerdo con los significados anteriores proporcionados para R, R_{1}, R_{2} R' y R'', cualquiera de los grupos anteriores podría estar sustituido adicionalmente, de forma opcional, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos, seleccionados entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, grupos amino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, sulfonamido, alquilsulfonamido y arilsulfonamido; grupos hidroxi y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqeniloxi o alquilidenoaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo. A su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores se podría sustituir adicionalmente por uno o más de los grupos mencionados anteriormente.
Un átomo de halógeno es, por ejemplo, un flúor, cloro, bromo o yodo.
Cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi puede ser un resto lineal o ramificado.
Un grupo o resto alquilo es, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, en particular, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, como se ejemplificó anteriormente.
Un grupo alcoxi es, por ejemplo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, en particular, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o tert-butoxi.
Un grupo alquenilo o alquinilo es, por ejemplo, una cadena alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{6}, en particular, una cadena alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{4}, preferentemente un grupo vinilo, alilo o etinilo, respectivamente.
Un grupo o resto arilo o heterociclilo es, por ejemplo, un grupo o resto arilo o heterociclilo, como se definió anteriormente.
Un grupo cicloalquilo es, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, los ácidos nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con bases inorgánicos u orgánicas, por ejemplo, de metales alcalinos o alcalino-térreos, especialmente, los hidróxidos de sodio, potasio, calcio o magnesio, los carbonatos o bicarbonatos, las aminas acíclicas o cíclicas, preferentemente, metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina.
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en los que X es S u O; R es -CONHR'; R_{1} es -COR', -CONHR', -CONR'R'', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'',
en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre un hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,_{ }arilo, o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
R_{2} es hidrógeno; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Son Incluso más preferidos, los compuestos de fórmula (I) de la invención en los que X es S; R es -CONHR'; R_{1} es -CONHR' o -CONR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre un hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo; R_{2} es hidrógeno; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Para una referencia general acerca de cualquier compuesto de fórmula (I) de la invención específico, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección experimental y las reivindicaciones.
Como se indicó anteriormente, como un objetivo adicional de la invención, en esta memoria se proporcionan los compuestos de fórmula (I) de la invención, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento.
Además, la presente invención proporciona, también, el uso de los compuestos de fórmula (I) de la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad provocada por, y/o asociada con, una actividad proteínquinasa alterada (con un defecto en su regulación).
En una forma de realización preferida, la enfermedad provocada por, y/o asociada con, una actividad proteínquinasa alterada (con un defecto en su regulación), se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, trastornos de proliferación celular, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los tipos de cáncer específicos que se podrían tratar de forma preferente incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos del linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores de los sistemas nerviosos central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantomas, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
En otra forma de realización preferida del procedimiento para el tratamiento de un mamífero descrito anteriormente, el trastorno celular proliferativo se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosis familial, neurofibromatosis, soriasis, proliferación celular de músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas.
Además, con el objetivo de uso de la presente invención, el tratamiento proporciona inhibición de la angiogénesis y de las metástasis tumorales.
Un objetivo adicional de la invención está representado, también, por el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) de la invención, y de las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el procedimiento:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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3 
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\quad
en el que R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente y R_{3} es un grupo alquilo inferior, con hidracina o una sal hidracina, obteniéndose de esta forma un compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno y R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente; y, si se desea,
b)
convertir el compuesto de fórmula (I), obtenido de esta forma, en otro compuesto de fórmula (I) en el que R es distinto de un átomo de hidrógeno; y/o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/o la sal de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto del mismo libre.
El procedimiento anterior es un procedimiento por analogía, que se puede llevar a cabo según procedimientos conocidos en la técnica.
De lo descrito anteriormente, está claro para el experto en la técnica que si un compuesto de fórmula (I), preparado según al procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en isómeros de fórmula (I) sencillos, llevada a cabo según técnicas convencionales, está todavía incluida en el alcance de la presente invención.
De la misma forma, la formación de una sal de un compuesto de fórmula (I) o la conversión de la sal correspondiente en un compuesto (I) libre, según la etapa (b) del procedimiento, se pude llevar a cabo fácilmente según procedimientos muy conocidos en la técnica.
Según la etapa (a) del procedimiento, la reacción entre el compuesto de fórmula (I) y la hidracina o una sal hidracina, por ejemplo clorhidrato de hidracina o sulfato o acetato de hidracina, se puede llevar a cabo en presencia de cantidades catalíticas de un ácido tal como clorhídrico, acético o sulfúrico, o en presencia de cantidades catalíticas de un ácido de Lewis, tal como dimetil eterato de trifluoruro boro, o incluso en presencia de cantidades catalíticas de una base fuerte, tal como metóxido de sodio.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N, N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, agua, metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente y reflujo, y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 18 horas.
Según una forma de realización preferida, en los compuestos de fórmula (II), R_{3} es un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquilo C_{1}-C_{6} e, incluso más preferentemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
Preferentemente, la etapa a) se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula (II) e hidrato de hidracina en etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, seguido por ciclización del compuesto intermedio 2-hidracinotiofeno obtenido de esta forma. La ciclización se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 50ºC, en metanol o etanol, y en presencia de cantidades catalíticas de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o sulfúrico.
Los biciclo-pirazoles de fórmula (I) obtenidos de esta forma, y en los que R es hidrógeno, como por la etapa a), se pueden convertir fácilmente en distintos derivados de fórmula (I) que tienen un R distinto de un átomo de hidrógeno, y/o en sales de los mismos.
Como se estableció en la etapa (b), cualquiera de estas conversiones podría ocurrir según técnicas convencionales, haciendo reaccionar de forma apropiada el derivado amino (I) con agentes de alquilación, acilación o sulfonación y similares.
A este respecto, merece la pena apreciar que se podrían obtener subproductos opcionales, que se originarían, por ejemplo, mediante reacciones como las anteriores que ocurrirían también en el átomo de nitrógeno del pirazol. En este caso, se requeriría, posteriormente, una etapa adicional para aislar el compuesto de fórmula (I) deseado que se llevaría a cabo según los procedimientos conocidos en la técnica.
Opcionalmente, los compuestos obtenidos al hacer reaccionar el derivado amino (I) con agentes de acilación, y en los que ocurre acilación tanto en el grupo amino como en el átomo de nitrógeno del pirazol, se pueden convertir fácilmente a los compuestos de fórmula (I) correspondientes mediante hidrólisis selectiva del grupo acilo en el átomo de nitrógeno del pirazol.
Asimismo, un compuesto de fórmula (I), obtenido según la etapa (a) anterior, se puede hacer reaccionar, en primer lugar, con una agente de acilación apropiado para proteger el átomo de nitrógeno del pirazol, posteriormente se hace reaccionar, como por la etapa b), y finalmente se desprotege en el átomo de nitrógeno del pirazol.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I), que se ha obtenido según la etapa a), podría unirse, en primer lugar, primero a una resina adecuada y, posteriormente, se haría reaccionar, como por la etapa b) anterior, seguido por una ruptura de la resina.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es, también, un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) y de las sales del mismo, farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), como se definió anteriormente, con una hidracina o una sal de hidracina para obtener un compuesto de fórmula (I), en el que R es un átomo de hidrógeno y R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente;
a')
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) obtenido de esta forma con un clorocarbonato de alquilo de fórmula (III)
(III)R_{3}-O-CO-Cl
\quad
en el que R_{3} es un grupo alquilo inferior, de forma que se obtenga un compuesto de fórmula (IV) que está protegido en el átomo de nitrógeno del pirazol heterocíclico.
4
b)
conversión del compuesto de fórmula (IV) obtenido de esta forma en el compuesto de fórmula (V).
5
\quad
en el que R, que es como se definió anteriormente, es distinto de un átomo de hidrógeno y X, R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como anteriormente; y
c)
ruptura del grupo protector bajo condiciones alcalinas de forma que se obtenga el compuesto de fórmula (I) deseado y, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) obtenido de esta forma en otro compuesto de fórmula (I); y/o, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable y/o la sal del mismo en un compuesto de fórmula (I) libre.
En la etapa a'), la reacción entre el clorocarbonado de alquilo de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (I), como se define en esta descripción, se pueden llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 35ºC y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, en presencia de un secuestrador de protones adecuado, tal como trieltilamina o diisopropiletilamina.
Después de haber llevado a cabo la conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (V), como se describe más adelante, la desprotección posterior, en la etapa c), se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas, realizando la operación según técnicas convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento con una disolución acuosa de hidróxido sódico o potásico, en presencia de un co-disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, dimetilformamida, 1,4-dioxano o mediante tratamiento con una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, utilizando como disolvente un alcohol como metanol o etanol.
