ES2260631T3 - Derivados de (1,4)diazocino (7,8-hi)indol como agentes antipsicoticos y antiobesidad. - Google Patents

Derivados de (1,4)diazocino (7,8-hi)indol como agentes antipsicoticos y antiobesidad.

Info

Publication number
ES2260631T3
ES2260631T3 ES03741766T ES03741766T ES2260631T3 ES 2260631 T3 ES2260631 T3 ES 2260631T3 ES 03741766 T ES03741766 T ES 03741766T ES 03741766 T ES03741766 T ES 03741766T ES 2260631 T3 ES2260631 T3 ES 2260631T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
diazocino
carbon atoms
indole
chloro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03741766T
Other languages
English (en)
Inventor
Hong Gao
Gary Paul Stack
Annmarie Louise Sabb
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2260631T3 publication Critical patent/ES2260631T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula 1: en el que: R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 y R4, forman, junto con los carbonos a los que están unidos, una porción cíclica seleccionada de entre cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico de puente de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno bicíclico de puente de 6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o una sulfona, en el que la porción cíclica puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la línea de puntos representa un enlace doble opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de [1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol como agentes antipsicóticos y antiobesidad.
La presente invención se refiere a derivados de [1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol útiles como agentes antipsicóticos y antiobesidad, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a métodos para la utilización de los mismos.
Antecedentes de la invención
La esquizofrenia afecta a aproximadamente 5 millones de personas. En la actualidad, los tratamientos más extendidos para la esquizofrenia son los antipsicóticos "atípicos", que combinan antagonismo en el receptor de dopamina (D_{2}) con antagonismo en el receptor de serotonina (5-HT_{2A}). A pesar de los avances descritos en la eficacia y en el nivel de efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos en comparación con los antipsicóticos típicos, dichos compuestos no tratan de forma adecuada todo los síntomas de la esquizofrenia y se acompañan de efectos secundarios problemáticos, que incluyen el aumento de peso (Allison, D. B., et al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696,1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2000). Nuevos antipsicóticos eficaces en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo o del deterioro cognitivo en la esquizofrenia que no provoquen aumento de peso representarían un avance significativo en el tratamiento de la esquizofrenia.
Los agonistas y agonistas parciales 5-HT_{2C} representan una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la esquizofrenia. Varios grupos de indicios avalan la idea de que el agonismo en el receptor 5-HT_{2C} puede desempeñar un papel en el tratamiento de la esquizofrenia. Los estudios con antagonistas 5-HT_{2C} indican que estos compuestos aumentan los niveles sinápticos de dopamina, y pueden ser eficaces en modelos animales de la enfermedad de Parkinson (Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H., et al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998). Dado que los síntomas positivos de la esquizofrenia están asociados a aumentos de los niveles de dopamina, los compuestos cuyas acciones se contraponen a las de los antagonistas 5-HT_{2C}, tales como los agonistas y agonistas parciales 5-HT_{2C}, podrían reducir los niveles sinápticos de dopamina. Los estudios recientes han demostrado que los agonistas 5-HT_{2C} disminuyen los niveles de dopamina en la corteza prefrontal y en el núcleo accumbens (Millan, M. J., et al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et al., Synapse 35: 53-61, 2000), regiones cerebrales que se cree que actúan como mediadoras de los efectos antipsicóticos fundamentales de fármacos como la clozapina. En contraposición, los agonistas 5-HT_{2C} no aumentan los niveles de dopamina en el estriado, la zona cerebral más estrechamente relacionada con los efectos secundarios extrapiramidales. Además, un estudio reciente demuestra que los agonistas 5-HT_{2C} disminuyen las descargas en el área tegmental ventral (VTA), pero no en la sustancia negra. Los efectos diferenciales de los agonistas 5-HT_{2C} en la vía mesolímibica en comparación con la vía nigro-estriatal indican que los agonistas 5-HT_{2C} tendrán selectividad por el sistema límbico y serán menos proclives a producir los efectos secundarios extrapiramidales asociados a los antipsicóticos típicos.
Los antipsicóticos atípicos se unen con alta afinidad a los receptores 5-HT_{2C} y funcionan como antagonistas de los receptores 5-HT_{2C} o agonistas inversos. El aumento de peso es un efecto secundario problemático asociado a los antipsicóticos atípicos tales como clozapina y olanzapina, y se ha postulado que el antagonismo 5-HT_{2C} es responsable del aumento de peso. En contraposición, se sabe que la estimulación del receptor 5-HT_{2C} se traduce en una disminución del consumo de alimentos y del peso corporal (Walsh et al., Psychopharmacology 124: 57-73,1996; Cowen, P. J., et al., Human Psychopharmacology 10: 385-391,1995; Rosenzweig-Lipson, S., et al., resumen de la ASPET, 2000). Como resultado, los agonistas y agonistas parciales 5-HT_{2C} serán menos proclives a producir los aumentos del peso corporal asociados a los antipsicóticos atípicos actuales. De hecho, los agonistas y agonistas parciales 5-HT_{2C} son de gran interés para el tratamiento de la obesidad, un trastorno patológico caracterizado por un exceso de grasa corporal o de tejido adiposo y que está asociado a comorbilidades tales como diabetes de tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ictus, artrosis, apnea del sueño, enfermedad de la vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algunos tipos de infertilidad, y mortalidad prematura. Otras indicaciones terapéuticas para los agonistas y agonistas parciales 5-HT_{2C} incluyen el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión (tales como trastornos depresivos y los episodios depresivos mayores), el trastorno de angustia, los trastornos del sueño, y los trastornos de la alimentación.
En los documentos WO 01/12603 y WO 01/12602 se describen derivados de indol y de indolina como agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT_{2C}.
Los documentos WO 02/36596 y US 2002/107242 son publicaciones intermedias que describen diacepino[6,7,hi]indoles que son agonistas del receptor 5-HT_{2C}.
Sumario de la invención
En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable tal como se define en la presente memoria.
En otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero que sufre un trastorno seleccionado de entre esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada a demencia con cuerpos de Lewy, demencia, pérdida de memoria, déficit intelectual asociado a la enfermedad de Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios de cambios del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de adaptación, trastornos de la alimentación, epilepsia, trastornos del sueño, migrañas, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales, obesidad, o una anomalía del sistema nervioso central asociada a traumatismo, ictus, o lesión de la médula espinal, que incluye administrar al mamífero por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona un grupo de antipsicóticos y agentes antiobesidad de fórmula I:
1
en los que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{3} y R^{4}, forman, junto con los carbonos a los que están unidos, una porción cíclica seleccionada de entre cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico de puente de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno bicíclico de puente de 6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o sulfona, en el que la porción cíclica puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
una línea de puntos representa un enlace doble opcional;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
R^{1} es preferentemente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{1} es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En formas de realización aún más preferidas de la presente invención, R^{1} está sustituido en la posición 9 del [1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol como se ha indicado anteriormente, o, para el caso de los análogos tetracíclicos, en los que R^{3} y R^{4} forman juntos una porción cíclica, R^{1} está sustituido en la posición 8.
R^{2} es preferentemente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
R^{3} y R^{4} preferentemente forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, una porción cíclica seleccionada de entre cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o sulfona. Más preferentemente, R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, un cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono o tiopirano. En formas de realización aún más preferidas de la presente invención, R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno.
R^{5} es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y más preferentemente hidrógeno.
R es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y más preferentemente hidrógeno.
R^{7} es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y más preferentemente hidrógeno.
En otras formas de realización preferidas de la invención, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno, y R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno.
Ciertos compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a estereoisómeros, incluidos enantiómeros y diastereómeros. La presente invención se refiere a todos los estereoisómeros de los derivados de [1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol, así como a mezclas de los estereoisómeros. En la presente solicitud, el objetivo del nombre del producto de la presente invención, cuando no se indica la configuración absoluta de un centro asimétrico, consiste en comprender los estereoisómeros individuales, así como las mezclas de estereoisómeros.
Cuando un estereoisómero es preferido, puede proporcionarse en algunas formas de realización sustancialmente exento del correspondiente enantiómero. Así, un enantiómero sustancialmente exento del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de separación, o se prepara exento del correspondiente enantiómero. "Sustancialmente exento", tal como se utiliza en la presente memoria, quiere decir que el compuesto se compone de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En formas de realización preferidas, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras formas de realización de la invención, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la materia, incluidas la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o pueden prepararse por métodos descritos en la presente memoria. Véanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Componuds (McGraw-Hil], NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Alquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye, sin limitarse a las mismas, cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Alcanamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-NH- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanoílo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanoiloxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-O- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanosulfonamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcanosulfonilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Carboxamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo NH_{2}-C(=O)-.
Carboalcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Halógeno (o halo), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, incluidas sales unitarias y binarias, son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitarse a los mismos, acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables conocidos similares.
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula I son:
3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]-indol;
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]-indol;
3-metil-2,3,4,5,11,12-hexahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]tiopirano-[4,3-b]indol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
6-cloro-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-etil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-etil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
8-fluoro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
(+)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
8-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(+)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2-,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]tio-pirano[4,3-b]indol;
(+)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
(-)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
(+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
La presente invención proporciona asimismo un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, que comprende una de las etapas siguientes:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
2
en el que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{7} son como se ha definido en la presente memoria, y R^{6} representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con un compuesto de fórmula III:
3
en el que R^{3} y R^{4} son como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de fórmula I en el que la línea de puntos es un enlace y R^{6} representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
(b) desalquilar un compuesto de fórmula I como se ha definido en la presente memoria, en el que R^{6} representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para dar lugar a un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que R^{6} es hidrógeno;
o
(c) reducir un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}-R^{6} son como se ha definido en la presente memoria; para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en el que la línea de puntos está ausente;
o
(d) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa;
o
(e) separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de los mismos.
