PL178884B1

PL178884B1 - Środek farmakologiczny w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej oraz sposób wytwarzania środka farmakologicznego w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej

Info

Publication number: PL178884B1
Application number: PL94305188A
Authority: PL
Inventors: Werner Brox; Armin Meinzer; Horst Zande
Original assignee: Novartis Ag; Scherer Gmbh R P
Priority date: 1993-09-28
Filing date: 1994-09-26
Publication date: 2000-06-30
Also published as: GB2282586A; TW438609B; CZ290314B6; DE69426408T2; SK285204B6; PL305188A1; KR950007820A; CA2302963C; JP3071642B2; US20030206930A1; SI1033128T2; HUT70417A; FR2710532B1; DK1033128T4; ITRM940613A0; KR100200174B1; AU690571B2; RU2140783C1; US7078054B2; SK284268B6

Abstract

1. Srodek farmakologiczny w postaci miekkiej kapsulki zelatynowej, posiadajacy oslone kap- sulki wykonana z zelatyny, plastyfikatorów i ewentualnie dalszych materialów pomocniczych, oraz posiadajacy wypelnienie kapsulki zawierajace jedna lub kilka substancji czynnych farmakologicz- nie, rozpuszczalnik oraz srodki wspomagajace, znamienny tym, ze oslona kapsulki, od momentu utworzenia kapsulki, zawiera skladnik zdolny do migracji, taki jak eter alkoholu tetrahydrofurylo- wego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, dimetyloizosor- bid, glikol polietylenowy lub glikol propylenowy, przy czym skladnik zdolny do migracji jest równiez zawarty w wypelnieniu kapsulki, jako rozpuszczalnik substancji aktywnej. 19. Sposób wytwarzania srodka farmakologicznego w postaci miekkiej kapsulki zelatynowej, posiadajacego oslone kapsulki wykonana z zelatyny, plastyfikatorów i ewentualnie dalszych mate- rialów pomocniczych, oraz posiadajacego wypelnienie kapsulki zawierajace jedna lub kilka substancji czynnych farmakologicznie, rozpuszczalnik oraz srodki wspomagajace, przy czym oslona kapsulki zawiera skladnik zdolny do migracji zawarty równiez w wypelnieniu kapsulki jako rozpuszczalnik substancji aktywnej, polegajacy na stosowaniu wstegi zelatynowej dla wytworzenia oslony kapsulki, znamienny tym, ze stosuje sie wstegi zelatynowe zawierajace skladnik zdolny do migracji, taki jak eter alkoholu tetrahydrofurylowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, 1,3-dimetylo-2-imida- zolidynon, dimetyloizosorbid, glikol polietylenowy lub glikol propylenowy, oraz chlodzi sie te wstegi zelatynowe za pomoca cieklego chlodziwa. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmakologiczny w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, posiadającej powłokę wykonaną z żelatyny, plastyfikatorów i ewentualnie dalszych materiałów pomocniczych, oraz posiadającej wypełnienie kapsułki zawierające rozpuszczalnik, środki wspomagające i jedną lub kilka substancji czynnych farmakologicznie. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania powyższego środka farmakologicznego, polegający na stosowaniu wstęgi żelatynowej dla wytworzenia osłony kapsułki.

Wiadomo, że niektóre substancje czynne farmakologicznie majątakie właściwości biofarmaceutyczne i/lub fizykochemiczne, które utrudniają wytwarzanie leków w postaci akceptowanej w handlu. Substancje takie mogą być jednak wygodnie podawane w postaci cieczy, przykładowo w kompleksowym czynniku nośnym, złożonym z kilku składników. Rozpuszczalniki takie jak glikol 1,2-propylenowy i izosorbid dimetylowy mają duże możliwości zastosowania w takich czynnikach nośnych. Czynnik nośny może tworzyć emulsję w żołądku, by przez to ułatwić wchłanianie substancji czynnej farmakologicznie. Może być konieczne dokładne przygotowanie czynnika nośnego i nawet niewielkie zmiany w składzie nie mogą być tolerowane bez nieodwracalnego zepsucia systemu i zniszczenia jego korzystnych właściwości. Mogą zmienić się wtedy właściwości rozpuszczania wypełnienia kapsułki i substancja czynna wytrąca się. Ten proces wytrącania może być nieodwracalny, i pacjent otrzymuje zbyt niską dawkę. Mogą ulec zmianie właściwości emulsyfikacji wypełnienia kapsułki i po podaniu w żołądku może nie powstać emulsja, w związku z czym, substancja czynna farmakologicznie nie jest właściwie lub powtarzalnie wchłaniana.

Zamknięcie takich formulacji cieczowych w miękkich kapsułkach żelatynowych potencjalnie stwarza bardzo wygodny sposób podawania takich substancji czynnych farmakologicznie. Jednakże wytworzenie miękkich kapsułek żelatynowych wypełnionych cieczą, nadających się do zaakceptowania wiąże się z trudnościami, które ograniczają możliwości zastosowania takiego rozwiązania. Podczas produkcji osłona kapsułki wytwarzana jest z wilgotnej taśmy żelatynowej, a uzyskane wilgotne kapsułki są suszone. W tym etapie lub nawet potem składniki wypełnienia kapsułki, jak zostało stwierdzone, mogą migrować w osłonę kapsułki i vice wersa, co powoduje zmianę składu wypełnienia kapsułki przynajmniej w obszarze granicznym w pobli

178 884 żu powierzchni styku wypełnienia kapsułki z osłoną kapsułki, na skutek czego tracone są korzystne właściwości wypełnienia kapsułki.

W ostatnich latach opracowane zostały prekoncentraty mikroemulsji jako czynniki nośne dla substancji aktywnych, które są słabo rozpuszczalne w wodzie, przy czym te prekoncentraty mikroemulsji wykazują wybitną poprawę przyswajalności biologicznej. Przykłady takich prekoncentratów mikroemulsji zostały opisane przykładowo w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2 222 770 A (odpowiednik DE-A-39 30 928) dla substancji aktywnej o nazwie cyklosporyna. Prekoncentraty mikroemulsji złożone są z fazy hydrofilowej, fazy lipofilowej i środka powierzchniowo czynnego. Jako fazę hydrofilową wyraźnie wspomniano, jak również zastosowano w tych przykładach, glikol propylenowy, zwłaszcza glikol 1,2-propylenowy.