La desprotección ocurre a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 18ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas.
Un objetivo adicional de la invención es, también, un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) y de las sales del mismo, farmacéuticamente aceptables, en las que X, R_{1} y R_{2} se definen como anteriormente y R es un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre -COR' o -COOR', comprendiendo el procedimiento:
a'')
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), como el obtenido en la etapa (a) y en el que R es un átomo de hidrógeno, con un exceso de clorocarbonato o un derivado de cloruro de acilo de fórmula (IIIa) o (IIIb), respectivamente:
(IIIa)R'-O-CO-Cl
(IIIb)R'-CO-Cl
\quad
en las que R' es como se definió anteriormente, de forma que se obtenga un compuesto de fórmula (Va) o (Vb), respectivamente
6
c')
ruptura bajo condiciones alcalinas del compuesto de fórmula (Va) o (Vb) de forma que se elimine el grupo protector en el átomo de nitrógeno del pirazol, obteniendo así el compuesto de fórmula (I) deseado y, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) obtenido de esta forma en otro compuesto de fórmula (I); y/o, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable y/o la sal del mismo en un compuesto de fórmula (I) libre.
En la etapa a''), la reacción entre el compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) con el compuesto de fórmula (I), como se define en esta descripción, se pueden llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 35ºC y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, en presencia de un secuestrador de protones adecuado, tal como trieltilamina o diisopropiletilamina.
La hidrólisis selectiva posterior del grupo acilo en el átomo de nitrógeno del pirazol, en la etapa c'), se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas, realizando la operación según técnicas convencionales, como se describió anteriormente.
Según un aspecto adicional del procedimiento, un compuesto de fórmula (I), obtenido como por la etapa a) anterior, se podría unir, en primer lugar, a una resina adecuada como soporte y, posteriormente, se haría reaccionar como por la etapa b).
Por lo tanto, un objetivo adicional de la invención es, también, un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) y de las sales del mismo, farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento:
a''')
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en el que R es un átomo de hidrógeno y R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente, con una resina de isocianato de poliestireno de fórmula (VI)
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7 
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\quad
de forma que se obtenga una poliestierenometil urea de fórmula (VII)
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8 
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b)
convirtiendo el compuesto de fórmula (VII) obtenido de esta forma en un compuesto de fórmula (VIII)
9
\quad
en el que R, que se define como anteriormente, es distinto de un átomo de hidrógeno; y
c'')
ruptura bajo condiciones alcalinas del compuesto de fórmula (VIII) de forma que se elimine la resina y obtener de esta forma el compuesto de fórmula (I) deseado y, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) obtenido de esta forma en otro compuesto de fórmula (I); y/o, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable y/o la sal del mismo en un compuesto de fórmula (I) libre.
En la etapa a'''), la reacción entre la resina de isocianatometil poliestireno de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (I), como se define en esta descripción, se pueden llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 35ºC y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas.
Después de haber llevado a cabo la conversión de un compuesto de fórmula (VII) en un compuesto de fórmula (VIII), como se describió anteriormente, la ruptura de la resina posterior, en la etapa c''), se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas realizando la operación según técnicas convencionales. Como un ejemplo, se puede emplear una disolución acuosa de los hidróxidos sódico o potásico en presencia de un co-disolvente adecuado tal como metanol etanol, dimetilformamida, 1,4-dioxano o acetonitrilo.
La conversión de un compuesto de fórmula (VII) en un compuesto de fórmula (VIII) se puede llevar a cabo bajo condiciones operativas suaves, a temperaturas que varían entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 60ºC y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 días.
En lo que concierne a la etapa b) del procedimiento, la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) o, más preferentemente, de fórmulas (IV) o (VII), en los correspondientes derivados de los compuestos de fórmula (I), (V) o (VIII), respectivamente, y que tienen un R distinto de hidrógeno, se puede llevar a cabo según técnicas convencionales conocidas en la técnica para alquilar, acilar o sulfonilar grupos amino.
En particular, un compuesto de fórmula (I), en el que R, que es distinto de hidrógeno, se selecciona entre: R', -COR', -COOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' y -SO_{2}NR'R'', en los que R' y R'' tienen valores como los dados en la fórmula (I) anterior, y R_{1}y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en el que R es hidrógeno, con un compuesto correspondiente de fórmula (IX)
(IX)R-Y
en el que R tiene el significado descrito anteriormente, distinto de hidrógeno, e Y es un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo.
Las condiciones anteriores se aplican, por analogía, bien a la conversión de un compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (V), a través de la reacción con un derivado o fórmula (IX), así como a la conversión de un compuesto de fórmula (VIII) a un compuesto de fórmula (VIII), a través de la reacción con un derivado o fórmula (IX).
La reacción anterior se puede llevar a cabo según procedimientos convencionales conocidos en la técnica para la acilación, sulfonilación o alquilación de grupos amino, por ejemplo, en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente apropiado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -10ºC y reflujo y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De lo anterior, está claro para un experto en la técnica que la preparación de los compuestos de fórmula (I), que tienen un R igual a -SO_{2}NR'R'', se puede realizar realmente como se describió anteriormente o, alternativamente, haciendo reaccionar de forma adecuada un compuesto de fórmula (I) o (V), que tiene un R igual a -SO_{2}NHR', con cualquier resto de alquilación adecuado, según metodologías muy conocidas para la preparación de sulfonamidas disustituidas.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R es un grupo -CONHR', R' tiene el significado descrito anteriormente, distinto de hidrógeno, X, R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), que tiene un R igual a hidrógeno, con un compuesto de fórmula (X)
(X)R'NCO
en el que R' es como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno.
Las condiciones anteriores se aplican, por analogía, bien a la conversión de un compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (V), a través de la reacción con un derivado o fórmula (X), así como a la conversión de un compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (VIII), a través de la reacción con un derivado o fórmula (X).
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Los compuestos de fórmula (I), (V) o (VIII), en los que R es un grupo -CONHR', opcionalmente, se podrían hacer reaccionar además con un compuesto de fórmula (XI)
(XI)R''-Y
en el que R'' es como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno, e Y es un grupo saliente adecuado, preferentemente cloro o bromo, de forma que se obtengan correspondientes los compuestos de fórmulas (I), (V) o (VIII), en los que R es -CONR'R'', en los que R' y R'' son distintos de átomos de hidrógeno.
La reacción entre los compuestos anteriores (I), (IV) o (VII) con un compuesto de fórmula (X) se puede llevar a cabo en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre -10ºC y reflujo. El tiempo de reacción podría variar entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 72 horas.
La conversión opcional posterior a un compuesto de fórmula (I), (V) o (VIII), que tienen un R igual a -CONHR', al derivado correspondiente que tienen un R igual a -CONR'R'', se lleva a cabo según procedimientos convencionales usados para preparar los derivados ureido di-sustituidos.
Un compuesto de fórmula (I) o (V), en el que R es un grupo -CONR'R'', R' y R'' tienen el significado descrito anteriormente, distinto de hidrógeno, X, R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) o (IV), que tiene un R igual a hidrógeno, con cloroformato de 4-nitrofenilo y, posteriormente, con un compuesto de fórmula (XII)
(XII)R'R''NH
en el que R' y R'' son como se definió anteriormente, distintos de hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo según procedimientos convencionales utilizados para preparar derivados ureido di-sustituidos.
De forma análoga, un compuesto de fórmula (VIII), en el que R es un grupo -CONR'R'', R' y R'' tienen el significado descrito anteriormente, distinto de hidrógeno, X, R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII), que tiene un R igual a hidrógeno, con un compuesto de fórmula clorofenato de 4-nitrofenilo y, posteriormente, con un compuesto de fórmula (XII) como se definió anteriormente.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (IV), que tiene un R igual a hidrógeno, se podría hacer reaccionar, bajo condiciones reductoras, con un compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)R'-CHO
en el que R' es, como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno, de forma que se obtenga el correspondiente compuesto de fórmula (I) o (V), en el que R es un grupo R'CH_{2} y R' es, como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno.
De forma análoga, un compuesto de fórmula (VII), que tiene un R igual a hidrógeno, se podría hacer reaccionar, bajo condiciones reductoras, con un compuesto de fórmula (XIII), como se definió anteriormente, de forma que se obtenga el correspondiente compuesto de fórmula (VIII), en el que R es un grupo R'CH_{2} y R' es, como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo, opcionalmente, en presencia de ácido acético, etanol o metanol como co-disolventes, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -10ºC y reflujo y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 días.
Los agentes reductores convencionales en el medio de reacción son, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares.
