ES2307937T3 - Derivados de (1,4) diazepino (6,7,1,ij) quinolina como agentes antipsicoticos y contra la obesidad. - Google Patents

Derivados de (1,4) diazepino (6,7,1,ij) quinolina como agentes antipsicoticos y contra la obesidad. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono; R 2 y R 3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxiamido, carboxialcoxi de dos a seis átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por resto alquilo, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, aroílo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo de C6 a C13 que presenta de 5 a 7 átomos de carbono en el resto arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 eslabones, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 eslabones que presenta de 5 a 7 eslabones en el resto heteroarilo, en el que cualquier sustituyente R 2 o R 3 con un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; R 4 y R 5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R 4 y R 5 , son tomados conjuntamente con los carbonos a los que están unidos, forman un resto cíclico seleccionado de entre un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico en puente de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico en puente de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente a sulfóxido o sulfona, en el que el resto cíclico formado por R 4 y R 5 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alcoxi C1-C6; R 6 y R 7 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1 ó 2; y una línea de puntos representa un doble enlace opcional.

Description

Derivados de [1,4]diazepino[6,7,1,ij]quinolina como agentes antipsicóticos y contra la obesidad.
La presente invención se refiere a derivados de [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina útiles como agentes antipsicóticos y contra la obesidad, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a los procedimientos para su utilización.
La esquizofrenia afecta a aproximadamente 5 millones de personas. Actualmente, los tratamientos más extendidos para la esquizofrenia son los antipsicóticos "atípicos" que combinan el antagonismo receptor de dopamina (D_{2}) con el antagonismo receptor de serotonina (5-HT_{2A}). A pesar de los avances descritos en la eficacia y la desventaja del efecto secundario de los antipsicóticos atípicos sobre los antipsicóticos típicos, estos compuestos no tratan de manera adecuada todos los síntomas de la esquizofrenia y están acompañados de efectos secundarios problemáticos que incluyen la ganancia de peso (Allison, D.B., et al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences, Decision Resources, 2: 1-9, 2000). Los nuevos antipsicóticos que son eficaces para tratar los trastornos del estado de ánimo o de las insuficiencias cognitivas en la esquizofrenia sin producir ganancia de peso representarían un avance significativo en el tratamiento de la esquizofrenia.
Los agonistas 5-HT_{2C} y los agonistas parciales representan un nuevo método terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia. Varias líneas de pruebas apoyan una función para el agonismo del receptor 5-HT_{2C} como tratamiento de la esquizofrenia. Los estudios con antagonistas 5-HT_{2C} sugieren que estos compuestos aumentan los niveles sinápticos de dopamina y pueden ser eficaces en modelos animales de la enfermedad de Parkinson (Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H. et al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998). Ya que los síntomas positivos de la esquizofrenia están asociados al aumento de las concentraciones de dopamina, los compuestos con acciones opuestas a los antagonistas de 5-HT_{2C} tales como los agonistas de 5-HT_{2C} y los agonistas parciales deberían reducir las concentraciones de dopamina sináptica. Estudios recientes han demostrado que los agonistas de 5-HT_{2C} disminuyen las concentraciones de dopamina en la corteza cerebral prefrontal y en el núcleo accumbens (Millan, M.J., et al., Neuropharmacology 37:953-955, 1998; Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et al., Synapse 35: 53-61, 2000), zonas cerebrales que se cree que median los efectos antipsicóticos críticos de fármacos como la clozapina. En cambio, los agonistas 5-HT_{2C} no disminuyen las concentraciones de dopamina en el cuerpo estriado, zona cerebral más estrechamente asociada con los efectos secundarios extrapiramidales. Además, un reciente estudio demuestra que los agonistas 5-HT_{2C} disminuyen el encendido en el área tegmental ventral (VTA) pero no en la sustancia negra. Los efectos diferenciados de los agonistas 5-HT_{2C} en la serie de reacciones mesolímbicas en comparación con la serie de reacciones nigroestriatales sugieren que los agonistas 5-HT_{2C} tendrán sensibilidad límbica y será menos probable que produzcan efectos secundarios extrapiramidales asociados con los antipsicóticos típicos.
Los antipsicóticos atípicos se unen con gran afinidad a los receptores 5-HT_{2C} y funcionan como antagonistas del receptor 5-HT_{2C} o agonistas inversos. La ganancia de peso es un efecto secundario problemático asociado a antipsicóticos atípicos tales como la clozapina y la olanzapina y se ha sugerido que el antagonismo 5-HT_{2C} es responsable del aumento de ganancia de peso. Por el contrario, la estimulación del receptor 5-HT_{2C} es conocida porque da como resultado una disminución de la ingesta de alimento y del peso corporal (Walsh et al., Psycopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J., et al., Human Psycopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et al, ASPET abstract, 2000). Como resultado, los antagonistas de 5-HT_{2C} y los agonistas parciales será menos probable que produzcan un aumento de peso corporal asociado a los antipsicóticos atípicos actuales. De hecho, los agonistas 5-HT_{2C} y los agonistas parciales son de mayor interés para el tratamiento de la obesidad, trastorno médico caracterizado por un exceso de grasa corporal o de tejido adiposo y asociado con tales comorbilidades tales como la diabetes de tipo II, la cardiopatía vascular, la hipertensión, la hiperlipidemia, la apoplejía, la osteoartritis, la apnea del sueño, la colecistopatía, la gota, algunos cánceres, alguna esterilidad y la mortalidad precoz.
En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la que
R^{1}
es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxiamido, carboxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por resto alquilo, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, aroílo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo de C_{6} a C_{13} con 5 a 7 átomos de carbono en el resto arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 eslabones, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 eslabones con 5 a 7 eslabones en el resto heteroarilo, en el que cualquier sustituyente R^{2} o R^{3} con un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{4} y R^{5}, considerados conjuntamente con los carbonos a los que están unidos, forman un resto cíclico seleccionado de entre un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico en puente de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico en puente de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente a sulfóxido o sulfona, en el que el resto cíclico formado por R^{4} y R^{5} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} son cada uno, independiente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
n
es 1 ó 2; y
una línea de puntos representa un doble enlace opcional.
En otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero que padece una enfermedad seleccionada de entre esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por fármacos, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada a la demencia de Alzheimer, psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada a la enfermedad del cuerpo de Lewy, demencia, falta de memoria, insuficiencia intelectual asociada a la enfermedad de Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, trastornos de adaptación, trastornos del apetito, epilepsia, trastornos del sueño, cefaleas, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales, obesidad o una insuficiencia del sistema nervioso central asociada al traumatismo, la apoplejía o a la lesión de la médula espinal que incluye administrar al mamífero al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta forma de realización, preferentemente R^{1} de fórmula I es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y más preferentemente hidrógeno.
Todavía en otra forma de realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que preferentemente, R^{1} de fórmula I es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y más preferentemente hidrógeno.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
2
en la que
R^{1}
es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono, y preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxiamido, carboxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por resto alquilo, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, aroílo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo de C_{6} a C_{13} con 5 a 7 átomos de carbono en el resto arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 eslabones, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 eslabones con 5 a 7 eslabones en el resto heteroarilo, en el que cualquier sustituyente R^{2} o R^{3} con un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{4} y R^{5}, considerados conjuntamente con los carbonos a los que están unidos, forman un resto cíclico seleccionado de entre un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico en puente de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico en puente de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente a sulfóxido o sulfona, en el que el resto cíclico formado por R^{4} y R^{5} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} son cada uno, independiente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
n
es 1 ó 2; y
una línea de puntos representa un doble enlace opcional.
En algunas formas de realización preferidas de la invención R^{2} es hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{2} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo.
En otras formas de realización preferidas de la invención R^{3} es hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{3} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo.
R^{4} y R^{5} se toman preferentemente juntos, junto con los átomos de carbonos a los que se unen, para formar un resto de cicloalcano o cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono se sustituyen opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferentemente un resto de cicloalcano de 5 a 7 átomos de carbono.
R^{1}, R^{6} y R^{7} son preferentemente hidrógeno.
n es preferentemente 1.
Todavía en otras formas de realización preferidas de la invención, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R^{1}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno, n es 1, y R^{4} y R^{5}, considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
Los compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos y de este modo dan lugar a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Aunque mostrada independientemente de la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye dichos isómeros ópticos y diastereoisómeros; así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos; así como otras mezclas de estereoisómeros R y S y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando se prefiere un enantiómero, puede, en algunas formas de realización proporcionarse sustancialmente exento del correspondiente enantiómero. Por lo tanto, un enantiómero sustancialmente exento del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de separación o se prepara exento del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente exento", tal como se utiliza en la presente memoria, significa que el compuesto se prepara a partir de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En las formas de realización de la invención, el compuesto se prepara por lo menos de aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia, incluyendo la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas por procedimientos descritos en la presente memoria. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Alquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye, pero no se limita a, las cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Alcanamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-NH- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanoílo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanoiloxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-O-NH- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanosulfonamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}NH- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcanosulfonilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Arilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo monocarbocíclico aromático de 5 a 7 eslabones tal como fenilo. Heteroarilo significa un anillo monocíclico que contiene de 5 a 7 eslabones de carbono, que tiene uno a dos heteroátomos que pueden ser independientemente puede ser nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos que contienen restos de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente estar sustituidos tal como se define en la presente memoria o insustituidos.
Aroílo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo Ar-C(=O)- en el que Ar es arilo como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, un resto aroílo de C_{6} a C_{8} se refiere al grupo Ar-C(=O)- en el que Ar es un anillo carbocícliclo aromático de 5 a 7 elementos.
Alquilarilo, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo -R-Ar en el que Ar es arilo como se definió anteriormente y R es un resto alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente 1 a 4 y más preferido de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos alquilarilo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo y 4-fenilbutilo. Alquilheteroarilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -R-hetAr en el que hetAr es heteroarilo como se definió anteriormente y R es un grupo alquilo con 1 a 6, preferentemente 1 a 4, y más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono.
Carboxamido, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo NH_{2}-C(=O)-.
Carboalcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-C(=O)- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Carboarilalcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo Ar-Ra-O-C(=O)- en el que Ar es arilo como se ha definido anteriormente, y R_{a} es un grupo alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono. Preferentemente, Ar es fenilo y R_{a} es metileno para formar un resto de bencilo.
Halógeno (o halo) tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
Principalmente, las sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales mono- y bi-, son las derivadas de dichos ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, pero sin limitarse a los ácidos acético, láctico, cítrico, cinnámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico y los ácidos similarmente conocidos asimismo.
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Ejemplos específicos de compuestos de Fórmula I incluyen:
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina;
hidrocloruro de 4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-decahidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]-fenantridina;
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c]-[1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 1-fluoro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 1-fluoro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 1-(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 1-fluoro-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta-[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de 1-fluoro-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,
1-ij]quinolina;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Ejemplos específicos adicionales de los compuestos de fórmula I incluyen:
5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
6,7,9a,10,11,12,13,13a-octahidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]fenantridina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
2-bromo-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
2-bromo-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
2-cloro-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
2-cloro-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
2-fenil-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
2-metoxi-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-fluoro-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-fluoro-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-(trifluorometil)-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-fluoro-2-metoxi-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-fluoro-2-metoxi-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Ejemplos específicos también incluyen sustancialmente compuestos enantioméricamente puros de los anteriores:
(-)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
(+)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
(9aR, 14aS)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
(9aS, 14aR)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
hidrocloruro de (9aR, 14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclopenta-[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
hidrocloruro de (9aS, 14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como se ha definido en la presente memoria que comprende uno de los siguientes:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA
3
en la que n, R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} son como se han definido en la presente memoria y R representa alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o arilalcoxi de 6 a 10 átomos de carbono, con un compuesto de fórmula IIIA o IIIB:
4
en las que R^{4} y R^{5} son como se han definido en la presente memoria, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que la línea de puntos es un enlace opcional, R^{1} es alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono; o
(b)
ciclar un compuesto de fórmula IVA
5
en la que R^{2} a R^{7} son como se han definido en la presente memoria con formaldehído para proporcionar un compuesto de fórmula I como se define en la presente memoria en la que n es 1 y R^{1} es hidrógeno; o
(c)
alquilar un compuesto de fórmula I como se define en la presente memoria en la que R^{1} es hidrógeno para dar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
(d)
acilar un compuesto de fórmula I como se define en la presente memoria en la que R^{1} es hidrógeno para dar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono; o
(e)
hidrolizar un compuesto de fórmula I como se define en la presente memoria en la que R^{1} es alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono, para dar el correspondiente compuesto de fórmula I en el que R^{1} es hidrógeno;
(f)
convertir un compuesto básico de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o
(g)
separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de fórmula I a partir de una mezcla de los mismos.
Convenientemente, los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los esquemas siguientes a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o de materiales de partida que pueden prepararse utilizando los procedimientos de la bibliografía. Las variables utilizadas son las definidas para la Fórmula I, a menos que se indique de otra manera.
Esquema I
6
En el Esquema I, una benzodiazepindiona sustituida o insustituida se reduce con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio o un complejo de borano-tetrahidrofurano, para dar una benzodiazepina sustituida o insustituida. El nitrógeno básico de la benzodiazepina se acila con un agente acilante, tal como un anhídrido ácido o un cloroformato, en presencia de una base, tal como trietilamina o base de hunigs, en un disolvente orgánico, tal como éter o cloruro de metileno, para dar el producto intermedio I. El producto intermedio I se deja reaccionar con un equivalente de formaldehído, tal como una solución de formaldehído acuoso o de dimetoximetano, en presencia de un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro, y un dienófilo tal como ciclopenteno o un alquilo para dar el cicloaducto II. El cicloaducto se trata a continuación en condiciones básicas, tal como KOH en disolventes polares como agua y etanol, para dar III. Alternativamente, II puede someterse a hidrogenólisis catalítica, tal como paladio sobre carbono activo para dar III. Los compuestos II, cuando está ausente el doble enlace, son mezclas racémicas que pueden resolverse utilizando HPLC quiral para dar enantiómeros separados que pueden tratarse a continuación con una base inorgánica, tal como KOH en un disolvente polar, tal como agua o metanol a elevadas temperaturas, tales como 50 a 100ºC para eliminar el grupo acilo dando los enantiómeros IV y V, que son productos de la presente invención. Los enantiómeros IV y V pueden también obtenerse por resolución quiral de la sal del racémico II utilizando un agente de resolución, tal como el ácido benzoiltartárico, en un disolvente orgánico, tal como un alcohol.
Los compuestos de la presente invención, en los que n es 2 puede prepararse según el Esquema I anterior, excepto que el compuesto de partida en el Esquema I está sustituido por el compuesto XXI a continuación y se somete a la misma química.
7
Este compuesto de partida para el que n es 2 en la fórmula I puede prepararse según el siguiente Esquema Ia de reacción:
Esquema 1a
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8
En el Esquema 1a, el nitrotolueno sustituido de manera apropiada XIV se trata con paraformaldehído en presencia de una base adecuada tal como un hidróxido de potasio en un disolvente tal como DMSO-etanol para dar el polietanol XV, que se convierte en el bromuro XVI utilizando procedimientos habituales, tal como el tratamiento con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en cloruro de metileno. El bromuro se convierte en la fenetilamina XVII por tratamiento con amoniaco (R^{6} es hidrógeno) a temperatura elevada en un recipiente de alta presión y la fenetilamina alquilada con bromoacetato de etilo en presencia de una base tal como el carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o dimetilformamida. El éster amino XVIII resultante se hidroliza al ácido por tratamiento con ácido bromhídrico para dar el aminoácido XIX. Siguiendo la reducción del grupo aromático con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como platino sobre carbono sulfurado o paladio sobre carbono, se efectúa la ciclación a 3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-ona XXI mediante el tratamiento con un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida en un disolvente tal como piridina.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden también prepararse utilizando la vía de síntesis mostrada en el Esquema II.
Esquema II
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9
Las anilinas o las anilinas N-sustituidas de manera apropiada tales como la N-bencilanilina pueden hacerse reaccionar con un equivalente de formaldehído, tal como una solución de formaldehído acuoso o de dimetoximetano, en presencia de un ácido de Lewis tal como el trifluoruro de boro, y un dienófilo tal como ciclopentano para dar el cicloaducto. Cuando sea aplicable, el grupo R sobre el nitrógeno se desprotege sucesivamente para dar los compuestos intermedios VI. El producto intermedio VI puede alquilarse posteriormente, por ejemplo con 2-cloroetilamina en condiciones de transferencia de fase para proporcionar VII. Alternativamente, la cadena lateral puede también instalarse por un procedimiento de alquilación en dos etapas con 2-cloro-acetamida seguido de reducción. VII se somete a continuación a condiciones de ciclación de pictet-spengler con formaldehído y un ácido prótico tal como el ácido trifluoroacético para dar VIII.
VIII puede resolverse posteriormente en sus enantiómeros puros mediante una resolución quiral para proporcionar los compuestos IX y X. Alternativamente, VIII puede derivarse de forma apropiada para dar XI que puede separarse por cromatografía quiral y someterse a continuación a escisión para dar IX y X. Estos compuestos pueden derivarse a continuación, por ejemplo, por alquilación, para dar los compuestos XII y XIII, en los que R^{1} es un alquilo C_{1} a C_{6}.
Los compuestos de la presente invención son agonistas y agonistas parciales en el subtipo 2c de los receptores de la serotonina cerebral y son por lo tanto de interés para el tratamiento de trastornos mentales, incluyendo los trastornos psicóticos tales como esquizofrenia incluyendo el tipo paranoide, el tipo desorganizado, el tipo catatónico y el tipo indiferenciado, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno delirante, el trastorno psicótico inducido por fármacos y el trastorno psicótico no especificado de otro modo; la psicosis inducida por L-DOPA; la psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer; la psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson; la psicosis asociada a la enfermedad del cuerpo de Lewy; los trastornos bipolares tales como el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II y el trastorno ciclotímico; los trastornos depresivos tales como el trastorno depresivo mayor, el trastorno distímico, el trastorno del estado de ánimo provocado por fármacos y el trastorno depresivo no especificado de otro modo; los episodios de estado de ánimo tales como el episodio depresivo mayor, el episodio maníaco, el episodio mixto y el episodio hipomaníaco; los trastornos de ansiedad tales como el ataque de pánico, la agorafobia, el trastorno de pánico, la fobia específica, la fobia social, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad por separación, el trastorno de ansiedad provocada por fármacos, y el trastorno de ansiedad no especificado de otra manera; los trastornos de adaptación tales como los trastornos de adaptación con ansiedad y/o el estado de ánimo depresivo; los trastornos de insuficiencia intelectual tales como la demencia, la enfermedad de Alzheimer y la falta de memoria; los trastornos del apetito (por ejemplo, hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presentes en un mamífero. Por ejemplo, los trastornos del estado de ánimo tales como los trastornos depresivos o los trastornos bipolares acompañados con frecuencia de trastornos psicóticos tales como la esquizofrenia. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente puede encontrarse en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).
Los compuestos de la presente invención son también de interés para el tratamiento de la epilepsia; cefaleas; disfunción sexual; trastornos del sueño; trastornos gastrointestinales, tales como la disfunción de la motilidad gastrointestinal; y la obesidad, con sus comorbilidades consiguientes incluyendo la diabetes de tipo II, la cardiopatía vascular, la hipertensión, la hiperlipidemia, la apoplejía, la osteoartritis, la apnea del sueño, la colecistopatía, la gota, algunos cánceres, alguna esterilidad y la mortalidad precoz. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también para tratar insuficiencias del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, a traumatismo, apoplejía y lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por consiguiente para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la enfermedad o del traumatismo en cuestión. Incluidos en estas mejoras están el mantenimiento o mejora en las capacidades motoras y de movilidad, control, coordinación y resistencia.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como agonistas 5HT_{2C} y agonistas parciales se estableció utilizando varios procedimientos de ensayo farmacológico habituales; los procedimientos utilizados y los resultados obtenidos se proporcionan a continuación. En el procedimiento de ensayo, 5-HT representa la 5-hidroxi-triptamina, mCPP representa la meta-clorofenilpiperazina y DOI representa la 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-isopropilamina.
Procedimientos de ensayo de fijación del receptor 5HT_{2C}
Para evaluar la gran afinidad por el receptor de 5HT_{2C}, una estirpe celular CHO (ovario de hámster chino) transfectada con el ADNc que expresa el receptor 5-hidroxi-triptamina_{2C} (h5HT_{2C}) humana se mantuvo en DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) suministrado con suero de ternero fetal, glutamina y los marcadores: guaninafosforribosil transferasa (GTP) e hipoxantinatimidina (HT). Se dejaron crecer las células hasta confluencia en placas grandes de cultivo con cambios intermedios de medio y corte y empalme. Al alcanzar la confluencia, las células se recogieron raspando. Las células recogidas se pusieron en suspensión en medio volumen de solución salina fisiológica reciente tamponada con fosfato (PBS) y se centrifugaron a baja velocidad (900 \times g). Esta operación se repitió una vez más. Las células recogidas se homogeneizaron a continuación con un polytron en la instalación nº 7 durante 15 s en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM, pH 7,4 y EDTA 0,5 mM. Se centrifugó el homogeneizado a 900 \times durante 15 min. para eliminar las partículas celulares y otros desechos celulares. Se descartó el sedimento y se volvió a centrifugar el fluido sobrenadante a 40.000 \times g durante 30 min. El sedimento resultante se volvió a poner en suspensión en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y el contenido en proteína tisular se determinó en las alícuotas de volúmenes de 10 a 25 microlitros (\mul). Se utilizó albúmina de suero bovino (BSA) como patrón en la determinación de proteínas por el procedimiento de (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265, 1951). El volumen de las membranas celulares en suspensión se ajustó con Tris\cdotHCl 50 mM que contenía: ácido ascórbico al 0,1%, pargilina 10 mM y CaCl_{2} 4 mM para dar una concentración en proteína tisular de 1 a 2 mg por ml de suspensión. La suspensión de la membrana de preparación (concentrada muchas veces) se dividió en alícuotas en volúmenes de 1 ml y se almacenó a -70ºC hasta que se utilizó en posteriores experimentos de fijación.
Se realizaron mediciones de unión en un formato en placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200 \mul. A cada pocillo se añadieron: 60 \mul de tampón de incubación preparado en tampón Tris\cdotHCl 50 mM, pH 7,4 y que contenía CaCl_{2} 4 mM; 20 \mul de [^{125}I] DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
La constante de disociación, KD de [^{125}I] DOI en el receptor 5HT_{2C} de serotonina humano fue de 0,4 nM por fijación de la saturación con concentraciones crecientes de [^{125}I] DOI. La reacción se inició mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión de tejido que contenía 50 \mug de la proteína receptora. La fijación no específica se determina en presencia de DOI 1 \muM sin marcar añadido en un volumen de 20,0 \mul. Los compuestos de ensayo se añadieron en 20,0 ml. Se incubó la mezcla a temperatura ambiente durante 60 min. Se interrumpió la incubación por filtración rápida. Se filtró el complejo ligando-receptor unido en un unifiltro de 96 pocillos con un recogedor Filtermate 196 de Packard®. El complejo ligado recogido en el disco filtrante se secó en una estufa de vacío calentada a 60ºC y la radioactividad medida por líquido de centelleo con 40 \mul de Microscint-20 centelleante en un TopCount® de Packard provisto de seis (6) detectores del fotomultiplicador.
Fijación específica se define como la radioactividad total ligada menos la cantidad ligada en presencia de DOI no marcado 1 \muM. La fijación en presencia de concentraciones variables de fármacos de ensayo se expresa como porcentaje de fijación específica en presencia de fármaco. Estos resultados se representan a continuación como log % unido frente a log concentración de fármaco de ensayo. El análisis de regresión no lineal de los puntos de los datos dio tanto los valores IC_{50} como los K_{I} de los compuestos de ensayo con límites de confianza del 95%. Alternativamente, se representa una línea de regresión lineal de disminución de los puntos de datos, a partir de la que puede leerse el valor IC_{50} en la curva y determinarse el valor K_{i} resolviendo la siguiente ecuación:
10
en la que L es la concentración del ligando radioactivo utilizado y la KD es la constante de disociación para del ligando para el receptor, expresadas ambas en nM.
Se proporcionan las K_{i} siguientes (intervalo de confianza del 95%) para varios compuestos de referencia:
100
Movilización del calcio en respuesta a los agonistas del receptor 5-HT_{2C}
Células de CHO que expresan de manera estable el receptor 5-HT_{2C} humano se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con suero de bovino fetal al 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se colocaron en placas a una densidad de 40 K células/pocillo en placas de pared negra con fondo transparente de 96 pocillos, 24 h antes de la evaluación del receptor 5-HT_{2C} estimulada por movilización del calcio. Para los estudios con calcio se cargaron las células con el indicador de calcio colorante Fluo-3-AM en solución salina tamponada de Hank (HBS) durante 60 minutos a 37ºC. Se lavaron las células con HBS a temperatura ambiente y se transfirieron a un lector de placas de detección por imagen fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para la obtención de imágenes de calcio. La excitación a 488 nm se consiguió con un láser de ión argón y se utilizó un filtro de emisión de 510-560. Las imágenes de fluorescencia y las intensidades relativas se capturaron a intensidades de 1 segundo y se estimularon las células por adición del agonista después de 10 mediciones de la línea de referencia utilizando el módulo de fluido interno del FLIPR. Un aumento de los recuentos de fluorescencia corresponde a un aumento del calcio intracelular.
Para la evaluación de la farmacología agonista se determinaron los cambios de calcio en respuesta a diferentes concentraciones de agonista utilizando un cálculo de máximo menos mínimo de los datos de recuento de fluorescencia en bruto. Se expresaron a continuación los cambios de calcio como un porcentaje de la respuesta observada con una concentración de máxima eficacia de 5-HT y se estimaron los valores de EC_{50} por análisis de regresión no lineal de las curvas de respuesta a 5-HT del máximo del log-concentración % utilizando una función logística de 4 parámetros.
Se proporcionan las siguientes EC_{50} e IC_{50} para varios compuestos de referencia:
101
Los resultados de los procedimientos de ensayo experimentales habituales descritos anteriormente fueron los siguientes:
11
Los compuestos de la presente invención por lo tanto presentan afinidad y actividad agonista o agonista parcial en los receptores cerebrales de serotonina. Son por lo tanto de interés para el tratamiento de dichos trastornos del SNC, incluyendo los trastornos psicóticos tales como la esquizofrenia incluyendo el tipo paranoide, el tipo desorganizado, el tipo catatónico y el tipo indiferenciado, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno delirante, el trastorno psicótico inducido por fármacos y el trastorno psicótico no especificado de otra manera; la psicosis inducida por L-DOPA; la psicosis asociada a la demencia de Alzheimer; la psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson; la psicosis asociada a la enfermedad corporal de Lewy; los trastornos bipolares tales como el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II y el trastorno ciclotímico; los trastornos depresivos tales como el trastorno depresivo mayor, el trastorno distímico, el trastorno del estado de ánimo producido por fármacos y el trastorno depresivo no especificado de otro modo; los episodios del estado de ánimo tales como el episodio depresivo mayor, el episodio maníaco, el episodio mixto y el episodio hipomaníaco; trastornos de ansiedad tales como el ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno del estrés postraumático, trastorno del estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad provocado por fármacos y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo; trastornos de adaptación tales como los trastornos de adaptación con ansiedad y/o estados de ánimo depresivos; trastornos de insuficiencia intelectual tales como la demencia, la enfermedad de Alzheimer y la falta de memoria; trastornos del apetito (por ejemplo, hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presentes en un mamífero. Por ejemplo, los trastornos o episodios del estado de ánimo, tales como los trastornos o episodios depresivos acompañan con frecuencia a los trastornos psicóticos como la esquizofrenia. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente puede encontrarse en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).
Los compuestos de la presente invención son también de interés para el tratamiento de la epilepsia; cefaleas; disfunción sexual; trastornos del sueño; trastornos gastrointestinales, tales como la disfunción de la movilidad gastrointestinal; y la obesidad, con sus consiguientes comorbilidades incluyendo la diabetes de tipo II, la cardiopatía vascular, la hipertensión, la hiperlipidemia, la apoplejía, la osteoartritis, la apnea del sueño, la colecistopatía, la gota, algunos cánceres, alguna esterilidad y la mortalidad precoz. Los compuestos de la presente invención pueden también utilizarse para tratar deficiencias del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, con el traumatismo, la apoplejía, las lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por consiguiente para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la enfermedad o traumatismo en cuestión. Están incluidos en estas mejoras el mantenimiento o la mejora en las capacidades motoras y de movilidad, el control, la coordinación y la resistencia.
Por lo tanto la presente invención proporciona procedimientos de tratamiento de cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente en un mamífero, preferentemente en un ser humano, comprendiendo los procedimientos proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al mamífero que lo necesita. "Tratamiento", tal como se utiliza en la presente memoria, significa aliviar, inhibir, prevenir, mejorar y/o mitigar parcial o completamente el trastorno. Por ejemplo, "tratamiento", tal como se utiliza en la presente memoria incluye aliviar, inhibir o mitigar parcial o completamente la enfermedad en cuestión. "Mamíferos" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a animales vertebrados de sangre caliente, tales como los seres humanos. "Proporcionar", tal como se utiliza en la presente memoria, significa administrar ya sea directamente un compuesto o composición de la presente invención o administrar un derivado del profármaco o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del cuerpo.
También están comprendidas por la presente invención las composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados patológicos o enfermedades del sistema nervioso central que comprende por lo menos un compuesto de Fórmula I, sus mezclas, y/o sus sales farmacéuticas y por consiguiente un portador farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se preparan según procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, ed. Alfonoso R., Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los portadores farmacéuticamente aceptables son los compatibles con otros ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales, cuya proporción se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la vía de administración seleccionada y la práctica farmacológica habitual. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, fluidificantes, adyuvantes de compresión, agentes aglutinantes o disgregadores de comprimido o un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y está compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente hasta el 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, povidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Los portadores líquidos pueden utilizarse en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede disolverse o ponerse en suspensión en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua o un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasa farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral el portador puede también ser un éster aceitoso tal como el oleato de etilo y el miristato de isopropilo. Los portadores líquidos esterilizados se utilizan en composiciones en forma líquida esterilizada para administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones esterilizadas pueden administrarse por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones esterilizadas pueden también administrarse por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal en forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflado intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención pueden formularse en solución acuosa o parcialmente acuosa, que puede utilizarse a continuación en forma de aerosol. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por vía transdérmica mediante la utilización de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite la administración del agente para la absorción generalizada en el torrente sanguíneo a través de la piel. El portador puede adoptar algunas formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas de tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas compuestas de polvos absorbentes en vaselina o vaselina hidrófila que contiene el agente activo pueden ser adecuadas. Puede utilizarse una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo tales como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la bibliografía.
Preferentemente la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas prerrellenas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o el propio comprimido o puede ser el número apropiado de alguna de dichas composiciones en forma envasada.
Los requisitos de dosificación varían con las composiciones específicas empleadas, la vía de administración, la gravedad de los síntomas presentados y el paciente concreto que está siendo tratado. Basándose en los resultados obtenidos en los procedimientos de ensayo farmacológico habitual, las dosis diarias proyectadas de compuesto activo oscilarían entre 0,02 \mug/kg y 750 \mug/kg. El tratamiento se iniciará generalmente con pequeñas dosis, menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto la dosis se aumenta hasta el efecto óptimo en las que las circunstancias se alcanzan; el médico determinará las dosis exactas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial basándose en la experiencia con el paciente individual tratado.
La presente invención incluye profármacos de compuestos de Fórmula I. Profármaco, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. Varias formas o profármacos son conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y sig. (1988); e Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
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Ejemplos
A continuación se proporciona la preparación de compuestos representativos de la presente invención.
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Ejemplo 1 5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopentaa[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina
Se disolvió dimetoximetano (34,9 ml, 394 mmoles) en cloruro de metileno (800 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño con hielo. A esta solución, se añadió trifluoruro eterato de boro (18,3 ml, 144 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió a la reacción una solución de 4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina (25 g, 131 mmoles) en cloruro de metileno (500 ml) a través de un embudo de adición durante varias horas. Durante el transcurso de esta adición, se añadió ciclopenteno (23,1 ml, 263 mmoles). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron porciones adicionales del dimetoximetano, trifluoruro eterato de boro y ciclopenteno a medida que era necesario para facilitar la conversión mayor. Se neutralizó la reacción con NaOH y se extrajo con cloruro de metileno y se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada. Después de secar con MgSO_{4}, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el producto por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 55:45 con trietilamina al 1%) para proporcionar 7,4 gramos del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 271 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 2 (-)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina
El compuesto del ejemplo 1 se separó por HPLC utilizando una columna Chiralcel OD o Chiralpak AS utilizando hexano:isopropanol 9:1 a razón de 0,8 ml/min. El primer enantiómero (Ejemplo 2) eluyó a 18,9 min. y el segundo enantiómero eluyó a 20,9 min.
Se obtuvo el pico 1 como semisólido incoloro y se identificó como un enantiómero de 5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina.
[\alpha]^{25}_{D} = -191,2 (CHCl_{3}); MS (ESI) m/z 271 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 3 (+)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina
El compuesto del ejemplo 1 se separó por HPLC utilizando una columna Chiralcel OD o Chiralpak AS utilizando hexano:isopropanol 9:1 a razón de 0,8 ml/min. El primer enantiómero (Ejemplo 2) eluyó a 18,9 min. y el segundo enantiómero eluyó a 20,9 min.
Se obtuvo el pico 2 como semisólido incoloro y se identificó como un enantiómero de 5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina.
[\alpha]^{25}_{D} = +165,1 (CHCl_{3}); MS (ESI) m/z 271 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 4 (-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina
El compuesto del ejemplo 2 (440 mg, 1,6 mmoles) se disolvió en metanol (4 ml) y se añadió agua (2 ml) y KOH (900 mg, 16 mmoles). Se calentó la reacción a reflujo durante 15 horas y se eliminó el metanol al vacío. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y agua y se extrajo. Después de secar con MgSO_{4}, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el producto por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo:metanol que contiene amoniaco 2,0 M, 98:2). Este compuesto se aisló como sal hidrocloruro.
[\alpha]^{25}_{D} = -274,63 (CHCl_{3}); MS (ESI) m/z 229 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental para: C_{15}H_{20}N_{2}\cdotHCl; teórico: C, 68,04; H, 7,99; N, 10,58;
Obtenido: C, 67,92; H, 8,16; N, 10,53.
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Producto intermedio 1
1,2,3-5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepina-4-carboxilato de bencilo
La 2,3,4,5-tetrahidro-1H benzo[e][1,4]diazepina (5 g, 33,7 mmoles) se disolvió en THF (168,5 ml) y se enfrió a 0ºC con un baño de hielo. Se añadió gota a gota en agitación la base de Hunig (8,81 ml, 50,6 mmoles) y cloroformato de bencilo (5,30 ml, 37,1 mmoles) se añadió gota a gota en agitación. Después de 7 horas de agitación, se eliminó el THF y se añadieron y éter etílico al matraz. Se extrajo la mezcla de reacción con éter dietílico (4\times) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con bicarbonato sódico acuoso (1\times) y salmuera (1\times). Se secaron a continuación los extractos orgánicos con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación adicional
(acetato de etilo/hexano 25:75), a continuación acetato de etilo/hexano 30:70) dio 7,9 g del producto deseado (83%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,34-7,26 (d, 6H); 7,13 (t, 1H); 6,87 (m, 2H); 5,09 (s, 2H); 4,47 (d, 2H); 3,74 (s, 2H); 3,17 (d, 2H); 1,58 (bs, 1H-NH)
Espectro de masas: Calculado: 282,34; Obtenido: 283,46 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 5 6,7,9a,10,11,12,13,13a-octahidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]-fenantridina-5(4H)-carboxilato de bencilo
El producto intermedio 1 (5 g, 17,7 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (90 ml). Se añadieron a temperatura ambiente dimetoximetano (4,7 ml, 53,1 mmoles) y ciclohexeno (3,6 ml, 35,4 mmoles). El matraz de reacción se enfrió a continuación a 0ºC. Se añadió gota a gota trifluoruro de boro eterato de dietilo (2,5 ml, 19,5 mmoles) durante 5 minutos. Se calentó la reacción a temperatura ambiente gradualmente durante la noche. Después de 20 horas, se calentó la reacción a 40ºC. A las 36 horas, se añadieron otra parte de trifluoruro dietileterato de boro, dimetoximetano y ciclohexeno (9,74 mmoles, 20,6 mmoles y 17,7 mmoles respectivamente). Tras un total de 62 horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente. Se añadió NaOH 1 N al matraz y se agitó durante 30 minutos. Se comprobó el pH para asegurarse que era básico, a continuación se transfirieron los contenidos del matraz al embudo de separación y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta dar un aceite dorado. La purificación adicional (acetato de etilo al 10%/hexano + TEA al 0,1%, aceite al 15%/hexano + TEA al 0,1%) dio el producto deseado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,38-7,28 (m, 5H); 7,02-6,96 (3d, 2H); 6,82-6,78 (m, 1H); 5,13-5,09 (m, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,39 (2d, 1H); 3,48 (t, 1H); 3,17 (d, 2H); 2,99 (d, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,18 (bm, 1H); 1,82 (2d, 1H); 1,73-1,50 (m, 6H); 1,43-1,36 (m, 2H)
Espectro de masas: Calculado: 376,50; Obtenido: 377,13 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6 Hidrocloruro de 4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-decahidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]fenantridina
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 5 (0,200 g, 0,53 mmoles) en cloruro de metileno (0,5 ml). Se añadieron ácido trifluorometansulfónico (0,329 ml, 3,72 mmoles) y anisol (0,115 ml, 1,06 mmoles) a 0ºC. Después de 2 horas, se añadió otra porción de ácido trifluorometansulfónico (2 eq.). Después de un total de 4 horas, se completó la reacción. Se añadió NaOH 1 N para enfriar la reacción (pH=9-10). Se transfirieron los contenidos del matraz al embudo de separación con cloruro de metileno y agua y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón, producto deseado en bruto. La purificación adicional (amoniaco al 10% en solución 2 M de metanol/acetato de etilo) dio 0,067 g del producto deseado (52%). El producto de amina libre (0,0605 g, 0,249 mmoles) se disolvió a continuación en éter dietílico, y se añadió una solución 2 M de cloruro de hidrógeno (0,137 ml), 0,274 mmoles). Después de 40 minutos, se filtró el precipitado amarillo para dar el producto deseado.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,64 (bs); 9,24 (bs); 7,06 (2d, 2H); 6,76 (t, 1H); 4,67 (s); 4,05 (q, 2H); 3,35-3,12 (m, 5H); 3,01 (2d, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,73-1,18 (m, 8H).
Espectro de masas: Calculado: 242,36; Obtenido: 243,15 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 7 5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina
A un matraz de fondo redondo se le añadió dimetoximetano (0,700 ml, 7,89 mmoles), que se enfrió a continuación a 0ºC. Se añadió a continuación trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,366 ml, 2,89 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Una solución de benzodiazepeno (0,5 g, 2,63 mmoles) y cloruro de metileno (26,2 ml) se añadió durante diez minutos. Una vez terminada la reacción, se añadió ciclohepteno (0,613 ml, 5,25 mmoles). Después de 20 horas, se añadió más eterato de dietilo trifluoruro de boro y dimetoximetano (0,33 ml y 0,232 ml respectivamente). Después de un total de aproximadamente 60 horas, se añadió NaOH 1 N y se dejó agitar durante 15 minutos. Después de comprobar para asegurarse que la fase acuosa era básica, se transfirieron los contenidos de la reacción al embudo de separación con cloruro de metileno. Se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno (1\times) y se lavó la capa orgánica con salmuera (1\times), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite pardo. La purificación adicional (acetato de etilo/hexano 65:35 + TEA al 1%) dio el producto deseado.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,2-6,67 (ar m, 3H); 4,38 (q, 1H); 4,06-3,98 (m, 1H); 3,2-3,16 (m, 2H); 2,91-2,88 (ap. D, 2H); 2,81-2,74 (m, 2H); 1,97-1,94 (2s, 2H); 1,9 (s, 2H); 1,86-1,81 (m, 4H); 1,66-1,63 (m, 2H); 1,52-1,47 (m, 2H); 1,12 (t, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 2,98,42; Obtenido: 299,21 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 8 4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina
Se disolvió el compuesto del ejemplo 7 (0,5 g, 1,67 mmoles) en metanol (5 ml). A la mezcla se añadió KOH (0,99 g y 16,7 mmoles) y agua (5 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC y se mantuvo durante 4 horas. Se añadió a continuación metanol (10 ml) y se mantuvo la mezcla durante 20 horas más (16 ml). A las 24 horas, se añadieron KOH (0,47 g, 8,3 mmoles) y metanol (16 ml). Después de 48 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se eliminó el metanol y se transfirió la mezcla de reacción a un embudo separador con cloruro de metileno y agua. Se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno (3\times). Se secaron los extractos combinados con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 430 mg de aceite amarillo. La purificación adicional (amoniaco al 20% (solución 2 M en etanol)/acetato de etilo) dio 0,273 g del producto deseado (63%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,09 (d, 1H); 6,97 (d desdoblado, 1H); 6,83 (t, 1H); 3,98-3,83 (2d, 2H); 2,97 (m, 6H); 2,45-2,12 (m, 3H); 1,92 (m, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,51 (m, 3H); 1,22 (m, 1H); 1,05 (q, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 256,39; Obtenido: 257,26 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 9 (9aR,14aS)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina
El producto deseado se obtuvo tras la separación quiral del compuesto del ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,14-6,79 (ar, 3H); 4,40 (q, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,40-2,81 (m, 7H); 2,01-1,40 (m, 14H); 1,23-1,00 (q, 3H).
Espectro de masas: Calculado: 298,43; Obtenido: 299,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 10 Hidrocloruro de (9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]qui- nolina
El compuesto del ejemplo 9 (0,695 g, 2,33 mmoles) se disolvió en metanol (11 ml). Se añadieron KOH (0,784 g, 14 mmoles) y agua (11 ml). La mezcla se calentó a 125ºC durante 7,5 horas, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió otra porción de KOH (3,7 eq.) una vez que la reacción se había desarrollado durante 29 horas y a continuación la mezcla de reacción se calentó de nuevo. Después de 48 horas, se añadió más KOH (3,2 eq.) y la mezcla de reacción se calentó durante 5 días más. En este momento, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se eliminó el metanol. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo de separación y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 0,705 g (húmedo) de aceite amarillo. La purificación adicional (10 a 20% de amoniaco (solución de etanol 2 M/acetato de etilo) proporcionó 0,423 g de aceite naranja (71%). El producto de amina libre se disolvió (0,423 g, 1,65 mmoles) en éter dietílico. Se añadió HCl en solución 1 M de éter dietílico (1,66 ml). Tras la agitación durante 30 minutos, se filtró y se secó el sólido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,43 (bs); 8,85 (bs); 7,17 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,88 (t, 1H); 4,08 (m, 2H); 3,30 (d, 1H); 3,12 (t, 3H); 2,97 (d, 1H); 2,83 (d & s, 2H); 2,08 (m, 1H); 1,89 (m, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,43 (q, 1H); 1,18 (m, 1H); 1,00 (q, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 256,39; Obtenido: 257,2 [M+H]^{+}.
Rotación óptica: [\alpha]^{25}_{D} = -148,94.
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Ejemplo 11 (9aS,14aR)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina
El producto deseado se obtuvo por separación quiral del compuesto del ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,16-6,83 (ar, 3H); 4,47 (app q, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,39 (t, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,91 (t, 3H); 2,84 (t, 3H); 2,02 (s, 1H); 1,93-1,86 (m, 3H); 1,75-1,61 (m, 2H); 1,58-1,4 (m, 4H); 1,20 (q, 1H); 1,03 (q, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 298,43; Obtenido: 299,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 12 Hidrocloruro de (9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]qui- nolina
El compuesto del ejemplo 11 (0,702 g, 2,35 mmoles) se disolvió en metanol (11 ml). Se añadieron al matraz KOH (0,792 g, 14,1 mmoles) y agua (11 ml) y se calentaron a 125ºC. Después de 8 horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente. Después de 14 horas se calentó la reacción. Después de 7 horas, se añadieron más metanol (7 ml) y KOH (0,5 g, 8,8 mmoles). Después de 24 horas, se añadieron más KOH (0,5 g, 8,8 mmoles). Después de 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminó el metanol y el contenido del matraz se transfirió a un embudo separador con cloruro de metileno y agua y se extrajo con cloruro de metileno. (3x). Se secaron los extractos combinados con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 0,430 g de aceite amarillo. La purificación adicional (20% de amoniaco (solución 2 M en etanol/acetato de etilo) proporcionó 0,4625 g del producto deseado (77%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,25 (bs); 7,14 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,83 (t, 1H); 4,03 (q, 2H); 3,36-3,15 (s oculto bajo pico de agua, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,95 (d, 1H); 2,80 (t y s, 2H); 2,05 (m, 1H); 1,85 (m, 3H); 1,63 (t, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,39 (q, 1H); 1,17 (bt, 1H); 0,99 (q, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: Calculado: 256,39; Obtenido: 257,2 [M+H]^{+}.
Rotación óptica: [\alpha]^{25}_{D} = -123,54 (CDCl_{3}).
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Producto intermedio 2
7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina
Se transfirió a un matraz de fondo redondo la 7-bromo-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona (11,8 g, 46,2 mmoles). Se añadió THF (0,57 M) al matraz para preparar una lechada. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio en solución 1 M de THF (138,8 mmoles). Una vez terminada la adición, se calentó la mezcla de reacción a 63ºC. Después de 19 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y a continuación a 0ºC. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción enfriada y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de 1 hora, se añadió 9 ml de NaOH al 15% y la mezcla de reacción se agitó durante otra hora. Se añadió a continuación agua y se filtró el precipitado resultante. El precipitado se lavó a continuación con acetato de etilo varias veces. Se eliminó el disolvente del filtrado y el filtrado se transfirió a un embudo de separación con acetato de etilo. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (3\times). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo. La purificación adicional (TEA al 1%/acetato de etilo para empezar, a continuación se conectó a amoniaco al 20% (solución 2 M en metanol)/acetato de etilo, después cloruro de metileno al 100%) proporcionó el producto deseado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,2 (s, 1H); 7,1 (dd, J= 4,8 Hz, 1H); 6,6 (d, J= 8 Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,0 (dt, J= 8 Hz, 4H).
Espectro de masas: Calculado: 227,10; Obtenido: 226,96 [M+H]^{+}.
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Producto intermedio 3
7-bromo-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepina-4-carboxilato de bencilo
Se disolvió el producto intermedio 2 (4,5 g, 19,8 mmoles) en THF (0,2 M) y se enfrió a 0ºC. Se añadió base de Hunig (30,0 mmoles) a la solución del producto intermedio 2. Durante 10 minutos, se añadió gota a gota cloroformato de bencilo (21,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente gradualmente y se mantuvo durante 21 horas. Después de 21 horas, se eliminó el THF y la mezcla de reacción se disolvió en éter dietílico y agua y se transfirió a un embudo de separación. Se extrajo la mezcla de reacción con éter dietílico (3x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con bicarbonato sódico acuoso (1\times) y salmuera (1\times). A continuación se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación adicional (2-5% de acetato de etilo/cloruro de metileno) produjo 5,4 g de un sólido blanco, el producto deseado (75%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,40-7,16 (m, 7H); 6,6 (app t, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,39 (rotómero menor s, 2H); 4,33 (rotómero mayor s, 2H); 3,7 (dt, 2H); 3,1 (dt, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 361,24; Obtenido: 362,98 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 13 2-bromo-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
Se disolvió el producto intermedio 3 (1 g, 2,77 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). Se añadieron dimetoximetano (0,735 ml, 8,3 mmoles) y ciclopenteno (0,487 ml, 5,53 mmoles) a la solución de producto intermedio 3 y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió a continuación gota a gota trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,386 ml, 3,05 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente gradualmente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de 18 horas la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadieron a continuación dimetoximetano adicional (4,15 mmoles), ciclopenteno (2,77 mmoles) y trifluoruro de boro eterato de dietilo (1,52 mmoles), se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después de un total de 48 horas (desde el comienzo a la terminación) se añadió NaOH 1 N (25 ml) a la mezcla de reacción hasta que el pH de la mezcla fue básico. Se transfirió la mezcla a un embudo separador con cloruro de metileno y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. La purificación adicional (cloruro de metileno + TEA al 1%) proporcionó 0,228 g del compuesto final (20%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 5,08-4,97 (m, 2H); 4,59-4,54 (t, 1H); 4,21-4,14 (t, 1H); 3,88-3,85 (d, 1H); 3,04-2,89 (m, 2H); 2,64-2,59 (t, 1H); 2,23-2,18 (t o q, 1H); 1,99-1,96 (d, 1H); 1,64-1,24 (d/q o t/t, 4H).
Espectro de masas: Calculado: 441,37; Obtenido: 441,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 14 Hidrocloruro de 2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina
El compuesto del Ejemplo 13 (228 mg, 0,517 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (0,800 ml). Se añadió ácido trifluorometansulfónico (0,320 ml, 3,62 mmoles) a la solución del Ejemplo 13 a temperatura ambiente, seguido de anisol (0,168 ml, 1,55 mmoles). Después de 1 hora, se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC. Tras una hora, se añadió NaOH 1 N en una cantidad para volver básico el pH de la mezcla de reacción (la mezcla se volvió amarilla). Se añadió cloruro de metileno para disolver el precipitado y se transfirió la mezcla a un embudo separador. Se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno (3\times), a continuación se secaron los extractos combinados con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido aceitoso marrón (230 mg, >100% de rendimiento). La purificación adicional (amoniaco al 1% (solución 2 M en MeOH)/acetato de etilo, a continuación amoniaco al 3% (solución 2 M en MeOH)/acetato de etilo, a continuación amoniaco al 5% (solución 2 M en MeOH)/acetato de etilo) proporcionó 0,130 g del producto de la amina libre (82%). El producto de la amina libre se disolvió (0,423 mmoles) en éter dietílico y alcohol isopropílico, a la solución se añadió a continuación HCl (solución 2 M en éter dietílico) (0,423 mmoles). Se agitó la solución durante 30 min. y el sólido amarillo oscuro se filtró.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,36 (2H, s); 4,19-4,15 (1H, 2d); 4,02-3,96 (1H, t y d); 3,78-3,68 (4H, bs); 3,38-3,34 (1H, 2d); 3,15-2,99 (4H, m); 2,92-2,88 (1H, q); 2,62-2,55 (t, 1H); 2,23-2,14 (2H, m); 1,96-1,92 (1H, m); 1,61-1,57 (2H, m); 1,51-1,2 (4H, m).
Espectro de masas: Calculado: 307,23; Obtenido: 309,01 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 15 2-bromo-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
Se disolvió el producto intermedio 3 (1 g, 2,77 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) y dimetoximetano (0,735 ml, 8,30 mmoles) y ciclohepteno (0,646 ml, 5,54 mmoles) se añadieron a temperatura ambiente. El matraz de reacción se enfrió a continuación a 0ºC y después se añadió lentamente trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,386 ml, 3,05 mmoles) durante 5 minutos. Tras 42 horas, se añadieron otra porción de dimetoximetano (4,15 mmoles, 1,5 eq.), ciclohepteno (2,77 mmoles, 1 eq.) y trifluoruro de boro eterato de dietilo (1,52 mmoles, 0,55 eq.). Después de un total de 48 horas, se añadió NaOH 1 N a la mezcla de reacción en una cantidad para ajustar el pH de la mezcla de reacción entre aproximadamente 9 y 10. Los contenidos del matraz se transfirieron a continuación a un embudo de separación y se extrajeron con cloruro de metileno (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron a continuación con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar una sustancia verde. La purificación adicional (10% de acetato de etilo/hexano) proporcionó 0,806 g del producto deseado (62%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,37-7,29 (m, 5H); 7,17 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 5,06 (m, 2H); 4,56 & 4,45 (2d, 1H); 4,20 (d, 1H); 3,89 (2d, 1H); 3,39-3,27 (m, 1H); 3,03 (m, 2H); 2,87 (d, 1H); 2,78 (t, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,89 (m, 3H); 1,73 (d, 2H); 1,59-1,35 (m, 3H); 1,18 (d, 1H); 1,00 (q, 1H).
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Ejemplo 16 Hidrocloruro de 2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quino- lina
El compuesto del Ejemplo 15 (1 g, 2,13 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (2,3 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente ácido sulfónico en trifluorometano (1,32 ml, 14,9 mmoles) a la solución seguido de anisol (0,695 ml, 6,39 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a continuación a 0ºC durante 10 minutos, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, en cuyo punto la reacción se terminó. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a continuación con NaOH 1 N hasta que el pH era básico. La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un embudo de separación y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación adicional (2 a 4% de amoniaco en solución 2 M en metanol/acetato de etilo) dio 0,630 g del producto de la amina libre deseado (88%). El producto de la amina libre (1,85 mmoles) se disolvió a continuación en éter dietílico e isopropanol. Se añadió HCl en solución 2 M de éter dietílico (1,85 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos y se filtró un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,58 (bs, 1H); 9,38 (bs, 1H); 7,26 (d, 2H); 4,10-4,07 (d, 1H); 4,01-3,98 (d, 1H); 3,2-3,08 (m, 3H); 2,96-2,92 (d, 1H); 2,84-2,75 (d/t, 1H); 2,06-1,97 (t, 1H); 1,91-1,77 (m, 3H); 1,71-1,46 (m, 4H); 1,43-1,32 (q, 1H); 1,18-0,94 (m, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 335,29; Obtenido: 335,1 [M+H]^{+}.
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Producto intermedio 4
7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina
La 7-cloro-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona (15,05 g, 71,4 mmoles) se agitó en THF (120 ml). Se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 214,5 ml, 214,4 mmoles). A continuación se completó la adición, se calentó la mezcla de reacción a 63ºC y se mantuvo durante 19 horas. Después de 19 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y a continuación a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió con agua, NaOH al 15% y otra porción de agua. Después de dejar la mezcla de reacción agitando durante una hora, se filtró el precipitado y se lavó con acetato de etilo. Se eliminó el THF y los contenidos del matraz de reacción se transfirieron a un embudo separador con acetato de etilo y agua. Los contenidos en el embudo separador se transfirieron a continuación con el acetato de etilo (3\times). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2\times), a continuación se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto deseado. La purificación adicional por recristalización (cloruro de metileno) proporcionó cristales
anaranjados.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,05 (s, 1H); 6,99 (dd, J= 8 Hz, 1H); 6,66 (d, J= 4 Hz, 4 Hz, 1H); 3,89 (bs, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,03 (dt, 4H).
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Producto intermedio 5
7-cloro-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepina-4-carboxilato de bencilo
El producto intermedio 4 (5 g, 27,4 mmoles) se disolvió en THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió a continuación base de Hunig (41,1 mmoles) y durante diez minutos se añadió gota a gota cloroformato de bencilo (30,1 mmoles). Después de un periodo de 24 horas se mantuvo la reacción, el THF se eliminó y se añadieron al matraz agua y éter. Se transfirió la mezcla de reacción a un embudo separador y se extrajo con éter (3\times). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con bicarbonato sódico acuoso (1\times) y salmuera (1\times) y a continuación se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo. La purificación adicional (acetato de etilo del 1 al 5% (cloruro de metileno) produjo 7,7 g del producto deseado (88%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,36-7,28 (m, 5H); 7,06 (d, J= 20, 1H); 7,02 (d, 1H); 6,67 (t, J= 8,8, 1H); 5,07 (s, 2H); 4,36 (d, J= 20, 2H); 3,67 (t, J= 4, 8, 2H); 3,12 (t, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 316,79; Obtenido: 317,03 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 17 2-cloro-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
Se disolvió el producto intermedio 5 (1 g, 3,15 mmoles) en cloruro de metileno (16 ml). Se añadieron dimetoximetano (0,840 ml, 9,47 mmoles) y ciclopenteno (0,555 ml, 6,31 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,440 ml, 3,47 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente gradualmente y se mantuvo durante 28 horas. Después de 28 horas, se añadió otra porción de dimetoximetano, ciclopenteno y eterato de dietilo en trifluoruro de boro (2 eq., 1,3 eq. y 0,73 eq. respectivamente). Después de 18 horas, el pH de la mezcla de reacción se ajustó con NaOH 1 N a un pH de 9 a 10 y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un embudo de separación y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 1,46 g de un aceite marrón, el producto deseado en bruto. La purificación adicional (10% de acetato de etilo/hexano, a continuación 15% de acetato de etilo/hexano) proporcionó 0,807 g del material deseado con algunas impurezas de referencia. Tras una segunda purificación (cloruro de metileno + 1% de TEA) se obtuvieron 0,750 g del producto deseado (60%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,35 (m, 5H); 7,15-7,03 (2 d, s, 2H); 5,02 (m, 2H); 4,57 (t, 1H); 4,17 (q, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,31 (m, 4H); 2,95 (m, 3H); 2,63 (t, 1H); 2,21 (t, 1H); 1,98 (t, 1H); 1,64-1,24 (m, 3H).
Espectro de masas: Calculado: 396,91; Obtenido: 397,1 [M+H]^{+}.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina
El compuesto del Ejemplo 17 (0,527 g, 1,33 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (2,5 ml). A esta solución se le añadió ácido sulfónico en trifluorometano (0,822 ml, 9,29 mmoles) y anisol (0,433 ml, 3,98 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se enfrió a 0ºC. Se ajustó a continuación el pH de la mezcla de reacción con NaOH 1 N hasta que el pH fue básico y a continuación se agitó durante 20 minutos. Se añadió cloruro de metileno y la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (3\times), y los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón (0,438 g). La purificación posterior (100% de acetato de etilo, cambió a continuación a amoniaco al 5% en solución 2 M de metanol/acetato de etilo, a continuación amoniaco al 10% en solución 2 M de metanol/acetato de etilo) proporcionó 0,329 g de producto amínico libre (68%). La amina libre (0,310 g, 1,18 mmoles) se disolvió a continuación en éter dietílico e isopropanol. A esta solución se añadió HCl en solución 2 M de éter dietílico (0,590 ml, 1,18 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos y a continuación se filtró un sólido amarillo y se secó para dar 0,300 g de producto final.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,24 (s, 2H); 4,18 (d, 1H); 4,00 (d, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,18-3,00 (m, 5H); 2,9 (q, 1H); 2,59 (t, 1H); 2,17 (q, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,61-1,48 (m, 2H); 1,32-1,19 (m, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 262,78; Obtenido: 263,08 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 19 2-cloro-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
El producto intermedio 5 (1 g, 3,15 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (16 ml). Se añadieron a la solución dimetoximetano (0,840 ml, 9,47 mmoles) y ciclohepteno (0,740 ml, 6,31 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente trifluoruro de boro eterato de dietilo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente gradualmente y se mantuvo durante 30 horas. A las 30 horas, se añadieron más trifluoruro de boro eterato de dietilo, dimetoximetano y ciclohepteno (0,292 ml, 0,560 ml y 0,480 ml respectivamente). Después de 48 horas el pH se ajustó a pH básico con NaOH 1 N y se agitó durante 20 minutos. Los contenidos del matraz de reacción se transfirieron a un embudo separador y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Los extractos combinados se lavaron a continuación con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. La purificación adicional (10% de acetato de etilo/hexano) produjo 0,998 g del producto deseado (75%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,33 (m, 5H); 7,10-6,89 (3s, 2H); 5,05 (q, 2H); 4,58-4,55 (2d, 1H); 4,20 (d, 1H); 3,89 (2d, 1H); 3,46 (b app d, 1H); 3,01 (t, 2H); 3,89 (d, 1H); 2,82 (t, 1H); 2,07 (q, 1H); 1,91 (q, 3H); 1,72 (d, 2H); 1,60-1,46 (m, 4H); 1,25-1,14 (m, 1H); 1,03 (q, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 424,97; Obtenido: 425,08 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 20 Hidrocloruro de 2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quino- lina
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 19 (0,585 mg, 1,38 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron a continuación ácido sulfónico en trifluorometano (0,853 ml, 9,63 mmoles) y anisol (0,449 ml, 4,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y a continuación se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y el pH se ajustó hasta básico con NaOH 1 N. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador con cloruro de metileno y agua y se extrajo con cloruro de metileno (4\times). Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación con sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo (0,584 g en bruto). La purificación adicional (amoniaco al 5% en solución 2 M de metanol/acetato de etilo) proporcionó 0,336 g del producto de amina libre (84%). La amina libre (0,392 g, 1,35 mmoles) se disolvió en éter dietílico y se añadió HCl en solución 2 M de éter dietílico (0,740 ml, 1,48 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se filtró el sólido y se secó con aire.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,2 (d, 2H); 4,03 (2d, 2H); 3,57 (bs, 2H); 3,27 (q, 1H); 3,1 (oculto bajo agua, -2H); 2,96 (d, 1H); 2,88 (t, 2H); 2,01 (bs, 1H); 1,91-1,71 (bd, 3H); 1,63-1,46 (m, 4H); 1,36 (q, 1H); 1,2 (s, 1H); 1,01 (q, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 290,83; Obtenido: 291,10 [M+H]^{+}.
\newpage
Producto intermedio 6
7-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepina-4-carboxilato de bencilo
El producto intermedio 3 (1 g, 2,77 mmoles), ácido fenil bórico (0,506, 4,15 mmoles) y el 1,4-dioxano (16,3 ml) se calentaron a 80ºC. Se añadieron Pd[p(o-tolil)_{3}]_{2}Cl_{2} (0,0653 g, 0,08 mmoles), carbonato potásico (0,956 g, 6,92 mmoles) y agua (3,26 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Tras 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los contenidos del matraz se filtraron a través de un lecho de celite, a continuación se lavó el celite con acetato de etilo y agua. Se transfirió el filtrado a un embudo separador y se extrajo con acetato de etilo (2\times). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación adicional (cloruro de metileno/hexano 8:2, a continuación 100% de cloruro de metileno cuando se desea extraer el producto deseado) proporcionó el producto deseado como 0,754 g de un aceite amarillo (76%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,55 (d, 1H); 7,40-7,23 (m, 11H); 6,82 (d, 1H); 5,07 (s, 2H); 4,48 (d, 2H); 42,73 (d, 2H); 3,20 (d, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 358,44; Obtenido: 359,1 [M+H]^{+}.
Ejemplo 21 2-fenil-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
El producto intermedio 6 (0,5 g, 1,34 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (7 ml). A la solución del producto intermedio 6 se le añadió dimetoximetano (0,370 ml, 4,2 mmoles) y ciclopenteno (0,246 ml, 2,79 mmoles) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió gota a gota trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,194 ml, 1,53 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente gradualmente y se mantuvo durante 24 horas. Tras las 24 horas, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a un pH de 10 con NaOH 1 N. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se extrajeron con cloruro de metileno (3\times). Los extractos combinados se lavaron a continuación con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación adicional (hexano/cloruro de metileno 1:1, a continuación hexano/acetato de etilo 9:1) proporcionó 0,343 g de un aceite hidrogenado dorado (56ºC).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,59-7,53 (d, 1H); 7,42 (m, 5H); 7,33 (m, 5H); 7,25-7,17 (d,s, 1H); 7,12-7,04 (d, 1H); 4,99 (m, 2H); 4,67 (d, 1H); 4,27 (d, 1H); 3,90 (t, 1H); 3,02 (m, 3H); 43,70 (t, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,41 (t, 1H); 1,28 (m, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 438,57; Obtenido: 439,2 [M+H]^{+}.
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina
El compuesto del ejemplo 21 (0,255 g, 0,581 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (0,89 ml). A la solución del Ejemplo 21 se le añadió ácido trifluorometano sulfónico (0,360 ml, 11,3 mmoles) y anisol (0,190 ml, 1,74 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, se ajustó el pH de la mezcla de reacción entre 9 y 10 con NaOH 1 N y a continuación se añadieron al matraz de reacción cloruro de metileno y agua. Los contenidos del matraz se transfirieron a continuación a un embudo separador y se extrajeron con cloruro de metileno (4\times). Los extractos orgánicos combinados se secaron a continuación con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación adicional amoniaco al 10% en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) proporcionó 0,157 g del producto de la amina libre con algunas impurezas de referencia (80%). Para purificar más, se disolvió la amina libre en éter dietílico/isoproanol y a continuación se añadió HCl en solución 2 M de éter dietílico (1 eq.). Tras 30 minutos, se filtró elprecipitado resultante para dar el producto deseado.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,64-7,28 (3d, 2t, 7H); 4,31 (2d, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,46 (app t, 1H); 3,22 (m, 3H); 3,10-3,04 (d, t, 2H); 2,74 (t, 1H); 2,30 (m, 2H); 2,02 (m, 1H), 1,68 (d, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 1,30 (m, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 304,43; Obtenido: 305,1 [M+H]^{+}.
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Producto intermedio 7
7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina
A una solución de 7-metoxi-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona (3,1 g, 15 mmoles) en THF (26 ml), se le añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 68 ml, 68 mmoles) mediante adición gota a gota durante 20 minutos. Se calentó la reacción a 74ºC y se mantuvo durante 24 horas. Después de 24 horas, la reacción se enfrió con agua, NaOH al 15% y otra parte de agua. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo y se añadió sulfato sódico. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 hora, tras lo cual se filtró a través de un lecho de celite, con lavado posterior de lecho con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente del filtrado para dar el producto deseado en bruto. La purificación adicional (1% de amoniaco en solución 2 M de etanol/acetato de etilo, después 3%, después 5%) proporcionó 1,9 g del producto deseado en forma de cristales de color naranja (71%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 6,77 (d, J= 8 Hz, 1H); 6,65 (ds, 1H); 6,58 (dt, J= 4H, 4 Hz, 1H); 5,04 (bs, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,62 (s, 2H); 2,81 (d, 4H).
Espectro de masas: Calculado: 178,23; Obtenido: 179,1 [M+H]^{+}.
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Producto intermedio 8
7-metoxi-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepina-4-carboxilato de bencilo
El producto intermedio 7 (1,5 g, 8,4 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (42 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron a continuación base de Hunig (2,20 ml, 12,6 mmoles) y cloroformato de bencilo (1,32 ml, 9,26 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de un periodo de 4 horas, se transfirieron los contenidos del matraz a un embudo separador y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con bicarbonato sódico saturado (1\times) y salmuera (1\times) y a continuación se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación adicional (hexano/acetato de etilo 8:2, a continuación hexano/acetato de etilo 1:1) dio 1,25 g del producto deseado (50%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,33 (m, 5H); 6,80 (d, J= 4 Hz, 1H); 6,71-6,64 (d, s 1H); 5,27 (bs, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,31 (d, J= 8 Hz, 2H); 3,67 (s, 1H); 3,59 (s, 2H); 3,54 (s, 1H); 2,95 (s, 2H):
Espectro de masas: Calculado: 312,37; Obtenido: 313,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 23 2-metoxi-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
A una solución del producto intermedio 8 (0,5 g, 1,67 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) se le añadió dimetoximetano (0,330 ml, 3,35 mmoles) y ciclopenteno (0,40 ml, 5,0 mmoles) a temperatura ambiente. Una vea enfriada la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió lentamente trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,234 ml, 1,84 mmoles). La mezcla de reacción se ajustó a temperatura ambiente gradualmente y se mantuvo durante 120 horas. Tras las 120 horas, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a un pH de 12 con NaOH 1 N, y a continuación se añadieron agua y cloruro de metileno. La mezcla de reacción se extrajo a continuación con cloruro de metileno (3\times). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación adicional (hexano/acetato de etilo, 9:1, a continuación hexano/acetato de etilo 75:25, a continuación hexano/acetato de etilo 1:1) proporcionó 0,371 g del producto deseado (56%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,33 (m, 5H); 6,69 (s, 1H); 6,63-6,54 (s, 1H); 5,07-4,94 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 4,15 (rotómero mayor, d, 1H); 4,09 (rotómero menor, d); 3,89 (t, 1H); 3,69 (s, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,12 (d, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,88 (q, 1H); 2,83 (t, 1H); 2,61 (t, 1H); 2,22 (45, 2H); 1,99 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,53 (m, 1H); 1,33 (m, 1H); 1,22 (m, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 392,50; Obtenido: 393,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 24 Hidrocluoro de 2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina
A una solución del compuesto del Ejemplo 23 (0,315 g, 0,803 mmoles) en cloruro de metileno (1,2 ml) se le añadieron ácido sulfónico en trifluorometano (0,497 ml, 5,61 mmoles) y anisol (0,262 ml, 2,41 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 90 minutos se completó la reacción. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 1 N (pH=12), y se diluyó con agua y cloruro de metileno. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se extrajo con cloruro de metileno (4\times). A continuación las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto deseado. La purificación adicional (amoniaco al 10% en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) proporcionó 0,150 g de un aceite amarillo (73%). La amina libre se disolvió a continuación en éter dietílico, y se añadió una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1 eq.). Después de agitar durante 30 minutos, se filtró el precipitado resultante para proporcionar un sólido amarillo
pálido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,72 (bs); 8,79 (bs); 6,87 (d, 1H); 6,83 (d, J= 4 Hz, 1H); 4,17-4,15 (d, 1H); 4,07 (t, J= 8 Hz, 8 Hz, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,33 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 2,94 (que, 1H); 2,63 (t, 1H); 2,24 (m, 2H); 2,00 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,35 (m, 1H); 1,25 (m, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 258,36; Obtenido: 259,1 [M+H]^{+}.
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Producto intermedio 9
8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina
Se añadió THF (19,1 ml) al matraz que contenía 8-fluoro-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona (2,11 g, 10,9 mmoles). Se añadieron gota a gota durante 10 minutos hidruro de litio y aluminio en THF 1 M (48,9 ml, 48,9 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5,5 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Después de 18 horas, no se observó ningún material de partida. La reacción se enfrió con agua, hidróxido sódico al 15% y otra parte de agua. Una vez filtrado el precipitado blanco, se eliminó el THF del filtrado. Los contenidos del matraz se transfirieron a continuación a un embudo separador utilizando acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1\times) y a continuación se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación adicional (solución 2 M de amoniaco al 15% en etanol/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,02 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 6,54-6,41 (m, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 1,72 (bs, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 166,1982; Obtenido: 167,1 [M+H]^{+}.
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Producto intermedio 10
8-fluoro-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepina-4-carboxilato de bencilo
El producto intermedio 9 (0,450 g, 2,7 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (13,5 ml) y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadieron base de Hunig (0,707 ml, 4,06 mmoles) y cloroformato de bencilo (0,386 ml, 2,7 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 3,5 días a temperatura ambiente, se transfirieron los contenidos del matraz a un embudo separador y se lavó con agua (1\times) y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con bicarbonato sódico saturado y salmuera (1\times cada una) y se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto como un aceite amarillo. La purificación adicional (20% de acetato de etilo/hexano + 1% de TEA) proporcionó 0,460 g del producto deseado como un aceite verde (56%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,35-7,24 (m, 5H); 6,99 (t, 1H); 6,50 (d, 2H); 5,07 (s, 2H); 4,40 (d, 2H); 3,70 (d, 2H); 3,17 (d, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 300,33; Obtenido: 301,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 25 1-fluoro-6,7,9,9a,10,11,12,1a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina-5(4H9-carboxilato de bencilo
A una solución del producto intermedio 10 (0,75 g, 2,5 mmoles) y cloruro de metileno (12,5 ml) se le añadieron dimetoximetano (0,663 ml, 74,9 mmoles) y ciclopenteno (0,439 ml, 49,9 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,348 ml, 2,75 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Tras un periodo de 24 horas, se añadieron más trifluoruro de boro (0,73 eq.), dimetoximetano (2 eq.) y ciclopenteno (1,3 eq.). Después de 48 horas, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a un pH de 8 a 9 con hidróxido sódico 1 N. Los contenidos del matraz se transfirieron a continuación a un embudo separador y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1x), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación adicional (5% de TEA/hexano) proporcionó 0,664 g del producto deseado (70%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,39-7,26 (m, 5H); 6,97 (dt, 1H); 6,60 (t, 1H); 5,03 (q, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,32 (d, 1H bajo el pico de agua); 3,00 (d, 2H); 2,94 (q, 2H), 2,69 (t, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,96 (1H); 1,64 (m, 1H); 1,57 (m, 1H); 1,28 (t, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 380,4622; Obtenido: 381,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 26 Hidrocloruro de 1-fluoro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina
El compuesto del Ejemplo 25 (0,350 g, 0,92 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (1,41 ml). Se le añadieron ácido sulfónico en trifluorometano (0,570 ml, 6,4 mmoles) y anisol (0,300 ml, 2,7 mmoles) a temperatura ambiente. Tras 4,5 horas, se ajustó el pH de la reacción a un pH de 8 a 9 con NaOH 1 N y se agitó la solución durante 20 minutos. Se transfirieron los contenidos del matraz a un embudo separador y se extrajeron con cloruro de metileno (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación adicional (15% de amoniaco en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) dio 0,1514 g del producto de la amina libre deseada como aceite amarillo (67%). El producto de la amina libre (0,1514 g, 0,61 mmoles) se disolvió en éter dietílico y a continuación se añadió HCl en solución 2 M de éter dietílico. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se filtró un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 10,09 (bs); 9,21 (bs); 7,12 (t, 1H); 6,62 (t, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,14 (t, 1H); 3,42 (s, 3H); 3,27 (d, 1H); 3,03-2,91 (m, 2H); 2,8 (t, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,15 (d, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,75-1,56 (m, 2H); 1,28 (t, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 246,33; Obtenido: 247,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 27 1-fluoro-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
A una solución que contiene el producto intermedio 10 (0,75 g, 2,5 mmoles) en cloruro de metileno (12,5 ml) se le añadieron dimetoximetano (0,663 ml, 74,9 mmoles) y ciclohepteno (0,583 ml, 49,9 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota trifluoruro de boro en eterato de dietilo (0,348 ml, 2,75 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después de 24 horas, se añadió una cantidad adicional de trifluoruro de boro (0,73 eq.), dimetoximetano (2 eq.) y ciclopenteno (1,3 eq.). Tras 48 horas, se añadió hidróxido sódico 1 N en una cantidad para llevar el pH de la mezcla de reacción entre 8 a 9. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se extrajeron con cloruro de metileno (3\times). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (1x), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación adicional (5% de TEA/hexano) proporcionó 0,620 g del producto deseado (61%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,39-7,22 (m, 5H); 6,95 (dt, J= 8,16, 1H); 6,55 (t, J= 4,6, 1H); 5,03 (q, 2H); 4,52 (2d, 1H); 4,26 (t, 1H); 3,85 (bm, 1H); 3,42 (t, 2H bajo el pico de agua); 3,02 (q, 1H); 2,94 (d, 2H), 2,85 (t, 1H); 1,97 (t, 2H); 1,85 (d, 2H); 1,70 (t, 1H); 1,54-1,4 (m, 4H); 1,17 (t, 1H); 0,97 (q, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 408,51; Obtenido: 409,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 28 Hidrocloruro de 1-fluoro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quino- lina
A una solución que contiene el compuesto del Ejemplo 27 (0,310 g, 0,75 mmoles) en cloruro de metileno (1,15 ml) se le añadió ácido sulfónico en trifluorometano (0,470 ml, 5,3 mmoles) y anisol (0,247 ml, 2,27 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 4,5 horas, se añadió NaOH 1 N en una cantidad suficiente para llevar el pH de la mezcla de reacción a básico. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se extrajeron con cloruro de metileno (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto. La purificación adicional (amoniaco al 15% en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) dio 0,1335 g del producto de amina libre (64%). La amina libre (0,1335 g, 0,49 mmoles) se disolvió en éter dietílico y a continuación se añadió HCl en solución 2 M de éter dietílico (0,245 ml, 0,49 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró el sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,22 (bs); 7,18 (t, 1H); 6,67 (t, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,01 (d, 1H); 3,34 (m, 2H); 3,14 (m, 3H); 2,95 (d, 2H); 2,80 (t, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,82 (t, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,43 (m, 4H); 1,16 (m, 1H); 0,95 (q, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 274,38; Obtenido: 275,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Producto intermedio 11
8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina
A una solución de 8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona (1,5 g, 6,1 mmoles) en THF (11 ml) a temperatura ambiente se añadieron hidruro de litio y aluminio en THF (28 ml, 28 mmoles) durante 10 minutos. Una vez completada la adición, la reacción se calentó a 68ºC. Tras 24 horas, se le añadieron más hidruro de litio y aluminio en THF (12,3 mmoles) durante cinco minutos. Después de 3 horas, se enfrió a 0ºC la mezcla de reacción y a continuación se enfrió con agua, NaOH al 15% y una porción adicional de agua. Después de filtrar el producto gris y enjuagar con acetato de etilo, se eliminó el disolvente del filtrado. El sólido resultante se volvió a disolver a continuación en acetato de etilo y se transfirió a un embudo separador y se lavó con agua (3x), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación adicional (amoniaco al 15% en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) dio 0,918 g del producto deseado (69%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,16 (d, J= 8 Hz, 1H); 7,03 (d, J= 8 Hz, 1H); 6,97 (s, 1H); 4,04 (bs, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,10 (d, J= 4 Hz, 2H); 3,04 (m, J= 4 Hz, 8 Hz, 2H); 1,56 (bs, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 216,20; Obtenido: 217,0 [M+H]^{+}.
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Producto intermedio 12
8-(trifluorometil)-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepina-4-carboxilato de bencilo
Se disolvió el producto intermedio 11 (0,818 g, 3,78 mmoles) en cloruro de metileno (19 ml) y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadieron a continuación la base de Hunig (0,989 ml, 5,68 mmoles) y cloroformato de bencilo (0,594 ml, 4,16 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Tras 90 minutos, se completó la reacción. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se añadió agua. Se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno (3\times) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó a continuación con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. La purificación adicional (cloruro de metileno) dio 0,697 g del producto deseado (53%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,35 (m, 5H); 7,23, 7,13, 6,98 (d, d, s, 3H total); 5,06 (s, rotómero mayor), 5,04 (s, rotómero menor), total 2H; 4,45 (d, 2H); 3,70 (sd, 2H); 3,20 (dt, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 350,34; Obtenido: 351,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 29 1-(trifluorometil)-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]-quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
A una solución que contiene el producto intermedio 12 (0,5 g, 1,4 mmoles) disuelta en cloruro de metileno (7 ml) se le añadieron dimetoximetano (0,38 ml, 4,3 mmoles) y ciclopenteno (0,251 ml, 2,85 mmoles) a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a continuación a 0ºC y se añadió gota a gota trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,199 ml, 1,57 mmoles). Tras 24 horas, se terminó la reacción y se basificó a un pH de 10 con NaOH 1 N. Se transfirió el contenido del matraz a un embudo separador y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (1x), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. La purificación adicional (hexano/cloruro de metileno 1:1) dio 0,366 g del material deseado (60%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,33-7,07 (tsdt, 8H); 5,04 (d desdoblado, 2H); 4,61 (2d, 1H); 4,52-4,44 (sds, 1H); 3,87 (b2d, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,18 (s, 2H); 3,01 (m, 1H); 2,83 (q, 1H); 2,22 (bt, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,36 (m, 1H); 1,24 (s, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 430,47; Obtenido: 431,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 30 1-(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina
A una solución que contiene el compuesto del ejemplo 29 (0,345 g, 80 mmoles) disuelta en cloruro de metileno (1,2 ml) se le añadieron ácido sulfónico en trifluorometano (0,496 ml, 5,6 mmoles) y anisol (0,261 ml, 2,4 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se completó y la mezcla de reacción se basificó a un pH de 12 con NaOH 1 N. Se añadieron agua y cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4\times). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación adicional (amoniaco al 10% en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) dio 0,190 g del producto de la amina libre (80%). La amina libre se tomó a continuación y se convirtió en sal hidrocloruro. Después de disolver el compuesto en éter dietílico, se añadió HCl en solución 2 M en éter dietílico (0,32 ml, 0,64 mmoles). Una vez agitada la mezcla durante 30 minutos, se filtró el precipitado amarillo resultante para dar 0,1932 gramos del producto deseado.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,38 (d, J= 4 Hz, 1H); 7,23 (d, J= 8 Hz, 1H); 4,24 (q, 2H); 3,52 (dt, 1H); 3,31-3,20 (m, 4H); 3,12 (2d, 1H); 2,85 (t, 1H); 2,21 (m, 2H); 1,92 (m, 1H); 1,67 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 296,33; Obtenido: 297,1 [M+H]^{+}.
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Producto intermedio 13
8-fluoro-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina
A una solución de 8-fluoro-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona (5,1 g, 227 mmoles) disuelta en THF (39,8 ml) se le añadieron gota a gota hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 102,4 ml, 102,4 mmoles). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción. Después de 26 horas, se añadió un equivalente adicional de hidruro de litio y aluminio en THF (22,7 mmoles). A las 30 horas, se enfrió con agua la reacción 15% de NaOH y una porción adicional de agua. Se filtró el precipitado y se lavó con acetato de etilo. Se eliminó el THF del filtrado, y a continuación se añadieron al matraz acetato de etilo y agua. Todos los contenidos en el matraz se transfirieron a un embudo separador y se extrajeron con acetato de etilo (3\times). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1\times) secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. La purificación adicional (amoniaco al 15% en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) dio el producto deseado.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 6,82 (d, J= 8 Hz, 1H); 6,65 (d, 1H; J) 12 Hz, 1H), 5,2 (bs, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 2,80 (dt, J= 4 Hz, 2H); 2,74 (dt, J= 4 Hz, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 14
8-fluoro-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina-4-carboxilato de bencilo
Se disolvió el producto intermedio 13 (1,4 g, 7,13 mmoles) en cloruro de metileno (35,6 ml) y a continuación se enfrió con un baño de hielo a 0ºC. Se añadieron base de Hunig (1,86 ml, 10,7 mmoles) y cloroformato de bencilo (1,02 ml, 7,13 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente una vez se completaron las adiciones. Tras 1 hora se completó la reacción. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se lavaron con agua (1\times). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2\times). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (1\times) y salmuera (1x), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo como un producto en bruto deseado. La purificación adicional (hexano/acetato de etilo 65:35) proporcionó 1,8 g de un sólido amarillo (78%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,27 (m, 5H); 6,88-6,73 (2d, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,42 (d, 1H); 4,99 (s, 2H); 4,28 (s, 2H); 3,70 (s, 1H); 3,53 (t, 4H); 2,96 (bs, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 330,36; Obtenido: 331,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 31 1-fluoro-2-metoxi-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
A una solución que contiene el producto intermedio 14 (0,600 g, 1,81 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (9 ml) se añadieron dimetoximetano (0,482 ml, 5,45 mmoles) y ciclopenteno (0,319 ml, 3,63 mmoles) a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,253 ml, 1,99 mmoles). A las 24 horas, se le añadieron una segunda porción de dimetoximetano (2 eq.), ciclopenteno (1,3 eq.) y trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,73 eq.). A las 48 horas, se añadió una tercera porción de dimetoximetano (2,25 eq.), ciclopenteno (1,5 eq.) y trifluoruro de boro en eterato de dietilo (0,825 eq.). Después de 72 horas, se basificó la mezcla de reacción con NaOH 1 N. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado, 0,830 g.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,29 (s, 5H); 6,85 y 6,67 (d, 1H); 5,71 (s, 1H); 4,97 (m, 2H); 4,50 (d, 1H); 4,09 (d, 1H); 3,85-3,72 (t,s, 1H); 3,19-3,09 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 2,59 (t, 1H); 2,21-2,12 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,61-1,47 (m, 2H); 1,20 (q, 2H).
Ejemplo 32 Hidrocloruro de 1-fluoro-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quino- lina
A una solución que contiene el compuesto del ejemplo 31 (0,4 g, 0,98 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (1,5 ml) se le añadieron ácido sulfónico en trifluorometano (0,603 ml, 6,82 mmoles) y anisol (0,318 ml, 2,92 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 5 horas, se añadió más ácido sulfónico en trifluorometano (3,5 eq.). Después de 8 horas, se basificó la reacción con NaOH 1 N. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto. La purificación adicional (amoniaco al 5% en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) dio 0,191 g del producto de la amina libre con algunas pequeñas impurezas (rendimiento del 71%). El producto de la amina libre (0,191 g) se disolvió en acetato de etilo y precipitó un sólido blanco. Después de secar, se obtuvieron 0,142 g del producto de la amina libre (53%). La amina libre (0,142 g, 0,514 mmoles) se disolvió en éter dietílico y se añadió HCl en solución 2 M de éter dietílico (0,257 ml, 0,514 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se filtró el sólido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,18 (d, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,19 (d, 1H); 3,15-3,07 (m, 1H); 3,01 (m, 3H); 2,66 (t, 1H); 2,25 (m, 2H); 2,21-1,95 (m, 1H); 1,69-1,58 (m, 3H); 1,28 (m, 2H).
Espectro de masas: Calculado: 276,35; Obtenido: 277,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 33 1-fluoro-2-metoxi-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo
A una solución que contiene el producto intermedio 14 (0,600 g, 1,81 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (9 ml), se le añadió dimetoximetano (0,482 ml, 5,45 mmoles) y ciclohepteno (0,424 ml, 3,63 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0ºC y se le añadió trifluoruro de boro en eterato de dietilo (0,253 ml, 1,99 mmoles). A las 24 horas, se añadió una segunda porción de dimetoximetano (2 eq.), ciclopenteno (1,3 eq.) y trifluoruro de boro en eterato de dietilo (0,73 eq.). Después de 48 horas, se basificó la reacción con NaOH 1 N. El contenido del matraz se transfirió a un embudo separador y se extrajo con cloruro de metileno (3\times). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (1\times), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado, 0,861 g.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,38 (s, 4H); 6,80 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 5,71 (t, 1H); 4,99 (q, 2H); 4,46 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,78 & 3,71 (d,s, 2H); 3,53 (s, 2H); 3,20-3,09 (m, 1H); 2,82 (m, 3H); 2,03 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,80 (d, 2H); 1,64 (t, 2H); 1,43 (m, 4H); 1,12 (d, 1H); 0,90 (q, 1H).
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Ejemplo 34 Hidrocloruro de 1-fluoro-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina
A una solución que contiene el compuesto del ejemplo 33 (0,4 g, 0,9 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (1,35) se añadió ácido sulfónico en trifluorometano (0,545 ml, 6,16 mmoles) y anisol (0,287 ml, 2,64 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 5 horas, se añadió más ácido sulfónico en trifluorometano (3,5 eq.). Después de 8 horas, la reacción se basificó con NaOH 1 N. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador y se extrajeron con cloruro de metileno (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. La purificación adicional (amoniaco al 15% en solución 2 M de etanol/acetato de etilo) dio 0,172 g del producto de la amina libre deseado (65%). Se disolvió la amina libre (0,172 g, 0,565 mmoles) en éter dietílico y se añadió HCl en solución 2 M de éter dietílico (0,282 ml, 0,565 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos tras lo cual se filtró el sólido y se secó con aire.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,75 (bs); 8,88 (bs); 7,17 (d, 1H); 4,15 (2d, 1H); 4,03 (t, 1H); 3,32 (d, 1H); 3,15 (q, 2H); 3,05-2,91 (m, 3H); 2,81 (t, 1H); 2,02-1,93 (m, 2H); 1,86 (s, 2H); 1,73 (bs, 1H); 1,52-1,42 (m, 4H); 1,24-1,13 (m,1H); 0,95 (q, 1H).
Espectro de masas: Calculado: 304,41; Obtenido: 305,2 [M+H]^{+}.

Claims (34)

1. Compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
12
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxiamido, carboxialcoxi de dos a seis átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por resto alquilo, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, aroílo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo de C_{6} a C_{13} que presenta de 5 a 7 átomos de carbono en el resto arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 eslabones, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 eslabones que presenta de 5 a 7 eslabones en el resto heteroarilo, en el que cualquier sustituyente R^{2} o R^{3} con un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{4} y R^{5}, son tomados conjuntamente con los carbonos a los que están unidos, forman un resto cíclico seleccionado de entre un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico en puente de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico en puente de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente a sulfóxido o sulfona, en el que el resto cíclico formado por R^{4} y R^{5} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
n es 1 ó 2; y
una línea de puntos representa un doble enlace opcional.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que, R^{2} y R^{3} independientemente, son hidrógeno, halógeno, cano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que, R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un resto de cicloalcano o cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono se sustituyen opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que, R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un resto de cicloalcano de 5 a 7 átomos de carbono.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que por lo menos uno de R^{1}, R^{6} y R^{7} es hidrógeno.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1}, R^{6} y R^{7} son todos hidrógeno.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 1.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, trifuorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; R^{1}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno; n es 1; y R^{4} y R^{5}, tomados conjuntamente, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina;
2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
1-fluoro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
1-(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
1-fluoro-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta-[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es 4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, que es (-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es 4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-decahidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]-fenantridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
1-fluoro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
1-fluoro-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 1, que es 4,5,6,7,9,a,10,11,12,13;14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,ij]quinolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
(9aR, 14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
(9aS, 14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
2-bromo-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
2-cloro-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
\newpage
2-fenil-6,7,8,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
2-metoxi-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-fluoro-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-(trifluorometil)-6,7,9,9a,10,11,12,12a-octahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
(-)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
(+)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto según la reivindicación 1, que es el 6,7,9a,10,11,12,13,13a-octahidro-9H-[1,4]diazepino-[6,7,1-de]fenantridina-5(4H)-carboxilato de bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]-quinolina;
2-bromo-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
2-cloro-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-fluoro-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
1-fluoro-2-metoxi-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-decahidrociclohepta[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina-5(4H)-carboxilato de bencilo;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
(9aR, 14aS)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
(9aS, 14aR)-5-acetil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta-[c][1,4]-diazepino-[6,7,1-ij]quinolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un medicamento para tratar a un mamífero que padece una enfermedad seleccionada de entre esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico provocado por fármacos, psicosis provocada por L-DOPA, psicosis asociada a la demencia de Alzheimer, psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada a la enfermedad del cuerpo de Lewy, demencia, déficit de memoria o trastorno de déficit intelectual asociado a la enfermedad de Alzheimer.
22. Utilización según la reivindicación 21, en la que la enfermedad es la esquizofrenia.
23. Utilización según la reivindicación 21 ó 22, en la que el mamífero es un humano.
\global\parskip0.900000\baselineskip
24. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un medicamento para tratar a un mamífero que padece una enfermedad seleccionada de entre trastornos bipolares, trastor-
nos depresivos, episodios del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de adaptación, trastornos del apetito.
25. Utilización según la reivindicación 24, en la que el trastorno bipolar es el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II o el trastorno ciclotímico; el trastorno depresivo es el trastorno depresivo mayor, el trastorno distímico, o el trastorno del estado de ánimo provocado por fármacos; el episodio del estado de ánimo es el episodio depresivo mayor, el episodio maníaco, el episodio mixto o el episodio hipomaníaco; el trastorno de ansiedad es el ataque de pánico, la agorafobia, el trastorno de pánico, la fobia específica, la fobia social, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad por separación, o el trastorno de ansiedad provocada por fármacos.
26. Utilización según la reivindicación 24, en la que la enfermedad es el trastorno depresivo, el trastorno bipolar, o el episodio del estado de ánimo.
27. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en la que el mamífero es un humano.
28. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un medicamento para tratar a un mamífero que padece una enfermedad seleccionada de entre epilepsia, trastornos del sueño, cefaleas, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales, u obesidad.
29. Utilización según la reivindicación 28, en la que la enfermedad es la obesidad.
30. Utilización según la reivindicación 28 ó 29, en la que el mamífero es un ser humano.
31. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un medicamento para tratar a un mamífero que padece una insuficiencia del sistema nervioso central asociada al traumatismo, a la apoplejía o a la lesión de la médula espinal.
32. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
33. Composición según la reivindicación 32, en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; R^{1}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno; n es 1, y R^{4} y R^{5}, considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
34. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende uno de los siguientes:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA
13
en la que n, R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 1 y R representa alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o arilalcoxi de 6 a 10 átomos de carbono, con un compuesto de fórmula IIIA o IIIB:
14
en las que R^{4} y R^{5} son como se han definido en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que la línea de puntos es un enlace opcional, R^{1} es alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono;
\global\parskip1.000000\baselineskip
o
(b)
ciclar un compuesto de fórmula IVA
15
en la que R^{2} a R^{7} son como se han definido en la reivindicación 1 con formaldehído para proporcionar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en la que n es 1 y R^{1} es hidrógeno;
(c)
alquilar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en la que R^{1} es hidrógeno proporcionar dar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
(d)
acilar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en la que R^{1} es hidrógeno para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono; o
(e)
hidrolizar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en la que R^{1} es alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o carboarilalcoxi de 7 a 11 átomos de carbono, para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno; o
(f)
convertir un compuesto básico de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o
(g)
separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de fórmula I a partir de una mezcla de los mismos.
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