ES2308151T3 - Compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf). - Google Patents

Compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf). Download PDF

Info

Publication number
ES2308151T3
ES2308151T3 ES04713617T ES04713617T ES2308151T3 ES 2308151 T3 ES2308151 T3 ES 2308151T3 ES 04713617 T ES04713617 T ES 04713617T ES 04713617 T ES04713617 T ES 04713617T ES 2308151 T3 ES2308151 T3 ES 2308151T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
carboxamide
compound
methyl
tgf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04713617T
Other languages
English (en)
Inventor
M. J.; c/o Pfizer Global Res. Dev. MUNCHHOF
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2308151T3 publication Critical patent/ES2308151T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la que: R 1 es H; R 2 es un alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C9), amida, amino, alcohol (C1-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), alquil (C1-C8)arilo (C3-C9), alquilamina (C1-C8), alquilamida (C1-C8); o R 1 y R 2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo o heteroarilo; R 3 es H, bromo, cloro, ciano, metoxi, alquil (C1-C8)-SO2-, o alquil (C1-C8)C(=O)-; n es un número entero de 0-5; con la condición de que el compuesto no es hidrazida del ácido 2-amino-5-fenil-nicotínico, 3-amino-6-fenil-N-(2-feniletil)pirazin-2-carboxamida, 3-amino-6-fenil-N-(fenilmetil)pirazin-2-carboxamida, 3-amino-N-ciclopentil-6-fenilpirazin-6-carboxamida, 3-amino-N-ciclohexil-6-fenilpirazin-2-carboxamida, 3-amino-N-ciclopropil-6-fenilpirazin-2-carboxamida, 3-amino-6-(4-fluorofenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida, 3-amino-N-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirazin-2-carboxamida, 3-amino-6-(3-cianofenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida, 3-amino-6-[3-(metiloxi) fenil]-N-[(3S-piperidin-3-il)pirazin-2-carboxamida, y con la condición de que cuando n es 0 y R 1 es H, entonces R 2 no es CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH(CH3)2, CH(CH3) C2H5, C(CH3)3, CH2-CH2-OH, C(CH3)2-CH2-OH, CH(C2H5)CH2OH.

Description

Compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (TGF).
La presente invención se refiere a compuestos de pirazina novedosos, que incluyen sus derivados, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")-\beta. Son de utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad relacionados con TGF-\beta que incluyen, por ejemplo, cáncer y enfermedades fibróticas.
Los documentos WO03/004472 y WO03004475 describen derivados de pirazina activos como inhibidores de GSK 3.
El documento WO02/48152 describe hidrazida del ácido 2-amino-5-fenil-nicotínico como intermedio.
Otros derivados de pirazina se describen en J. Heterocyclic Chem., 24, 1109 (1987).
Sumario de la invención
La invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la que:
R^{1} es H;
R^{2} es un alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), amida, amino, alcohol (C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{8})arilo (C_{3}-C_{9}), alquilamina (C_{1}-C_{8}), alquilamida (C_{1}-C_{8}); o R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo o heteroarilo;
R^{3} es H, bromo, cloro, ciano, metoxi, alquil (C_{1}-C_{8})-SO_{2}-, o alquil(C_{1}-C_{8})C(=O)-; n es un número entero de 0-5; preferiblemente, 0-4; más preferiblemente, 0-1, con la condición de que el compuesto no es hidrazida del ácido 2-amino-5-fenil-nicotínico,
3-amino-6-fenil-N-(2-feniletil)pirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-fenil-N-(fenilmetil)pirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-ciclopentil-6-fenilpirazin-6-carboxamida,
3-amino-N-ciclohexil-6-fenilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-ciclopropil-6-fenilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-(4-fluorofenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-(3-cianofenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-[3-(metiloxi) fenil]-N-[(3S-piperidin-3-il)pirazin-2-carboxamida,
y con la condición de que cuando n es 0 y R^{1} es H, entonces R^{2} no es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})C_{2}H_{5}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}-CH_{2}-OH, C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-OH, CH(C_{2}H_{5})CH_{2}OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la que:
R^{1} es H;
R^{2} es un alcohol (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{9}), alquilamina (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{8})arilo (C_{3}-C_{9}), o alquilamida (C_{1}-C_{8}); o R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo;
Het es un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de N, O y S, preferiblemente, un grupo heterociclilo o heteroarilo (C_{5}-C_{10}) que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de N, O y S; más preferiblemente, un grupo furanilo, tienilo, piridilo, o benzofuranilo,
con la condición de que el compuesto no es:
3-amino-N-metil-6-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-pirimidin-5-ilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-(3-tienil)-pirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-(1H-indol-5-il)-N-metilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-(2-tienil)pirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-piridin-4-ilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-quinolin-3-ilpirazin-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona además un compuesto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la que:
R^{1} es H;
R^{2} es un alcohol (C_{1}-C_{8}); preferiblemente, un alcohol (C_{1}-C_{5}); más preferiblemente, un alcohol (C_{3}-C_{5});
Ar es un naftilo.
Los sustituyentes adecuados para un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III), cada una tal como se define anteriormente, son tal como se definen más adelante y también incluyen los que se describen en los Ejemplos más adelante. Preferiblemente, el sustituyente es uno tal como se describe en los Ejemplos más adelante. Además, cualesquiera dos sustituyentes en carbonos adyacentes pueden tomarse conjuntamente con los átomos a los que están unidos formando un resto carbocíclico, no aromático o aromático que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir del grupo constituido por N, O y S. Todavía más, un sustituyente puede estar sustituido adicionalmente (por ejemplo, bencilpiperazina). Un compuesto de la invención puede contener más de un sustituyente.
La invención además proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, cada uno tal como se describe en el presente documento.
La invención proporciona además un procedimiento de preparación de un compuesto de la invención.
Un compuesto de la invención puede usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un mamífero (animal o ser humano).
En una realización preferida, el estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona a partir del grupo constituido por cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia y restenosis de la íntima, escleroderma, y cicatrices dérmicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, el artículo "un" o "una" se refiere tanto a la forma en singular como en plural del objeto al que se refiere a no ser que se indique lo contrario.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo," así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en el presente documento (por ejemplo, alcoxi) se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo).
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico carbocíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo [3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo).
Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere a incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo sustituido con halo" o "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se define anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, tal como se definen anteriormente, que incluyen, pero sin limitación, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 2,2,2-tricloroetilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, y 2-butenilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple que incluye, pero sin limitación, etinilo, propinilo, y butinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "carbonilo" se refiere a un resto >C=O. Alcoxicarbonilamino (es deciralcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo también se define de forma equivalente en el presente documento como (C=O).
Tal como se usa en el presente documento, el término "fenil-[(alquil)-N]-(C=O)-" se refiere a un grupo amida N,N'-disustituido de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un radical aromático tal como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, e indanilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de O, S y N. Por ejemplo, grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, e indolilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, insaturado o aromático C_{3}-C_{20} que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de N, O, y S. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, tetrahidrofuranoilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzocazinilo, y similares. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos saturados o insaturados son tetrahidrofuran-2- ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazin-ilo, morfolin-ilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, y 1,2,5-oxatiazin-4-ilo.
El término "oxo" se refiere a un resto oxígeno con enlace doble, es decir, =O.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales derivadas de aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-
naftoato)].
Tal como se usa en el presente documento, el término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de bases no tóxicas, es decir, sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y los alcanolamonios inferiores y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sustituyente adecuado", "sustituyente" o "sustituido" se refiere un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anula la actividad inhibidora y/o terapéutica de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados de forma rutinaria por los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo, heterociclilo, alcohol, bencilo, carbonilo, halo, haloalquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio, alcoxi, arilo o heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, aralquilo o heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi, HO-(C=O)-, éster, amido, éter, amino, alquilamino y dialquilamino, ciano, nitro, carbamoílo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica apreciarán que muchos sustituyentes pueden estar sustituidos por sustituyentes adicionales.
Tal como se usa en el presente documento, el término "estado de enfermedad relacionado con TGF" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediado por la producción de TGF-\beta.
Descripción detallada de la invención
Un compuesto de la invención puede prepararse de acuerdo con los Esquemas y Ejemplos que se describen más adelante. A no ser que se indique lo contrario, todas las variables de los esquemas de reacción y la descripción que se acompaña son cada una tal como se definen en el presente documento.
\newpage
Esquema 1
5
En la reacción (i) del Esquema 1, el compuesto A se hace reaccionar con un ácido borónico de la fórmula
6
en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, Pd(dppb)Cl_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, o acetato de bis-(difenilfosfino)ferroceno/paladio, en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida, a una temperatura entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 130ºC, preferiblemente, aproximadamente 90ºC, y durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente, aproximadamente 12 horas, formando el compuesto B. En la reacción (ii) del Esquema 1, el compuesto B se somete después a condiciones de hidrólisis formando el correspondiente ácido del compuesto C. En la reacción (iii) del Esquema 1, el compuesto C se hace reaccionar con la amina R_{2}NH_{2} formando el compuesto de amida D.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
7
En la reacción (i) del Esquema 2, el compuesto E se hace reaccionar con el ácido borónico de la fórmula Het-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, Pd(dppb)Cl_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, o acetato de bis-(difenilfosfino)ferroceno/paladio, en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida, a una temperatura entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 130ºC, preferiblemente, aproximadamente 90ºC, y durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente, aproximadamente 12 horas, formando el compuesto F. En la reacción (ii) del Esquema 2, el compuesto F se somete después a condiciones de hidrólisis formando el correspondiente ácido del compuesto G. En la reacción (iii) del Esquema 2, el compuesto G se hace reaccionar con la amina R_{2}NH_{2} formando el compuesto de amida H.
Todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de las fórmulas (I), (II), o (III) están comprendidos en la presente invención.
Un compuesto de la invención que es de naturaleza básica puede formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales y seres humanos, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla de nuevo en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellas que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-
naftoato)].
Un compuesto de la invención que es también de naturaleza ácida, por ejemplo, que contiene un resto COOH o tetrazol, puede formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales de adición de bases farmacológicamente aceptables incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y de forma particular, las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas no tóxicas sales con los compuestos ácidos de la invención que se describen en el presente documento. Estas sales básicas no tóxicas incluyen sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes deseados farmacológicamente aceptables, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. De forma alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino, y después evaporando la solución resultante a sequedad del mismo modo que anteriormente. En cualquiera de los casos, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que se completa la reacción y rendimientos máximos de los productos.
La presente invención también incluye los compuestos marcados isotópicamente. Tal como se usa en el presente documento, un "compuesto marcado isotópicamente" se refiere a un compuesto de la invención que incluye sus sales, profármacos farmacéuticos, cada uno tal como se describe en el presente documento, en el que uno o más átomos son sustituidos por átomo que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la presente invención incluyen los isótopos de hidrógeno. carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tal como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente.
Al marcar isotópicamente un compuesto de la presente invención, los compuestos pueden ser de utilidad en ensayos de distribución de fármaco y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritiados (^{3}H) y marcados con carbono-14 (^{14}C) se prefieren de forma particular por la facilidad de su preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede lograr ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o necesidad de dosis menores, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente, que incluyen sus sales, profármacos farmacéuticos, pueden prepararse por cualesquiera medios conocidos en la técnica.
Los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de un compuesto de la invención (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereisoméricas y otras mezclas de dichos isómeros están contempladas en la presente invención.
Los compuestos, sales, hidratos y solvatos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautoméricas, que incluye la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y sus mezclas. Todas dichas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen en forma de mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero. Aunque puede describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención también incluye atropoisómeros de la presente invención. Los atropoisómeros se refieren a compuestos de la invención que pueden separarse en isómeros con restricciones rotacionales.
Un compuesto de la invención, tal como se describe anteriormente, puede usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un mamífero (animal o ser humano).
Un compuesto de la invención es un inhibidor potente de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")-\beta y son por lo tanto de utilidad en terapia. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de prevenir o tratar una enfermedad relacionada con TGF en un mamífero (animal o ser humano) que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención al animal o ser humano que padece el estado de enfermedad relacionado con TGF.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención necesaria para inhibir la ruta de señalización de TGF-\beta. Tal como entendería una persona de experiencia en la técnica, una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará de un paciente a otro y se determinará caso por caso. Los factores a considerar incluyen, pero sin limitación, el paciente que se esté tratando, peso, salud, compuesto que se administre, etc.
Existen numerosos estados de enfermedad que pueden tratarse mediante la inhibición de la ruta de señalización de TGF-\beta. Dichos estados de enfermedad incluyen, pero sin limitación, todos los tipos de cáncer (por ejemplo, mama, pulmón, colon, próstata, ovario, pancreático, melanoma, todas las enfermedades malignas hematológicas, etc.) así como todos los tipos de enfermedades fibróticas (por ejemplo, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia arterial y restenosis, escleroderma, y cicatrices dérmicas).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo conocido en la técnica que incluye los que se describen en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro editor 1985). Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse por medios convencionales conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención puede usarse en la prevención o tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF, tal como se describe anteriormente, en un mamífero (animal o ser humano). Así, un compuesto de la invención puede formularse en forma de una composición farmacéutica para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar forma de, por ejemplo, un comprimido o cápsula preparados por medios convencionales con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un agente aglutinante (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregante (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agente humectante (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos notorios en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar forma, por ejemplo, de una solución, jarabe o suspensión, o pueden presentarse en forma de producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un agente de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agente emulsionante (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede tomar forma de comprimidos o pastillas, formuladas de modo convencional.
Un compuesto de la presente invención también puede formularse para la administración mantenida de acuerdo con procedimientos notorios para las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos de dichas formulaciones pueden encontrarse en las patentes de los Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742, y 3.492.397, que se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad.
Un compuesto de la invención puede formularse para la administración parenteral mediante inyección, que incluye el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma monodosis, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener un agente de formulación tal como un agente de suspensión estabilización y/o dispersión. De forma alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, apirógena, antes de usar.
Un compuesto de la invención también puede formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración mediante inhalación, un compuesto de la invención se administra convenientemente en forma de una solución o suspensión con un envase en spray con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o en forma de una presentación de spray en aerosol con un envase presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis puede determinarse proporcionando una válvula que administre una cantidad dosificada. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto de la invención. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF es de 0,1 mg a 2000 mg aproximadamente, preferiblemente, alrededor de 0,1 mg a 2000 mg del ingrediente activo por dosis que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano medio se adaptan preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff" del aerosol contenga de aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 10.000 \mug, preferiblemente, aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 1000 \mug de un compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 100 mg, preferiblemente, aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 10 mg. La administración puede hacerse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente en el ser humano adulto medio se adaptan preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de esta invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede hacerse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente en el ser humano adulto medio se adaptan preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20.000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un compuesto de la invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de dicho compuesto. La administración puede hacerse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Para la administración tópica, un compuesto de la invención puede formularse en forma de ungüento o crema.
De acuerdo con la invención, en el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF, un compuesto de la invención, tal como se describe en el presente documento, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica puede combinarse con otro(s) compuesto(s) de la invención y/o con otro(s) agente(s) terapéutico(s). Los ejemplos de agente(s) terapéuticos adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (en lo sucesivo de AINE) (por ejemplo, piroxicam, diclofenaco), ácidos propiónicos (por ejemplo, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno), fenamatos (por ejemplo, ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona), pirazolonas (por ejemplo, fenilbutazona), salicilatos (por ejemplo, aspirina), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib), analgésicos y tratamientos intraarticulares (por ejemplo, corticoesteroides) y ácidos hialurónicos (por ejemplo, hyalgan y synvisc), agentes anticancerosos (por ejemplo, endostatina y angiostatina), fármacos citotóxicos (por ejemplo, adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósida, taxol, taxotero),alcaloides (por ejemplo, vincristina), y antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato), agentes cardiovasculares (por ejemplo, bloqueantes del canal de calcio), agentes reductores de lípidos (por ejemplo, estatinas), fibratos, betabloqueantes, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes del SNC (por ejemplo, antidepresivos (tales como sertralina)), fármacos contra el Parkinson (por ejemplo, deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex), inhibidores de MAOB (por ejemplo, selegina y rasagilina), inhibidores de comP (por ejemplo, Tasmar), inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), fármacos contra el Alzheimer (por ejemplo, donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofillina o metrifonato), agentes contra la osteoporosis (por ejemplo, roloxífeno, droloxífeno, lasofoxífeno o fosomax), y agentes inmunosupresores (por ejemplo, FK-506 y rapamicina).
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se expresan en partes por millón (\delta) y se refieren a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a no ser que se especifique lo contrario). Los datos de los espectros de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento en gradiente Gilson. Se usaron los siguientes disolventes y gradientes para el análisis. Disolvente A; 98% de agua/2% de acetonitrilo/0,01% de ácido fórmico y disolvente B; acetonitrilo que contiene 0,005% de ácido fórmico. Habitualmente se hizo pasar un gradiente durante un periodo de aproximadamente 4 minutos empezando con 95% del disolvente A y terminando con 100% de disolvente B. Después se obtuvo el espectro de masas del componente principal que eluyó en modo de barrido iónico positivo o negativo con un intervalo de peso molecular de 165 AMU a 1100 AMU. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando 32-63 mm de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de atmósfera de nitrógeno presión (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno para mayor facilidad y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida quiere decir que se usó una rotovapor.
Una persona de experiencia normal en la técnica apreciará que en algunos casos pueden ser necesarios grupos protectores para la preparación. Después de fabricar la molécula diana, el grupo protector puede eliminarse mediante procedimientos notorios para las personas de experiencia ordinaria en la técnica, tal como se describe en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2ª Ed, John Wiley & Sons 1991).
Actividad biológica
La actividad de los compuestos de la invención para los diversos estados de enfermedad relacionados con TGF que se describen en el presente documento puede determinarse de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. De acuerdo con la invención, un compuesto de la invención muestra un valor de CI_{50} in vitro de aproximadamente 0,0001 mM-10 mM. A modo de ilustración, el compuesto del ejemplo 35, tal como se define más adelante, exhibe una CI_{50} de 1,19 mM.
Los compuestos de la presente invención también poseen actividad diferencial (es decir son selectivos para T\betaRII y no para T\betaRI y T\betaRIII. La selectividad se mide en ensayos estándar en términos de la proporción de inhibición de CI_{50} en cada ensayo.
Protocolo de ensayo de la cinasa receptora de TGF-\beta de tipo II (T\betaRII)
Se midió la fosforilación de la proteína básica de mielina (MBP) por la cinasa T\betaRII de la forma siguiente: se añadieron 80 microlitros de MBP (Upstate Biotechnology n.º 13-104) diluido en tampón de reacción de cinasa (KRB) que contenía MOPS 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, a pH 7,2 proporcionando una concentración final de MBP 3 micromolar a cada pocillo de una placa de filtración Millipore de 96 pocillos multiscreen-DP de 0,65 micrómetros (n.º MADPNOB50). Se añadieron 20 microlitros de inhibidor diluido en KRB a los pocillos apropiados proporcionando la concentración final deseada (10-0,03 micromolar). Se añadieron 10 microlitros de una mezcla de ATP (Sigma n.º A-5394) y 3^{3}PATP (Perkin Elmer n.º NEG/602H) diluidos en KRB proporcionando una concentración final de ATP 0,25 micromolar y 0,02 microcuries de 3^{3}P-ATP por pocillo. Se añadieron 10 microlitros de una proteína de fusión GST-T\betaRII (glutationa S-transferasa al extremo N del dominio citoplasmático de T\betaRII- aminoácidos 193-567 con un cambio de A a V en 438) diluida en KRB a cada proporcionando una concentración final de GST-T\betaRII de 27 nanomolar. Las placas se mezclaron y se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de la reacción incubación, se añadieron 100 microlitros de ácido tricloroacético frío al 20% (Aldrich n.º 25,139-9) por pocillo y las placas se mezclaron e incubaron durante 60 minutos a 4ºC. Después se eliminó el líquido de los pocillos usando un colector de vacío Millipore. Las placas se lavaron una vez con 200 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 10% seguido de dos lavados con 100 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 10%. Se dejó secar las placas toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 microlitros de cóctel de centelleo Wallac OptiPhase SuperMix a cada pocillo. Las placas se sellaron y se contaron usando un escintilómetro de líquidos Wallac 1450 Microbeta. La potencia de los inhibidores se determinó según su capacidad de reducir la fosforilación mediada por T\betaRII-del sustrato MBP.
Protocolo de ensayo de cinasa ALK-5 (T\betaRI)
Los ensayos de la cinasa se realizaron con GST-ALK5 65 nM y GST-Smad3 84 nM en HEPES 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, CaCl_{2} 1 mM, ditiotreitol 1 mM, y ATP 3 \muM. Las reacciones se incubaron con 0,5 \muCi de [3^{3}P]ATP durante 3 horas a 30ºC. La proteína fosforilada se capturó sobre papel P-81 (Whatman, Maidstone, Inglaterra), se lavó con ácido fosfórico al 0,5%, y se contó por centelleo de líquidos. De forma alternativa, la proteína Smad3 o Smad1 también se recubrió sobre microplacas FlashPlate Sterile Basic (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). Después se realizaron los ensayos de cinasas en placas Flash con las mismas condiciones de ensayo usando o el dominio de cinasa de ALK5 con Smad3 como sustrato o el dominio de cinasa de ALK6 (receptor BMP) con Smad1 como sustrato. Las placas se lavaron tres veces con tampón de fosfato y se contaron mediante una TopCount (Packard Bio-science, Meriden, CT). (Laping, N.J. y cols. Molecular Pharmacology 62: 58-64 (2002)).
Ejemplos Ejemplo 1
Etapa A
Acoplamiento de ácido borónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 0,15 eq. de acetato de paladio (II) y 0,2 eq. de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno en dimetilformamida en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 50ºC durante 20 minutos. R^{3} y n son cada uno tal como se definen en el presente documento. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió 1,0 eq. de la pirazina, 1,5 eq. del ácido borónico y 1,15 eq. de trietilamina. La reacción se calentó a 90º durante 12 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La DMF se eliminó mediante rotoevaporación. La mezcla de reacción en bruto se disolvió en cloroformo y se lavó dos veces con HCl acuoso 1 N y después dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 100% de cloroformo como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Hidrólisis a ácido 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de pirazina (1,0 eq) de la Etapa A se suspendió en etanol e hidróxido sódico (acuoso) 3 M (2,01 eq). La solución resultante se sometió a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió 2,01 eq de ácido clorhídrico acuoso 3 M (2,01 eq). Después de agitar durante 60 minutos, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El ácido se usó sin purificación adicional en la Etapa C siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Formación de amida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó 1,0 eq de una solución 0,2 M del ácido de la Etapa B en N,N-dimetilacetamida con 3,75% de trietilamina con 1,0 eq de una solución 0,2 M de la amina R_{2}NH_{2} en N,N-dimetilacetamida con 3,75% de N-metilmorfolina y 1,5 eq de tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 0,3 M en N,N-dimetilacetamida. R^{2}, R^{3} y n son cada uno tal como se definen en el presente documento. La solución resultante se agitó a 60ºC durante 6 horas, y después a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con hidróxido sódico acuoso al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Las mezclas de reacción en bruto se purificaron por HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Etapa A
Acoplamiento de ácido borónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 0,15 eq. de acetato de paladio (II) y 0,2 eq. de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno en dimetilformamida en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 50ºC durante 20 minutos. Het es tal como se definen en el presente documento. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió 1,0 eq. de la pirazina, 1,5 eq. del ácido borónico y 1,15 eq. de trietilamina. La reacción se calentó a 90º durante 12 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La DMF se eliminó mediante rotoevaporación. La mezcla de reacción en bruto se disolvió en cloroformo y se lavó dos veces con HCl acuoso 1 N y después dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 100% de cloroformo como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Hidrólisis a ácido 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de pirazina (1,0 eq) de la Etapa A se suspendió en etanol e hidróxido sódico (acuoso) 3 M (2,01 eq). Het es tal como se definen en el presente documento. La solución resultante se sometió a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió 2,01 eq de ácido clorhídrico acuoso 3 M (2,01 eq). Después de agitar durante 60 minutos, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El ácido se usó sin purificación adicional en la Etapa C siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Formación de amida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó 1,0 eq de una solución 0,2 M del ácido de la Etapa B en N,N-dimetilacetamida con 3,75% de trietilamina con 1,0 eq de una solución 0,2 M de la amina R_{2}NH_{2} en N,N-dimetilacetamida con 3,75% de N-metilmorfolina y 1,5 eq de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 0,3 M en N,N-dimetilacetamida. R^{2} y Het son cada uno tal como se definen en el presente documento. La solución resultante se agitó a 60ºC durante 6 horas, y después a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con hidróxido sódico acuoso al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Las mezclas de reacción en bruto se purificaron por HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3-176
Los ejemplos de un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente, se incluyen en la Tabla 1 siguiente. Cada uno de los compuestos puede prepararse siguiendo el procedimiento establecido en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
13
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 177-214
Los ejemplos de un compuesto de la fórmula (II), tal como se describe anteriormente, se incluyen en la Tabla 2 siguiente. Cada uno de los compuestos puede prepararse de acuerdo con el procedimiento establecido en el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
31
32
33
34
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 215-217
Los ejemplos de un compuesto de la fórmula (III), tal como se describe anteriormente, se incluyen en la Tabla 3 siguiente. Cada uno de los compuestos puede prepararse siguiendo el procedimiento establecido en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
36

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
37
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la que:
R^{1} es H;
R^{2} es un alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), amida, amino, alcohol (C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{8})arilo (C_{3}-C_{9}), alquilamina (C_{1}-C_{8}), alquilamida (C_{1}-C_{8}); o R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo o heteroarilo;
R^{3} es H, bromo, cloro, ciano, metoxi, alquil (C_{1}-C_{8})-SO_{2}-, o alquil (C_{1}-C_{8})C(=O)-;
n es un número entero de 0-5;
con la condición de que el compuesto no es hidrazida del ácido 2-amino-5-fenil-nicotínico,
3-amino-6-fenil-N-(2-feniletil)pirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-fenil-N-(fenilmetil)pirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-ciclopentil-6-fenilpirazin-6-carboxamida,
3-amino-N-ciclohexil-6-fenilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-ciclopropil-6-fenilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-(4-fluorofenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-(3-cianofenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-[3-(metiloxi) fenil]-N-[(3S-piperidin-3-il)pirazin-2-carboxamida,
y con la condición de que cuando n es 0 y R^{1} es H, entonces R^{2} no es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})C_{2}H_{5}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}-CH_{2}-OH, C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-OH, CH(C_{2}H_{5})CH_{2}OH.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 0-4.
3. Un compuesto de la fórmula (II):
38
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la que:
R^{1} es H;
R^{2} es un alcohol (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{9}), alquilamina (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{8})arilo (C_{3}-C_{9}), o alquilamida (C_{1}-C_{8}); o R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo;
Het es un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de N, O y S, con la condición de que el compuesto no es:
3-amino-N-metil-6-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-pirimidin-5-ilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-(3-tienil)-pirazin-2-carboxamida,
3-amino-6-(1H-indol-5-il)-N-metilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-(2-tienil)pirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-piridin-4-ilpirazin-2-carboxamida,
3-amino-N-metil-6-quinolin-3-ilpirazin-2-carboxamida.
4. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que Het es un grupo heterociclilo o heteroarilo (C_{5}-C_{10}) que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de N, O y S.
5. Un compuesto de la fórmula (III):
39
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la que:
R^{1} es H;
R^{2} es un alcohol (C_{1}-C_{8});
Ar es un naftilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{2} es un alcohol (C_{1}-C_{5}).
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un estado de enfermedad relacionado con TGF en un mamífero (animal o ser humano) que padece el estado de enfermedad relacionado con TGF.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona a partir del grupo constituido por cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia y restenosis de la íntima, escleroderma, y cicatrices dérmicas.
ES04713617T 2003-03-11 2004-02-23 Compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf). Expired - Lifetime ES2308151T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45378403P 2003-03-11 2003-03-11
US453784P 2003-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2308151T3 true ES2308151T3 (es) 2008-12-01

Family

ID=32990821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04713617T Expired - Lifetime ES2308151T3 (es) 2003-03-11 2004-02-23 Compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7199123B2 (es)
EP (1) EP1606267B1 (es)
JP (1) JP2006519833A (es)
AT (1) ATE402929T1 (es)
BR (1) BRPI0408251A (es)
CA (1) CA2517720A1 (es)
DE (1) DE602004015429D1 (es)
ES (1) ES2308151T3 (es)
MX (1) MXPA05009245A (es)
WO (1) WO2004080982A1 (es)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1501514B1 (en) * 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US20080293081A1 (en) * 2005-03-03 2008-11-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence Polarization Assays for Acetyltransferase/Deacetylase Activity
JP2008535790A (ja) * 2005-03-03 2008-09-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターであるｎ−フェニルベンズアミド誘導体
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
EP1910385B1 (en) * 2005-08-04 2013-07-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
EP1955077B1 (en) * 2005-12-02 2012-06-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Mass spectrometry assays for acetyltransferase/deacetylase activity
WO2007070866A2 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Alcon, Inc. Control of intraocular pressure using alk5 modulation agents
TW200916472A (en) * 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
CL2008001821A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de imidazo[2,1-b]-tiazol; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de diabetes, sindrome metabolico, resistencia a la insulina, entre otras.
JP2011502984A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのアミド誘導体
CA2705138A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
WO2009089324A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Yale University Compositions and methods for promoting patency of vascular grafts
KR20170015566A (ko) 2008-11-10 2017-02-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
ES2663222T3 (es) * 2008-12-19 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de pirazina útiles como inhibidores de la quinasa ATR
EP2376502B1 (en) 2008-12-19 2015-06-17 GlaxoSmithKline LLC Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
WO2010141275A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2011089416A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
JP5856151B2 (ja) 2010-05-12 2016-02-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
US9630956B2 (en) 2010-05-12 2017-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2013529200A (ja) 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2013526539A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピラジン
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CA2803802A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP2014510151A (ja) 2011-04-05 2014-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ（ｔｒａｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用なアミノピラジン化合物
US9446175B2 (en) 2011-06-03 2016-09-20 Yale University Compositions and methods for treating and preventing neointimal stenosis
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
KR20140084112A (ko) 2011-09-30 2014-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013049859A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SG10201606774UA (en) 2011-09-30 2016-10-28 Vertex Pharma Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071085A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2869309C (en) 2012-04-05 2021-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
US8999632B2 (en) 2012-10-04 2015-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
DK3077397T3 (da) 2013-12-06 2019-12-16 Vertex Pharma 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamidforbindelse anvendelig som atr-kinase-inhibitor, dens fremstilling, forskellige faste former og radiomarkerede derivater deraf
HRP20201384T1 (hr) 2014-01-01 2020-11-27 Medivation Technologies Llc Spojevi i postupci njihove upotrebe
PL3152212T3 (pl) 2014-06-05 2020-06-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioznakowane pochodne związku 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridyn-3-ylo]-pirazolo[1,5-a]pirymidino-3-karboksamidu przydatne jako inhibitor kinazy atr, wytwarzanie tego związku i jego różnych postaci stałych
LT3157566T (lt) 2014-06-17 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Vėžio gydymo būdas, panaudojant chk1 ir atr inhibitorių derinį
CA2960277A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Substituted pyrrolidine carboxamide compounds
CN105353045B (zh) * 2015-04-15 2017-09-22 贵州省产品质量监督检验院 一种酱香型白酒中吡嗪类化合物的检测方法
ES2799300T3 (es) * 2015-08-31 2020-12-16 Dong A Socio Holdings Co Ltd Compuestos heteroarilo y su uso como fármacos terapéuticos
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
CA3007631A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Optimized patient specific non-linear tissue engineered vascular grafts
EP3936153B1 (en) 2016-01-11 2024-08-21 Celator Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting ataxia telangiectasia and rad3-related protein (atr)
US10913730B2 (en) 2016-10-10 2021-02-09 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Heteroaryl compounds and their use as Mer inhibitors
EP4021893A1 (en) * 2019-08-29 2022-07-06 Hibercell, Inc. Perk inhibiting compounds
TWI893486B (zh) * 2022-10-20 2025-08-11 南韓商東亞Ｓｔ股份有限公司 稠合雙環化合物及其等作為mer及axl抑制劑的用途
CN118255760A (zh) * 2022-12-27 2024-06-28 江苏亚虹医药科技股份有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
WO2025036840A1 (en) * 2023-08-11 2025-02-20 Almirall, S.A. Pyridine or pyrazine derivatives as collagen vii (c7) inducers and their use in therapy

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (es) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
WO2000044743A1 (en) * 1999-01-28 2000-08-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Amide derivatives and drug compositions
BR0116113A (pt) 2000-12-12 2004-08-03 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-onas e 3h-espiroisoben-zofuran-1,4'-piperidinas
WO2002062787A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
GB0102668D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
EP1501514B1 (en) * 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP1606267A1 (en) 2005-12-21
BRPI0408251A (pt) 2006-03-01
DE602004015429D1 (de) 2008-09-11
EP1606267B1 (en) 2008-07-30
MXPA05009245A (es) 2005-10-19
CA2517720A1 (en) 2004-09-23
US7199123B2 (en) 2007-04-03
WO2004080982A1 (en) 2004-09-23
ATE402929T1 (de) 2008-08-15
JP2006519833A (ja) 2006-08-31
US20040180905A1 (en) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2308151T3 (es) Compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).
ES2325687T3 (es) Compuestos de imidazol novedosos como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).
ES2335099T3 (es) Novedosos compuestos de pirazol como inhibidor del factor de crecimiento transformante (tgf).
ES2323421T3 (es) Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimientotransformador (tgf).
US7053095B2 (en) Triazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
US20040176390A1 (en) Novel fused heteroaromatic compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
MXPA05002378A (es) Nuevos compuestos de isotiazol e isoxazol como inhibidores del fctor de crecimiento transformador (tgf).
TW202342002A (zh) 一種吡唑取代環戊酯衍生物及其用途
WO2010059555A1 (en) Prolyl hydroxylase inhibitors
US20050004200A1 (en) Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives
HK40070437B (zh) 一种含苯环的化合物及其应用
ZA200502277B (en) Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors.
NZ620212B2 (en) Antibacterial cyclopenta[c]pyrrole substituted 3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridinones