ES2307992T3 - Derivados de quinolina como ligandos de la glucoquinasa. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en el que: Uno de R 1 y R 2 se selecciona de un grupo (IA): (Ver fórmula) y el otro R 1 o R 2 se selecciona de alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R 5 ; El Anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en el que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R 6 ; uno de R 3 y R 4 es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi y heterocicliloxi; en el que R 3 y R 4 independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R 7 ; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo C1 - 4; R 6 se selecciona de halo, carboxi y alquilo C1 - 4; R 5 y R 7 independientemente se seleccionan de halo, alquil C1 - 4, alcoxi C1 - 4, N-(alquil C1 - 4)amino, N,N-(alquil C1 - 4)2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y carbociclilidenilo; en el que R 5 y R 7 independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R 8 ; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo C1 - 4; R 8 se selecciona de halo, carboxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; o una de sus sales o solvatos.

Description

Derivados de quinolina como ligandos de la glucoquinasa.
La presente invención se refiere a compuestos químicos útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencias médicas mediadas a través de glucoquinasa (GLK), llevando a un umbral de glucosa disminuido para la secreción de insulina. Además los compuestos se pronostican para disminuir la glucosa en sangre aumentando la absorción de glucosa hepática. Dichos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de diabetes tipo 2 y obesidad. La invención se refiere además a procedimientos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de dicho compuesto en las dolencias descritas anteriormente.
En las células \beta pancreáticas y células parenquimales del hígado, el principal transporte de glucosa en la membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones de glucosa fisiológica, la velocidad a la que el GLUT2 transporta glucosa a través de la membrana no es limitante de la velocidad total de absorción de glucosa en estas células. La velocidad de absorción de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato (G-6-P) que está catalizada por la glucoquinasa (GLK) [1]. La GLK tiene una alta Km (6-10 mM) para la glucosa y no se inhibe por concentraciones fisiológicas de G-6-P [1]. La expresión de la GLK está limitada a unos cuantos tejidos y tipos de células, lo más notablemente a células \beta pancreáticas y células hepáticas (hepatocitos) [1]. En estas células la actividad de GLK es limitante de la velocidad para la utilización de glucosa y por lo tanto regula la extensión de secreción de insulina inducida por glucosa y la síntesis de glicógeno hepático. Estos procedimientos son críticos en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa total del cuerpo y ambos son disfuncionales en diabetes [2].
En un subtipo de diabetes, la diabetes tipo 2 al comienzo de la madurez del joven (MODY-2), la diabetes está provocada por mutaciones de pérdida de función de la GLK [3, 4]. La hiperglicemia en pacientes MODY-2 resulta de la utilización defectuosa de la glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización defectuosa de la glucosa en el páncreas de pacientes MODY-2 da por resultado un umbral elevado para la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Por el contrario, raras mutaciones activadoras de GLK reducen este umbral dando por resultado hiperinsulinismo familiar [6, 7]. Además de la actividad reducida de GLK observada en diabéticos MODY-2, la actividad de glucoquinasa hepática también se disminuye en diabéticos tipo 2 [8]. De manera importante, la sobre-expresión selectiva global o del hígado de GLK evita o invierte el desarrollo del fenotipo diabético tanto en modelos alimenticios como genéticos de la enfermedad [9-12]. Además, el tratamiento agudo de diabéticos tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa mediante la estimulación de la utilización de la glucosa hepática [13]. Este efecto se cree que está mediado a través de un aumento inducido de fructosa en la actividad citosólica de la GLK en el hepatocito mediante el mecanismo descrito debajo [13].
La actividad de la GLK hepática se inhibe mediante la asociación con proteína reguladora de GLK (GLKRP). El complejo GLK/GLKRP se estabiliza enlazando fructosa-6-fosfato (F6P) a la GLKRP y se desestabiliza por el desplazamiento de este fosfato de azúcar mediante fructosa-1-fosfato (F1P). El F1P se genera mediante fosforilación mediada por fructoquinasa de la fructosa de la dieta. En consecuencia, la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de la GLK hepática se regula de una manera nutricionalmente dependiente, ya que la F6P se eleva en el estado post-absortivo mientras la F1P predomina en el estado post-prandial. En contraste con el hepatocito, la célula \beta pancreática expresa la GLK en ausencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de GLK en la célula \beta se regula exclusivamente por la disponibilidad de su sustrato, la glucosa. Pequeñas moléculas pueden activar la GLK o bien directamente o desestabilizando el complejo GLK/GLKRP. La primera clase de compuestos se predicen para estimular la utilización de glucosa tanto en el hígado como en el páncreas, mientras que los últimos se predicen para actuar exclusivamente en el hígado. Sin embargo, los compuestos con cada perfil se predicen para tener beneficio terapéutico en el tratamiento de la diabetes tipo 2, ya que esta enfermedad se caracteriza por la utilización defectuosa de la glucosa en ambos tejidos.
La GLK y la GLKRP y el canal K_{ATP} se expresan en neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del balance de energía y el control del consumo de alimentos [14-18]. Se ha mostrado que estas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos [15, 19, 20] y se ha asumido que son las neuronas sensoras de la glucosa dentro del hipotálamo las que o bien se inhiben o se excitan por cambios en las concentraciones ambientales de glucosa [17, 19, 21, 22]. La capacidad de estas neuronas para sentir cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad inducidos genética y experimentalmente [23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la glucoquinasa, estimulan el consumo de alimentos en ratas flacas [29, 30]. En contraste, la infusión icv de glucosa suprime la alimentación [31]. Así, pequeñas moléculas activadoras de GLK pueden disminuir el consumo de alimentos y la ganancia de peso mediante efectos centrales en la GLK. Por lo tanto, los activadores de GLK pueden ser de uso terapéutico en el tratamiento de trastornos de la alimentación, que incluyen obesidad, además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o páncreas en la normalización de la homeostasis de la glucosa, para el tratamiento de la diabetes Tipo 2. Así el sistema GLK/GLKRP puede describirse como un blanco potencial de "diabesidad" (de beneficio tanto en Diabetes como en Obesidad).
En los documentos WO 00/58293 y WO 01/44216 (Roche), una serie de compuestos de bencilcarbamoilo se describen como activadores de la glucoquinasa. El mecanismo por el que dichos compuestos activan la GLK se calcula midiendo el efecto directo de dichos compuestos en un ensayo en que la actividad de la GLK está relacionada con la producción de NADH, que se mide sucesivamente de forma óptica - véanse detalles del ensayo in vitro descrito posteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden activar la GLK de manera directa o pueden activar la GLK inhibiendo la interacción de la GLKRP con la GLK. Muchos compuestos de la presente invención pueden mostrar selectividad favorable en comparación con activadores de la GLK conocidos.
Número de Solicitud Internacional: WO03/000267 describe un grupo de ácidos benzoilaminopiridilcarboxílicos que son activadores de la enzima glucoquinasa (GLK), el número de Solicitud Internacional WO03/015774 describe un grupo de compuestos heterociclos de benzoilamino como activadores de glucoquinasa y el número de solicitud internacional WO03/000262 describe un grupo de derivados de vinilfenilo como activadores de glucoquinasa.
Según la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en el que:
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA):
2
y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5};
El Anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en el que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{6};
uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi y heterocicliloxi; en el que R^{3} y R^{4} independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{7}; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo C_{1-4};
R^{6} se selecciona de halo, carboxi y alquilo C_{1-4};
R^{5} y R^{7} independientemente se seleccionan de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y carbociclilidenilo; en el que R^{5} y R^{7} independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8}; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de halo, carboxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; o una de sus sales o solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables aunque otras sales pueden ser útiles en, por ejemplo, el aislamiento y purificación de compuestos.
El término "halo" incluye cloro, bromo, flúor y yodo; preferiblemente cloro, bromo y flúor; lo más preferiblemente flúor.
En esta especificación, el término 'alquilo' incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" y "alquilo C_{1-4}" incluye propilo, isopropilo y t-butilo.
Un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-. Preferiblemente el "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Valores adecuados para el "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Particularmente, un "carbociclilo" es ciclohexilo o fenilo. Lo más particularmente fenilo.
Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos de los que al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH2- puede sustituirse opcionalmente por un -C(O)- o los átomos de azufre pueden oxidarse en un anillo heterocíclico a S(O) o S(O)2. Un anillo heterociclilo puede, a menos que se especifique otra cosa, estar unido por carbono o nitrógeno, a menos que la unión por medio de nitrógeno lleve a un nitrógeno cuaternario. Preferiblemente un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el que cada anillo contiene 5 o 6 átomos de los que 1 a 3 átomos son nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique otra cosa, estar unidos por un carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede sustituirse opcionalmente por un -C(O)- o los átomos de azufre en un anillo heterocíclico pueden oxidarse a grupos S(O) o S(O)_{2}. Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 5,6-dihidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y 1-isoquinolonilo. Preferiblemente el término "heterociclilo" se refiere a anillos monocíclicos heterocíclicos con sistemas de 5 o 6 miembros, tales como isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo. Ejemplos preferidos de sistemas anulares bicíclicos de 5/6 y 6/6 incluyen benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo y naftiridinilo.
Ejemplos de alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo y terc-butilo; ejemplos de alcoxi C_{1-4} incluyen metoxi, etoxi, propoxi y terc-butoxi; ejemplos de N-(alquil C_{1-4})amino incluyen metilamino, etilamino e isopropilamino; ejemplos de N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino incluyen dimetilamino, N-metil-N-etilamino y N-etil-N-isopropilamino; ejemplos de carbociclilidenilo son ciclopentilidenilo y 2,4-ciclohexadien-1-ilidenilo.
