ES2308955T5 - Fabricación de cápsulas de gelatina blanda - Google Patents
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Abstract
Una cápsula de gelatina blanda rellena de líquido, caracterizada porque la sustancia farmacológicamente activa es ciclosporina A y la cubierta de la cápsula contiene un componente migrable (distinto de glicerol) que también está presente en el relleno de la cápsula, y dicho componente migrable es un disolvente no volátil, farmacéuticamente aceptable que es capaz de mezclarse con o formar una solución sólida con la gelatina.
Description
Preparacion de capsulas de gelatina blanda La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar capsulas de gelatina blanda que tienen una cubierta de capsula hecha de gelatina, agentes plastificantes, en particular 1,2-propilenglicol, y opcionalmente otros materiales auxiliares, y un relleno de capsula que contiene disolvente, adyuvantes y ciclosporina A en calidad de sustancia farmacologicamente activa. Algunas sustancias farmacologicamente activas pueden tener propiedades biofarmaceuticas y/o fisicoquimicas que hacen que sean dificiles de formular en formulaciones comercialmente aceptables. Sin embargo dichas sustancias se pueden administrar convenientemente en forma liquida, por ejemplo, en un medio vehiculo complejo compuesto de varios componentes. Disolventes tales como el 1,2-propilenglicol y dimetil-isosorbida tienen un gran potencial en dichos medios vehiculo. El medio vehiculo se puede diserar para que forme una emulsion en el estomago facilitando de esta forma la absorcion de la sustancia farmacologicamente activa. El medio vehiculo puede tener que ser preparado de forma precisa e incluso ligeras variaciones en la composicion pueden no ser toleradas sin afectar irreversiblemente al sistema, y destruir sus propiedades beneficiosas. Asi las propiedades solubilizantes del relleno de la capsula pueden cambiar y la sustancia activa precipita. Este procedimiento de precipitacion puede ser irreversible, y el paciente esta subdosificado. Las propiedades emulsionantes del relleno de la capsula pueden cambiar, y cuando se administra, puede no formarse una emulsion en el estomago y la sustancia farmacologicamente activa no se absorbe correctamente o de forma reproducible. La encapsulacion de dichas formulaciones liquidas en capsulas de gelatina blanda ofrece potencialmente un modo muy conveniente de administrar dichas sustancias farmacologicamente activas. Sin embargo, la fabricacion de capsulas de gelatina blanda rellenas de liquido comercialmente aceptables esta llena de dificultades que restringen la disponibilidad del enfoque. Asi, durante la fabricacion, la cubierta de la capsula se forma a partir de bandas de gelatina blanda y las capsulas humedas resultantes se secan. Durante esta etapa o incluso despues, se ha encontrado que los componentes en el relleno de la capsula pueden migrar a la cubierta de la capsula y viceversa, cambiando asi la composicion del relleno de la capsula al menos en la region limite cerca de la interfase del relleno de la capsula y la cubierta de la capsula, con el resultado de que se pierden las propiedades beneficiosas del relleno de la capsula. En aros recientes se han desarrollado preconcentrados en microemulsiones como medios vehiculo para sustancias activas que son poco solubles en agua, cuyos preconcentrados en microemulsiones presentan una marcada mejora en la biodisponibilidad. Se han descrito ejemplos de dichos preconcentrados en microemulsion, por ejemplo, en la solicitud de patente de Reino Unido n° 2.222.770 A (equivalente a DE-A-3930928) para la sustancia activa ciclosporina. Los preconcentrados en microemulsiones constan de una fase hidrofila, una fase lipofila y un agente tensioactivo. Como fase hidrofila se ha mencionado expresamente y tambien se ha usado en los ejemplos propilenglicol, y mas especificamente 1,2-propilenglicol. La solicitud de patente de Reino Unido n° 2.222.770 A menciona, como una forma de aplicacion de los preconcentrados en microemulsiones, ademas de capsulas de gelatina dura, tambien capsulas de gelatina blanda asi como otras formas aplicables via parenteral o topica; vease pagina 13, lineas 16-25. Se ha encontrado que los preconcentrados en microemulsiones que comprenden 1,2propilenglicol como la fase hidrofila en capsulas de gelatina blanda son propensos a la migracion del 1,2propilenglicol a la cubierta de la capsula desde el relleno de la capsula. No solo se produjo el ablandamiento de la cubierta de la capsula, si no tambien una destruccion de los preconcentrados en microemulsiones, porque el componente hidrofilo