ES2307950T3 - Nuevos derivados de c-glicosido de flavona y composiciones que contienen estos derivados. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de C-glicósido de flavona de fórmula (1) (Ver fórmula) o sal del mismo.
Description
Nuevos derivados de C-glicósido
de flavona y composiciones que contienen estos derivados.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de C-glicósido de flavona o sales de los
mismos, especialmente los que tienen efectos
anti-alérgicos, así como a composiciones que los
contienen.
Recientemente, diversos estudios epidemiológicos
han mostrado el incremento de enfermedades alérgicas. Los casos de
polenosis y dermatitis atópica, en particular, han aumentado en tal
grado que han llegado a constituir un problema social. Los
alergenos incrementados y los cambios en nuestro entorno tales como
la contaminación del aire, los aditivos de los alimentos y los
cambios en los hábitos dietéticos se creen causas del incremento en
enfermedades alérgicas (Itoh, S\check{o}g\check{o}
rinsy\check{o} 41::3099 (1992)). Las terapias actuales para
enfermedades alérgicas suponen básicamente la separación o
eliminación de los alergenos causales en combinación con terapia de
fármacos, basada en la gravedad de los síntomas o en el mecanismo
patogénico de cada enfermedad. Las reacciones alérgicas se
clasifican en cuatro tipos, tipo I a IV, basándose en la
inmunoglobulina causal y células inmunes implicadas, Las alergias
tipi I a III, las llamadas alergias inmediatas debido a la reacción
alérgica inmediata del paciente, son inmunoreacciones en que
intervienen anticuerpos humorales, mientras que la alergia tipo
IV, que se conoce como alergia retardada, es una reacción inmune
mediada por células en la que intervienen linfocitos sensibilizados
pero no anticuerpos (Tomioka, S\check{o}g\check{o}
rinsy\check{o} 41::3103 (1992)).
Se cree que, entre estas reacciones alérgicas,
las reacciones alérgicas tipo I y tipo IV intervienen en polenosis
y dermatitis atópica que se tratan con antihistaminas, agentes
antialérgicos básicos o esteroides.
Por otra parte, se han registrado solicitudes de
patente que se refieren a agentes anti-alérgicos
que utilizan extractos de té oolong o galato de epigalocatequina de
té verde (Patente japonesa JP A HEI 10-077231, JPA
HEI 10-175874, Patente japonesa No. 3023962, etc.).
Se ha informado de que las flavonas y sus glicósidos tienen el
efecto de inhibir la liberación de histamina desde células cebadoras
o tienen un efecto inmunosupresor, y es de esperar su posible
utilización en terapias alérgicas. (Kubo M. y col.. Chem. Farm.
Bull. 32: 5051 (1984)). Sin embargo, la mayor parte de las
flavonas, exhiben sus efectos solo cuando están a grandes dosis,
por lo que es muy deseable encontrar compuestos eficaces a dosis
más bajas.
Un objeto de la presente invención es
aislar/identificar compuestos que tengan un efecto
anti-alérgico y proporcionar nuevos componentes
capaces de tratar enfermedades alérgicas a dosis bajas y
composiciones que contienen tales componentes.
Para resolver los problemas anteriores, los
autores de la presente invención han puesto el énfasis en el efecto
anti-alérgico del té oolong, han examinado
atentamente sus componentes anti-alérgicos, y han
encontrado que nuevos derivados de C-glicósido de
flavona o sales de los mismos tienen el efecto de inhibir la
formación de edemas en la oreja inducidos por
2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB) y el efecto de
inhibir la liberación de histamina desde las células cebadoras
peritoneales. Los autores de la presente invención han encontrado
también que pueden aplicarse como ingredientes activos en
composiciones farmacéuticas, composiciones alimenticias o
cosméticos. De esta forma han llegado a la presente invención.
La Figura 1 es un gráfico que muestra los
resultados del Ejemplo experimental 1. Se muestran los efectos
inhibidores del compuesto (1) de la presente invención a tres
concentraciones que corresponden a las dosis orales de 0,2, 1,0 y
5,0 \mug/kg en dermatitis de contacto en oreja de ratón comparando
con un grupo de control tratado con carboximetilcelulosa sodio al
0,5%/ácido clorhídrico 0,01N.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los
resultados del Ejemplo experimental 2. Se muestran los efectos
inhibidores del compuesto (2) de la presente invención a tres
concentraciones que corresponden a las dosis orales de 1,0, 10 y
100 \mug/kg en dermatitis de contacto de oreja de ratón comparado
con un grupo de control tratado con carboximetilcelulosa
sódica/ácido clorhídrico 0,01N.
La Figura 3 muestra las estructuras de
flavonoides.
Tal como se ha descrito antes, los autores de la
presente invención han puesto el énfasis en el efecto alérgico del
te oolong y han examinado atentamente los componentes
anti-alérgicos del té oolong para resolver los
problemas anteriores, y han encontrado que nuevos derivados de
C-glicósidos de flavona o sales de los mismos
tienen el efecto de inhibir la formación de edema en la oreja
inducido por 2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB) y el
efecto de inhibir la liberación de histamina desde las células
cebadoras peritoneales. Los autores de la presente invención han
encontrado que pueden aplicarse como ingredientes activos en
composiciones farmacéuticas, composiciones alimenticias o
cosméticas. De esta forma se ha llegado a la presente invención.
\newpage
Según esto, la presente invención se refiere a
un derivado de C-glicósido de flavona de fórmula
(1):
o una sal del
mismo.
La presente invención se refiere también a un
derivado de C-glicósido de flavona de fórmula
(2):
o una sal del
mismo.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para prevenir y/o tratar una enfermedad
alérgica que contiene al menos uno de los citados derivados de
C-glicósido de flavona o una sal del mismo. Se
refiere también a la citada composición farmacéutica donde la
citada enfermedad alérgica es al menos una entre dermatitis
atópica, dermatitis de contacto o polenosis.
La presente invención se refiere a una
composición alimenticia que contiene al menos uno de los citados
derivados de C-glicósido de flavona (1) ó (2) o una
sal de los mismos. La presente invención se refiere también a la
citada composición alimenticia en la forma de cualquiera de los
suplementos de la dieta o bebidas nutritivas, bebidas para la
salud, tés para la salud u otras bebidas. También se refiere a la
citada composición alimenticia en la forma de cualquier tipo de
dulces, panecillos, pastas, productos de soja procesados, productos
lácteos, productos de huevo procesados, pasteles de pescado, grasas,
aceites o condimentos.
La presente invención se refiere también a un
cosmético que contiene al menos uno de los citados derivados de
C-glicósido de flavona (1) ó (2) o una sal de los
mismos. La presente invención se refiere al citado cosmético en la
forma de cualquiera de los productos de cuidado de la piel,
productos de maquillaje, cosméticos para el cabello o productos de
baño.
Los derivados de C-glicósido de
flavona de fórmula (1) y/o de fórmula (2) o sales de los mismos
según la presente invención se pueden obtener a partir de hojas de
té, por ejemplo, por extracción con un disolvente con
calentamiento, concentración y purificación utilizando medios
convencionales de separación/purificación química (por ejemplo
fraccionamiento o cromatografía).
Las hojas de té que pueden utilizarse para la
preparación incluyen hojas de Camellia sinensis y/u hojas
procesadas d la misma. Se prefiere especialmente el té oolong. El té
oolong es un té semifermentado que se produce principalmente en la
provincia de Fujian o Guandong de China continental o Taiwan.
El disolvente utilizado para elución puede ser
un disolvente acuoso o un disolvente orgánico, pero preferiblemente
es un disolvente acuoso. El disolvente acuoso es, deseablemente,
agua, etanol o metanol. Puede ser agua sola o cualquier solución
mixta de agua y un alcohol inferior tal como metanol o etanol.
La relación de hojas de té oolong a disolvente
en el proceso de extracción no está específicamente limitada, pero,
preferiblemente, la relación en peso de las hojas de té oolong a
disolvente es de 2-1000, más preferiblemente,
5-100 en términos de operación de extracción y
rendimiento.
La temperatura en el proceso de elución no está
específicamente limitada siempre que sea más alta que el punto de
fusión del disolvente y más baja que su punto de ebullición, pero
deseablemente es de 10ºC a 100ºC para el agua o 10º a 40ºC para el
etanol y el metanol. El período de extracción está, preferiblemente,
entre 10 segundos y 24 horas.
Se pueden utilizar medios químicos de
separación/purificación convencionales tales como distribución
líquido-líquido, cromatografía en capa fina,
cromatografía de columna de adsorción, cromatografía de columna de
reparto, cromatografía en columna de filtración con gel,
cromatografía en columna de intercambio iónico, electroforesis y
cromatografía en columna de líquido de alta velocidad. Si se desea,
se pueden combinar estos medios de separación/purificación para
purificar los derivados de C-glicósido de flavona de
fórmula (1) y fórmula (2) o sales de los mismos hasta obtener alta
pureza.
Los derivados de C-glicósido de
flavona de fórmula (1) y fórmula (2) o sales de los mismos según la
presente invención presentan un efecto anti-alérgico
de manera que pueden utilizarse para diversas aplicaciones tales
como productos farmacéuticos, alimentos y cosméticos. Para productos
farmacéuticos, los compuestos de fórmula (1) y/o fórmula (2), o
sales de los mismos, se pueden emplear como agentes antialérgicos,
especialmente con el propósito de tratar la dermatitis atópica,
dermatitis de contacto, y polenosis, ya que muestran el efecto de
inhibir la formación de edema en la oreja inducido por DNFB y el
efecto de inhibir la liberación de histamina. En los alimentos, se
pueden añadir como aditivos de alimentos en suplementos de la dieta
o alimentos para la salud para el propósito de aliviar o evitar
síntomas de dermatitis atópica, dermatitis de contacto y polenosis.
Se pueden añadir a diversos alimentos. Se pueden añadir a bebidas en
suplementos de dieta u otras bebidas nutritivas, bebidas para la
salud, tés para la salud u otras bebidas. Pueden añadirse también a
otros alimentos tales como dulces, panecillos, pastas se sopa,
productos de soja procesados, productos lácteos, productos de huevo
procesados, pasteles de pescado, grasas y aceites o condimentos.
Los compuestos de fórmula (1) y fórmula (2) y sales de los mismos
se pueden añadir a cosméticos tales como a productos de cuidado de
la piel, productos de base o de maquillaje con el propósito de
aliviar o prevenir los síntomas de dermatitis atópica, dermatitis de
contacto y polenosis.
Lo mismo que para los productos farmacéuticos,
los compuestos de fórmula (1) y/o fórmula (2) o sales de los mismos
se pueden administrar por vía oral directamente o después de diluir
con agua o similar. Alternativamente, pueden formularse con
vehículos farmacéuticos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula (1) y/o fórmula (2) o sales de los mismos se pueden
administrar como formulaciones líquidas orales, tales como jarabes,
o como formulaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas, gránulos
y polvos que contienen sus extractos o polvos en combinación con
vehículos farmacéuticamente aceptables, Los vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen varios materiales vehículo
farmacéuticos orgánicos o inorgánicos convencionales y se añaden
como excipientes, lubricantes, aglutinantes o disgregantes en
formulaciones sólidas, o disolventes, excipientes, agentes de
suspensión, o aglutinantes en formulaciones líquidas. Si se desea,
se pueden añadir también aditivos farmacéuticos tales como
conservantes, antioxidantes, colorantes y edulcorantes.
Los ejemplos de excipientes preferidos incluyen
lactosa, sacarosa, D-manita, almidón, celulosa
cristalina y anhidrido silícico claro. Ejemplos preferidos de
lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio,
talco y sílice coloidal. Ejemplos preferidos de aglutinantes
incluyen celulosa combinada, sacarosa, D-manita,
dextrina, hidroxipropilcelulosa,
hidroxi-propilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Entre los ejemplos preferidos de disgregantes se incluyen
polietilen glicol, propilen glicol, D-manita,
benzoato de bencilo, etanol, tris-aminometano,
colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio.
Entre los ejemplos preferidos de disolventes se incluyen agua
purificada, alcoholes y propilenglicol. Ejemplos preferidos de
agentes de suspensión incluyen agentes tensioactivos tales como
estearato de etanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido lauril
aminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio y monoestearato de glicerina, y polímeros hidrófilos
tales como poli alcohol vinílico, polivinilpirrolidona,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxi-etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Entre
los ejemplos preferidos de conservantes se incluyen ésteres del
ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol
fenetílico, ácido dehidroacético y ácido sórbico. Entre los ejemplos
preferidos de antioxidantes se incluyen sulfitos y ácido
ascórbico.
Las formas de dosificación son las adecuadas
para administración oral, parenteral o nasal, tales como tabletas o
tabletas recubiertas con azúcar, tabletas sublinguales, cápsulas de
gelatina, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, y geles para la
piel, dependiendo del tipo o gravedad de la enfermedad. La dosis
eficaz depende de la edad y peso corporal del paciente, el tipo o
gravedad de la enfermedad y la vía de administración. La dosis
unidad está por lo general en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg,
que se administra de una a tres veces en 24 horas.
En el caso de ser para alimentos, los compuestos
de fórmula (1) y/o de fórmula (2) o sales de los mismos se pueden
administrar como tales o en la forma de alimentos o bebidas que
contienen sus extractos o polvos. Pueden proporcionarse también
como bebidas, dulces, panecillos, pastas de sopa, productos de soja
procesados, productos lácteos, productos de huevo procesados,
pasteles de pescado, grasas y aceites o condimentos, en combinación
con materiales convencionales para alimentos y bebidas y vehículos
aceptables para ingredientes de alimentos y bebidas,
Tal como aquí se utiliza, el término bebida
incluye bebidas de té oolong, bebidas de té mezcladas con otras
bebidas de té, bebidas carbonatadas, bebidas de frutas, bebidas con
bacterias de ácido láctico, bebidas isotónicas, leche de soja y
licores tales como vino, licores destilados, whisky y sake mezclados
con bebidas de té oolong u otras bebidas de té.
Tal como aquí se utiliza el término dulces
incluye galletas, chocolates, caramelos, chicles, cosas de picar y
fritos, pasteles frescos occidentales, pasteles japoneses
tradicionales, helados y gominolas.
Los productos de soja procesados incluyen flan
de habas de soja, y los productos lácteos incluyen yogur y
mantequilla. Los productos de huevo procesados incluyen tortilla y
revuelto hecho al vapor en la olla, y los pasteles de pescado
incluyen salchichas de pescado. Los condimentos incluyen salsas,
guarniciones, mayonesa y varios copos de pescado y verduras. Se
pueden preparar por los procedimientos convencionales.
Los vehículos aceptables para ingredientes de
alimentos y bebidas incluyen edulcorantes tales como azúcar,
glucosa, fructosa, azúcar líquido isomerizado, fructooligosacáridos,
aspártamo, sorbita y estevia, colorantes tales como colorante de
col roja, colorante de la piel de uva, colorante de baya de saúco,
caramelo, colorante de gardenia, colorante del maíz, colorante de
azafrán, y caroteno; conservantes tales como hidrolizado de
pectina, ácido benzoico, ácido sórbico, ésteres de ácido
paraoxibenzoico y sorbato de potasio; agentes gelificantes tales
como alginato de sodio, éster alginato de propilenglicol, caseinato
de sodio, glicolato de celulosa calcio, y glicolato de celulosa
sodio; antioxidantes tales como ácido L-ascórbico,
tocoferol, ácido eritórbico y rutina; agentes de fijación del color
tales como sulfato ferroso, nitrito de sodio, y nitrato de potasio;
agentes de blanqueo tales como bisulfito de sodio y metabisulfito de
potasio; agentes de mantenimiento de la calidad tales como
propileglicol; agentes mejoradores de la calidad tales como
hidrocloruro de L-cisteína y estearil lactato de
calcio; agentes de fermentación tales como cloruro de amonio,
hidrogeno d-tartrato de potasio, carbonato de
amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio y alumbre;
emulsificantes tales como lecitina, esfingolípidos, esterol
vegetal, saponina de soja, alginato sódico, éster alginato de
propilen glicol, caseínato de sodio, éster de ácido graso y
glicerina, éster de ácido graso y sacarosa y éster de ácido graso y
sorbitano; estabilizante de emulsiones tal como condroitin sulfato
de sodio, saborizantes tales como aceite de limón, aceite de
eucaliptus, aceite de menta, extracto de vainilla, aceite de
naranja, aceite de ajo, acetoacetato de etilo, anisaldehido, etil
vanillina, ácido cinámico, acetato de citronelilo, citral,
vanillina, butirato de butilo y ésteres; productos para la salud
tales como ácido L-ascórbico y,
L-asparagina, L-alanina, inosita,
L-glutamina, caroteno, tocoferol, vitamina A, ácido
fólico, citrato de hierro, hemo hierro, y calcio sin calcinar;
mejoradores de la harina tales como peróxido de benzoilo, persulfato
de amonio, y dióxido de cloro, bactericidas tales como cloruro de
cal, peróxido de hidrógeno, y ácido hipocloroso, bases de chicles
tales como ricinoleato de metil acetilo, goma de éster, resina de
acetato de vinilo, poliisobutileno y polibuteno, agentes
anti-apelmazamiento tales como
D-manita; aglutinantes tales como pirofosfato de
sodio ácido, pirofosfato de potasio y pirofosfato de sodio;
acidulantes tales como ácido adípico, ácido cítrico, ácido
glucónico, ácido succínico, ácido d-tartárico,
ácido láctico, y ácido dl-málico; y condimentos
tales como extractos de mariscos, extractos de levadura, extractos
de algas marinas, salsa de soja, puré de tomate, extractos de carne,
vino de arroz dulce japonés para cocinar, purés de frutas, carne de
bonito hervida y desecada, L-aspartato de sodio,
DL-alanina, L-arginina,
L-glutamatos, 5'-inosinato
disódico, citrato trisódico, ácido L-glutámico,
L-glutamato de sodio, ácido succínico, ácido
L-tartárico y lactato de sodio.
Los compuestos de fórmula (1) y/o de fórmula (2)
o sales de ellos según la presente invención se pueden utilizar
directamente o después de diluir con agua o similar o después de
concentración o desintegración o granulación en combinación con
vehículos conocidos, en la forma de aerosoles, soluciones,
extractos, suspensiones, emulsiones, pomadas, cataplasmas,
linimentos y lociones. Alternativamente, se preparan por selección
apropiada de componentes acuosos, agentes tensioactivos,
componentes oleosos, solubilizantes, humectantes, componentes de
polvo, alcoholes, modificadores del pH, conservantes, antioxidantes,
espesantes, tintes, pigmentos, y perfumes, utilizados en cosméticos
conocidos, productos de para-farmacia y pomadas.
Tal como aquí se utiliza, el término productos
de cuidado de la piel incluye lociones para la piel tales como
loción emoliente y loción astringente, cremas tales como crema
emoliente, crema hidratante y crema de masaje, y emulsiones tales
como emulsión emoliente, emulsión nutriente y emulsión
limpiadora.
Los cosméticos para maquillaje incluyen
limpiadoras para la cara, limpiadoras de la piel, bases, color de
ojos, colorete para las mejillas y color para los labios.
Los cosméticos para el cabello incluyen champús,
enjuagadores, agentes de tratamiento del cabello, cremas para el
cabello, agentes de marcado del cabello, tónicos para el cabello,
agentes para crecimiento del cabello y promotores del crecimiento
del cabello. Los productos para baño incluyen aceites de baño,
sales de baño y espumas de baño.
La concentración en alimentos y cosméticos no
está limitada específicamente, pero es preferiblemente de
0,0001-100% en peso, especialmente
0,001-50% en peso expresada como sólidos secos.
Se extrajeron 5,0 kg de hojas de té oolong,
producido en la provincia de Fujian de la China continental, con
100 litros de agua caliente, se dejaron enfriar los extractos y se
aplicaron luego a una columna rellena con 30 litros de un
adsorbente sintético (DIAION HP-21, Mitsubishi
Chemical). Las fracciones sin adsorber se aplicaron a una columna
con relleno de 30 litros de un adsorbente sintético (DIAION
HP-20, Mitsubihi Chamical) y se eluyeron con
concentraciones en serie creciente de etanol en agua (60 litros cada
una) para dar 4 fracciones [concentraciones de etanol igual a 0%
(OHF3N), 20% (OHF4N), 40% (OHF5N), 99,5% (OHF6N).
Entre estas 4 fracciones, la fracción OHF3N
mostraba el efecto inhibidor más fuerte sobre el edema de oreja
inducido por DNFB. La formación se concentró y se secó por
congelación (517 g) y se sometió a distribución en contracorriente
en un sistema agua-n-butanol (n=7)
y, al cabo de 7 transferencias, la fracción se concentró a presión
reducida (2,1 g). Se aplicó entonces lo resultante a una columna
rellena con Sephadex LH-20 (Pharmacia Biotech) y se
eluyó con metanol, y se recogieron las fracciones del intervalo
1,9-2,2 Kd. Se concentraron las fracciones a
presión reducida y se separaron por cromatografía HPLC en una
columna SENSHU PAK DIOL-1251 (SENSHU Scientific,
4,6 x 250 mm) utilizando un disolvente hexano : metanol :
tetrahidrofurano = 50 : 35 : 15 como fase móvil, a una velocidad de
flujo de 1 ml/minuto (30ºC) y se recogió un pico (detectado por UV
280 nm) eluido a un tiempo de retención de 5,8 minutos. Después de
concentración a presión reducida se purificó por HPLC utilizando
YMC-Pack ODS-A (YMC, 4,6 x 150 mm).
El producto purificado se recogió y se concentró a presión
reducida para dar 980 \mug de un polvo amarillo pálido.
Como resultado del análisis estructural por
técnicas espectrométricas tales como RMN y EM (MS) y análisis por
rayos-X (véase Tabla 1 y Tabla 2), el presente
compuesto se identificó como un compuesto de fórmula (1) [compuesto
(1)] producido por condensación de deshidratación intramolecular
entre el OH en 7 de isovitexina (véase Figura 3) y el OH en 1 sobre
la cadena de azúcar.
Durante el proceso de purificación del compuesto
(1) se sometió la fracción OHF3N (517 g) a distribución en
contracorriente en un sistema
agua-n-butanol (n=7) y, después de 7
transferencias, se concentró la fracción a presión reducida (2,1
g). Se aplicó entonces lo resultante a una columna rellena con
Sephadex LH-20 (Pharmacia Biotech), se eluyó con
metanol y se recogieron las fracciones del intervalo
1,6-1,9 Kd. Se concentraron las fracciones a
presión reducida y se separaron por cromatografía HPLC sobre una
columna SENSHU PAK DIOL-1251 (SENSHU Scientific, 46
x 250 mm) utilizando un disolvente hexano : metanol:
tetrahidrofurano = 50 : 35 : 15 como fase móvil a una velocidad de
flujo de 1 ml/minuto (30ºC) y se recogió un pico (detectado por UV
280 nm) eluido a un tiempo de retención de 5,8 minutos. Después de
concentrar a presión reducida, la fracción se purificó por
cromatografía HPLC utilizando YMC-Pack
ODS-A (YMC, 4,6 x 150 mm). El producto purificado se
recogió y se concentró a presión reducida para dar 147 \mug de un
polvo amarillo pálido.
Como resultado de análisis estructural por
técnicas espectrométricas tales como RMN y EM (SM) y análisis de
rayos X (véase Tabla 3 y Tabla 4) el presente compuesto se
identificó como compuesto de fórmula (2) [compuesto (2) producido
por condensación de deshidratación intramolecular entre el OH en 7
de la Vitexina (véase Figura 3) y el OH en 1 sobre la cadena de
azúcar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
1
Se adquirieron en CLEA, Japón, ratones de cepa
ICR de 7 semanas de edad y se utilizaron para los experimentos
después de pre-acondicionamiento durante 1 semana.
El polvo amarillo obtenido en el Ejemplo 1 [compuesto (1)] se
suspendió en carboximetilcelulosa sodio al 0,5%/ácido clorhídrico
0,01N para prepar formulaciones de muestra a tres concentraciones
correspondientes a las dosis de 0,2, 1,0 y 5,0 \mug/kg en un
volumen de dosis de 10 ml/kg. Se estableció una infección en 6
ratones por grupo en 5 días por inyección subcutánea de 100 \mul
de una solución de 2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB)
al 1% en etanol sobre la parte trasera. Al sexto día se aplicó
sobre la oreja derecha una solución al 1% de DNFB en aceite de oliva
para inducir dermatitis de contacto en la oreja. Al cabo de 24
horas se punzaron ambas orejas en un diámetro de 8 mm y se pesó lo
punzado. El compuesto (1) se administró oralmente de forma continua
durante 7 días desde el día antes del reto primero hasta el día en
el que se indujo el edema. Se trató un grupo de control con
carboximetilcelulosa sodio al 0,5%/ácido clorhídrico 0,01N. Los
resultados experimentales se expresaron como porcentaje medio de
edema de la oreja derecha en relación a la izquierda con la
desviación típica, utilizando el ensayo t de Student para evaluar
la significación entre grupos. Los resultados se muestran en la
Figura 1. Como se muestra en la Figura 1, el edema inducido por DNFB
era inhibido significativamente en los grupos tratados con 1,0 y
5,0 \mug/kg de compuesto (1) en comparación con el grupo control
tratado con carboximetilcelulosa sodio al 0,5%/ácido clorhídrico
0,01N.
Ejemplo experimental
2
Se adquirieron en CLEA, Japón, ratones de cepa
ICR de 7 semanas de edad y se utilizaron para los experimentos
después de pre-acondicionamiento durante 1 semana.
El polvo amarillo obtenido en el Ejemplo 1 [compuesto (2)] se
suspendió en carboximetilcelulosa sodio al 5%/ácido clorhídrico
0,01N para preparar formulaciones de muestra a tres concentraciones
correspondientes a las dosis de 1,0, 10 y 100 \mug/kg en un
volumen de dosis de 10 ml/kg. Se estableció una infección en 6
ratones por grupo en 5 días por inyección subcutánea de 100 \mul
de una solución de 2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB)
al 1% en etanol sobre la parte trasera. Al sexto día se aplicó
sobre la oreja derecha una solución al 1% de DNFB en aceite de oliva
para inducir dermatitis de contacto. A las 24 horas se punzaron
ambas orejas en un diámetro de 8 mm y se pesaron las partes
sacadas. El compuesto (2) se administró oralmente de forma continua
durante 7 días desde el día anterior al reto primero hasta el día
en el que se indujo el edema. Se trató un grupo de control con
carboximtilcelulosa sodio al 0,5%/ácido clorhídrico 0,01N. Los
resultados experimentales se expresaron como porcentaje medio de
edema de la oreja derecha en relación a la izquierda con la
desviación típica, utilizando el ensayo t de Student para evaluar
la significación entre grupos. Los resultados se muestran en la
Figura 2. Como se muestra en la Figura 2, el edema inducido por
DNFB era inhibido significativamente en los grupos tratados con 100
\mug/kg de compuesto (2) en comparación con el grupo control
tratado con carboximetilcelulosa sodio al 0,5%/ácido clorhídrico
0,01N.
Ejemplo experimental
3
Se adquirieron ratas de cepa Wistar de 7 semanas
de edad en CLEA, Japón, y se utilizaron para los experimentos
después de pre-acondicionamiento durante 1 semana.
Después se decapitaron las ratas Wistar bajo anestesia con éter. Se
inyectó intraperitonealmente solución Tyrode. Las células cebadoras
se aislaron rutinariamente y se suspendieron a
1-3x10^{8} células/ml en solución Tyrode que
contenía albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1% para preparar una
suspensión de células cebadoras. La suspensión de células cebadoras
se incubó con compuesto (1) o compuesto (2) disuelto en metanol al
50% a 37ºC durante 5 minutos. Se incubó entonces además la
suspensión con compuesto 48/80 a 37ºC durante 10 minutos, se enfrió
sobre hielo y después se centrifugó. Se midió entonces el contenido
de histamina libre en el sobrenadante resultante por cromatografía
de líquidos de alta velocidad por el método de
post-columna utilizando
orto-ftalaldehido (OPA) según el método de Onda y
col. [J. Med. Sci, 27, 93-97 (1978)]. Los
resultados experimentales se expresaron como porcentaje de
liberación de histamina inhibido por el tratamiento de las muestras
comparando con el tratamiento con el disolvente solo. Los
resultados se muestran en la Tabla 5.
Se utilizaron los mismos procedimientos que en
los Ejemplos experimentales 1 y 2 para comparar los efectos
inhibidores de un corticosteroide y varios flavonoides (Figura 3)
sobre la formación de edema de oreja inducido por DNFB con los de
compuesto (1) y compuesto (2). Los resultados experimentales se
expresaron como la dosis que produce una inhibición del 50% de
edema de oreja inducido por DNFB. Los resultados se muestran en la
Tabla 6.
La administración del compuesto (1) y compuesto
(2) mostraba un efecto inhibidor sobre la formación de edema a
dosis mucho más pequeñas que el corticosteroide u otros
flavonoides.
Se prepararon tabletas que tenían un diámetro de
10 mm y un peso de 300 mg cada una por mezcla de 150 g de compuesto
(1) obtenido en el Ejemplo 1 con la misma cantidad de lactosa y 5 g
de estearato de magnesio y comprimiendo esta mezcla utilizando una
prensa de tabletas de un solo golpe.
Se trituraron las tabletas obtenidas en el
Ejemplo 3, se granularon y tamizaron para dar gránulos de
20-50 mallas.
Se utilizaron los siguientes materiales para
preparar caramelos según un procedimiento convencional:
Los siguientes materiales se utilizaron para
preparar goma de mascar siguiendo un procedimiento convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes materiales se utilizaron para
preparar jugo de mandarina siguiendo un procedimiento
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes materiales se utilizaron para
preparar gominolas:
\newpage
Se disolvió homogéneamente una mezcla de 13 g de
pectina y 20 g de azúcar en 330 ml de agua. La solución mixta se
combinó con ácido cítrico y citrato de sodio y se llevó a
ebullición. La solución mixta se combinó con jarabe de almidón y se
calentó a 100ºC y luego se combinó con el resto de azúcar y se
calentó a 109ºC. Después de dejar reposar durante varios minutos,
se agitó la mezcla con compuesto (1), perfume y colorante y se
cargó en moldes de almidón y se secó a 50ºC o menos durante dos
horas o más para obtenerse las gominolas.
Se utilizaron los siguientes materiales para
preparar salchichas de pescado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se amasó con sal el bacalao desmigado, el
condimento y el compuesto (1) y se dejó envejecer. Se le dio forma a
la pasta y se hizo al vapor en una olla de vacío precalentada a
aproximadamente 90-95ºC, y se dejó enfriar entonces
para obtener salchicha de pescado.
Se utilizaron los siguientes materiales para
preparar crema emoliente según un procedimiento convencional
\newpage
Se utilizaron los siguientes materiales para
preparar champú según un procedimiento convencional
Según la presente invención, se ha encontrado
que los nuevos derivados de C-glicósido de flavona
contenidos en las hojas de té oolong o sales de los mismos tienen un
notable efecto antialérgico y se pueden proporcionar composiciones
farmacéuticas, composiciones de alimentos o cosméticos que los
contienen como ingredientes activos, como se ha descrito antes.
Claims (10)
1. Un derivado de C-glicósido de
flavona de fórmula (1)
o sal del
mismo.
2. Un derivado de C-glicósido de
flavona de fórmula (2):
o una sal del
mismo.
3. Una composición farmacéutica para prevenir
y/o tratar una enfermedad alérgica que contiene al menos uno de los
derivados de C-glicósito de flavona o sal del mismo
según la reivindicación 1 ó 2.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3 donde la citada enfermedad alérgica es al menos una
seleccionada entre dermatitis atópica, dermatitis de contacto y
polenosis.
5. Una composición alimenticia que contiene al
menos uno de los derivados de C-glicósido de flavona
o sal del mismo según la reivindicación 1 ó 2 como componente
anti-alérgico.
6. La composición alimenticia según la
reivindicación 5 en la forma de cualquiera de los suplementos de la
dieta u otras bebidas nutritivas, bebidas para la salud, tés para
la salud u otras bebidas.
7. La composición alimenticia según la
reivindicación 5 en la forma de cualquiera entre dulces, panecillos,
pasta de sopa, productos de soja procesados, productos lácteos,
productos de huevo procesados, pasteles de pescado, grasas y aceites
o condimentos.
8. Un cosmético que contiene al menos un
derivado de C-glucosido de flavona o sal del mismo
según la reivindicación 1 o la 2 como componente antialérgico.
9. El cosmético según la reivindicación 8 en la
forma de cualquiera entre productos para cuidado de la piel,
productos para maquillaje, cosméticos para el cabello y productos de
baño.
10. Utilización de al menos uno de los derivados
de C-glicósido de flavona o sal del mismo según la
reivindicación 1 ó 2 para la preparación de una composición
farmacéutica, composición alimenticia o cosmética que tiene un
efecto anti-alérgico.
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