Tiene que entenderse que, en la medida en que ciertos compuestos de fórmula (I) definidos debajo pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que posee la propiedad de estimular la GLK directamente o inhibir la interacción GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Tiene también que entenderse que ciertos compuestos pueden existir en formas tautoméricas y que la invención también se refiere a cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención que activan la GLK.
Compuestos adecuados de fórmula (I) son aquellos en los que uno cualquiera o más de lo siguiente se aplican. Dichos valores pueden utilizarse donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones o realizaciones definidas anteriormente o más adelante.
R^{1} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente).
R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente).
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4}; en el que el Anillo A se sustituye opcionalmente por carboxi y el grupo alcoxi C_{1-4} se sustituye en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5}.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4}, carbocicliloxi; en el que este R^{1} o R^{2} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5}
en el que: R^{5} se selecciona de halo, carbociclilo o carbociclilidenilo; en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el que: R^{8} se selecciona de halo y metilo.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4}; en el que este R^{1} o R^{2} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5}
en el que: R^{5} se selecciona de carbociclilo; en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el que:
R^{8} se selecciona de halo y metilo.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de metoxi, etoxi, sec-butoxi, fenoxi, benzociclopentiloxi; en el que este R^{1} o R^{2} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5}
en el que: R^{5} se selecciona de flúor, fenilo y ciclofenilidenilo; en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el que:
R^{8} se selecciona de cloro y metilo.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de metoxi y sec-butoxi; en el que este R^{1} o R^{2} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5}
en el que: R^{5} se selecciona de fenilo; en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el que: R^{8} se selecciona de cloro y metilo.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de 2-clorobenciloxi, 2-metilbenciloxi, sec-butoxi, ciclopentilidenilmetoxi, 1-ciclopentilideniletoxi, fenoxi, benzociclopent-1-iloxi y 2-fenil-2,2-difluoroetoxi.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de 2-clorobenciloxi, 2-metilbenciloxi y sec-butoxi.
El anillo A es piridin-2-ilo sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{6}.
El anillo A es tiazol-2-ilo sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{6}.
El Anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en el que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{6} en el que: R^{6} es carboxi.
El anillo A es tiazol-2-ilo, 5-carboxitiazol-2-ilo, piridin-2-ilo o 5-carboxipiridin-2-ilo.
El anillo A es 5-carboxitiazol-2-ilo o 5-carboxipiridin-2-ilo.
Uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y carbocicliloxi; en el que R^{3} y R^{4} independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{7}; en el que: R^{7} es halo, carbociclilo y carbociclilidenilo.
Uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
Uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, fenoxi y benzociclopentiloxi; en el que R^{3} y R^{4} independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{7};
en el que: R^{7} es flúor, fenilo y ciclopentilidenilo.
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{4} es hidrógeno.
Uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, metilo, ciclopentilidenilmetoxi, 1-ciclopentilideniletoxi, fenoxi, benzociclopent-1-iloxi y 2-fenil-2,2-difluoroetoxi.
R^{3} es hidrógeno o metilo y R^{4} es hidrógeno.
R^{5} es carbociclilo, en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8};
R^{5} es fenilo, en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el que: R^{8} se selecciona de halo y metilo.
R^{6} es carboxi.
R^{8} es halo o alquilo C_{1-4}.
R^{8} es alquilo C_{1-4} o cloro.
R^{8} es metilo o cloro.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente)
en el que: Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4}; en el que este R^{1} o R^{2} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5} en el que:
R^{5} se selecciona de carbociclilo; en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el que:
R^{8} se selecciona de halo y metilo; y
El anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en el que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{6}
en el que:
R^{6} es carboxi; y
uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o una de sus sales, solvatos o pro-fármacos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente)
en el que uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de 2-clorobenciloxi, 2-metilbenciloxi y sec-butoxi;
El anillo A es 5-carboxitiazol-2-ilo o 5-carboxipiridin-2-ilo; y
R^{3} es hidrógeno o metilo; y R^{4} es hidrógeno;
o una de sus sales, solvatos o pro-fármacos.
En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos de la invención incluyen:
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-quinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-quinolina;
2-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-4-(2-metilbenciloxi)-quinolina; y
2-(1-metilpropoxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-quinolina;
o una de sus sales, solvatos o pro-fármacos.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en la forma de un pro-fármaco. Un pro-fármaco es un bioprecursor o un compuesto farmacéuticamente aceptable que es degradable en el cuerpo para producir un compuesto de fórmula I (tal como un éster o amida de un compuesto de la fórmula I, particularmente un éster hidrolizable in vivo). Se conocen diversas formas de pro-fármacos en la técnica. Para ejemplos de dichos derivados de pro-fármaco, véase:
a)
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen;
c)
H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard págs. 113-191 (1991);
d)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e)
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
f)
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Los contenidos de los documentos citados anteriormente se incorporan en este documento por referencia.
