ES2308206T3 - N-arilsulfonilpiperidinas con fuentes como inhibidores de gamma-secretasa. - Google Patents
N-arilsulfonilpiperidinas con fuentes como inhibidores de gamma-secretasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto o las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I: (Ver fórmula) en la cual: Ar es fenilo; X es O; m es 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando m = 0, no está presente un doble enlace y cuando m > 0, puede o no estar presente un doble enlace o puede o no estar presente un triple enlace; n es 0, 1, 2 ó 3; R 1 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno R 2 es hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -alquilen-cicloalquilo, -cicloalquilo, -NR 6 R 7 , -alquilen-NR 6 R 7 , -alquilen- O-alquilo, -O-alquilo, -heteroarilo o -arilo; R 3 es 1 a 6 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -OH, -OCF3, - CF3, -O-alquilo, -O-cicloalquilo, o -NR 6 R 7 ; R 4 es...
Description
N-arilsulfonilpiperidinas con
puentes como inhibidores de gama-secretasa.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
Solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 60/470.146,
presentada el 13 de mayo de 2003.
La solicitud WO 00/50391, publicada el 13 de
agosto de 2000, describe compuestos que tienen un resto de
sulfonamida que son útiles para el tratamiento y prevención de la
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades asociadas con la
deposición de la proteína amiloide.
Teniendo en cuenta el interés actual por el
tratamiento o prevención de las enfermedades neurodegenerativas,
tales como la enfermedad de Alzheimer, una contribución que sería
bien acogida en la técnica sería la de compuestos para usar en
dicho tratamiento o prevención. La presente invención ofrece dicha
contribución.
En la presente invención se describen nuevos
compuestos como inhibidores de la gamma-secretasa,
métodos para preparar dichos compuestos, composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos
para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más
de tales compuestos y métodos para el tratamiento, prevención,
inhibición o mejoría de una o más enfermedades asociadas con la
gamma-secretasa mediante el uso de dichos
compuestos o composiciones farmacéuticas.
En la presente invención se describe un
compuesto y/o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general ilustrada
en la Fórmula I:
en
donde:
Ar es arilo o heteroarilo;
X es O, NH ó NR^{6};
m es 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando
m = 0, no está presente un doble enlace y cuando m > 0, puede o
no estar presente un doble enlace o puede o no estar presente un
triple enlace;
n es 0, 1, 2 ó 3;
- R^{1}
- es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -alquilen-NR^{6}R^{7}, -alquilen-O-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})C(O)alquilo, -N(R^{6})C(O)cicloalquilo, -N(R^{6})C(O)arilo, -N(R^{6})C(O)heteroarilo, -N(R^{6})C(O)O-alquilo, -N(R^{6})C(O)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})S(O)_{2}alquilo, -OH, -O-alquilo y -O-cicloalquilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -alquilen-cicloalquilo, -cicloalquilo, -NR^{6}R^{7}, -alquilen-NR^{6}R^{7}, -alqui- len-O-alquilo, -O-alquilo, -heteroarilo o -arilo;
- R^{3}
- es 1 a 6 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -OH, -OCF_{3}, - CF_{3}, -O-alquilo, -O-cicloalquilo, o -NR^{6}R^{7};
- R^{4}
- es hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -arilo o -heteroarilo; o
- \quad
- R^{3} y R^{4} pueden estar unidos formando un anillo de 3 a 6 miembros;
- R^{5}
- es -NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-alquilen-NR^{6}R^{7}, -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilen-arilo, -alquilen-heteroarilo, -cicloalquilen-arilo, -cicloalquilen-heteroarilo, -heterocicloalquil-arilo o -heterociclo- alquil-heteroarilo; o
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} y R^{7} pueden ser
iguales o diferentes, seleccionándose cada uno del grupo que
consiste en: hidrógeno, -arilo, heteroarilo, -alquilo,
-cicloalquilo, -alquilen-arilo,
-alquilen-heteroarilo,
r es 0, 1, 2, 3 ó
4;
s es 0, 1, 2 ó 3;
- R^{8}
- es hidrógeno, -OH, -alquilo, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)O-alquilo o arilo, en donde dicho resto alquilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, y dicho grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -alquilen-NR^{6}R^{7}, -alquilen-O-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})C(O)alquilo, -N(R^{6})C(O)cicloalquilo, -N(R^{6})C(O)arilo, -N(R^{6})C(O)heteroarilo, -N(R^{6})C(O)O-alquilo, -N(R^{6})C(O)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})S(O)_{2}alquilo, -OH, -O-alquilo, y -O-cicloalquilo;
- R^{9}
- se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -alquilen-arilo, -alquilen-heteroarilo, -alquil-cicloalquilo, C(O)O-alquilo, alquilen-O-alquilen-OH, -arilo y -heteroarilo, en donde cada uno de dichos restos alquilo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido o no sustituido y, en caso de estar sustituido, puede estar sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi o por lo menos un grupo -NR^{6}R^{7};
cada R^{10} se selecciona
independientemente de hidrógeno o alquilo, en donde dicho grupo
alquilo puede estar sustituido o no sustituido y, en caso de estar
sustituido, entonces R^{10} está sustituido con 1 a 4 grupos
hidroxi;
cada R^{11} y R^{12} se
selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -alquilo,
-cicloalquilo, -OH, -OCF_{3}, -CF_{3},
-O-alquilo, -O-cicloalquilo,
-NR^{6}R^{7} o arilo,
o
R^{11} y R^{12}, junto con los
átomos de carbono del anillo al que están unidos en la fórmula I,
forman un anillo de cicloalquilo y donde el anillo de cicloalquilo
así formado puede estar no sustituido o sustituido con un alquilo,
alcoxi, arilo o
halógeno;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
q es 0, 1 ó 2.
A menos que específicamente se indique lo
contrario, los restos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
alquileno y heterocicloalquilo (también denominado heterociclilo)
incluidos en las definiciones anteriores, pueden estar no
sustituidos, o cada uno de ellos puede estar optativa e
independientemente sustituido con uno o más grupos adecuados que
pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente.
Se presentan ejemplos no limitativos de dichos grupos adecuados
como sustituyentes en las definiciones presentadas en el apartado
Descripción Detallada, más adelante. La posibilidad de dicha falta
de sustitución, así como la sustitución optativa independiente en
los restos mencionados está comprendida en el alcance de la presente
descripción.
Esta descripción enseña una composición
farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
uno o más compuestos de la fórmula I y uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Esta descripción enseña un método para inhibir
la gamma-secretasa, que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
fórmula I a un paciente que necesita dicha inhibición.
Esta descripción enseña un método para tratar
una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
fórmula I a un paciente que necesita tratamiento.
Esta descripción enseña un método para inhibir
la deposición de la proteína amiloide (por ejemplo, la proteína
\beta-amiloide) en, sobre o alrededor del tejido
neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende administrar
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
fórmula I a un paciente que necesita tratamiento.
Esta descripción enseña un método para tratar la
enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I a un
paciente que necesita tratamiento.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un compuesto, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura expuesta
en la reivindicación 1 del anexo. Otros aspectos de la invención se
exponen en las reivindicaciones del anexo
En otra realización preferida, m es 0 ó 1.
En otra realización preferida, n es 1 ó 2.
En otra realización preferida, R^{2} es
hidrógeno.
En otra realización preferida, R^{3} es
hidrógeno.
En otra realización preferida, R^{4} es
hidrógeno o CH_{3}.
En una realización preferida adicional, R^{1}
es 4-halo, más preferentemente
4-cloro.
En una realización preferida adicional, R^{5}
es
En una realización preferida adicional, existe
un doble enlace dentro de un anillo bicíclico en la estructura
representada por la fórmula I.
En una realización preferida adicional, m = 1 y
n = 2.
En una realización preferida adicional, m = 1 y
n = 1.
En una realización preferida adicional, m = 0 y
n = 1.
En una realización preferida adicional, R^{5}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida adicional, R^{11}
y R^{12} son H en ambos casos.
En una realización preferida adicional,
R^{2} es H,
R^{3} es H,
R^{4} es H y
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida adicional, m es 1,
no está presente ningún doble ni triple enlace y R^{11} y
R^{12}, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales
aparecen unidos en la Fórmula I, forman un anillo de
ciclopropilo.
Algunos de los compuestos preferidos de la
presente invención son:
\vskip1.000000\baselineskip
Excepto cuando se indique lo contrario, las
siguientes definiciones se aplican a la totalidad de la presente
memoria descriptiva y reivindicaciones. Estas definiciones se
aplican independientemente de si el término se emplea solo o en
combinación con otros términos. Por tanto, la definición de
"alquilo" se aplica a "alquilo", así como a las porciones
"alquilo" de "heteroarilalquilo",
-N(R^{6})C(O)O-alquilo,
etc.
Como se usa en lo que antecede, y en toda la
memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se
especifique lo contrario, se ha de entender que tienen los
siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto a seres humanos
como animales.
"Mamífero" se refiere a seres humanos y
otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado
alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo,
etilo o propilo están unidos a una cadena alquílica lineal.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, en la
cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo
sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, donde cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo,
cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino,
-NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Ejemplos no
limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, heptilo,
nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y
ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y comprender de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo
están unidos a una cadena lineal de alquenilo. "Alquenilo
inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos
de carbono de la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El
término "alquenilo sustituido" significa que el grupo
alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se
selecciona independientemente del grupo que consiste en halo,
alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Ejemplos no
limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y comprender de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo
están unidos a una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo
inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos
de carbono de la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos
no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo,
propinilo, n-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo y
decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el
grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se
selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo,
arilo y cicloalquilo.
"Alquileno" significa un grupo difuncional
obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un
grupo alquilo definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de
alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Arilo" significa un sistema de anillos
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser
iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente.
Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y
naftilo. En ocasiones, se hace referencia a "arilo" con la
abreviatura "ar".
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono, en el cual uno o más átomos del anillo es un elemento que
no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en
combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El
"heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser
iguales o diferentes y son como se definen en la presente memoria.
El prefijo aza, oxa o tia antepuesto a la raíz heteroarilo significa
que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre,
respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de
nitrógeno de un heteroarilo puede ser oxidado opcionalmente al
correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos
adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo,
pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo,
quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolilo,
tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo,
benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y
similares.
"Aralquilo" significa un grupo
aril-alquilo- en donde el arilo y el alquilo son
como se han definido anteriormente. Los aralquilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de
grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el
resto principal es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-arilo- en donde el alquilo y el arilo son
como se han definido anteriormente. Los alquilarilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de
grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo,
p-tolilo y xililo. El enlace con el resto principal
es a través del arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillos mono- o multicíclico no aromático que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales
o diferentes y son como se han definido anteriormente. Ejemplos no
limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados
incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y
similares. La abreviatura "cy" represente ciclohexilo.
"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo
o yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo y los más preferidos
son flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo y los más preferidos
son flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa un alquilo como se
ha definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno
del alquilo han sido reemplazados con un grupo halo antes
definido.
"Sustituyente del sistema de anillos"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o
no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible
del sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos
pueden ser iguales o diferentes, cada uno de los cuales se
selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo,
heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo,
Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, donde
Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos"
significa asimismo un anillo cíclico de 3 a 7 átomos de anillo, de
los cuales 1-2 pueden ser de un heteroátomo, unido
a un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo
sustituyendo simultáneamente a dos átomos de hidrógeno del anillo
de dicho anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o
heterociclenilo. Ejemplos no limitativos incluyen:
"Cicloalquenilo" significa un sistema de
anillos no aromáticos mono- o multicíclicos que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono, que contiene por lo menos un doble enlace
carbono-carbono. Los grupos cicloalquenilo
preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7
átomos de anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos"
que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido
anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos
monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitativo de
cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
"Heterociclenilo" significa un sistema de
anillos monocíclicos o multicíclicos no aromáticos que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo,
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillos es
un elemento que no es carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos
un enlace doble carbono-carbono o un enlace doble
carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno ni
azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los anillos
de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes
del nombre raíz heterociclenilo significa que hay por lo menos un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, presente como
átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillos,
donde "sustituyente del sistema de anillos" es como se ha
definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del
heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente
N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no
limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados
incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridina,
1,2-dihidropiridilo,
1,4-dihidropiridilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridina,
1,4,5,6-tetrahidropirimidina,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y
similares. Ejemplos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen
3,4-dihidro-2H-pirano,
dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo de
grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es
7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos
no limitativos de anillos de tiaheterociclenilo multicíclicos
adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y
similares.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo)
significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos
saturados no aromáticos que comprenden de aproximadamente 3 a
aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en los
cuales uno o más átomos del sistema de anillos es un elemento
distinto de carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o
azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos
preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6
átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antepuesto a la raíz
heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del
anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden
ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente.
Los átomos de nitrógeno o azufre del heterociclilo pueden estar
opcionalmente oxidados al correspondiente N-óxido, S-óxido o
S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos
monocíclicos de heterociclilo adecuados incluyen piperidilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Arilcicloalquenilo" significa un grupo
derivado de un arilo y cicloalquenilo fusionados, en el cual el
arilo y el anillo de cicloalquenilo comparten dos átomos de carbono
de anillo. Los arilcicloalquenilos preferidos son aquellos en los
cuales el arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste en
aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El
arilcicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes del sistema de anillos, donde "sustituyente del
sistema de anillos" es como se ha definido anteriormente.
Ejemplos no limitativos de arilcicloalquenilos adecuados incluyen
1,2-dihidronaftaleno, indeno y similares. En enlace
con el resto principal es a través del átomo de carbono no
aromático.
"Cicloalquenilarilo" significa un grupo
derivado de un arilcicloalquenilo fusionado de acuerdo con lo
definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de
cicloalquenilarilos son los descritos en la presente con respecto a
arilcicloalquenilo, excepto que el enlace con el resto principal es
a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilcicloalquilo" significa un grupo
derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados en el cual el anillo
de arilo y el cicloalquilo comparten dos átomos de carbono del
anillo. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en los cuales
arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilcicloalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de
anillos, donde "sustituyente del sistema de anillos" es como se
ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de
arilcicloalquilos adecuados incluyen
1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace con
el resto principal es a través de un átomo de carbono no
aromático.
"Cicloalquilarilo" significa un grupo
derivado de un arilcicloalquilo fusionado de acuerdo con se ha
definido anteriormente. Ejemplos de cicloalquilarilos adecuados son
como se ha descrito en la presente memoria con respecto a un grupo
arilcicloalquilo, excepto que el enlace con el resto principal es a
través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilcicloalquilo" significa un grupo
derivado de un heteroarilo y un cicloalquilo fusionados en donde el
heteroarilo y el cicloalquilo comparten dos átomos del anillo. Los
átomos del anillo compartidos pueden ser ambos de carbono, o uno de
los átomos compartidos en el anillo puede ser un heteroátomo con
capacidad para unirse a por lo menos 3 átomos más, tales como
nitrógeno. Los heteroarilcicloalquilos preferidos son aquellos en
los cuales el heteroarilo de los mismos consiste en aproximadamente
5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el cicloalquilo consiste
en aproximadamente 5 a 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o
tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que hay por lo
menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente,
presente como átomo del anillo. El heteroarilcicloalquilo puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del
sistema de anillos, donde "sustituyente del sistema de anillos"
es como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno de la
porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo puede estar
opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no
limitativos de heteroarilcicloalquilos adecuados incluyen
5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolilo,
5,6,7,8- tetrahidroquinoxalinilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo,
4,5,6,7-tetrahidro-1H-
bencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo,
1H-4-oxa-1,5-diazanaftalen-2-onilo,
1,3-dihidroimidazol-[4,5]-piridin-2-onilo
y similares. El enlace con el resto principal es a través de un
átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilheteroarilo" significa un grupo
derivado de un heteroarilcicloalquilo fusionado como se ha definido
anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilheteroarilos
adecuados son los descritos en la presente memoria para
heteroarilcicloalquilo, excepto que el enlace con el resto principal
es a través de un átomo de carbono aromático.
"Aralquenilo" significa un grupo
aril-alquenil- en el cual el arilo y el alquenilo
son como se han definido anteriormente. Los aralquenilos preferidos
contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de
grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y
2-naftiletenilo. En enlace con el resto principal
es a través del alquenilo.
"Aralquinilo" significa un grupo
aril-alquinil- en donde el arilo y el alquinilo son
como se han definido anteriormente. Los aralquinilos preferidos
contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace con el resto
principal es a través del alquinilo. Ejemplos no limitativos de
grupos aralquinilo adecuados incluyen fenacetilenilo y
naftilacetilenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y el
alquilo son como se han definido anteriormente. Los heteroaralquilo
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no
limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen piridilmetilo,
2-(furan-3-il)metilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace con
el resto principal es a través del alquilo.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo
heteroaril-alquenilo- en el cual el heteroarilo y
alquenilo son como se han definido anteriormente. Los
heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior.
Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo adecuados
incluyen
2-(pirid-3-il)etenilo y
2-(quinolin-3-il)etenilo. El
enlace con el resto principal es a través del alquenilo.
"Heteroaralquinilo" significa un grupo
heteroaril-alquinil- en el cual el heteroarilo y
alquinilo son como se han definido anteriormente. Los
heteroaralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior.
Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquinilo adecuados
incluyen
pirid-3-il-acetilenilo
y
quinolin-3-il-acetilenilo.
El enlace con el resto principal es a través del alquinilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquil- en el cual alquilo es como se definido
anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo
inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo incluyen
hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-,
alquenil-C(O)-,
alquinil-C(O)-,
cicloalquil-C(O)-,
cicloalquenil-C(O)-, o
cicloalquinil-C(O)- en el cual los diversos
grupos son como se ha definido anteriormente. El enlace con el
resto principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos
contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo
incluyen formilo, acetilo, propanoilo,
2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo.
"Aroilo" significa un grupo
aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como
se ha definido anteriormente. El enlace con el resto principal es a
través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados
incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo.
"Heteroaroilo" significa un grupo
heteroaril-C(O)- en el cual el grupo
heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos no
limitativos de grupos adecuados incluyen nicotinoilo y
pirrol-2-carbonilo. El enlace con
el resto principal es a través del carbonilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha
definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con el
resto principal es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O en donde el cual el grupo arilo es como se ha
definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados
incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto principal es a
través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O en el cual el grupo aralquilo es como se
ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenmetoxi. El enlace con el resto principal
es a través del oxígeno del éter.
"Alquilamino" significa un grupo -NH_{2}
o -NH_{3}^{+} en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del
nitrógeno han sido reemplazados por un grupo alquilo como se ha
definido anteriormente.
"Arilamino" significa un grupo -NH_{2} o
-NH_{3}^{+} en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del
nitrógeno han sido reemplazados por un grupo arilo como se ha
definido anteriormente.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en donde el grupo alquilo es como se
definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio
adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y
heptiltio. El enlace con el resto principal es a través del
azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en donde el grupo alquilo es como se ha
definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio
adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto
principal es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- en donde el grupo aralquilo es como se
ha definido anteriormente. Un ejemplo no limitativo de grupo
aralquiltio adecuado es el benciltio. El enlace con el resto
principal es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Ejemplos no
limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto principal
es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-CO-. Ejemplos no limitativos
de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y
naftoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del
carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-CO-. Un ejemplo no
limitativo de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O)_{2}-. Los grupos
preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo
inferior. El enlace con el resto principal es a través del
sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo
alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son
aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El
enlace con el resto principal es a través del sulfinilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O)_{2}-. El enlace con el
resto principal es a través del sulfonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo
aril-S(O)-. El enlace con el resto principal
es a través del sulfinilo.
El término "opcionalmente sustituido"
significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
Con referencia al número de restos (por ejemplo,
sustituyentes, grupos o anillos) de un compuesto, a menos que se
especifique lo contrario, las frases "uno o más" y "por lo
menos uno" significan que puede haber tantos restos como sea
químicamente posible, y la determinación del número máximo de esos
restos es competencia absoluta de los expertos en la técnica.
Los expertos en la técnica apreciarán que el
término "enfermedad neurodegenerativa" tiene su significado
médico comúnmente aceptado y describe las enfermedades y trastornos
producidos como resultado del funcionamiento anormal de las
neuronas, incluyendo la muerte neuronal y la liberación anormal de
neurotransmisores o sustancias neurotóxicas. En este caso, incluye
también todas las enfermedades que se presentan como resultado de
niveles anormales de proteína beta-amiloide.
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, aunque sin limitación: la
enfermedad de Alzheimer, la demencia relacionada con la edad, la
amiloidosis cerebral o sistémica, la hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis y el síndrome de Down.
Las líneas trazadas hacia el interior de los
sistemas de anillos indican que el enlace indicado puede estar
unido a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del
anillo.
Como es conocido en la técnica, un enlace
trazado desde un átomo dado en donde no hay ningún resto ilustrado
en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo unido al
átomo por medio de ese enlace. Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la técnica apreciarán una
estructura de anillo bicíclico, dos ejemplos de los cuales están
representados por los diagramas expuestos a continuación. Para mayor
conveniencia y descripción, los átomos de carbono pueden estar
numerados correspondientemente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una línea de guiones dentro de una estructura de
anillo, un ejemplo de la cual se expone en el siguiente diagrama,
representa un enlace opcional o un doble enlace opcional. Por
ejemplo, con un enlace opcional,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
la estructura precedente podría
representar el siguiente
compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
Más aun, el enlace doble o triple puede formar
enlaces entre dos elementos libres cualesquiera de cualquier anillo
de la estructura. Por ejemplo, con un doble enlace que forma
\vskip1.000000\baselineskip
la estructura precedente podría
representar la siguiente
estructura:
Como se usa en la presente descripción, el
término "composición" está destinado a abarcar un producto que
comprende los ingredientes estipulados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que sea resultado,
directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
También están contemplados en la presente
descripción los profármacos y solvatos de los compuestos de fórmula
I, incluyendo los compuestos de la invención. El término
"profármaco" tal como se emplea en esta descripción, indica un
compuesto que es precursor de un fármaco que, al ser administrado a
un sujeto, experimenta una conversión química por procesos
metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula I o
una de sus sales y/o solvatos. Una explicación de los profármacos
se presenta en Pro-drugs as Novel Delivery
Systems, de T. Higuchi y V. Stella (1987), tomo 14 del The
A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug
Design (1987) de Edward B. Roche, edit., American Pharmaceutical
Association y Pergamon Press, que se incorporan a la presente
descripción como referencia en ambos casos.
El término "solvato" significa una
asociación física de un compuesto de fórmula I incluyendo un
compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente.
Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y
covalente, incluyendo el enlace por puentes de hidrógeno. En ciertos
casos, el solvato ha de ser apto para el aislamiento, por ejemplo
cuando se incorpora una o más moléculas de disolvente a la
estructura de cristales del sólido cristalino. "Solvato"
abarca tanto los solvatos en fase de solución como los aislables.
Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato en donde
la molécula de disolvente es H_{2}O.
La expresión "cantidad eficaz" o
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa describir una
cantidad de un compuesto de fórmula I, por ejemplo un compuesto de
la invención o una composición que contiene dicha cantidad eficaz
para inhibir la gamma -secretasa y de esa manera producir el efecto
terapéutico deseado.
Los compuestos de la fórmula I, incluyendo los
compuestos de la invención, forman sales. Se entiende que la
referencia a un compuesto de la fórmula I en esta descripción
incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo
contrario. El término "sal(es)" empleado en la presente
descripción indica las sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos
y/u orgánicos, así como las sales básicas formadas con bases
inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la
fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como por ejemplo,
aunque sin limitación: piridina o imidazol, como un resto ácido, tal
como, aunque sin limitación: un ácido carboxílico, se pueden formar
iones híbridos ("sales internas") y éstas están incluidas
dentro del término "sal(es)" empleado en el presente
contexto. Son preferibles las sales farmacéuticamente aceptables (es
decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son
ventajosas otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I
se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una
cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal
precipite o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen
acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos,
bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos,
alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos,
digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos,
glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos,
hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos,
metanosulfonatos, 2-neftalensulfonatos, nicotinatos,
nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales
como los mencionados en la presente descripción), tartratos,
tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos),
undecanoatos y similares. Más aun, se describen los ácidos que
generalmente se consideran adecuados para la formación de sales
farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos
básicos, por ejemplo en las obras de S. Berge et al.,
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)
1-19; P. Gould, International J. of
Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et
al., The Practice of Medicinal Chemistry, (1996),
Academic Press, New York y en The Orange Book (Food &
Drug Administration, Washington D.C. en su sitio web). Estas
descripciones se incorporan en la presente memoria como
referencia.
Entre las sales básicas tipo incluyen sales de
amonio, sales de metal alcalino, tales como las sales de sodio,
litio y potasio, sales de metal alcalino-térreo,
tales como las sales de calcio y magnesio, sales con bases
orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas), tales como benzatinas,
diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con
N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina),
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
t-butil-aminas y sales con
aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos con
contenido de nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes
tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros,
bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo),
dialquilsulfatos (por ejemplo dimetil-, dietil-, dibutil-, y
diamil-sulfatos), haluros de cadena larga (por
ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo
y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas las mencionadas sales
ácidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables
dentro del alcance de esta descripción y todas las sales ácidas y
básicas se consideren equivalentes a las formas libres de los
correspondientes compuestos para los fines de esta descripción.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus
sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautómera
(por ejemplo, como amida o imino-éter). Todas dichas formas
tautómeras están contempladas en la presente como partes de la
presente descripción.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los
isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los
compuestos de esta descripción (incluyendo los de las sales,
solvatos y profármacos de los compuestos, así como las sales y
solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir
debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo
las formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de
carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas
diastereoisómeras, están contempladas dentro del alcance de la
presente descripción. Los estereoisómeros individuales de los
compuestos de la presente descripción, incluyendo los compuestos de
la invención, pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de
otros isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo en forma de
racematos o entre sí, u otros estereoisómeros seleccionados. Los
centros quirales de los compuestos de esta descripción, incluyendo
los compuestos de la presente invención pueden tener la
configuración S o R de acuerdo con lo definido por las
Recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos
"sal", "solvato", "profármaco" y similares, debe
aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de los
enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o
profármacos de los compuestos descritos en el presente texto.
Se pretende que las formas polimórficas de los
compuestos de la fórmula I, por ejemplo los compuestos de la
invención y de las sales, solvatos y/o profármacos de los compuestos
de la fórmula I, estén incluidas en esta descripción.
Esta descripción también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto
de la fórmula I, por ejemplo por lo menos un compuesto de la
presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto y por lo menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o
más de los compuestos de la fórmula I.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos en esta descripción, los
vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos
o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por
aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento del compuesto
activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la
técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas
se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas
para la administración oral. Se pueden encontrar ejemplos de
vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración
para las diversas composiciones en Remington's Pharmaceutical
Sciences, de A. Gennaro (edit.), 18th Edición (1990), Mack
Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar, por
ejemplo, soluciones acuosas o soluciones de
agua-propilenglicol para inyección parenteral, o la
adición de edulcorantes y opacificantes para las soluciones,
suspensiones y emulsiones para vía oral. Las preparaciones en forma
líquida pueden incluir asimismo soluciones para la administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo
nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida destinadas a ser convertidas, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración por vía oral
o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la presente descripción,
incluyendo los compuestos de la invención, también pueden ser
administrados por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo de
matriz o depósito convencionales en la técnica para este fin.
Es preferible que la preparación farmacéutica se
presente en forma de dosis unitarias. En esa forma, la preparación
está subdividida en dosis unitarias del tamaño adecuado que
contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo
una cantidad eficaz para obtener el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo contenido en una
dosis unitaria de la preparación puede ser modificada o ajustada
desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg,
preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750
mg, más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente
500 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de las necesidades del paciente y de la gravedad del trastorno que
se trata. La determinación del régimen de dosificación adecuado para
una situación específica es de competencia de las personas
capacitadas en la técnica. Por motivos de conveniencia, la dosis
diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante
el día, según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la presente descripción y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables han de ser reguladas de acuerdo con el
criterio del médico a cargo, teniendo en cuenta factores tales como
la edad, estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de los
síntomas en tratamiento. Un régimen de dosificación diaria típico
recomendado para la administración oral puede estar en el intervalo
de aproximadamente 0,04 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, en una
a cuatro dosis divididas.
Otro de los aspectos de la presente descripción
consiste un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de por lo menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención descrita en la presente memoria se
ilustra por medio de las siguientes preparaciones y ejemplos que no
deben interpretarse como limitativos del alcance de la descripción.
Hay otras rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas
que resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros
de ^{1}H fueron obtenidos en aparatos Varian
VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian
Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400
MHz) y se expresan en términos de ppm a partir de Me_{4}Si con el
número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en
Hertzios están indicados entre paréntesis. Cuando se presentan
datos de cromatografía de líquidos/espectro de masas (LC/MS), los
análisis se realizaron empleando un espectrómetro de masas
API-100 de Applied Biosystems y una columna de LC
Shimadzu SCL-10A: Alltech platino C18, 3
micrómetros, 33 mm x 7 mm de DI; flujo en gradiente: 0 min -
CH_{3}CN al 10% en agua, 5 min - CH_{3}CN al 95% en agua, 7 min
- CH_{3}CN al 95% en agua, 7,5 min - CH_{3}CN al 10% en agua, 9
min. Se da el tiempo de retención y el ion precursor observado.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Los siguientes disolventes y reactivos pueden
ser designados por sus abreviaturas entre paréntesis:
AcOEt: representa acetato de etilo;
AcOH: representa ácido acético;
AIBN representa
2,2'-azobisisobutironitrilo;
DCM: representa diclorometano;
DCE: representa dicloroetileno;
DIBAH: representa hidruro de
diisobutilaluminio;
DEAD: representa azodicarboxilato de
dietilo;
DMF: representa dimetilformamida;
EDCl representa
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
Et_{2}O: representa éter dietílico;
EtOAc: representa acetato de etilo;
HOBT representa
1-hidroxibenzotriazol;
LDA representa: diisopropilamida de litio;
MS: representa espectrometría de masas;
Me: representa metilo;
MeOH: representa metanol;
NMO representa N-óxido de
N-metilmorfolina;
NaOH: representa hidróxido de sodio;
RMN: representa resonancia magnética
nuclear;
HRMS: representa espectrometría de masas de alta
resolución;
OTBDMS: representa
t-butildimetilsililoxi (o
t-butildimetilsilil-éter);
OTBDPS: representa
t-butildifenilsililoxi (o
t-butildifenilsilil-éter);
P representa un grupo protector;
Ph: representa fenilo;
TA: representa temperatura ambiente.
TBAF: representa fluoruro de
tetrabutilamonio;
TBDMS: representa
t-butildimetilsililo;
TBDMSI: representa cloruro de
t-butildimetilsililo;
TBDPSCI: representa cloruro de
t-butildifenilsililo;
TBS: representa
t-butilsililo;
TFA: representa ácido trifluoroacético;
THF: representa tetrahidrofurano;
TMS: representa trimetilsilano;
TMSCl representa: cloruro de trimetilsililo.
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Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar mediante diversos métodos muy conocidos por los expertos
en la técnica y por los métodos que se describen a continuación. Los
siguientes métodos son típicos:
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Método
1
En el Método 1, se preparan los compuestos de la
fórmula I que tienen la estructura A.
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El grupo protector del alcohol 1 se elimina
siguiendo condiciones estándares para llegar a una amina que se
convierte a su vez en el alcohol 2 por reacción con un haluro de
sulfonilo. El alcohol 2 se puede convertir en una variedad de
compuestos del tipo A utilizando métodos muy conocidos por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar carbamatos
por la reacción de 2 con cloroformiato de
4-nitrofenilo seguido por la reacción del carbonato
obtenido con una amina primaria o secundaria. Alternativamente, se
pueden preparar ésteres por la reacción de 2 con un haluro de ácido
de un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento
adecuado, tal como EDCl y HOBT.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Método
2
En el método 2, se preparan los compuestos de
fórmula I que tienen la estructura B.
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La amina cíclica 3 se convierte en una
sulfonamida por reacción con un haluro de sulfonilo, luego se
convierte en el enol-éter 4 utilizando condiciones estándares,
tales como desprotonamiento con LDA seguido por reacción con TMSCl.
La oxidación del enol-éter 4 con una mezcla de reactivos apropiados,
tales como tetróxido de osmio y NMO seguido por la protección del
alcohol utilizando un grupo protector típico, tal como cloruro de
terc.butildimetilsililo, da entonces la cetona 5. La cetona 5 puede
ser desoxigenada al alquileno 7 empleando una variedad de métodos
conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, aunque sin
limitación: reacciones del tipo Wolf-Kishner y
reacciones de desoxigenación de radicales. Por ejemplo, la reacción
de la cetona 5 con un agente reductor apropiado, tal como
borohidruro de sodio da un alcohol que luego se convierte en el
tiocarbonato 6 utilizando cloroformiato de fenilo. Luego el
tiocarbonato 6 se reduce al alquileno 7 con condiciones reductoras
inducidas por radicales, tales como AIBN con hidruro de
tributilestaño: A continuación se separa el grupo protector de
alcohol en el alquileno 7 y el alcohol se convierte en los
compuestos del tipo B siguiendo los métodos descritos en el Método
1.
\newpage
Método
3
En el Método 3, se protege la función alcohol
del
2-(hidroximetil)-6-piridincarboxilato
de metilo 8 utilizando un grupo protector típico, tal como cloruro
de terc.butildimetilsililo y luego la piridina se hidrogena
empleando un catalizador adecuado, tal como óxido de platino,
preferentemente en presencia de ácido acético, para dar la amina 9.
A su vez, la amina cíclica 9 se convierte en una sulfonamida por
reacción con un haluro de sulfonilo y luego se reduce con un
reactivo hidruro, tal como hidruro de
diisobutil-aluminio para dar el aldehído 10.
Seguidamente se realiza una reacción de Wittig del aldehído 10 y se
retira el grupo protector de alcohol en condiciones estándares,
como por ejemplo TBAF para dar el alcohol 11. Luego el alcohol 11 se
oxida a un aldehído empleando un reactivo de oxidación, tal como
peryodinano de Dess-Martin y el aldehído intermedio
se hace reaccionar con un metal-alqueno, tal como
un alqueno de Grignard para dar el
bis-alquen-alcohol 12. A
continuación se lleva a cabo una metátesis de cierre de anillo con
un reactivo, tal como
RuCl_{2}(CHPh)[PCy_{3}]_{2} (catalizador de
Grubbs de segunda generación) de este
bis-alquen-alcohol 12 para obtener
el alcohol bicíclico 13. Por último, el alcohol 13 se convierte en
los compuestos del tipo C siguiendo los métodos descritos en el
Método 1.
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Método
4
En el Método 4, se preparan los compuestos de la
fórmula I que tienen la estructura D.
El alquen-alcohol 13 se
hidrogena utilizando un catalizador adecuado, tal como óxido de
platino y el alcohol resultante se convierte en compuestos del tipo
D utilizando los métodos descritos en el Método 1.
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Ejemplo de preparación
1
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Etapa
1
A una solución de
2-(hidroximetil)-6-piridincarboxilato
de metilo (44,5 g, 0,26 mol) en DCE (500 ml) se añadió trietilamina
(44 ml, 0,31 mol) seguido por TBDMSCI (44 g, 0,29 mol) y luego la
mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 días. Después de
concentración, el residuo se purificó sobre gel de sílice (se eluyó
con hexano/AcOEt 90:10 a 50:50) para dar 68,5 g de éster de
piridina protegido con TBS.
\newpage
Etapa
2
Una solución del éster de piridina protegido con
TBS de la Etapa 1 (68 g, 0,24 mmol) y óxido de platino (IV) (6 g,
0,026 mmol) en MeOH (500 ml) y AcOH (50 ml) se hidrogenó a 40 psi
(275,7 kPa) durante la noche. La mezcla se filtró sobre Celite y se
concentró. El residuo se diluyó con NaOH acuoso 1N, se extrajo con
DCM y AcOEt, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar
66 g de éster de piperidina protegido con TBS.
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Etapa
3
Una solución del éster de piperidina protegido
con TBS obtenido en la Etapa 2 (63 g, 0,22 mol), trietilamina (100
ml, 0,66 mol) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo
(93 g, 0,44 mol) en DCE (500 ml) se calentó a 40ºC durante la
noche. Después de concentración, el residuo se purificó sobre gel de
sílice (se eluyó con hexano/AcOEt 97:3 a 90:10 y luego con
DCM/AcOEt 90:10) para dar 89 g del éster de piperidinsulfonamida
protegido con TBS.
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Etapa
4
A una solución del éster de piperidinsulfonamida
protegido con TBS obtenido en la Etapa 3 (23,5 g, 50,9 mmol) en DCM
anhidro (250 ml) a -78ºC, se añadió lentamente DIBAH 1N en tolueno
(55 ml, 55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
esta temperatura. Luego la mezcla final se sofocó a -78ºC con una
solución de sal de Rochelle al 15% (300 ml). A continuación la
mezcla de reacción se diluyó con DCM, se añadió Celite y la mezcla
se agitó durante 1h a TA, luego se filtró, se extrajo con DCM,
AcOEt, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó sobre gel de sílice (se eluyó con hexanos/AcOEt 95:5 a
80:20) para dar 16,37 g de aldehído de piperidinsulfonamida
protegido con TBS.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una solución de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (14,65 g, 41 mmol) en THF (150 ml) a -78ºC, se
añadió n-BuLi 2,5N en hexanos (16,4 ml, 41 mmol),
luego la mezcla de reacción se calentó a 0ºC. Seguidamente se enfrió
a -78ºC y se introdujo por medio de una cánula en una solución del
aldehído de piperidinsulfonamida protegido con TBS obtenido en la
Etapa 4 (16,35 g, 37,8 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 30 min a -78ºC, luego durante 30 min a
TA. La mezcla final se concentró, se diluyó con NaHCO_{3} acuoso
al 5% y DCM, se extrajo con DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. La purificación con gel de sílice (se eluyó con
hexanos/AcOEt 95:5 a 80:20) dio 9,81 g de alqueno protegido con
TBS.
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Etapa
6
Una solución de alqueno protegido con TBS de la
Etapa 5 (9,81 g, 22,8 mmol) y TBAF 1N en THF (45 ml, 45 mmol) en
THF (50 ml) se agitó a 50ºC durante 1 h, y luego se concentró. El
residuo se recogió en agua, se extrajo con DCM, AcOEt, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre
gel de sílice (eluido con hexanos/AcOEt 80:20 a 60:40) para dar
7,00 g de alquen-alcohol.
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Etapa
7
A una solución del
alquen-alcohol de la Etapa 6 (7,00 g 22,2 mmol) en
DCM (100 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin
(18,8 g, 44,4 mmol) y NaHCO_{3} (5,59 g, 66,6 mmol). La solución
se agitó durante 3 h a TA, luego se diluyó con
Na_{2}S_{2}O_{3} al 5% (400 ml), se extrajo con DCM, se secó
sobre Na_{2}SO_{3} y se concentró. El residuo se purificó sobre
gel de sílice (eluido con hexanos/AcOEt 95:5 a 80:20) para dar 4,78
g del alquen-aldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A una solución del
alquen-aldehído de la Etapa 7 (3,68 g, 11,73 mmol)
en THF (60 ml) a -40ºC se añadió bromuro de
vinil-magnesio 1N en hexanos (14 ml, 14 mmol) y la
mezcla de reacción se dejó calentar a -20ºC. Al cabo de 30 min a
esta temperatura, la reacción se detuvo por adición de NH_{4}Cl
acuoso saturado a la mezcla, se extrajo con DCM, AcOEt, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre
gel de sílice (eluido con hexanos/AcOEt 93:7 a 50:50) para dar, en
orden de elución, 540 mg del alquen-aldehído de
partida, 675 mg del isómero A del
bis-alquen-alcohol (12a) y 2,63 g
del isómero B del bis-alquen-alcohol
(12b).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una solución del isómero B del
bis-alquen-alcohol de la Etapa 8
(2,55 g, 7,46 mmol) en DCM (350 ml) se desaireó a vacío, y luego se
puso bajo nitrógeno. A continuación se añadió dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)bencilidina-rutenio
(IV) (930 mg, 1,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC
durante la noche. La solución final se concentró posteriormente y
se purificó sobre gel de sílice (se eluyó con hexanos/AcOEt 85:15 a
40:60) para dar, en orden de elución, 435 mg del material de
partida y 1,31 g de alquen-alcohol de
azabiciclo[3.3.1]nonano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
Una solución del alquen-alcohol
de azabiciclo[3.3.1]nonano de la Etapa 9 (1,40 g, 4,46
mmol) y óxido de platino (IV) (215 mg) en AcOEt (30 ml) se
hidrogenó a presión atmosférica durante 2 horas. La mezcla final se
filtró sobre Celite y se concentró. A continuación, el residuo se
purificó sobre gel de sílice (se eluyó con hexanos/AcOEt 90:10 a
60:40) para dar 1,24 g de
azabiclo[3.3.1]nonan-alcohol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11
A una solución del
azabiclo[3.3.1]nonan-alcohol de la
Etapa 10 (170 mg, 0,54 mmol) en DCE (2,7 ml) se añadió
cloroformiato de p-nitrofenilo (217 mg, 1,10 mmol)
seguido por trietilamina (0,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a TA durante la noche. Después de concentración, el residuo se
purificó sobre gel de sílice (se eluyó con DCM) para obtener 192 mg
de carbonato de azabiciclo[3.3.1]nonano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12
A una solución del carbonato de
azabiciclo[3.3.1]nonano (200 mg, 0,40 mmol) en DCE se
añadió N-(2-hidroxietil)piperazina (0,1 ml,
0,80 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante la
noche. La mezcla se diluyó con NaOH acuoso 0,5N, se extrajo con DCM
y AcOEt y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo obtenido tras
la concentración se purificó sobre gel de sílice (se eluyo con
DCM/MeOH 9:1) para dar 40 mg del producto de la fórmula 14. RMN de
^{1}H(CDCl_{3} 300 MHz) \delta 7,76 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,28 (m,1H), 3,95 (m,
1H), 3,55-3,70 (m, 4H), 3,35-3,55
(m, 2H), 2,40-2,65 (m, 8H),
1,45-1,90 (m, 9H); HRMS (MH^{+}) 472,1994.
Siguiendo procedimientos similares a los del
Ejemplo de Preparación 1 y utilizando el isómero A del
bis-alquen-alcohol o el isómero B
del bis-alquen-alcohol (de la Etapa
8) en la síntesis, se prepararon los compuestos de la
Tabla 1:
Tabla 1:
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo de Preparación
2
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\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol del Ejemplo de Preparación 1, Etapa
9, anterior se sometió a condiciones similares a las descritas en
el Ejemplo de preparación 1, Etapa 11 y Etapa 12, utilizando
4-piperidinopiperidina en lugar de
N-(2-hidroxietil)piperazina en la última
etapa, para dar el producto deseado de la fórmula 33. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3} 300 MHz) \delta 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J
= 8,4 Hz, 2H), 5,95-6,05 (m, 2H), 4,86 (s ancho,
1H), 4,10-4,45 (m, 3H), 3,75-4,05
(m, 1H), 2,40-2,85 (m, 8H),
1,30-2,00 (m, 15H); MS (ES) m/e 508,1
(M+H)^{+}; tiempo de retención, 5,35 min.
Siguiendo procedimientos similares a los del
Ejemplo de Preparación 2 y empleando el isómero A del
bis-alquen-alcohol en la síntesis,
se preparó el siguiente compuesto de la Tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de
exo-7-bencil-7-aza-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
(1,86 g, 9,1 mmol), formiato de amonio (3,47 g, 55 mmol) y Pd al
10%/C (200 mg) en MeOH (20 ml) se agitó durante 2 h a 50ºC. La
solución se filtró sobre Celite, se lavó con MeOH y luego HCl 1N
hasta que se obtuvo un pH de 1. A continuación la solución se diluyó
con agua, se lavó con Et_{2}O y se concentró. El sólido restante
(4,8 g) se recogió en NaOH 1 N (100 ml) y se trató con cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (10,55 g, 50 mmol) en DCM
(40 ml) durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y DCM, se
extrajo con DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
purificación sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/AcOEt 90:10 a
80:20) dio 1,87 g de sulfonamida-alcohol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se sometió a
condiciones similares a las condiciones descritas en el Ejemplo de
Preparación 1, Etapa 11 y Etapa 12 anterior, utilizando
4-piperidinopiperidina en la última etapa, para dar
el producto deseado de la fórmula 35. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}
300 MHz) \delta 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 4,64 (m, 1H), 3,90-4,25 (m, 4H),
2,55-2,75 (m, 2H), 2,30-2,55 (m,
5H), 1,65-1,95 (m, 6H), 1,50-1,60
(m, 4H), 1,30-1,45 (m, 6H); MS (ES) m/e 482,3
(M+H)^{+}; tiempo de retención: 3,71 min.
Siguiendo procedimientos similares a los del
Ejemplo de Preparación 3, se prepararon los compuestos de la
Tabla 3:
Tabla 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de hidrobromuro de
nor-tropinona (6,05 g, 29,5 mmol), cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (6,65 g, 31,5 mmol),
K_{2}CO_{3} (9,70 g, 70 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (200
mg) en DCM (70 ml) y agua (70 ml) se agitó a TA durante la noche.
La mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró y se purificó sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/AcOEt
95:5) para dar 9,04 g de
nor-tropinona-sulfonamida.
Etapa
2
A una solución de LDA 2N en heptanos (16,1 ml,
32,2 mmol) en THF (120 ml) a -78ºC, se añadió lentamente una
solución de
nor-tropinona-sulfonamida obtenida
en la Etapa 1 (8,06 g, 26,9 mmol) en THF (160 ml) en el curso de 10
min. Al cabo de 35 min a -78ºC se añadió clorotrimetilsilano (6,8
ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a -78ºC, tras
lo cual se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se calentó
a TA. Después de extracción con Et_{2}O, secado con
Na_{2}SO_{4} y concentración, el residuo se purificó sobre gel
de sílice (se eluyó con hexanos/DCM 1:1 a DCM) para dar 3,88 g del
enol-éter de
nor-tropinona-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución del enol-éter de
nor-tropinona-sulfonamida de la
Etapa 2 (3,88 g, 10,43 mmol) y NMO (1,51 g, 12,9 mmol) en THF (40
ml) y agua (15 ml), se añadió OsO_{4} (100 mg, 0,40 mmol) a 0ºC, y
luego la mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante la noche.
Después de concentración, la solución se diluyó con AcOEt y
Na_{2}SO_{3} acuoso al 10%, se extrajo con AcOEt, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre gel
de sílice (se eluyó con DCM/AcOEt 90:10 a 80:20) para dar 1,51 g de
\alpha-hidroxicetona-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una solución de la
\alpha-hidroxicetona-sulfonamida
de la Etapa 3 (1,50 g, 4,75 mmol), TBDMSCI (860 mg, 5,70 mmol) e
imidazol (390 mg, 5,70 mmol) en DMF (6 ml) se agitó durante la noche
a 40ºC. La solución enfriada se diluyó con agua y Et_{2}O, se
extrajo con Et_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (se eluyó con
hexano/DCM 1:1 a DCM) para producir 1,53 g de O-TBS-
cetona-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una solución de la
O-TBS-cetona-sulfonamida
de la Etapa 4 (1,53 g, 3,56 mmol) en MeOH (10 ml) a 0ºC se añadió
lentamente NaBH_{4} (135 mg, 3,56 mmol) y la solución se agitó
durante 2 h a esta temperatura. La mezcla final se concentró, se
diluyó con agua, se extrajo con DCM y AcOEt y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El residuo obtenido después de la concentración
se purificó sobre gel de sílice (se eluyó con DCM a DCM/AcOEt 9:1)
para dar 1,51 g
O-TBS-alcohol-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución de la
O-TBS-alcohol-sulfonamida
de la Etapa 5 (1,10 g, 2,55 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC se añadió
n-BuLi 2,5N en hexano (1,10 ml, 2,80 mmol) seguido,
un minuto más tarde, por feniltiocloroformiato (460 \mul, 3,32
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78ºC, y
luego se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 h. La solución
final se trató con NaHCO_{3} al 5%, se extrajo con DCM (3x), AcOEt
(1x), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó sobre gel de sílice (se eluyó con hexano/DCM 60:40 a DCM)
para producir 1,34 g de
O-TBS-tiocarbonato-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una solución de la
O-TBS-tiocarbonato-sulfonamida
de la Etapa 6 (1,34 g, 2,36 mmol), hidruro de tributilestaño (1,35
ml, 5,0 mmol) y AIBN (107 mg, 0,65 mmol) se agitó a reflujo durante
6 horas y luego se concentró. La purificación del producto en bruto
sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/DCM 60:40 a DCM) dio 514 mg
de O-TBS-sulfonamida con otros
componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una solución de la
O-TBS-sulfonamida de la Etapa 7 (514
mg, 1,23 mmol) y TBAF 1N en THF (2 ml, 2,0 mmol) en THF (3 ml) se
agitó durante 2 h a 40ºC, y luego se concentró. El tratamiento con
NH_{4}Cl acuoso saturado, DCM y AcOEt dio un residuo que se
purificó sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/AcOEt 88:12 a 85:15)
para dar 105 mg de alcohol-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
El producto de la Etapa 8 se sometió a
condiciones similares a las condiciones descritas en el Ejemplo 1,
Etapa 11 y Etapa 12, empleando
N-(2-hidroxietil)-piperazina en la
última etapa, para dar origen al producto deseado de la fórmula 42.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} 300 MHz) \delta 7,77 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,59 (s ancho, 1H), 4,28 (d ancho,
2H), 3,30-3,70 (m, 6H), 2,45-2,65
(m, 7H), 2,06 (m, 1H), 1,40-1,85 (m, 7H); MS (ES)
m/e 458,1 (M+H)^{+}; tiempo de retención: 3,65
min.
\newpage
Siguiendo procedimientos similares a los del
Ejemplo de Preparación 4, se preparó el siguiente compuesto de la
Tabla 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
5
Etapa
1
Una solución del alcohol producto del Ejemplo de
Preparación 1, Etapa 10 (450 mg, 1,42 mmol) y peryodinano de
Dess-Martin (al 15% en DCM, 4,80 g, 1,70 mmol) en
DCM (5 ml) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se trató con
tiosulfato de sodio al 5%, se extrajo con DCM, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre gel
de sílice (eluyendo con hexanos/AcOEt 90:10 a 60:40) para dar 460 mg
de cetona.
Etapa
2
A una solución de la cetona de la Etapa 1 (150
mg, 0,48 mmol) en THF (3 ml) a -20ºC, se añadió lentamente MeMgBr
3N (190 \mul, 0,56 mmol) y luego la mezcla de reacción se dejó
calentar a 0ºC. Al cabo de 1 h, la solución final se vertió en
NH_{4}Cl saturado y se extrajo con DCM, AcOEt, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre gel
de sílice (eluyendo con hexanos/AcOEt 90:10 a 60:40) para producir
125 mg de alcohol.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se sometió a
condiciones similares a las condiciones descritas en el Ejemplo 1,
Etapa 11 y Etapa 12, empleando
N-(2-hidroxietil)-piperazina en la
última etapa, para proporcionar el producto deseado de la fórmula
44. RMN de ^{1}H (CDCl_{3} 300 MHz) \delta 7,79 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,08 (m,1H),
3,60-3,70 (m, 3H), 3,40-3,55 (m,
4H), 2,40-2,70 (m, 8H), 1,40-2,20
(m, 9H), 1,54 (s, 3H); MS (ES) m/e 486,1 (M+H)^{+};
tiempo de retención: 4,06 min.
Siguiendo procedimientos similares a los del
Ejemplo de Preparación 4, se preparó el siguiente compuesto de la
Tabla 5:
Ejemplo de Preparación
6
Etapa
1
A una solución de dietil-zinc
(1N en hexanos, 5 ml, 5 mmol) en DCE (20 ml) a -20ºC, se añadió
lentamente cloroyodometano (370 \mul, 5 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 5 min a esta temperatura. A continuación
se añadió una solución del producto, el alcohol del Ejemplo de
Preparación 1, Etapa 9 (740 mg, 2,36 mmol) en DCE (3 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -10ºC y durante 1 h a TA.
La mezcla final se sofocó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con
DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto en
bruto se purificó sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos/AcOEt
80:20 a 50:50) para dar 512 mg de alcohol ciclopropílico.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se sometió a
condiciones similares a las condiciones descritas en el Ejemplo 1,
Etapa 11 y Etapa 12, empleando
N-(2-hidroxietil)-piperazina en la
última etapa, para proporcionar el producto deseado de la fórmula
46. RMN de ^{1}H (CDCl_{3} 300 MHz) \delta 7,74 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,30 (s
ancho, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,30-3,55
(m, 4H), 2,40-2,60 (m, 8H),
1,90-2,10 (m, 1H), 1,35-1,70 (m,
8H), 0,98 (m, 1H), 0,50-0,62 (m, 2H); MS (ES)
m/e 484,1 (M+H)^{+}; tiempo de retención: 4,28
min.
Siguiendo procedimientos similares a los del
Ejemplo de Preparación 4, se preparó el siguiente compuesto de la
Tabla 6:
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de la presente invención se pueden confirmar por cierto número de
ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados
que se describen a continuación se llevaron a cabo con los
compuestos de la presente invención y sus sales.
Se determinó la actividad de
gamma-secretasa de acuerdo con lo descrito por Zhang
et al. (Biochemistry, 40 (16), 5049 - 5055, 2001) que
se incorpora a la presente descripción como referencia. La actividad
se expresa en términos de porcentaje de inhibición o en términos de
concentración del compuesto que produce el 50% de inhibición de la
actividad de la enzima.
Reactivos. Los anticuerpos W02,
G2-10 y G2-11 se obtuvieron del Dr.
Konrad Beyreuther (Universidad de Heidelberg, Heidelberg,
Alemania). W02 reconoce los residuos 5-8 del péptido
A\beta, mientras que G2-10 y
G2-11 reconocen la estructura específica C terminal
de A\beta 40 y A\beta 42, respectivamente. La
biotina-4G8 se adquirió a Senetec (St. Louis, MO).
Todos los reactivos para cultivo de tejidos utilizados en este
trabajo fueron de Life Technologies, Inc, a menos que se indique lo
contrario. Se adquirió Pepstatina A a Roche Molecular Biochemicals;
DFK167 era de Enzyme Systems Products (Livermore, CA).
Construcciones de cDNA, Cultivo de tejidos y
construcción de la línea celular: La construcción
SPC99-Lon, que contiene los primeros 18 residuos y
los 99 aminoácidos C terminales de APP que llevan la mutación
London, ya ha sido descrita (Zhang, L., Song., L. y Parker, E.
(1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972). Tras
ser insertado en la membrana se procesa el péptido señal de 17
aminoácidos, dejando una leucina adicional en el extremo N de
A\beta. Se clonó SPC99-lon en el vector pcDNA4/TO
(Invitrogen) y se transfectó en células 293 transfectadas de modo
estable con pcDNA6/TR, que es un producto del sistema
T-Rex (Invitrogen). Las células transfectadas se
seleccionadas en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)
suplementado con suero fetal de bovino al 10%, 100 unidades/ml de
penicilina, 100 g/ml de estreptomicina, 250 g/ml de zeocina y 5 g/ml
de blasticidina (Invitrogen). La colonias se escrutaron para
determinar la producción de A\beta induciendo la expresión de C99
con 0,1 g/ml de tetraciclina durante 16-20 h y
analizando los medios acondicionados con un inmunoensayo sándwich
(véase más adelante). En estos estudios se usó uno de los clones,
denominado pTRE.15.
Preparación de las membranas. Se indujo
la expresión de C99 en las células con 0,1 g/ml de tetraciclina
durante 20 h. Las células se trataron previamente con
12-miristato-13-acetato
de forbol 1M (PMAA) y brefeldina A (BFA) 1M durante
5-6 h a 37ºC antes de cosecharlas. Las células se
lavaron 3 veces con solución salina fría tamponada con fosfato
(PBS) y se cosecharon en el tampón A que contenía Hepes 20 mM (pH
7,5), sacarosa 250 mM, KCl 50 mM, EDTA 2 mM, EGTA 2 mM y
comprimidos del inhibidor de la proteasa Complete (Roche
Molecular Biochemicals). Los pelets celulares se congelaron
bruscamente en nitrógeno líquido y se conservaron a -70ºC antes de
proceder a su uso.
Para preparar las membranas, las células se
resuspendieron en el tampón A y se sometieron a lisis en una bomba
de nitrógeno a 600 psi (4.137 MPa). El lisado celular se centrifugó
a 1500 g durante 10 min para eliminar los núcleos y los grandes
residuos celulares. El líquido sobrenadante se centrifugó a 100000 g
durante 1 h. El sedimento de membranas se resuspendió en tampón A
más NaCl 0,5 M y las membranas se recogieron por centrifugación a
200000 g durante 1 h. El sedimento de membranas precipitado por
adición de sal se lavó una vez más con tampón A y se centrifugó a
100000 g durante 1 h. El sedimento de membranas final se resuspendió
en un pequeño volumen de tampón A utilizando un homogeneizador de
Teflón y vidrio. Se determinó la concentración de proteínas y las
partes alícuotas de membranas se congelaron bruscamente en nitrógeno
líquido y se conservaron a -70ºC.
Reacción de
\gamma-secretasa y análisis de A\beta. Para
medir la actividad de \gamma-secretasa, las
membranas se incubaron a 37ºC durante 1 h en 50 litros de tampón que
contenía Hepes 20 mM (pH 7,0) y EDTA 2 mM. Al final de la
incubación, se midió A\beta 40 y A\beta 42 utilizando un
inmunoensayo basado en electroquimioluminiscencia (ECL). Se
identificó A\beta 40 con los pares de anticuerpos
TAG-G2-10 y
biotina-W02, mientras que A\beta 42 se identificó
con TAG-G2-11 y
biotina-4G8. Se midió la señal de ECL utilizando un
instrumento ECL-M8 (IGEN International, Inc.) de
acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos presentados
eran la media de las mediciones por duplicado o triplicado de cada
experimento. Las características de la actividad de
\gamma-secretasa descritas se confirmaron
utilizando más de cinco preparaciones de membrana
independientes.
El compuesto del Ejemplo 16 tuvo una CI_{50}
de aproximadamente 16 nM. Los compuestos de los Ejemplos 18, 19,
20, 33 y 48 tenían CI_{50} dentro del intervalo de aproximadamente
50 nM a aproximadamente 0,1 \muM. Los compuestos de los Ejemplos
14, 17, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 34 y 43 tenían una
CI_{50} dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 1,0 \muM. Los compuestos de los Ejemplos 15, 35,
36, 37 y 40 tenían una CI_{50} dentro del intervalo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10 \muM.
Si bien la presente invención ha sido descrita
en conexión con las realizaciones específicas expuestas
anteriormente, las personas normalmente capacitadas en la técnica
podrán idear numerosas alternativas, modificaciones y variaciones
de las mismas. Todas dichas alternativas, modificaciones y
variaciones deben considerarse incluidas en el espíritu y alcance
de la presente invención.
Claims (28)
1. Un compuesto o las sales y/o solvatos
farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho
compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I:
en la
cual:
Ar es fenilo;
X es O;
m es 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando
m = 0, no está presente un doble enlace y cuando m > 0, puede o
no estar presente un doble enlace o puede o no estar presente un
triple enlace;
n es 0, 1, 2 ó 3;
- R^{1}
- representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno
- R^{2}
- es hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -alquilen-cicloalquilo, -cicloalquilo, -NR^{6}R^{7}, -alquilen-NR^{6}R^{7}, -alqui- len-O-alquilo, -O-alquilo, -heteroarilo o -arilo;
- R^{3}
- es 1 a 6 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -OH, -OCF_{3}, - CF_{3}, -O-alquilo, -O-cicloalquilo, o -NR^{6}R^{7};
- R^{4}
- es hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -arilo o -heteroarilo; o
R^{3} y R^{4} pueden estar
unidos formando un anillo de 3 a 6
miembros;
- R^{5}
- es -NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-alquilen-NR^{6}R^{7}; o
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} y R^{7} pueden ser
iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de ellos del grupo
que consiste en: hidrógeno, -arilo, heteroarilo, -alquilo,
-cicloalquilo, -alquilen-arilo,
-alquilen-heteroarilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
r es 0, 1, 2, 3 ó
4;
s es 0, 1, 2 ó 3;
- R^{6}
- es hidrógeno, -OH, -alquilo, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)O-alquilo o arilo, donde dicho resto alquilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, y dicho grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -alquilen-NR^{6}R^{7}, -alquilen-O-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})C(O)alquilo, -N(R^{6})C(O)cicloalquilo, -N(R^{6})C(O)arilo, -N(R^{6})C(O)heteroarilo, -N(R^{6})C(O)O-alquilo, -N(R^{6})C(O)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})S(O)_{2}alquilo, -OH, -O-alquilo, y -O-cicloalquilo;
- R^{9}
- se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -alquilen-arilo, -alquilen-heteroarilo, -alquil-cicloalquilo, -C(O)O-alquilo, alquilen-O-alquilen-OH, -arilo y -heteroarilo, en donde cada uno de dichos restos alquilo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido o no sustituido y, si está sustituido, entonces está sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi o por lo menos un grupo -NR^{6}R^{7};
cada R^{10} se selecciona
independientemente de hidrógeno o alquilo, en donde dicho grupo
alquilo puede estar sustituido o no sustituido y, si está
sustituido, entonces R^{10} está sustituido con 1 a 4 grupos
hidroxi;
cada R^{11} y R^{12} se
selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo o arilo;
o
R^{11} y R^{12}, junto con los
átomos de carbono del anillo al que están unidos en la fórmula I,
forman un anillo de cicloalquilo y en donde el anillo de
cicloalquilo así formado puede estar no sustituido o sustituido con
un alquilo, alcoxi, arilo o
halógeno;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
q es 0, 1 ó 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{2} es H.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{3} es H.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{4} es hidrógeno.
\newpage
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{5} es: NR^{6}R^{7},
-NR^{6}-alquilen-NR^{6}R^{7},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde m es 0 ó 1.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde n es 1 ó 2.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{4} es -CH_{3}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es 4-cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde R^{5} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde:
R^{2} es H;
R^{3} es H;
R^{4} es H y
R^{5} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde está presente un doble enlace dentro de
un anillo bicíclico en la estructura representada por la Fórmula
I.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde m = 1 y n = 2.
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde m = 1 y n = 1.
15. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde m = 0 y n = 1.
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
18. Un compuesto o una sal y/o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene
la siguiente estructura:
19. Un compuesto o una sal y/o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene
la siguiente estructura:
20. Un compuesto o una sal y/o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene
la siguiente estructura:
21. Un compuesto o una sal y/o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene
la siguiente estructura:
22. Un compuesto o una sal y/o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene
la siguiente estructura:
23. Un compuesto o una sal y/o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene
la siguiente estructura:
24. Una composición farmacéutica que comprende
por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y por
lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para inhibir
la gamma-secretasa en un paciente que necesita
dicho tratamiento.
26. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar
una o más enfermedades neurodegenerativas en un paciente que
necesita dicho tratamiento.
27. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para inhibir
la deposición de la proteína beta-amiloide en un
paciente que necesita dicho tratamiento.
28. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar
la enfermedad de Alzheimer en un paciente que necesita dicho
tratamiento.
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