W zgłoszeniu patentowym Wielkiej Brytanii nr 2 222 770 A wspomniano, jako formę podawania prekoncentratów mikroemulsji oprócz twardych kapsułek żelatynowych, również miękkie kapsułki żelatynowe, jak również inne formy podawane pozajelitowe lub miejscowo, patrz strona 13, wiersze 16-25. Stwierdziliśmy, że prekoncentraty mikroemulsji zawierające glikol 1,2-propylenowy jako fazę hydrofilowąw miękkich kapsułkach żelatynowych są skłonne do migracji glikolu 1,2-propylenowego w osłonę kapsułki z wypełnienia kapsułki. Następuje nie tylko zmiękczenie osłony kapsułki, ale również zniszczenie prekoncentratów mikroemulsji, ponieważ składnik hydrofilowy jest wyciągany z nich.

Ponieważ glikol polipropylenowy, a zwłaszcza glikol 1,2-propylenowy jest dobrym rozpuszczalnikiem hydrofilowym, byłoby pożądane zastosowanie tego rozpuszczalnika również do przygotowania wypełnień kapsułek. Wprawdzie można łatwo wytworzyć takie kapsułki żelatynowe, w których jako plastyfikator osłony kapsułki zastosowana jest przykładowo gliceryna lub sorbitol. Jednakże takie miękkie kapsułki żelatynowe nie są stabilne, ponieważ z upływem czasu glikol propylenowy migruje w osłonę kapsułki z wypełnienia kapsułki, tak że kapsułki zostają osłabione. Ponadto takie zmiękczone kapsułki będą ulegać odkształceniu, ponieważ na skutek migracji części rozpuszczalnika w osłonę kapsułki z wypełnienia kapsułki nastąpi zmniejszenie objętości i spadek ciśnienia wewnątrz kapsułki.

Stwierdzono obecnie, że migrację np. glikolu 1,2-propylenowego można hamować przy użyciu tego składnika w kompozycji taśmy żelatynowej, w rezultacie czego występuje on w osłonie kapsułki. Poznano jednak trudności, występujące przy przemysłowym wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych zawierających glikol 1,2-propylenowy.

WEP-B-0 121 321 opisano miękkie kapsułki żelatynowe, w których przynajmniej jedna substancja aktywna farmakologicznie została rozpuszczona lub zawieszona w ciekłym glikolu polietylenowym, przy czym kapsułka zawiera żelatynę, plastyfikator żelatyny i związek zapobiegający kruchości, który jest mieszaniną zawierającą sorbitol i przynajmniej jeden sorbitan. Jeśli jest to potrzebne, do osłony kapsułki dodane są alkohole zawierające kilka grap hydroksylowych, jako składnik zapobiegający kruchości. Jako alkohole wielowodorotlenowe nadające się do tego celu wspomniano glicerynę, sorbitol i glikol propylenowy. Ponadto, w tym opisie patentowym wspomniano, że wypełnienie kapsułki może również zawierać takie alkohole zawierające kilka grap wodorotlenowych. Znowu opisano glicerynę, sorbitol i glikol propylenowy. Zwraca jednak uwagę, że w przykładach tych gliceryna jest wyłącznie użyta w wypełnieniu kapsułki, jak również w osłonie kapsułki. Może być to spowodowane tym, że próby zastąpienia glikolem propylenowym gliceryny w osłonie kapsułek zawiodły. Chociaż glikol propylenowy jest zasadniczo odpowiedni jako plastyfikator żelatyny, w produkcji przemysłowej na dużą skalę takich miękkich kapsułek żelatynowych w tzw. procesie z obrotową formą taśmy żelatyny, raz nalane na bębny chłodzące, mogą być zdjęte tylko z trudnością z bębnów chłodzących i przekazane na walce formujące, gdzie odbywa się wytworzenie kapsułek. Jest to spowodowane tym, że wstęgi żelatyny zawierające glikol propylenowy jako plastyfikator są znacznie bardziej lepkie niż zawierające glicerynę lub sorbitol jako plastyfikator. Właśnie dlatego, miękkie kapsułki żelatynowe posiadające osłonę kapsułki zawierającążelatynę i glikol propylenowy jako plastyfikator nigdy nie zostały w praktyce wprowadzone.

178 884

W EP-B-0 257 386 opisane zostały kapsułki żelatynowe, które w wypełnieniu kapsułki zawierają mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera przynajmniej 5% wagowych etanolu i przynajmniej 20% wagowych jednego lub kilku prostych glicerydów kwasów tłuszczowych, posiadających 6-18 atomów węgla. W opisie tym wspomniano, że kapsułka może zawierać glicerynę, glikol propylenowy, sorbitol i sorbitany jako plastyfikator. Jednakże, znowu tylko glicerynę, sorbitol i sorbitany stosowano w osłonie kapsułki, ponieważ glikol propylenowy powoduje wspomniane powyżej niepożądane zwiększenie kleistości.

Ponieważ zastosowanie glikolu propylenowego w osłonie kapsułki w charakterze plastyfikatora powoduje trudności przy wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych w procesie z obrotową formą, wystąpiła potrzeba opracowania procesu, w którym wytwarzanie miękkich kapsułek żelatynowych z zastosowaniem obrotowej formy jest możliwe nawet wtedy, gdy osłona kapsułki zawiera składnik powodujący kleistość, przykładowo glikol 1,2-propylenowy.

Niespodziewanie stwierdzono, że chłodzenie bębna (stosowanego do chłodzenia wstęg żelatynowych w procesie wytwarzania kapsułki), za pomocącieczy chłodzącej, eliminuje lub przynajmniej zmniejsza kleistość kapsułek, co pozwala na przemysłowe wytwarzanie kapsułek zawierających w osłonie składnik powodujący kleistość.

Według wynalazku środek farmakologiczny w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, posiadający osłonę kapsułki wykonaną z żelatyny, plastyfikatorów i ewentualnie dalszych materiałów pomocniczych, oraz posiadający wypełnienie kapsułki zawierające jedną lub kilka substancji czynnych farmakologicznie, rozpuszczalnik oraz środki wspomagające, charakteryzuje się tym, że osłona kapsułki, od momentu utworzenia kapsułki, zawiera składnik zdolny do migracji, taki jak eter alkoholu tetrahydrofurylowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, l,3-dimetylo-2-imidazolidynon, dimetyloizosorbid, glikol polietylenowy lub glikol propylenowy, przy czym składnik zdolny do migracji jest również zawarty w wypełnieniu kapsułki, jako rozpuszczalnik substancji aktywnej. Zwłaszcza glikol propylenowy jest korzystnym składnikiem zdolnym do migracji.

Korzystny jest zwłaszcza środek według wynalazku, w którym rozpuszczalnikiem jest mieszanina składająca się co najmniej częściowo z glikolu 1,2-propylenowego oraz z glikolu polietylenowego, przy czym glikol polietylenowy nie stanowi głównego składnika tej mieszaniny, a osłona kapsułki zawiera glikol 1,2-propylenowy.

Wypełnienie kapsułki według wynalazku zawiera składnik lipofilowy oraz środek powierzchniowo czynny, przy czym wypełnienie kapsułki po zmieszaniu z wodąjest zdolne do tworzenia emulsji. Korzystnie, wypełnienie kapsułki stanowi prekoncentrat mikroemulsji zawierającej glikol 1,2-propylenowy, jako składnik hydrofilowy i składnik zdolny do migracji.

Korzystnie, środek według wynalazku w wypełnieniu kapsułki zawiera etanol, jako współrozpuszczałnik, natomiast w osłonie kapsułki zawiera również glicerynę, przy czym stosunek wagowy składnika zdolnego do migracji do gliceryny wynosi 1:1 do 1:0,2.

Osłona kapsułki zawiera co najmniej 5% wagowych składnika zdolnego do migracji, zwłaszcza 5-40% wagowych. Korzystnie, osłona zawiera do 32% wagowych składnika zdolnego do migracji, najkorzystniej 10-32% wagowych.

Środek według wynalazku zawiera substancję aktywną farmakologicznie o rozpuszczalności w wodzie mniejszej niż 1% wagowo/objętościowy, którą jest zwłaszcza cyklosporyna lub makrolid. Najkorzystniej, substancja aktywna jest wybrana z grupy obejmującej cyklosporynę A, cyklosporynę G, [3-dezoksy-3-okso-MeBmt]¹-[Val]²-Cyklosporynę, rapamycynę, 40-0-(2-hydroksyjetylorapamycynę, FK 506 lub askomycynę.

Korzystny jest zwłaszcza środek farmakologiczny, posiadający wypełnienie kapsułki zawierające kompozycję cyklosporyny A z glikolem 1,2-propylenowym oraz posiadający osłonę kapsułki, od momentu utworzenia kapsułki, zawierającą glikol 1,2-propylenowy, przy czym ta kompozycja jest korzystnie prekoncentratem mikroemulsji.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka farmakologicznego, posiadającego osłonę kapsułki zawierającążelatynę i składnik powodujący kleistość, którym jest zwłaszcza składnik zdolny do migracji.

178 884

Sposób wytwarzania środka farmakologicznego w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, posiadającego osłonę kapsułki wykonanąz żelatyny, plastyfikatorów i ewentualnie dalszych materiałów pomocniczych, oraz posiadającego wypełnienie kapsułki zawierające jedną lub kilka substancji czynnych farmakologicznie, rozpuszczalnik oraz środki wspomagające, przy czym osłona kapsułki zawiera składnik zdolny do migracji, zawarty również w wypełnieniu kapsułki jako rozpuszczalnik substancji aktywnej, polegający na stosowaniu wstęgi żelatynowej dla wytworzenia osłony kapsułki, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się wstęgi żelatynowe zawierające w swoim składzie składnik zdolny do migracji, taki jak eter alkoholu tetrahydrofurylowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, l,3-dimetylo-2-imidazolidynon, dimetyloizosorbid, glikol polietylenowy lub glikol propylenowy, oraz chłodzi się te wstęgi żelatynowe za pomocą ciekłego chłodziwa.

Korzystnie, dla wytworzenia kapsułki zawieraj ącej j ako rozpuszczalnik mieszaninę składaj ącą się co najmniej częściowo z glikolu 1,2-propylenowego oraz z glikolu polietylenowego, przy czym glikol polietylenowy nie stanowi głównego składnika tej mieszaniny, oraz zawierającej w osłonie kapsułki glikol 1,2-propylenowy, do chłodzenia wstęgi żelatynowej stosuje się bęben zawierający ciekłe chłodziwo, zwłaszcza bęben zawierający wodę.

Kapsułka według wynalazku, pomimo tego, że rozpuszczalnik wypełnienia kapsułki jest przynajmniej częściowo składnikiem zdolnym do migracji, jest stabilna.

Składnikami zdolnymi do migracji są nielotne rozpuszczalniki akceptowalne farmaceutycznie, zdolne do mieszania się lub tworzenia roztworu stałego z żelatyną. Składnikiem takim może być gliceryna, jednakże nie jest ona szczególnie dobrym rozpuszczalnikiem i na ogół nie powoduje kleistości.

Rozpuszczalniki zdolne do migracji obejmują etery alkoholu tetrahydrofurylowego, przykładowo eter monoetylowy glikolu głikofurolodietylenowego, zwłaszcza transkutol, 1,3-dimetylo-2-imidazolidinon, dimetyloizosorbid, glikol polietylenowy (np. o ciężarze cząsteczkowym 200-600), glikol propylenowy lub rozpuszczalniki mające zdolność do migracji podobną do wyżej wymienionych związków. Korzystnie, stężenie składnika zdolnego do migracji w osłonie kapsułki jest na tyle duże, że wkrótce po zamknięciu kapsułki zostaje ustanowiona w przybliżeniu stabilna równowaga stężeń pomiędzy osłoną kapsułki a wypełnieniem kapsułki. W fazie równowagi składnik zdolny do migracji może migrować z osłony kapsułki do wypełnienia kapsułki (zwiększając przez to swe stężenie w wypełnieniu kapsułki i zmniejszając swe stężenie w osłonie żelatynowej), ale migracja składnika zdolnego do migracji do osłony kapsułki z wypełnienia kapsułki jest znacznie zmniejszona.