De lo expuesto anteriormente, está claro para un experto en la técnica que cualquiera de los compuestos anteriores de fórmulas (I), (IV), (V), (VII) y (VDI) se podrían convertir, convenientemente, en otros derivados (I), (IV), (V), (VII) o (VIII), también, al hacer reaccionar, apropiadamente, grupos funcionales distintos del grupo R, descrito extensamente con anterioridad, según los procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
En un ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (I) o (VIII), en los que R_{1} es -COOMe, se pueden hidrolizar a los compuestos correspondientes de fórmula (I) o (VIII), en los que R_{1} es -COOH, por tratamiento con una base adecuada, por ejemplo hidróxido sódico o potásico, según los procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
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Cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula (I) o (VIII) y en los que R_{1} es -COOH, se pueden convertir fácilmente en otros derivados (I) o (VIII) al hacer reaccionar, apropiadamente, al grupo carboxílico, según los procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
En particular, un compuesto de fórmula (I) o (VIII), en el que R_{1} es un grupo -CONR'R'', R'y R'' tienen los significados descritos anteriormente, distintos de hidrógeno, R es como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno, y X y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría preparar al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o (VIII) correspondiente, en el que R_{1} es un grupo -COOH, con un agente de condensación y, posteriormente, con un compuesto de fórmula (XII)
(XII)R'R''NH
en el que R' y R'' son como se definió anteriormente.
La reacción se lleva a cabo según procedimientos convencionales usados para preparar amidas.
De la misma forma, un compuesto de fórmula (I) o (VIII), en el que R_{1} es -COR', R' tiene el significado descrito anteriormente, R es distinto de hidrógeno, y R_{2} y X son como se definió anteriormente, se podría preparar al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o (VIII) correspondiente, en el que R_{1} es un grupo amido de Weinreb -CONCH_{3}OCH_{3}, con un compuesto de fórmula (XIV)
(XIV)R'Li
en el que R' es como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo según procedimientos convencionales usados para preparar cetonas.
Como un ejemplo, la reacción entre los compuestos anteriores (I) o (VIII) con un compuesto de fórmula (XIV) se pude llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 10ºC y durante un tiempo que varía de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 72 horas. Un compuesto de fórmula (I) o (V), en el que R_{1} es un grupo amido de Weinreb -CONCH_{3}OCH_{3}, se puede obtener por procedimientos conocidos.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) o (VIII) en el que R_{1} es un grupo -COOR', R' tiene el significado descrito anteriormente, distinto de hidrógeno, R es distinto de hidrógeno y R_{2} y X son como se definió anteriormente, se podría preparar al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o (VIII) correspondiente, en el que R_{1} es un grupo -COOH, con un compuesto de fórmula (XV)
(XV)R'OH
en el que R' es como se definió anteriormente distinto de hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo según procedimientos convencionales para preparar ésteres.
De la misma forma, la preparación de compuestos de fórmula (V) o (VIII), que tienen un R_{1} igual a -SO_{2}NR'R'', se puede realizar realmente como se describió anteriormente o, alternativamente, al hacer reaccionar de forma apropiada un compuesto de fórmula (V) o (VIII), que tiene R_{1} igual a -SO_{2}NHR', con cualquier resto de alquilación adecuado, según metodologías muy conocidas para preparar sulfonamidas sustituidas.
De lo expuesto anteriormente, está claro para un experto en la técnica que cualquiera de los compuestos anteriores de fórmulas (I) y (VIII) se podrían convertir, convenientemente, en otros derivados (I) o (VIII), también, al hacer reaccionar, apropiadamente, grupos funcionales distintos de los grupos R y R', descritos extensamente con anterioridad, según los procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
Como un ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (VIII), en el que X es SO, R es distinto de hidrógeno y R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría preparar, convenientemente, partiendo del compuesto de fórmula (I) o (VIII) correspondiente, en el que X es S, con un agente oxidante, según procedimientos convencionales de síntesis orgánica. La reacción se podría llevar a cabo en presencia de un agente oxidante tal como, por ejemplo, dietil eterato de trifluoruro de boro en presencia de MCPBA, peróxido de hidrógeno en presencia de TFA, y similares, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, agua, metanol, etano, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -10ºC y reflujo, y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 48 horas.
En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula (I) o (VIII), en el que X es SO_{2}, R es distinto de hidrógeno y R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría preparar, convenientemente, partiendo del compuesto de fórmula (I) o (VIII) correspondiente, en el que X es S, con un agente de oxidación, según los procedimientos convencionales de síntesis orgánica. Como un ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante tal como, por ejemplo, MCPBA, dimetildioxirano, oxono, monoperoxiftalato de magnesio, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -10ºC y reflujo y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula (V) o (VIII), en el que X es NR', R' y R son distintos de átomos de hidrógeno, y R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, se podrían preparar, convenientemente, partiendo del compuesto de fórmula (V) o (VIII) correspondiente, en el que X es NH, mediante la reacción con un compuesto de fórmula (XVI)
(XVI)R'-Y
en el que R', que es como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno, e Y es un grupo saliente adecuado, preferentemente cloro o bromo. Esta última reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, tBuOK, carbonato potásico, hidróxido potásico y similares, en un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a una temperatura en el intervalo entre -10ºC y reflujo.
De lo expuesto anteriormente, está claro para un experto en la técnica que cualquiera de los compuestos anteriores de fórmulas (I), (V) y (VIII) se podrían convertir, convenientemente, en otros derivados (I), (V) o (VIII), también, al hacer reaccionar, apropiadamente, grupos funcionales distintos de los grupos R, R_{1} o X, descritos extensamente con anterioridad, según los procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
Como un ejemplo, los compuestos anteriores de fórmula (I) o (VIM), que tienen R_{2} igual a -CH_{2}OH u -OH, R distinto de hidrógeno y R_{1} y X como se definieron anteriormente, se pueden hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI)
(XVI)R'-Y
en el que R', que es como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno, e Y es un grupo saliente adecuado como se definió anteriormente, de forma que se obtengan los compuestos correspondientes que tienen R_{2} como grupo -CH_{2}OR' u OR'.
Esta última reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre -10ºC y reflujo.
Como apreciarán fácilmente los expertos en la técnica, cuando se preparan compuestos de fórmula (I), objeto de la invención, los grupos funcionales opcionales, tanto en los materiales de partida como en los compuestos intermedios de los mismos y que podrían dar lugar a reacciones secundarias no deseadas, necesitan estar protegidos apropiadamente mediante técnicas convencionales. Del mismo modo, la conversión de estos últimos en compuestos desprotegidos libres se podría llevar a cabo según procedimientos conocidos.
Todos los compuestos de fórmula (II), (III), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) según el procedimiento objeto de la invención, que se extiende a cualquier variante de los mismos, son conocidos o se pueden obtener según procedimientos conocidos.
En particular, los compuestos de fórmula (III), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) y (XVII) están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente según procedimientos convencionales; los compuestos de fórmula (II), sin embargo, se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula (XVII)
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en el que R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente y R_{3} es un grupo alquilo inferior, según los procedimientos convencionales descritos en la literatura. Como un ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante apropiado tal como, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, ácido 3-cloroperoxibenzoico, oxono, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, DMF, acetona, tolueno, acetonitrilo, metanol, etanol, agua, ácido acético, a una temperatura en el intervalo entre -10ºC y reflujo y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 4 días.
Los compuestos de fórmula (XVII), en los que R_{1}, R_{3} y X son como se definió anteriormente y R_{2} es un átomo de hidrógeno, se pueden preparar operando de forma análoga al procedimiento descrito por Wilson K.J. et al., en J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001), 915-918, partiendo de un compuesto de fórmula (XVIII)
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Los compuestos de fórmula (XVII), en los que R_{1}, R_{3} y X son como se definió anteriormente y R_{2} es distinto de un átomo de hidrógeno, se pueden preparar tratando el compuesto de fórmula (XVIII) con nitrito sódico y, posteriormente, haciendo reaccionar la sal de diazonio obtenida de esta forma, según procedimientos convencionales, con el fin de obtener los sustituyentes R_{2} deseados.
También los compuestos de fórmula (XVIII), en los que R_{1} es -COOMe, R_{3} es un grupo metilo y X es S, se pueden preparar según los procedimientos, mencionados anteriormente, de Wilson K.J. et al., partiendo de un compuesto de fórmula (XV).
Los compuestos correspondientes de fórmula (XVIII), en los que R_{1} es -COOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o SO_{2}NR'R'', y R_{3} y X son como se definió anteriormente, se pueden preparar, también, de forma análoga utilizando los procedimientos mencionados anteriormente, descritos por Wilson K.J. et al.