Los derivados de [1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol de la presente invención se preparan de forma práctica como se ilustra en el esquema 1. Las variables utilizadas son las definidas en la Fórmula I, a no ser que se indique otra cosa. La 3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-ona (1) sustituida de forma adecuada, en la que R^{6} es alquilo, se reduce hasta obtener la 1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]diazocina (2) con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio y litio, o borano-THF en un disolvente tal como éter o tetrahidrofurano. La amina secundaria resultante se somete a nitrosación con nitrito de sodio en ácido clorhídrico acuoso, para dar lugar a la nitrosamina (3), que se reduce a continuación hasta obtener una hidracina (4) con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio y litio, o cinc en ácido acético. La hidracina (4) se utiliza para la síntesis de indoles de Fischer por tratamiento de la cetona o aldehído, sustituidos de modo adecuado, y un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un disolvente tal como n-propanol, para dar lugar a los compuestos de la invención (Ia) en los que R^{6} es alquilo y el enlace doble opcional está presente. Los compuestos de la invención en los que R^{6} es hidrógeno (Ib) pueden prepararse a partir del producto de la síntesis de indoles de Fischer (Ia) mediante tratamiento con un agente desalquilante adecuado tal como cloroformato de 1-cloroetilo en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano en condiciones de reflujo, seguido por un período de reflujo en metanol. El tratamiento adicional con un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro de sodio en un medio ácido tal como ácido acético proporciona los compuestos de la invención (Ic) en los que el enlace doble opcional está ausente. Los compuestos de la invención en los que R^{6} es alquilo y el enlace doble opcional está ausente (Id) pueden prepararse bien por reducción del producto de la síntesis de indoles de Fischer (Ia) directamente con cianoborohidruro de sodio en ácido acético, o como alternativa, por alquilación de Ic con un haluro o tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, o una amina terciaria en un disolvente tal como dimetil-formamida.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Las 3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-onas sustituidas adecuadas para la síntesis de los compuestos de la presente invención son compuestos conocidos o pueden prepararse fácilmente por un experto en la materia utilizando, por ejemplo, la secuencia ilustrada en el Esquema 2. El nitrotolueno (5) sustituido de modo apropiado se trata con paraformaldehído en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de potasio en un disolvente tal como DMSO-etanol, para dar lugar al feniletanol (6), que se convierte en el bromuro (7) utilizando procedimientos estándar, tales como tratamiento con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en cloruro de metileno. El bromuro se convierte en la fenetilamina (8) por tratamiento con la alquilamina adecuada a elevada temperatura en un recipiente sometido a alta presión, y la fenetilamina alquilada con el bromoacetato de etilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o dimetilformamida. El aminoéster (9) resultante se hidroliza hasta obtener el ácido mediante tratamiento con ácido bromhídrico, para dar lugar al aminoácido (10). Tras la reducción del grupo nitro aromático con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como platino en sulfuro de carbono o paladio en carbono, la ciclación de la 3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-ona (1) necesaria se efectúa mediante tratamiento con un reactivo de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida en un disolvente tal como piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son agonistas y agonistas parciales en los receptores de serotonina cerebrales del subtipo 2C y son, por consiguiente, de interés para el tratamiento de trastornos mentales, incluidos trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, incluida la de tipo paranoide, de tipo desorganizado, de tipo catatónico y de tipo no diferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, y trastorno psicótico no especificado; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer; psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson; psicosis asociada a demencia con cuerpos de Lewy; trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tales como trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, y trastorno depresivo no especificado; episodios de cambios del estado de ánimo tales como episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto, y episodio hipomaníaco; trastornos de ansiedad tales como crisis de angustia, agorafobia, trastorno de angustia, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, y trastorno de ansiedad no especificado; trastornos de adaptación tales como trastorno de adaptación con ansiedad y/o estado de ánimo deprimido; trastornos por déficit intelectual tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, y pérdida de memoria; trastornos de la alimentación (p. ej., hiperfagia, bulimia o anorexia nervosa) y combinaciones de dichos trastornos mentales que puedan darse en un mamífero. Por ejemplo, los trastornos del estado de ánimo tales como trastornos depresivos o trastornos bipolares aparecen a menudo junto con trastornos psicóticos tales como la esquizofrenia. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente puede encontrarse en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª. edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).
Los compuestos de la presente invención son asimismo de interés para el tratamiento de la epilepsia, migrañas, disfunción sexual, trastornos del sueño, trastornos gastrointestinales, tales como problemas de la motilidad intestinal, y obesidad, con sus comorbilidades asociadas, que incluyen diabetes de tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ictus, artrosis, apnea del sueño, enfermedad de la vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algunos tipos de infertilidad, y mortalidad prematura. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse asimismo para tratar anomalías del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, a traumatismo, ictus, y lesiones de la médula espinal. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para mejorar la actividad del sistema nervioso central, o para inhibir su degradación adicional, durante o después de la afección o traumatismo en cuestión. En estas mejoras se incluyen el mantenimiento o la mejora de las habilidades motoras y de motilidad, y su control, coordinación y fuerza.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como agonistas y agonistas parciales 5HT_{2C} se determinó utilizando varios procedimientos estándar de análisis farmacológico. A continuación se presentan los procedimientos utilizados y los resultados obtenidos. En los procedimientos de análisis, 5-HT representa 5-hidroxitriptamina, mCPP representa meta-clorofenilpiperazina, y DOI representa 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-isopropilamina.
Para evaluar la elevada afinidad por el receptor 5HT_{2C}, se mantuvo una línea celular CHO (ovario de hámster chino) transfectada con el ADNc que expresa el receptor 5-hidroxitriptamina-2C (h-5-HT_{2C}) humano en DMEM (medio de Dulbecco modificado por Eagle) enriquecido con suero de ternero fetal, glutamina, y los marcadores: guaninafosforribosil-transferasa (GTP) e hipoxantinatimidina (HT). Las células se cultivaron hasta alcanzar la confluencia en placas de cultivo con varias etapas intermedias de cambio del medio y subcultivo. Una vez alcanzada la confluencia, las células se recogieron raspando la superficie. Las células recogidas se suspendieron en medio volumen de solución salina fisiológica tamponada con fosfato (PBS) y se centrifugaron a baja velocidad (900 x g). Esta operación se repitió una vez más. Las células recogidas se homogeneizaron después con un aparato Polytron en el ajuste nº. 7 durante 15 segundos en diez volúmenes de tampón Tris\cdotHCl 50 mM, pH 7,4 y EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifugó a 900 x g durante 15 min para eliminar partículas nucleares y otros restos de células. El sedimento se desechó y el líquido sobrenadante se centrifugó de nuevo a 40.000 x g durante 30 min. El sedimento resultante se resuspendió en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determinó el contenido de proteínas tisulares en volúmenes alícuotas de 10-25 microlitros (\mul). Se utilizó seroalbúmina bovina (BSA) como patrón para la determinación de proteínas siguiendo el método descrito por Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). El volumen de las membranas celulares resuspendidas se ajustó con tampón Tris\cdotHCl 50 mM que contenía: ácido ascórbico al 0,1%, pargilina 10 mM y CaCl_{2} 4 mM, para dar lugar a una concentración de proteína tisular de 1-2 mg por ml de suspensión. La suspensión de membranas preparada (concentrada varias veces) se distribuyó en partes alícuotas de 1,0 ml y se conservó a -70°C hasta su utilización en experimentos de fijación posteriores.
Los experimentos de fijación se llevaron a cabo en una placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200 \mul. A cada pocillo se le añadió: 60 \mul de tampón de incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 4 mM; 20 \mul de [^{125}I]DOI (A.E.: 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
La constante de disociación, KD, del [^{125}I]DOI en el receptor de serotonina humano 5HT_{2C} fue 0,4 nM, determinada por fijación hasta saturación con concentraciones crecientes de [^{125}I]DOI. La reacción se inició mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular que contenía 50 \mug de proteína tisular. La fijación no específica se mide en presencia de DOI no marcada 1 \muM, añadida en un volumen de 20,0 \mul. Los compuestos de prueba se añadieron en un volumen de 20,0 ml. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. La incubación se paró por filtración rápida. El complejo de receptor-ligando unido se separó por filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en el disco del filtro se secó en una estufa de vacío calentada a 60°C y se midió la radiactividad por centelleo líquido utilizando 40 \mul de líquido de centelleo en un aparato Microscint-20 provisto de seis (6) detectores con fotomultiplicadores.
La fijación específica se define como la radiactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de DOI no marcada 1 \muM. La fijación en presencia de varias concentraciones de los compuestos de prueba se expresa como porcentaje de la fijación específica en ausencia del fármaco. Los resultados se representan después como logaritmo del porcentaje unido frente al logaritmo de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de regresión no lineal de los puntos de medida permite determinar tanto los valores de CI_{50} como de K_{i} de los compuestos de prueba con límites de confianza del 95%. Como alternativa, se traza una recta de regresión lineal de los puntos de medida, y el valor de CI_{50} se determina a partir de la curva, mientras que el valor de K_{i} se determina resolviendo la siguiente ecuación:
K_{i} = \frac{CI_{50}}{1 + L/KD}
en la que L es la concentración de ligando radiactivo utilizado, y KD es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM.
Se obtuvieron los siguientes valores de K_{i} (intervalo de confianza del 95%) para varios compuestos de referencia:
Ritanserina 2,0 (1,3-3,1) nM
Ketanserina 94,8 (70,7-127,0) nM
Mianserina 2,7 (1,9-3,8) nM
Clozapina 23,2 (16,0-34,0) nM
Metiotepina 4,6 (4,0-6,0) nM
Metisergida 6,3 (4,6-8,6) nM
Loxapina 33,0 (24,0-47,0) nM
mCPP 6,5 (4,8-9,0) nM
DOI 6,2 (4,9-8,0) nM
La capacidad de los compuestos de la invención para producir una respuesta agonista en los receptores 5-HT_{2C} cerebrales se valoró determinando su efecto en la movilización de calcio utilizando el procedimiento siguiente: se cultivaron células CHO que expresan de forma estable el receptor 5-HT_{2C} humano en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) enriquecido con suero de ternero fetal al 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se sembraron a una densidad de 40K células/pocillo en placas de 96 pocillos de fondo transparente y paredes negras durante 24 horas antes de la evaluación de la movilización de calcio estimulada por el receptor 5-HT_{2C}. Para los estudios del calcio, las células se cargaron con el cromóforo indicador de calcio Fluo-3-AM en solución salina tamponada de Hanks (HBS) durante 60 minutos a 37ºC. Las células se lavaron con HBS a temperatura ambiente y se transfirieron a un lector de placas fluorimétrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para la adquisición de las imágenes de calcio. La excitación a 488 nm se efectuó con un láser de iones de argón, y se utilizó un filtro de emisión de 510-560 nm. Las imágenes de fluorescencia y las intensidades relativas se capturaron a intervalos de 1 segundo, y las células fueron estimuladas mediante la adición de agonista después de 10 mediciones de la línea de base utilizando el módulo interno de lógica hidráulica de FLIPR. Un aumento en las lecturas de la fluorescencia corresponde a un aumento en el calcio intracelular.
Para evaluar las características farmacológicas del agonista se determinaron los cambios de la concentración de calcio en respuesta a diferentes concentraciones de agonista empleando un cálculo consistente en restar del máximo el mínimo de los datos brutos de la lectura de fluorescencia. Después, se expresaron los cambios de la concentración de calcio como porcentaje de la respuesta observada con una concentración eficaz máxima de 5-HT, y se calcularon los valores de CE_{50} mediante análisis de regresión no lineal de las curvas del logaritmo de la concentración frente al porcentaje de la respuesta máxima a 5-HT utilizando la función logística de 4 parámetros.
Se emplean los siguientes CE_{50} y CI_{50} para varios compuestos de referencia:
5-HT CE_{50} 0,5 nM
DOI CE_{50} 0,5 nM
mCPP CE_{50} 5,4 nM
Los resultados de los procedimientos estándar de análisis experimental descritos en los párrafos anteriores fueron los siguientes:
Afinidad por 5-HT_{2C} Función 5-HT_{2C}
Compuesto KI (nM) CE_{50} (nM) Emáx (%)
Ejemplo 1 35 48 45
Ejemplo 2 38 20 80
Ejemplo 3 41 37 50
Ejemplo 4 31 18 90
Ejemplo 5 10 68 50
Ejemplo 6 4 6 80
Ejemplo 7 24 74 60
Ejemplo 8 22 18 80
Ejemplo 9 19 275 25
Ejemplo 10 38 156 90
Ejemplo 11 38
Ejemplo 12 250
Ejemplo 13 34
Ejemplo 14 250
Ejemplo 15 131
Ejemplo 16 84
Ejemplo 17 156
Ejemplo 18 83
(Continuación)
Afinidad por 5-HT_{2C} Función 5-HT_{2C}
Compuesto KI (nM) CE_{50} (nM) Emáx (%)
Ejemplo 19 4966
Ejemplo 20 111
Ejemplo 21 137
Ejemplo 22 50 326 60
Ejemplo 23 116
Ejemplo 24 93
Ejemplo 25 68
Ejemplo 26 176
Ejemplo 27 13 261 70
Ejemplo 28 12 36 80
Ejemplo 29 1 8 90
Ejemplo 30 16 36 90
Ejemplo 31 8 87 60
Ejemplo 32 2
Ejemplo 33 1,4
Ejemplo 34 15 81 40
Ejemplo 35 11 287 50
Ejemplo 36 12 467 40
Ejemplo 37 11,6 655 70
Ejemplo 38 9,3 87 90
Ejemplo 39 2 48 80
Ejemplo 40 20 81 80
Ejemplo 41 7,5 91 90
Ejemplo 42 5,1
Ejemplo 43 7,0
Ejemplo 44 1720
Ejemplo 45 362
Ejemplo 46 19 38 70
Ejemplo 47 135
Ejemplo 48 17 42 70
Por tanto, los compuestos de la presente invención tienen afinidad por, y actividad agonista o agonista parcial en, los receptores de serotonina cerebrales. Por consiguiente, son de interés para el tratamiento de trastornos del SNC, incluidos trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, incluida la de tipo paranoide, de tipo desorganizado, de tipo catatónico, y de tipo no diferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, y trastorno psicótico no especificado; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer; psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson; psicosis asociada a demencia con cuerpos de Lewy; trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tales como trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, y trastorno depresivo no especificado; episodios de cambios del estado de ánimo tales como episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto, y episodio hipomaníaco; trastornos de ansiedad tales como crisis de angustia, agorafobia, trastorno de angustia, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, y trastorno de ansiedad no especificado; trastornos de adaptación tales como trastorno de adaptación con ansiedad y/o estado de ánimo deprimido; trastornos por déficit intelectual tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, y pérdida de memoria; trastornos de la alimentación (p. ej., hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de dichos trastornos mentales que puedan darse en un mamífero. Por ejemplo, los trastornos o episodios de cambios del estado de ánimo tales como trastornos depresivos o trastornos bipolares aparecen a menudo junto con trastornos psicóticos tales como esquizofrenia. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente puede encontrarse en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª. edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).
Los compuestos de la presente invención son de interés asimismo para el tratamiento de la epilepsia; migrañas; disfunción sexual; trastornos del sueño; trastornos gastrointestinales, tales como problemas de la motilidad intestinal; y obesidad, con sus comorbilidades asociadas, que incluyen diabetes de tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ictus, artrosis, apnea del sueño, enfermedad de la vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algunos tipos de infertilidad, y mortalidad prematura. Los compuestos de la presente invención pueden asimismo utilizarse para tratar anomalías del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, a traumatismo, ictus, lesiones de la médula espinal. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para mejorar la actividad del sistema nervioso central, o para inhibir su degradación adicional, durante o después de la afección o traumatismo en cuestión. En estas mejoras se incluyen el mantenimiento y el desarrollo de las habilidades motoras y de motilidad, y su control, coordinación y fuerza.
Por tanto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de cada una de las afecciones mencionadas anteriormente en un mamífero, preferentemente en un ser humano, comprendiendo los métodos el suministro de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al mamífero que lo necesita. El término "tratar", tal como se utiliza en la presente memoria, significa paliar, inhibir, prevenir y/o aliviar parcial o completamente el trastorno. Por ejemplo, "tratar", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye paliar, inhibir o aliviar parcial o completamente el trastorno en cuestión. "Mamíferos", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a animales vertebrados homeotermos, tales como los seres humanos.
La presente invención comprende asimismo composiciones farmacéuticas para el tratamiento o el control de trastornos o afecciones patológicas del sistema nervioso central, que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, mezclas del mismo y/o sales farmacéuticas del mismo, y un excipiente para dicho compuesto, farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones se preparan siguiendo procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17ª. edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico son los compatibles con otros ingredientes de la formulación y son aceptables desde el punto de vista biológico.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente hasta 99% del principio activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
Pueden utilizarse excipientes líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones a presión. El principio activo puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral son: agua (que contiene en parte aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y polihídricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados, lecitinas, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para la administración parenteral, el excipiente puede ser asimismo un éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se utilizan en las composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. El excipiente líquido para composiciones a presión puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor aceptable desde el punto vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse, por ejemplo, en inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones estériles pueden asimismo administrarse por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, en forma de supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención pueden formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que puede entonces utilizarse en forma de aerosol. Los compuestos de la presente invención pueden asimismo administrarse por vía transdérmica por medio de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un excipiente que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El excipiente puede adoptar diversas formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. Pueden asimismo ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo, que contienen el principio activo. Pueden usarse diversos dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubra un depósito que contiene el principio activo con o sin excipiente, o una matriz que contiene el principio activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.
Preferentemente la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, envases con polvos, viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
La cantidad que se ha de administrar a un paciente variará en función del producto administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr este objetivo se define como una "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico". La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de un caso específico deberá ser determinada de forma subjetiva por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen el trastorno específico y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es aproximadamente 5 mg al día, con un incremento gradual en la dosis diaria hasta aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar el nivel de dosis deseado en un ser humano.
Proporcionar, tal como se utiliza en la presente memoria, significa administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o bien administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente de compuesto o sustancia activa en el interior del organismo.
La presente invención comprende profármacos de los compuestos de Fórmula I. Profármaco, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por vía metabólica (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo, las que se examinan en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development", Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 y ss. (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos representativos de la presente invención.
Intermediario 1
4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
A una solución de 4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]diazocina (1,2 g, 6,8 mmol) en ácido clorhídrico (2 N, 30 ml) enfriado hasta 0ºC se le añadió nitrito de sodio (0,9 g, 13 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y después se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml), se secaron y se concentraron hasta obtener un aceite de color marrón claro. Este aceite se disolvió de nuevo en THF (50 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (1,0 g, 25 mmol) en THF (50 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo agua con cuidado. La mezcla se diluyó con THF (200 ml) y se filtró. La evaporación del filtrado en vacío proporcionó 1,4 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro.
Ejemplo 1 3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina (1,55 g, 8,1 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le añadió ciclopentanona (5,23 g, 62,3 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,50 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 128-130ºC. EM (ESI) m/z 241 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{20}N_{2}\cdot 0,04 CH_{2}Cl_{2}
Calculado: C, 79,04; H, 8,30; N, 11,49
Encontrado: C, 79,16; H, 8,43; N, 11,30
Ejemplo 2 2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol (90 mg, 0,36 mmol) en dicloroetano (10 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (0,15 ml, 1,3 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml), y se sometió a reflujo durante otras 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en dicloro-metano) para dar lugar a 27 mg del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 180-183ºC, que contenía un ligero exceso de ácido fumárico. EM (ESI) m/z 227 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{15}H_{18}N_{2}\cdot 1,18 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 65,20; H, 6,30; N, 7,71
Encontrado: C, 65,19; H, 6,61; N, 7,72
Ejemplo 3 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol (0,40 g, 1,7 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 0,21 g, 3,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2) proporcionó 0,40 g del compuesto del título en forma de aceite de color claro. Se trataron 60 mg de este aceite con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 159-161ºC. EM (ESI) m/z 243 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{22}N_{2}\cdot 1,08 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 66,37; H, 7,21; N, 7,62
Encontrado: C, 66,26; H, 7,38; N, 7,50
Ejemplo 4 2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol (0,40 g, 1,6 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (200 ml), y se sometió a reflujo durante otras 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) para dar lugar a 0,27 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco. Una solución en THF de este compuesto se trató, además, con cloruro de hidrógeno, para dar lugar a 0,22 g de una sal de clorhidrato, p.f. 137-140ºC. EM (ESI) m/z 229 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{15}H_{20}N_{2}\cdot 2 HCl \cdot H_{2}O
Calculado: C, 56,43; H, 7,58; N, 8,77
Encontrado: C, 56,68; H, 7,82; N, 8,50
Ejemplo 5 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina (1,55 g, 8,1 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le añadió ciclohexanona (4,73 g, 48,0 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 1,2 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 129-131ºC. EM (ESI) m/z 255 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{17}H_{22}N_{2}
Calculado: C, 80,27; H, 8,72; N, 11,01
Encontrado: C, 80, 18; H, 8,87; N, 10,76
Ejemplo 6 2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol (0,20 g, 0,79 mmol) en dicloroetano (15 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (0,80 ml, 7,2 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (100 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) para dar lugar a 0,10 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con éter, para dar lugar a 0,12 g de una sal de fumarato, p.f. 174-176ºC. EM (ESI) m/z 241 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{20}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,20 C_{4}H_{10}O_{4}
Calculado: C, 67,29; H, 7,06; N, 7,55
Encontrado: C, 67,50; H, 6,99; N, 7,42
Ejemplo 7 3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol (0,46 g, 1,8 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,30 g, 4,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2) proporcionó 0,30 g del compuesto del título en forma de aceite de color claro. Se trataron 100 mg de este compuesto con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 150-153ºC. EM (ESI) m/z 257 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{17}H_{24}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 67,72; H, 7,58; N, 7,52
Encontrado: C, 67,67; H, 7,66; N, 7,27
Ejemplo 8 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol
A una solución de 2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol (0,20 g, 0,80 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,30 g, 4,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2) proporcionó 0,12 g del compuesto del título en forma de aceite. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 169-171ºC. EM (ESI) m/z 243 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{22}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82
Encontrado: C, 66,87; H, 7,38; N, 7,63
Ejemplo 9 3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina (1,80 g, 9,4 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le añadió cicloheptanona (5,28 g, 47,0 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 1,20 g del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro. Se trataron 80 mg de este compuesto con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 190-192°C. EM (ESI) m/z 269 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{18}H_{24}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,20 H_{2}O
Calculado: C, 68,09; H, 7,38; N, 7,22
Encontrado: C, 68,09; H, 7,17; N, 7,01
Ejemplo 10 2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol (0,15 g, 0,56 mmol) en dicloroetano (15 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (0,80 ml, 7,2 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (100 ml), y se sometió a reflujo durante otras 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) para dar lugar a 60 mg del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro. Este compuesto se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 216-218°C. EM (ESI) m/z 255 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{17}H_{22}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 68,09; H, 7,07; N, 7,56
Encontrado: C, 68,03; H, 6,93; N, 7,41
Ejemplo 11 3-metil-2,3,4,5, 11,12-hexahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]-tiopirano[4,3-b]indol
A una solución de 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina (1,50 g, 8,1 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le añadió tetrahidro-tiopiran-4-ona (5,0 g, 43 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,52 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 123-125ºC, con trazas de acetato de etilo. EM (ESI) m/z 273
([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{20}N_{2}S \cdot 0,20 C_{4}H_{8}O_{2}
Calculado: C, 69,57; H, 7,51; N, 9,66
Encontrado: C, 69,40; H, 7,27; N, 9,64.
Intermediario 2
2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etanol
A una solución de 1-cloro-2-metil-3-nitrobenceno (171,6 g, 1,0 mol) en DMSO (150 ml) se le añadió paraformaldehído (30,0 g, 1,0 mol), seguido por hidróxido de potasio (1,5 g, 0,027 mol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante seis días, y se le añadió agua (2 l) y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2 N). La mezcla se extrajo con éter etílico (2 x 1 l) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l), cloruro de sodio saturado (1 l), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta obtener un sólido amarillo. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno:hexanos 12:) proporcionó 110,0 g de una mezcla del material de partida y del producto, y después 66,0 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,80 \delta (m, 2H); 7,45 \delta (t, 1H); 4,90 \delta (amplio, 1H); 3,55 \delta (t, 2H); 3,05 \delta (t, 2H).
Intermediario 3
2-(2-bromo-etil)-1-cloro-3-nitro-benceno
A una solución de 2-(2-cloro-6-nitrofenil)etanol (33,0 g, 0,16 mol) en cloruro de metileno (500 ml) se le añadió trifenilfosfina (43,0 g, 0,16 mol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió tetrabromuro de carbono (54,4 g, 0,16 mol) en cloruro de metileno (100 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:9), para dar lugar a 39,0 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 \delta (d, 1H); 7,60 \delta (d, 1H); 7,35 \delta (t, 1H); 3,60 \delta (t, 2H); 3,45 \delta (t, 2H).
Intermediario 4
[2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución de metilamina en THF (2 M, 200 ml) se le añadió 2-(2-bromo-etil)-1-cloro-3-nitro-benceno (14,0 g, 0,053 mol) en un frasco a presión, la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante toda la noche y el disolvente se eliminó. El residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1 N, 100 ml) y el acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), cloruro de sodio saturado (100 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron, para dar lugar a 11,0 g del compuesto del título en forma de aceite de color marrón claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,70 \delta (d, 1H); 7,60 \delta (d, 1H); 7,35 \delta (t, 1H); 3,15 \delta (t, 2H); 2,90 \delta (t, 2H); 2,60 \delta (s, 3H); 1,60 \delta (amplio, 1H).
Intermediario 5
Éster etílico del ácido {[2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
Una solución de [2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metilamina (11,0 g, 0,051 mol) y bromoacetato de etilo (8,56 g, 0,051 mol) en acetonitrilo (200 ml) que contenía carbonato de potasio (3,54 g, 0,026 mol) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó en vacío, se le añadió agua al residuo, la mezcla se alcalinizó con carbonato de sodio y después se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (300 ml), se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno:hexanos 1:1) proporcionó 9,0 g del compuesto del título en forma de aceite de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 \delta (d, 1H); 7,60 \delta (d, 1H); 7,35 \delta (t, 1H); 4,20 \delta (m, 2H); 3,35 \delta (s, 2H); 3,15 \delta (t, 2H); 2,90 \delta (t, 2H); 2,50 \delta (s, 3H); 1,30 \delta (t, 3H).
Intermediario 6
Ácido {[2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
El éster etílico del ácido {[2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético (11,0 g, 0,0365 mol) se disolvió en ácido bromhídrico concentrado (48% en peso en agua, 200 ml) se dejó agitar a 70ºC durante toda la noche y después se redujo hasta obtener un pequeño volumen en vacío. El aceite residual se recogió en acetonitrilo y la solución se evaporó en vacío. Este procedimiento se repitió hasta que se eliminó el agua y quedó un residuo cristalino. Este material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Intermediario 7
7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-ona
El ácido {[2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético (12 g, aproximadamente 0,049 mol, no muy puro) en metanol (250 ml) que contenía platino en sulfuro de carbono (5% en peso, 1,2 g) se hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 50 psi durante toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad en vacío. El residuo se disolvió en piridina (1,5 l) y la solución se enfrió hasta 0ºC, y se le añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (20,0 g, 0,097 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se eliminó y se formó un suspensión espesa del residuo con ácido clorhídrico al 10%, y se filtró. El filtrado se extrajo con éter, la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó con sulfato de sodio y se evaporó en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 4,0 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,50 \delta (amplio, 1H); 7,30 \delta (d, 1H); 7,20 \delta (s, 1H); 7,00 \delta (d, 1H); 3,18 \delta (s, 2H); 2,80 \delta (s amplio, 4H); 2,40 \delta (s, 3H).
EM(ES) m/z 225 ([M+H]+).
Intermediario 8
7-cloro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]diazocina
Una solución de la lactama 7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e]-[1,4]diazocin-2-ona (4,0 g, 0,021 mol) en THF (100 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de aluminio y litio (2,5 g, 0,063 mol) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó en condiciones de reflujo durante 3 horas, y el exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo agua con cuidado. La mezcla se diluyó con THF (200 ml) y se filtró. La evaporación del filtrado en vacío proporcionó el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro.
Intermediario 9
7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
A una solución de 7-cloro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]-diazocina (4,0 g, 0,021 moles, aproximadamente) en ácido clorhídrico (2 N, 100 ml) enfriado hasta 0ºC se le añadió nitrito de sodio (2,5 g, 0,036 mol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (200 ml), se secaron y se concentraron hasta obtener un aceite de color marrón claro. El aceite se disolvió de nuevo en THF (50 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (2,5 g, 0,063 mol) en THF (100 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo agua con cuidado. La mezcla se diluyó con THF (200 ml) y se filtró. La evaporación del filtrado en vacío proporcionó 3,5 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro. Este aceite se utilizó para la formación del indol sin purificación ulterior. EM (ES) m/z 226,5 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 12 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina (1,20 g, 5,32 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le añadió ciclopentanona (6,66 g, 79,14 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,20 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 138-140ºC.