Użyte określenie „żelatyna” obejmuje nie tylko żelatynę niemodyfikowaną jak w Farmakopei Europejskiej i NF, ale również żelatynę modyfikowaną takąjak żelatynabursztynowana.

Stosowane według wynalazku cyklosporyny zawierają pewną klasę strukturalnie odmiennych, cyklicznych, poli-N-metylowanych undekapeptydów, zwykle aktywnych immunosupresyjnie, przeciwzapalnie, przeciwwirusowo z odpornością na wiele leków i/lub przeciwpasożytniczo, w każdym wypadku w większym lub mniejszym stopniu. Pierwsząz identyfikowanych cyklosporyn był metabolit grzybowy, Cyklosporyna A, lub Cyklosporyna, a jej struktura jest podana w The Merck Index, 11 wydanie; Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA (1989) pod numerem 2759. Znanychjest również wiele innych cyklosporyn, a przykłady ujawniono w brytyjskim opisie patentowym nr 2 222 270 A. Obejmująone przykładowo naturalne cyklosporyny, np. cyklosporynę A lub G, albo syntetyczne pochodne cyklosporynowe, np. ([3'-dezoksy-3'-okso-MeBmt]¹-[Val]²-cyklosporyna) lub [0-(2-hydroksyetylo)-(D)Ser]⁸-cyklosporyna. Alternatywnie substancją aktywną farmaceutycznie może być makrolid, taki jak rapamycyna, łącznie z jej pochodnymi. Uzyskano syntetycznie dużą liczbę pochodnych rapamycyny, łącznie z przykładami opisanymi w patentach USA 522167015221740, pewnymi rapamycynami acylowymi i aminoacylowymi (patrz przykładowo patent USA 4316885, patent USA nr 4650803 i patent USA 5151413) oraz z węglanami i estrami amidowymi (patrz np. EP 509795 i 515140) 27-dezmetylo-rapamycyny (patrz przykładowo WO 92/14737), 26-dihydro-rapamycyny (patrz przykładowo patent USA 5138051), pochodnymi alkoksyestrowymi (patrz przykładowo patent USA 5233036) i pewnymi pochodnymi pirazolowymi (pa

178 884 tent USA 5164399). Korzystną rapamycynąjest 40-0-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna opisana w PCT/EP93/02604.

FK 506jest makrolidem immunosupresyjnym wytwarzanym przez Streptomyces tsukubaensis Nr 9993. Struktura FK 506 podana jest w załączniku do Merck Index, jako pozycja A5. Znana jest również duża liczba związków związanych, które zachowują podstawową strukturę i właściwości immunologiczne FK 506. Związki te opisano w dużej liczbie publikacji, przykładowo w EP 184 162, EP 315 973, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13889, WO 91/19485, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, WO 93/5059 itp. Związki te sąobjęte wspólną nazwą „związki FK 506” w tym opisie. Przykładami tych związków sąFK 506, askomycyna i związki opisane w EP 427 680 (patrz przykład 66a). Inne korzystne związki opisane sąw EP 465 426.

W kapsułkach według wynalazku mogą być stosowane dowolne z substancji czynnych farmakologicznie wspomnianych w wymienionych powyżej opisach, np. we wspomnianych poniżej przykładach.

Czynnik nośny może zawierać wiele różnych składników oprócz składnika zdolnego do migracji, np. jak opisano poniżej. Może on przykładowo zawierać składnik, który jest lotny do pewnego stopnia przy temperaturze produkcj i kapsułek lub składnik taki j ak etanol, który będzie do pewnego stopnia przechodzić przez osłonę kapsułki, aż do osiągnięcia równowagi.

Przedmiotowy wynalazek jest szczególnie ważny dla wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych, w których wypełnienie kapsułki może tworzyć emulsję po zmieszaniu z wodą patrz np. WO 94/5312. Wypełnieniem kapsułki może być więc prekoncentrat mikroemulsji zawierający np. glikol 1,2-propylenowy jako składnik hydrofilowy, np. jak opisano w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2 222 770 A i 2 257 359 A.

Inne składniki mogą obejmować składnik hydrofilowy, składnik lipofilowy, środki powierzchniowo czynne i współdziałające środki powierzchniowo czynne zmieszane razem, w celu utworzenia jednorodnej mieszaniny. Wypełnienie kapsułki może zawierać mieszaninę mono-, di- i/lub triglicerydów kwasów tłuszczowych C₁₂.₂₀, ⁿP· ^z oleju kukurydzianego. Korzystnie te mono-, di- i triglicerydy mają niską zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych, korzystnie otrzymane z dostępnych w handlu produktów transestryfikacji gliceryny, uzyskanych techniką rozdzielania znaną w tej dziedzinie (np. oczyszczanie, w celu usunięcia gliceryny przez procedury wymywania i wymrażania sprzężone z takimi sposobami oddzielania jak wirowanie), aby usuwać składniki zawierające nasycone kwasy tłuszczowe i zwiększać zawartość składników zawierających nienasycone kwasy tłuszczowe. Typowo całkowita zawartość składników zawierających nasycone kwasy tłuszczowe będzie mniejsza niż 15% (np. <10% lub <5%) wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru tego składnika. Zmniejszenie zawartości składnika zawierającego nasycone kwasy tłuszczowe we frakcji monoglicerydów można obserwować po zastosowaniu oddzielania. Odpowiedni proces opisano w WO 93/09211.

Ponieważ niepożądana migracja z wypełnienia kapsułki w osłonę kapsułki jest zmniejszona, ilość składnika zdolnego do migracji, zawartego w osłonie kapsułki, zależy od pożądanego stężenia początkowego i stężenia końcowego składnika, zdolnego do migracji w wypełnieniu kapsułki. Zawartość składnika zdolnego do migracji można zatem wybrać tak, że wynikowe stężenie składnika zdolnego do migracji w osłonie kapsułki po suszeniu wynosi 2-40% wagowych, np. 5%. Można to zrealizować przez dodanie 1-35% wagowych rozpuszczalnika zdolnego do migracji do kompozycji żelatyny. Kompozycja żelatyny zawiera początkowo wodę, która z kolei jest usuwana w późniejszej operacji suszenia. Typowy stosunek ciężaru składnika zdolnego do migracji do żelatyny wynosi od 1:1 do 1:4.