Un compuesto de fórmula (XVIII), en el que R_{1} es -COOtBu, se puede preparar convenientemente mediante el compuesto de fórmula (XVIII) correspondiente, en el que R_{1} es -COOMe, mediante el uso de procedimientos estándar muy conocidos en la técnica.
Un compuesto de fórmula (XVIII), en el que R_{1} es -COOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o SO_{2}NR'R'', y R_{3} y X son como se definió anteriormente, se pueden preparar, convenientemente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX)
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12 
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en el que R_{1} y X son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XX)
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13 
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en el que R_{3} es como se definió anteriormente.
Esta última reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como trietilamina, N,N'-diisopropiletilamina, piridina o hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetil sulfóxido o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre -10ºC y reflujo, y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 96 horas.
En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula (XVIII), en el que R_{1} es R' y R_{3} y X son como se definió anteriormente, se puede preparar, convenientemente, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXI)
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en la que R_{1} es R' y X es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XX) como se definió anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 10ºC y reflujo y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 96 horas y, posteriormente, mediante el tratamiento del producto obtenido con polvo de zinc en ácido acético o con polvo de magnesio en metanol, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 10ºC y 60ºC y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 96 horas.
Finalmente, de todo lo expuesto anteriormente, está claro, también, para un experto en la técnica que los compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden preparar, también, realizando las reacciones descritas anteriormente de forma combinatoria.
Como un ejemplo, los compuestos de fórmula (VII), que están en un soporte de partículas de resina, preparados como se describió anteriormente, se podrían hacer reaccionar con distintos compuestos de fórmulas (IX) a (XVI) de forma que se podrían obtener miles de compuestos diferentes de fórmula (VIII), según los procedimientos de química combinatoria. Estos últimos derivados, a su vez, se podrían convertir, posteriormente, de forma conveniente en los derivados de fórmula (I) de la invención.
Es, por tanto, un objetivo de la invención una batería química combinatoria que comprenda múltiples miembros de fórmula (VIII)
15
en la que
\quad
X es NR', O, S, SO o SO_{2};
\quad
siendo tanto R como R_{1}, que son iguales o diferentes, independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente adicionalmente, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
\quad
R_{2} es un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre R', -CH_{2}OR y OR', en los que R' se define como anteriormente; y las sales de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, la resina anterior es una resina de poliestireno, en particular una resina de metilisocianato de poliestireno.
La resina mencionada podría eliminarse posteriormente, operando según procedimientos convencionales, de forma que de lugar a múltiples compuestos de fórmula (I).
Por tanto, un objetivo adicional de la invención es el uso de una batería química de compuestos que comprende dos o más derivados de fórmula (I)
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en la que
\quad
X es NR', O, S, SO o SO_{2};
\quad
siendo tanto R como R_{1}, que son iguales o diferentes, independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R''; en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
\quad
R_{2} es un grupo que se selecciona entre R', -CH_{2}OR' y OR', en los que R' se define como anteriormente; y las sales de los mismos, farmacéuticamente aceptables, siempre que dicho compuesto no sea 3-amino-5-fenil-1H-furo[2,3-c]pirazol o 3-amino-4-fenil-5-fenilsulfonil-1H-tieno-[2,3-c]pirazol, para la obtención de compuestos de fórmula I.
De lo expuesto anteriormente, está claro para los expertos en la técnica que una vez que se ha preparado una batería de compuestos de fórmula (I) de esta forma, que está constituida, por ejemplo, de varios cientos de miembros, dicha batería se puede utilizar de forma muy ventajosa para su análisis frente a quinasas determinadas, como se ha descrito con anterioridad.
Véase, para una referencia general a baterías de compuestos y a los usos de los mismos como herramientas para el análisis de actividades biológicas, J. Med. Chem. 1999, 42. 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226.
Farmacología
Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de las proteínquinasas y, por lo tanto, son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales.
En particular, son activos como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (cdk) y, también, como inhibidores de otras proteínquinasas tales como, por ejemplo, la proteínquinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, P13K, weel quinasa, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y, de esta forma, son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínquinasas.
En terapia, éstos se podrían usar en el tratamiento de distintos tumores, tales como los descritos con anterioridad, así como, en el tratamiento de otros trastornos de la proliferación celular, tales como soriasis, proliferación celular del músculo liso vascular, asociada con aterosclerosis, y estenosis y restenosis post-quirúrgicas y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La actividad inhibidora de los posibles inhibidores de cdk/ciclina y la potencia de los compuestos seleccionados se determina mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech).
El ensayo consiste en transferir restos fosfato marcados radiactivamente, mediante la quinasa, a un sustrato biotinilado. Se deja que el producto resultante biotinilado y marcado con ^{33}P se una a bolas SPA recubiertas de estreptavidina (con capacidad para 130 pmol/mg de biotina) y se mide la emisión de luz en un contador de centelleo.
Ensayo de inhibición de la actividad cdk2/Ciclina A
Reacción de la quinasa: se añadieron 4 \muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505) biotinilado en el laboratorio, 10 \muM ATP (0,1 microCi P^{33}\gamma-ATP), 1,1 nM del complejo Ciclina A/CDk2, el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a un pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después 
\hbox{de 4 horas,
las placas se  analizaron durante 2 minutos en un contador de
radiactividad Packard TOP-Count.}
Determinación del IC50: se analizaron distintas concentraciones de los inhibidores en el intervalo de 0,0015 a 10 \muM. Los datos experimentales se analizaron mediante un programa informático GraphPad Prizm, utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros:
y = fondo + (superficie-fondo)/(1+10^((logIC50-x)*pendiente))
en la que x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y comienza en el fondo y se dirige hacia la superficie con una forma sigmoidea.
Cálculo Ki
Procedimiento experimental: La reacción se llevó a cabo en tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 0,2 mg/ml BSA, 7,5 mM DTT) que contenía 3,7 nM de enzima, histona y ATP (a una relación constante de ATP frío/marcado de 1/3000). La reacción se paró con EDTA y el sustrato se capturó sobre una fosfomembrana (placas Multiscreen de 96 pocillos de Millipore). Después de lavado exhaustivo, las placas multiscreen se analizaron en un contador de mesa. Se midió un control (tiempo cero) para cada una de las concentraciones de ATP e histona.
Diseño experimental: Se midieron las velocidades de reacción a cuatro concentraciones de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentraciones de 80 puntos de los valores respectivos de Km del ATP y del sustrato, y de los valores IC50 del inhibidor (valores de 0,3; 1; 3; 9 veces la Km o el IC50). Un experimento preliminar de análisis a distintos tiempos en ausencia de inhibidor, y a distintas concentraciones de ATP y sustrato, permitió la selección de un único tiempo final (10 min) en un intervalo lineal de la reacción para la determinación de la Ki del experimento.
Estimación del parámetro cinético: Los parámetros cinéticos se estimaron mediante un análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados utilizando [Eq.1] (inhibidor competitivo respecto al ATP, mecanismo al azar) utilizando el grupo completo de datos (80 puntos):
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en la que A=[ATP], B=[Sustrato], I=[Inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki son las constantes de disociación del ATP, del sustrato y del inhibidor, respectivamente. \alpha y \beta son el factor de cooperación entre el sustrato y la unión de ATP y entre el sustrato y la unión del inhibidor, respectivamente.
Además, los compuestos seleccionados se caracterizan frente a un panel de quinasas de serina/treonina estrictamente relacionadas con el ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdk1/ciclina B1, cdk5/p25, cdk4/ciclina D1) y, también, por su especificidad frente a MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 y Cdc 7.
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Ensayo de inhibición de la actividad cdk2/Ciclina E
Reacción de la quinasa: se añadieron 10 \muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505) biotinilado en el laboratorio, 30 \muM ATP (0,3 microCi P^{33}\gamma-ATP), 4 ng del complejo GST-Ciclina E/CDK2, el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a un pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
Ensayo de inhibición de la actividad cdkI/Ciclina B1
Reacción de la quinasa: se añadieron 4 \muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505) biotinilado en el laboratorio, 20 \muM ATP (0,2 microCi P^{33}\gamma-ATP), 3 ng del complejo Ciclina B/CDK1, el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X100 + 500 \muM ATP, que contenía 1 mg de bolas SPA. Posteriormente, se transfirió un volumen de 110 \mul a una placa OPTIPLATE.
Después de 20 minutos de incubación para la captura del sustrato, se añadieron 100 \mul de 5M CsCl para que ocurriera la estratificación de las bolas hacia la superficie de la placa Optiplate y se dejó en reposo 4 horas antes de contar la radiactividad en un contador TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
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Ensayo de inhibición de la actividad cdk5/p25
El ensayo de inhibición de la actividad cdk5/p25 se realiza según el siguiente protocolo.
Reacción de la quinasa: se añadieron 10 \muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505) biotinilado en el laboratorio, 30 \muM ATP (0,3 microCi P^{33}\gamma-ATP), 15 ng del complejo CDK5/p25, el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard
TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
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Ensayo de inhibición de la actividad cdk4/Ciclina D1
Reacción de la quinasa: se añadieron 0,4 \muM de un sustrato GST-Rb de ratón (769-921) (nº sc-4112 de Santa Cruz), 10 \muM ATP (0,5 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 100 ng de GST-cdk4/GST-Ciclina D1, expresado en baculovirus, concentraciones adecuadas del inhibidor en un volumen final de 50 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos en U. Después de una incubación de 40 minutos a 37ºC, la reacción se paró por adición de 20 \mul de 120 mM EDTA.
Captura: se transfirieron 60 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del sustrato al filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron 3 veces con 150 \mul/pocillo de PBS libre de Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron en un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: Los filtros se dejaron secar a 37ºC, posteriormente, se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de centelleo y el fragmento Rb marcado con ^{33}P se detectó contando de la radiactividad en un contador TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
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Ensayo de inhibición de la actividad MAPK
Reacción de la quinasa: se añadieron 10 \muM de un sustrato MBP (Sigma nº M-1891) biotinilado en el laboratorio, 15 \muM ATP (0,15 microCi P^{33}\gamma-ATP), 30 ng del complejo GST-MAPK (Upstate Biothecnology nº 14-173), el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a un pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
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Ensayo de inhibición de la actividad PKA
Reacción de la quinasa: se añadieron 10 \muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505) biotinilado en el laboratorio, 10 \muM ATP (0,2 microCi P^{33}\gamma-ATP), 0,45 U de PKA (Sigma nº 2645), el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 90 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard
TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
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Ensayo de inhibición de la actividad EGFR
Reacción de la quinasa: se añadieron 10 \muM de un sustrato MBP (Sigma nº M-1891) biotinilado en el laboratorio, 2 \muM ATP (0,04 microCi P^{33}\gamma-ATP), 36 ng GST-EGFR expresado en células de insecto, el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (50 mM Hepes, pH 7,5, 3 mM MgCl_{2}, 3 mM MnCl_{2}, 1 mM DTT, 3 \muM NaVO_{3} + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos en U. Después de una incubación de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
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Ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R
El ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R se realizó según el siguiente protocolo.
Activación de la enzima: IGF1-R se debe activar por auto-fosforilación antes del experimento. Justo antes del ensayo, se incubó una disolución concentrada de enzima (694 nM) durante media hora a 28ºC en presencia de 100 \muM ATP y, posteriormente, se llevó a la dilución del ensayo en el tampón indicado.
Reacción de la quinasa: se añadieron 10 \muM del péptido IRS1 (PRIMM) biotinilado como sustrato, 0-20 \muM del inhibidor, 6 \muM ATP, 1 microCi ^{33}P-ATP y 6 nM de GST-IGF1-R (incubado previamente durante 30 minutos a temperatura ambiente con 60 \muM de ATP frío) en un volumen final de 30 \mul de tampón (50 mM HEPES, pH 7,9, 3 mM MnCl_{2}, 1 mM DTT, 3 \muM NaVO_{3}) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a un pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard TOP-Count.
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Ensayo de inhibición de la actividad Aurora-2
Reacción de la quinasa se añadieron 8 \muM de un péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10 \muM ATP (0,5 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 7,5 ng de Aurora-2, el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (50 mM HEPES, pH 7,0, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 0,2 mg/ml BSA, 3 \muM de ortovanadato) a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró y el péptido biotinilado se capturó por adición de 100 \mul la suspensión de bolas.
Estratificación: Se añadieron 100 \mul de 125M CsCl a cada pocillo y la placa se dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el contador TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
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Ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4
El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4 se realizó según el siguiente protocolo.
\newpage
El sustrato MCM2-Biotina se trans-fosforiló mediante el complejo Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP marcado con \gamma^{33}-ATP. Posteriormente, el sustrato MCM2-Biotina fosforilado se capturó mediante bolas SPA recubiertas con estreptavidina y la extensión de la fosforilación se evaluó contando la radiactividad \beta.
El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/Dbf4 se realizó en una placa de 96 pocillos según el siguiente protocolo.
A cada pocillo de la placa se le añadieron:
\bullet
10 \mul de sustrato (MCM2 biotinilado, concentración final de 6 \muM)
\bullet
10 \mul de enzima (Cdc7/Dbf4, concentración final 17,9 nM)
\bullet
10 \mul del compuesto bajo análisis (12 concentraciones crecientes en el intervalo de nM a \muM para generar una curva de dosis-respuesta)
\bullet
posteriormente, se usaron 10 \mul de una mezcla de ATP frío (concentración final 2 \muM) y ATP radiactivo (relación molar 1/5000 respecto del ATP frío) para comenzar la reacción, dejando que ésta tuviera lugar a 37ºC.
El sustrato, la enzima y el ATP se diluyeron con 50 mM de HEPES pH 7,9, que contenía 15 mM MgCl_{2}, 2 mM DTT, 3\muM NaVO_{3}, 2 mM glicerofosfato y 0,2 mg/ml BSA. El disolvente para los compuestos bajo análisis contenía también 10% de DMSO.
Después de una incubación de 60 minutos, la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS pH 7,4, que contenía 50 mM EDTA, 1 mM de ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina.
Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a un pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la descripción previa.
A la vista de las actividades biológicas anteriores, los compuestos de la invención pueden ser útiles en terapia, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales. Más específicamente, los biciclo-pirazoles de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de distintos cánceres que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas de diferentes órganos, tejidos y glándulas tales como vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluye el cáncer de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel, que incluye el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos del linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, los biciclo-pirazoles de la invención pueden, también, ser útiles en el tratamiento de distintos trastornos de proliferación celular tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, soriasis, proliferación de las células del músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como sugiere el hecho de que cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995). Los compuestos de la invención, como moduladores de la apoptosis, podrían, también, ser útiles en el tratamiento del cáncer, de infecciones virales, en la prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados por HIV, de enfermedades autoinmunes y de trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de la invención podrían ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y de las metástasis.
Los compuestos de la invención son adecuados para la administración a mamíferos, por ejemplo, a seres humanos, mediante las rutas habituales. El nivel de dosificación depende, como es usual, de la edad, el peso, la afección del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de los compuestos de la invención, por ejemplo, N-bencil-3 {[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxamida, podría oscilar entre aproximadamente 5 y 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en distintas formas de dosificación, por ejemplo, oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de una película o de azúcar, disoluciones líquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo, intramuscularmente, por inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal o por administración transdérmica.
Además, los compuestos de la invención se pueden administrar bien como agentes únicos o, alternativamente, en un procedimiento de terapia de combinación que comprende tratamientos anticancerígenos adicionales, tales como la terapia de radicación o el régimen de quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2, en particular celecoxib, rofecoxib, parecoxib y valdecoxib), inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes anti-receptores de factores de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa n, y similares.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación utilizan a los compuestos de esta invención en el intervalo de dosificación descrito anteriormente y al otro agente farmacéuticamente activo en el intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) se podrían usar secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando una formulación de combinación no es apropiada. La invención, por tanto, proporciona, también, un procedimiento para el tratamiento de un mamífero, que incluye seres humanos, que padecen una enfermedad provocada por y/o asociada con una actividad proteínquinasa alterada (no regulada apropiadamente), que comprende la administración a dicho mamífero que la necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto biciclo-pirazol de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a la vez que recibe tratamientos anticancerígenos simultáneos, separada o secuencialmente.
Un objetivo adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por, y/o asociada con, una actividad proteínquinasa alterada, en un paciente que recibe tratamientos anticancerígenos simultáneos, separada o secuencialmente.
La presente invención incluye, también, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan, generalmente, siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas sólidas orales podrían contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz y almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes de disgregación, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; materiales de teñido; edulcorantes, agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias farmacológicamente inactivas, no tóxicas, utilizadas en las formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se podrían fabricar de una forma conocida, por ejemplo, mediante mezclado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o procesos de recubrimiento con una película.
Las dispersiones líquidas para la administración oral podrían ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes podrían contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones podrían contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
La suspensión o las disoluciones para las inyecciones intramusculares podrían contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las disoluciones para las inyecciones o infusiones intravenosas podrían contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o, preferentemente, podrían contener disoluciones salinas isotónicas, acuosas y estériles o podrían contener como vehículo
propilenglicol.
Los supositorios podrían contener junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, mantequilla de cacao, polietilenglicol, un tesioactivo éster graso de sorbitán polioxietilenado o lecitina.
Se incluyen en la descripción los siguientes ejemplos con la intención de ilustrar, sin plantear ninguna limitación, la presente invención.
Ejemplos de síntesis
Los siguientes procedimientos de HPLC se usaron en el análisis de los compuestos como se especifica en los ejemplos de síntesis descritos a continuación. Como se usa en esta descripción, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención del compuesto usando el procedimiento de HPLC especificado.
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Procedimiento A
El análisis por HPLC/MS se realizó en una columna Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 \mum) utilizando un sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectrómetro de masas Micromass mod. ZQ de cuadrupolo único, equipado con una fuente de ionización por electropulverización (ESI). La fase móvil A fue un tampón acetato amónico 5 mM (pH 5,5 con ácido acético/acetonitrilo 95:5), y la fase móvil B fue H_{2}O/acetonitrilo (5:95). El gradiente fue del 10 al 90% de B en 8 minutos y se mantuvo con el 90% de B durante 2 minutos. La detección UV se realizó a 220 nm y 254 nm. El caudal fue de 1 ml/minuto. El volumen de inyección fue de 10 \mul. Barrido completo, intervalo de masas de 100 a 800 amu. El voltaje capilar fue de 2,5 KV. La fuente de temperatura estuvo a 120ºC; el cono fue de 10 V. Los tiempos de retención (t.r. HPLC) se expresan en minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas se expresan como una relación m/z.
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Procedimiento B
El análisis por HPLC/MS se realizó en una columna Hypersil C18 BDS (2 x 50 mm, 5 \mum) utilizando un sistema de HPLC de Hewlett Packard 1312A equipado con un detector Polymer Labs PL1000 Evaporative Light Scattering y un espectrómetro de masas Micromass ZMD, equipado con una fuente de ionización por electropulverización (ESI). La fase móvil A fue una disolución acuosa de ácido trifluoroacético (0,1% v/v) y la fase móvil B fue una disolución de ácido trifluoracético en acetonitrilo (0,1% v/v). El gradiente fue del 0 al 95% de B en 1,8 minutos y se mantuvo con el 95% de B durante 0,3 minutos. El caudal fue de 1 ml/minuto. El volumen de inyección fue de 3 \mul. Barrido completo, intervalo de masas de 150 a 800 amu. La fuente de temperatura estuvo a 140ºC; el cono fue de 25 V. Los tiempos de retención (t.r. HPLC) se expresan en minutos. Las masas se expresan como una relación m/z.
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Ejemplo 1
Ácido 4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxílico
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (9 ml de una disolución del 20% p/p) a una disolución de 4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato de etilo (10 g, 44 mmoles) en 1,4 dioxano (100 ml) a 5ºC.
Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción y se ajustó el pH hasta un pH de aproximadamente 2,5 por la adición de ácido clorhídrico 2N. Se separó un sólido blanco por filtración, se lavó con agua, se secó bajo vacío para dar lugar a 8,5 g del compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 2,4; [M+H]^{+} 200.
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Ejemplo 2
4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato de tert-butilo
Una mezcla de ácido 4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxílico (2,0 g, 10 mmoles), cloruro de benciltrimetilamonio (2,25 g, 10 mmoles), bromuro de tertbutilo (54 ml, 480 mmoles) y carbonato potásico anhidro (36 g, 260 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a 60ºC durante 6 horas.
Después de su enfriamiento, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se evaporó bajo presión reducida para dar lugar a un residuo que se purificó por cromatografía (acetato de etilo/n-hexano 3:1 como eluyente) generando 1,5 g del compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 7,4; [M+H]^{+} 256.
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Ejemplo 3
4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butilo
Una mezcla de 4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato de tert-butilo (1,4 g, 5,5 mmoles) y oxonio (14,4 g, 21,5 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar lugar a 1,5 g del compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 6,2; [M+H]^{+} 288.
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Ejemplo 4
4-ciano-5-hidracinotiofeno-2-carboxilato de tert-butilo
Una mezcla de 4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butilo (2,0 g, 7,0 mmoles) e hidracina (1,7 ml) en alcohol metílico (30 ml) se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. La purificación por cromatografía (n-hexano/acetato de etilo 3:2) dio lugar a 1 g del compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 5,6; [M+H]^{+} 240.
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Ejemplo 5
3-amino-1H-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxilato de tert-butilo
Una mezcla de 4-ciano-5-hidracinotiofeno-2-carboxilato de tert-butilo (1,0 g, 4,2 mmoles) y ácido clorhídrico (0,7 ml de una disolución del 37%) en alcohol metílico (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar lugar a 0,9 g del compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 4,5; [M+H]^{+} 240.
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Ejemplo 6
Operando como se describió en los ejemplos previos y partiendo de cualquier material de partida adecuado, según el procedimiento objeto de la invención, se pueden obtener los siguientes compuestos de fórmula (I).
1.
N-bencil-3-[(4-fluorobenzoil)amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
2.
N-etil-3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
3.
3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
4.
N-bencil-3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
5.
N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
6.
N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
7.
3-(benzoilamino)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
8.
3-(benzoilamino)-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
9.
3-(benzoilamino)-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
10.
3-(benzoilamino)-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
11.
3-(benzoilamino)-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
12.
3-(benzoilamino)-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
13.
3-(benzoilamino)-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
14.
3-(benzoilamino)-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
15.
3-(benzoilamino)-N-(tet-butil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
16.
3-(benzoilamino)-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
17.
3-(benzoilamino)-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
18.
2-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
19.
2-fluoro-N-{5-[(morfolin-4-ilcarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
20.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
21.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
22.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
23.
N-(4-cianofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
24.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
25.
N-(4-clorofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
26.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
27.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
28.
N-(tert-butil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
29.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
30.
N-etil-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
31.
2-cloro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
32.
2-cloro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
33.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
34.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(fenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
35.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
36.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
37.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
38.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
39.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
40.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
41.
N-(tert-butil)-3-[(2-clorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
42.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
43.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
44.
2-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
45.
2-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
46.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(2-morfolin-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
47.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
43.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
49.
N-(4-cianofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
50.
N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
51.
N-(4-clorofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
52.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
53.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
54.
N-(tert-butil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
55.
N-isopropil-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
56.
N-etil-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
57.
2-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
58.
2-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
59.
3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
60.
3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
61.
3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
62.
N-(4-cianofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
63.
N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
64.
N-(4-clorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
65.
N-(4-metoxifenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
66.
3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
67.
N-(tert-butil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
68.
N-isopropil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
69.
N-etil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
70.
3-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
71.
3-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
72.
3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
73.
3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
74.
3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
75.
N-(4-cianofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
76.
N-(4-fluorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
77.
N-(4-clorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
78.
N-(4-metoxifenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
79.
3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
80.
N-(tert-butil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
81.
N-isopropil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
82.
N-etil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
83.
4-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
84.
4-fluoro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
85.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
86.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
87.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
88.
N-(4-cianofenil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
89.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
90.
N-(4-clorofenil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
91.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
92.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
93.
N-(tert-butil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
94.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
95.
N-etil-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
96.
4-cloro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
97.
4-cloro N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
98.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
99.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
100.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
101.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
102.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
103.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
104.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
105.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
106.
N-(tert-butil)-3-[(4-clorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
107.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
108.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
109.
4-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
110.
4-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
111.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
112.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
113.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
114.
N-(4-cianofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
115.
N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
116.
N-(4-clorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
117.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
118.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
119.
N-(tert-butil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
120.
N-isopropil-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
121.
N-etil-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
122.
4-tert-butil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
123.
4-tert-butil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
124.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
125.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
126.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
127.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
128.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
129.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
130.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
131.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
132.
N-(tert-butil)-3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
133.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
134.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
135.
4-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
136.
4-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
137.
3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
138.
3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
139.
3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
140.
N-(4-cianofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
141.
N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
142.
N-(4-clorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
143.
N-(4-metoxifenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
144.
3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
145.
N-(tert-butil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
146.
N-isopropil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
147.
N-etil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
148.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
149.
N-(2-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
150.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
151.
N-(2-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
152.
N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
153.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
154.
N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
155.
N-(3-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
156.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
157.