Ejemplos de pro-fármacos son como sigue. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster aceptable farmacéuticamente que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol parental. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alcoxi C_{1}-C_{6}metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoil C_{1}-C_{6}oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi C_{3}-C_{8}carboniloxialquilo C_{1}-C_{6} por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxi C_{1-6}carboniloxietilo.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (que incluyen ésteres cíclicos fosforamídicos) y \alpha-aciloxialquiléteres y compuestos relacionados que se generan como un resultado de la hidrólisis in vivo de la rotura del éster para dar el/los grupo/s hidroxi parental/es. Ejemplos de \alpha-aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maléico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de benzoxazinona de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Una característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente para usar como un medicamento.
Además, según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de GLK, en particular diabetes tipo 2.
El compuesto se formula adecuadamente como una composición farmacéutica para usar de esta forma.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento útil para tratar enfermedades mediadas por GLK, especialmente diabetes, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos, a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
Una enfermedad específica que puede tratarse por el compuesto o composición de la invención incluye: disminución de glucosa en sangre en la diabetes mellitus tipo 2 sin un riesgo serio de hipoglicemia (y potencial para tratar el tipo 1), dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico X, problemas de tolerancia a la glucosa.
Como se trata anteriormente, así el sistema GLK/GLKRP puede describirse como un blanco potencial de "diabesidad" (de beneficio tanto en Diabetes como en Obesidad). Así, según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos, en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención combinada de diabetes y obesidad.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos, en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de la obesidad.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Excipientes adecuados aceptables farmacéuticamente para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en que las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartama).
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua contienen en general el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno de sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartama o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene gotitas finamente divididas o bien sólidas o líquidas. Se pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para más información sobre formulación se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación deseada para administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclada con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán en general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para más información sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula (I) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración de acuerdo con principios conocidos de medicina.
En el uso de un compuesto de fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos se administrará en general de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará en general una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Se prefiere sin embargo la administración
oral.
La elevación de la actividad de GLK descrita en este documento puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además del sujeto de la presente invención, una u más sustancias y/o tratamientos distintos. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de administración simultánea, sucesiva o independiente de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en un único comprimido o en comprimidos separados. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento:
1)
Insulina y análogos de insulina;
2)
Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida) y reguladores de glucosa prandial (por ejemplo repaginida, nateglinida);
3)
Agentes sensibilizadores de la insulina que incluyen agonistas PPARg (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona);
4)
Agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo metformina).
5)
Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa procedente del intestino (por ejemplo acarbosa);
6)
Agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglicemia prolongada;
7)
Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat);
8)
Agentes anti-dislipidemia tales como, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); secuestrante de ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
9)
Agentes antihipertensores tales como, bloqueantes \beta (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo candesartan), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benzatiazida);
10)
Moduladores de hemostasis tales como, antitrombóticos, activadores de fibrinilosis y agentes antiplaquetas; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaqueta (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y
11)
Agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo aspirina) y agentes anti-inflamatorios esteroideos (por ejemplo cortisona).
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Según otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos individuales producidos como productos finales en los Ejemplos expuestos debajo y sus sales, solvatos y pro-fármacos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o pro-fármacos cuyo procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (I)) comprende:
Procedimiento 1): hacer reaccionar un ácido de fórmula (IIa) o (IIb):
3
o uno de sus derivados activos; con un compuesto de fórmula (III):
4
o
Procedimiento 2) para compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es carboxi; desprotegiendo un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):
5
en el que R^{x}C(O)O- es un grupo éster;
y en adelante si es necesario o deseable:
i)
convirtiendo un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
ii)
eliminando cualquier grupo protector;
iii)
formando una de sus sales, solvatos o pro-fármacos.
Derivados de ácido activado adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo, cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ésteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica.
El grupo R^{x}OC(O)- es un éster. Valores adecuados para R^{x} son alquilo C_{1-6} y bencilo, particularmente metilo y etilo.
\newpage
Las reacciones descritas anteriormente pueden llevarse a cabo en condiciones estándar. Los intermedios descritos anteriormente están comercialmente disponibles, se conocen en la técnica o pueden prepararse por procedimientos conocidos.
Algunos de los intermedios descritos en este documento son nuevos y se proporcionan así como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, compuestos de fórmula (IIIa) y (IIIb) se proporcionan como una característica adicional de la invención.
Durante el procedimiento de preparación, puede ser ventajoso usar un grupo protector. Los grupos protectores se pueden eliminar por cualquier método conveniente descrito en la bibliografía o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en la molécula.
Se dan a continuación ejemplos específicos de grupos protectores por motivo de conveniencia, en los que "inferior" significa que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde se dan a continuación ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos protectores, estos, de manera similar, no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de ésteres o de un silanol formador de ésteres (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1-12} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, t-butilo); grupos alcoxi inferior alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior alquilo inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior alquilo inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo alquilo inferior (por ejemplo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)sililo-alquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, alilo y viniletilo).
Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de los grupos protectores de carboxilo incluyen por ejemplo la hidrólisis catalizada por ácido, metal o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquenilo inferiores (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferiores (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo t-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferiores (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos trialquilo inferior/arilsililo (por ejemplo trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo); grupos triaril-alquilo inferior (por ejemplo trifenilmetilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, por ejemplo p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; grupos alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo t-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferiores (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno); grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o enzimas, o de manera fotolítica para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones flúor para grupos sililo.
Ejemplos de grupos protectores para grupos amida incluyen aralcoximetilo (por ejemplo, benciloximetilo y benciloximetilo sustituido); alcoximetilo (por ejemplo, metoximetilo y trimetilsililetoximetilo); trialquil/arilsililo (por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); trialquil/arilsililoximetilo (por ejemplo, t-butildimetilsililoxi-
metilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di(metoxi)bencilo); y alc-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, por ejemplo, 2-fenilvinilo).
Pueden introducirse grupos aralcoximetilo en el grupo amida haciendo reaccionar el último grupo con el cloruro de aralcoximetilo apropiado, y eliminándolos por hidrogenación catalítica. Pueden introducirse grupos alcoximetilo, trialquil/arilsililo y trialquil/sililoximetilo haciendo reaccionar la amida con el cloruro apropiado y eliminándolos con ácido; o en el caso de grupos que contienen sililo, con iones flúor. Los grupos alcoxifenilo y alcoxibencilo se introducen convenientemente por arilación o alquilación con el haluro apropiado y se eliminan por oxidación con nitrato de amonio cérico. Finalmente los grupos alc-1-enilo pueden introducirse haciendo reaccionar la amida con el aldehído apropiado y eliminándolos con ácido.
Biológico Ensayos
Los efectos biológicos de los compuestos de fórmula (I) pueden probarse de la siguiente forma:
(1)
La actividad enzimática de la GLK puede medirse incubando GLK, ATP y glucosa. La velocidad de formación de producto puede determinarse acoplando el ensayo a la G-6-P deshidrogenasa, sistema NADP/NADPH y midiendo el aumento de densidad óptica a 340 nm (Matschinsky et al 1993).
(2)
Un ensayo de enlace GLK/GLKRP para medir las interacciones de enlace entre GLK y GLKRP. El método puede usarse para identificar compuestos que modulan la GLK modulando la interacción entre GLK y GLKRP. La GLKRP y la GLK se incuban con una concentración inhibitoria de F-6-P, opcionalmente en presencia de un compuesto de ensayo, y se mide la extensión de interacción entre GLK y GLKRP. Los compuestos que o bien desplazan al F-6-P o reducen de cualquier otro modo la interacción GLK/GLKRP, se detectarán mediante una disminución en la cantidad de complejo GLK/GLKRP formado. Los compuestos que promueven el enlace F-6-P o mejoran de cualquier otro modo la interacción GLK/GLKRP, se detectarán mediante un aumento en la cantidad de complejo GLK/GLKRP formado. Un ejemplo específico de dicho ensayo de enlace se describe debajo.
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Ensayo de proximidad de centelleo de GLK/GLKRP
Se encontró que compuestos de la invención tenían una actividad de menos que 10 \mum cuando se ensayaban en el ensayo de proximidad de centelleo de GLK/GLKRP descrito debajo.
Se usaron GLK y GLKRP recombinante humano para desarrollar un SPA de 96 pocillos "de mezcla y medida" (ensayo de proximidad de centelleo) como se describe en el documento WO01/20327 (cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia). La GLK (Biotinilada) y la GLKRP se incuban con gotas de SPA unidas a estreptavidina (Amersham) en presencia de una concentración inhibitoria de [3H]F-6-P radiomarcado (Amersham Custom Synthesis TRQ8689), dando una señal. Los compuestos que o bien desplazan al F-6-P o interrumpen de alguna otra forma la interacción de enlace de GLK/GLKRP provocarán que esta señal se pierda.
Los ensayos de enlace se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,5 mM, GLK biotinilada recombinante (0,1 mg), GLKRP recombinante (0,1 mg), [3H] F-6-P 0,05 mCi' (Amersham) para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, la extensión de formación del complejo GLK/GLKRP se determinó por adición de 0,1 mg/pocillo de gotas de SPA unida a avidina (Amersham) y contando el centelleo en un Packard TopCount NXT.
(3)
Un ensayo de enlace de F-6-P/GLKRP para medir la interacción de enlace entre GLKRP y F-6-P. Este método puede usarse para proporcionar más información en el mecanismo de acción de los compuestos. Los compuestos identificados en el ensayo de enlace de GLK/GLKRP pueden modular la interacción de GLK y GLKRP o bien desplazando el F-6-P o modificando la interacción de GLK/GLKRP de algún otro modo. Por ejemplo, las interacciones proteína-proteína se sabe que se dan generalmente por interacciones a través de sitios de enlace múltiple. Es así posible que un compuesto que modifica la interacción entre GLK y GLKRP pudiera actuar enlazando a uno o más diversos sitios de enlace diferentes.
El ensayo de enlace de F-6-P/GLKRP identifica solo a los compuestos que modulan la interacción de GLK y GLKRP desplazando el F-6-P de su sitio de enlace en la GLKRP.
La GLKRP se incuba con compuesto de ensayo y una concentración inhibitoria de F-6-P, en ausencia de GLK, y se mide la extensión de la interacción entre F-6-P y GLKRP. Los compuestos que desplazan el enlace de F-6-P a GLKRP pueden detectarse por un cambio en la cantidad de complejo GLKRP/F-6-P formado. Un ejemplo específico de dicho ensayo de enlace se describe debajo.
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Ensayo de proximidad de centelleo de F-6-P/GLKRP
Se usó GLKRP recombinante humano para desarrollar un ensayo de proximidad de centelleo de 96 pocillos "de mezcla y medida" como se describe en el documento WO01/20327 (cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia). La GLKRP etiquetada con FLAG se incuba con gotas de SPA recubiertas con proteína A (Amersham) y un anticuerpo anti-FLAG en presencia de una concentración inhibitoria de [3H]F-6-P radiomarcado. Se genera una señal. Los compuestos que desplazan el F-6-P provocarán que esta señal se pierda. Una combinación de este ensayo y el ensayo de enlace de GLK/GLKRP permitirá al observador identificar los compuestos que interrumpen la interacción de enlace de GLK/GLKRP desplazando el F-6-P.
Los ensayos de enlace se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,5 mM, GLKRP etiquetado con FLAG recombinante (0,1 mg), anticuerpo M2 anti-etiqueta (0,2 mg) (IBI Kodak), [3H] F-6-P 0,05 mCi' (Amersham) para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, la extensión de formación del complejo F-6-P/GLKRP se determinó por adición de 0,1 mg/pocillo de gotas de SPA unida a proteína A (Amersham) y contando el centelleo en un Packard TopCount NXT.
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Producción de GLK y GLKRP recombinante Preparación de mRNA
Se preparó mRNA total de hígado humano por homogeneización en polytron en isotiocianato de guanidina 4M, citrato 2,5 mM, Sarkosilo al 0,5%, b-mercaptoetanol 100 mM, seguido por centrifugación a través de CsCl 5,7 M, acetato sódico 25 mM a 135.000 g (máx.) como se describe en Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989.
Se preparó mRNA poli A^{+} directamente usando un equipo de aislamiento de mRNA FastTrack^{TM} (Invitrogen).
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Amplificación por PCR de secuencias cDNA de GLK y GLKRP
Se obtuvo cDNA de GLK y GLKRP humano por PCR a partir de mRNA hepático humano usando técnicas establecidas descritas en Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989. Los iniciadores para PCR se diseñaron según las secuencias de cDNA de GLK y GLKRP mostradas en Tanizawa et al 1991 y Bonthron, D.T. et al 1994 (corregidas más tarde en Warner, J.P. 1995).
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Clonación en vectores Bluescript II
El cDNA de GLK y GLKRP se clonó en E. coli usando pBluescript II, (Short et al 1998) un sistema vector de clonación recombinante similar al empleado por Yanisch-Perron C et al (1985), que comprende un replicón basado en colEI que porta un fragmento de DNA poliligador que contiene múltiples sitios de restricción única, flanqueados por secuencias promotoras del bacteriófago T3 y T7; un origen de replicación del fago filamentoso y un gen marcador de la resistencia al fármaco ampicilina.
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Transformaciones
Las transformaciones de E. Coli se llevaron a cabo generalmente por electroporación. 400 ml de cultivos de cepas DH5a o BL21(DE3) se hicieron crecer en L-caldo a un OD 600 de 0,5 y se cosecharon por centrifugación a 2.000 g. Las células se lavaron dos veces en hielo-agua fría desionizada, se resuspendieron en 1 ml de glicerol al 10% y se almacenaron en alícuotas a -70ºC. Las mezclas de ligado se desalaron usando el tamaño de poro de membranas Millipore V series^{TM} (0,0025 mm). 40 ml de células se incubaron con 1 ml de mezcla de ligado o plásmido de DNA en hielo durante 10 minutos en cubetas de electroporación de 0,2 cm, y después se pulsaron usando un aparato Gene Pulser^{TM} (BioRad) a 0,5 kVcm^{-1}, 250 mF, 250. Los transformantes se seleccionaron en L-agar suplementado con tetraciclina a 10 mg/ml o ampicilina a 100 mg/ml.
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Expresión
La GLK se expresó a partir del vector pTB375NBSE en células E. coli BL21 produciendo una proteína recombinante que contenía una etiqueta 6-His inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal. De manera alternativa, otro vector adecuado es pET21(+)DNA, Novagen, número de Catálogo 697703. La etiqueta 6-His se usó para permitir la purificación de la proteína recombinante en una columna empaquetada con agarosa con níquel y ácido nitriloacético comprado de Qiagen (núm. cat. 30250).
La GLKRP se expresó a partir del vector pFLAG CTC (IBI Kodak) en células E. coli BL21, produciendo una proteína recombinante que contenía una etiqueta FLAG C-terminal. La proteína se purificó inicialmente por intercambio iónico de DEAE Sefarosa seguido por la utilización de la etiqueta FLAG para la purificación final en una columna de inmunoafinidad anti-FLAG M2 comprada a Sigma-Aldrich (núm. cat. A1205).
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Biotinilación de GLK
La GLK se biotiniló por reacción con éster de biotinamidocaproato de N-hidroxisuccinimida (biotin-NHS) comprado de Sigma-Aldrich (núm. cat. B2643). Brevemente, los grupos amino libres de la proteína diana (GLK) se hizo reaccionar con biotina-NHS a una relación molar definida formando enlaces amida estables dando por resultado un producto que contiene biotina enlazada de forma covalente. La biotina-NHS no conjugada, en exceso, se elimina del producto por diálisis. De manera específica, se añadieron 7,5 mg de GLK a 0,31 mg de biotina-NHS en 4 mL de HEPES 25 mM pH 7,3, KCl 0,15 M, ditiotreitol 1 mM EDTA 1 mM, MgCl_{2} 1 Mm (tampón A). Esta mezcla de reacción se trató por diálisis frente a 100 mL de tampón A que contiene 22 mg adicionales de biotina-NHS. Después de 4 horas, el exceso de biotina-NHS se eliminó por diálisis extensiva frente al tampón A.
Los siguientes ejemplos son para propósitos de ilustración. Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la invención. En los siguientes Ejemplos, a menos que se afirme lo contrario:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria al vacío y los procedimientos del estudio se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que es en el intervalo de 18-25ºC y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
(iii)
los rendimientos se proporcionan sólo para ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;
(iv)
las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (generalmente de protones) (NMR) y técnicas espectrales de masa; los valores de cambio químico por resonancia magnética de protones se midió en la escala delta en sulfóxido de dimetilo deuterado a menos que se afirme otra cosa, y las multiplicidades de picos se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuadruplete, quin, quintuplete;
(v)
los intermedios generalmente no se caracterizaron totalmente y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), infra-rojo (IR) o análisis NMR;
(vi)
la cromatografía se llevó a cabo en sílice (Merck Silica gel 60, 0,040 - 0,063 mm, 230 - 400 de malla); y
(vi)
se usan las siguientes abreviaturas:
DMF
dimetilformamida; y
THF
tetrahidrofurano.
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Ejemplo 1 2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina
Se añadió disolución de hidróxido sódico (0,3 ml de 2M, 0,6 mmoles) a una suspensión en agitación de 2-(2-clorobenciloxi)-4-[N-(5-etoxicarboniltiazol-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina (Método 1; 0,097 g, 0,202 mmoles) en THF (5 ml) y agua (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 4-5 con ácido clorhídrico acuoso (1M), y se concentró al vacío. El sólido así precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,030 g, 33%). NMR: 2,45 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,65 (1H, m), 7,80 (2H, t), 7,90 (1H, d), 8,15 (1H, s); m/z 454 (M+H)^{+}, 452 (M-H)^{-}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 2-6
Los compuestos siguientes se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.
6 
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Preparación de Materiales de Partida
Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están o bien disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes son ilustraciones aunque no limitaciones para la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones
anteriores.
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Método 1
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-etoxicarboniltiazol-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina
A una disolución agitada de 2-(2-clorobenciloxi)-4-carboxi-6-metilquinolina (Método 7; 0,350 g, 1,067 mmoles) y 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (0,184 g, 1,067 mmoles) en dimetilformamida (DMF, 6 ml) se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,307 g, 1,601 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,391 g, 3,202 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La mezcla se lavó con agua (20 ml), y los líquidos de lavado acuosos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 15 ml); las fases orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 2-20% en iso-hexano, dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,100 g, 19%). NMR: 1,30 (3H, t), 2,40 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,65 (2H, d), 7,20 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,75 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,10 (2H, m), 8,15 (1H, s); m/z 482 (M+H)^{+}, 480 (M-H)^{-}.
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Métodos 2-6
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 1.
7 
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Método 7
2-(2-Clorobenciloxi)-4-carboxi-6-metilquinolina
A 2-(2-clorobenciloxi)-4-(2-clorobenciloxicarbonil)-6-metilquinolina (Método 11; 0,980 g, 2,173 mmoles) en THF (100 ml) se añadió una disolución de hidróxido sódico (261 mg, 6,519 mmoles) en agua (2,6 ml) seguido de agua (60 ml) y metanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas 30 min y después se ajustó a pH 4-5 con HCl 1M. Después se concentró al vacío y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,704 g, 99%). NMR: 2,45 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,35 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,55 (1H, dd), 7,65 (1H, m), 7,75 (1H, d), 8,30 (1H, s); m/z 328 (M+H)^{+}, 326 (M-H)^{-}.
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Métodos 8-10
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 7.
8 
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Método 11
2-(2-Clorobenciloxi)-4-(2-clorobenciloxicarbonil)-6-metilquinolina
A una disolución de ácido 2-hidroxi-6-metilquinolin-4-carboxílico (0,757 g, 3,731 mmoles), trifenilfosfina (2,940 g, 11,208 mmoles) y alcohol de 2-clorobencilo (1,060 g, 7,433 mmoles) en THF (30 ml) se añadió en gotas azodicarboxilato de di-isopropilo (2,20 ml, 11,19 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en iso-hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco crudo (1,080 g, 64%). NMR: 2,45 (3H, s), 5,55 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,50 (10H, m), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s); m/z 452 (M+H)^{+}.
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Métodos 12-14
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 11.
9 
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Composiciones farmacéuticas
Lo que sigue ilustra formas farmacéuticas de dosificación representativas de la invención como se define en este documento (estando el ingrediente activo designado como "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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11 
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Nota
Las composiciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) pueden recubrirse entéricamente por medios convencionales, por ejemplo, proporcionando un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse en conjunto con dispensadores de aerosol estándar de dosis medida, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitan y lecitina de soja, pueden sustituirse por cualquier agente de suspensión alternativo tal como mono-oleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, polisorbato 80, poli(oleato de glicerol) o ácido oléico.
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Referencias
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2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
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5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. y Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61
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8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. y Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22
9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. y Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95
10 Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9
11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. y Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30
12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. y Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
13 Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14 Álvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vázquez, P. y Blázquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. y Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
16 Roncero, I., Alvarez, E., Vázquez, P. y Blázquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. y Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772
18 Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. y Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11
19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25
20 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. y Blázquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. y Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. y Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31
23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. y Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5
24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. y Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
25 Levin, B. E. y Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53
26 Levin, B. E., Govek, E. K. y Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9
27 Levin, B. E., Brown, K. L. y Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300
28 Rowe, I. C., Boden, P. R. y Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77
29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. y Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
30 Kurata, K., Fujimoto, K. y Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51
31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. y Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
22
en el que:
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un grupo (IA):
23
y el otro R^{1} o R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5};
El Anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en el que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{6};
uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi y heterocicliloxi; en el que R^{3} y R^{4} independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{7}; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo C_{1-4};
R^{6} se selecciona de halo, carboxi y alquilo C_{1-4};
R^{5} y R^{7} independientemente se seleccionan de halo, alquil C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y carbociclilidenilo; en el que R^{5} y R^{7} independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8}; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de halo, carboxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino;
o una de sus sales o solvatos.
2. Unos compuestos según la reivindicación 1, en los que el Anillo A en el grupo (IA) se sustituye por carboxi y el grupo alcoxi C_{1-4} se sustituye en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{5}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 en el que R^{5} se selecciona de carbociclilo opcionalmente sustituido por uno o más R^{8}.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1-4}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-quinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-quinolina;
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2-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-4-(2-metilbenciloxi)-quinolina; y
2-(1-metilpropoxi)4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-quinolina;
o una de sus sales o solvatos.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales o solvatos, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de GLK.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos, cuyo procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se especifique otra cosa, como se define en la reivindicación 1) comprende:
Procedimiento 1): hacer reaccionar un ácido de fórmula (IIa) o (IIb):
24
o uno de sus derivados activos; con un compuesto de fórmula (III)
25
o
Procedimiento 2) para compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):
26
en el que R^{x}OC(O)- es un grupo éster; y en adelante si es necesario o deseable:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
ii)
eliminar cualquier grupo protector; y/o
iii)
formar una de sus sales o solvatos.
9. Un compuesto de fórmula (IIIa) o un compuesto de fórmula (IIIb) como se define en la reivindicación 8.
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