Korzystny zakres zawartości składnika zdolnego do migracji w wysuszonej osłonie kapsułki wynosi 10-32%. Aby to osiągnąć, do wodnej kompozycji żelatyny dodaje się 4-30% składnika zdolnego do migracji. Szczególnie dobre wyniki z prekoncentratami mikroemulsji zawierającymi glikol 1,2-propylenowy, jako składnik hydrofilowy, osiąga się po dodaniu 8-25% składnika, zdolnego do migracji do wodnej kompozycji żelatyny.

178 884

Inną zaskakującą zaletą wynalazku jest to, że przez zastosowanie składnika zdolnego do migracji, takiego jak glikol 1,2-propylenowy, w charakterze plastyfikatora w osłonie kapsułki można zmniejszyć ilość wody, potrzebnej do rozpuszczenia i roztopienia żelatyny. Chociaż gliceryna ma dużą lepkość, a sam sorbitol jest nawet ciałem stałym, składnik zdolny do migracji, taki jak glikol 1,2-propylenowy, może być cieczą o małej lepkości. Zmniejszenie zawartości wody w roztworze żelatyny, w celu wytworzenia osłony żelatynowej, jest główną zaletą, ponieważ podczas suszenia wilgotnych kapsułek mniejsza ilość wody znajdzie sobie drogę do wypełnienia kapsułki z początkowo wilgotnej osłony. Zatem w przypadku leków, które są trudno rozpuszczalne w wodzie, można uniknąć wielokrotnie wytrącania się przez krystalizację substancji aktywnej, zawartej w wypełnieniu kapsułki. Ponadto, ze względu na słabą dyfuzję wody w wypełnienie kapsułki z osłony kapsułki otrzymuje się bardziej stabilną kapsułkę.

Osłona kapsułki może oczywiście dodatkowo zawierać jako plastyfikator oprócz składnika zdolnego do migracji pewne ilości gliceryny, jak również konwencjonalne dodatki, takie jak barwniki, pigmenty barwiące, środki zapachowo-smakowe, cukier, oligosacharydy lub polisacharydy. Korzystne jest jednak, że osłona kapsułki w stanie wilgotnym, a więc w chwili zamykania kapsułki, zawiera wystarczającą ilość składnika zdolnego do migracji, tak że migracja składnika zdolnego do migracji w osłonę kapsułki z wypełnienia kapsułki jest zmniejszona lub uniemożliwiona. Stężenie równowagi na pierwszym miejscu jest określone przez stężenie w wypełnieniu kapsułki składnika zdolnego do migracji, takiego jak glikol propylenowy. Może mieć jednak na nie wpływ jakościowy i ilościowy skład składnika lipofilowego, środków powierzchniowo czynnych oraz współdziałających środków powierzchniowo czynnych, jak również ilość dalszych składników wypełnienia kapsułki i osłony kapsułki. Optymalną ilość składnika zdolnego do migracji w wodnej kompozycji żelatyny dla zamierzonego wypełnienia kapsułki można określić poprzez pewne proste i konwencjonalne testy wstępne.

Jeżeli gliceryna jest stosowana jako dalszy plastyfikator w osłonie kapsułki w połączeniu ze składnikiem zdolnym do migracji, stężenie gliceryny może być mniejsze niż 18%, a korzystnie nawet poniżej 12%, w odniesieniu do ciężaru wilgotnej osłony kapsułki. Typowy stosunek wagowy składnika zdolnego do migracji do gliceryny wynosi od 1:1 do 1:0,2.

Sposób według wynalazku jest zasadniczo przeprowadzany tak samo jak zwykle proces z obrotową formą, opisany szczegółowo m. in. w pracy „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lachmann i in., 2 wydanie, strony 404-419. Z rys. 13-9 i opisu tego rysunku na stronie 414, prawa kolumna, ostatni paragraf, wynika, że wstęga żelatyny podawana jest na obrotowy bęben suszony powietrzem. Temperaturę zimnego powietrza podano jako 13,3°-14,4°C, ale to tylko nieskutecznie chłodzi żelatynę.

Na załączonym rysunku:

A oznacza urządzenie chłodzące czynnik chłodzący

B oznacza doprowadzanie czynnika chłodzącego

C oznacza żelatynę

D oznacza skrzynkę rozprowadzania

E oznacza bęben chłodzący

F oznacza wstęgę żelatyny

G oznacza kierunek obrotu bębna chłodzącego

H oznacza zdejmowanie wstęgi żelatyny, a

I oznacza przepływ powrotny zużytego czynnika chłodzącego.

W sposobie według wynalazku stosuje się bęben chłodzący do chłodzenia wstęg żelatyny w celu wytwarzania miękkich żelatynowych osłon kapsułek, gdzie bęben ten jest wyposażony w środki do chłodzenia powierzchni bębna przy użyciu ciekłego chłodziwa, np. wody. Bęben chłodzący może być połączony z maszyną do wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych.

Bęben chłodzący, jak pokazano na załączonym schematycznym rysunku, jest chłodzony ciekłym chłodziwem, przy czym szczególnie korzystnym chłodziwem jest woda, a czynnik chłodzący jest doprowadzany z taką prędkością że może odprowadzać duże ilości ciepła szybko, by zapewnić szybkie i dokładne chłodzenie wstęg żelatyny. Wstęgi żelatyny mają korzystnie temperatu

178 884 rę około 65°C, kiedy stykająsię z bębnem chłodzącym. Wstęgi te mogąbyć lepiej i bardziej równomiernie chłodzone przez bęben chłodzący według wynalazku, niż przez bęben chłodzony powietrzem.

Wstęgi żelatyny przyklejają się słabiej do bębna chłodzącego, a po ochłodzeniu tych wstęg do temperatury około 20°C mogąbyć one łatwo oddzielone od bębna chłodzącego.

Powoduje to nie tylko lepsze, ale też bardziej równomierne chłodzenie wstęg żelatyny. Korzystna temperatura wody chłodzącej może wynosić 15-20°C w porównaniu z temperaturą 20-22°C dla wstęg żelatyny przy braku glikolu 1,2-propylenowego. Przykładowo, dla wstęg żelatyny zawierających 10% takiego składnika, np. glikolu 1,2-propylenowego (zgodnie z przykładami 1 i 3 poniżej) korzystne temperatury wynoszą 18-20°C, a dla wstęg żelatyny zawierających 21 % takiego składnika (według przykładu 2) temperatura ta jest nawet niższa, tzn. 16-18°C. Temperatura czynnika chłodzącego może być dokładnie sterowana termostatycznie, np. za pomocą termostatu niskotemperaturowego.

Natężenie przepływu czynnika chłodzącego, np. wody, wynosi korzystnie od około 300 do 5001/h. To natężenie przepływu może być korzystnie sterowane przez przepływomierz. Natężenie przepływu można oczywiście zwiększać lub zmniejszać, np. przy szczególnie grubych lub cienkich wstęgach żelatyny, albo przy zwiększeniu lub zmniejszeniu prędkości obrotowej bębna chłodzącego. Typowo prędkość obrotowa bębna chłodzącego o średnicy około 50 cm wynosi około 0,5 obr./min.

Czynnik chłodzący, np. woda, może być pompowany w pojedynczym obwodzie, albo korzystnie w podwójnym obwodzie, jak pokazano na załączonym rysunku, poprzez bęben chłodzący. Przez rozdzielenie czynnika chłodzącego na obwód górny i obwód dolny można uzyskać szczególnie dobre i równomierne chłodzenie wstęgi żelatyny. Bęben chłodzący może być wykonany z dobrze przewodzącego metalu lub stopu metalu, np. aluminium lub stali.

Poniżej: LabrafilM2125 CSjesttotransestryfikowany etoksylowany olej roślinny znany i dostępny w handlu pod nazwą handlową-Labrafil, otrzymywany z oleju kukurydzianego i mający liczbę kwasową mniejszą niż około 2, liczbę zmydlenia 155-175, wartość HLB 3-4 i liczbę jodową 90-110. Cremophor RH 40 jest to uwodorniony, potraktowany glikolem polietylenowym olej rycynowy dostępny pod nazwą handlową Cremophor RH 40, który ma liczbę zmydlenia około 50-60, liczbę kwasową mniejszą niż 1, zawartość wody (Fischer) mniejszą niż około 2%, n_D ⁶⁰ około 1,453-1,457, a HLB około 14-16. Dalsze szczegóły dotyczące rozczynników dostępne są w literaturze, np. H. Fiedler, Lexikon der Hiłfsstoffe, 3 wydanie, tom 2, strona 707, jak również w broszurach producenta. Miękkie kapsułki żelatynowe według wynalazku i sposób ich wytwarzania są ponadto przedstawione w następujących przykładach.

Przykład I.

500 mg roztworu fosfolipidowego zawierającego 12% glikolu 1,2-propylenowego jako rozpuszczalnika i rozcieńczalnika zamykano w kompozycji żelatynowej o następującym składzie:

Żelatyna 47,5%

Glikol 1,2-propylenowy 10,0%

Gliceryna 6,0%

Woda 36,5%

Razem 100,0%

Po zamknięciu i wysuszeniu kapsułki pakuje się w butelki szklane. Tak wytworzone kapsułki mają dobry kształt i mogąbyć przechowywane przez kilka lat.

Porównawczy przykład I.

500 mg roztworu fosfolipidowego zawierającego 12% glikolu 1,2-propylenowego jako rozpuszczalnika i rozcieńczalnika zamykano w żelatynowej kompozycji o następującym składzie:

Żelatyna 49,0%

Gliceryna 11,9%

Woda 39,1%

Razem 100,0%

178 884

Po zamknięciu i wysuszeniu kapsułki miały odkształcenia osłony, w związku z czym nie nadawały się do handlu.

Przykład Π.

a) Prekoncentrat mikroemulsji zawierający glikol 1,2-propylenowy jako składnik hydro filowy do zamknięcia w miękkich kapsułkach żelatynowych:

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Glikol 1,2-propylenowy100,0

Mono-, di- i triglicerydy z oleju kukurydzianego160,0

Cremophor^R RH 40 (1)190,0

Cyklosporyna A50,0

Razem500,0 (1) Cremophor^R RH 40 jest to uwodorniony olej rycynowy potraktowany glikolempolioksyetylenowym. Jest to również znak towarowy przedsiębiorstwa BASF Ludwigshafen, Niemcy.

b) Kompozycja żelatynowa zawierająca glikol 1,2-propylenowy jako plastyfikator do zamykania prekoncentratu mikroemulsji:

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Żelatyna 47,5%

Glikol 1,2-propylenowy 21,0%

Woda 31,5%

Razem 100,0%

Po zamknięciu prekoncentratu mikroemulsji kapsułki wysuszono. Po wysuszeniu kapsułki zapakowano w butelki szklane szczelne wobec wilgoci. Tak przygotowane miękkie kapsułki żelatynowe są stabilne przez więcej niż 2 lata, np. więcej niż 3 lata, i mają wygląd bez zarzutu, tzn. zadowalającą twardość kapsułek i zadowalający kształt kapsułek.

Analiza zawartości glikolu 1,2-propylenowego w prekoncentracie mikroemulsji i w osłonie kapsułki wykazuje następujące wartości w 2 dni, 7 dni, 18 dni i 35 dni po zamknięciu:

Czas	Zawartość kapsułki [mg]	Osłona kapsułki
[mg]	[%]
2 dni	104,8	70,6	24,6
7 dni	107,3	72,0	25,8
18 dni	104,1	69,0	25,1
35 dni	101,5	70,7	25,7

Zawartość glikolu 1,2-propylenowego w wypełnieniu kapsułki i w osłonie kapsułki pozostaje w przybliżeniu stała przez cały okres badania, tzn. skład prekoncentratu mikroemulsji nie ulega zmianie.

Przykład III.

a) Prekoncentrat mikroemulsji zawierający glikol 1,2-propylenowy jako składnik hydrofilowy i etanol jako rozpuszczalnik współdziałający w składniku hydrofitowym do zamknięcia w miękkich kapsułkach żelatynowych:

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Glikol 1,2-propylenowy150,0

Etanol150,0

Mono-, di- i triglicerydy z oleju kukurydzianego320,0

Cremophor^R RH 40 (1)380,0

Cyklosporyna A100,0

Razem 1 100,0

178 884

b) Kompozycja żelatynowa zawierająca glikol 1,2-propylenowy i glicerynę jako plastyfikatory do zamknięcia prekoncentratu mikroemulsji:

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Żelatyna 47,5%

Glikol 1,2-propylenowy 10,0%

Gliceryna 6,0%

Woda 36,5%

Razem

Po zamknięciu prekoncentratu mikroemulsji kapsułki są suszone jak w przykładzie II i pakowane w butelki szklane. Tak przygotowane kapsułki są stabilne dłużej niż przez 2 lata i mają wygląd bez zarzutu, tzn. zadowalającą twardość kapsułek i zadowalający kształt kapsułek.

Analiza zawartości glikolu 1,2-propylenowego w prekoncentracie mikroemulsji i w osłonie kapsułki wykazuje następujące wartości po 18 dniach i 42 dniach:

Czas	Wypełnienie kapsułki [mg]	Osłona kapsułki
[mg]	[%]
18 dni	156,0	61,6	15,6
42 dni	152,4	60,8	15,4

Porównawczy przykład II.

a) Prekoncentrat mikroemulsji zawierający glikol 1,2-propylenowy jako składnik hydrofilowy do zamknięcia w miękkich kapsułkach żelatynowych:

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Glikol 1,2-propylenowy180,0

Mono-, di- i triglicerydy z oleju kukurydzianego360,0

Cremophor^R RH 40 (1)360,0

Cyklosporyna A100,0

Razem 1 000,0

b) Kompozycja żelatynowa zawierająca glicerynę jako plastyfikator do zamknięcia prekoncentratu mikroemulsji:

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Żelatyna 49,0%

Gliceryna 11,9%

Woda 39,1%

Razem 100,0%

Po zamknięciu prekoncentratu mikroemulsji kapsułki wysuszono jak w przykładach II i III i zapakowano w szklane butelki. Tak przygotowane kapsułki nie są stabilne. Mają one odkształconą osłonę kapsułki, która z biegiem czasu składowania staje się coraz bardziej miękka i coraz bardziej kleista, tak że nie nadają się już do handlu

Analiza zawartości glikolu 1,2-propylenowego w prekoncentracie mikroemulsji i w osłonie ka.psułek wykazuje następujące wartości po 2 dniach, 7 dniach, 18 dniach i 56 dniach:

Czas	Wypełnienie kapsułki [mg]	Osłona kapsułki
[mg]	[%]
2 dni	128,3	42,0	9,4
7 dni	120,5	50,7	11,8
18 dni	106,8	59,4	13,2
56 dni	100,2	74,2	16,3

178 884

Zawartość glikolu 1,2-propylenowego w wypełnieniu kapsułki maleje z biegiem czasu, ponieważ glikol 1,2-propylenowy dyfunduje w osłonę kapsułki. Zmiana zawartości składnika hydrofitowego powoduje problemy ze stabilnością prekoncentratu mikroemulsji.

Przykład IV

a) Prekoncentrat mikroemulsji zawierający glikol 1,2-propylenowy jako składnik hydrofitowy i etanol jako współpracujący rozpuszczalnik w składniku hydrofitowym do zamknięcia w miękkich kapsułkach żelatynowych:

Składnik Glikol 1,2-propylenowy Etanol

Ilość (mg/kapsułka) 35,0 75,0

Mono-, di- i triglicerydy z oleju kukurydzianego 172,0 Cremophor^R RH 40 (1) 202,5

DL-alfa-Tokoferol 0,5

Cyklosporyna A 50,0

Razem 535,0

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Żelatyna 46,6%

Glikol 1,2-propylenowy 12,0%

Gliceryna 5,1%

Woda 35,3%

Dwutlenek tytanu 1,0%

Razem 100,0%

Po zamknięciu prekoncentratu mikroemulsji kapsułki wysuszono. Po wysuszeniu kapsułki zapakowano w butelki szklane. Tak przygotowane kapsułki są stabilne przez czas dłuższy niż 3 lata i mają wygląd nie budzący sprzeciwu, tzn. zadowalającą twardość kapsułek i zadowalający kształt kapsułek. Analiza zawartości glikolu 1,2-propylenowego w prekoncentracie mikroemulsji i w osłonie kapsułek wykazuje następujące wartości po 7 dniach, 18 dniach i 35 dniach:

Czas	Wypełnienie kapsułki [mg]	Osłona kapsułki
[mg]	[%]
7 dni	50,8	36,0	12,2
18 dni	51,5	33,4	11,6
35 dni	53,2	32,4	11,3

Zawartość glikolu 1,2-propylenowego w wypełnieniu kapsułki zwiększa się po zamknięciu, zwłaszcza w ciągu pierwszych 7 dni. Jednakże większa zawartość glikolu propylenowego nie ma szkodliwego wpływu na stabilność prekoncentratu mikroemulsji.

Przykład V

Składnik Glikol 1,2-propylenowy

Ilość (mg/kapsułka) 37,5

Etanol75,0

Labrafil M 2125 CS75,0

Cremophor^K RH 40 (1)262,0

DL-alfa-Tokoferol0,5

P^dezoksy-J^okso-MeBmtp-p/aljŁCyklosporyna A 50,0

Razem500,0

178 884

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Żelatyna 46,0%

Glikol 1,2-propylenowy 10,0%

Gliceryna 8,5%

Woda 35,5%

Razem 100,0%

Po zamknięciu prekoncentratu mikroemulsji kapsułki wysuszono. Po wysuszeniu kapsułki zapakowano w butelki szklane. Tak przygotowane kapsułki są stabilne przez kilka lat i mają wygląd nie budzący sprzeciwu.

Analiza zawartości glikolu 1,2-propylenowego w prekoncentracie mikroemulsji i w osłonie kapsułek wykazuje następujące wartości po 2 dniach, 7 dniach, 18 dniach i 56 dniach:

Czas	Wypełnienie kapsułki [mg]	Osłona kapsułki
[mg]	[%]
2 dni	48,5	31,6	11,1
7 dni	49,5	28,6	10,6
18 dni	49,4	26,6	10,4
56 dni	49,1	26,4	10,4

Zawartość glikolu 1,2-propylenowego w wypełnieniu kapsułki wzrasta po zamknięciu, zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 dni. Jednakże prekoncentrat mikroemulsji pozostaje stabilny po zmieszaniu z wodą.

Przykład VI

a) Prekoncentrat mikroemulsji zawierający glikol 1,2-propylenowy jako składnik hydrofilowy i etanol jako współpracujący rozpuszczalnik w składniku hydrofitowym do zamknięcia w miękkich kapsułkach żelatynowych:

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Glikol 1,2-propylenowy150,0

Etanol140,0

Mono-, di- i triglicerydy z oleju kukurydzianego374,0

Cremophor^R RH 40 (1)225,0

DL-alfa-Tokoferol1,0

Cyklosporyna G100,0

Razem990,0

b) Kompozycja żelatynowa zawierająca glikol 1,2-propylenowy jako plastyfikator do zamknięcia prekoncentratu mikroemulsji:

Składnik Ilość (mg/kapsułka)

Żelatyna 47,0%

Glikol 1,2-propylenowy 21,0%

Woda 32,0%

Razem 100,0%

Analiza zawartości glikolu 1,2-propylenowego w prekoncentracie mikroemulsji i w osłonie kapsułek wykazuje następujące wartości po 7 dniach, 18 dniach i 35 dniach:

178 884

Czas	Wypełnienie kapsułki [mg]	Osłona kapsułki
[mg]	[%]
7 dni	178,0	84,4	20,2
18 dni	171,7	91,2	21,2
35 dni	169,1	96,4	21,9

Zawartość glikolu 1,2-propylenowego w wypełnieniu kapsułki zwiększa się po zamknięciu, w ciągu pierwszych siedmiu dni. Potem zawartość glikolu 1,2-propylenowego w wypełnieniu kapsułki nieco maleje. Jednakże prekoncentrat mikroemulsji pozostaje wystarczająco stabilny.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmakologiczny w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, posiadaj ący osłonę kapsułki wykonaną z żelatyny, plastyfikatorów i ewentualnie dalszych materiałów pomocniczych, oraz posiadający wypełnienie kapsułki zawierające jedną lub kilka substancji czynnych farmakologicznie, rozpuszczalnik oraz środki wspomagające, znamienny tym, że osłona kapsułki, od momentu utworzenia kapsułki, zawiera składnik zdolny do migracji, taki jak eter alkoholu tetrahydrofurylowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, dimetyloizosorbid, glikol polietylenowy lub glikol propylenowy, przy czym składnik zdolny do migracji jest również zawarty w wypełnieniu kapsułki, jako rozpuszczalnik substancji aktywnej.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że składnikiem zdolnym do migracji jest glikol 1,2-propylenowy.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik zawiera mieszaninę składającąsię co najmniej częściowo z glikolu 1,2-propylenowego oraz z glikolu polietylenowego, przy czym glikol polietylenowy nie stanowi głównego składnika tej mieszaniny, a osłona kapsułki zawiera glikol 1,2-propylenowy.
4. Środek według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że wypełnienie kapsułki zawiera składnik lipofilowy.
5. Środek według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że wypełnienie kapsułki zawiera środek powierzchniowo czynny.
6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że wypełnienie kapsułki jest w postaci prekoncentratu mikroemulsji zawierającej glikol 1,2-propylenowy, jako składnik hydrofitowy i składnik zdolny do migracji.
7. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że osłona kapsułki zawiera co najmniej 5% wagowych składnika zdolnego do migracji.
8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że osłona kapsułki zawiera 5-40% wagowych składnika do migracji.
9. Środek według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że wypełnienie kapsułki zawiera etanol jako współrozpuszczałnik.
10. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że osłona kapsułki zawiera do 32% wagowych składnika zdolnego do migracji.
11. Środek według zastrz. 10, znamienny tym, że osłona kapsułki zawiera 10-32% wagowych składnika zdolnego do migracji.
12. Środek według zastrz. 1 albo 3, albo 10, albo 11, znamienny tym, że osłona kapsułki dodatkowo zawiera glicerynę.
13. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancję aktywną farmakologicznie, której rozpuszczalność w wodzie jest mniejsza niż 1% wagowo/objętościowy.
14. Środek według zastrz. 13, znamienny tym, że jako substancję aktywną farmakologicznie zawiera cyklosporynę lub makrolid.
15. Środek według zastrz. 14, znamienny tym, że jako substancję aktywną farmakologicznie zawiera cyklosporynę A.
16. Środek według zastrz. 12, znamienny tym, że stosunek wagowy składnika zdolnego do migracji do gliceryny wynosi 1:1 do 1:0,2.

178 884
17. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że wypełnienie kapsułki zawiera kompozycję cyklosporyny A z glikolem 1,2-propylenowym, a osłona kapsułki, od momentu utworzenia kapsułki, zawiera glikol 1,2-propylenowy.
18. Środek według zastrz. 17, znamienny tym, że kompozycja stanowiąca wypełnienie kapsułki jest prekoncentratem mikroemulsji.
19. Sposób wytwarzania środka farmakologicznego w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, posiadającego osłonę kapsułki wykonaną z żelatyny, plastyfikatorów i ewentualnie dalszych materiałów pomocniczych, oraz posiadającego wypełnienie kapsułki zawierające jedną lub kilka substancji czynnych farmakologicznie, rozpuszczalnik oraz środki wspomagające, przy czym osłona kapsułki zawiera składnik zdolny do migracji zawarty również w wypełnieniu kapsułki jako rozpuszczalnik substancji aktywnej, polegający na stosowaniu wstęgi żelatynowej dla wytworzenia osłony kapsułki, znamienny tym, że stosuje się wstęgi żelatynowe zawierające składnik zdolny do migracji, taki jak eter alkoholu tetrahydrofurylowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, l,3-dimetylo-2-imidazolidynon, dimetyloizosorbid, glikol polietylenowy lub glikol propylenowy, oraz chłodzi się te wstęgi żelatynowe za pomocą ciekłego chłodziwa.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że dla wytworzenia kapsułki zawierającej jako rozpuszczalnik mieszaninę składającą się co najmniej częściowo z glikolu 1,2-propylenowego oraz z glikolu polietylenowego, przy czym glikol polietylenowy nie stanowi głównego składnika tej mieszaniny, oraz zawierającej w osłonie kapsułki glikol 1,2-propylenowy, do chłodzenia wstęgi żelatynowej stosuje się bęben zawierający ciekłe chłodziwo.
21. Sposób według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że jako chłodziwo stosuje się wodę.

* * *