EM (ESI) m/z 275 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{19}ClN_{2}
Calculado: C, 69,93; H, 6,97; N, 10,19
Encontrado: C, 70,01; H, 7,12; N, 10,15
Ejemplo 13 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina (1,20 g, 5,32 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le añadió ciclohexanona (4,73 g, 48,2 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,52 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 128-130ºC. EM (ESI) m/z 289 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{17}H_{21}ClN_{2}\cdot 0,08 C_{6}H_{14}
Calculado: C, 71,00; H, 7,54; N, 9,47
Encontrado: C, 70,92; H, 7,74; N, 9,50
Ejemplo 14 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina (1,20 g, 5,32 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le añadió cicloheptanona (6,65 g, 59,3 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,55 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 132-134ºC. EM (ESI) m/z 303 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{18}H_{23}ClN_{2}
Calculado: C, 71,39; H, 7,66; N, 9,25
Encontrado: C, 71,24; H, 7,66; N, 9,13
Ejemplo 15 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,20 g, 0,73 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso de cianoborohidruro de sodio (0,23 g, 3,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2) proporcionó 66 mg del compuesto del título. Este compuesto se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 196-9ºC. EM (ESI) m/z 277 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,15 H_{2}O
Calculado: C, 60,73; H, 6,45; N, 7,08
Encontrado: C, 60,73; H, 6,35; N, 6,84
Ejemplo 16 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol (0,20 g, 0,66 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso de cianoborohidruro de sodio (0,21 g, 3,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2) proporcionó 0,17 g del compuesto del título. Este compuesto se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 190-193ºC. EM (ESI) m/z 305 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{18}H_{25}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 62,77; H, 6,94; N, 6,65
Encontrado: C, 62,42; H, 7,02; N, 6,52
Ejemplo 17 6-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,33 g, 1,20 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml), y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) proporcionó 0,25 g del compuesto del título. Se trataron 46 mg de este compuesto, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 188-190ºC. EM (ESI) m/z 261 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{15}H_{17}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,08 C_{2}H_{6}O
Calculado: C, 60,48; H, 5,69; N, 7,36
Encontrado: C, 60,90; H, 5,75; N, 6,95
Ejemplo 18 6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol (0,36 g, 1,25 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) proporcionó 0,30 g del compuesto del título. Se trataron 80 mg de este compuesto, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 208-210ºC. EM (ESI) m/z 275 ([M+H]+)
Análisis elemental de: C_{16}H_{19}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,80 C_{2}H_{6}O \cdot 0,30 H_{2}O
Calculado: C, 59,90; H, 6,61; N, 6,47
Encontrado: C, 60,04; H, 6,36; N, 6,12
Ejemplo 19 6-cloro-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol (0,30 g, 0,99 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) proporcionó 0,28 g del compuesto del título. Se trataron 88 mg este compuesto, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 208-210ºC. EM (ESI) m/z 289 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{17}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 62,30; H, 6,22; N, 6,92
Encontrado: C, 62,22; H, 6,37; N, 6,77
Ejemplo 20 6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 6-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol (0,20 g, 0,77 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso de cianoborohidruro de sodio (0,48 g, 3, 85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5-5% en cloruro de metileno) permitió recoger dos componentes. El segundo componente pesaba 36 mg y fue caracterizado como el compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 188-189°C. EM (ESI) m/z 263 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{15}H_{19}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 60,24; H, 6,12; N, 7,39
Encontrado: C, 60,40; H, 6,29; N, 7,15
Ejemplo 21 6-cloro-3-etil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
El primer componente de la cromatografía descrita en el Ejemplo 20 pesaba 85 mg y fue caracterizado como el compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 199-201ºC. EM (ESI) m/z 291 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{17}H_{23}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 61,99; H, 6,69; N, 6,88
Encontrado: C, 62,02; H, 6,77; N, 6,72
Ejemplo 22 6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 6-cloro-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b]-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol (0,20 g, 0,69 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso de cianoborohidruro de sodio (0,21 g, 3,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 67 mg del compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 168-170ºC. EM (ESI) m/z 291 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{17}H_{23}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 61,99; H, 6,69; N, 6,88
Encontrado: C, 61,83; H, 6,75; N, 6,77
Ejemplo 23 6-cloro-3-etil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol (0,20 g, 0,73 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso de cianoborohidruro de sodio (0,23 g, 3,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,10 g del compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 184-187ºC. EM (ESI) m/z 305 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{18}H_{25}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 62,77; H, 6,94; N, 6,65
Encontrado: C, 62,65; H, 7,07; N, 6,53
Intermediario 10
2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etanol
A una solución de 4-fluoro-1-metil-2-nitrobenceno (73,2 g, 0,47 mol) en DMSO (75 ml) se le añadió paraformaldehído (14,1 g, 0,47 mol), seguido por hidróxido de potasio (0,75 g) en etanol (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante seis días y se le añadió agua (2 l), y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2 N). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 l) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l), cloruro de sodio saturado (500 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta obtener un sólido amarillo. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno:hexanos 1:1 hasta cloruro de metileno) proporcionó 20,7 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,63 \delta (dd, 1H); 7,40 \delta (dd, 1H); 7,28 \delta (dd, 1H); 3,90 \delta (t, 3H); 3,10 \delta (t, 2H); 1,55 \delta (amplio, 1H).
Intermediario 11
1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-2-nitro-benceno
A una solución de 2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etanol (20,7, 0,11 mol) en cloruro de metileno (500 ml) se le añadió trifenilfosfina (30,0 g, 0,11 mol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió tetrabromuro de carbono (40,0 g, 0,12 mol) en cloruro de metileno (100 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:7) para dar lugar a 24,0 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 \delta (d, 1H); 7,40 \delta (dd, 1H); 7,30 \delta (d de t, 1H); 3,65 \delta (t, 2H); 3,40 \delta (t, 2H).
Intermediario 12
[2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución de metilamina en THF (2 M, 200 ml) se le añadió 1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-2-nitro-benceno (13,2 g, 0,053 mol) en un frasco a presión, y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante toda la noche y el disolvente se eliminó. El residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1 N, 100 ml) y el acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), cloruro de sodio saturado (100 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron para dar lugar a 10,4 g del compuesto del título en forma de aceite de color marrón oscuro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,60 \delta (dd, 1H); 7,35 \delta (dd, 1H); 7,20 (d de t, 1H); 3,05 \delta (t, 2H); 2,85 \delta (t, 2H); 2,40 \delta (s, 3H); 1,60 \delta (amplio, 1H).
Intermediario 13
Éster etílico del ácido {2[-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
Una solución de [2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amina (10,4 g, 0,053 mol) y bromoacetato de etilo (8,8 g, 0,053 mol) en acetonitrilo (200 ml) que contenía carbonato de potasio (3,64 g, 0,026 mol) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó en vacío, se añadió agua al residuo y después se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (300 ml), se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno:hexanos 1:1 hasta cloruro de metileno) proporcionó 10,0 g del compuesto del título en forma de aceite de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,65 \delta (dd, 1H); 7,40 \delta (dd, 1H); 7,25 \delta (dd, 1H); 4,20 \delta (m, 2H); 3,30 \delta (s, 2H); 3,05 \delta (t, 2H); 2,80 \delta (t, 2H); 2,45 \delta (s, 3H); 1,25 \delta (t, 3H).
Intermediario 14
Ácido {[2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
El éster etílico del ácido {[2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metilamino}-acético (10,0 g, 0,035 mol) disuelto en ácido bromhídrico concentrado (48% en peso en agua, 200 ml) se dejó agitar a 70ºC durante toda la noche y después se redujo hasta obtener un pequeño volumen en vacío. El aceite residual se recogió en acetonitrilo y la solución se evaporó en vacío. Este procedimiento se repitió hasta que se eliminó el agua y quedó un residuo cristalino. Este material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior. ^{1}H RMN (DMSO): 8,00 \delta (dd, 1H); 7,65 \delta (m, 2H); 4,20 \delta (s, 2H); 3,40 \delta (el pico grande del agua oscurece algunas resonancias alifáticas); 3,20 \delta (t, 2H); 2,90 \delta (s, 3H).
Intermediario 15
9-fluoro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-ona
El ácido {[2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético (10,0 g, aproximadamente 0,044 moles, no muy puro) en metanol (250 ml) que contenía platino en sulfuro de carbono (5% en peso, 1,2 g) se hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 50 psi durante toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad en vacío. El residuo se disolvió en piridina (1,5 l) y la solución se enfrió hasta 0ºC, y se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (20,0 g, 0,097 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con ácido clorhídrico al 10%, y se filtró. El filtrado se extrajo con éter, la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio y se extrajo a continuación con diclorometano. El extracto se secó con sulfato de sodio y se evaporó en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 2,0 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,85 \delta (s amplio, 1H); 7,15 \delta (dd, 1H); 6,95 \delta (d de t, 1H); 6,80 \delta (dd, 1H); 3,18 \delta (s, 2H); 2,78 \delta (s amplio, 4H); 2,40 \delta (s, 3H).
Intermediario 16
9-fluoro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]diazocina
Se añadió una solución de la lactama 9-fluoro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e]-[1,4]diazocin-2-ona (2,0 g, 0,0096 mol) en THF (100 ml) gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de aluminio y litio (1,2 g) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó en condiciones de reflujo durante 3 horas, y el exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo con cuidado acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de sodio y potasio acuoso (10% v/p, 150 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación en vacío proporcionó 1,9 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro.
Intermediario 17
9-fluoro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
A una solución de 9-fluoro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]diazocina (1,9 g, 0,0096 moles, aproximadamente) en ácido clorhídrico (2 N, 100 ml) enfriado hasta 0ºC se le añadió nitrito de sodio (2,5 g, 0,036 mol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (200 ml), se secaron y se concentraron hasta obtener un aceite de color marrón claro. El aceite se disolvió de nuevo en THF (50 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (2,5 g, 0,063 mol) en THF (100 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo con cuidado acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de sodio y potasio acuoso (10% v/p, 150 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación en vacío proporcionó 1,9 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro. Este aceite se utilizó para la formación del indol sin purificación ulterior. EM (ES) m/z 210,1 
\hbox{([M+H] ^{+} .}
Ejemplo 24 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 9-fluoro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina (4,0 g, 19,1 mmol) en 1-propanol (300 ml) se le añadió ciclopentanona (14,3 ml, 169,6 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (10,3 g, 53,3 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (350 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (350 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 1,0 g del compuesto del título. Se trataron 70,5 mg de la amina libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 168-170ºC. EM (ES) m/z 259,12 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{19}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,50 CHO \cdot 0,50 H_{2}O
Calculado: C, 62,06; H, 6,70; N, 6,89
Encontrado: C, 61,99; H, 6,61; N, 6,59
Ejemplo 25 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 9-fluoro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina (1,79 g, 8,5 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le añadió ciclo-hexanona (9 ml, 86,8 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,5 g, 18,1 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,57 g del compuesto del título. Se trataron 50 mg de la amina libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato 63,7 mg, p.f. 206-208ºC. EM (ESI) m/z 273 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{17}H_{21}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 64,93; H, 6,49; N, 7,21
Encontrado: C, 64,98; H, 6,46; N, 6,95
Ejemplo 26 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,23 g, 0,89 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 0,20 g, 3,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,11 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 180-182ºC. EM (ES) m/z 261,13 ([M+H]^{+})
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 63,82; H, 6,69; N, 7,44
Encontrado: C, 63,69; H, 6,52; N, 7,31
Ejemplo 27 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol (0,12 g, 0,44 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,12 g, 1,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó 60,0 mg del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 168-170ºC. EM (ESI) m/z 275 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{17}H_{23}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 64,60; H, 6,97; N, 7,17
Encontrado: C, 64,64; H, 7,09; N, 7,07
Ejemplo 28 8-fluoro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,90 g, 3,48 mmol) en dicloroetano (200 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,5 ml, 13,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (200 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0,59 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. Se trataron 0,18 g del sólido anterior, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 199-200ºC. EM (ES) m/z 245,11 ([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 286,14 ([M+ACN+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{15}H_{17}FN_{2}\cdot 0,50 C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,25 C_{2}H_{6}O
Calculado: C, 66,97; H, 6,58; N, 8,93
Encontrado: C, 66,84; H, 6,32; N, 8,93
Ejemplo 29 8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol (0,37 g,
3,48 mmol) en dicloroetano (100 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,0 ml, 9,18 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (100 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0,27 g del compuesto del título. Se trataron 0,23 g de del sólido anterior, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 177-179ºC. EM (ESI) m/z 259 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{19}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,50 C_{2}H_{6}O \cdot 0,30 H_{2}O
Calculado: C, 62,61; H, 6,66; N, 6,95
Encontrado: C, 62,60; H, 6,47; N, 6,73
Ejemplo 30 8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 8-fluoro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol (0,41 g, 1,68 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,33 g, 4,99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,35 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 169-170ºC. EM (ES) m/z 247,13 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{15}H_{19}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 62,97; H, 6,40; N, 7,73
Encontrado: C, 62,69; H, 6,24; N, 7,59
Ejemplo 31 8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol (0,30 g, 1,16 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,22 g, 3,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,23 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 189-190ºC. EM (ESI) m/z 261 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 63,82; H, 6,69; N, 7,44
Encontrado: C, 63,43; H, 6,85; N, 7,24
Ejemplo 32 (+)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol (2,0 g, 7,68 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se le añadió diisopropiletilamina (1,98 g, 15,00 mmol) y cloroformato de bencilo (1,96 g, 11,50 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 2,0 g del compuesto Cbz correspondiente en forma de aceite incoloro. La separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralcel OJ, agua al 7% en metanol/DEA) proporcionó dos fracciones. Se trataron 0,44 g de la fracción I con bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético, 10 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml), se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 100 ml), bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno hasta metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0,10 g del compuesto del título. El aceite se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato (0,090 g, p.f. > 130ºC).
[\alpha]_{D}^{25} = +51,49º (c = 4,46 mg/0,7 ml, MeOH). EM (EI) m/z 260 (M+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,40 H_{2}O
Calculado: C, 62,62; H, 6,78; N, 7,30
Encontrado: C, 62,88; H, 6,93; N, 7,15
Ejemplo 33 (-)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
Se trataron 0,62 g de la fracción II del ejemplo 32 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de 8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol) con bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético, 10 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml), se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 100 ml), bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno hasta metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0,18 g del compuesto del título, que se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato 0,21 g, p.f. 94-96ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -56,10º (c = solución al 0,82% en MeOH). EM (ES) m/z 261,11 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}FN_{2}\cdot 0,18 CH_{2}Cl_{2}
Calculado: C, 70,50 H, 7,81 N, 10,16
Encontrado: C, 70,53 H, 8,11 N, 10,02
Intermediario 18
2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etanol (compuesto conocido 16764-17-3)
A una solución de 4-cloro-1-metil-2-nitro-benceno (171,6 g, 0,5 mol) en DMSO (150 ml) se le añadió paraformaldehído (30,0 g, 1,0 mol), seguido por hidróxido de potasio (1,5 g, 0,027 mol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante seis días y se le añadió agua (2 l) y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2 N). La mezcla se extrajo con éter etílico (2 x 1 l) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l), cloruro de sodio saturado (1 l), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta obtener un sólido amarillo. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno: hexanos 1:2) proporcionó 63,0 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,90 \delta (s, 1H); 7,50 \delta (d, 1H); 7,36 \delta (d, 1H); 3,90 \delta (t, 2H); 3,15 \delta (t, 2H); 1,50 \delta (amplio, 1H).
Intermediario 19
1-(2-bromo-etil)-4-cloro-2-nitro-benceno
A una solución de 2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etanol (63,0 g, 0,31 mol) en cloruro de metileno (1 l) se le añadió trifenilfosfina (81,9 g, 0,31 mol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió tetrabromuro de carbono (103,6 g, 0,31 mol) en cloruro de metileno (100 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, diclorometano) para dar lugar a 78,0 g del compuesto del título en forma de aceite de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,00 \delta (s, 1H); 7,58 \delta (d, 1H); 7,38 \delta (d, 1H); 3,605 \delta (t, 2H); 3,45 \delta (t,
2H).
Intermediario 20
[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución de metil-amina en THF (2 M, 200 ml) se le añadió 1-(2-bromo-etil)-4-cloro-2-nitro-benceno (17,5 g, 0,066 mol) en un frasco a presión; la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante toda la noche y el disolvente se eliminó. El residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1 N, 100 ml) y el acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), cloruro de sodio saturado (100 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron, para dar lugar a 14,9 g del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,95 \delta (d, 1H); 7,67 \delta (dd, 1H); 7,50 \delta (t, 1H); 3,28 \delta (amplio, 1H); 2,85 \delta (t, 2H); 2,64 \delta (t, 2H); 2,20 \delta (s, 3H).
Intermediario 21
Éster etílico del ácido {[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-ácido acético
Una solución de [2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amina (29,8 g, 0,14 mol) y bromoacetato de etilo (23,2 g, 0,14 mol) en acetonitrilo (500 ml) que contenía carbonato de potasio (9,6 g, 0,07 mol) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó en vacío, se añadió agua al residuo y después se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (300 ml), se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 22,5 g del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. ^{1}H RMN (DMSO): 7,98 \delta (d, 1H); 7,68 \delta (dd, 1H); 7,52 \delta (d, 1H); 4,00 \delta (m, 2H); 3,20 \delta (s, 2H); 2,88 \delta (t, 2H); 2,68 \delta (t, 2H); 2, 25 \delta (s, 3H); 1,10 \delta
(t, 3H).
Intermediario 22
Ácido {[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
El éster etílico del ácido {[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético (22,5 g, 0,075 mol) disuelto en ácido bromhídrico concentrado (48% en peso en agua, 200 ml) se dejó agitar a 70ºC durante toda la noche y después se redujo hasta obtener un pequeño volumen en vacío. El aceite residual se recogió en acetonitrilo y la solución se evaporó en vacío. Este procedimiento se repitió hasta que se eliminó el agua y quedó un residuo cristalino. Este material (18,5 g) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Intermediario 23
9-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-ona
El ácido {[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético (18,5 g, aproximadamente 0,068 moles, no muy puro) en metanol (250 ml) que contenía platino en sulfuro de carbono (5% en peso, 12,0 g) se hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 50 psi durante toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad en vacío. El residuo se disolvió en piridina (2 l) y la solución se enfrió hasta 0ºC, y se le añadió 1,3-diciclohexil-carbodiimida (30,0 g, 0,145 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con ácido clorhídrico al 10% y se filtró. El filtrado se extrajo con éter, la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó con sulfato de sodio y se evaporó en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 5,1 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,55 \delta (s amplio, 1H); 7,18 \delta (d, 1H); 7,10 \delta (d, 1H); 7,00 \delta (s, 1H); 3,18 \delta (s, 2H); 2,80 \delta (s amplio, 4H); 2,40 \delta (s, 3H).
Intermediario 24
9-cloro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1 4]diazocina
Se añadió una solución de la lactama 9-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e]-[1,4]diazocin-2-ona (5,1 g, 0,023 mol) en THF (100 ml), gota a gota, a una suspensión agitada de hidruro de aluminio y litio (3,0 g, 0,075 mol) en THF (200 ml). La mezcla resultante se agitó en condiciones de reflujo durante 3 horas y el exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo con cuidado acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de sodio y potasio acuoso (10% v/p, 200 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación en vacío proporcionó 6,0 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro con pequeñas
impurezas.
\newpage
Intermediario 25
9-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
A una solución de 9-cloro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]-diazocina (6,0 g, 0,023 moles, aproximadamente) en ácido clorhídrico (1 N, 200 ml) enfriado hasta 0ºC se le añadió nitrito de sodio (4,0 g, 0,058 mol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató con bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (200 ml), se secaron y se concentraron hasta obtener un aceite de color marrón claro. El aceite se disolvió de nuevo en THF (50 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (4,0 g, 0,10 mol) en THF (100 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo con cuidado acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de sodio y potasio acuoso (10% v/p, 200 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación en vacío proporcionó 4,9 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro. Este aceite se utilizó para la formación del indol sin purificación ulterior. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,25 \delta (s, 1H); 7,00 \delta (d, 2H); 3,00 \delta (m, 2H); 2,90 \delta (m, 2H); 2,78 \delta (m, 2H); 2,40 \delta (s, 3H); 2,30 \delta (t, 2H).
Ejemplo 34 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 9-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina (3,5 g, 15,5 mmol) en 1-propanol (200 ml) se le añadió ciclo-pentanona (20,0 ml, 226,1 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (11,0 g, 57,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 1,3 g del compuesto del título. Se trataron 0,11 g de la amina libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato (0,12 g, p.f. 209-211 C). EM (ES) m/z 275,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{19}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 61,46; H, 5,93; N, 7,17
Encontrado: C, 61,31; H, 5,86; N, 7,00
Ejemplo 35 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 9-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina (4,9 g, 22,0 mmol) en 1-propanol (300 ml) se le añadió ciclohexanona (25,0 ml, 240,0 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato (10,0 g, 50,0 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 3,05 g del compuesto del título. Se trataron 0,335 g de la amina libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato (0,544 g, p.f. 212-214ºC). EM (ES) m/z 289 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{17}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,30 H_{2}O
Calculado: C, 61,48; H, 6,29; N, 6,83
Encontrado: C, 61,46; H, 6,28; N, 6,75.
Ejemplo 36 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,20 g, 0,73 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,45 g, 6,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,13 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 179-181ºC. EM (ES) m/z 277, 10 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 61,14; H, 6,41; N, 7,13
Encontrado: C, 61,24; H, 6, 81; N, 6,99.
Ejemplo 37 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol (0,25 g, 0,86 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,22 g, 3,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó 80 mg del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 178-180ºC. EM (ESI) m/z 291 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{17}H_{23}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 61,99; H, 6,69; N, 6,88
Encontrado: C, 61,80; H, 6,70; N, 6,75.