N-(3-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
158.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
159.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
160.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
161.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
162.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
163.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
164.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
165.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
166.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
167
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
168.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
169.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
170.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
171.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
172.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
173.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
174.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
175.
N-(2-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
176.
N-(2-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
177.
N-(2-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
178.
N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
179.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
180.
N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
181.
N-(3-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
182.
N-(3-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
183.
N-(3-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
184.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
185.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
186.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
187.
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
188.
N-(2-cianofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
189.
N-(2-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
190.
N-(2-clorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
191.
N-(2,6-diclorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
192.
N-(2-metoxifenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
193.
N-(2,6-dietilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
194.
N-(3-cianofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
195.
N-(3-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
196.
N-(3-clorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
197.
N-(3-metoxifenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
198.
N-(3-metilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
199.
N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
200.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
201.
N-(2-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
202.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
203.
N-(2-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
204.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
205.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
206.
N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
207.
N-(3-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
208.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
209.
N-(3-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
210.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
211.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
212.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
213.
3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
214.
N-(2-cianofenil)-3-{[(2-metilrofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
215.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
216.
N-(2-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
217.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
218.
N-(2-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
219.
N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
220.
N-(3-cianofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
221.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
222.
N-(3-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
223.
N-(3-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
224.
N-(3-metilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
225.
3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
226.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
227.
N-(2-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
228.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
229.
N-(2-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
230.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
231.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
232.
N-(2,6-dietifenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
233.
N-(3-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
234.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
235.
N-(3-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
236.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
237.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
238.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
239.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
240.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
241.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
242.
N-(2-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
243.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
244.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
245.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
246.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
247.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
248.
N-(3-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
249.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
250.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
251.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiracin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
252.
3-{[(4-metiloxifenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
253.
N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
254.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
255.
N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
256.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
257.
N-(2-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
258.
N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
259.
N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
260.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
261.
N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
262.
N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
263.
3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
264.
3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxi- mida;
265.
3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
266.
N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
267.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
268.
N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
269.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
270.
N-(2-metoxifenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
271.
N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
272.
N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
273.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
274.
N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
275.
N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
276.
N-(3-metilfenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
277.
3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
278.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
279.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
280.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
281.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
282.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
283.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
284.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
285.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
286.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
287.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
288.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
289.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
290.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
291.
N-bencil-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
292.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
293.
N-(2-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
294.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
295.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
296.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
297.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
298.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
299.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
300.
N-(4-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
301.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
302.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
303.
N-(3-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
304.
N-bencil-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
305.
N-(2-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
306.
N-(2-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
307.
N-(2-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
308.
3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
309.
N-(3-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
310.
N-(3-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
311.
3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
312.
N-(4-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
313.
N-(4-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
314.
N-(4-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
315.
3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
316.
N-(3-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
317.
N-bencil-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
318.
N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
319.
N-(2-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
320.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
321.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
322.
N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
323.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
324.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
325.
N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
326.
N-(4-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
327.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
328.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
329.
N-(3-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
330.
N-bencil-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
331.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
332.
N-(2-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
333.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
334.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
335.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorolbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
336.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
337.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
338.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
339.
N-(4-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
340.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
341.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
342.
N-(3-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
343.
N-bencil-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
344.
N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
345.
N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
346.
N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
347.
3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
348.
N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
349.
N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
350.
3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
351.
N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
352.
N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
353.
N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
354.
3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
355.
N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
356.
N-bencil-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
357.
N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
358.
N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
359.
N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
360.
N-(2-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
361.
N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
362.
N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
363.
N-(3-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
364.
N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
365.
N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
366.
N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
367.
N-(4-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
368.
N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
369.
N-bencil-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
370.
N-(2-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
371.
N-(2-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
372.
N-(2-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
373.
N-(2-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
374.
N-(3-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
375.
N-(3-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
376.
N-(3-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
377.
N-(4-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
378.
N-(4-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
379.
N-(4-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
380.
N-(4-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
381.
N-(3-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
382.
N-bencil-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
383.
N-(2-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
384.
N-(2-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
385.
3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
386.
3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
387.
N-(3-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
388.
3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
389.
3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
390.
N-(4-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
391.
N-(4-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
392.
3-(isonicotinoilamino)-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
393.
3-(isonicotinoilamino)-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
394.
N-(3-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
395.
N-bencil-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
396.
N-(2-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
397.
N-(2-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
398.
N-(2-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
399.
N-(2-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
400.
N-(3-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
401.
N-(3-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
402.
N-(3-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
403.
N-(4-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
404.
N-(4-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
405.
N-(4-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
406.
N-(4-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
407.
N-(3-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
408.
N-bencil-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
409.
N-(2-fluorobencil)-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
410.
N-(2-clorobencil)-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
411.
N-(2-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
412.
N-(2-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
413.
N-(3-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
414.
N-(3-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
415.
N-(3-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
416.
N-(4-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
417.
N-(4-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
418.
N-(4-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
419.
N-(4-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
420.
N-(3-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
421.
N-bencil-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
422.
N-(2-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
423.
N-(2-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
424.
N-(2-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
425.
N-(2-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
426.
N-(3-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
427.
N-(3-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
428.
N-(3-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
429.
N-(4-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
430.
N-(4-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
431.
N-(4-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
432.
N-(4-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
433.
N-(3-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida.

Claims (447)

1. Un compuesto biciclo-pirazol de fórmula (I):
18
en la que
\quad
X es NR', O, S, SO o SO_{2};
\quad
siendo tanto R como R_{1}, bien iguales o diferentes, de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONRR'', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
\quad
R_{2} es un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre R', -CH_{2}OR' y OR', en el que R' es como se definió anteriormente, en el que los grupos arilo son: fenilo, indanilo, bifenilo, \alpha- o \beta-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2-metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidinil-tetrazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, piracinilo, fenil-quinolinilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenilo, 1,2,3-triazolilo,
\quad
los heterociclos son 1,3-dioxalano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperacina, morfolina, tetrahidrofurano, azabiciclononano, y
\quad
cualquiera de los grupos R, R_{1}, R_{1} R' y R'' podría estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, seleccionados entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; los grupos amino: alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, sulfonamido, alquilsulfonamido y arilsulfonamido; los grupos hidroxi: alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqeniloxi o alquilidenoaminoxi; los grupos carbonilo: alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo,
\quad
y las sales del mismo, farmacéuticamente aceptables, con la condición de que dicho compuesto no sea 3-amino-5-fenil-1H-furo[2,3-c]pirazol o 3-amino-4-fenil-5-fenilsulfonil-1H-tieno-[2,3-c]pirazol.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es S u O; R es -CONHR', R_{1} es -COR', -CONHR',
-CONR'R'', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo; R_{2} es hidrógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es S; R es -CONHR, R_{1} es -CONHR' o -CONR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo; R_{2} es hidrógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, seleccionado entre:
1.
N-bencil-3-[(4-fluorobenzoil)amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
2.
N-etil-3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
3.
3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
4.
N-bencil-3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
5.
N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
6.
N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
7.
3-(benzoilamino)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
8.
3-(benzoilamino)-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
9.
3-(benzoilamino)-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
10.
3-(benzoilamino)-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
11.
3-(benzoilamino)-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
12.
3-(benzoilamino)-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
13.
3-(benzoilamino)-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
14.
3-(benzoilamino)-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
15.
3-(benzoilamino)-N-(tet-butil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
16.
3-(benzoilamino)-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
17.
3-(benzoilamino)-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
18.
2-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
19.
2-fluoro-N-[5-[(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
20.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
21.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
22.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
23.
N-(4-cianofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
24.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
25.
N-(4-clorofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
26.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
27.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
28.
N-(tert-butil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
29.
3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
30.
N-etil-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
31.
2-cloro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
32.
2-cloro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
33.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
34.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(fenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
35.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
36.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
37.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
38.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
39.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
40.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
41.
N-(tert-butil)-3-[(2-clorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
42.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
43.
3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
44.
2-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
45.
2-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
46.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(2-morfolin-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
47.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
48.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
49.
N-(4-cianofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
50.
N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
51.
N-(4-clorofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
52.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
53.
3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
54.
N-(tert-butil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
55.
N-isopropil-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
56.
N-etil-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
57.
2-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
58.
2-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
59.
3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
60.
3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
61.
3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
62.
N-(4-cianofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
63.
N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
64.
N-(4-clorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
65.
N-(4-metoxifenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
66.
3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
67.
N-(tert-butil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
68.
N-isopropil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
69.
N-etil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
70.
3-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
71.
3-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
72.
3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
73.
3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
74.
3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
75.
N-(4-cianofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
76.
N-(4-fluorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
77.
N-(4-clorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
78.
N-(4-metoxifenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
79.
3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
80.
N-(tert-butil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
81.
N-isopropil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
82.
N-etil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
83.
4-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
84.
4-fluoro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
85.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
86.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
87.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
88.
N-(4-cianofenil)-3-[(4-fluorobencil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
89.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
90.
N-(4-clorofenil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
91.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
92.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
93.
N-(tert-butil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
94.
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
95.
N-etil-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
96.
4-cloro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
97.
4-cloro N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
98.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
99.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
100.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
101.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
102.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
103.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
104.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
105.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
106.
N-(tert-butil)-3-[(4-clorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
107.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
108.
3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
109.
4-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
110.
4-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
111.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
112.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
113.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
114.
N-(4-cianofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
115.
N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
116.
N-(4-clorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
117.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
118.
3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
119.
N-(tert-butil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
120.
N-isopropil-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
121.
N-etil-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
122.
4-tert-butil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
123.
4-tert-butil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
124.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
125.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
126.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
127.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
128.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
129.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
130.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
131.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
132.
N-(tert-butil)-3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
133.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
134.
3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
135.
4-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
136.
4-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
137.
3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
138.
3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
139.
3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
140.
N-(4-cianofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
141.
N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
142.
N-(4-clorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
143.
N-(4-metoxifenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
144.
3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
145.
N-(tert-butil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
146.
N-isopropil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
147.
N-etil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
148.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
149.
N-(2-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
150.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
151.
N-(2-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
152.
N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
153.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
154.
N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
155.
N-(3-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
156.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
157.
N-(3-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
158.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
159.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
160.
3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
161.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
162.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
163.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
164.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
165.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
166.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
167
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
168.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
169.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
170.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
171.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
172.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
173.
3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
174.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
175.
N-(2-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
176.
N-(2-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
177.
N-(2-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
178.
N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
179.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
180.
N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
181.
N-(3-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
182.
N-(3-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
183.
N-(3-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
184.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
185.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
186.
3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
187.
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
188.
N-(2-cianofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
189.
N-(2-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
190.
N-(2-clorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
191.
N-(2,6-diclorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
192.
N-(2-metoxifenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
193.
N-(2,6-dietilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
194.
N-(3-cianofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
195.
N-(3-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
196.
N-(3-clorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
197.
N-(3-metoxifenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
198.
N-(3-metilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
199.
N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
200.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
201.
N-(2-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
202.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
203.
N-(2-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
204.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
205.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
206.
N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
207.
N-(3-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
208.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
209.
N-(3-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
210.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
211.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
212.
3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
213.
3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
214.
N-(2-cianofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
215.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
216.
N-(2-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
217.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
218.
N-(2-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
219.
N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
220.
N-(3-cianofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
221.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
222.
N-(3-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
223.
N-(3-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
224.
N-(3-metilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
225.
3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
226.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
227.
N-(2-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
228.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
229.
N-(2-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
230.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
231.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
232.
N-(2,6-dietifenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
233.
N-(3-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
234.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
235.
N-(3-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
236.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
237.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
238.
3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
239.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
240.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
241.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
242.
N-(2-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
243.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
244.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
245.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
246.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
247.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
248.
N-(3-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
249.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
250.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
251.
3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiracin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
252.
3-{[(4-metiloxifenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
253.
N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
254.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
255.
N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
256.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
257.
N-(2-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
258.
N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
259.
N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
260.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
261.
N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
262.
N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
263.
3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
264.
3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxi- mida;
265.
3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
266.
N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
267.
N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
268.
N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
269.
N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
270.
N-(2-metoxifenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
271.
N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
272.
N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
273.
N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
274.
N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
275.
N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
276.
N-(3-metilfenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
277.
3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
278.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
279.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
280.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
281.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
282.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
283.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
284.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
285.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
286.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
287.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
288.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
289.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
290.
3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
291.
N-bencil-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
292.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
293.
N-(2-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
294.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
295.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
296.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
297.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
298.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
299.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
300.
N-(4-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
301.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
302.
3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
303.
N-(3-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
304.
N-bencil-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
305.
N-(2-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
306.
N-(2-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
307.
N-(2-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
308.
3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
309.
N-(3-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
310.
N-(3-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
311.
3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
312.
N-(4-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
313.
N-(4-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
314.
N-(4-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
315.
3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
316.
N-(3-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
317.
N-bencil-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
318.
N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
319.
N-(2-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
320.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
321.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
322.
N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
323.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
324.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
325.
N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
326.
N-(4-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
327.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
328.
3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
329.
N-(3-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
330.
N-bencil-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
331.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
332.
N-(2-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
333.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
334.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
335.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
336.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
337.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
338.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
339.
N-(4-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
340.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
341.
3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
342.
N-(3-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
343.
N-bencil-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
344.
N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
345.
N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
346.
N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
347.
3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
348.
N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
349.
N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
350.
3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
351.
N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
352.
N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
353.
N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
354.
3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
355.
N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
356.
N-bencil-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
357.
N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
358.
N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
359.
N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
360.
N-(2-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
361.
N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
362.
N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
363.
N-(3-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
364.
N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
365.
N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
366.
N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
367.
N-(4-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
368.
N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
369.
N-bencil-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
370.
N-(2-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
371.
N-(2-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
372.
N-(2-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
373.
N-(2-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
374.
N-(3-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
375.
N-(3-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
376.
N-(3-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
377.
N-(4-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
378.
N-(4-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
379.
N-(4-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
380.
N-(4-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
381.
N-(3-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
382.
N-bencil-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
383.
N-(2-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
384.
N-(2-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
385.
3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
386.
3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
387.
N-(3-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
388.
3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
389.
3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
390.
N-(4-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
391.
N-(4-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
392.
3-(isonicotinoilamino)-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
393.
3-(isonicotinoilamino)-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
394.
N-(3-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
395.
N-bencil-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
396.
N-(2-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
397.
N-(2-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
398.
N-(2-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
399.
N-(2-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
400.
N-(3-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
401.
N-(3-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
402.
N-(3-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
403.
N-(4-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
404.
N-(4-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
405.
N-(4-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
406.
N-(4-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
407.
N-(3-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
408.
N-bencil-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
409.
N-(2-fluorobencil)-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
410.
N-(2-clorobencil)-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
\global\parskip0.950000\baselineskip
411.
N-(2-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
412.
N-(2-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
413.
N-(3-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
414.
N-(3-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
415.
N-(3-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
416.
N-(4-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
417.
N-(4-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
418.
N-(4-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
419.
N-(4-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
420.
N-(3-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
421.
N-bencil-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
422.
N-(2-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
423.
N-(2-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
424.
N-(2-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
425.
N-(2-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
426.
N-(3-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
427.
N-(3-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
428.
N-(3-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
429.
N-(4-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
430.
N-(4-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
431.
N-(4-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
432.
N-(4-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
433.
N-(3-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, que es 3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de tert-butilo.
6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad provocada por, y/o asociada con, una actividad proteínquinasa alterada (con un defecto en su regulación).
8. El uso de la reivindicación 7, en la que la enfermedad provocada por, y/o asociada con una proteína con actividad quinasa alterada se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, trastornos de proliferación celular, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo constituido por carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos del linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores de los sistemas nerviosos central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantomas, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
10. El uso de la reivindicación 8, en el que el trastorno celular proliferativo se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosis familial, neurofibromatosis, soriasis, proliferación celular de músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas.
11. El uso de la reivindicación 7, en la que dicho tratamiento proporciona inhibición de la angiogénesis y de las metástasis tumorales.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por, y/o asociada con, una actividad proteínquinasa alterada, en un paciente que recibe un tratamiento contra el cáncer simultáneo, separado o secuencial.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), y de las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el procedimiento:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
19
\quad
en el que R_{1}, R_{2} y X son como se definió en la reivindicación 1 y R_{3} es un grupo alquilo inferior, con hidracina o una sal hidracina, obteniéndose de esta forma un compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno y R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente; y, si se desea,
b)
convertir el compuesto de fórmula (I), obtenido de esta forma, en otro compuesto de fórmula (I) en el que R es distinto de un átomo de hidrógeno; y/o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/o la sal de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto del mismo libre.
14. Una batería química combinatoria que comprende múltiples miembros de fórmula (VII)
20
en la que
X, R, R_{1} y R_{2} son como se definen en la reivindicación 1,
y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
15. La batería de la reivindicación 14, en la que la resina es una resina de poliestireno, tal como una resina de metilisocianato de poliestireno.
16. El uso de una batería química que comprende dos o más derivados de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y las sales de los mismos, farmacéuticamente aceptables, para obtener compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1.
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