se extrajo de estos. Puesto que el propilenglicol, y mas especificamente el 1,2-propilenglicol, es un buen disolvente hidrofilo, seria conveniente emplear este disolvente tambien para la preparacion de rellenos de capsula. Es cierto, que se pueden preparar facilmente dichas capsulas de gelatina en las que, por ejemplo, se usa glicerol o sorbitol como el plastificante para la cubierta de la capsula. Sin embargo, dichas capsulas de gelatina blanda no son estables, puesto que con el paso del tiempo el propilenglicol migra a la cubierta de la capsula desde el relleno de la capsula de forma que las capsulas se volveran poco solidas. Ademas, dichas capsulas ablandadas sufriran deformacion, porque debido a la migracion de parte del disolvente a la cubierta de la capsula desde el relleno de la capsula habra una disminucion de volumen y una reduccion de presion en el interior de la capsula. Ahora se ha encontrado que la migracion de, p. ej., 1,2-propilenglicol, se puede impedir usando este componente en la composicion de la banda de gelatina con el resultado de que esta presente en la cubierta de la capsula. Sin embargo, tambien hemos experimentado dificultades en la fabricacion comercial de capsulas de gelatina blanda que contienen 1,2-propilenglicol. En el documento EP-B-0121321 se han descrito capsulas de gelatina blanda en las que al menos se ha disuelto o suspendido una sustancia farmacologicamente activa en un polietilenglicol liquido, comprendiendo la capsula
gelatina, un plastificante para esta y un compuesto para evitar la fragilidad y dicho compuesto es una mezcla que comprende sorbitol y al menos un sorbitan. Si se desea, se araden alcoholes que tienen varios grupos hidroxilo a la cubierta de la capsula como el compuesto para evitar la fragilidad. Como alcoholes polihidricos adecuados para este proposito se han mencionado el glicerol, sorbitol y propilenglicol. Ademas esta memoria descriptiva de patente menciona que el relleno de la capsula tambien puede contener dichos alcoholes que comprenden varios grupos hidroxilo. Otra vez se han descrito el glicerol, sorbitol y propilenglicol. Sin embargo, es manifiesto que en los ejemplos el glicerol se ha usado exclusivamente para el relleno de la capsula asi como para la cubierta de la capsula. Esto puede ser debido al hecho de que el intento de sustituir el glicerol por propilenglicol en la cubierta de la capsula fallo. Aunque el propilenglicol es basicamente adecuado como un plastificante para gelatina, en la fabricacion comercial a gran escala de dichas capsulas de gelatina blanda de acuerdo con el llamado Proceso de Troquelado Rotatorio las bandas de gelatina una vez vertidas en los tambores de refrigeracion, solo se pueden sacar con dificultad de los tambores de refrigeracion y pasar a los rodillos de moldeo donde se realiza la encapsulacion. La razon de esto es que las bandas de gelatina que contienen propilenglicol como plastificante son sustancialmente mas pegajosas que las que contienen glicerol o sorbitol como plastificante. Por esta razon las capsulas de gelatina blanda que tienen una cubierta de capsula que comprende gelatina y propilenglicol como un plastificante no se han introducido nunca en la practica.
En el documento EP-B-0257386 se han descrito capsulas de gelatina que en el relleno de la capsula contienen una mezcla de disolventes que contiene al menos 5% en peso de etanol y al menos 20% en peso de uno o mas gliceridos parciales de acidos grasos que tienen de 6 a 18 atomos de carbono. En la descripcion se ha mencionado que la cubierta de la capsula puede contener glicerol, propilenglicol, sorbitol y sorbitanes como el plastificante. Sin embargo, otra vez solo se usaron el glicerol, sorbitol y sorbitanes en la cubierta de la capsula, porque el propilenglicol da como resultado la pegajosidad indeseable antes descrita.
Puesto que el uso como un plastificante del propilenglicol en la cubierta de la capsula da como resultado dificultades en la fabricacion de capsulas de gelatina blanda de acuerdo con el Proceso de Troquelado Rotatorio, hay una necesidad de desarrollar un procedimiento en el que la fabricacion de capsulas de gelatina blanda de acuerdo con el Proceso de Troquelado Rotatorio sea posible incluso en el caso en el que la cubierta de la capsula contenga un componente que conduzca a pegajosidad, p. ej. 1,2-propilenglicol.
Sorprendentemente se ha encontrado que enfriando el tambor de refrigeracion con un liquido refrigerante se puede eliminar - o al menos suprimir - la engorrosa pegajosidad observada, y es posible una fabricacion comercialmente viable de dichas capsulas de gelatina blanda.
Por lo tanto, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar capsulas de gelatina blanda que incluyen una cubierta de capsula que comprende gelatina, plastificante y, si se desea o requiere, otros materiales auxiliares, y un relleno de capsula que contiene disolvente, adyuvantes y una o mas sustancias farmacologicamente activas, en las que el disolvente del relleno de la capsula, al menos en parte, es un componente migrable, y que, a pesar de ello, son estables.
Usando el procedimiento de acuerdo con la invencion tambien se pueden preparar capsulas de gelatina blanda de acuerdo con el documento EP-B-0121321 que contengan polietilenglicol liquido en el relleno de la capsula y 1,2propilenglicol en la cubierta.
En un aspecto la invencion proporciona un procedimiento para preparar una capsula de gelatina blanda rellena de liquido caracterizada porque la cubierta de la capsula contiene un componente migrable (distinto del glicerol) que tambien esta presente en el relleno de la capsula, es decir 1,2-propilenglicol.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para encapsular una mezcla liquida en gelatina para formar capsulas de gelatina blanda, en el que un componente de la mezcla tiene propension a migrar a la gelatina, caracterizado porque la composicion de gelatina utilizada en el procedimiento de encapsulacion contiene tambien a dicho componente migrable, y dicho componente migrable es distinto de glicerol, y porque la sustancia farmacologicamente activa es ciclosporina A.
En otro aspecto la presente invencion proporciona un procedimiento para fabricar capsulas de gelatina blanda que tienen una cubierta de capsula que comprende gelatina y un componente que produce pegajosidad, caracterizado porque la refrigeracion de las bandas de gelatina para formar la cubierta de la capsula se realiza usando un liquido refrigerante. Preferiblemente, pero no necesariamente, el componente que produce pegajosidad es un componente migrable.
Entre los componentes migrables tipicos se incluyen disolventes farmaceuticamente aceptables no volatiles que son capaces de mezclarse con, o formar una solucion solida con la gelatina. Como se menciono antes el glicerol se menciona en el anterior documento EP-B-0121321. Sin embargo, el glicerol no es un disolvente particularmente
bueno, y en general no produce pegajosidad. Por supuesto el glicerol tambien puede estar presente como se describe en lo sucesivo.
Entre los disolventes migrables tipicos se incluyen eteres de alcohol tetrahidrofurfurilico, por ejemplo glicofuroldietilenglicol-monoetil-eter, por ejemplo transcutol, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilisosorbide, polietilenglicol (por ejemplo de peso molecular de 200 a 600) y preferiblemente propilenglicol o disolventes que tienen similar capacidad de migracion. Preferiblemente, la concentracion del componente migrable en la cubierta de la capsula se elige para que sea tan alto que se establezca un equilibrio aproximadamente estable de concentraciones entre la cubierta de la capsula y el relleno de la capsula inmediatamente despues de encapsulacion. Durante la fase de equilibrado, el componente migrable puede migrar desde la cubierta de la capsula al relleno de la capsula (aumentando asi su concentracion en el relleno de la capsula y disminuyendola en la cubierta de gelatina), pero la migracion del componente migrable a la cubierta de la capsula desde el relleno de la capsula se reduce significativamente.
En una realizacion de la invencion el relleno de vehiculo es al menos parcialmente 1,2-propilenglicol, pero no predominantemente polietilenglicol. En otro aspecto de acuerdo con esto la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar una capsula de gelatina blanda que tiene una cubierta de capsula que comprende gelatina, plastificantes, y, si se desea o requiere, otros agentes auxiliares, y un relleno de capsula que contiene un disolvente, en el que el disolvente al menos parcialmente es 1,2-propilenglicol, pero no predominantemente polietilenglicol, caracterizado porque la cubierta de la capsula contiene 1,2-propilenglicol.
El termino gelatina tal como se usa aqui incluye no solo gelatina sin modificar como en la Farmacopea Europea y NF, sino tambien gelatina modificada tal como gelatina succinada.
Sustancias farmacologicamente activas tipicas incluyen sustancias dificilmente solubles en agua, que tienen una solubilidad en agua de menos de 1% (peso/volumen) tal como ciclosporinas y macrolidos. Las ciclosporinas comprenden una clase de undecapeptidos poli-N-metilados, ciclicos, estructuralmente distintos, que generalmente tienen actividad inmunosupresora, antiinflamatoria, antiviral, de resistencia a multifarmacos y/o antiparasitaria, cada uno en mayor o menor grado. La primera de las ciclosporinas que se identifico fue el metabolito fungico Ciclosporina A, o Ciclosporina, y su estructura se da en The Merck Index, 11a Edicion; Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, EE.UU. (1989) en listado 2759.
El medio vehiculo puede contener una amplia variedad de componentes ademas de los componentes migrables, por ejemplo como se describe en lo sucesivo. Por ejemplo, puede contener un componente que es volatil en alguna medida a la temperatura de produccion o almacenamiento de la capsula, tal como etanol que en cierta medida pasara a traves de la cubierta de la capsula hasta que se alcance el equilibrio.
La presente invencion es de particular importancia para la fabricacion de capsulas de gelatina blanda en las que el relleno de la capsula puede formar una emulsion al mezclarse con agua, vease por ejemplo el documento WO 94/5312. Asi el relleno de la capsula puede ser un preconcentrado en microemulsion que contiene por ejemplo 1,2propilenglicol como el componente hidrofilo, por ejemplo los descritos en la solicitud de patente de Reino Unido n°
2.222.770 A y 2.257.359 A.
Otros componentes pueden incluir un componente hidrofilo, componente lipofilo, tensioactivos y cotensioactivos mezclados todos juntos para proporcionar una mezcla uniforme.
El relleno de la capsula puede contener una mezcla de mono-, di- y/o trigliceridos de acido graso C12-20 por ejemplo de aceite de maiz. Preferiblemente los mono-, di-, y trigliceridos tienen un contenido de acido graso saturado inferior obtenido preferiblemente de productos de transesterificacion del glicerol comercialmente disponibles por tecnicas de separacion como se conoce en la tecnica (por ejemplo purificacion para separar el glicerol por procedimientos de lavado y congelacion acoplados con tecnicas de separacion tales como centrifugacion) para separar los componentes acido graso saturados y potenciar el contenido del componente acido graso insaturado. Tipicamente el contenido del componente acido graso saturado sera menor que 15%, (por ejemplo <10%, o <5%) en peso basado en el peso total del componente. Se puede observar una reduccion del contenido del componente acido graso saturado en la fraccion de monoglicerido despues de ser sometido a la tecnica de separacion. Se describe un procedimiento adecuado en el documento WO 93/09211.
Debido a que se reduce la migracion indeseable a la cubierta de la capsula desde el relleno de la capsula, la cantidad de componente migrable que se usa en la cubierta de la capsula depende de las concentraciones inicial y final deseadas del componente migrable en el relleno de la capsula. Asi, el contenido de componente migrable se puede elegir de forma que la concentracion resultante del componente migrable en la cubierta de la capsula despues de secado sea de 2, por ejemplo 5 a 40% en peso. Esto se puede lograr aradiendo de 1 a 35% en peso de
disolvente migrable a la composicion de gelatina. La composicion de gelatina inicialmente contiene agua que a su vez se elimina en la posterior operacion de secado.
Una relacion en peso tipica de componente migrable a gelatina es de 1:1 a 1:4.
El intervalo preferido de componente migrable en la cubierta de la capsula secada es entre 10 y 32%. Con el fin de lograr esto, se arade de 4 a 30% de componente migrable a la composicion de gelatina acuosa. Se logran resultados especialmente buenos con preconcentrados en microemulsiones que contienen 1,2-propilenglicol como el componente hidrofilo por adicion de una cantidad de 8 a 25% de componente migrable a la composicion de gelatina acuosa.
Otra ventaja sorprendente de la invencion es que usando un componente migrable tal como 1,2-propilenglicol como plastificante en la cubierta de la capsula, se puede reducir la cantidad de agua requerida para disolver y fundir la gelatina. Mientras que el glicerol es muy viscoso o espeso e incluso el propio sorbitol es un solido, el componente migrable tal como el 1,2-propilenglicol puede ser un liquido de baja viscosidad. La reduccion del contenido de agua de la solucion de gelatina para preparar la cubierta de gelatina es una ventaja importante en cuanto que, durante el procedimiento de secado de las capsulas humedas, una menor cantidad de agua llegara al relleno de la capsula desde la cubierta inicialmente humeda. Por lo tanto, con medicamentos que son poco solubles en agua, en muchos casos se puede evitar la precipitacion por cristalizacion de la sustancia activa en el relleno de la capsula. Ademas, debido a la baja difusion del agua en el relleno de la capsula desde la cubierta de la capsula se obtiene una capsula mas estable.
Por supuesto la cubierta de la capsula puede contener adicionalmente, como plastificante ademas del componente migrable, ciertas cantidades de glicerol asi como aditivos convencionales tales como tintes, pigmentos colorantes, agentes de sabor, azucar, oligosacaridos o polisacaridos. Sin embargo, se prefiere que la cubierta de la capsula en estado humedo y, asi, en el momento de encapsulacion, contenga suficiente componente migrable de forma que se reduzca o prevenga cualquier migracion del componente migrable a la cubierta de la capsula desde el relleno de la capsula. La concentracion de equilibrio en primer lugar se determina por la concentracion en el relleno de la capsula del componente migrable tal como propilenglicol. Sin embargo, tambien se puede afectar por la composicion cualitativa y cuantitativa del componente lipofilo, los tensioactivos y cotensioactivos asi como la cantidad de otros componentes del relleno de la capsula y la cubierta de la capsula. Asi, la cantidad optima del componente migrable en la composicion de gelatina acuosa para un relleno de capsula pretendido se puede determinar por medio de ensayos preliminares sencillos y convencionales.
Si se usa el glicerol como otro plastificante en la cubierta de la capsula en combinacion con el componente migrable, la concentracion de glicerol puede ser menor que 18%, y preferiblemente incluso menor que 12%, en relacion al peso de la cubierta de la capsula humeda. Una relacion en peso tipica de componente migrable a glicerol es de 1:1 a 1:0,2.
El procedimiento de acuerdo con la invencion basicamente se lleva a cabo de la misma forma de siempre de acuerdo con el Proceso de Troquelado Rotatorio como se describe con gran detalle, entre otros, en Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2a Edicion, paginas 404-419. Es evidente a partir de la Figura 9-13 y su descripcion en la pagina 414, columna derecha, ultimo parrafo, que la banda de gelatina se pasa por un tambor giratorio de secado con aire. Se describe que la temperatura del aire frio es de 13,3°C a 14,4°C, pero esto solo enfria de forma ineficaz la gelatina.
En la figura 1 que se acompara
A representa un aparato de refrigeracion para el medio refrigerante B muestra el flujo de alimentacion del medio refrigerante C representa la gelatina D representa la caja esparcidora E representa el tambor de refrigeracion F representa la banda de gelatina G indica la direccion de rotacion del tambor de refrigeracion H representa la separadora de banda de gelatina, y I representa el flujo de retorno del medio refrigerante usado
Las bandas de gelatina convenientemente tienen una temperatura de aproximadamente 65°C cuando se ponen en contacto con el tambor de refrigeracion. Las bandas se pueden enfriar mejor y de forma mas uniforme mediante el tambor de refrigeracion de acuerdo con la invencion, que en un tambor de refrigeracion enfriado con aire.
De acuerdo con la invencion las bandas de gelatina se pegan menos fuertemente al tambor de refrigeracion y
despues de que las bandas se han enfriado a aproximadamente 20°C se pueden sacar facilmente del tambor de
refrigeracion.
Esto da como resultado no solo un mejor enfriamiento, si no tambien mas uniforme, de las bandas de gelatina. La
temperatura preferida del agua refrigerante, puede ser aproximadamente de 15 a 20°C, en comparacion con de 20°C
a 22°C para bandas de gelatina en ausencia de 1,2-propilenglicol. Por ejemplo para bandas de gelatina que
comprenden 10% de dicho componente, por ejemplo 1,2-propilenglicol (correspondiente a los Ejemplos 1 y 3 en lo
sucesivo), las temperaturas preferidas son de 18°C a 20°C y para bandas de gelatina que comprenden 21% de dicho
componente (correspondiente al Ejemplo 2) es incluso menor, es decir de 16°C a 18°C.
La temperatura del medio refrigerante se puede controlar de forma precisa termostaticamente, por ejemplo con un
criostato.
El caudal del medio refrigerante, por ejemplo agua, convenientemente es de aproximadamente 300 a 500 litros/hora.
La velocidad se puede controlar convenientemente con un medidor de flujo. El caudal se puede aumentar o
disminuir naturalmente, por ejemplo con bandas de gelatina particularmente gruesas o finas, o por aumento o
disminucion de la velocidad de rotacion del tambor de refrigeracion. Tipicamente la velocidad de rotacion de un
tambor de refrigeracion con un diametro de aproximadamente 50 cm es aproximadamente 0,5 rotaciones por minuto.
El medio refrigerante, por ejemplo agua, se puede bombear en un circuito sencillo, o preferiblemente en un circuito
doble como se muestra en la figura que acompara, por el tambor de refrigeracion. Por separacion del medio
refrigerante en un circuito superior e inferior se puede obtener un enfriamiento especialmente bueno y uniforme de la
banda de gelatina.
El tambor de refrigeracion puede estar hecho de metal o aleacion de metal que sean buenos conductores, por
ejemplo aluminio o acero.
En lo sucesivo:
Labrafil M 2125 CS es un aceite vegetal etoxilado transesterificado conocido y disponible en el comercio con la
marca Labrafil, que se obtiene de aceite de maiz y que tiene un indice de acidez menor que aproximadamente 2, un
indice de saponificacion de 155 a 175 y un valor HLB de 3 a 4, y un indice de yodo de 90 a 110.
Cremophor RH 40 es un aceite de ricino polietilenglicol-hidrogenado disponible con la marca Cremophor RH 40, que
tiene un indice de saponificacion de aproximadamente 50 a 60, un indice de acidez menor que aproximadamente 1,
un contenido de agua (Fischer) menor que aproximadamente 2%, un nD60 de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un
HLB de aproximadamente 14 a 16.
Otros detalles sobre excipientes estan disponibles en la bibliografia tal como H. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3a
edicion, vol 2, pagina 707, asi como los manuales de fabricante.
Las capsulas de gelatina blanda preparadas de acuerdo con la invencion y el procedimiento para prepararlas se
ilustra con mas detalle en los siguientes Ejemplos.
EJEMPLO 1
Se encapsulan 500 mg de una solucion de fosfolipido que contiene 12% de 1,2-propilenglicol como un disolvente y diluyente con una composicion de gelatina como sigue:
Componente
Gelatina 47,5%
1,2-Propilenglicol 10,0%
Glicerol 6,0%
Agua 36,5%
100,0%
Despues de encapsular y secar, las capsulas se empaquetan en botellas de vidrio. Las capsulas asi fabricadas tienen una buena forma de capsula y se pueden almacenar durante varios aros.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 Se encapsulan 500 mg de una solucion de fosfolipido que contiene 12% de 1,2-propilenglicol como un disolvente y diluyente con una composicion de gelatina como sigue:
Componente
Gelatina 49,0%
Glicerol 11,9%
Agua 39,1% 100,0%
Despues de encapsular y secar, las capsulas tienen deformaciones de la cubierta de la capsula de forma que no son 5 adecuadas para comercializacion.
EJEMPLO 2
a) Preconcentrado en microemulsion que comprende 1,2-propilenglicol como el componente hidrofilo para encapsular capsulas de gelatina blanda:
Componente Cantidad (mg/capsula)
1,2-Propilenglicol 100,0
Mono-, di- y trigliceridos
15 de aceite de maiz 160,0 Cremophor® RH 40 (1) 190,0 Ciclosporina A 50,0 Cantidad total 500,0
(1) Cremophor® RH 40, es un aceite de ricino polioxietilen-glicolado hidrogenado y una marca registrada de la comparia BASF Ludwigshafen, Alemania.
b) Composicion de gelatina que contiene 1,2-propilenglicol como plastificante para encapsular el preconcentrado en microemulsion.
25 Componente Gelatina 47,5% 1,2-Propilenglicol 21,0% Agua 31,5% 100,0%
Despues de encapsular el preconcentrado en microemulsion las capsulas se secan. Despues de secar, las capsulas se empaquetan en botellas de vidrio estancas a la humedad. Las capsulas de gelatina blanda asi preparadas son estables durante mas de dos aros, por ejemplo mas de 3 aros, y tienen un aspecto sin objeciones, es decir una
35 dureza de capsula satisfactoria y una forma de capsula satisfactoria.
El analisis del contenido de 1,2-propilenglicol en el preconcentrado en microemulsion y en la cubierta de la capsula presenta los siguientes valores 2 dias, 7 dias, 18 dias y 35 dias despues de encapsulacion:
Contenido de la capsula
Cubierta de la capsula
Tiempo
[mg]
[mg]
[%]
2 dias
104,8
70,6
24,6
7 dias
107,3
72,0
25,8
18 dias
104,1
69,0
25,1
35 dias
101,5
70,7
25,7
El contenido de 1,2-propilenglicol en el contenido de la capsula y en la cubierta de la capsula permanece aproximadamente constante durante todo el periodo de ensayo, es decir, la composicion del preconcentrado en microemulsion no cambia.
45 EJEMPLO 3
a) Preconcentrado en microemulsion que comprende 1,2-propilenglicol como el componente hidrofilo y etanol como el codisolvente en el componente hidrofilo para encapsular en capsulas de gelatina blanda.
Componente Cantidad (mg/capsula) 1,2-Propilenglicol 150,0 Etanol 150,0 Mono-, di- y trigliceridos de aceite de maiz 320,0
Cremophor® RH 40 (1) 380,0 Ciclosporina A 100,0 1.100,0 b) Composicion de gelatina que contiene 1,2-propilenglicol y glicerol como plastificantes para encapsular el 5 preconcentrado en microemulsion.
Componente
Gelatina 47,5%
1,2-Propilenglicol 10,0%
Glicerol 6,0%
Agua 36,5%
100,0%
Despues de encapsular el preconcentrado en microemulsion las capsulas se secan como en el Ejemplo 2 y se 15 empaquetan en botellas de vidrio. La capsulas asi preparadas son estables durante mas de dos aros y tienen un aspecto sin objeciones, es decir una dureza de capsula satisfactoria y una forma de capsula satisfactoria.
El analisis del contenido de 1,2-propilenglicol en el preconcentrado en microemulsion y en la cubierta de la capsula presenta los siguientes valores despues de 18 dias y 42 dias:
EJEMPLO COMPARATIVO 2
a) Preconcentrado en microemulsion que comprende 1,2-propilenglicol como el componente hidrofilo para 25 encapsular en capsulas de gelatina blanda.
Componente Cantidad (mg/capsula) 1,2-Propilenglicol 180,0 Mono-, di- y trigliceridos de aceite de maiz 360,0
Cremophor® RH 40 (1) 360,0 Ciclosporina A 100,0 1.000,0 b) Composicion de gelatina que contiene glicerol como plastificante para encapsular el preconcentrado en 35 microemulsion.
Componente
Gelatina 49,0%
Glicerol 11,9%
Agua 39,1%
100,0%
Despues de encapsular el preconcentrado en microemulsion las capsulas se secan como en el Ejemplo 2 Y 3 y se empaquetan en botellas de vidrio. La capsulas asi preparadas no son estables. Tienen una cubierta de capsula 45 deformada que con el periodo de almacenamiento creciente se vuelven mas blandas y mas pegajosas de forma que las capsulas ya no son adecuadas para uso comercial.
El analisis del contenido de 1,2-propilenglicol en el preconcentrado en microemulsion y en la cubierta de la capsula presenta los siguientes valores despues de 2 dias, 7 dias, 18 dias y 56 dias:
- 7 dias
- 120,5 50,7 11,8
- 18 dias
- 106,8 59,4 13,2
- 56 dias
- 100,2 74,2 16,3
El contenido de 1,2-propilenglicol en el relleno de la capsula disminuye con el tiempo, porque el 1,2-propilenglicol se difunde en la cubierta de la capsula. El cambio en el componente hidrofilo conduce a problemas de estabilidad en el preconcentrado en microemulsion.
EJEMPLO 4
a) Preconcentrado en microemulsion que comprende 1,2-propilenglicol como el componente hidrofilo y etanol como el codisolvente en el componente hidrofilo para encapsular en capsulas de gelatina blanda.
Componente Cantidad (mg/capsula) 1,2-Propilenglicol 35,0 Etanol 75,0 Mono-, di- y trigliceridos
15 de aceite de maiz 172,0 Cremophor® RH 40 (1) 202,5 DL-alfa-Tocoferol 0,5 Ciclosporina A 50,0 535,0
b) Composicion de gelatina que contiene 1,2-propilenglicol y glicerol como plastificantes para
encapsular el preconcentrado en microemulsion.
Componente Cantidad
25 Gelatina 46,6% 1,2-Propilenglicol 12,0% Glicerol 5,1% Agua 35,3% Dioxido de titanio 1,0% 100,0%
Despues de encapsular el preconcentrado en microemulsion las capsulas se secan. Despues de secar las capsulas se empaquetan en botellas de vidrio. La capsulas asi preparadas son estables durante mas de tres aros y tienen un aspecto sin objeciones, es decir una dureza de capsula satisfactoria y una forma de capsula satisfactoria.
35 El analisis del contenido de 1,2-propilenglicol en el preconcentrado en microemulsion y en la cubierta de la capsula presenta los siguientes valores despues de 7 dias, 18 dias y 35 dias:
Contenido de la capsula
Cubierta de la capsula
Tiempo
[mg]
[mg]
[%]
7 dias
50,8
36,0
12,2
18 dias
51,5
33,4
11,6
35 dias
53,2
32,4
11,3
El contenido de 1,2-propilenglicol en el relleno de la capsula aumenta despues de encapsular especialmente en los primeros siete dias. Sin embargo, el mayor contenido de propilenglicol no tiene efecto negativo en la estabilidad del preconcentrado en microemulsion.
EJEMPLO 5
45 a) Preconcentrado en microemulsion que comprende 1,2-propilenglicol como el componente hidrofilo y etanol como el codisolvente en el componente hidrofilo para encapsular capsulas de gelatina blanda.
Componente Cantidad (mg/capsula) 1,2-Propilenglicol 37,5 Etanol 75,0 Labrafil M 2125 CS 75,0 Cremophor® RH 40 (1) 262,0
- 5
- b) DL-alfa-Tocoferol 0,5 [3�-desoxi-3�-oxo-MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporina 50,0 500,0 Composicion de gelatina que contiene 1,2-propilenglicol y glicerol como plastificantes para encapsular el preconcentrado en microemulsion.
- 15
- Componente Cantidad Gelatina 46,0% 1,2-Propilenglicol 10,0% Glicerol 8,5% Agua 35,5% 100,0% Despues de encapsular el preconcentrado en microemulsion las capsulas se secan. Despues de secar, las capsulas se empaquetan en botellas de vidrio. La capsulas asi preparadas son estables durante varios aros y tienen un aspecto sin objeciones.
- El analisis del contenido de 1,2-propilenglicol en el preconcentrado en microemulsion y en la cubierta de la capsula presenta los siguientes valores despues de 2 dias, 7 dias, 18 dias y 56 dias:
- 25
- Tiempo Contenido de la capsula [mg] Cubierta de la capsula
- 2 dias 7 dias 18 dias 56 dias
- 48,5 49,5 49,4 49,1 [mg] 31,6 28,6 26,6 26,4 [%] 11,1 10,6 10,4 10,4
- El contenido de 1,2-propilenglicol en el relleno de la capsula aumenta despues de encapsular especialmente en los dos primeros dias. Sin embargo, el preconcentrado en microemulsion permanece estable mezclado con agua.
- EJEMPLO 6
- a)
- Preconcentrado en microemulsion que comprende 1,2-propilenglicol como el componente hidrofilo y etanol como el codisolvente en el componente hidrofilo para encapsular capsulas de gelatina blanda.
- 35
- Componente 1,2-Propilenglicol Etanol Mono-, di- y trigliceridos de aceite de maiz Cremophor® RH 40 (1) DL-alfa-Tocoferol Ciclosporina G Cantidad (mg/capsula) 150,0 140,0 374,0 225,0 1,0 100,0 990,0
- 45
- b) Composicion de gelatina que contiene 1,2-propilenglicol como plastificante para encapsular el preconcentrado en microemulsion.
- Componente Gelatina 1,2-Propilenglicol Agua
- Cantidad 47,0% 21,0% 32,0% 100,0%
Despues de encapsular el preconcentrado en microemulsion las capsulas se secan. Despues de secar las capsulas se empaquetan en botellas de vidrio. La capsulas asi preparadas son estables durante varios aros y tienen un aspecto sin objeciones.
El analisis del contenido de 1,2-propilenglicol en el preconcentrado en microemulsion y en la cubierta de la capsula presenta los siguientes valores despues de 7 dias, 18 dias y 35 dias:
Contenido de la capsula
Cubierta de la capsula
Tiempo
[mg]
[mg]
[%]
7 dias
178,0
84,4
20,2
18 dias
171,7
91,2
21,2
35 dias
169,1
96,4
21,9
El contenido de 1,2-propilenglicol en el relleno de la capsula aumenta despues de encapsular en los primeros siete 10 dias. Despues el contenido de 1,2-propilenglicol en el relleno de la capsula disminuye ligeramente. Sin embargo, el preconcentrado en microemulsion permanece suficientemente estable.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para encapsular una mezcla liquida en gelatina para formar capsulas de gelatina blanda, en el que un componente de la mezcla tiene propension a migrar a gelatina, caracterizado porque la sustancia farmacologicamente activa es ciclosporina A y la composicion de gelatina utilizada en el procedimiento de encapsulacion contiene tambien dicho componente migrable, y dicho componente migrable es distinto de glicerol.13
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