Ejemplo 38 8-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol (1,0 g, 3,64 mmol) en dicloroetano (200 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (2,0 ml, 18,35 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (200 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0,70 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. Se trataron 0,12 g del sólido anterior, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 226-228ºC. EM (ES) m/z 261,09 ([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 302,12 ([M+ACN+H)^{+}).
Análisis elemental de: C_{15}H_{17}ClN_{2}\cdot 0,50 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 64,05; H, 6,01; N, 8,79
Encontrado: C, 63,74; H, 6,04; N, 8,53.
Ejemplo 39 8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol (0,60 g, 2,08 mmol) en dicloroetano (100 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,5 ml, 13,76 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (100 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0,58 g del compuesto del título. Este sólido se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 199-201ºC. EM (ES) m/z 275,10 ([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 316,13 ([M+ACN+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{19}ClN_{2}\cdot 0,50 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 64,96; H, 6,36; N, 8,42
Encontrado: C, 64,80; H, 6,28; N, 8,31.
Ejemplo 40 8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 8-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol (0,60 g, 2,30 mmol) en ácido acético (100 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,60 g, 9,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml); se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,30 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. Se trataron 60 mg de este compuesto, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 169-170ºC. EM (ES) m/z 263,1 ([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 304,1 ([M+ACN+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{15}H_{19}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,30 C_{2}H_{6}O_{x}
Calculado: C, 59,95; H, 6,37; N, 7,13
Encontrado: C, 59,95; H, 6,54; N, 7,17
Ejemplo 41 8-cloro-2,3,4,5,8b. 9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol (2,2 g, 8,00 mmol) en ácido acético (200 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 2,5 g, 40,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (400 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 300 ml), cloruro de sodio saturado (300 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 1,67 g del compuesto del título. Se trataron 0,116 g del compuesto, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 199-200ºC. EM (ES) m/z 277,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 61,14; H, 6,41; N, 7,13
Encontrado: C, 60,86; H, 6,43; N, 6,99
Ejemplo 42 (+)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol (1,55 g, 5,60 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se le añadió diisopropiletilamina (1,80 g, 14,00 mmol) y cloroformato de bencilo (1,43 g, 8,40 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 2,3 g de del compuesto Cbz correspondiente en forma de aceite incoloro. La separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralcel OJ, agua al 7% en metanol/DEA) proporcionó dos fracciones. Se trataron 0,53 g de la fracción I con bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético, 15 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se lavó a fondo con éter dietílico y después se diluyó con cloruro de metileno (200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno hasta metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0,32 g del compuesto del título, que se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato (0,24 g, p.f.
170-173ºC).
[\alpha]_{D}^{25} = +8,95º (c = 0,92%, MeOH). EM (EI) m/z 277 (M+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 61,14; H, 6,41; N, 7,13
Encontrado: C, 61,16; H, 6,41; N, 6,91
Ejemplo 43 (-)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol
Se trataron 0,58 g de la fracción II del ejemplo 42 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de 8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol) con bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético, 15 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se lavó a fondo con éter dietílico y después se diluyó con cloruro de metileno (200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno hasta metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0,26 g del compuesto del título, que se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal
de fumarato (0,18 g, p.f. 168-171ºC). [\alpha]_{D}^{25} = -9,53º (c = solución al 0,86% MeOH). EM (ES) m/z 277,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,20 H_{2}O
Calculado: C, 60,59; H, 6,46; N, 7,07
Encontrado: C, 60,61; H, 6,39; N, 6,91.
Ejemplo 44 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]tiopirano[4,3-b]indol
A una solución de 3-metil-2,3,4,5,11,12-hexahidro-1H,9H-[1,4]diazocino-[7,8,1-hi]tiopirano[4,3-b]indol (0,10 g, 0,37 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,10 g, 1,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml); se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3: 2) proporcionó 26 mg del compuesto del título, que se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 187-9ºC.
EM (ESI) m/z 275 ([M+H]+).
Análisis elemental de: C_{16}H_{22}N_{2}S \cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 61,52; H, 6,71; N, 7,17
Encontrado: C, 61,35; H, 6,69; N, 7,14.
Ejemplo 45 (+)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol (2,10 g, 9,21 mmol) en cloruro de metileno (250 ml) se le añadió diisopropiletilamina (2,38 g, 18,42 mmol) y cloroformato de bencilo (2,36 g, 13,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y cloruro de sodio saturado (200 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 3,17 g del compuesto Cbz correspondiente. La separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralpak AD, etanol) proporcionó dos fracciones. A una solución de 1,0 g de la fracción I en metanol (100 ml) se le añadió paladio en carbono (5% en peso, 0,22 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (Celite) y el disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a 0,53 g de un aceite de color amarillo claro. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno (1,0 N en éter dietílico, 5 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó (éter dietílico), y se secó, para dar lugar a 0,53 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, sal de clorhidrato, p.f. > 130ºC. [\alpha]_{D}^{25} = +57,4º (c = 1%, MeOH). EM (ES) m/z 229,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{15}H_{20}N_{2}\cdot 2,00 HCl
Calculado: C, 59,80; H, 7,36; N, 9,30
Encontrado: C, 60,07; H, 7,91; N, 9,11.
Ejemplo 46 (-)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
A una solución de 1,1 g de la fracción II del ejemplo 45 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de 2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol) en metanol (100 ml) se le añadió paladio en carbono (5% en peso, 0,25 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (Celite) y el disolvente se eliminó en vacío para dar lugar a 0,66 g de aceite de color amarillo claro. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno (1,0 N en éter dietílico, 5 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó (éter dietílico) y se secó, para dar lugar a 0,64 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, sal de clorhidrato, p.f. > 130ºC. [\alpha]_{D}^{25} = -54,2º (c = 1%, MeOH).
EM (ES) m/z 229,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{15}H_{20}N_{2}\cdot 1,50 HCl
Calculado: C, 63,66; H, 7,66; N, 9,90
Encontrado: C, 63,36; H, 7,86; N, 9,61
Ejemplo 47 (+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol (0,95 g, 3,9 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se le añadió diisopropiletilamina (1,27 g, 9,80 mmol) y cloroformato de bencilo (1,00 g, 5,85 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y cloruro de sodio saturado (100 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó el compuesto Cbz correspondiente. La separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralcel AD, 8:2 hexano:isopropanol) proporcionó dos fracciones. A una solución de 0,24 g de la fracción I en metanol (100 ml) se le añadió paladio en carbono (5% en peso, 0,10 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (Celite) y el disolvente se eliminó en vacío para dar lugar a 0,14 g de aceite de color amarillo claro. El aceite se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato 0,126 g, p.f. 139-140ºC. [\alpha]_{D}^{25} = +55,40º (c = solución al 1% en MeOH). EM (ES) m/z 243,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{22}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82
Encontrado: C, 66,65; H, 7,29; N, 7,66
Ejemplo 48 (-)-(8bR*,12aR*)-2,3,4 5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
A una solución de 0,20 g de la fracción II del ejemplo 47 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol) en metanol (100 ml) se le añadió paladio en carbono (5% en peso, 0,25 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (Celite) y el disolvente se eliminó en vacío para dar lugar a 0, 088 g de aceite de color amarillo claro. El aceite se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato 0,087 g, p.f. 139-140ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -53,80º (c = solución al 1% en MeOH). EM (ES) m/z 243,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de: C_{16}H_{22}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,20 H_{2}O
Calculado: C, 66,35; H, 7,35; N, 7,74
Encontrado: C, 66,48; H, 7,25; N, 7,58

Claims (30)

1. Compuesto de fórmula 1:
7
en el que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{3} y R^{4}, forman, junto con los carbonos a los que están unidos, una porción cíclica seleccionada de entre cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico de puente de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno bicíclico de puente de 6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o una sulfona, en el que la porción cíclica puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
la línea de puntos representa un enlace doble opcional;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} está sustituido en la posición 9 del sistema de anillos [1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol de fórmula I.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o sulfona.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono o tiopirano.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
\newpage
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno; y R^{3} y R^{4}, forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno.
13. Compuesto según la reivindicación 1 que es uno de los siguientes:
a)
3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
b)
2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]-indol;
c)
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
d)
2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
e)
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
f)
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
g)
6-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
h)
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
i)
6-cloro-3-etil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
j)
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
k)
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
l)
8-fluoro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
m)
8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
n)
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
o)
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
p)
8-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol; o
q)
8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
(+)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol; o
(-)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
a)
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
b)
2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
c)
3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
d)
2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
e)
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
f)
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
g)
6-cloro-3-etil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
h)
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
i)
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
j)
8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
k)
8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
l)
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
m)
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
n)
8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol; o
o)
8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
(+)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(+)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol; o
(-)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
a)
3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
b)
2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
c)
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
d)
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
e)
6-cloro-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol; o
f)
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta[b]-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
a)
3-metil-2,3,4,5,11,12-hexahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]tiopirano[4,3-b]indol; o
b)
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]-tiopirano[4,3-b]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Utilización de por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada a demencia con cuerpos de Lewy, demencia; pérdida de memoria, o trastorno por déficit intelectual asociado a la enfermedad de Alzheimer en un mamífero.
20. Utilización según la reivindicación 19, en la que la afección es la esquizofrenia.
21. Utilización según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en la que el mamífero es un ser humano.
22. Utilización de por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno bipolar, trastorno depresivo, episodio de cambios del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, o trastorno de la alimentación en un mamífero.
23. Utilización según la reivindicación 22, en la que el trastorno bipolar es trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, o trastorno ciclotímico; el trastorno depresivo es trastorno depresivo mayor, distimia, o trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias; el episodio de cambios del estado de ánimo es episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto, o episodio hipomaníaco; el trastorno de ansiedad es crisis de angustia, agorafobia, trastorno de angustia, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad inducido por sustancias.
24. Utilización según la reivindicación 22, en la que la afección es el trastorno depresivo o el episodio de cambios del estado de ánimo.
25. Utilización de por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, trastorno del sueño, migraña; disfunción sexual; trastorno gastrointestinal; u obesidad en un mamífero.
26. Utilización según la reivindicación 25, en la que la afección es la obesidad.
27. Utilización según la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en la que el individuo es un ser humano.
28. Utilización de por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una anomalía del sistema nervioso central asociada a traumatismo, ictus, o lesión de la médula espinal en un mamífero.
29. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende una de las etapas siguientes:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
8
en el que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1, y R^{6} representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con un compuesto de fórmula III:
9
en el que R^{3} y R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 1, para dar lugar a un compuesto de fórmula I en el que la línea de puntos es un enlace y R^{6} representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
(b) desalquilar un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en el que R^{6} representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para dar lugar a un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que R^{6} es hidrógeno;
o
(c) reducir un compuesto de fórmula
10
en el que R^{1}-R^{6} son como se ha definido en la reivindicación 1 para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, en el que la línea de puntos está ausente;
o
(d) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa;
o
(e) separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de los mismos.
ES03741766T 2002-04-25 2003-04-23 Derivados de (1,4)diazocino (7,8-hi)indol como agentes antipsicoticos y antiobesidad. Expired - Lifetime ES2260631T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37534902P 2002-04-25 2002-04-25
US375349P 2002-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2260631T3 true ES2260631T3 (es) 2006-11-01

Family

ID=29270634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03741766T Expired - Lifetime ES2260631T3 (es) 2002-04-25 2003-04-23 Derivados de (1,4)diazocino (7,8-hi)indol como agentes antipsicoticos y antiobesidad.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7012089B2 (es)
EP (1) EP1497296B1 (es)
JP (1) JP4537076B2 (es)
CN (2) CN100376581C (es)
AR (1) AR039668A1 (es)
AT (1) ATE321050T1 (es)
AU (1) AU2003263119B2 (es)
BR (1) BR0309499A (es)
CA (1) CA2481324A1 (es)
DE (1) DE60304188T8 (es)
DK (1) DK1497296T3 (es)
ES (1) ES2260631T3 (es)
MX (1) MXPA04010373A (es)
TW (1) TW200307540A (es)
WO (1) WO2003091257A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200307682A (en) * 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TWI312781B (en) 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
EP1792629A4 (en) 2004-08-25 2010-08-25 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF STRESS-RELATED HARNINE INCONTINENCE AND PRECAUTIONARY METHOD FOR THIS
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
AR051946A1 (es) * 2004-11-05 2007-02-21 Wyeth Corp Formulaciones de derivados de [1,4] diazepina [6,7,1-ij] quinolina
TW200635926A (en) * 2004-11-05 2006-10-16 Wyeth Corp Metabolites of ceratin [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives and methods of preparation and use thereof
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
WO2007025144A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
KR20080105105A (ko) * 2006-03-24 2008-12-03 와이어쓰 인지 장애 및 기타 장애의 치료방법
KR20080107429A (ko) * 2006-03-24 2008-12-10 와이어쓰 정신병적 장애의 치료 또는 예방용의 신규한 치료학적 배합물
PA8720901A1 (es) * 2006-03-24 2008-11-19 Wyeth Corp Tratamiento del dolor
CN101410112A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 惠氏公司 治疗抑郁症的新治疗组合
EP2727585A1 (en) 2006-05-16 2014-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited In-vivo screening method
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
EP2216023A4 (en) 2007-11-15 2013-03-13 Takeda Pharmaceutical CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVE AND ITS USE
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
JP5810099B2 (ja) 2010-02-04 2015-11-11 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイＴｈｅ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ ５−ｈｔ（２ｂ）受容体でアンタゴニスト活性を有する高選択性５−ｈｔ（２ｃ）受容体アゴニスト
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
JP6198715B2 (ja) * 2012-03-06 2017-09-20 武田薬品工業株式会社 三環性化合物
EP2887804B1 (en) 2012-05-22 2021-01-27 Trustees of Dartmouth College Cycloalkanyl[b]indoles useful as glp-1 modulators
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
WO2016123164A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cyclopropylmethanamines as selective 5-ht(2c) receptor agonists
HRP20192044T1 (hr) * 2015-04-27 2020-02-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Agonisti i pripravci 5-ht2c receptora i metode uporabe
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
CA3214953A1 (en) * 2021-04-13 2022-10-20 The Regents Of The University Of California Tetracyclic compounds for treating brain disorders
CN120500339A (zh) * 2022-11-29 2025-08-15 米拉蒂治疗公司 用于合成mrtx0902的方法和中间体

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3158619A (en) 1962-06-14 1964-11-24 Searle & Co Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives
US3235564A (en) 1964-03-27 1966-02-15 Searle & Co Intermediates to certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives
US3335134A (en) 1964-04-02 1967-08-08 Sandoz Ag Certain 3, 4-dihydrofluoreno[1, 9a, 9-e, f]1, 4-diazepin-3(2h)-ones
US3296252A (en) 1964-04-02 1967-01-03 Sandoz Ag Tetracyclic diazepinone compounds
GB1120461A (en) 1964-07-06 1968-07-17 Manuf Prod Pharma Derivatives of fluoreno-[1,9-ef]1,4-diazepine-1-oxide
US3417101A (en) 1964-11-09 1968-12-17 American Home Prod Fused ring compounds
US3329676A (en) 1964-11-09 1967-07-04 American Home Prod Fused 1, 4-diazepine ring systems
US3714149A (en) 1969-11-03 1973-01-30 Upjohn Co Pyridobenzodiazepinones
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
SU930902A1 (ru) 1980-12-18 1982-10-15 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе Производные тиено [3,2=в] индола
US4880814A (en) 1987-11-13 1989-11-14 Abbott Laboratories 7-cycloalkyl naphthyridines
GB8812636D0 (en) 1988-05-27 1988-06-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0240379A (ja) 1988-07-28 1990-02-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体
US4997831A (en) 1988-09-01 1991-03-05 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
ES2067744T3 (es) 1989-06-09 1995-04-01 Upjohn Co Aminas heterociclicas con actividad sobre el sistema nervioso central.
SE9500998D0 (sv) 1995-03-19 1995-03-19 Haakan Wilhelm Wikstroem New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics
JPH10237073A (ja) 1996-02-02 1998-09-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法
CA2195697A1 (en) 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
AU710876B2 (en) 1996-02-21 1999-09-30 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
EP0882046A1 (en) 1996-02-21 1998-12-09 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
WO1999066934A1 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC AMINO ACID COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS
WO1999067219A1 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
IL143323A0 (en) 1998-12-17 2002-04-21 American Home Prod 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino (1,2-a) quinoxalin-5 (6h) one derivatives being 5ht2c agonists
US6455564B1 (en) 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
PE20010052A1 (es) 1999-04-23 2001-01-27 Upjohn Co Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht
AR024378A1 (es) 1999-06-15 2002-10-02 Du Pont Pharm Co Gamma-carbolinas fusionadas heterociclicas sustituidas
GB9918965D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
GB9918962D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
JP2001089461A (ja) 1999-09-24 2001-04-03 Konica Corp テトラヒドロナフトジアゼピン類の製造方法及びスクアリリウム染料の製造方法
US20030022918A1 (en) 2000-02-29 2003-01-30 Horak Ivan David Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
US6759405B2 (en) 2000-11-03 2004-07-06 Wyeth Cycloocta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
AR031197A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta(b) diazepino(6,7,1-hi)indol
US6916922B2 (en) 2000-11-03 2005-07-12 Wyeth Process for the preparation of 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta [B] [1,4] diazepino- [6,7,1-hi] indole derivatives
EP1330457B1 (en) 2000-11-03 2004-10-20 Wyeth Cyclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1-hi]indoles as 5ht2c antagonists
US6414144B1 (en) 2000-11-03 2002-07-02 Wyeth Process for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi] indole derivatives
WO2002036596A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
AR031201A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp /1,4/diazepino/6,7,1-jk/carbazoles y derivados
AR031202A1 (es) * 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclopenta(b) (1,4)diazepino(6,7,1-hi) indoles y derivados
US6784172B2 (en) 2000-11-03 2004-08-31 Wyeth Processes for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
KR20030070073A (ko) 2000-12-20 2003-08-27 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 세로토닌 효능제 및 길항제로서의 치환된 피리도인돌
ES2329553T4 (es) 2000-12-20 2010-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Pirroloquinolinas y piridoquinolinas sustituidas como agonistas y antagonistas de serotonina.
EP1414826A1 (en) 2001-08-06 2004-05-06 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Therapeutically useful tetracyclic ligands
TWI312781B (en) 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK1497296T3 (da) 2006-06-06
DE60304188T2 (de) 2006-12-28
DE60304188T8 (de) 2007-04-19
AU2003263119A1 (en) 2003-11-10
EP1497296B1 (en) 2006-03-22
WO2003091257A1 (en) 2003-11-06
MXPA04010373A (es) 2005-02-03
ATE321050T1 (de) 2006-04-15
DE60304188D1 (de) 2006-05-11
BR0309499A (pt) 2005-02-15
CN100376581C (zh) 2008-03-26
CN101003538A (zh) 2007-07-25
CA2481324A1 (en) 2003-11-06
EP1497296A1 (en) 2005-01-19
US7012089B2 (en) 2006-03-14
AU2003263119B2 (en) 2009-05-07
CN1662539A (zh) 2005-08-31
JP4537076B2 (ja) 2010-09-01
JP2005531538A (ja) 2005-10-20
AR039668A1 (es) 2005-03-02
TW200307540A (en) 2003-12-16
US20040034005A1 (en) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2307937T3 (es) Derivados de (1,4) diazepino (6,7,1,ij) quinolina como agentes antipsicoticos y contra la obesidad.
US7012089B2 (en) [1,4]Diazocino[7,8,1-hi]indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
ES2282652T3 (es) Derivados de 1,2,3,4,7,8-hexahidro-6h-(1,4)diazepino(6,7,1-ij)quinolina como agentes anti-psicoticos y anti-obesidad.
ES2223536T3 (es) Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas.
ES2329553T4 (es) Pirroloquinolinas y piridoquinolinas sustituidas como agonistas y antagonistas de serotonina.
KR100883003B1 (ko) 알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온
RU2114827C1 (ru) Производные изатина или изатиноксима, способ получения производных изатиноксима и фармацевтическая композиция
ES2260335T3 (es) Derivados de pirazinoquinoxalina como agonistas y antagonistas de serotonina.
AU2007203044A1 (en) New napthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2007203040A1 (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO317991B1 (no) Nye substituerte (dihydro) benzoksazin- og (dihydro) benzotiazinforbindelser, en fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetning inneholdende dem
HK1089768A1 (zh) 吲哚酮-乙酰胺衍生物，制备它们的方法和它们的用途
HK1089768B (en) Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses