ES2309484T3

ES2309484T3 - Derivados de diazepinoindol como inhibidores de quinasa.

Info

Publication number: ES2309484T3
Application number: ES04700145T
Authority: ES
Inventors: Sacha Agouron Pharmaceuticals Inc. NINKOVIC; Michael J. Agouron Pharmaceuticals Inc BENNETT; Yuanjin Eugene Agouron Pharmaceuticals Inc. RUI; Fen Agouron Pharmaceuticals Inc. WANG; Suzanne P. Agouron Pharmaceuticals Inc BENEDICT; Min Agouron Pharmaceuticals Inc. TENG; Yong Wang; Jinjiang Zhu
Original assignee: PFIZER; Pfizer Inc
Current assignee: PFIZER; Pfizer Inc
Priority date: 2003-01-09
Filing date: 2004-01-05
Publication date: 2008-12-16
Anticipated expiration: 2024-01-05
Also published as: CA2512683A1; TNSN05176A1; NZ540638A; US7462713B2; US20070135415A1; JP3990718B2; HK1086257A1; DE602004015724D1; OA13017A; WO2004063198A1; CN1759118B; MXPA05007352A; CY1108408T1; BRPI0406701A; ZA200504674B; CA2512683C; DK1585749T3; EP1585749A1; CR7899A; EP1947102A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en el que X es =O ó =S A es CR 1 ó =N-; El grupo -Y-Z- tiene la fórmula -O-CH2- ó -N=CH-; R 1 es: (a) alquilo (C1-C8); (b) -C(=O)-R 5 ; (c) -C(=O)-NR 6 R 7 ; o (d) R 35 , o R 36 , alquenilo (C2-C8), o alquinilo (C2-C8) en las que cada uno de dichos alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por F, Cl, OH, -NH2, R 40 , y R 42 ; R 2 es (a) H, OH, o alquilo (C1-C8); (b) -C(=O)-R 8 ; (c) -(C=S)-R 9 o -(C=S)-NR 10 R 11 ; o (d) R 38 o R 39 R 3 es...

Description

Derivados de diazepinoindol como inhibidores de quinasa.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos tricíclicos de fórmula I que inhiben las proteína quinasas, preferiblemente CHK-1. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso para la preparación de un medicamento.

Antecedentes de la invención

Un ciclo celular eucariótico tiene una progresión de fases cuidadosamente regulada. Separación inicial (G_{1}), síntesis de ADN (S), separación secundaria (G_{2}), y mitosis. G_{1}, S y G_{2} se conocen como interfase. En G_{1}, la célula, cuyas vías biosintéticas se ralentizaron durante la mitosis, reasume una velocidad elevada de biosíntesis del ARN y proteínas. La fase S comienza cuando comienza la síntesis del ADN y finaliza cuando se ha replicado el contenido de ADN del núcleo. A continuación la célula entra en G_{2} cuando se produce de nuevo la biosíntesis del ARN y las proteínas. Tras G_{2}, la célula entra en la fase M que comienza con la división nuclear y finaliza con la división completa del citoplasma en dos células hijas. Esto marca el comienzo de la interfase para las nuevas células. Células no en división existen a tiempo G_{0} tras la mitosis y antes de la síntesis de ADN.

Las enzimas checkpoint, tales como la proteína quinasa serina/treonina denominada quinasa checkpoint (CHK1-1 o p56CHK-1), son responsables del mantenimiento del orden y la fidelidad de eventos en el ciclo celular. CHK-1 transduce las señales del complejo sensorial de daño del ADN para inhibir la activación del complejo Cdc2-ciclina B que promueve la entrada mitótica (Science, 277, 1501-1505 (1977); Science, 277, 1497-1501 ((1997)). En eucariotas se conoce como Cdk1 (quinasa 1 dependiente de ciclina). CHK-1 regula Cdc25, una fosfatasa de doble especificidad que activa Cdc2. De esta manera, CHK-1 sirve como enlace directo entre la checkpoint G_{2} y la regulación negativa de Cdc2.

Las células sanas tienen las checkpoints G_{1} y G_{2} y sus procesos de reparación asociados para asegurar la viabilidad tras el tratamiento de daño del ADN (quimioterapia y/o radiación). Las células cancerosas, sin embargo, se basan exclusivamente en la checkpoint G_{2} y sus procesos de reparación asociados con el fin de permanecer viables y continuar la replicación. La abrogación de la checkpoint de la G_{2} dejaría a las células cancerosas sin medios para retardar la progresión en la mitosis tras el daño del ADN. La inactivación de CHK-1 ha demostrado abrogar la detención de G_{2} inducida por el daño del ADN inferido por cualquiera de los agentes anticancerosos o daño del ADN endógeno. Adicionalmente, la inactivación de CHK-1 da como resultado la muerte preferencial del ADN dañado resultante, para verificar las células defectivas (Cell, 91, 865-867 (1997); Science, 277, 1450-1451 (1997); Nature, 363, 368-371 (1993); Molec. Biol. Cell, 5, 147-160 (1994): Existe por tanto una necesidad de inhibidores de molécula pequeña de CHK-1 para abrogar preferencialmente la checkpoint G_{2} sobre G_{1} y para eliminar efectivamente el único control checkpoint encontrado en muchos tipos de cánceres. Cuando se administra durante el curso del evento de daño del ADN, tal como la quimioterapia que emplea agentes antineoplásicos, terapia de radiación, inmunoterapias y terapias antiangiogénicas, un inhibidor de CHK-1 puede sensibilizar las células cancerosas estimulando por tanto la apoptosis mediada por el daño. Por tanto existe una necesidad de una terapia de combinación que implique al inhibidor de CHK-1 en el curso del evento de daño del ADN.

Debido a que las proteína quinasas son ubicuas e interrelacionadas, la modulación selectiva de una única quinasa, tal como CHK-1, o la familia de quinasas puede no dar como resultado un tratamiento terapéuticamente efectivo.

Existe por tanto una necesidad de inhibidores de molécula pequeña, para influenciar una o más proteína quinasas diana cuya inhibición, tomada en conjunto, produciría el tratamiento terapéutico deseado. Aunque la selectividad de la quinasa y su relación con una toxicidad generalizada son importantes, la eficacia terapéutica puede basarse en la inhibición de más de una proteína quinasa. Las estructuras químicas del núcleo que pueden juntarse adecuadamente para interactuar selectiva y potentemente con las proteína quinasas diana representan una herramienta valiosa para el descubrimiento del fármaco y la investigación científica. Existe por tanto una necesidad de dicha estructura del núcleo como un inhibidor de una o más proteína quinasas. Si se administran como un agente único o como coterapia, los inhibidores de la proteína quinasa, tales como los inhibidores CHK-1 de la presente invención, podrían demostrarse beneficiosos en el tratamiento de numerosas enfermedades humanas, tales como el cáncer.

Se han propuesto algunos inhibidores CHK-1 para la terapia del cáncer (véase Sanchez, Y. y col. (1997) Science 277; 1497-1501 y Flaggs, G. y col. (1997) Current Biology 7.977-986; Patentes de los Estados Unidos N^{os} 6.413755, 6.383.744 y 6.211.164; y Publicaciones Internacionales N^{os.} WO 01/21771, WO/16781, y WO 02/070494).

Se han descrito alguno inhibidores tricíclicos de las poli (ADP-ribosa) polimerasas [PARP] en los documentos WO 02/44183 y WO 00/42040.

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Resumen de la invención

Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos que inhiban la actividad de una o más proteína quinasas, tales como CHK-1.

En un aspecto general, la invención se refiere a un inhibidor de la proteína quinasa, preferiblemente inhibidor de CHK-1, los compuestos tricíclicos de Fórmula I:

1

en el que

X es =O ó =S

A es CR^{1} ó =N-;

El grupo -Y-Z- tiene la fórmula -O-CH_{2}- ó -N=CH-;

R^{1} es:

(a): alquilo (C_{1}-C_{8});

(b): -C(=O)-R^{5};

(c): -C(=O)-NR^{6}R^{7}; o

(d): R^{35}, o R^{36}, alquenilo (C_{2}-C_{8}), o alquinilo (C_{2}-C_{8}) en las que cada uno de dichos alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por F, Cl, OH, -NH_{2}, R^{40}, y R^{42};

R^{2} es

(a): H, OH, o alquilo (C_{1}-C_{8});

(b): -C(=O)-R^{8};

(c): -(C=S)-R^{9} o -(C=S)-NR^{10}R^{11}; o

(d): R^{38} o R^{39}

R^{3} es

(a): alquilo (C_{1}-C_{8})

(b): -C(=O)-R^{12};

(c): -C(=O)-NR^{13}R^{14};

(d): -NR^{15}-C(=O)-R^{16};

(e): -NR^{17}-SO_{2}R^{18};

(f): -NR^{19}-SO_{n}-NR^{20}R^{21}, en el que n es 1 ó 2;

(g): -NR^{22}-(C=S)-R^{23} o -NR^{22}-(C=S)-NR^{23}R^{24};

\newpage

(h): R^{36}, alquenilo (C_{2}-C_{8}), o alquinilo (C_{2}-C_{8}) en los que cada uno de dichos R^{3} alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), R^{40}, R^{41}, y R^{42}};

(i): R^{37}, -NH_{2}, -NH(alquenilo(C_{2}-C_{8})), -NH(alquinilo(C_{2}-C_{8})), -N(alquil (C_{1}-C_{8})(alquenilo (C_{2}-C_{8})), o -N(alquil(C_{1}-C_{8})(alquinilo(C_{2}-C_{8}) en los que cada uno de dichos R^{26} alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por R^{400}, R^{41}, y R^{42}; o

(j): R^{38};

R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, F, Br, Cl, y alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{8})-O, y R^{36};

Cada R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{36};

R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), -NH_{2}, R^{36}, y R^{37};

Cada uno de R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{36};

R^{12} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{8})-O, y R^{36};.

R^{13} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{14} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), -CH_{2}-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{36};

R^{15} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{16} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), -NH_{2}, R^{36}, y R^{37};

en el que cada uno de dicho R^{15} y R^{16} (alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por R^{40}, R^{41}, y R^{42};

R^{17} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{36};

R^{18} es alquilo (C_{1}-C_{8}) o R^{36};

R^{19}, R^{20}, y R^{21} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{36};

R^{22}, R^{23} y R^{24} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{36};

R^{25} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{26} se selecciona entre el grupo constituido por -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); o

R^{25} y R^{26} pueden opcionalmente tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros;

R^{27} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10});

R^{28} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10});

R^{29} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{30} es alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10}); o

R^{29} y R^{30} pueden opcionalmente tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros;

R^{31} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{32} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); o

R^{31} y R^{32} pueden opcionalmente tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros;

R^{33} es alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10});

R^{34} es alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10});

Cada R^{35} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO_{2}, -NH_{2}, -NH-C(=O)-C(CH_{3})_{3} y CF_{3};

Cada R^{36} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10});

Cada R^{37} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por:

(a): -NR^{25}R^{26}; y

(b): R^{27}-O-;

R^{38} es R^{28}-SO_{n}-; en el que n es 0, 1, ó 2 cuando-SO_{n}- está unido a R^{28} mediante un átomo de carbono de R^{28}, o en el que n es 1 ó 2 cuando -SO_{n}. Está unido a R^{28} mediante un átomo de nitrógeno del anillo de R^{28};

R^{39} es R^{29}R^{30}N-SO_{n}-; en el que n es 1 ó 2;

en el que cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{8}), dondequiera que se presente en cualquiera de dichos R^{1}(a)-(d), R^{2}(a)-(d), R^{3}(a)-(j), R^{4}, R^{37}, R^{38}, o R^{39} está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquenilo (C_{2}-C_{8}), R^{40}, R^{41}, y R^{42};

en el que cada uno de dichos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}); arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10}), dondequiera que se presente en dicho R^{36}, R^{37}, R^{38}, o R^{39}, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R^{40};

R^{40} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), R^{41}, R^{42}, y R^{43};

Cada R^{41} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, CN, OH, NO_{2}, -NH_{2}, -NH-C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, COOH, -C(=O) alquilo (C_{1}-C_{8}), -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), -NH-SO_{2}-arilo (C_{6}-C_{10}), y CF_{3};

Cada R^{42} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10});

Cada R^{43} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por:

(a): -NR^{31}R^{32};

(b): R^{33}-O-; y

(c): R^{34}-SO_{n}-; en el que n es 0, 1, ó 2 cuando -SO_{n}-se une a R^{34} mediante un átomo de carbono de R^{34}, o en el que n es 1 ó 2 cuando -SO_{n}- se une a R^{34} mediante un átomo de nitrógeno del anillo de R^{34};

en el que cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{8}) dondequiera que se presente en cualquiera de R^{40} está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por R^{44} y R^{45};

en el que cada uno de dichos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10}), dondequiera que se presente en cualquiera de dichos R^{42} o R^{43}, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), R^{44}, y R^{45};

Cada R^{44} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, CN, OH, NO_{2},
-NH_{2}, -CF_{3}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)NH-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}),-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-N<[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2},
-NH-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), R^{37}, y R^{38};

Cada R^{45} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10});

en las que cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) dondequiera que se presente en cualquiera de dicho R^{44} o R^{45} está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por R^{46} y R^{47};

Cada R^{46} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, CN, OH, NO_{2},
-C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)-NH-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-NH_{2}, -(C-O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NH-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), y

R^{38}, y cada R^{47} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{8}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10});

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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La invención se dirige también a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. Se describen también procedimientos ventajosos de fabricación de los compuestos de Fórmula I.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de Fórmula I (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como los compuestos racémicos, diastereoméricos y otras mezclas de dichos isómeros.

Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de Fórmula I.

Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces similares a olefina. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de los
mismos.

En un forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{8}) sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por F, OH, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{6}-C_{10}).

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{8}) sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), fenilo, y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que cada uno de dicho alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por F, OH, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); y en el que cada uno de dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), fenilo, o heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, OH, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}).

En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es -C(=O)-NR^{13}R^{14} (en el que R^{13} es H o alquilo (C_{1}-C_{8})), en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) R^{13} está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por F, OH, -NH_{2}, R^{41}, y R^{42}; en el que cada uno de dicho R^{36} está no sustituido o sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, y [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N; y en el que cada uno de dicho sustituyente está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, -CF_{3}, y OH.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{15} es alquilo (C_{1}-C_{8}) no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por OH, CN, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-, [alquil (C_{1}-C_{8})][cicloalquilo (C_{3}-C_{10})]>N, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que dicho sustituyente arilo (C_{6}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, Br, CN, OH, y CF_{3}; y en el que dicho sustituyente heterociclilo (C_{2}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -S-alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Br, OH, y CF_{3}.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es -NR^{15}-C(=O)-R^{16}, en el que R^{16} es alquenilo (C_{2}-C_{8}) no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que dicho sustituyente arilo (C_{6}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, Br, CN, OH, y CF_{3}; y en el que dicho sustituyente heterociclilo (C_{2}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -S-alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Br, OH, y CF_{3}.

En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en los que R^{3} es -NR^{15}-C(=O)-R^{16}, en el que R^{16} es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -S-alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, CN, OH, y CF_{3}. Más preferiblemente el heteroarilo (C_{1}-C_{10}) R^{16} es piridinilo.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es -NR^{15}-C(=O)-R^{16}, en el que R^{16} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, CN, OH, NH_{2}, CF_{3}, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que dicho sustituyente arilo (C_{6}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, Br, CN, OH, y CF_{3}; y en el que dicho sustituyente heterociclico (C_{2}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -S-alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Br, OH, y CF_{3}. Más preferiblemente dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) R^{16} se selecciona entre el grupo constituido por ciclopropilo y ciclohexilo. Más preferiblemente dicho sustituyente arilo (C_{6}-C_{10}) está no sustituido.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es
-NR^{15}-C(=O)-R^{16}; en el que R^{16} es heterociclilo (C_{2}-C_{10}) no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, CN, OH, y CF_{3}. Más preferiblemente dicho heterociclilo (C_{2}-C_{10}) R^{16} se selecciona entre el grupo constituido por piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirolidinonilo, tiadiazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftalenilo, e indanilo.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es
-NR^{15}-C(O)-R^{16}, en el que R^{16} es fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8})-O, F, Cl, Br, CN, OH, y CF_{3}.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en el que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{8}) sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por F, Cl, -OH, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{8})]_{2}>N, y alquilo-(C_{1}-C_{8})-O; en el que cada uno de dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{8}), dondequiera que se presente, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, -O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}).

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{8}) no sustituido; tal como metilo o etilo.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{1} es alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}); en el que cada uno de dicho alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) está no sustituido o sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por -NH_{2}, alquil-(C_{1}-C_{8})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que cada uno de dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{8}), dondequiera que se presente, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, -O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}).

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{1} es R^{36} seleccionado entre el grupo constituido por H, Cl, y Br.

En otra forma de realización la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), fenilo, y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que cada uno de dicho heterociclilo (C_{2}-C_{10}), fenilo, o heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, -NH_{2}, -OH, alquil (C_{1}-C_{8})-NH-, y [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-; en el que cada uno de dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{8}), donde quiera que se presente, está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre-NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, -O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}). Dentro de esta forma de realización, preferiblemente R^{1} es fenilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo o piridinilo.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{1} es -C(=O)-R^{5}, y R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8})-O o heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo; en el que dicho heterociclilo (C_{2}-C_{10}) R^{5} está no sustituido o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{8}), tal como metilo o etilo.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{1} es -C(=O)-NR^{6}R^{7}; en el que cada uno de dicho R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{8}); y en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) R^{6} y R^{7} están no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por OH, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}).

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{8}) no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por OH, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}).

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que A es =N.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{2} es -C(=O)-R^{8}, en el que R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), -NH_{2}, y R^{37} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, y alquilo (C_{1}-C_{8})-O-; en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) R^{8} y R^{37}, dondequiera que se presente, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R^{40} seleccionado entre el grupo constituido por F, OH, -NH_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}); alquil (C_{1}-C_{8})-NH-y [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N;

en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) R^{40}, dondequiera que se presente, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R^{44} seleccionado de manera independiente entre el grupo constituido por OH, -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-, y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-;

en el que cada uno de dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) R^{40}, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10}), dondequiera que se presente, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R^{47} seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), OH, -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-, y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-; y

en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) R^{47}, dondequiera que se presente, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por OH, -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-, y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R^{2} es -C(=O)-R^{8}, en el que R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), fenilo, o heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que cada uno de dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) R^{8}, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), fenilo, o heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R^{40} seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, OH, -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) R^{40}, dondequiera que se presente, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R^{44} seleccionado de manera independiente entre el grupo constituido por OH, -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-, y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-; en el que cada uno de dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) R^{40}, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), OH, -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}>N- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-, en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) R^{47}, dondequiera que se presente, está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por OH, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N-, y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que dicho R^{3} está en una posición cualquiera de 7, 8, ó 9 de dicho compuesto de fórmula I. Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que dicho R^{3} está en la posición 8 de dicho compuesto de fórmula I.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que dicho R^{4} está en la posición 7 de dicho compuesto de Fórmula I. Más preferiblemente, dicho R^{3} está en la posición 8 de dicho compuesto de fórmula I y dicho R^{4} está en la posición 7 de dicho compuesto de fórmula I.

En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que dicho R^{4} es Cl o Br en la posición 7 de dicho compuesto de fórmula I.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que dicho R^{4} es H en la posición 7 de dicho compuesto de fórmula I.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que X es O.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que el grupo -Y-Z- tiene la fórmula -N=CH-.

Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I seleccionados entre el grupo.

N-(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenil-acetamida;

2-Ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida;

N-(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-fenil-butiramida;

N-(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida;

3-Fluoro-2-metil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida;

2-Fluoro-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-trifluorometil-benzamida;

N-(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-trifluorometil-benzamida;

(6-Oxo-2-fenil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

2-(3-Clorofenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)acetamida;

N-(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-tien-2-ilbutanamida;

1-Acetil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)piperidina-4-carboxamida;

3-(2-Metilfenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida;

(2S)-2-Amino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-fenil-butiramida compuesto con ácido trifluoro-acético;

Trifluoroacetato de (2R)-2-amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)etanamida;

(6-Oxo-2-fenil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

2-Etilsulfanil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-nicotinamida;

(6-Oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

N-[2-(3-Dimetilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-2-fluoro-3-trifluorometil-benzamida;

6-Oxo-2-fenil-N-(2-fenilciclopropil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida;

N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida;

[2-(3-Dimetilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[2-(3-Dimetilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato);

3-{6-Oxo-8-[((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-bencil éster del ácido acético;

[2-(3-Hidroximetil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida (sal de clorhidrato);

N-[1-(4-Hidroxifenil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida;

2,3-Difluoro-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida;

(6-Oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

N-(4-Fluorobencil)-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida;

[2-(3-Ciclobutilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato);

[6-Oxo-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato);

Trifluoroacetato de N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-(1,2-trans)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida;

(2R)-2-Amino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenil-acetamida (sal de clorhidrato);

(2R)-2-Amino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida (sal de clorhidrato);

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (3E)-4-fenil-but-3-enoico;

2-Indan-2-il-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-Piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato);

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-Metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

2-Indan-2-il-(6-oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida;

(2R)-2-Hidroxi-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-feniletanamida;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida ácido acético del ácido (1,2-trans)-2-Piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida ácido acético del ácido (1,2-trans)-2-(1H-Imidazol-4-il)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2R)-piperidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato);

(2S)-2-Amino-3-ciano-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-propionamida acético ácido;

(2R)-2-Amino-3-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida (sal de clorhidrato);

Metil éster del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico;

(2R)-3-(4-Hidroxifenil)-2-(metilamino)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida (sal de clorhidrato);

(2R)-2-Amino-3-(4-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida (sal de clorhidrato);

Metilamida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico;

(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico;

(2-Dimetilamino-etil)-amida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico;

\newpage

(2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)etanamida (sal de clorhidrato);

(6-Oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(2-Etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(2-Cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

2-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)acetamida;

(2-Bromo-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[6-Oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato);

(1R,2R)-N-(6-oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida;

N-(6-Oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-(1,2-trans)-2-piridin-3-ilciclopropanocarboxamida;

N-(6-Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-(1,2-trans)-2-piridin-3-ilciclopropanocarboxamida;

(1R,2R)-N-(6-oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino(4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida;

[2-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[2-(3-Dimetilamino-propil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico ácido [2-(3-dimetilamino-propenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida;

[2-(3-Metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato);

[2-(3-Metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1,2-trans)-2-Piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico (sal de diclorhidrato);

(2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-[2-(3-metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida (sal de diclorhidrato);

(1,2-trans)-N-[1-(2-Hidroxietil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-2-fenilciclopropanocarboxamida;

(2-Dimetilaminometil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[1-(2-Amino-etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[2-(3-Morfolin-4-il-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[6-Oxo-2-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico; y

[1-(2-Amino-etil)-2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[2-(1H-imidazol-2-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(2-ciano-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico; y

[2-(1H-imidazol-2-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros compuestos preferidos se seleccionan del grupo constituido por:

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida;

[2-(3-Ciclobutilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[6-Oxo-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(2R)-2-Amino-3-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida;

(2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)etanamida;

(6-Oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(2-Etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico ácido;

[6-Oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,8-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(1R,2R)-N-(6-Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida;

[2-(3-Dimetilamino-propenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[2-(3-Metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

(2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-[2-(3-metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida;

(2-Hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2-cd]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

[6-Oxo-2-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

Clorhidrato de (2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)etanamida; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros compuestos preferidos de formula I se seleccionan del grupo constituido por:

(2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida (clorhidrato);

6-Oxo-2-fenil-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-Piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético);

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(1H-Imidazol-4-il)-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético);

Clorhidrato de (2R)-2-Amino-3-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida;

Ejemplo 182: (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(1R,2R)-N-(6-oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenilclopropanocarboxamida; y

[1-(2-amino-etil)-2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra forma de realización, la invención también se refiere a los compuestos de la formula I que son selectivos para CHK-1 respecto de CHK-2 con un índice de selectividad comprendido entre aproximadamente 5 veces y aproximadamente 5.000 veces; preferiblemente entre aproximadamente 50 veces y aproximadamente 1.000 veces; y más preferiblemente entre aproximadamente 70 veces y aproximadamente 830 veces. En esta forma de realización, los compuestos más preferidos se seleccionan del grupo constituido por:

clorhidrato de (2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)etanamida;

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(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico; y

(2-etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

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Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición para el tratamiento de neoplasias, y para mejorar los efectos antineoplásicos de los agentes antineoplásicos y la radiación terapéutica.

En una forma de realización, la invención se refiere a una composición que contiene un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable y un agente antineoplásico tal como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia.

En otra forma de realización, la invención se refiere a una composición que contiene un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente antineoplásico tal como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en el que el agente antineoplásico se selecciona entre el grupo constituido por agentes alquilantes, antibióticos y plantas alcaloides, hormonas y esteroides, agentes sintéticos que tienen actividad antineoplásica, antimetabolitos y moléculas biológicas que tienen actividad antineoplásica.

En otra forma de realización, la invención se refiere a una composición que contiene un compuesto de Fórmula I una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente antineoplásico tal como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en el que el agente antineoplásico se selecciona entre el grupo constituido por Ara-c, VP-16, cis-platino, adriamicina, 2-cloro.2.desoxiadenosina, 9-(3-D-arabinosil-2-fluoroadenina, carboplatino, gemcitabina, paclitaxel, BCNU, 5-fluorouracilo, irinotecan, y doxorubicina.

Se pueden usar los compuestos de la invención para el tratamiento de neoplasias.

En una forma de realización, se pueden usar dichos compuestos en un procedimiento para tratar una neoplasia, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un agente antineoplásico en combinación con un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Se pueden usar también los compuestos de la invención para mejorar el efecto antineoplásico de la radiación terapéutica.

En una forma de realización, se pueden usar dichos compuestos en un procedimiento para tratar una neoplasia, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo radiación terapéutica que tenga un efecto antineoplásico en combinación con un compuesto de fórmula I, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Pueden usarse adicionalmente los compuestos de la invención para mejorar el efecto antineoplásico de un agente antineoplásico.

En una forma de realización, se pueden usar dichos compuestos en un procedimiento para mejorar el efecto antineoplásico de un agente antineoplásico en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un agente antineoplásico. El agente antineoplásico incluye agentes alquilantes, antibióticos y alcaloides de plantas, hormonas y esteroides, agentes sintéticos que tienen actividad antineoplásica. Los agentes antineoplásicos específicos incluyen Ara-c, VP-16, cis-platino, adriamicina, 2-cloro-2-desoxiadenosina, 9-\beta-arabinosil-2-fluoroadenina, carboplatino, gemcitsbina, camptotecina, paclitaxel, BCNU, 5-fluorouracilo, irinotecan, y doxorubicina.

En otra forma de realización, se pueden usar dichos compuestos en un procedimiento para mejorar el efecto antineoplásico de la radiación terapéutica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con radiación terapéutica que tiene efecto antineoplásico.

Pueden usarse adicionalmente los compuestos de la invención para el tratamiento de una dolencia que se puede tratar mediante la inhibición de las proteína quinasas. En una forma de realización de la invención, las proteína quinasas se seleccionan entre el grupo constituido por quinasa 1 checkpoint (CHK-1), quinasa 2 checkpoint (CHK-2), quinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1), quinasa regulada por suero y glucocorticoide (SGK), proteína quinasa activada por 5'-monofosfato de adenosina (AMP) (AMPK), tirosina quinasa de la célula T linfoide (LCK), proteína quinasa-2 activada por mitógeno (MAPK-2), proteína quinasa-1 activada por mitógeno y estrés (MSK1), quinasa Rho (ROCK-II), P70 S6 quinasa (p70S6K), proteína quinasa dependiente de (3',5' monofosfato cíclico de adenosina) (MAPK-1), quinasa 2 relacionada con proteína quinasa C (PRK2), quinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinositido (PDK1), quinasa Fyn (FYN), proteína quinasa C (PKC), proteína quinasa C beta 2 (PKC\betaII), proteína quinasa C gamma (PKC\gamma) receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2), receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR).

Fosforilasa quinasa (PHK), quinasa Wee1 (Wee1), y proteína quinasa B (PKB). Preferiblemente, las proteína quinasas se seleccionan entre el grupo constituido por la quinasa-1 checkpoint (CHK-1), quinasa-2 checkpoint (CHK-2), proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), proteína quinasa-1 activada por mitógeno (MAPK-1), proteína quinasa-2 activada por mitógeno (MAPK-2), receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2), receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR), fosforilasa quinasa (PHK), proteína quinasa B alfa (PKB\alpha), y quinasa Wee 1 (Wee1).

En una forma de realización, se pueden usar los compuestos de la invención en un procedimiento para el tratamiento de una dolencia que se puede tratar mediante la inhibición de las proteína quinasas en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otra forma de realización, dicha dolencia que se puede tratar mediante la inhibición de las proteína quinasas se selecciona entre el grupo constituido por trastornos del tejido conectivo, trastornos inflamatorios, trastornos de inmunología/alergia, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del ojo, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades del hígado/riñón, trastornos reproductivos de la salud, trastornos gástricos, trastornos de la piel y cánceres.

Otros aspectos, ventajas, y características preferidas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada a continuación.

Descripción detallada y formas de realización preferidas de la invención

Para los objetivos de la presente invención, tal como se describe y se reivindica en el presente documento, se definen los siguientes términos y abreviaturas como sigue:

A no ser que se indique otra cosa, el término "dondequiera que se presente" se refiere a cualquier presencia de cualquier grupo funcional (tal como R^{1}, R^{2} o cualquier sustituyente de los mismos) incluyendo cualquier presencia de cualquier componente de cualquier grupo funcional referida en el presente documento (por ejemplo, el "componente alquilo (C_{1}-C_{4}) de alquil (C_{1}-C_{3})-O-").

A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilo (C_{1}-C_{8})" así como el componente alquilo (C_{1}-C_{8}) de otros términos referidos en el presente documento (por ejemplo, "el componente alquilo (C_{1}-C_{4}) de alquil (C_{1}-C_{3})-O-") puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, N-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario).

A no ser que se indique otra cosa, el término "alquenilo (C_{2}-C_{8})" significa radical, sustituyente, resto, o subresto de hidrocarburo lineal o ramificado referido en el presente documento teniendo 2 a 8 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace que incluye, pero no se limita a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, o 2-butenilo.

A no ser que se indique otra cosa, el término "alquinilo (C_{2}-C_{8})" es usado en el presente documento para expresar radical, sustituyente, resto, o subresto lineal o ramificado referido en el presente documento teniendo 2 a 8 átomos de carbono que tienen un triple enlace que incluye, pero no se limita a etinilo (-C\equivC-H), propinilo (-CH_{2}-C\equivC-H ó -C\equivC-CH_{3}), o butinilo (-CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-H, ó -CH_{2}-C\equiv-CH_{3}), ó -C\equivC-CH_{2}CH_{3}).

A no ser que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo (C_{3}-C_{10})" se refiere a un radical, sustituyente, resto o subresto de hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o condensado, espiro o no condensado bicíclico o tricíclico referido en el presente documento que contiene un total de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 5-8 átomos de carbono del anillo. Los cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) a modo de ejemplo incluyen anillos monocíclicos que tienen entre 3-7, preferiblemente 3-6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) se derivan de, pero no se limitan a, los siguientes:

2

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A no ser que se indique otra cosa, el término "heterociclilo (C_{2}-C_{10})" se refiere a un radical, sustituyente, resto o subresto no aromático, saturado o parcialmente saturado, monovalente, monocíclico o condensado, espiro o no condensado bicíclico o tricíclico, referido en el presente documento, que contiene un total de entre 2 a 10 átomos de carbono del anillo y 1 a 15 heteroátomos del anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de heterociclilo (C_{2}-C_{10}) incluyen azetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, cromenilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo, 1,5,9-triazaciclododecilo, y similares. Los ejemplos ilustrativos adicionales de heterociclilo (C2-C10) se derivan de, pero no se limitan a, los siguientes:

3

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5

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6

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7

a no ser que se indique otra cosa el heterociclilo (C_{2}-C_{10}) anterior puede estar unido a C o unido a N donde esto sea posible. Por ejemplo, piperidilo puede ser piperid-1-ilo (unido a N) o piperid-2-ilo (unido a C).

A no ser que se indique otra cosa, el término "arilo (C_{6}-C_{10})" se refiere a un radical, sustituyente, resto, o subresto aromático, monovalente, monocíclico o condensado o no condensado bicíclico o tricíclico, referido en el presente documento, que contiene un total de entre 6 a 10 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos ilustrativos de arilo (C_{6}-C_{10}) se derivan de, pero no se limitan a, los siguientes:

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A no ser que se indique otra cosa, el término "heteroarilo (C_{1}-C_{10})" se refiere a un radical, sustituyente, resto, o subresto aromático, monovalente monocíclico, condensado o no condensado, bicíclico o tricíclico referido en el presente documento que contiene un total de 1 a 10 átomos de carbono del anillo y 1 a 5 heteroátomos del anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo (C_{1}-C_{10}) incluyen, pero no se limitan a, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazinilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piradazinilo, triazinilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxialinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo. Los ejemplos adicionales de heteroarilo (C_{1}-C_{10}) se derivan de, pero no se limitan a, los siguientes:

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a no ser que se indique otra cosa, el heteroarilo (C_{1}-C_{10}) anterior puede estar unido a C o unido a N donde esto es posible. Por ejemplo, piridilo puede ser pirid-1-ilo (unido a N) o pirid-3-ilo (unido a C).

A no ser que se indique otra cosa, el término "(cicloalquil (C_{3}-C_{10})) (alquilo (C_{1}-C_{8}))>N-" se refiere a un radical, sustituyente, resto, o subresto referido en el presente documento que tiene la fórmula:

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en la que los términos "cicloalquilo (C_{3}-C_{10})" y "alquilo (C_{1}-C_{8})" son tal como se ha definido anteriormente.

A no ser que se indique otra cosa, el término "(aril (C_{6}-C_{10})) (alquilo (C_{1}-C_{8}))>N-" se refiere a un radical, sustituyente, resto o subresto referido en el presente documento que tiene la fórmula

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en la que los términos "arilo (C_{6}-C_{10})" y "alquilo (C_{1}-C_{8})" son tal como se ha definido anteriormente.

A no ser que se indique otra cosa, "heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-" se refiere a un radical, sustituyente, resto, o subresto referido en el presente documento que tiene la fórmula:

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en la que el término "heteroarilo (C_{1}-C_{10})" es tal como se ha definido anteriormente y en el que dicho heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está unido al -NH- mediante un átomo de carbono del anillo de heteroarilo (C_{1}-C_{10}).

A no ser que se indique otra cosa, el término "heterociclilo (C_{2}-C_{10})-NH-" se refiere a un radical, sustituyente, resto, o subresto referido en el presente documento que tiene la fórmula:

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en la que el término "heterociclilo (C_{2}-C_{10})" es tal como se ha definido anteriormente y en el que dicho heterociclilo (C_{2}-C_{10}) está unido al -NH- mediante un átomo de carbono del anillo del heterociclilo (C_{2}-C_{10}). El término "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que retiene la efectividad biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es indeseable biológicamente o de otra manera. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico, o ambos, y de acuerdo con esto reaccionar con cualquiera de numerosas bases inorgánicas o bases orgánicas, y ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tal como las sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos.

Se puede administrar el inhibidor de CHK-1 de la presente invención en combinación con otras terapias antineoplásicas que incluyen agentes antineoplásicos y terapia de radiación.

El término "en combinación con" significa que el compuesto de Fórmula I puede administrarse poco antes, poco después, concurrentemente, o cualquier combinación de antes, después, o concurrentemente, con dichas otras terapias antineoplasia. De esta manera, el compuesto y el agente antineoplásico pueden administrarse simultáneamente así como tanto en composición única o como en dos composiciones separadas o secuencialmente así como en dos composiciones separadas. Asimismo, el compuesto y a terapia de radiación pueden administrarse simultánea, separada o secuencialmente. Puede administrarse el compuesto en combinación con más de una terapia antineoplasia. En una forma de realización preferida, puede administrarse el compuesto entre 2 semanas a 1 día antes de cualquier quimioterapia, o 2 semanas a 1 día antes de cualquier terapia de radiación. En otra forma de realización preferida, puede administrarse el inhibidor de CHK-1 durante las quimioterapias antineoplásicas y las terapias de radiación. Si se administra tras dicha quimioterapia o terapia de radiación, el inhibidor de CHK-1 puede proporcionarse en el intervalo comprendido dentro de 1 a 14 días tras los tratamientos primarios. Puede administrarse también el inhibidor de CHK-1 crónica o semicrónicamente, durante un período de entre aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 5 años. Una persona experta en la técnica reconocerá que la cantidad de inhibidor de CHK-1 que se va a administrar de acuerdo con la presente invención en combinación con otros agentes o terapias antineoplásicas es la cantidad suficiente para mejorar los efectos antineoplasia de los agentes antineoplásicos o las terapias de radiación o la cantidad suficiente para inducir la apoptosis o la muerte celular a lo largo de de la terapia antineoplásica o de radiación y/o para mantener un efecto antiangiogénico Dicha cantidad puede variar, entre otros factores, dependiendo del tamaño y tipo de neoplasia, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, los agentes antineoplasia específicos usados, el calendario de la administración de los inhibidores CHK-1 en relación con otras terapias, y la edad, tamaño y dolencia del paciente.

El término "proteína quinasas", tal como se usa en el presente documento, se refiere a los enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo en los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple son por etapas; crecimiento celular, diferenciación y proliferación, es decir, virtualmente todos los aspectos de la vida celular en un medio u otro dependen de la actividad de la proteína quinasa. Además, se ha relacionado la actividad anormal de la proteína quinasa en un cúmulo de trastornos, que oscilan entre enfermedades que no son relativamente amenazadoras para la vida tales como la psoriasis hasta enfermedades extremadamente virulentas tales como el gioblastoma (cáncer cerebral). Las proteína quinasas pueden dividirse convenientemente en dos clases principales, las proteínas tirosina quinasas (PTK) y las serina-treonina quinasas (STK). Adicionalmente, se conoce una tercera clase de quinasas de doble especificidad que puede fosforilar los residuos de tirosina y serina-treonina. Los ejemplos de proteína quinasas y sus isoformas contempladas dentro de esta invención incluyen, pero no se limitan a, quinasa 1 checkpoint (CHK-1), quinasa 2 checkpoint (CHK-2), quinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1), quinasa regulada por suero y glucocorticoide (SGK), proteína quinasa activada por 5'-monofosfato de adenosina (AMP) (AMPK), tirosina quinasa de la célula T linfoide (LCK), proteína quinasa-2 activada por mitógeno (MAPK-2), proteína quinasa-1 activada por mitógeno y estrés (MSK1), quinasa Rho (ROCK-II), P70 S6 quinasa (p70S6K), proteína quinasa dependiente de (3',5' monofosfato cíclico de adenosina) (MAPK-1), quinasa 2 relacionada con proteína quinasa C (PRK2), quinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinositido (PDK1), quinasa Fyn (FYN), proteína quinasa C (PKC), proteína quinasa C beta 2 (PKC\betaII), proteína quinasa C gamma (PKC\gamma) receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2), receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR), fosforilasa quinasa (PHK), quinasa Wee1 (Wee1), y proteína quinasa B (PKB).

Quinasa 2 checkpoint (CHK-2) actúa como un controlador checkpoint del ciclo celular en respuesta al daño del ADN. CHK-2 es un efector corriente debajo de ATM que fosforila la proteína p53 y afecta a la progresión del ciclo celular de G1 hasta la fase S. La activación de CHK-2 afecta también la progresión de la fase S. Adicionalmente junto con CHK-1, CHK-2 influencia la transición G2/M y juega un papel en la apoptosis si no se puede reparar el daño. CHK-2 podría jugar un papel en la sensibilización de las células cancerosas en las terapias de daño del ADN. CHK-2 puede jugar también un papel como un supresor tumoral. Bartek, J. y col. (2001) Nature Reviews, Molecular Cell Biology 2:877-886.

Quinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1) se conoce también como Cdc2 en células de levaduras. El ciclo celular dirige los eventos específicos que controlan el crecimiento y la proliferación de las células. El complejo ciclina B/Cdk1 promueve la entrada en la mitosis. Se ha encontrado sobreexpresión de la ciclina B1 en el 90% de carcinomas colorectales. Debido a que el ciclo celular está desregulado en los cánceres humanos, la modulación de la actividad de CDK es una terapia posible. Se ha demostrado que la olomucina, un inhibidor CDK, inhibe la proliferación celular en células cancerosas humanas. En las células del linfoma, la olomucina detiene el ciclo celular en las fases G1 y G2 inhibiendo la ciclina E/CDK2 y la ciclina B/CDK1. Buolamwini, J. K (2000) Current Pharmaceutical Design 6:379-392; Fan, S. y col. (1999) Chemotherapy 45:437-445.

Quinasa regulada por suero y glucocorticoide (SGK) se regula rápida y fuertemente por los corticoesteroides en las células A6 en el ARNm y los niveles de proteína. SGK se induce también por la aldosterona en el riñón de ratas adrenalectomizadas. SGK se activa mediante la quinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinositido (PDK1): SGK puede jugar un papel crítico en células diana de aldosterona y puede ser fisiológicamente importante en la respuesta temprana a la aldosterona. Los antagonistas del receptor de la aldosterona se han mostrado recientemente muy prometedores en los ensayos clínicos de pacientes con insuficiencia cardíaca. La capacidad para mediar las respuestas fisiológicas a la aldosterona puede demostrarse aparentemente beneficiosa. Véase Leslie, N. R. y col. (2001) Chemical Reviews 101(8): 2365-2380; Funder, J. W. (1999) molecular and Cellular Endocrinology 151 (1-2):1-3; Verrey, F. y col. (2000) Kidney International 57(4): 1277-1282.

La isoforma \alpha2 (AMPK \alpha2) de la proteína quinasa activada por 5'-monofosfato de adenosina (AMP) (AMPK) está presente en elevadas concentraciones en el músculo esquelético, corazón, y hígado mientras que la isoforma \alpha1 está ampliamente distribuida. AMPK, probablemente la isoforma \alpha2, fosforila la isoforma de la acetil-CoA carboxilasa \beta (ACC\beta) e inactiva ésta bajo condiciones de estimulación eléctrica o ejercicio. En el músculo esquelético de rata, malonil-CoA está regulado por ACC\beta y está implicado en el mecanismo regulador de transferencia de los ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria cuando se oxidan. AMPK podría por tanto estar relacionado con la obesidad y/o la resistencia a la insulina, y la modulación de AMPK podría ser potencialmente beneficiosa en el tratamiento de estas enfermedades. AMPK inhibe los enzimas implicados en la síntesis del glicógeno y del colesterol. Es posiblemente un enzima regulador que en respuesta a la eliminación del 5'-trifosfato de adenosina (ATP), reduce adicionalmente el consumo de ATP iniciando los ajustes celulares que se dirigen hacia el mantenimiento de los niveles de ATP. Adicionalmente, se ha relacionado el consumo de ATP con la transcripción, la regulación de la creatinina quinasa, apoptosis, y el transporte de glucosa. Véase Kemp, B. E. y col. (1999) Trends in Biochemical Sciences 24(1):22-25; Friedman, J. (2002) Nature 415 (6869):268-269; Rudeman, N. B. y col. (1999) American Journal of Physiology 276(1, Pt.1):E1-E18.

La tirosina quinasa de la célula T linfoide (LCK) es una tirosina quinasa citosólica sin receptor y un miembro linfocito-T de la familia Src. Se ha implicado a LCK en la fase temprana de la activación del receptor de la célula-T por los antígenos y juega un papel crítico en las respuestas inmunes mediadas por las células-T. Tras la activación mediante autofosforilación, LCK fosforila las cadenas \xi del receptor de la célula T que puede a continuación reclutar una segunda proteína tirosina-quinasa ZAP-70 citoplásmica para promover la activación de la célula-T. Podrían usarse inhibidores para el tratamiento de la artritis reumatoide, las enfermedades relacionadas con la respuesta inmune y las leucemias y linfomas basados en las células-T. Véase García-Echeverría (2001) Current Medicinal Chemistry 8(13):1589-1604; Majolini, M. B. y col. (1999) Leukemia & Lymphoma 35(3/4):245-254.

La proteína quinasa 1 activada por mitógeno y estrés (MSK1) se activa en la estimulación de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógeno-Ras (MAPK) y también por la ruta de la quinasa de estrés p38. Ambas vías están implicadas en la tumorigénesis. La estimulación de la ruta de transducción de la señal Ras-MAPK por los factores de crecimiento de lo ésteres de forbol da como resultado la fosforilación de la histona H3. Se ha demostrado que MSK1 media la fosforilación de H3 inducida por el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato, un éster de forbol). Existe evidencia de que la activación persistente de la ruta Ras-MAPK y MSK1 que da como resultado niveles elevados de H3 fosforilado puede contribuir a la expresión de genes aberrantes observada en células transformadas mediante oncogenes. C-fos y uPA están implicados en la invasión tumoral y la metástasis. Véase Strelkov, I. y col. (2002) Cancer Research 62(1):75-78; Zhong, S. y col. (2001) Journal of Biological Chemistry 276(35):33213-33219; Nomura, M. y col. (2001) Journal of Biological Chemistry 276(27); 25558-25567.

Se conoce también la quinasa Rho (ROCK-II) como ROK\alpha, que podría influenciar potencialmente las Rho GPTasas que actúan como controles moleculares que regulan procesos celulares muy esenciales, que incluyen la dinámica de la actina, la progresión del ciclo celular, y la adhesión celular. Se han descrito en la bibliografía los efectos biológicos in vitro e in vivo de Y-27632, un inhibidor específico de ROCK e incluyen la disminución de la presión sanguínea en ratas hipertensivas, la inhibición de Rho induce la formación de fibras de estrés y adhesiones focales, y la inhibición del crecimiento tumoral. Véase Narumiya, S. y col (2000) Methods in Enzymology 325 (Regulators and Effectors of Small GTPases, Parte D):273-284 (y las referencias asociadas relacionadas en dicho documento); Bishop, y col. (2000) Biochem. J. 348: 241-255.

La quinasa P70S6 (P70^{S6K}) se encuentra como dos isoformas, una citoplásmica y la otra en el núcleo. Son similares excepto por el término-N, y ambas se denominan p70^{S6K} o S6K1. Se identificó un segundo homólogo S6K2 funcional. P70^{S6K} es un objetivo de la quinasa lipídica fosfoinositido 3-OH quinas (PI(3)K). P70^{S6K} está implicado en el control del ciclo celular y la diferenciación celular neuronal. P70^{S6K} puede funcionar también en la regulación de la motilidad celular que podría influenciar la metástasis tumoral, la respuesta inmune, y la reparación del tejido. Junto con PKB/Akt, p70^{S6K} es un efector crucial en la respuesta oncogénica a la estimulación del factor 1 de crecimiento de la insulina (IGF-1). P70^{S6K} puede por tanto jugar un papel antiapoptosis importante. Véase Blume-Jensen, P. y col. (2001) Nature 411 (6836):355-365; Accilli, D. (2001) Journal of Clinical Investigation 108 (11):1575-1576; Hidalgo, M y col. (2000) Oncogene 19(56):6680-6686; Berven, L. y col. (2000) Immunology and Cell Biology 78(4):447-451.

Proteína quinasa dependiente de AMPc (3',5' monofosfato cíclico de adenosina) (PKA) está implicado en un amplio intervalo de respuestas fisiológicas tras la interacción con el AMPc. El AMPc es un segundo mensajero que regula muchas actividades celulares diferentes tales como la transcripción génica, el crecimiento celular y la diferenciación, la conductividad del canal de iones, y la liberación de los neurotransmisores. La interacción AMPc/PKA actúa como un mecanismo regulador principal en los mamíferos y se ha demostrado que PKA fosforila una miríada de sustratos fisiológicos. PKA tiene dos isoformas principales, PKAI y PKAII. Los inhibidores PKAI han demostrado mejorar los efectos cuando se usan en combinación con algunas terapias citotóxicas del cáncer. Los inhibidores PKAI que se dirigen a la subunidad RI\alpha de PKAI han demostrado efectos antitumorales mejorados cuando se combinan con Taxol. El glucagón que activa PKA y PKA puede influenciar la respuesta a la insulina junto con la proteína quinasa dependiente de calmodulina y la proteína quinas C. PKA está implicado en la regulación cardíaca de los canales de calcio de tipo-L, y la modulación de las vías reguladoras implicadas puede demostrarse útil en el tratamiento de la enfermedad cardíaca. Adicionalmente, se han restaurado las células-T disfuncionales aisladas de los pacientes con VIH mediante la adición de antagonistas PKAI. Véase Skalhegg, B. S. y col. (2000) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 5: D678-D693; Brandon, E. P. y col. (1997) Current Opinion in Neurobiology 7(3):397-403; Nesher, R. y col (2002) Diabetes 51 (Suppl. 1): S68-S73; Shabb, J. B. (2001) Chemical Reviews 101(8):2381-2411; Kamp, T. J. y col. (2000) Circulation Research 87(12);1095-1102; Tortora, G. y col. (2002) Clinical Cancer Research 8:303-304; Tortora, G. y col. (2000) Clinical Cancer Research 6:2506-2512.

Se conoce también la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) como ERK. En la tumorigénesis, los oncogenes ras transmiten las señales del crecimiento extracelular. La ruta de MAPK es una ruta importante de señalización entre el ras enlazado a la membrana y el núcleo. Está implicada una cascada de fosforilación que implica tres quinasas clave. Son Raf, MEK (quinasa MAP quinasa) y MAPK/ERK. Las isoformas Raf fosforilan y activan las isoformas MEK1 y MEK2: MEK1 y 2 son quinasas de doble especificidad que fosforilan y activan a la vez las isoformas MAPK1/ERK1 y MAPK2/ERK2 de MAPK. En los fibroblastos, MAPK1/ERK1 y MAPK2/ERK2 están ambas fuertemente activadas por los factores de crecimiento y por los ésteres de forbol que promueven el tumor. MAPK1/ERK1 y MAPK2/ERK2 están también implicadas con la regulación de la glucosa, la regulación del neurotransmisor, y la regulación del secretagogo (en los tejidos endocrinos). Se ha relacionado también la ruta de MAPK con la inducción del ARNm de la ciclina D1 y se ha relacionado de esta manera con la fase G1 del ciclo celular. Véase Webb, C. P. y col. (2000) Cancer Research 60(2), 342-349; Roovers, K. y col. (2000) BioEssays 22(9):818-826; Chen, Z. y col. (2001) Chemical Reviews 101(8):2449-2476; Lee, J. C. y col. (2000) Immunopharmacology 47(2-3):185-201, Sebolt-Leopold J. S. (2000) Oncogene 19:6594-6599; Cheng, F. Y. y col. (2001) Journal of Biological Chemistry 276(35):32552-32558; Cobb, M. H. y col. (2000) Trends in Biochemical Sciences 25(1):7-9; Cobb, M. H. y col. (1995) Journal of Biological Chemistry 270(25):14843-14846; Deak, M. y col. (1998) EMBO Journal 17(15):4426-4441; Davis, J. D. (1993) Journal of Biological Chemistry 268(20):14553-14556.

cSrc (conocida también como p60 c-src) es una tirosina quinasa citosólica sin receptor. c-Src está implicada en la transducción de las señales mitogénicas de numerosos factores de crecimiento de polipéptidos tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). C-Src se sobreexpresa en cánceres mamarios, cánceres pancreáticos, neuroblastomas, y otros. Se ha identificado una c-Src mutante en el cáncer de cólon en ser humano. C-Src fosforila numerosas proteínas que están implicadas en la regulación cross-talk entre la matriz extracelular y el citoesqueleto citoplásmico de actina. La modulación de la actividad de cSrc podría tener implicaciones en las enfermedades relacionadas con la proliferación celular, la diferenciación y la muerte. Véase Bjorge, J. D, y col. (2000) Oncogene 19(49):5620-5635; Halpem, M. S. y col. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos de América 93(2), 824-7; Beisches, A. P. y col (1997) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 2:D501-D518; Zhan, X. y col (2001) Chemical Reviews 101:2477-2496; Haskell, M. D. y col. (2001) Chemical Reviews 101:2425-2440;

Quinasa 2 relacionada con la proteína quinasa C (PRK2) está regulada por la Rho de la proteína-G. PRK2 se encuentra en regiones de gran renovación de la actina. La actividad de la quinasa PRK2 endógena aumenta con la diferenciación de los queratinocitos y se asocia con la adhesión celular a la célula del queratinocito y la activación de la quinasa Fyn. Véase Gross, C., y col. (2001) FEBS Letters 496(2,3):101-104; Calautti, E. y col. (2002) Journal of Cell Biology 156(1):137-148.

Quinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinositido (PDK1) fosforila y activa los miembros de la quinasa AGC (dependiente de AMPc, dependiente de GMPc, y la proteína quinasa C) que se activan corriente debajo de la fosfoinositido-3-quinasa (PI3K). PI3K se vuelve activa a través de la estimulación de la insulina. PDK1 activa numerosas proteína quinasas y se puede conectar por tanto a la regulación de numerosos eventos específicos de la insulina. La fosforilación de PDK1 y la activación de PKC\xi es necesaria para la translocación de GLUT4 dependiente de insulina. La translocación de GLUT4 inducida por insulina está fisiológicamente relacionada con el citoesqueleto basado en actina. Se han relacionado las perturbaciones en los filamentos de actina con la pérdida del efecto de la insulina sobre el transporte de glucosa y la disminución de la translocación de GLUT4. Véase Wick, K. L. y col. (2001) Current Drug Targets: Immune Endocrine and Metabolic Disorders 1(3):209-221; Peterson, R. T. y col. (1999) Currrent Biology 9(14):R521-R524; Toker, A. y col. (2000) Cell 103(2):185-188; Leslie, N. R. (2001) Chem. Rev. 101:2365-2380.

La quinasa Fyn (FYN) es un miembro de la familia Src de las tirosina quinasas. Se ha implicado a Fyn en el control positivo de la adhesión celular a las células de queratinocitos. La adhesión juega una función crucial en el establecimiento y mantenimiento de tejidos organizados. La desactivación de Fyn y los ratones transgénicos establecieron que Fyn participa en la señalización del receptor de la célula T (TCR). La sobreexpresión del transgen fyn(T) produce células T con capacidad de respuesta mejorada a la señalización de TCR. Inversamente, la sobreexpresión de la forma quinasa inactiva es inhibidora. Fyn puede ser un objetivo apropiado para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes. Los ratones Fyn -/- son hipersensibles al alcohol, lo que sugiere que Fyn puede ser un objetivo para el tratamiento del alcoholismo. La alteración de los niveles de Fyn, puede ayudar también en el tratamiento de los trastornos de la piel. Se ha implicado a Fyn en la regulación de la muerte celular programada, y los ratones Fyn- presentan apoptosis reducida. Véase también PRK2. Véase Calautti, E y col. (2002) Journal of Cell Biology 156(1):137-148; Resh, M. D. (1998) Journal of Biochemistry & Cell Biology 30(11):1159-1162.

Se conoce también el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2) como FLK-1 y como KDR (quinasa inserta en la región del receptor). Otras tirosina quinasas del receptor VEGF incluyen VEGFR-1(FIt-1) y VEGFR-3 (FIt-4). La angiogénesis o el desarrollo de nueva vasculatura es central para el proceso en el que los tumores sólidos crecen. Se ha relacionado el grado de vascularización con el aumento potencial de la metástasis. VEGFR-2, expresado únicamente en las células endoteliales enlaza el potente factor VEGF de crecimiento angiogénico y media en la posterior transducción de la señal. La inhibición de la actividad de Vega-R2 ha dado como resultado una disminución de la angiogénesis y el crecimiento tumoral en los modelos in vivo, y los inhibidores de VEGFR-1 están actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. Véase Strawn y col., (1996) Cancer Research 56:3540-3545; Millauer y col., (1996) Cancer Research 56:1615-1620; Sakamoto, K. M. (2001) IDrugs 4(9):1061-1067; Ellis, L. M. y col. (2000) Oncologist 5 (Suppl. 1):11-15; Mendel, D. B. y col (2000) Anti-Cancer Drug Design 15:29-41; Kumar, C. C. y col. (2001) Expert Opin. Emerging Drugs 6(2):303-315; Vajkoczy, P. y col (1999) Neoplasia 1(1):31-41.

El receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR) enlaza los factores del crecimiento angiogénico aFGF y bFGF y media posteriormente la transducción de la señal intracelular. Los factores de crecimiento tales como bFGF pueden jugar un papel crítico en la inducción de la angiogénesis en los tumores sólidos que han alcanzado un cierto tamaño. FGFR se expresa en numerosos tipos diferentes de células a lo largo del cuerpo y puede o no puede jugar papeles importantes en los procesos fisiológicos normales en los seres humanos adultos. Se ha informado de la administración sistémica de un inhibidor de molécula pequeña de FGFR para bloquear la angiogénesis inducida por bFGF en ratones. Véase Yoshiji y col., (1997) Cancer Research 57: 3924-3928; Mohammad y col., (1998) EMBO Journal 17: 5996-5-904.

Fosforilasa quinasa (PHK) activa la glicógeno fosforilasa. La consecuencia primaria de esta activación es la liberación de glucosa 1-fosfato a partir del glicógeno. La conversión en glicógeno es el medio principal por el cual la glucosa se almacena en los mamíferos. Los almacenes de glicógeno intracelular se usan para mantener la homeostasis sangre-glucosa durante la ingesta y son una fuente de energía para la contracción del músculo. In vivo, se fosforila mediante la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA) que aumenta la actividad específica de PHK. Ambos Tipo 1 y 2 diabéticos muestran niveles reducidos de glicógeno en el hígado y en las células musculares. Los niveles de glicógeno están firmemente regulados por las hormonas y la señalización metabólica. Los inhibidores de la quinasa que podrían aumentar los niveles intracelulares de glicógeno pueden demostrarse beneficiosos en el tratamiento de la diabetes. Véase Brushia, R. J. y col. (1999) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 4:D618-D641; Newgard, C. B. y col. (2000) Diabetes 49:1967-1977; Venien-Bryan, C. y col. (2002) Structure 10:33-41; Graves, D. y col. (1999) Pharmacol. Ther. 82: (2-3)143-155; Kilimann, M. W. (1997) Protein Dysfunction and Human Genetic Disease Capítulo 4:57-75.

Se ha demostrado que la quinasa Wee1 (Wee1) junto con la quinasa Nilk1 fosforilan Cdc2. Se ha demostrado que la fosforilación de Cdc2 evita la entrada mitótica. Wee1 puede jugar un papel importante en el ciclo del crecimiento normal de las células y puede estar implicado en el control checkpoint del ciclo celular. Rhind, N. y col. (2001) Molecular and Celular Biology 21(5):1499-1508.

Se conoce también la proteína quinasa B (PKB) como Akt. Existen tres isoformas muy similares conocidas como PKB \alpha \beta y \gamma (o Akt 1, 2, y 3)Se ha asociado la irradiación ultravioleta en el intervalo de 290-320 nM con los efectos perjudiciales del bronceado. Esta irradiación produce la activación de PKB/Akt y puede estar implicada en la tumorigénesis. Se ha demostrado que PKB/Akt se sobreexpresa en cánceres de ovarios, próstata, mama y pancreáticos. PKB/Akt está también implicado en la progresión del ciclo celular. PKB/Akt promueve la supervivencia celular por numerosos medios. Fosforila la proteína proapoptósica, BAD, de tal manera que ésta es incapaz de enlazarse e inactiva la proteína Bcl-xl antiapóptica. PKB/Akt sirve también para inhibir la apoptosis inhibiendo la caspasa 9 y el factor de transcripción forkhead y mediante la activación de la quinasa Ikb. Véase Barber, A. J. (2001) Journal of Biological Chemistry 276(35):32814-31821; Medema, R. H. y col. (2000) Nature 404:782-787; Muise-Helmericks, R. C. y col (1998) Journal of Biological Cemistry 273(45): 29864-29872; Nomura, M. y col. (2001) Journal of Biological Chemistry 276(27):2558-25567; Nicholson, K. M. y col. (2002) Cellular Signaling 14(5):381-395; Brazil, D. P. y col. (2001) Trends in Biochemical Sciences 26(11): 657-664. Leslie, N. R. (2001) Chem Rev 101:2365-2380.

Las isoformas clásicas de la proteína quinasa C (PKC) se designan \alpha, \beta1, \beta2 y \gammay son todas dependientes de Ca^{2+}. Las isoformas PKC están implicadas en las vías de transducción de la señal relacionadas con numerosas respuestas fisiológicas que incluyen el transporte de membrana, la diferenciación y proliferación celular, la organización de las proteínas citoesqueléticas y la expresión génica. Los ésteres de forbol que promueven el tumor activan las isoformas PKC clásicas y los oligonucleótidos de sentido contrario pueden bloquear esta activación. Las isoformas PKC se sobreexpresan a menudo en diversos cánceres. Se ha demostrado que los inhibidores PKC invierten la resistencia multifármaco mediada por la gicoproteína-p y pueden aumentar las concentraciones intracelulares de otros agentes anticancerosos. En los miocitos, se han implicado las isoformas PKC en algunas patologías cardíacas. PKC-\gamma está altamente expresada en el cerebro y la médula espinal y se localiza principalmente en las dendritas y los cuerpos celulares de las neuronas- PKC-\beta2 está implicada en la proliferación celular y la sobreexpresión aumenta la sensibilidad al cáncer. Los inhibidores PKC\beta son una potencial nueva terapia para la retinopatía diabética con ensayos clínicos en curso. Véase Magnelli, L. y col. (1997) Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 123(7):365-369; Clerk, A. y col (2001) Circulation Research 89(10): 847-849; Carter, C (2000) Current Drug Targets 1(2):163-183; Greenberg, S. y col. (1998) Alcohol 16(2); 167-175; Rosenzwig, T. y col. (2002) Diabetes 51(6):1921-1930; Deucher, A. y col. (2002) Journal of Biological Chemistry 277(19):17032-17040; Frank, R. N. (2002) American Journal of Ophthalmology 133(5):693-698; Parekh, D. y col. (2000) EMBO Journal 19(4):496-503; Newton, A. C. (2001) Chem. Rev. 101:2353-2364.

El término "tratar" o "tratado", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la inversión, mitigación, inhibición del progreso de, o evitación del trastorno o dolencia al cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia.

El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la actuación de tratar tal como se define "tratar" inmediatamente más arriba.

"Trastornos del tejido conectivo" tal como se usa en el presente documento se refiere a los trastornos tales como la pérdida degenerativa del cartílago tras una lesión traumática de la articulación, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de Pager, debilitación de los implantes artificiales de articulación, enfermedad periodontal y gingivitis.

"Destrucción del cartílago articular" tal como se usa en el presente documento se refiere a los trastornos del tejido conectivo que dan como resultado la destrucción del cartílago articular, preferiblemente, lesión de la articulación, artritis reactiva, artritis aguda por pirofosfato (pseudogout), artritis psoriática, o artritis reumatoide juvenil, más preferiblemente osteoartritis.

"Trastornos inflamatorios" tal como se usa en el presente documento se refiere a los trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, psoriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, fibromialgia, y caquexia.

"Trastornos de inmunología/alergia" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastorno tales como toxicidad al transplante de órganos, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, trastornos autoinmunes tales como aquellos trastornos asociados con la remodelación del tejido por inflamación granulomatosa (tal como asma), inmunosupresión y sarcoide.

"Enfermedades infecciosas" que incluyen aquellas mediadas por infección por virus, bacterias, hongos o micobacterias, tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como artritis séptica, SIDA, fiebre, enfermedades criónicas, miastenia grave, malaria, sepsis, shock hemodinámico y shock séptico.

"Enfermedades respiratorias" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (que incluye enfisema), síndrome disneico agudo, asma, lesión alveolar hiperóxica, y fibrosis pulmonar idiopática y otra enfermedades fibróticas del pulmón.

"Enfermedades cardiovasculares" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como aterosclerosis que incluyen ruptura de la placa aterosclerótica; aneurisma aórtico que incluye aneurisma aórtico abdominal, y aneurisma aórtico en el cerebro; insuficiencia cardíaca congestiva; infarto de miocardio y cerebral; apoplejía; isquemia cerebral; respuesta en fase aguda y a la coagulación; dilatación del ventrículo izquierdo; lesión por revascularización post isquémica; angiofibromas; hemangiomas; y restenosis.

"Enfermedades del ojo" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como angiogénesis aberrante, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, rechazo al injerto de córnea, lesión de la córnea, glaucoma neovascular, ulceración de la córnea, cicatrización de la córnea, degeneración macular (que incluye "Degeneración Macular Relacionada con la Edad" (ARMD) que incluye las formas húmeda y seca, vitreoretinopatía proliferativa y retinopatía del prematuro.

"Enfermedades metabólicas" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como la diabetes (que incluye diabetes no dependiente de insulina, diabetes mellitus, retinopatía diabética, resistencia a la insulina, ulceración diabética).

Trastornos del "Sistema Nervioso Central" (SNC) tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como trauma en la cabeza, lesión de la médula espinal, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, trastornos neurodegenerativos (agudo y crónico), enfermedad de Alzheimer, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, migraña, depresión y anorexia.

"Enfermedades de hígado/riñón" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como síndromes nefróticos tales como la glomerulonefritis y la enfermedad glomerular del riñón, proteinuria, cirrosis del hígado y nefritis intersticial.

"Trastornos reproductivos de la salud" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como endometriosis, contracepción (varón/hembra), dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, ruptura prematura de las membranas fetales y abortificante.

"Trastornos gástricos" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como anastomosis colónica y úlceras gástricas.

"Trastornos de la piel" tal como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como envejecimiento de la piel, presión dolorosa, psoriasis, eczema, dermatitis, daño a la radiación, ulceración del tejido, úlceras de decúbito, epidermolisis bullosa, cicatrización anormal de la herida (formulaciones tópicas y orales), quemaduras y escleritis.

"Cánceres" tal como se usa en el presente documento se refiere a los trastornos tales como cáncer de tumor sólido que incluyen cáncer de cólon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cánceres de la cavidad oral y faringe (labio, lengua, boca, faringe), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, hígado y conductos biliares, páncreas, laringe, pulmón, hueso, tejido conectivo, piel, cérviz del útero, cuerpo del endometrio, ovario, testis, vejiga, riñón y otros tejidos urinarios, ojo, cerebro y sistema nervioso central, tiroides y otras glándulas endocrinas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, mieloma múltiple y malignidades hematopoiéticas que incluyen leucemias y linfomas que incluyen linfocítico, granulocítico y monocítico.

Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique otra cosa cada uno de A, el grupo -Y-Z-, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} en los Esquemas de reacción y la discusión que sigue son tal como se ha definido anteriormente.

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Esquema 5

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Esquema 6

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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. En referencia al Esquema 1, se puede preparar un compuesto de fórmula I, en el que el grupo -Y-Z- tiene la fórmula -N=CH- y R^{2} es diferente de hidrógeno, haciendo referencia a un compuesto de fórmula II, en el que R^{2} es diferente de hidrógeno y en el que Lv es un grupo saliente, con hidrazina en un disolvente. Los grupos Lv salientes adecuados incluyen metoxi, etoxi, o benciloxi, preferiblemente metoxi. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (tales como etanol), preferiblemente metanol. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente aproximadamente 65ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 0,5 horas. Se pueden preparar los compuestos de fórmula II, en los que R^{2} es diferente de hidrógeno y en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II, en el que R^{2} es diferente de hidrógeno y en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un reactivo formilante de tipo Vilsmeier en un disolvente. Los reactivos formilantes adecuados de tipo Vilsmeier incluyen POCl_{3} y DMF o (CF_{3}SO_{2})_{2}O y DMF; preferiblemente POCl_{3} y DMF. Los disolventes adecuados incluyen cloroformo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o cloruro de metileno; preferiblemente cloruro de metileno. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC durante la adición del reactivo permitiendo a continuación la mezcla de reacción para calentar a 23ºC durante aproximadamente 0,5 horas. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 0,5 horas.

Se pueden preparar los compuestos de fórmula III en los que R^{2} es diferente de hidrógeno y en los que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un compuesto de fórmula:

R^{2}-Lv^{1}

en el que Lv^{1} es un grupo saliente, tal como halo, preferiblemente bromo o cloro, en presencia de una base adecuada en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen las bases alcóxido (tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, o terc-butóxido de potasio); las bases hidruro (tales como hidruro de sodio); o las bases carbonato (tales como carbonato de potasio o carbonato de cesio); preferiblemente carbonato de potasio. Los disolventes polares adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, o alcoholes (tales como etanol), preferiblemente dimetilformamida. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC: Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 72 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula I en el que el grupo -Y-Z- es -O-CH_{2}- y en el que R^{2} es diferente de hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V en el que R^{2} es diferente de hidrógeno, en el que Pg es un grupo protector, y Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un agente desprotector Pg. Los Pg adecuados incluyen ftaloílo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o etoxicarbonilo; preferiblemente ftaloílo. Los agentes desprotectores Pg adecuados incluyen hidrazina, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno en ácido acético, o hidrógeno gas y catalizador de Pd, preferiblemente hidrazina. Se pueden neutralizar las reacciones ácidas tras la desprotección con una base adecuada que incluye aminas terciarias (tales como trietilamina o diisopropiletilamina) o bases carbonato (tales como carbonato de potasio); preferiblemente trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, o alcohol, (tal como metanol), preferiblemente metanol. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 130ºC, preferiblemente aproximadamente 65ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que R^{2} es diferente de hidrógeno, en el que Pg es un grupo protector, y Lv es tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI en el que R^{2} es diferente de hidrógeno, Lv^{2} es un grupo saliente y Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un compuesto de fórmula

Pg-N-OH

en presencia de una base en un disolvente. Los grupos salientes Lv2 adecuados incluyen halo, toluenosulfonilo, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, o aductos de reacción de tipo Mitsunobu. Los compuestos adecuados de fórmula Pg-N-OH incluyen N-hidroxiftalimida, terc-butil-N-hidroxilcarbamato, N-hidroxiuretano, o bencil N-hidroxicarbamato. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, aminas terciarias (tales como diisopropietilamina o trietilamina) o bases carbonato (tales como carbonato de sodio); preferiblemente carbonato de sodio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, o alcohol (tal como metanol); preferiblemente dimetilsulfóxido. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente -25ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 20 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula VI en el que R^{2} es diferente de hidrógeno y Lv^{2} y Lv son tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII en el que R^{2} es diferente de hidrógeno y Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un agente que produce Lv^{2}, en un disolvente. Los agentes adecuados que producen Lv^{2} incluyen (C_{6}H_{5})_{3}P y CCl_{4}; (CrH_{5})_{3}P y PBr_{3}; para -CH_{3}C_{6}H_{4}SO_{2}Cl; CH_{3}SO_{2}Cl; (CF_{3}SO_{2})_{2}O; o reactivos de tipo Mitsunobu (tales como azodicarboxilato de dietilo y (C_{6}H_{5})_{3}P); preferiblemente (C_{6}H_{5})_{3}P y CCl_{4}. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, tetracloruro de carbono, benceno, o tolueno; preferiblemente cloruro de metileno. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente -25ºC a aproximadamente 80ºC. preferiblemente aproximadamente 23ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 20 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula VII en el que R^{2} es diferente de hidrógeno y Lv es tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II en el que R^{2} es diferente de hidrógeno y Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un agente reductor en un disolvente. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de cinc, diborano, complejos de borano, triacetoxiborohidruro, cianoboruhidruro de sodio, o cianoborohidruro de litio; preferiblemente borohidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen alcohol (tal como metanol), tetrahidrofurano, una mezcla de metanol y HCl anhidro, o una mezcla de metanol y ácido acético; preferiblemente metanol. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 15 minutos.

El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula Ia, que es un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es hidrógeno. En referencia al Esquema 2, se puede preparar un compuesto de fórmula Ia en el que el grupo -Y-Z- tiene la fórmula -N=CH-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII en el que Lv es un grupo saliente, tal como se ha descrito anteriormente, con hidrazina en un disolvente. La condición de reacción es tal como se ha descrito anteriormente en la descripción del Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II.

Se pueden preparar compuestos de fórmula VIII, en los que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un reactivo de Vilsmeier en un disolvente. La condición de reacción es tal como se ha descrito anteriormente en la descripción del Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula II a partir de un compuesto de fórmula III.

Se puede preparar un compuesto de fórmula Ia en el que el grupo -Y-Z- es -O-CH_{2}-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV en el que Pg^{2} es un grupo protector, con un agente desprotector Pg^{2} en un disolvente. Los grupos protectores Pg^{2} adecuados incluyen terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o 2-(trimetilsilil)etoximetilo; preferiblemente terc-butoxicarbonilo, Los agentes desprotectores Pg^{2} adecuados incluyen ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno en ácido acético, hidrógeno gas y catalizador de Pd, o fluoruro de tetrabutilamonio; preferiblemente ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, cloroformo, dioxano, dimetilformamida, o alcohol (tal como metanol); preferiblemente cloruro de metileno. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula XIV en el que Pg^{2} es tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIII en el que Pg es un grupo protector tal como se ha descrito en el compuesto de fórmula V del Esquema 1, y Pg^{2} y Lv son tal como se ha descrito anteriormente, con un agente desprotector Pg. La condición de reacción es tal como se ha descrito anteriormente en la descripción del Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula V.

Se puede preparar un compuesto de fórmula XIII en el que Pg^{2}, Lv y Lv^{2} son tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII en el que Pg^{2}, Lv y Lv^{2} son tal como se ha descrito anteriormente, con un compuesto de fórmula

Pg-N-OH

en la que Pg es tal como se ha descrito anteriormente, en presencia de una base en un disolvente. La condición de reacción es tal como se ha descrito anteriormente en la descripción del Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula VI.

Se puede preparar un compuesto de fórmula XII en el que Pg^{2}, Lv^{2} y Lv son tal como se ha descrito anteriormente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI en el que Pg^{2} y Lv son tal como se ha descrito anteriormente, con un agente productor de Lv^{2}, en un disolvente. La condición de reacción es tal como se ha descrito anteriormente en la descripción del Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula VI a partir de un compuesto de fórmula VII.

Se puede preparar un compuesto de fórmula XI en el que Pg^{2} y Lv son tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX en el que Pg^{2} y Lv son tal como se ha descrito anteriormente, con un agente reductor en un disolvente. La condición de reacción es tal como se ha descrito anteriormente en la descripción del Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula VII a partir de un compuesto de fórmula II.

Se puede preparar un compuesto de fórmula IX en el que Pg^{2} y Lv son tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un agente protector Pg^{2} en presencia de un base adecuada en un disolvente. Los agentes protectores Pg^{2} adecuados incluyen dicarbonato de di-terc-butilo, cloroformiato de bencilo, o cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; preferiblemente dicarbonato de di-terc-butilo. Las bases adecuadas incluyen bases hidruro (tales como hidruro de sodio, hidruro de litio, o hidruro de potasio); preferiblemente hidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida; preferiblemente tetrahidrofurano. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.

El Esquema 3 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula Ib, que es un compuesto de fórmula I en el que A es =CR^{1}. En referencia al Esquema 3, se puede preparar un compuesto de fórmula Ib haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ic en el que halógeno se selecciona entre bromo yodo, con un reactivo de acoplamiento de fórmula:

R^{1}-M

en la que M es un H o metal, en presencia de catalizadores de paladio y cobre en un disolvente. Los metales adecuados incluyen boro, y estaño, preferiblemente boro. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen el reactivo de acoplamiento de Stille (véase Camión, S., Houldsworth, S., Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4175-4178 incorporado en el presente documento por referencia), el reactivo de acoplamiento de Suzuki (véase Littke, A. F., Chaoyang, D., Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028, incorporado en el presente documento por referencia), o el reactivo de acoplamiento de Sonogashira (véase Sonogashira, K, Tohda, Y, Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 44467-4470 incorporado en el presente documento por referencia); preferiblemente el reactivo de acoplamiento de Suzuki o el reactivo de acoplamiento de Stille. Los catalizadores de paladio y cobre adecuados incluyen Pd(C_{6}H_{5})_{3}P)_{4},
Pd(dba)_{2}, Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})Cl_{2} y Cul. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano; preferiblemente dimetilformamida. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 110ºC, preferiblemente aproximadamente 90ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.

Algunos compuestos de fórmula Ib, tales como aquellos en los que R^{1} es un alquino sustituido (por ejemplo metilaminopropinilo) pueden necesitar etapas adicionales que requieran el uso de un grupo protector (por ejemplo terc-butoxicarbonilo). Estos grupos de protección y sus procesos de eliminación son bien conocidos en la técnica y se pueden encontrar en Greene y Wuts. "Protecting Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, 2ª Ed). Además, los compuestos de Ib, tales como aquellos en los que R^{1}, R^{2} o R^{3} es un alquilo, alquinilo, vinilo aromático sustituido están sometidos a transformaciones químicas estándar adicionales (por ejemplo, hidrogenación catalítica, rotura oxidativa de OsO_{4}/NMMO/NaIO_{4}, mesilación/desplazamiento, reducciones y aminación reductiva). Estos procesos son bien conocidos en la técnica y se pueden encontrar en Larock, R. C., "Comprehensive Organic Transformations" (Wiley-VCH, 2ª Ed).

Se puede preparar un compuesto de fórmula Ib en el que A es =CR^{1}- y R^{1} es -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ic, en el que halógeno se selecciona entre bromo o yodo, con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio, una base, y un compuesto de fórmula H-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) (dependiendo en la parte del -alquilo (C_{1}-C_{6}) del R^{1} deseado) en un disolvente. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd(dppf)Cl_{2}. Las bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria tales como trietilamina. Los compuestos adecuados de fórmula H-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) incluyen metanol, etanol, o propanol. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano; preferiblemente dimetilformamida. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 110ºC, preferiblemente aproximadamente 85ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula Ib en el que A es =CR^{1}- y R^{1} es -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -(C=O)-NH-alquil (C_{1}-C_{6})-OH o -(C=O)-NH-alquil (C_{1}-C_{6})-N(CH_{3})_{2} o -(C=O)-1-(4-N-metilpiperazina), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ic en el que halógeno se selecciona entre bromo o yodo, con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio, una base, y un compuesto de fórmula H_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-OH o H_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-N(CH_{3})_{2} o N-metilpiperazina (dependiendo en la parte del alquilo (C_{1}-C_{6}) del R^{1} deseado) en un disolvente. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd(dppf)Cl_{2}. Las bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria tales como trietilamina. Los compuestos adecuados de fórmulas H_{2}N-alquilo (C_{1}-C_{6}) o H_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-OH o H_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-N(CH_{3})_{2} o N-metilpiperazina incluyen 2-aminoetanol, N,N-dimetiletilendiamina, metilamina N-metilpiperazina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tolueno; preferiblemente dimetilformamida. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 110ºC, preferiblemente aproximadamente 85ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula Ic en el que halógeno es bromo o yodo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Id con un agente halogenante adecuado en un disolvente. Los agentes halogenantes adecuados incluyen N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida; preferiblemente N-bromosuccinimida. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida, preferiblemente dimetilformamida. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC, preferiblemente aproximadamente 22ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.

Se puede preparar un compuesto de fórmula Ic en el que halógeno es cloro, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Id con un agente clorante adecuado en un disolvente. Los agentes clorantes adecuados incluyen N-clorosuccinimida. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida; preferiblemente dimetilformamida. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC, preferiblemente aproximadamente 45ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.

El Esquema 4 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula IVa, que es un compuesto de fórmula IV del Esquema 1 en el que A es =CH-. En referencia al Esquema 4, se puede preparar un compuesto de fórmula IVa en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente y cada uno de Lv^{3} es un grupo saliente, con un ácido adecuado en un disolvente polar prótico (véase Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045-6047 incorporado en el presente documento por referencia). Los grupos salientes Lv^{3} adecuados incluyen metoxi o etoxi, preferiblemente metoxi. Los ácidos adecuados incluyen HCl, H_{2}SO_{4}, ácido para toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, o ácidos de Lewis; preferiblemente HCl. Los disolventes polares próticos adecuados incluyen alcoholes (tales como metanol o etanol), preferiblemente metanol. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 65ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.

Se puede preparar un compuesto de fórmula XV en el que Lv y Lv^{3} son tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVI en el que Lv y Lv^{3} son tal como se ha descrito anteriormente, con un agente reductor en un disolvente polar. Los agentes reductores adecuados incluyen reactivos catalíticos de transferencia tales como hidrato de hidrazina, formiato de amonio, cloruro de amonio, ciclohexeno, o hidrógeno gas en presencia de catalizadores [tales como Pd sobre carbono (véase Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045-6047 incorporado en el presente documento por referencia), Ru, Rh, níquel de Raney, o Pt]; HCl o ácido acético en presencia de In, Fe, o Zn; HCl/SnCl_{2}:SnCl_{2}.2H2O; Bu_{3}SnH/AIBN; o Fe_{3}(CO)_{12}; preferiblemente SnCl_{2}.2H_{2}O o hidrógeno gas en presencia de Pd sobre carbono o níquel de Raney. Los disolventes polares adecuados incluyen alcoholes (tales como metanol o etanol), preferiblemente metanol. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC. Cuando se usa hidrógeno gas, la presión de reacción puede ser de 1 a 4 atm (1,013-4,05 x 10^{5} N/m^{2}), preferiblemente 1 atm. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula XVI en el que Lv y Lv^{3} son tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con un ácido adecuado en un disolvente polar prótico anhidro de fórmula Lv^{3}-H. Los ácidos adecuados incluyen HCl, H_{2}SO_{4}, o ácido para toluenosulfónico, preferiblemente HCl. Alternativamente, se puede generar HCl in situ usando un agente generador de HCl tal como TMS-Cl o cloruro de acetilo, preferiblemente TMS-Cl, en un disolvente polar prótico anhidro tal como metanol. Los disolventes polares próticos anhidros adecuados de fórmula Lv^{3}-H incluyen alcoholes anhidros (tales como metanol o etanol), preferiblemente metanol anhidro. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 78ºC, preferiblemente aproximadamente 65ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas.

Se puede preparar un compuesto de fórmula XVII en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVIII en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente con un compuesto de fórmula

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en la que cada uno de Lv^{3} es tal como se ha descrito anteriormente, en un disolvente polar. Los compuestos adecuados de fórmula (CH_{3})_{2}N-CH-(Lv^{3})_{2} incluyen dimetilformamida-dimetilacetal. Los disolventes polares adecuados incluyen dimetilformamida, tolueno, o alcohol (tal como etanol), preferiblemente dimetilformamida. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente aproximadamente 110ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas.

Los compuestos de fórmula (CH_{3})_{2}-N-CH-(Lv^{3})_{2} están comercialmente disponibles.

Los compuestos de fórmula XVII en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente están comercialmente disponibles o se pueden fabricar alternativamente mediante procedimientos bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica.

El Esquema 5 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula IVb, que es un compuesto de fórmula IV del Esquema 1, en el que A es =CR^{1}. En referencia al Esquema 5, se puede preparar un compuesto de fórmula IVb haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX, en el que Lv es tal como se ha descrito anteriormente y Lv^{4} es un grupo saliente, con un alquino sustituido adecuado de fórmula

M^{1}-C\equivC-R^{1}

en la que M^{1} es H o metal (tal como Sn o Br), preferiblemente H o Sn, en presencia de un catalizador metálico en un disolvente polar. Los grupos salientes Lv4 adecuados incluyen halo, preferiblemente bromo o yodo. Los catalizadores metálicos adecuados incluyen catalizadores de paladio o cobre (Véase Fagnola, M. C. y col. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2307-2310 incorporado en el presente documento por referencia. Los disolventes polares adecuados incluyen dimetilformamida, dioxano, dimetilsulfóxido, o las mezclas de los mismos, preferiblemente una mezcla de dimetilformamida y dioxano. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente aproximadamente 90ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 8 horas.

Los compuestos de fórmula M^{1}-C\equivC-R1 están comercialmente disponibles o se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocido por aquellas personas expertas en la técnica.

Se puede fabricar un compuesto de fórmula XIX en el que Lv y Lv^{4} son tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XX en el que Lv y Lv^{4} son tal como se ha descrito anteriormente, con un agente reductor en presencia de (CH_{3}CO)_{2}O en un disolvente polar. Los agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno gas en presencia de catalizadores tales como Pd/C (véase Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045-6047 incorporados en el presente documento por referencia), Rd, níquel de Raney, o Pt; ácido acético en presencia de In, Fe, o Zn; SnCl_{2}; o Fe_{3}(CO)_{12}; preferiblemente hidrógeno gas en presencia de Pd/C; o ácido acético en presencia de Fe. Los disolventes polares adecuados incluyen dimetilformamida, metanol, etanol, o ácido acético; preferiblemente metanol o ácido acético. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 22ºC. Cuando se usa hidrógeno gas, la presión de reacción puede ser de 1 a 4 atm (1,013-4,05 x 10^{5} N/m^{2}), preferiblemente de 1 atm. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas.

Los compuestos de fórmula XX están comercialmente disponibles o se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos por aquellas personas expertas en la técnica.

El Esquema 6 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula If, que es un compuesto de fórmula I del Esquema 1 en el que el grupo -Y-Z- tiene la fórmula -N=CH-, A es =N-, y R^{2} es diferente de hidrógeno. En referencia al Esquema 6, se puede preparar un compuesto de fórmula If haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ie, que es un compuesto de fórmula I del Esquema 1 en el que el grupo -Y-Z- tiene la fórmula -N=CH, y R^{2} es hidrógeno, con un compuesto de fórmula

R^{2}-Lv^{1}

en la que Lv^{1} es un grupo saliente, tal como halo, preferiblemente bromo o cloro, en presencia de una base adecuada en un disolvente polar. La condición de reacción es tal como se ha descrito anteriormente en la descripción del Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula III a partir de un compuesto de fórmula IV.

Se pueden preparar compuestos de fórmula Ie haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIIIa, que es un compuesto de fórmula VIII del Esquema 2, en el que A es =N- y Lv es tal como se ha descrito anteriormente, con hidrazina en un disolvente. La condición de reacción es tal como se ha descrito anteriormente en la descripción del Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II.

Se pueden preparar compuestos de fórmula VIIIa haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IVa, que es un producto del Esquema 4, con un agente productor de ácido nitroso en presencia de un ácido en un disolvente. Los agentes productores de ácido nitroso adecuados incluyen NaNO_{2}, KNO_{2}, nitrito de isoamilo, o terc-butil nitrito; preferiblemente NaNO_{2}. Los ácidos adecuados incluyen ácido acético o HCl acuoso; preferiblemente ácido acético. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, benceno, dimetilformamida, tolueno, o alcoholes (tales como metanol), preferiblemente ácido acético. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC calentando a 23ºC. Se puede llevar a cabo la reacción anteriormente mencionada durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 1 hora.

Dentro de la invención se entiende que un compuesto de Fórmula I puede presentar el fenómeno de tautomerismo y que la fórmula representada dentro de esta memoria representa únicamente una de las posibles formas tautoméricas. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica que modula y/o inhibe la actividad de la quinasa y no se limita meramente a una cualquiera forma tautomérica utilizada dentro de la fórmula representada.

Algunos de los compuestos inventivos pueden existir como estereoisómeros únicos (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros), racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Se pretende que todos los mencionados estereoisómeros únicos, racematos y las mezclas de los mismos estén comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos inventivos que son ópticamente activos se usan en forma ópticamente pura.

Como entienden generalmente las personas expertas en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral, (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es uno que está constituido esencialmente por uno de dos posibles enantiómeros (es decir, es enantioméricamente puro), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es diastereoméricamente puro y enantioméricamente puro. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que es al menos un 90% ópticamente pura, esto es, una forma que contiene al menos un 90% de un isómero único (un exceso enantiomérico del 80% ("e.e.") o exceso diastereomérico ("e.d."), más preferiblemente al menos un 95% (e.e ó d.e del 90%), incluso más preferiblemente al menos un 97,5% (e.e. ó e.d. del 95%), y más preferiblemente al menos un 99% (e.e. ó e.d. del 98%).

Adicionalmente, se pretende que la Fórmula I cubra las formas solvatadas así como las no solvatadas de la estructura identificada. Por ejemplo, la Fórmula I incluye compuestos de la estructura indicada en formas hidratadas y no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina.

Si el compuesto inventivo es una base, se puede preparar la sal farmacéuticamente aceptable deseada mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido masónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.

Si el compuesto inventivo es un ácido, se puede preparar la sal farmacéuticamente aceptable deseada mediante cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido metálico alcalinotérreo, o similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen las sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amonio, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y las sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.

En el caso de agentes que son sólidos, las personas expertas en la técnica entienden que los compuestos y sales inventivas pueden existir en cristales diferentes o formas polimórficas, todas las cuales se pretende que estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención y de las fórmulas especificadas.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula I pueden existir también como diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. Se pueden preparar también las mezclas de dichos solvatos. La fuente de dicho solvatos puede ser a partir del disolvente de cristalización, inherente en el disolvente de preparación o cristalización, o adventicia a dicho disolvente.

Se puede usar el compuesto de Fórmula I en combinación con terapias antineoplasia convencionales para tratar mamíferos, especialmente seres humanos, con neoplasia. Los procedimientos para las terapias antineoplasia convencionales, incluyendo quimioterapias que usan agentes antineoplásicos y radiación terapéutica, están fácilmente disponibles, y se practican de forma rutinaria en la técnica, por ejemplo, véase Harrison's Priciples Of Internal Medicine 11ª edición, McGraw-Hill Book Company.

La neoplasia se caracteriza por el crecimiento anormal de las células que da como resultado a menudo la invasión de los tejidos normales, por ejemplo, tumores primarios o la propagación en distintos órganos, por ejemplo, metástasis. Puede mejorarse el tratamiento el tratamiento de cualquier neoplasia mediante terapias antineoplasia no quirúrgicas convencionales mediante la presente invención. Dicho crecimiento neoplásico incluye, pero no se limita a tumores primarios, tumores primarios que se eliminan de manera incompleta mediante técnicas quirúrgicas, tumores primarios que se han tratado adecuadamente pero que tienen un riesgo elevado de desarrollar una enfermedad metastática posteriormente, y una enfermedad metastática establecida.

Específicamente, el inhibidor de CHK-1 de Fórmula I anterior puede mejorar los efectos antineoplasia del agente antineoplásico. Se contempla la amplia variedad de agentes antineoplásicos disponibles para la terapia de combinación de acuerdo con la presente invención. En una forma de realización preferida se pueden usar agentes antineoplásicos que afirman sus efectos citotóxicos activando la muerte celular programada o la apoptosis en combinación con el inhibidor de CHK-1 descrito. Los agentes antineoplásicos contemplados de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes, que incluyen bisulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, mostaza de nitrógeno, estreptozocina, tiotepa, mostaza de uracilo nitrógeno, trietilenomelamina, temozolomida, y SARCnu; antibióticos y alcaloides de plantas que incluyen actinomicina-D, bleomicina, criptoficinas, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, irinotecan, L-asparaginasa, mitomicina-C, mitramicina, navelbine, paclitaxel, docetaxel, topotecan, vinblastina, vincristina, VM-26, y VP-16-213; hormonas y esteroides que incluyen el inhibidor de la 5\alpha-reductasa, aminoglutetimida, anastrozol, bicalutamida, clorotrianiseno, DES, dromostanolona, estramustina, etinilo estradiol, flutamida, fluoximesterona, goserilin, hidroxiprogesterona, letrozol, leuprolida, acetato de medroxiprogesterona, acetato de magestrol, metil prednisolona, metiltestosterona, mitotano, nilutamida, prednisolona, SERM3, tamoxifen, testolactona, testosterona, triamcinolona, y zoladex, sintéticos que incluyen todos los ácidos trans retinoicos, BCNU (camustina), CBDCA carboplatino (paraplatino), CCNU (lomustina), cis-diaminodicloroplatino (cisplatino), dacarbazina, gliadel, hexametilmelamina, hidroxiurea, levamisol, mitoxantrona, o, p'-DDD (lisodren, mitotano), oxaliplatino, porfímero de sodio, procarbazina, GleeVec; antimetabolitos que incluyen clorodesoxiadenosina, citosina arabinosido, 2'-desoxicoformicina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, 5-FUDR, gemcitabina, camptotecina, 6-mercaptopurina, metotrexato, MTA, y tioguanina; y biológicos que incluyen interferón alfa, BCG, G-CSF, GM-CSF, interleuquina-2, herceptina; y similares.

En una forma de realización preferida de la invención, el agente antineoplásico se selecciona entre el grupo constituido por agentes alquilantes, antibióticos y alcaloides de plantas, hormonas y esteroides, agentes sintéticos que tienen actividad antineoplásica, antimetabolitos y moléculas biológicas que tienen actividad antineoplásica.

En una forma de realización preferida de la invención, el agente antineoplásico se selecciona entre el grupo constituido por Ara-c, VP-16, cis-platino, adriamicina, 2-cloro-2-desoxiadenosina, 9-\beta-D-arabinosil-2-fluoroadenina, carboplatino, gemcitabina, camptotecina, paclitaxel, BCNU, 5-fluorouracilo, irinotecan, y doxorubicina; más preferiblemente gemcitabina.

Se pueden tratar todas las dolencias neoplásicas tratables con dichos agentes antineoplásicos de acuerdo con la presente invención usando una combinación del compuesto de Fórmula I con uno o más agentes antineoplásicos. Los agentes antineoplásicos afirman su citotoxicidad o efectos antineoplasia en una variedad de dolencias neoplásicas específicas. Por ejemplo, se usa normalmente Ara-c para el tratamiento de la leucemia linfoide aguda no en la infancia (ALL), ALL tímica, ALL de las células-B, leucemia mieloide aguda, leucemia granulocítica aguda y sus variantes, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielomonocitoide, leucemia megacariocitoide aguda y linfoma de Burkitt. BALL en adultos, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide crónica, leucemia mieloide crónica, y leucemia de las células T. Se usa normalmente VP-16 para el tratamiento del carcinoma testicular, carcinoma pulmonar grande y pequeño de células no pequeñas, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, coriocarcinoma, sarcoma de de Ewing, y leucemia granulocítica aguda. Se puede emplear cis-platino para el tratamiento del carcinoma testicular, tumores de células germinales, carcinomas de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, sarcomas, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer gástrico, cáncer de mama, y cáncer de la cabeza y el cuello. Se pueden usar la 2-Cloro-2-desoxiadenosina y 9-\beta-D-arabinosil-2-fluoroadenina para tratar la leucemia linfoide crónica, los linfomas y la leucemia de las células capilares. Se puede usar doxorubicina para tratar la leucemia granulocítica aguda y sus variantes, ALL, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de ovarios, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, sarcomas, carcinoma gástrico, cáncer de próstata, cáncer endometrial, tumor de Wilm y
neuroblastoma.

Los efectos clínicos de los agentes antineoplásicos en todas las dolencias neoplásicas tratables con agentes antineoplásicos incluyen que se pueden potenciar los descritos anteriormente mediante el uso de una terapia de combinación con el inhibidor de CHK-1 identificado de acuerdo con la presente invención.

El inhibidor de CHK-1 identificado en la presente invención puede mejorar también los efectos antineoplasia de la terapia de radiación. Usualmente, se puede usar radiación para tratar el emplazamiento de un tumor sólido directamente o administrada mediante implantes de braquiterapia. Los diversos tipos de radiación terapéutica que se contemplan para la terapia de combinación de acuerdo con la presente invención pueden ser aquellos usados en el tratamiento del cáncer, que incluyen, pero no se limitan a rayos-X, radiación gamma, radiación de electrones de alta energía y LET Alta (Transferencia de Energía Lineal) tal como protones, neutrones y partículas alfa. Se puede emplear radiación ionizante mediante técnicas bien conocidas por aquellas personas expertas en la técnica. Por ejemplo, rayos-X y rayos gamma aplicados por medios externos y/o intersticiales a partir de aceleradores lineales o fuentes radioactivas. Se pueden producir electrones de alta energía mediante aceleradores lineales. Se aplica también radiación LET alta desde fuentes radioactivas implantadas intersticialmente.

Puede determinarse la cantidad específica de dosificación de un compuesto de Fórmula I, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que se administra para obtener los efectos terapéuticos o inhibidores de una manera conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias concretas que acompañan al caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la dolencia que se trata, y el sujeto o huésped que se trata. Una dosis diaria total a modo de ejemplo de un compuesto de Fórmula I, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples, contiene un nivel de dosificación de entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal.

Se pueden administrar los compuestos de Fórmula I de la invención mediante cualquiera de una variedad de vías adecuadas, tales como por vía oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intranasal, Los compuestos de Fórmula I se formulan preferiblemente en composiciones adecuadas para las vías deseadas antes de administrarse.

Una composición o preparación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, opcionalmente uno o más de otros agentes activos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o excipiente para el agente; cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido, o líquido que actúa como vehículo, excipiente, o medio para el(los) ingrediente(s) activo(s). Se pueden preparar composiciones de acuerdo con la invención premezclando el(los) ingrediente(s) activo(s)
con un vehículo, o diluyendo éste con un vehículo, o encerrando o encapsulando éste en el interior de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, contenedor de papel, o similar. Los ingredientes a modo de ejemplo, adicionalmente a uno o más compuestos de Fórmula I y cualquier otro ingrediente activo, incluyen Avicel (celulosa microcristalina), almidón, lactosa, sulfato d calcio dihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de cacahuete, aceite de oliva, monoestearato de glicerilo, Tween 80 (polisorbato 80), 1,3-butanodiol, manteca de cacao, cera de abejas, polietilén glicol, propilén glicol, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, hidrógeno fosfato de disodio, cloruro de sodio, y agua.

Se pueden preparar las composiciones en cualquiera de una variedad de formas adecuadas para el modo de administración deseado. Por ejemplo, se pueden preparar composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas gruesas, bolsitas, sellos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólidos o en medio líquido), pomadas (que contengan por ejemplo hasta un 10% en peso de un compuesto de Fórmula I), cápsulas de gel blando y gel duro, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos empaquetados estériles, y similares.

Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir material de liberación retardada o liberación temporal conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo sólo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo y similares.

Se puede emplear una variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, se puede comprimir la preparación, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o aglomerado o en forma de una pastilla para chupar o pastilla gruesa. Puede variar la cantidad de vehículo sólido, pero generalmente estará entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o una suspensión líquida no acuosa.

Para obtener una forma de dosis soluble en agua estable, se disuelve una sal farmacéuticamente aceptable de un agente inventivo en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, puede disolverse el agente en un codisolvente o las combinaciones adecuadas de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol, propilén glicol, polietilén glicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que oscilan entre 0-60% del volumen total. Se puede disolver un compuesto de Fórmula I en DMSO y diluirse con agua. La composición puede también estar en forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa.

Pueden fabricarse las composiciones de la invención de maneras generalmente conocidas de preparación de las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Se pueden formular composiciones farmacéuticas de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que se pueden seleccionar a partir de excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.

La formulación apropiada es dependiente de la vía de administración escogida. Para inyección, se pueden formular los agentes de la invención en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hanks, solución Ringer, o tampón fisiológicamente salino. Para administración transmucosal, se usan en la formulación penetrantes apropiados a la barrera que se va a pernear. Se conocen generalmente en la técnica dichos penetrantes.

Para administración oral, se pueden formular los compuestos fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Dichos vehículos posibilitan que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, papillas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral usando un excipiente sólido en premezcla con el ingrediente activo (agente), triturando opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como polivinil pirrolidona entrecruzada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.

Se proporcionan los núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este objetivo, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, polivinil pirrolidona, gel de Carbopol, polietilén glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos.

Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas fáciles de tragar hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas fáciles de tragar pueden contener los ingredientes activos en premezcla con rellenos tales como lactosa, ligantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco y estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes.. En cápsulas blandas, los agentes activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilén glicoles líquidos. Adicionalmente, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para la administración oral deberían estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas gruesas formuladas de manera convencional.

Para la administración intranasal o mediante inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se dosifican convenientemente en la forma de una presentación de pulverización en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, puede determinarse la unidad de dosificación proporcionando una válvula para dosificar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador y similar conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Se pueden formular compuestos para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Se pueden presentar formulaciones para inyección en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladotes tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.

Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

Para la administración en el ojo, el agente se dosifica en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de tal manera que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir al compuesto penetrar en la córnea y regiones internas del ojo, que incluyen, por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vítreo, el humor acuoso, el humor vítreo, la córnea, iris/ciliar, lentes, coroide/retina y esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal, o un material encapsulante. Se puede inyectar también un compuesto de la invención directamente en el humor vítreo y acuoso.

Alternativamente, el compuesto activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno, antes del uso. Se pueden formular también los compuestos en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorio, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Se pueden formular también los compuestos como una preparación de depósito. Se pueden administrar dichas formulaciones de larga actuación mediante implante (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, se pueden formular los compuestos con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

Un vehículo farmacéutico para compuestos hidrofóbicos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema codisolvente VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% en p/v, 8% en p/v del tensioactivo polisorbato 80 no polar, y polietilén glicol 300 al 65% en p/v, llevado hasta volumen en alcohol absoluto. El sistema codisolvente VPD (VPD:5W) contiene VPD diluído 1:1 con una solución de dextrosa en agua al 5%. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, y produce por sí mismo baja toxicidad tras la administración sistémica. Naturalmente, pueden variarse considerablemente las proporciones de un sistema codisolvente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, puede variarse la identidad de los componentes del codisolvente: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en vez de polisorbato 80; puede variarse el tamaño de la fracción de polietilén glicol; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir a polietilén glicol, por ejemplo, polivinil pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituirse por dextrosa.

Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas de dosificación para los compuestos hidrofóbicos farmacéuticos. Liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de medios o vehículos de dosificación para los fármacos hidrofóbicos. Pueden emplearse algunos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque usualmente al coste de una mayor toxicidad. Adicionalmente, pueden dosificarse los compuestos usando un sistema de dosificación mantenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diverso materiales de dosificación mantenida y se conocen por aquellas personas expertas en la técnica. Las cápsulas de dosificación mantenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, dosificar los compuestos durante unas pocas semanas hasta durante 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de la
proteína.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también vehículos o excipientes sólidos o en fase gel adecuados. Los ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilén glicoles.

Se pueden proporcionar algunos de los compuestos de la invención como sales con contrapones farmacéuticamente compatibles. Se puede formar sales farmacéuticamente compatibles con muchos ácidos, que incluyen clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que son las correspondientes formas de base libre.

Los compuestos de Fórmula I, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles como agentes antiangiogénesis y como agentes par modular y/o inhibir la actividad de las proteína quinasas, proporcionando de esta manera tratamiento para el cáncer u otras enfermedades asociadas con la proliferación celular mediada por las proteína quinasas.

Se pueden usar cantidades terapéuticamente efectivas de los agentes de la invención para tratar las enfermedades mediadas por la modulación o regulación de las proteína quinasas. Se pretende que una "cantidad efectiva" signifique la cantidad de un agente que, cuando se administra a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, sea suficiente para efectuar el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de una o más quinasas. De esta manera, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es una cantidad suficiente para modular, regular, o inhibir la actividad de una o más quinasas de tal manera que una condición de enfermedad que esté mediada por esta actividad se reduzca o alivie.

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Evaluación bioquímica y biológica Ensayos de enzimas Constructo de CHK-1 para ensayo

Tal como se ha detallado anteriormente en la Solicitud de Patente Europea No. 1 096 014 A2 (presentada el 31 de Octubre de 2000), se puede expresar la región C-terminal de la región de la quinasa marcada His del CHK-1 humano (KH289), residuos 1-289 de aminoácidos, usando el sistema baculovirus/células de insecto. Este constructo ha demostrado poseer actividad catalítica aproximadamente 10 veces mayor que el CHK-1 de longitud completa. Se puede usar el sistema Bac-to-Bac (Life Technologies) para generar baculovirus recombinante para la expresión de KH289 según las instrucciones. Se pueden confirmar los virus recombinantes mediante la PCR para la presencia de la inserción del ADNc de CHK'-1. Se puede confirmar la expresión de la proteína mediante SDS-PAGE o inmunoemborronado Western con anticuerpos policlonales de CHK-1. Se pueden usar células Sf9 de insecto (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU) para la amplificación inicial del depósito de virus recombinante. Se pueden generar depósitos con títulos elevados de virus recombinantes mediante 2 a 3 rondas de amplificación usando células Sf2 de insecto. Se pueden usar células Hi-S de insecto (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU) para la producción de proteína. Pueden adaptarse las líneas celulares Sf9 y Hi-S al crecimiento en medio de insecto que contiene Suero Bovino Fetal al 1% (Life Technologies, Grand Island, NY, EE.UU). Se almacenó el depósito vírico a 10ºC y se usó para la producción de proteína a gran escala en el intervalo comprendido dentro de 2 meses para evitar la inestabilidad vírica. Para la producción de proteína, se pueden cosechar células Hi-S infectadas mediante centrifugación y almacenarse a -80ºC. A partir de estas células, se puede obtener KH-289 etiquetado 6X-His (identificado mediante SDS-PAGE) tras la purificación y se puede congelar instantáneamente en N_{2} líquido y almacenarse a -80ºC. Se encuentra que es crucial mantener la concentración de sal alrededor de 500 mM de NaCl incluyendo glicerol al 5% para evitar la agregación de las proteínas CHK-1 durante la purificación y el almacenamiento.

Ensayo de CHK-1

Tal como se ha detallado anteriormente en la Solicitud de Patente Europea No. 1 096 014 A2 (presentada el 31 de Octubre de 2000), se puede medir la actividad enzimática de una quinasa mediante su capacidad para catalizar la transferencia de un residuo fosfato desde un nucleósido trifosfato a una cadena secundaria de un aminoácido en una proteína diana seleccionada. La conversión de ATP a ADP acompaña generalmente la reacción catalítica.

En el presente documento, se puede utilizar un sustrato péptido sintético, Syntide-2, que tiene la secuencia de aminoácidos PLARTLSVAGLPGKK. Se puede acoplar la producción de ADP a partir de ATP que acompaña la transferencia de fosforilo al sustrato para la oxidación del NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) mediante las acciones de la piruvato quinasa (PK) y la deshidrogenada láctica (LDH). Se puede seguir la oxidación del NADH siguiendo la disminución de la absorbancia a 340 nm (e340=6,22 cm^{-1} nM^{-1}) usando un espectrofotómetro HP8452. Las soluciones de reacción típicas contienen: PEP 4 mM, NADH 0,15 mM, 28 unidades de LDH/ml, 16 unidades de PK/ml, DTT 3 mM, Syntide-2 0,125 mM, ATP 0,15 mM y MgCl_{2} 25 mM en TRIS 50 mM pH 7,5; NaCl 400 mM. Se pueden iniciar los ensayos con 10 nM de la región quinasa de CHK-1, KH289. Se pueden determinar los valores de Ki midiendo la actividad inicial del enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidores. Se pueden analizar los datos usando software Enzyme Kinetic y Kaleidagraph.

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Constructo de VEGF-R2 para ensayo

Este constructo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la tirosina quinasa. Se puede expresar un constructo (VEGF-R2\Delta50) de la región citosólica del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (humano) careciendo de los 50 residuos centrales de los 68 residuos de la región del inserto de quinasa en un sistema de baculovirus/células de insecto. De los 1356 residuos de VEGF-R2 de longitud completa, VEGF-R2\Delta50 contiene los residuos 806-939 y 990-1171, y también una mutación puntual (E990V) dentro de la región del inserto de quinasa en relación con el VEGF-R2 de tipo natural. Se puede llevar a cabo la autofosforilación del constructo purificado mediante la incubación del enzima a una concentración de 4 \muM en presencia de ATP 3 mM y MgCl2 40 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, que contiene glicerol al 5% y DTT 5 mM, a 4ºC durante 2 horas. Tras la autofosforilación, se ha demostrado que este constructo posee actividad catalítica esencialmente equivalente a la del constructo de la región quinasa autofosforilada de tipo natural. Véase Parast y col. (1998) Biochemistry 37:16788-16801.

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Ensayo de VEGF-R2 Ensayo espectrofotométrico acoplado (FLVK-P)

Se puede acoplar la producción de ADP desde ATP que acompaña a la transferencia de fosforilo a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que tiene piruvato quinasa (PK) y deshidrogenada láctica (LDH). Se puede seguir la oxidación de NADH que acompaña a la disminución de la absorbancia a 340 nm (e_{340} = 6,22 cm^{-1} nM^{-1}) usando un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para el VEGF-R2\Delta50 pueden ser las siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 \muM; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; poli(E_{4}Y_{1}) 5,1 mM; ATP 1 mM; y MgCl_{2} 25 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2\Delta50 no fosforilado pueden ser las siguientes; PEP 1 mM; NADH 250 \muM; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; poli(E_{4}Y_{1}) 20 mM; ATP 3 mM; y MgCl_{2} 60 mM y MnCl_{2} 2 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Se pueden iniciar los ensayos con 5 a 40 nM de enzima. Se pueden determinar los valores del porcentaje de inhibición del enzima midiendo la actividad enzimática en presencia de 0,06 \muM del compuesto de ensayo. Se pueden analizar los datos usando el software Enzyme Kinetic y Kaleidagraph.

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FGFR Constructo de FGF-R1 para ensayo

Se puede expresar la región quinasa intracelular del FGF-R1 (humano) usando el sistema del vector de expresión del baculovirus comenzando a partir del residuo 456 de metionina endógena al 766 de glutamato, de acuerdo con el sistema de numeración de residuos de Mohammadi y col. (1996) Mol. Cell. Biol. 16:977-989. Adicionalmente, el constructo tiene también las siguientes 3 sustituciones de aminoácidos: L457V, CA88A, y C584S.

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Ensayo de FGF-R

Se puede llevar a cabo el ensayo espectrofotométrico tal como se ha descrito anteriormente para VEGF-R2 excepto por los siguientes cambios en la concentración: FGF-R = 50 nm, ATP = 2 mM, y poli(E4Y1) = 15 mM. Se pueden determinar los valores K_{1} midiendo la actividad del enzima en presencia de concentraciones variables de los compuestos de ensayo.

PHK Constructo de fosforilasa quinasa para ensayo

Se puede expresar la subunidad catalítica truncada (subunidad gamma) de la fosforilasa quinasa (aminoácidos 1-298) en E. coli y aislarse de lo cuerpos de inclusión. A continuación la fosforilasa quinasa puede replegarse y almacenarse en glicerol a -20ºC.

Ensayo de la fosforilasa quinasa

En el ensayo, se puede usar la subunidad catalítica purificada para fosforilar la fosforilasa b usando ATP radiomarcado. Brevemente, se pueden incubar 1,5 mg/ml de fosforilasa b con fosforilasa quinasa 10 nM en MgCl_{2} 10 mM, Hepes 50 mM pH 7,4, a 37ºC. Puede comenzarse la reacción con la adición de ATP a 100 \muM e incubarse durante 15 min a 25ºC o 37ºC. Se puede terminar la reacción y pueden precipitarse las proteínas mediante la adición de TCA hasta una concentración final del 10%. Se pueden aislar las proteínas precipitadas sobre una placa de filtro MADP NOB de Millipore de 96 pocillos. Puede lavarse la placa de filtro en extensión con TCA al 20%, y secarse. A continuación puede añadirse a la placa fluido de centelleo y puede recontarse la radiomarca incorporada en un contador Wallac microbeta. A continuación se puede medir el % de inhibición de la transferencia de fosforilo desde el ATP a la fosforilasa b en presencia de 10 \muM de compuesto.

Ensayo de CHK-2

Se puede obtener el enzima CHK-2 de Upstate Group, Inc., y es una proteína de fusión N-terminal, marcada GST y C-terminal, marcada His que corresponde a los aminoácidos 5-543 del CHK-2 tal como se confirmó mediante la huella dactilar de masa mediante digestión tríptica, expresada en E. coli; Mr-87 kDa. La condición de ensayo para CHK-2 puede ser tal como se ha descrito anteriormente para CHK-1, excepto que se puede utilizar el enzima CHK2 (0,0059 \muM) en lugar de KH289: Adicionalmente, no se puede añadir NaCl.

Ensayo de CDK-1

Se puede obtener el complejo activo CDK-1/ciclina B de Upstate Group, Inc. Y es un CDK-1 C-terminal, etiquetado His y una ciclina B C-terminal marcada GST tal como se confirmó mediante la huella dactilar de masa mediante digestión tríptica y el secuenciamiento de la proteína, producida individualmente en células Sf21 y complejada a continuación in vitro. La condición de ensayo para CDK-1 puede ser tal como se ha descrito anteriormente para CHK-1, excepto que se puede utilizar el complejo del enzima CDK-1/ciclina B (0,2 \muM) en lugar de KH289, y se puede utilizar la Histona-H1 (Upstate EE.UU, Inc) (0,059 \muM) como sustrato en lugar de Syntide-2. Adicionalmente, no puede añadirse NaCl.

Ensayo de WEE-1 Protocolo de ensayo Delfia ® para WEE-1

Se puede obtener el enzima WEE-1 de Upstate Group, Inc y es una proteína de fusión N-terminal marcada GST de rata WEE-1 de longitud completa, expresada en E. coli; Mr-100 kDa. Se puede llevar a cabo este ensayo de la quinasa sobre placas de filtro de 96 pocillos (Nova Diagnostics) recubiertas con poli (Glu-Tyr) 4:1 (copolímero aleatorio). El volumen del ensayo puede ser de 100 \mul por pocillo más 2 \mul de DMSO (control) o 2 \mul de compuesto en DMSO. El tampón A puede ser glicerol al 10%, TRIS 20 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 50 mM y DTT 5 mM. Se pueden preparar las placas automáticamente.

Se puede añadir a un pocillo apropiado cualquiera de 2 \mul de DMSO (control) o 2 \mul de compuesto en DMSO. A los pocillos del control positivo se pueden añadir 30 \mul de EDTA 0,5 M. Se pueden añadir a cada pocillo 50 \mul de ATP en Tampón A de tal manera que la concentración de ATP del ensayo puede ser de 33 \muM. Para comenzar la reacción, se pueden añadir 50 \mul de Wee1 en Tampón A a cada pocillo de tal manera que la concentración del ensayo Wee1 puede ser de 0,1 ng/\mul. Puede mezclarse la placa agitando y a continuación se deja permanecer a temperatura ambiente durante 30 minutos. Para detener la reacción, se puede lavar la placa una vez con Delfia Wash en un lavador de placas EL405. Se pueden añadir a cada pocillo 100 \mul de EuPY en tampón de ensayo Delfia® de tal manera que la concentración del ensayo EuPY puede ser de 0,0149 ng/\mul. Se puede dejar reposar la placa durante 1 hora o durante la noche. Se puede lavar la placa una vez de nuevo con Delfia® Wash (lavador de placas EL405), y dejar secar. Se pueden añadir a cada pocillo 100 \mul de solución de mejora Delfia® y se puede dejar reposar la placa durante 10 minutos. Se puede leer la placa en un lector de fluorescencia Victor de Wallac (Protocolo Europium). Se pueden determinar los valores K_{1} midiendo la actividad del enzima en presencia de concentraciones variables de los compuestos de ensayo.

Ensayo de SGK

Se puede incubar SGK (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, ETA 0,2 mM, Crosstide 30 \muM, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 50 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de AMPK

Se puede incubar AMPK (rata) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con HEPES 50 mM pH 7,4, DTT 1 mM, Brij35 al 0,02%, AMP 200 \muM AMARAASAAALARRR 200 \muM, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de LCK

Se puede incubar LCK (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, Vanadato de Na 0,1 mM KVEKIGEGTYGVVYK 250 \muM (péptido CDC2), Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de MAPK2

Se puede incubar MAPK2 (ratón) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Tris 25 mM pH 7,5, EGTA 0,02 mM, 0,33 mg/ml de proteína básica de mielina, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de MSK1

Se puede incubar MSK1 (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, Crosstide 30 pM, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 50 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de PKB\alpha

Se puede incubar PKB\alpha (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, Crosstide 30 \muM, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 50 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de ROCKII

Se puede incubar ROCKII (rata) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK 30 mM, Acetato de Mg 10 mM y [\Psi-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de p70 S6K

Se puede incubar p70S6K (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, MKKRNRTLTV 100 mM, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de PKA

Se puede incubar PKA (bovino) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, MLRRASLG 30 mM (Kemptide), Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de MAPK1

Se puede incubar MAPK1 (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Tris 25 mM pH 7,5, EGTA 0,02 mM, péptido sintético 1 mM, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 ml. Se pueden ensayar los compuestos a 1 mM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 mM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 ml de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de cSRC

Se puede incubar cSRC (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, MKVEKIGEGTYGVVYK 250 \muM (péptido CDC2), Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

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Ensayo de PRK2

Se puede incubar PRK2 (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, \beta-mercaptoetanol al 0,1%, AKRRRLSSLRA 30 \muM, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de PDK1

Se puede incubar PDK1 (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Tris 50 mM pH 7,5, KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC 100 \muM, PDKtide), \beta-mercaptoetanol al 0,1%, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de FYN

Se puede incubar FYN (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, Vanadato de Na 0,1 mM, KVEKIOEGTYGVVYK 250 \muM (péptido CDC2) Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Se puede incubar PKC\betaII (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Hepes 20 mM pH 7,4, Triton X-100 al 0,03%, CaCl_{2} 0,1 mM, 0,1 mg/ml de fosfatidilserina, 10 \mug/ml de diacilglicerol, 0,1 mg/ml de histona H1, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

Ensayo de PKC\gamma

Se puede incubar PKC\gamma (humano) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER^{TM}) (5-10 mU) con Hepes 20 mM pH 7,4, Triton X-100 al 0,03%, CaCl_{2} 0,1 mM, 0,1 mg/ml de fosfatidilserina, 10 \mug/ml de diacilglicerol, 0,1 mg/ml de histona H1, Acetato de Mg 10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP] (Actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) para formar un volumen final de reacción de 25 \mul. Se pueden ensayar los compuestos a 1 \muM. Se puede iniciar la reacción mediante la adición de Mg^{2+} [\gamma-^{33}P-ATP]. La concentración de ATP puede ser 10 \muM. Tras incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se puede detener la reacción mediante la adición de 5 \mul de una solución de ácido fosfórico al 3%. A continuación se pueden aplicar puntualmente 10 \mul de la reacción sobre un filtermat P30 y lavarse tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los resultados representan un promedio de dos experimentos y se puede expresar la actividad enzimática como porcentaje de las incubaciones control sin los compuestos de ensayo.

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Ensayo de Abrogación de Checkpoint en células completas Ensayo de índice mitótico ELISA en Chk1

Para examinar el efecto in vitro de los compuestos inhibidores de Chk1, se puede diseñar un ensayo ELISA para controlar la abrogación del control checkpoint inducido por daño en el ADN. El ensayo puede estar basado en el atropamiento y detección de células mitóticas tras la detención inducida por daño en el ADN. Se ha demostrado que la fosforilación de Histona H3 en serina 10 se correlaciona con la mitosis y por tanto puede ser necesaria en la condensación del cromosoma; en consecuencia, se puede usar un fosfo-epítopo en Histona H3 específico de la mitosis como señal de abrogación del checkpoint.

Se trataron células CA-46 (linfoma) con un agente que producía daño en el ADN, tal como camptotecina (Sigma), a 50 nM durante 8 horas para inducir daño en el ADN. El compuesto de control o inhibidor de Chk1 se pueden añadir a continuación a concentraciones crecientes con Nocodazol (Sigma) a 0,1 \mu/ml, y las placas se pueden incubar durante 16 horas. Las células de control, donde solo podían añadirse los inhibidores de Chk1, se pueden prepara igualmente para asegurar que los inhibidores solos no tienen efecto sobre el ciclo celular. Las células se pueden cosechar a continuación, lavarse con PBS, y se puede realizar la extracción con ácido bruto. El residuo se puede resuspender en 80 \mul de tampón de extracción ácido (Hepes 10 mM, pH 7,9, MgCl_{2} 1,5 mM, KCI 10 mM, DTT 0,5 mM, PMSF 1,5 mM, ácido sulfúrico 0,4N), se vortizó brevemente, y se incubó durante 30 minutos sobre hielo. Las muestras se pueden centrifugar a continuación y 75 \mul del sobrenadante se pueden transferir a una placa de 96 pocillos de fondo plano (VWR 3596). A continuación, se pueden añadir 15 \mul de Cocktail Neutralizante (Nº de muestras x (10 \mul de NaOH 10N + 5 \mul de Tris Base 1M) a cada pocillo, y tras mezclado, 5 \mul de esto se puede transferir a otra placa de 96 pocillos con 100 \mul de Tris base 50 mM (pH 9,6) en cada pocillo. Las muestras se pueden secar durante la noche. A continuación, los pocillos se pueden lavar con 200 \mul de tampón de lavado ELISA (PBS con Tris 20 mM pH 7,5, Tween 20 al 0,05%) 5 veces y bloquearse con 200 \mul de tampón de bloqueo (PBS con Tris 20 mM pH 7,5, Tween 20 al 0,05%, leche seca al 3,5%, BSA al 1,5%. pH hasta 7,5 tras preparación) durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras lavado y bloqueo, se pueden añadir anticuerpos, anti-fosfo Histona H3 (Upstate USA, Inc., conejo policlonal) 0,5 \mug/ml en bloque (100 por pocillo), y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los pocillos se pueden lavar de nuevo para eliminar el anticuerpo primario no unido, se puede añadir 100 \mul de anticuerpos secundarios conjugados en fosfatasa alcalina 0,3 mg/ml (Pierce, IgG cabra anti-conejo (HORAS+L)) en bloque durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos se pueden lavar 5 veces para eliminar el anticuerpo secundario no enlazado, y se lavaron de nuevo 3 veces con PBS sólo para eliminar los detergentes. A continuación 100 \mul de sustrato de fosfatasa alcalina (Pierce 1-Etapa pNPP) se pueden añadir a los pocillos. Las placas se pueden proteger de la luz e incubarse a temperatura ambiente. La DO se puede leer en un lector de microplacas Molecular Devices Vmax Kinetic Microplate Reader a 405 nm. La relación de la DO (densidad óptica) de una muestra tratada con compuesto respecto de muestra tratada sólo con Nocodazol (aproximadamente 100% mitótico o abrogación) se puede expresar en porcentaje, y cuantifica la abrogación porcentual del checkpoint. La concentración a la cual un compuesto ocasiona una abrogación del 50% del checkpoint se puede denominar la CE_{50}. Los valores originales de DO se pueden graficar en Excel, y el valor de CE_{50} se puede generar usando el software Kaleidograph. Se originó una fuerte señal en las células tratadas sólo con Nocodazol y se igualó a un 100% de mitosis en este ensayo. Las muestras control tratadas con Camptotecina + Nocodazol tuvieron una señal baja significando ausencia de mitosis y por tanto, sin abrogación de checkpoint. Cuando se añadieron potentes inhibidores de Chk1 a las células tratadas con Camptotecina con Nocodazol, se puede generar una señal intensa (generalmente de manera dependiente de la dosis) debido a la actividad de abrogación del checkpoint caudada por el tratamiento de combinación.

Los ejemplos anteriores ilustran compuestos de acuerdo con la Fórmula I y ensayos que se pueden realizar rápidamente para determinar sus niveles de actividad respecto de los diferentes complejos de quinasa. Será evidente que estos ensayos u otros ensayos conocidos en la técnica se pueden usar para seleccionar un inhibidor que tenga el nivel de actividad deseado frente a una diana seleccionada.

Los compuestos de ejemplo descritos más arriba se pueden formular en composiciones farmacéuticas de acuerdo con los siguientes ejemplos generales.

Composición Parenteral

Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administrar mediante inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Formula I o II se puede disolver en DMSO y a continuación mezclarse con 10 ml de solución salina estéril al 0,9%. La mezcla se puede incorporar en una forma de unidad de dosificación adecuada para administrar mediante inyección.

Composición oral

Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, 100 mg de un compuesto de Fórmula I o II se puede mezclar con 750 mg de lactosa. La mezcla se puede incorporar a una unidad de dosificación, como una cápsula de gelatina dura, que puede ser adecuada para administración oral.

Los materiales de partida usados en los ejemplos están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar por técnicas conocidas en la técnica. Las bases libres y sales de los materiales de partida preparados y de los intermedios se usaron de forma intercambiable y está indicado. Las bases libres se prepararon por adición de una base terciaria a la sal seguido por cromatografía en gel de sílice de la base libre resultante, según necesidad. Las sales se prepararon añadiendo una cantidad equivalente del ácido apropiado a la base libre en suspensión o solución.

La preparación de compuestos preferidos específicos de la invención se describe en detalle en los siguientes ejemplos. El técnico reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otros numerosos inhibidores de quinasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se puede realizar con éxito con modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo adecuadamente los grupos interferentes, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica, o con modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en el presente documento o conocidas en la técnica se reconocerán como de aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.

En los ejemplos descritos más adelante, a no ser que se indique de otra forma, las temperaturas se definen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se adquirieron de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin purificación adicional a no ser que se indique de otra forma. Tetrahidrofurano (THF) destilado a partir de hidruro de calcio y N,N-dimetilformamida (DMF) se adquirieron de Aldrich en botellas de con sello Sure y usadas según se recibieron. Todos los disolventes se purificaron usando procedimientos convencionales conocidos de los expertos en la técnica, a no ser que se indique de otra forma.

Las reacciones definidas a continuación se realizaron generalmente bajo presión positiva de argón o con un tubo desecador, a temperatura ambiente (a no ser que se indique de otra forma), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon con septa de caucho para la introducción de sustratos y reactivos con una jeringuilla. El material de vidrio se secó en horno y/o se secó con calor. La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se realizo en placas Analtech de gel de sílice 60 F 254 soportado sobre vidrio (0,25 mm) y eluídas con las relaciones apropiadas de disolventes (v/v), y se denotaron cuando era adecuado. Las reacciones se ensayaron por TLC y se terminaron tal como se evaluaba por el consumo de material de partida.

La visualización de las placas TLC se realizó en cámara de yodo, UV, pulverizador de reactivo p-anisaldehido, o reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical 20% en peso en etanol), reactivo ninhidrina, y activado con calor. Los trabajos se realizaron normalmente doblando el volumen de reacción con el disolvente de la reacción o de la extracción, y a continuación lavando con las soluciones acuosas indicadas usando un 25% en volumen de la extracción, a no ser que se indique de otra forma. Las soluciones de producto se secaron con Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4} anhidro antes de la filtración y evaporación de los disolventes bajo presión reducida en un evaporador rotatorio, y denotados como disolventes eliminados a vacío. La cromatografía instantánea en columna (Still y col., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) se realizó con gel de sílice Baker calidad instantánea (47-61 m) y una relación gel de sílice:material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 a no ser que se indique de otra forma. La hidrogenación se realizó a la presión indicada en los ejemplo o a presión atmosférica.

Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un instrumento Bruker operando a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz y los espectros de RMN ^{13}C se registraron operando a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones en CDCl_{3} (datos en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm y 77.00 ppm) o DMSO-D_{6} (2,50 ppm y 39,51 ppm) o CD_{3}OD (3,4 ppm y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o tetrametilsilano interno 0,00 ppm) según sea apropiado. Otros disolventes de RMN se usaron según necesidad. Cuando se informa de las multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (amplio), dd (doble doblete), dt (doble triplete). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se recogen en Hertz (Hz).

Los materiales de partida usados en los ejemplos están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar por técnicas conocidas en la técnica. Las bases libres y sales de los materiales de partida preparados y de los intermedios se usaron de forma intercambiable y está indicado. Las bases libres se prepararon por adición de una base terciaria a la sal seguida por cromatografía en gel de sílice de la base libre resultante, según necesidad. Las sales se prepararon añadiendo una cantidad equivalente del ácido apropiado a la base libre en suspensión o solución.

En el presente documento se usan las siguientes abreviaturas: Et_{2}O (dietil éter); DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); THF (tetrahidrofurano); Ac (acetil); Me (metil); Et (etil); y Ph (fenil).

Ejemplos Ejemplo 1 7-Piridin-3-il-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

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Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 6-Amino-2-metil-3-nitro-benzoico 1(a)

5-Metil-6-nitro-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (8 g, 36,0 mmol) preparada a partir de ácido 2-amino-6-metil-benzoico (Aldrich) tal como se describe en Abood, N.A., y col. (1997) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 7: 2105-2108 y carbonato de sodio (3,82, 36,0 mmol) se agitaron en metanol (180 ml, 0,1 M) a 0ºC durante 0,5 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió resina de intercambio iónico fuertemente ácida (Dowex 50 WX4-200) hasta pH neutro y la solución se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y la cromatografía en gel de sílice (60:40 hexano/acetato de etilo) dio como resultado el Intermedio 1(a) (6,59 g) con un rendimiento del 87%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,88 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,55 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

CL-EM: (M-H^{+}) 209,1.

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 6-Bromo-2-metil-3-nitro-benzoico 1(b)

El intermedio 1(a) (0,29 g, 1,38 mmol) se añadió a una solución enfriada en hielo de HBr (30% en ácido acético, 1,6 ml) y agua (3,0 ml). Se añadió gota a gota nitrito de sodio (0,103 g, 1,5 mmol) en agua (2,0 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. El ácido nítrico en exceso se destruyó mediante la adición de urea. La solución de sal de diazonio se añadió a una mezcla de CuBr (0,6 g, 4,18 mmol), HBr (30% en ácido acético, 3,5 ml) y agua (5,0 ml) a 35ºC y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1,5 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua dando el intermedio 1(b) (0,307 g) con un rendimiento del 81%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

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Etapa 3

Preparación de metil éster del ácido 5-Bromo-1H-indol-4-carboxílico 1(c)

El intermedio 1(b) (2,6 g, 9,5 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 M, 20 ml). Se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (3,0 eq., 3,8 ml, 28,5 mmol) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se calentó a 130ºC durante 5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La N,N-dimetilformamida y la N,N-dimetilformamida dimetil acetal sin reaccionar se eliminaron bajo presión reducida (35ºC, c.a. 5 mm Hg, (666,1 N/m^{2}) Se añadió tolueno (50 ml) y los volátiles se eliminaron bajo vacío. La enamina bruta se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,2 M, 50 ml) seguido por la adición de Ra/Ni (\sim300 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 7 horas, se filtró sobre celita y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (80:20 hexano/acetato de etilo) dio como resultado el Intermedio 1(c) (1,1 g) con un rendimiento del 46%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 11,54 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J 9= 1,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,5, 0,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,50-6,47 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 252,1.

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Etapa 4

Preparación de metil éster del ácido 5-Bromo-3-formil-1H-indol-4-carboxílico 1(d)

Un reactivo Vilsmeier premezclado constituido por POCl_{3} (0,53 ml, 5,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,2 ml, 15,6 mmol) se añadió gota a gota a 0ºC, al intermedio 1(c) (0,66 g, 2,6 mmol) en anhidra CH_{2}Cl_{2} (13 ml, 0,2 M) con agitación vigorosa. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente, se inactivó con solución acuosa de acetato de sodio (2,0 M, 10 ml) y se neutralizó con Na_{2}CO_{3} sólido. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H_{2}O (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 X 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron dando el intermedio 1(d) (0,51 g) con un rendimiento del 69%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,54 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 3,91 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 306,0.

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Etapa 5

Preparación de metil éster del ácido 3-Formil-5-piridin-3-il-1H-indol-4-carboxílico 1(e)

Una solución del intermedio 1(d) (0,05 g, 0,18 mmol), 3-borónico ácido piridina (0,034 g, 0,27 mmol), acetato de paladio (II) (0,004 g, 0,0018 mmol), trifenilfosfina (0,009 g, 0,035 mmol) y trietilamina (0,08 ml, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,7 ml, 0,25 M) se calentó a 100ºC durante 96 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite, proporcionando tras la cromatografía en columna el intermedio 1(e) (0,015 g) con un rendimiento del 30%.

CL-EM: (M+H^{+}) 281,1.

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Etapa 6

Preparación del compuesto del título: 7-Piridin-3-il-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

Una solución del intermedio 1(e) (0,015 g, 0,054 mmol), hidrazina (0,008 ml, 0,135 mmol) y ácido acético (0,020 ml, 2%) en metanol anhidro (1,0 ml, 0,05 M) se calentó a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto del título (0,0035 g) se obtuvo tras purificación en columna HPLC preparativa con un rendimiento del 23%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,03 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 263,1.

Ejemplo 2 8-Amino-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona (sal de clorhidrato)

22

Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 2-Metil-3,5-dinitro-benzoico 2(a)

Se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a temperatura ambiente con agitación a ácido 2-metil-3,5-dinitro-benzoico (5,22 g, 23,06 mmol) en metanol anhidro (200 ml). Tras mantener a reflujo durante la noche bajo atmósfera de argón, se determinó que la reacción se había completado en aproximadamente un 50%. Se usó tolueno (100 ml) para llevar al azeótropo el H_{2}O generado en la reacción, y se añadieron metanol anhidro fresco (300 ml) y H_{2}SO_{4} (0,5 ml) y la mezcla de nuevo se mantuvo a reflujo durante la noche bajo atmósfera de argón hasta el punto en el que los componentes volátiles se habían reducido a vacío. Se añadieron acetato de etilo y NaOH acuoso al 5% con agitación, y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo a continuación se lavó dos veces cada una con NaOH acuoso al 5% y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} una vez con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4} dando el intermedio 2(a) (4,65 g, 19,37 mmol) como un sólido blanco con un rendimiento del 84%.

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 6-Amino-1H-indol-4-carboxílico 2(b)

Usando una modificación del procedimiento descrito por Coe, J.W., y col., (1996) Tetrahedron Letters 37(34):6045-6048, el intermedio 2(a) (268 mg, 1,12 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (0,56 ml) y se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,445 ml, 3,35 mmol) bajo atmósfera de Ar con agitación. La mezcla se calentó a 120ºC durante la noche momento en el que la N,N-dimetilformamida dimetil acetal sin reaccionar se eliminó bajo vacío (35-40ºC, c.a. 5 mm Hg, 666.61 N/m^{2}). A la enamina roja resultante se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (c.a. 10 ml) y paladio sobre carbono al 10% (230 mg) y la mezcla se hidrogenó a 55 psi (3,79 x 10^{5} N/m^{2}) durante 5 horas. El catalizador de Pd se filtró a través de tierra de diatomeas y se añadió H_{2}O al filtrado. El componente acuoso se extrajo a continuación varias veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y los componentes volátiles se eliminaron a vacío dando el intermedio bruto 2(90 mg) como un vidrio marrón. Se llevó a cabo la purificación eluyendo a través de un tapón de silicio con acetato de etilo al 20% y etanol al 20% en hexano dando el intermedio 2(b) (45 mg, 0,24 mmol) como un sólido marrón en con un rendimiento del 21%.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: 8-Amino-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona (sal de clorhidrato)

Con un baño de hielo refrigerante bajo argón, se añadió gota a gota al intermedio 2(b) (45 mg, 0,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) un reactivo Vilsmeier premezclado (0,1 ml) constituido por POCl_{3} (0,47 ml) en N,N-dimetilformamida (0,77 ml). Tras retirar el baño de hielo, la mezcla se agitó durante 0,5 horas, momento en el que la reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo y se añadió más reactivo Vilsmeier (0,1 ml). Tras la retirada del baño de hielo, la reacción se agitó durante 0,5 horas y a continuación se vertió sobre hielo. Se añadió acetato de etilo seguido de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El producto se extrajo a continuación con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se filtró dando (por CL-EM) metil éster del ácido 3-formil-1H-indol-4-carboxílico di-N-formilado (37 mg, 0,13 mmol) como un vidrio marrón que se disolvió a continuación en metanol anhidro (2,2 ml). Se añadieron ácido acético (0,022, 0,384 mmol) y H_{2}NNH_{2}.H_{2}O (0,038 ml, 0,78 mmol), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Tras eliminar los componentes volátiles a vacío, el producto bruto se disolvió en H_{2}O y se filtró, el agua se liofilizó y el vidrio amarillo resultante (36 mg) se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones estimadas puras se combinaron, y el producto en metanol se acidificó con HCl 1 M. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío usando acetonitrilo para llevar al azeótropo el agua dando como resultado el compuesto del título (4 mg, 0,016 mmol) como un sólido marrón con un rendimiento del 7%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,99 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H). EMAR (MALDI M+H^{+}) Calc. para C_{10}H_{8}N_{4}O: 201,0771. Encontrado: 201,0776.

Procedimiento alternativo para la preparación del clorhidrato del intermedio 2(b)

23

Etapa 4

Preparación de metil éster del ácido 2-(2,2-Dimetoxi-etil)-3,5-dinitro-benzoico 2(c)

[Atención; ¡el metil éster del ácido 2-(2-dimetilamino-vinil)-3,5-dinitro-benzoico generado durante (la primera parte de la Etapa 4) la formación de la enamina puede ocasionar la descomposición explosiva!].

Se disolvió ácido 2-metil-3,5-dinitro-benzoico (100 g, 0,442 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 M, 400 ml). Se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (188 ml, 1,33 mol) bajo atmósfera de argón durante 10 min a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se calentó a 110ºC durante 5 horas tras una pantalla, y se enfrió a temperatura ambiente. La N,N-dimetilformamida y la N,N-dimetilformamida dimetil acetal sin reaccionar se eliminaron bajo presión reducida (35ºC, c.a. 5 mm Hg, 666.61 N/m^{2}). Se añadió tolueno (-50 ml) y los volátiles se eliminaron bajo vacío. El metil éster del ácido 2-(2-dimetilamino-vinil)-3,5-dinitro-benzoico, aislado como un sólido rojo oscuro, se mezcló con metanol anhidro (880 ml) y se añadió clorotrimetilsilano (140 ml, 1,10 mol) durante 10 min. La solución se calentó a reflujo (baño de aceite 67-70ºC) bajo argón durante 20 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y el volumen de la mezcla hasta aproximadamente 100 ml. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con metanol frío (100 ml). El sólido marrón oscuro se secó bajo vacío, se trituró con acetona (100 ml), de nuevo se recogió por filtración y se lavó con dietil éter (150 ml) dando el intermedio 2(c) (79 g). Las aguas madre procedentes de la primera precipitación y los diferentes triturados se combinaron y se concentraron. El intermedio 2(c) adicional (21 g) se recristalizó a continuación en ciclohexano/acetato de etilo (9:1) proporcionando un segundo lote. De nuevo las aguas madre resultante se redujo a vacío y un tercer lote del intermedio 2(c) (4 g) se recristalizó en acetona/H_{2}O (6:4). El rendimiento combinado de los tres lotes de intermedio 2(c) (104 g) fue 75%.

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Etapa 5

Preparación de 6-Amino-1H-indol-4-carboxílico ácido metil éster del ácido clorhidrato 2(b)

El intermedio 2(c) (20 g, 63,6 mmol) se disolvió en acetato de etilo anhidro (350 ml) y se añadió paladio sobre carbono al 10% (7,4 g, 6,36 mmol) bajo argón. La mezcla se hidrogenó a 1 atm, 1,013 x 10^{5} N/m^{2} hasta que la reacción se consideró completa mediante CL-EM. El catalizador de Pd se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se redujo a vacío. El metil éster del ácido 3,5-diamino-2-(2,2-dimetoxi-etil)-benzoico bruto se disolvió en metanol anhidro (40 ml), y se añadió HCl 4,0 M en dioxano (160 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2} y dietil éter y se secó con bajo vacío para producir el intermedio 2(b) (clorhidrato) (11,85 g) como un sólido gris. El filtrado se concentró y precipitó más clorhidrato del intermedio 2(b) (1,48 g). El rendimiento combinado de ambos lotes del intermedio 2(b) (13,33 g) fue del 92%.

Ejemplo 3 N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

24

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Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 5-Acetilamino-2-metil-3-nitro-benzoico 3(a)

A metil éster del ácido 5-amino-2-metil-3-nitro-benzoico (428 mg, 2,04 mmol), preparado tal como se describe en Cannon y col., (1984) J. Med. Chem. 27:386-389, en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió trietilamina (1,71 ml, 12,2 mmol), anhídrido acético (0,77 ml, 8,14 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (30 mg, 0,25 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche, el CL-EM indicó una mezcla de productos mono y diacetilados. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y la mezcla de nuevo se dejó agitando durante la noche. Se añadió más CH_{2}Cl_{2}, y las capas se separaron. La capa orgánica se redujo y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, con H_{2}O, con solución acuosa saturada de KHSO_{4}, con salmuera, se secó con (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó hasta un aceite que se redisolvió a continuación en una mínima cantidad de acetato de etilo. Se añadió hexano y el precipitado resultante se aisló como un sólido castaño (469 mg) que a continuación se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:2 seguido de acetato de etilo:hexano 1:1, dando el intermedio 3(a) (133 mg, 0,53 mmol) como un sólido color crema con un rendimiento del 26%. (se aisló también el metil éster del ácido 5-diacetilamino-2-metil-3-nitro-benzoico (248 mg, 0,84 mmol)).

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 10,46 (s a, 1H, intercambio), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).

CL-EM: (M-H)^{-} 251,3.

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 6-Acetilamino-1-hidroxi-1H-indol-4-carboxílico 3(b)

Al intermedio 3(a) (117 mg, 0,46 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) se añadió con agitación, bajo atmósfera de Ar, N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,185 ml, 1,39 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 5-6 horas momento en el que la N,N-dimetilformamida dimetil acetal sin reaccionar se eliminó bajo vacío (35-40ºC, c.a. 5 mm Hg, 666.61 N/m^{2}). A la enamina roja resultante se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (c.a. 20 ml), acetato de etilo (10 ml) y 10% paladio sobre carbono al (150 mg). La mezcla se hidrogenó a 55 psi (3,79 x 10^{5} N/m^{2}) durante 4 horas momento en el que la N,N-dimetilformamida se eliminó a vacío, se añadió metanol, y el catalizador de Pd se eliminó por filtración. De nuevo los componentes volátiles se eliminaron a vacío. Tras el triturado con dietil éter, el triturado se evaporó dando el intermedio 3(b) bruto (70 mg, 0,28 mmol) como un sólido castaño con un rendimiento del 61% con el que se continuó sin purificación adicional.

CL-EM: (M-H)^{-} 247,3.

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Etapa 3

Preparación de metil éster del ácido 6-Acetilamino-1H-indol-4-carboxílico 3(c)

Al intermedio 3(b) (39 mg, 0,16 mmol) en ácido acético (1 ml) se añadió polvo de cinc (206 mg, 3,15 mmol) con agitación. La mezcla se calentó a 50ºC durante 0,5 horas y a continuación a 65ºC durante 0,5 horas momento en que la mezcla se volvió verde. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se añadió metanol y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas lavando varias veces con metanol. Tras la evaporación el sólido castaño resultante se trituró con metanol y los componentes volátiles del triturado se eliminan a vacío dando el intermedio bruto 3(c) (35 mg, 0,15 mmol) como un sólido castaño en 94% bruto con un rendimiento del con el que se continuó sin purificación adicional.

CL-EM: (M-H)^{-} 231,2.

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Etapa 4

Preparación de metil éster del ácido 6-Acetilamino-3-formil-1H-indol-4-carboxílico 3(d)

Con un baño de hielo de enfriamiento bajo argón, se añadió 0,2 ml de un reactivo Vilsmeier premezclado constituido por POCl_{3} (0,47 ml) en N,N-dimetilformamida (0,77 ml) en dos porciones iguales al intermedio 3(c) (35 mg, 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2}:N,N-dimetilformamida 1:1 (1 ml). Tras 0,5 horas la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa a continuación se basificó hasta aproximadamente pH 8 con NaOH al 5% acuoso y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron dando el intermedio 3(d) (19 mg, 0,07 mmol) como un sólido amarillo en con un rendimiento bruto del 44% con el que se continuó sin purificación adicional.

CL-EM: (M-H)^{-} 259,3.

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Etapa 5

Preparación del compuesto del título: N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

Al intermedio 3(d) (19 mg, 0,07 mmol) en metanol anhidro (2,0 ml) se añadió ácido acético (0,006 ml, 0,1 mmol) y H_{2}NNH_{2} H_{2}O (11 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 1 hora tras lo cual los componentes volátiles se eliminaron a vacío y el cristal amarillo resultante que se redisolvió en metanol. Tras recristalización en metanol/dietil éter, el compuesto del título (9 mg, 0,04 mmol) se obtuvo como un polvo amarillo en un rendimiento del 51%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,60 (s a, 1H, intercambio), 10,10 (s, 1H, intercambio), 9,90 (s, 1H, intercambio), 8,00 (s, 1H), 7,45 (s a, 2H), 7,30 (s, 1H), 1,90 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 243,1, (M+Na^{+}) 265,1.

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Ejemplo 4 2,2,2-Trifluoro-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

25

Con agitación, se añadió gota a gota acético trifluoroanhídrido (0,032 ml, 0,23 mmol) a trietilamina (0,088 ml, 0,63 mmol) y el compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (43 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Tras 2,5 horas, se añadió más acético trifluoroanhídrido (0,032 ml, 0,23 mmol) para impulsar la reacción a su fin momento en el que se añadió dietil éter para precipitar sólidos marrones (25 mg), que se rechazaron. El triturado se redujo en volumen y se sometió a HPLC preparativa (MetaChem Metasil AQ C18 fase invertida 10 m, 120A, columna de 250 x 21,2 mm eluyendo con CH_{3}CN/TFA al 0,1% en H_{2}O con un caudal de 20 ml/min usando un gradiente de 5-95% de CH_{3}CN durante 20 min) dando como resultado, tras su aislado, el compuesto del título (3,7 mg, 0,01 mmol) como un sólido marrón con un rendimiento del 6%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,01 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 295,2.

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Ejemplo 5 7-Amino-2-fenil-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

26

Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 3-Amino-2-bromo-benzoico 5(a)

Metil éster del ácido 2-Bromo-3-nitro-benzoico (12,9 g, 49,5 mmol) (preparado a partir de ácido 2-amino-3-nitrobenzoico tal como se describe en Webber E. S. y col., véase la patente con número de solicitud WO 01/16136 A2) y SnCl_{2} (42 g, 223 mmol) se calentaron a reflujo en metanol (225 ml, 0,2 M) y H_{2}O (5,3 g, 243 mmol) durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron tierra de diatomeas (20 g) y diclorometano (1 L) seguido de solución acuosa de hidróxido sódico 3N (150 ml) con agitación vigorosa. La mezcla se filtró y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida dando el intermedio 5(a) (11,4 g) con un rendimiento del 98%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,12 (dd, 1H, J = 8,1, 7,5 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 7,4, 1,6 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 3-Acetilamino-2-bromo-benzoico 5(b)

El intermedio 5(a) (2,21 g, 9,6 mmol) y anhídrido acético (1,82 ml, 19,2 mmol) se agitaron en CH_{2}Cl_{2} (100 ml, 0,1 M) a 22ºC durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío y la cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 5(b) (2,08 g) con un rendimiento del 79%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 9,58 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 6,9, 2,7 Hz), 7,50-7,41 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 272,0, 274,0.

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Etapa 3

Preparación de metil éster del ácido 3-Acetilamino-2-bromo-6-nitro-benzoico 5(c)

El intermedio 5(b) (1,0 g, 3,7 mmol) se nitró de manera análoga a la etapa 1 del Ejemplo 2. El intermedio 5(c) (1,0 g, 89%) se obtuvo tras la cromatografía en gel de sílice.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 9,83 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 315,0, 317,0.

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Etapa 4

Preparación de metil éster del ácido 3-Acetilamino-6-nitro-2-feniletinil-benzoico 5(d)

El intermedio 5(c) (0,85 g, 2,7 mmol) se acetiló de manera análoga a la etapa 3 del Ejemplo 6 dando el intermedio 5(d) (0,4 g, 44%) tras la cromatografía en gel de sílice.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 9,93 (s, 1H), 8,32-8,25 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

CL-EM: (M-H^{+}) 337,1.

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Etapa 5

Preparación de metil éster del ácido 5-Nitro-2-fenil-1H-indol-4-carboxílico 5(e)

El intermedio 5(d) (0,096 g, 0,28 mmol), yoduro de cobre (0,076 g, 0,4 mmol), y N,N,N,N-tetrametilguanidina (0,36 ml, 2,8 mmol) se agitaron en una mezcla de dimetilformamida/dioxano (1:4, 2 ml, 0,15 M) a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de cloruro de amonio (3 X 5 ml), H_{2}O (2 X 5 ml), solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 X 5 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y los volátiles se eliminaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 5(e) (0,073 g) con un rendimiento del 86%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,50 (s, 1H), 7,98-7,88 (m, 3H), 7,69-7,40 (m, 4H), 7,13 (amplio s, 1H), 3,97 (s, 3H).

CL-EM: (M-H^{+}) 295,1.

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Etapa 6

Preparación de metil éster del ácido 5-Amino-2-fenil-1H-indol-4-carboxílico 5(f)

De forma análoga a la de la preparación del Ejemplo 2 (etapa 5), el intermedio 5(e) (0,072 g, 0,24 mmol) se hidrogenó dando el intermedio 5(f) (0,06 g, 95%).

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 11,68 (s, 1H), 7,86 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H, J = 7,4, 7,2 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,94 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 235,1.

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Etapa 7

Preparación del compuesto del título: 7-Amino-2-fenil-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

Realizado análogamente a las etapas 4 y 5 del Ejemplo 3, el intermedio 5(f) (0,055 g, 0,21 mmol) se formiló y cicló proporcionando el compuesto del título (0,012 g, 21%).

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,17 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95-7,84 (m, 3H), 7,74 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 7,4, 7,3 Hz), 5,91 (s, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 277,1.

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Ejemplo 6 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il-acetamida

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Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 2-Bromo-3,5-dinitro-benzoico 6(a)

Ácido sulfúrico concentrado (20 ml) se añadió lentamente con agitación a metil éster del ácido 2-bromo-5-nitro-benzoico (20,52 g, 78,91 mmol). Tras unos pocos minutos, se añadió ácido nítrico fumante (20 ml) y la mezcla se tapó y calentó a 40ºC durante aproximadamente 60 horas momento en el que el matraz se enfrió hasta temperatura ambiente, se abrió cuidadosamente, y la reacción se vertió sobre hielo agua y acetato de etilo. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó dos veces con H_{2}O, dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó con (Na_{2}SO_{4}), y se filtró dando el intermedio 6(a) (15,64 g, 51,26 mmol) como un sólido color crema con un rendimiento del 65%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 9,07 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 3,98 (s, 3H).

CL-EM: (M-CO2CH_{3})^{-} 245,1, 247,1.

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 3,5-Bis-acetilamino-2-bromo-benzoico 6(b)

A ácido acético (250 ml) a temperatura ambiente se añadió el intermedio 6(a) (15,49 g, 50,79 mmol). La mezcla se colocó en un baño de aceite a 40ºC durante c.a. 10 min y se agitó vigorosamente bajo atmósfera de Ar hasta que la solución se volvió transparente. Se añadió Hierro en polvo (25,34 g, 453,72 mmol) y la mezcla se calentó a 40ºC durante c.a. 6 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, aclarando con metanol. Los extractos combinados de filtrado y aclarados se evaporaron dando sólidos de color naranja, de los que se determinó que eran una mezcla de productos (13,2 g) resultado de la reducción incompleta de los grupos nitro. Esta mezcla (13,1 g) en CH_{2}Cl_{2} (48 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató a continuación con anhídrido acético (36 ml, 382 mmol) y se agitó durante la noche bajo atmósfera de Ar. El CH_{2}Cl_{2} se evaporó y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron sucesivamente con H_{2}O:solución acuosa saturada de NaHCO_{3} 1:1 (múltiples lavados), HCl acuoso 0,5 M (X2), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (X2) y salmuera. La solución de acetato de etilo a continuación se secó con (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó dando sólidos amarillos, que se trituraron a continuación con dietil éter (c.a. 75 ml) dando una mezcla de productos acetilados (11,4 g) como sólidos amarillos. Una porción de esta mezcla de productos acetilados (5,5 g) en ácido acético (17,4 ml) se trató a continuación con anhídrido acético (16,5 ml, 174 mmol) y hierro en polvo (9,74 g, 174 mmol) y se calentó a 40ºC bajo atmósfera de Ar durante la noche. Se añadió a continuación metanol y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante c.a. 1,5 horas. A continuación se añadió CH_{2}Cl_{2}:metanol 9:1, y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, aclarando con CH_{2}Cl_{2}:metanol 9:1. Los extractos combinados de filtrado y aclarados se evaporaron y de nuevo se añadió metanol y la mezcla se agitó c.a. 0,5 horas tras lo cual el metanol se evaporó. Se añadió acetato de etilo seguido de hexano para precipitar sólidos de color naranja (6,9 g) que se recogieron. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetona:hexano 1:1 proporcionó, tras su aislado, el intermedio 6(b) (4,1 g, 12,46 mmol) como un sólido color crema con un rendimiento del 49%.

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Etapa 3

Preparación de metil éster del ácido 3,5-Bis-acetilamino-2-feniletinil-benzoico 6(c)

Con agitación, se burbujeó argón en tolueno anhidro (18 ml) que contenía e l intermedio 6(b) (1,08 g, 3,29 mmol). Se añadieron tributil-feniletinil-estannano (1,73 ml, 4,94 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (310 mg, 0,28 mmol) secuencialmente y Ar se burbujeó más en la reacción. Tras tapar herméticamente, la mezcla se calentó a 90ºC durante la noche bajo atmósfera de argón. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron H_{2}O, y solución acuosa saturada de KHSO_{4} y el producto se extrajo con acetato de etilo y se aisló. Tras la cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetona:hexano 2:3, se combinaron las fracciones estimadas puras. El intermedio 6(c) (1,14 g, 3,25 mmol) se aisló, se encontró contaminado por aproximadamente un 5-10% de óxido de trifenilfosfina, y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 10,30 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08 s, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H, contaminado por Ph_{3}PO), 7,50-7,38 (m, 3H, contaminado por Ph_{3}PO), 3,90 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 351,1, (M+Na^{+}) 373,1, (M-H^{-}) 349,1.

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Etapa 4

Preparación de metil éster del ácido 6-Acetilamino-2-fenil-1H-indol-4-carboxílico 6(d)

Al intermedio 6(c) impuro (853 mg, 2,4 mmol) se añadió ácido sulfúrico concentrado (15 ml). Tras agitar 0,5 horas, la mezcla se vertió cuidadosamente sobre metanol (30 ml) con giro vigoroso. Se añadieron acetato de etilo (c.a. 300 ml) y H_{2}O (c.a, 100 ml). La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta fin del desprendimiento de CO_{2}. El producto en acetato de etilo a continuación se lavó con salmuera, se secó con (Na_{2}SO_{4}), se filtró y los componentes volátiles se evaporaron dando el intermedio bruto 6(d) (790 mg, c.a. 2,4 mmol) como un polvo amarillo con el que se continuó sin purificación adicional.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,75 (s, 1H, intercambio), 10,07 (s, 1H, intercambio), 8,33 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,66-7,23 (m, 4H, parcialmente oscurecido), 3,93 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 309,1, (M+Na^{+}) 331,1, (M-H)^{-} 307,1.

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Etapa 5

Preparación del compuesto del título: N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il-acetamida

El intermedio bruto 6(d) (312 mg, c.a. 1 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con Vilsmeier reactivo (0,9 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 3, etapa 4. Tras eliminación del CH_{2}Cl_{2}, ajuste del pH a c.a. 8 con NaOH 1 N y eliminación de los componentes volátiles a vacío, los sólidos amarillos se trituraron con acetato de etilo y metanol. El triturado se evaporó dando el metil éster del ácido 6-acetilamino-3-formil-2-fenil-1H-indol-4-carboxílico bruto (405 mg) como un sólido amarillo contaminado con sales procedentes de la inactivación con agua. En un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, etapa 5, se añadieron a continuación metanol anhidro (15 ml), ácido acético (0,084 ml, 1,47 mmol) y H_{2}NNH_{2}\cdot H_{2}O (0,147 ml, 3,03 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Los componentes volátiles se evaporaron y los sólidos resultantes se trituraron con metanol para disolver el producto dejando la mayor parte de sólidos insolubles. El triturado se evaporó, y se repitió el procedimiento. El segundo triturado se evaporó dando sólidos amarillos (70 mg) enriquecidos en producto, que a continuación se sometió a la cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo:etanol (4:1:1) dando el compuesto del título (12 mg, 0,04 mmol) tras su aislado como un polvo amarillo con un rendimiento global aproximadamente del 4%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,10 (s, 1H, intercambio), 10,33 (s, 1H, intercambio), 10,06 (s, 1H, intercambio), 8,17 (s, 1H), 7,70-7,43 (m, 7H), 2,05 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 319,1, (M+Na^{+}) 341,1, (M-H)^{-} 317.

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Procedimiento alternativo para la preparación del intermedio 6(b)

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A ácido acético (10 ml) a temperatura ambiente se añadió anhídrido acético (10,0 ml, 106 mmol), hierro en polvo (5,5 g, 98 mmol) y el intermedio 6(a) (3,0 g, 9,8 mmol). La mezcla se colocó en un baño de aceite a 43ºC y se agitó vigorosamente bajo argón durante 48 horas. La suspensión espesa cambió del naranja al tostado. Se añadieron más ácido acético (2 ml), anhídrido acético (2 ml, 21,2 mmol), y hierro en polvo (1,0 g, 17,9 mmol), y la mezcla se agitó a 43ºC durante 24 horas más tras lo cual la mezcla se vertió sobre metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró y se añadieron acetato de etilo (300 ml) y H_{2}O (300 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó dos veces con H_{2}O, dos veces con salmuera, se secó con (MgSO_{4}), y se filtró. Tras recristalización en acetato de etilo caliente (10 ml), recogida por filtración y posterior lavado de los sólidos con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y dietil éter (30 ml), el intermedio 6(b) (1,8 g, 5,47 mmol) se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 56%.

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Ejemplo 7 8-Amino-2-fenil-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

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Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 6-Amino-2-fenil-1H-indol-4-carboxílico (sal de clorhidrato) 7(a)

El intermedio 6(d) del Ejemplo 6 (9,3 g, 30,2 mmol) y HCl 4M anhidro en dioxano (160 ml, 604 mmol) se calentaron en metanol anhidro (160 ml) a reflujo durante 3 horas, se enfriaron hasta temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 50 ml) y se secó dando el intermedio 7(a) (8,7 g) con un rendimiento del 95%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,26 (s, 1H), 10,10 (amplio, 1H), 7,93 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 12,2 Hz), 7,52 (dd, 2H, J = 7,7, 7,6 Hz), 7,43-7,36 (m, 2H), 3,96 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 267,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: 8-Amino-2-fenil-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

En dos etapas, análogas a las etapas 4 y 5 del Ejemplo 3, el intermedio 7(a) (8,7 g, 28,7 mmol) se cicló dando el compuesto del título (5,47 g, 69%).

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 11,53 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 7,62-7,40 (m, 6H), 6,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,21 (s, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 277,2.

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Ejemplo 8 Ácido N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-succinámico

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Se añadió anhídrido succínico (3 eq., 0,022 g) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,02 g, 0,072 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,7 M, 1 ml) y metanol (2,5 M, 0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 24 horas y se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo se trituró con metanol (1,0 ml) y se recogió por filtración. Tras lavado con metanol (4 ml) y dietil éter (5,0 ml), el compuesto del título (21 mg) se obtuvo en con un rendimiento del 77%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,03 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68-7,45 (m, 7H), 2,60-2,53 (m, 4H).

CL-EM: (M+H^{+}) 377,1.

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Ejemplo 9 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-metanosulfonamida

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Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,5 eq., 0,003 g) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,005 g, 0,018 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,045 M, 0,4 ml) y piridina (0,045 M, 0,4 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 24 horas y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (trietilamina/metanol/CH_{2}Cl_{2}; 1:5:94) dio como resultado el compuesto del título (1,7 mg) en con un rendimiento del 30%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,15 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,70-7,43 (m, 8H), 2,30 (m, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 355,1.

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Ejemplo 10 1-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-pirrolidina-2,5-diona

32

Se añadieron trietilamina (0,18 mmol, 0,025 ml) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,04 mmol, 0,013 g) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 8 (0,013 g, 0,036 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,05 M, 0,75 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 12 horas y se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo se trituró con metanol (3,0 ml), se recogió por filtración, y se lavó con metanol (4,0 ml) y dietil éter (5,0 ml) dando el compuesto del título (5,8 mg) con un rendimiento del 47%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,38 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,74-7,42 (m, 8H), 2,79 (m, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 359,1.

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Ejemplo 11 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido 2-Metil-ciclopropanocarboxílico

33

Trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol), el compuesto del título del Ejemplo 7 (15 mg, 0,054 mmol) y ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico (6 mg, 0,062 mmol) se agitaron en N,N-dimetilformamida (1,0 ml). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) y la reacción se agitó durante la noche, momento en el que los componentes volátiles se eliminaron bajo vacío. La mezcla resultante se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo 3:2. Las fracciones más puras se combinaron y tras la eliminación del disolvente, los sólidos resultantes se trituraron con dietil éter dando el compuesto del título (7 mg, 0,020 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 36%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,03 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67-7,48 (m, 7H), 1,54 (m, 1H), 1,11(s, 1H), 1,09 (d, 3H), 1,07 (m, 1H), 1,03 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 359,1, (M+Na^{+}) 381,1.

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Ejemplo 12 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-tetrazol-1-il-acetamida

34

La preparación del Ejemplo 12 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (15 mg, 0,054 mmol), ácido tetrazol-1-il-acético (8 mg, 0,062 mmol), trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Se añadieron más ácido tetrazol-1-il-acético (1,0 mg, 0,008 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (3,0 mg, 0,008 mmol) tres c.a. 18 horas para impulsar la reacción a su terminación. Filtración, concentración y recristalización dieron como resultado el compuesto del título (12 mg, 0,031 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 58%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,13 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,68-7,47 (m, 7H), 5,05 (s, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 387,2, (M+Na^{+}) 409,1.

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Ejemplo 13 2-Ciclopentil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

35

La preparación del Ejemplo 13 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (15 mg, 0,054 mmol), ácido ciclopentil-acético (8 mg, 0,062 mmol), trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), igualmente de manera análoga, seguido de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (3 mg, 0,008 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 14%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,03 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67-7,49 (m, 7H), 2,33-2,26 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 4H), 1,22 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 387,2, (M+Na^{+}) 409,2.

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Ejemplo 14 2-Metil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-nicotinamida

36

La preparación del Ejemplo 14 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (15 mg, 0,054 mmol), ácido 2-metil-nicotínico (9 mg, 0,062 mmol), trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol), y Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,'N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo), igualmente de manera análoga, seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,018 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 33%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,13 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,61-7,50 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 396,2, (M+Na^{+}) 418,1.

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Ejemplo 15 4,4,4-Trifluoro-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-butiramida

37

La preparación del Ejemplo 15 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (15 mg, 0,054 mmol), ácido 4,4,4-trifluorobutírico (9 mg, 0,062 mmol), trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), igualmente de manera análoga, seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,017 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 32%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,09 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68-7,50 (m, 7H), 2,62 (m, 4H).

CL-EM: (M+H^{+}) 401,1, (M+Na^{+}) 423,0.

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Ejemplo 16 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido 4-Metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

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38

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La preparación del Ejemplo 16 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (15 mg, 0,054 mmol), ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico (8 mg, 0,062 mmol), trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Se añadieron más 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico ácido (1,0 mg, 0,006 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,0 mg, 0,006 mmol) tras c.a. 18 horas para impulsar la reacción a su terminación. La cromatografía en gel de sílice, igualmente de manera análoga, seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,017 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 32%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,21 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 4H), 2,85 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 403,1, (M+Na^{+}) 425,0.

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Ejemplo 17 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenilpropionamida

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39

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La preparación del Ejemplo 17 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (15 mg, 0,054 mmol), ácido 2-fenilpropiónico (9 mg, 0,062 mmol), trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), igualmente de manera análoga, seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,017 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 32%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,08 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,31 (cuart., 1H), 1,45 (d, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 409,1, (M+Na^{+}) 431,1.

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Ejemplo 18 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenoxiacetamida

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40

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La preparación del Ejemplo 18 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (15 mg, 0,054 mmol), ácido fenoxiacético (9 mg, 0,062 mmol), trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1 aumentando hasta acetato de etilo al 100%), igualmente de manera análoga, seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (4,5 mg, 0,011 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 20%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,13 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 4,71 (s., 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 411,0, (M+Na^{+}) 433,1.

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Ejemplo 19 terc-butil éster del ácido Metil-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-metil]-carbámico

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41

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La preparación del Ejemplo 19 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (18 mg, 0,065 mmol), ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético (12 mg, 0,065 mmol), trietilamina (0,012 ml, 0,085 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (27 mg, 0,072 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (hexano:CH_{2}Cl_{2}:metanol 10:9:1), igualmente de manera análoga, seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (28 mg, 0,063 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 96%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 9,11 (s a, 1H), 8,38 (s a, 2H), 7,62-7,46 (m, 7 H), 7,43 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 448,1, (M+Na^{+}) 470, (M-H^{-}) 446,1.

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Ejemplo 20 2-Metilamino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-metil]-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético

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42

El compuesto del título del Ejemplo 19 (19 mg, 0,042 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,65 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,45 ml) y se dejó agitando durante 0,5 horas. Los componentes volátiles se eliminaron bajo vacío, y se añadió dietil éter y se evaporó tres veces dando el compuesto del título (19 mg, 0,041 mmol) como un polvo amarillo naranja con un rendimiento del 98%.

^{1}H NMR (d_{4}-metanol): 8,15 (s, parcialmente intercambiado), 7,68-7,52 (m, 8H), 4,00 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 348,2.

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Ejemplo 21 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,6,6-cd]indol-8-il)-bultiramida

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43

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La preparación del Ejemplo 21 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (22 mg, 0,080 mmol),ácido N-butírico (0,007 ml, 0,080 mmol), trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (32 mg, 0,084 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (hexano:CH_{2}Cl_{2}:metanol 10:9:1 seguido de CH_{2}Cl_{2}:hexano:metanol 9:5:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (14 mg, 0,04 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 50%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,05 (s, 1H, intercambio), 10,22 (s, 1H, intercambio), 10,00 (s, 1H, intercambio), 8,15 (s, 1H), 7,39-7,71 (m, 7H), 2,30 (m, 2H)^{1}, 1,67 (m, 2H)<2>, 0,95 (m, 3H)^{1}. ^{1} Se convierte en un triplete tras la adición de DCl, ^{2} Se convierte en un cuartete tras la adición de DCl.

CL-EM: (M+H^{+}) 347,1, (M+Na^{+}) 369,1.

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Ejemplo 22 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-nicotinamida

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44

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La preparación del Ejemplo 22 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (21 mg, 0,076 mmol), ácido nicotínico (7 mg, 0,076 mmol), trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (32 mg, 0,084 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:metanol 9:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (20 mg, 0,052 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 69%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,18 (s, 1H, intercambio), 10,59 (s, 1H, intercambio), 10,38 (s, 1H, intercambio), 9,17(s, 1H), 8,80 (s, 1H, parcialmente oscurecido, con división fina), 8,40-8,26 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,62-7,47 (m, 5H).

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO/DCl): 9,44 (s, 1H), 9,10 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,00 (d, 1H, J = 9,5), 8,32 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,0, 7,5 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H, solapante), 7,68 (s, 1H, solapante), 7,64-7,50 (m, 4H).

CL-EM: (M+H^{+}) 382,1, (M+Na^{+}) 404,1.

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Ejemplo 23 2-Metil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida

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45

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La preparación del Ejemplo 23 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (22 mg, 0,08 mmol), ácido 2-metil-benzoico (11 mg, 0,08 mmol), trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (33 mg, 0,088 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:hexano:metanol 8:5:2), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (23 mg, 0,058 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 73%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,11 (s, 1H, intercambio), 10,42 (s, 1H, intercambio), 10,34 (s, 1H, intercambio), 8,24 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,63-7,45 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 2,4 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 395,1, (M+Na^{+}) 417,0.

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Ejemplo 24 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida

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La preparación del Ejemplo 24 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (23 mg, 0,082 mmol), ácido benzoico (11 mg, 0,09 mmol), trietilamina (0,016 ml, 0,115 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (34 mg, 0,090 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (hexano:CH_{2}Cl_{2}:metanol 10:9:1 seguido de CH_{2}Cl_{2}:hexano:metanol 8:5:2), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (20 mg, 0,053 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 64%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,13 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H, solapante), 7,67 (s, 1H, solapante), 7,63-7,48 (m, 7H).

CL-EM: (M+H^{+}) 381,1, (M+Na^{+}) 403,1.

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Ejemplo 25 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenil-acetamida

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La preparación del Ejemplo 25 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (20 mg, 0,072 mmol), ácido fenil-acético (11 mg, 0,08 mmol), trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (30 mg, 0,080 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:hexano:metanol 8:5:2), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (27 mg, 0,068 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 95%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,08 (s, 1H, intercambio), 10,31 (s, 2H, intercambio), 8,18 (s, 1H), 7,72-7,62 (m, 3H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,41-7,21 (m, 5H), 3,68 (s, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 395,1, (M+Na^{+}) 417,1.

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Ejemplo 26 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-piperazin-1-il-acetamida, sal de ácido Di-trifluoroacético

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A una suspensión del compuesto del título del Ejemplo 27 en diclorometano (0,3 M, 0,6 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,3 M, 0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 0,5 horas y se concentró bajo presión reducida. El sólido se trituró con diclorometano (3,0 ml), se recogió por filtración, y se lavó con dietil éter (5,0 ml) dando el compuesto del título (9,8 mg) con un rendimiento del 95%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,09 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,53 (bs, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,69-7,48 (m, 7H), 3,32 (s, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,82 (m, 4H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{22}H_{23}N_{6}O_{2}, 403,1882, encontrado 403,1902.

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Ejemplo 27 terc-butil éster del ácido 4-[(6-oxo-2-fenil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-metil]-piperazina-1-carboxílico

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La preparación del Ejemplo 27 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,025 g, 0,09 mmol), terc-butil éster del ácido 4-carboximetil-piperazina-1-carboxílico (0,044 g, 0,18 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (38 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 1,8 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (95:5 CH_{2}Cl_{2}/metanol), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (15 mg) como un polvo amarillo con un rendimiento del 33%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,07 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,69-7,64 (m, 3H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,29 (m tapado, 4H), 3,18 (s, 2H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{29}H_{31}N_{6}O_{4}, 503,2407, encontrado 503,2407.

\newpage

El material de partida terc-butil éster del ácido 4-carboximetil-piperazina-1-carboxílico se preparó como sigue:

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50

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Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido 4-Metoxicarbonilmetil-piperazina-1-carboxílico 27(a)

Se agitaron etil éster del ácido piperazin-1-il-acético (2,84 g, 15,7 mmol), trietilamina (7,6 ml, 55,0 mmol) y bicarbonato de di-terc-butilo (4,45 g, 20,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 M, 55 ml) a 22ºC durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío y la cromatografía en gel de sílice (60:40 acetato de etilo/hexanos), dio como resultado el Intermedio 27(a) (4,01 g) con un rendimiento del 94%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,08 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,35-3,21 (m, 6H), 2,52-2,41 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,18 (t, 7,1 Hz).

^{13}C-RMN (d_{6}-DMSO): 170,2, 154,2, 79,1, 60,2, 58,6, 52,0, 28,4, 14,5.

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Etapa 2

Preparación de terc-butil éster del ácido 4-carboximetil-piperazina-1-carboxílico 27(b)

El intermedio 27(a) (3,6 g, 13,2 mmol) y una solución acuosa de KOH al 5% (90 ml, 80,0 mmol) se agitaron en tetrahidrofurano (30 ml, 0,44 M) a 22ºC durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío y el tratamiento con Dowex-50^{TM} fuertemente ácido (WX8-200), elusión con hidróxido de amonio (1,0 N), y tratamiento con Amberlite^{TM} CG-50 dio como resultado el Intermedio 27(b) (1,2 g) con un rendimiento del 37%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,35-3,31 (m, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,52-2,41 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

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Ejemplo 28 2-Ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

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La preparación del Ejemplo 28 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,025 g, 0,09 mmol), ácido ciclohexil-acético (0,015 g, 0,11 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (38 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 1,8 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95:5) igualmente de manera análoga seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (13 mg) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 36%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,03 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,68-7,45 (m, 7H), 2,20 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 1,86-1,58 (m, 6H), 1,31-1,10 (m, 3H), 1,10-0,91 (m, 2H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{24}H_{25}N_{4}O_{2}, 401,1978, encontrado 401,1987.

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Ejemplo 29 terc-butil éster del ácido 4-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-piperidina-1-carboxílico

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52

La preparación del Ejemplo 29 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (22 mg, 0,07 mmol), mono-terc-butil éster del ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (19 mg, 0,084 mmol), trietilamina (0,015 ml, 0,105 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (32 mg, 0,084 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:hexano:metanol 8:5:2), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (24 mg, 0,049 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 70%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,09 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 4,01 (br d, 2H, J = 12,06 Hz), 2,86-2,72 (m, 2H), 1,81 (br d, 2H, J = 13,00 Hz), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,40 (m, 1H, parcialmente oscurecido).

CL-EM: (M-H)^{-} 486,2.

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Ejemplo 30 terc-butil éster del ácido 4-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-metil]-piperidina-1-carboxílico

53

La preparación del Ejemplo 30 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (22 mg, 0,07 mmol), ácido 4-carboximetil-piperidina-1-carboxílico terc-butil éster del ácido (20 mg, 0,084 mmol), trietilamina (0,015 ml, 0,105 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (32 mg, 0,084 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:hexano:metanol 8:5:2), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (35 mg, 0,070 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 100%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,08 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70-7,46 (m, 7H), 3,93 (br d, 2H, J = 12,24 Hz), 2,81-2,66 (m, 2H), 2,27 (d, 2H, J = 7,16 Hz), 1,96 (s a, 1H), 1,67 (br d, 2H, J = 13,94 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,17-1,01 (m, 2H).

CL-EM: (M+Na^{+}) 524,2, (M-H)^{-} 500,1.

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Ejemplo 31 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido Piperidina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético

54

La preparación del Ejemplo 31 a partir del compuesto del título del Ejemplo 29 (20 mg, 0,041 mmol) y TFA al 45% en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 20. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (20 mg, 0,040 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 97%.

^{1}H NMR (d_{4}-metanol): 8,03 (s, 1H), 7,56-7,31 (m, 7H), 3,43-3,32 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,04-1,78 (m, 4H).

CL-EM: (M+H^{+}) 388,1

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Ejemplo 32 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazeipino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-piperidin-4-il-acetamida; compuesto con ácido trifluoroacético

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55

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La preparación del Ejemplo 32 a partir del compuesto del título del Ejemplo 30 (31 mg, 0,062 mmol) y TFA al 45% en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 20.El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (29 mg, 0,056 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 91%.

^{1}H NMR (d_{4}-metanol): 8,20 (s, 1H), 7,70-7,50 (m, 7H), 3,50-3,40 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 3,10 (dd, 2H, J = 9,0, 9,2 Hz), 2,45 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,25 (br m, 1H), 2,0-2,11 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 402,2.

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Ejemplo 33 (1S)-1-ciclohexil-2-oxo-2-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo

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56

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La preparación del Ejemplo 33 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (35 mg, 0,13 mmol), ácido (2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino](ciclohexil)etanoico (39 mg, 0,15 mmol), trietilamina (0,073 ml, 0,52 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (58 mg, 0,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11 excepto en que tras 24 horas se añadieron más ácido (2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino](ciclohexil)etanoico (17 mg, 0,065 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol) para impulsar la reacción a su terminación. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), igualmente de manera análoga, seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (45 mg, 0,087 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 67%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,08 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,71-7,44 (m, 6H), 6,90 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 1,78-1,44 (m, 5H), 1,43-1,24 (m, 10H, contiene un singlete a 1,39), 1,23-1,02 (m, 5H).

CL-EM: (M+H)^{-} 514,1.

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Ejemplo 34 Trifluoroacetato de (2S)-2-amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)etanamida

57

La preparación del Ejemplo 34 a partir del compuesto del título del Ejemplo 33 (40 mg, 0,078 mmol), y TFN:CH_{2}Cl_{2} 1:1 (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 20. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyendo una trituración adicional con metanol/dietil éter y dio como resultado el compuesto del título (10 mg, 0,019 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 24%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,19 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,25 (s a, 3H), 8,11 (s, 1H), 7,71-7,46 (m, 7H), 3,69 (m, 1H), 1,93-1,52 (m, 6H), 1,29-0,97 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 415,1.

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Ejemplo 35 3-Fluoro-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida

58

La preparación del Ejemplo 35 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,025 g, 0,09 mmol), ácido 3-fluorobenzoico (0,015 g, 0,11 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (38 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 1,8 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}lmetanol 95:5), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (15 mg) como un polvo amarillo con un rendimiento del 42%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,18 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,72-7,41 (m, 8H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{23}H_{16}N_{4}O_{2}F, 399,1257, encontrado 399,1257.

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Ejemplo 36 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-fenil-butiramida

59

La preparación del Ejemplo 36 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,030 g, 0,11 mmol), ácido 4-fenil-butírico (0,027 g, 0,16 mmol), trietilamina (0,077 ml, 0,44 mmol), Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (63 mg, 0,16 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95:5) dio como resultado el compuesto del título (15 mg) como un polvo amarillo con un rendimiento del 33%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,06 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,69-7,46 (m, 7H), 7,33-7,16 (m, 5H), 2,64 (dd, 2H, J = 7,4, 7,0 Hz), 2,35 (m, 5H), 1,97-1,86 (m, 2H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{26}H_{23}N_{4}O_{2}, 423,1821, encontrado 423,1826.

Anal. Calc. para C_{26}H_{22}N_{4}O_{2} 0,2 H_{2}O: C, 73,29; H, 5,30; N, 13,15. Encontrado: C, 73,33; H, 5,28; N, 13,23.

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Ejemplo 37 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,6,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido 1-Metil-piperidina-4-carboxílico; sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético

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60

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La preparación del Ejemplo 37 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,030 g, 0,11 mmol), ácido 1-Metilpiperidina-4-carboxílico (0,023 g, 0,16 mmol), trietilamina (0,077 ml, 0,44 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (63 mg, 0,16 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La purificación mediante HPLC dio como resultado el compuesto del título (23 mg) como un polvo amarillo con un rendimiento del 41%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,10 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,17 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,69-7,47 (m, 7H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,65-2,48 (tapado m, 1H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{23}H_{24}N_{5}O_{2}, 402,1930, encontrado 402,1937.

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Ejemplo 38 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida

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61

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La preparación del Ejemplo 38 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,030 g, 0,11 mmol), ácido 3-fenilpropiónico (0,025 g, 0,16 mmol), trietilamina (0,077 ml, 0,44 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (63 mg, 0,16 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95:5) dio como resultado el compuesto del título (15 mg) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 34%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,09 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,68-7,46 (m, 11H), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,45 (s, 2H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{25}H_{21}N_{4}O_{2}, 409,1665, encontrado 409,1683.

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Ejemplo 39 Metil éster del ácido 6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxílico ácido

62

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Etapa 1

Preparación de ácido 4-bromo-5-nitroisoftálico 39(a)

A un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 3 l equipado con agitador mecánico, termómetro, embudo de adición de 250 ml y lleno de H_{2}SO_{4} concentrado (577 ml), se añadió ácido 4-bromoisoftálico (75,0 g, 306 mmol). La suspensión blanca se enfrió hasta temperatura de baño de hielo, y se añadió lentamente un reactivo de nitración (previamente preparado por la adición cuidadosa de H_{2}SO_{4} (169 ml) HNO_{3} (107 ml)) mientras se mantenía una temperatura de reacción interna inferior a 15ºC. Tras finalizar la adición, se eliminó el baño de hielo, y la suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras aproximadamente 14 horas, el matraz se colocó en un baño de hielo y se añadió hielo machacado para inactivar el exceso de reactivo de nitración mientras se mantenía una temperatura de reacción interna inferior a 40ºC. La suspensión de color crema se filtró, y los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con un pequeño volumen de agua enfriada en hielo. Los sólidos se disolvieron en metanol y los componentes volátiles se evaporaron. Los sólidos resultantes se secaron a 60ºC en un horno de vacío durante la noche dando el intermedio 39(a) (79,6 g) con un rendimiento del 87%.

^{1}H NMR (d_{4}-metanol): 8,47 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 1,8 Hz).

CL-EM: (M-H) 289.

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Etapa 2

Preparación de 4-bromo-5-nitroisoftalato de dimetilo 39(b)

A una solución del intermedio 39(a) (77,6 g, 267 mmol) en metanol (500 ml) se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml). El matraz de reacción se calentó en un baño de aceite a reflujo con agitación durante aproximadamente 8 horas momento en el que el análisis mediante CL/EM indicó el agotamiento del material inicial. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y comenzó a cristalizar un sólido blanco en el matraz. Tras reposar durante la noche, los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con agua hasta que el pH del filtrado fue neutro. Los cristales (51,9 g) se secaron en un equipo de secado Abderhalden con reflujo de acetona. Las aguas madre se concentró proporcionando una segunda cosecha (7,58 g) que se combinó con la primera dando el intermedio 39(b) (59,4 g) con un rendimiento del 70%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).

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Etapa 3

Preparación de 5-nitro-4-(feniletinil)isoftalato de dimetilo 39(c)

Un matraz que contenía 1,4-dioxano (16 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadieron en porciones Cul (0,12 g, 0,628 mmol) y bis(benzonitrilo)dicloropaladio(II) (0,361 g, 0,942 mmol). Se añadió Tri-terc-butilfosfina (7,83 ml, 1,88 mmol) como solución 0,24 M en 1,4-dioxano con una jeringuilla. La solución se dejó agitando durante aproximadamente 5 min momento en el que se añadió diisopropilamina (2,65 ml, 18,9 mmol) con una jeringuilla. El intermedio 39(b) (5,00 g, 15,7 mmol) se añadió en une porción sólida seguido de fenilacetileno (2,08 ml, 18,9 mmol). Se formó inmediatamente un precipitado. La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas que posteriormente se lavó con acetato de etilo para recuperar todo el producto atrapado. Los extractos combinados de filtrado y lavados se concentraron y disolvieron en una mínima cantidad de acetato de etilo caliente. Se añadió hexano para recristalizar agujas marrones que se recogieron por filtración y se lavaron adicionalmente con hexano. Las agujas (4,5 g) se secaron en un horno de vacío a 60ºC durante la noche. Las aguas madre se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 10-30%) para producir 1,2 g más de un sólido marrón oscuro que se combinó con el primer lote dando el intermedio 39(c) (5,7 g) con un rendimiento del 53%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,73 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H).

CL-EM: (M+H) 340.

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Etapa 4

Preparación de 2-fenil-1H-indol-4,6-dicarboxilato de dimetilo 39(d)

Al intermedio 39(c) (6,37 g, 18,8 mmol) se añadió metanol anhidro (120 ml). A la suspensión resultante se añadió cloruro de estaño(II) (35,6 g, 188 mmol), y el matraz de reacción se mantuvo a reflujo durante 55 horas. El metanol se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se suspendió en un pequeño volumen de acetato de etilo. Se añadió a continuación diclorometano de manera que la concentración resultante fue de aproximadamente diclorometano al 95%: acetato de etilo al 5%. Esta suspensión a continuación se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó dos veces mediante cromatografía súbita en gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano 5-40%) para obtener 3,1 g del intermedio 39(d) con un rendimiento del 53%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,35 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,98-8,00 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).

CL-EM: (M+H) 310.

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Etapa 5

Preparación de dimetil 3-formil-2-fenil-1H-indol-4,6-dicarboxilato 39(e)

A una solución del intermedio 39(d) (0,052 g, 0,17 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) a temperatura ambiente se añadió POCl_{3} (0,2 ml, 2,1 mmol). La solución violeta resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre solución acuosa saturada de carbonato de sodio (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se concentró, y purificó mediante cromatografía en gel de sílice ( acetato de etilo/hexanos 33%) dando el intermedio 39(e) (0,0404 g) con un rendimiento del 71%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 13,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85-7,75(m, 2H), 7,70-7,55 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).

CL-EM: (M+H) 338, (M-H) 336.

\newpage

Etapa 6

Preparación del compuesto del título: metil éster del ácido 6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxílico

A una solución del intermedio 39(e) (1,39 g, 4,12 mmol) en metanol anhidro (70 ml) se añadió hidrazina anhidra (0,19 ml, 6,18 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. Tras enfriar, el precipitado amarillo se recogió por filtración y se lavó con metanol enfriado en hielo. Tras secar bajo vacío a 60ºC durante la noche, el compuesto del título (1,06 g) se obtuvo como un sólido amarillo brillante con un rendimiento del 72%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,58 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,77-7,67(m, 2H), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 3,88 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 320,3.

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Ejemplo 40 3-Fluoro-2-metil-N-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida

63

La preparación del Ejemplo 40 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,030 g, 0,11 mmol), ácido 3-Fluoro-2-metil-benzoico (0,025 g, 0,16 mmol), trietilamina (0,077 ml, 0,44 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (63 mg, 0,16 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95:5) dio como resultado el compuesto del título (14 mg) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 33%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,15 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,72-7,48 (m, 6H), 7,39-7,27 (m, 3H), 2,31 (s, 3H).

CL-EM: (M-H^{+}) 411,0.

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Ejemplo 41 2-Fluoro-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-trifluorometil-benzamida

64

La preparación del Ejemplo 41 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,1 g, 0,36 mmol), ácido 2-Fluoro-3-trifluorometil-benzoico (0,113 g, 0,54 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,45 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,207 g, 0,54 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 3,6 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95:5) dio como resultado el compuesto del título (0,147 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 87%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,20 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,62-7,49 (m, 5H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{24}H_{15}N_{4}O_{2} F4, 467,1131, encontrado 467,1119.

Anal. Calc. para C_{24}H_{14}N_{4}O_{2}F_{4} 0,2 H_{2}O: C, 61,33; H, 3,09; N, 11,92; F, 16,17. Encontrado: C, 61,17; H, 3,09; N, 11,93; F, 16,65.

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Ejemplo 42 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-trifluorometil-benzamida

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65

La preparación del Ejemplo 42 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,1 g, 0,36 mmol), ácido 2-trifluorometil-benzoico (0,103 g, 0,54 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,45 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,207 g, 0,54 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 3,6 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (95:5 CH_{2}Cl_{2}/metanol) dio como resultado el compuesto del título (0,075 g) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 46%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,14 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,89-7,66 (m, 7H), 7,62-7,49 (m, 4H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{24}H_{16}N_{4}O_{2}F_{3}, 449,1225, encontrado 449,1223.

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Ejemplo 43 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-trifluorometil-benzamida

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66

La preparación del Ejemplo 43 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,03 g, 0,11 mmol), ácido 3-trifluorometil-benzoico (0,031 g, 0,16 mmol), trietilamina (0,078 ml, 0,43 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,062 g, 0,11 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (95:5 CH_{2}Cl_{2}/metanol) dio como resultado el compuesto del título (0,030 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 61%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,20 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,39-8,30 (m, 3H), 7,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 7,7, 7,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62-7,48 (m, 4H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{24}H_{16}N_{4}O_{2}F_{3}, 449,1225, encontrado 449,1229.

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Ejemplo 44 3-Cloro-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida

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67

La preparación del Ejemplo 44 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,03 g, 0,11 mmol), ácido 3-Clorometil-benzoico (0,025 g, 0,16 mmol), trietilamina (0,078 ml, 0,43 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,062 g, 0,11 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 M, 2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (95:5 CH_{2}Cl_{2}/metanol) dio como resultado el compuesto del título (0,015 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 33%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,18 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,62-7,47 (m, 5H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{23}H_{16}N_{4}O_{2}Cl, 415,0962, encontrado 415,0981.

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Ejemplo 45 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

y

(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

68

La preparación del Ejemplo 45 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (30 mg, 0,11 mmol), ácido trans-2-fenil-1-ciclopropanocarboxílico (26 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (62 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), igualmente de manera análoga, seguido de trituración con acetato de etilo/dietil éter dio como resultado el compuesto del título (6,5 mg, 0,015 mmol) (mezcla de diastereómeros trans) como un polvo amarillo con un rendimiento del 14%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,09 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,71-7,44 (m, 7H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,24-7,10 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).

CL-EM: (M+H)^{-} 419,1.

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Ejemplo 46 2-(3-Clorofenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)acetamida

69

La preparación del Ejemplo 46 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (30 mg, 0,11 mmol), ácido (3-clorofenil)acético (28 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (62 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), igualmente de manera análoga, seguido de trituración con metanol dio como resultado el compuesto del título (6,5 mg, 0,015 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 14%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,10 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70-7,18 (m, 11H), 3,69 (s, 1H), 3,50 (s, 1H).

CL-EM: (M+H)^{-} 427,1.

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Ejemplo 47 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-tien-2-ilbutanamida

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70

La preparación del Ejemplo 47 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (30 mg, 0,11 mmol), ácido 4-tien-2-ilbutanoico (24 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (62 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (metanol al 3% en CH_{2}Cl_{2} aumentando hasta metanol al 6% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, seguido de trituración con metanol dio como resultado el compuesto del título (6,5 mg, 0,015 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 14%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,07 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 7,53 Hz), 2,40 (t, 2H, J = 7,35 Hz), 2,02-1,89 (m, 2H).

CL-EM: (M+H)^{-} 427,1.

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Ejemplo 48 1-Acetil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)piperidina-4-carboxamida

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71

La preparación del Ejemplo 48 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (30 mg, 0,11 mmol), ácido 1-acetilpiperidina-4-carboxílico (28 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (62 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (metanol al 3% en CH_{2}Cl_{2} aumentando hasta metanol al 6% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, seguido de trituración con metanol dio como resultado el compuesto del título (12 mg, 0,028 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 25%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,07 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,10, s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72-7,43 (m, 7H), 4,41 (d, 1H, J = 15,07 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 14,13 Hz), 3,07 (t, 1H, J = 12,81 Hz), 2,65-2,53 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 2,02 (s, 3H), 1,76-1,90 (m, 2H), 1,70-1,37 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 430,1, (M+Na^{+}) 452,1.

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Ejemplo 49 Ácido 6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxílico, sal de potasio

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72

Al compuesto del título del Ejemplo 39 (3,0 g, 9,39 mmol) se añadió DMSO (20 ml). A esta semi-suspensión se añadió KOH 2N (19 ml, 37,8 mmol). La solución se volvió de color rojo oscuro y se agitó durante aproximadamente 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se purificó mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 5-60%) durante 60 minutos. Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron dando el compuesto del título (0,8 g) como un sólido naranja con un rendimiento del 25%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,21 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,62-7,46 (m, 3H), 7,44 (s, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 306,1.

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Ejemplo 50 3-(2-Metilfenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

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73

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La preparación del Ejemplo 50 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (30 mg, 0,11 mmol), ácido 3-(2-metilfenil)propanoico (27 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (62 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (metanol al 3% en CH_{2}Cl_{2} aumentando hasta metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, seguido de trituración con metanol dio como resultado el compuesto del título (6 mg, 0,014 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 13%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,08 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,72-7,42 (m, 7H), 7,26-7,05 (m, 4H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 2,32 (s, 3H).

CL-EM: (M+H)^{-} 421,1.

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Ejemplo 51 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-propionamida

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74

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La preparación del Ejemplo 51 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (31 mg, 0,10 mmol), ácido 3-(1-Tritil-1H-imidazol-4-il)-propiónico (46 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,021 ml, 0,15 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (46 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (trietilamina al 3% en hexano:CH_{2}Cl_{2}:metanol 5:4:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (40 mg, 0,062 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 62%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/d_{4}-metanol): 8,21 (s, 1H), 7,65-7,25 (m, 15H, parcialmente oscurecido), 7,10-7,02 (m, 8H), 6,65 (s, 1H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,71-2,62 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 641,2.

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Ejemplo 52 3-(1H-Imidazol-4-il)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-propionamida; compuesto con ácido trifluoroacético

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75

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La preparación del Ejemplo 52 a partir del compuesto del título del Ejemplo 51 (32 mg, 0,050 mmol) y TFA al 45% en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 20. (La desprotección del grupo tritilo se realizó usando las mismas condiciones que para la desprotección del terc-butoxicarbonilo.) El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyó adicionalmente recristalización en metanol/acetato de etilo y dietil éter dando el compuesto del título (16 mg, 0,031 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 62%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 13,95 (s a, 1H), 12,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,70-7,63 (m, 3H), 7,62-7,47 (m, 5H), 7,38 (s, 1H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 399,2.

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Ejemplo 53 terc-butil éster del ácido (S)-1-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-3-fenil-propil]-carbámico

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76

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La preparación del Ejemplo 53 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (31 mg, 0,10 mmol), ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-fenil-butírico (34 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,021 ml, 0,15 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (46 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice, (hexano:CH_{2}Cl_{2}:metanol 5:4:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (40 mg, 0,074 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 74%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,11 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,40 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,71-7,45 (m, 6H), 7,35-7,15 (m, 6H), 4,06 (m, 1H), 2,77-2,53 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 9 H).

CL-EM: (M+H^{+}) 538,1, (M+Na^{+}) 560,2, (M-H)^{-} 536,0.

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Ejemplo 54 (2S)-2-Amino-N-(6-oxo-2-fenil-5 6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-fenil-butiramida; compuesto con ácido trifluoroacético

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77

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La preparación del Ejemplo 54 a partir del compuesto del título del Ejemplo 53 (30 mg, 0,056 mmol) y TFA al 45% en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 20. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (26 mg, 0,047 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 84%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,22 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,38 (s a, 3H), 8,13 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,64-7,49 (m, 4H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 4H), 4,05 (s a, 1H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,21-2,09 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 438,2, (M+Na^{+}) 460,1, (M-H)^{-} 436,1.

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Ejemplo 55 N-Metil-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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78

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A una solución del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,058 g, 0,17 mmol) en DMSO (4 ml) se añadió trietilamina (0,069 ml, 0,5 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,084 g, 0,22 mmol). Tras aproximadamente 5 min, se añadió metilamina 2,0 M en tetrahidrofurano (0,5 ml, 0,25 mmol) y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-100% conteniendo HOAc al 0,1%). Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron dando el compuesto del título (0,0036 g) con un rendimiento del 6,7%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,46 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,20-7,90(m, 2H), 7,85-7,35 (m, 6H), 2,79 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 319,1.

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Ejemplo 56 N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihdro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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79

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La preparación del Ejemplo 56 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,0956 g, 0,28 mmol), diclorhidrato de 2-(1H-imidazol-4-il)etilamina (0,0618 g, 0,34 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,129 g, 0,34 mmol) en DMSO (6 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 58. La HPLC preparativa (10-80% CH_{3}CN/H_{2}O), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0021 g) con un rendimiento del 18%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,48 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,77 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75-7,66(m, 2H), 7,64-7,54 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 2,84-2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 399,1.

Anal. Calc. para C_{22}H_{18}N_{6}O_{2} 0,60 HCl 0,75 H_{2}O: C, 60,91; H, 4,67; N, 19,37. Encontrado: C, 60,74; H, 4,74; N, 19,48.

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Ejemplo 57 4-dimetilamino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-butiramida (sal de clorhidrato)

80

La preparación del Ejemplo 57 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (27 mg, 0,086 mmol), ácido 4-dimetilamino-butírico (clorhidrato) (17 mg, 0,104 mmol), trietilamina (0,036 ml, 0,258 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (40 mg, 0,104 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (trietilamina al 2% en CH_{2}Cl_{2}:metanol 9:1) de la base libre dio como resultado, tras acidificación con HCl, el compuesto del título (18 mg, 0,042 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 49%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,10 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,60 (s a, 1H, HCl), 8,13 (s, 1H), 7,69-7,46 (m, 7H), 3,15-3,04 (m, 2H), 2,80 (s, 6H, con fina división), 2,45 (t, 2H, parcialmente oscurecido), 2,02-1,90 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 390,2.

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Ejemplo 58 6-oxo-2-fenil-N-(2-piridin-2-iletil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

81

A una solución del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,0548 g, 0,16 mmol) en DMSO (1,8 ml) se añadió trietilamina (0,0268 ml, 0,192 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,0669 g, 0,176 mmol). Tras aproximadamente 5 min, se añadió 2-piridin-2-iletilamina (0,0215 g, 0,176 mmol) y la solución se dejó agitando durante la noche. El producto se purificó usando HPLC preparativa (5-35% CH_{3}CN/H_{2}O). Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron dando el compuesto del título (0,013 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 20%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 10,37 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 11 Hz), 7,49-7,71 (m, 7H), 7,20-7,29 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 3,02 (t, 1H, J = 6,4 Hz).

CL-EM: (M+H) 410.

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Ejemplo 59 (1R)-1-ciclohexil-2-oxo-2-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de terc-Butilo

82

La preparación del Ejemplo 59 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (70 mg, 0,25 mmol), ácido (2R)-[(terc-butoxicarbonil)amino](ciclohexil)etanoico (98 mg, 0,38 mmol), trietilamina (0,139 ml, 1,0 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (144 mg, 0,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11 excepto en que tras 24 horas se añadieron más ácido (2R)-[(terc-butoxicarbonil)amino](ciclohexil)etanoico (32 mg, 0,13 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (48 mg, 0,13 mmol) para impulsar la reacción a su terminación. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), igualmente de manera análoga, seguida de trituración con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (90 mg, 0,17 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 70%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,09 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 1,79-1,49 (m, 6H), 1,41-1,29 (m, 14H, contiene un singlete a 1,38).

CL-EM: (M+H)^{-} 514,2.

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Ejemplo 60 Trifluoroacetato de (2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)etanamida

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83

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La preparación del Ejemplo 60 a partir del compuesto del título del Ejemplo 59 (90 mg, 0,17 mmol), y TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1 (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 20. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyendo una trituración adicional con metanol/dietil éter dio como resultado el compuesto del título (70 mg, 0,013 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 78%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,22 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,22 (s a, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 3H), 7,64-7,49 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 1,91-1,59 (m, 6H), 1,29-1,14 (m, 5H, parcialmente oscurecido por el dietil éter).

CL-EM: (M+H^{+}) 416,2, (M+Na^{+}) 438,2.

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Ejemplo 61 (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico ácido (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida

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84

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La preparación del Ejemplo 61 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (198 mg, 0,72 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxílico (175 mg, 1,08 mmol; tal como se describe en A. Thurkauf, y col., J. Med. Chem. 43, 3923-3932, (2000)), trietilamina (0,401 ml, 2,88 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (411 mg, 1,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (metanol al 3% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, seguido de recogida en una placa fritada y posterior lavado con dietil éter dio como resultado el compuesto del título (86 mg, 0,20 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 28%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,09 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,69-7,63 (m, 3H), 7,60-7,46 (m, 4H), 7,34-7,17 (m, 5H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 421,1.

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Procedimiento alternativo para la preparación del Ejemplo 61

85

Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 2-fenil-6-[((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-indol-4-carboxílico 61(a)

La preparación a partir del intermedio 7(a) (3,83 g, 12,64 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (2,27 mg, 13,97 mmol), trietilamina (3,52 ml, 25,28 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (5,31 g, 13,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6,5 ml) y N,N-dimetilformamida (6,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. El trabajo extractivo con acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el producto bruto como un aceite en N,N-dimetilformamida. Se añadieron dietil éter (c.a. 500 ml) y CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y la mezcla se tapó y se agitó vigorosamente durante la noche durante la cual el aceite se convirtió en un sólido marrón verdoso que se recogió por filtración y se lavó con dietil éter, metanol, y agua. El filtrado se evaporó hasta un aceite y se añadió agua para precipitar un segundo lote de sólidos que también se recogió por filtración y también se lavó con metanol y agua. Ambos lotes de precipitado y sólidos lavados se combinaron dando 4,18 g del producto deseado. Además, el filtrado final se evaporó y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetona 1:1 dando una pequeña cantidad adicional de producto (0,275 mg). Los extractos combinados de los lotes dieron como resultado el Intermedio 61 (a) (4,46 g, 10,86 mmol) como un sólido castaño con un rendimiento del 86%.

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 3-formil-2-fenil-6-[((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-indol-4-carboxílico 61(b)

El intermedio 61(a) (4,02 g, 9,79 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se trató con reactivo Vilsmeier (2,94 ml) de manera similar a la descrita en la etapa 4 del Ejemplo 3. Tras c.a. 10 min agitando a temperatura de baño de hielo seguido de 10 min a temperatura ambiente, el volumen de CH_{2}Cl_{2} se redujo bajo vacío. Con un baño de hielo de enfriamiento y agitando, se añadió Na_{2}CO_{3} (c.a. 1,2 g) en H_{2}O (10 ml) a la reacción en forma de pasta. Se añadió más H_{2}O (20 ml) a continuación a la reacción durante el enfriamiento. Se añadió metanol (c.a. 100 ml) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, aún agitando, hasta observar lento desprendimiento de gas. Tras 4 horas, el volumen de la mezcla se redujo bajo vacío, y se añadió CH_{2}Cl_{2} para ajustar la composición del disolvente a aproximadamente CH_{2}Cl_{2}:metanol 4:1. El Na_{2}CO_{3} precipitado se eliminó a continuación por filtración, y el volumen de filtrado se redujo bajo vacío dejando principalmente el metanol como disolvente. Se añadió acetato de etilo y a continuación la mezcla se secó con (Na_{2}SO_{4}) y se filtró y se evaporó dando sólidos amarillos. La cromatografía en gel de sílice (eluyendo con hexano:acetona 4:1 aumentando hasta hexano:acetona 1:1) dio como resultado el Intermedio 61(b) (4,2 g, 9,64 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento c.a. 98%.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

El intermedio 61(b) (4,1 g, 9,41 mmol) ácido acético (0,78 ml, 13,63 mmol) y H_{2}NNH_{2}\cdot H_{2}O (1,37 ml, 28,23 mmol) en metanol anhidro (100 ml) se calentaron a reflujo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 3, etapa 5. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con una mínima cantidad de metanol dando como resultado el compuesto del título (3,5 g, 8,28 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 88%.

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Ejemplo 62 (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico ácido (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida

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86

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La preparación del Ejemplo 62 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (79 mg, 0,28 mmol), ácido (1S,2S)-2-fenilciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,37 mmol; tal como se describe en A. Thurkauf, y col., J. Med. Chem. 43, 3923-3932, (2000)), trietilamina (0,160 ml, 1,14 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (141 mg, 0,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, seguido de trituración con metanol dio como resultado el compuesto del título (26 mg, 0,06 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 22%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,10 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72-7,43 (m, 7H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 421,3, (M+Na^{+}) 423,2.

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Ejemplo 63 6-oxo-2-fenil-N-[2-(1H-tetraazol-5-il)etil]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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87

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La preparación del Ejemplo 63 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,0989 g, 0,288 mmol), 2-(1H-tetraazol-5-il)etilamina (0,072 g, 0,317 mmol), trietilamina (0,0883 ml, 0,634 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,121 g, 0,317 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 58. La HPLC preparativa (25-80% CH_{3}CN/H_{2}O), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,002 g) con un rendimiento del 1,7%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,50 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,83 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 3,64 (q, 2H, J = 6,1 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 6,8 Hz).

EMAR calculada para C_{20}H_{17}N_{8}O_{2} 401,1474 (M+H), encontrado 401,1476.

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Ejemplo 64 N-[2-(4-Morfolinil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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88

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La preparación del Ejemplo 64 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,0991 g, 0,289 mmol), 2-morfolin-4-iletilamina (0,041 g, 0,317 mmol), trietilamina (0,0483 ml, 0,347 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,121 g, 0,317 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 58. La HPLC preparativa (10-80% CH_{3}CN/H_{2}O), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,018 g) con un rendimiento del 15%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,48 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,62 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 3,57 (t, 4H, J = 4,3 Hz), 3,37-3,43 (m, 2H), 2,41 (s a, 6H).

EMAR calculada para C_{23}H_{24}N_{5}O_{3} 418,1879 (M+H), encontrado 418,1858.

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Ejemplo 65 6-oxo-N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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89

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La preparación del Ejemplo 65 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,109 g, 0,319 mmol), 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona (0,05 g, 0,351 mmol), trietilamina (0,0534 ml, 0,383 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,133 g, 0,351 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 58. La HPLC preparativa (10-80% CH_{3}CN/H_{2}O), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,035 g) con un rendimiento del 26%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,54 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,53-7,62 (m, 4H), 3,23-3,37 (m, 6H), 2,21 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 1,89-1,96 (m, 2H), 1,72 (t, 2H, J = 6,8 Hz).

EMAR calculada para C_{24}H_{24}N_{5}O_{3} 430,1879 (M+H), encontrado 430,1899.

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Ejemplo 66 2-Etilsulfanil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-nicotinamida

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90

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La preparación del Ejemplo 66 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (30 mg, 0,096 mmol), ácido 2-etilsulfanil-nicotínico (22 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,020 ml, 0,14 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (46 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (sílice prelavada con trietilamina al 3% en acetato de etilo, eluída con trietilamina al 3% en acetato de etilo:hexano:metanol 19:6:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,016 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 17%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,15 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,59 (s, 1H, con fina división), 8,22 (s, 1H), 7,95 (m,1H), 7,82 (s, 1H), 7,72-7,48 (m, 6H), 7,25 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 1,35-1,23 (m, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 442,3, (M+Na^{+}) 464,1.

\newpage

Ejemplo 67 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

y

(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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91

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La preparación del Ejemplo 67 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (21 mg, 0,105 mmol), ácido trans-2-fenil-1-ciclopropanocarboxílico (20 mg, 0,126 mmol), trietilamina (0,044 ml, 0,315 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (48 mg, 0,126 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (hexano:CH_{2}Cl_{2}:metanol 5:4:1 seguido de CH_{2}Cl_{2}:metanol 9:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (20 mg, 0,058 mmol) (mezcla de diastereómeros trans) como un polvo amarillo con un rendimiento del 55%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,72 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H, solapante), 7,55 (s, 1H, solapante), 7,46 (s, 1H), 7,37-7,13 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,39 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 345,4, (M+Na^{+}) 367,3.

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Ejemplo 68 8-(3-Cloro-bencilamino)-2-fenil-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

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92

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Al compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (40 mg, 0,13 mmol), y trietilamina (0,053 ml, 0,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,9 ml) se añadió 1-bromometil-3-cloro-benceno (0,17 ml, 0,13 mmol) gota a gota con agitación. Tras agitar durante la noche, la mezcla se cromatografió sobre sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 2:1 dando, tras su aislado, el compuesto del título (36 mg, 0,090 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 71%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,59 (s, 1H, intercambio), 10,22 (s, 1H, intercambio), 7,60-7,27 (m, 10H), 7,08 (s, 1H), 6,60 (t, 1H, J = 4,9 Hz, intercambio), 6,45 (s, 1H), 4,36 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 401,3, 403,3.

Anal. Calc. para C_{23}H_{17}N_{4}OCl 0,3 H_{2}O: C, 67,99; H, 4,37; N, 13,79.

Encontrado: C, 67,98; H, 4,35; N, 13,58.

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Ejemplo 69 8-[Bis-(3-cloro-bencil)-amino]-2-fenil-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

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93

El compuesto del título (7 mg, 0,013 mmol) se aisló como un polvo amarillo con un rendimiento del 10% como subproducto de la síntesis detallada en el Ejemplo 68.

^{1}H NMR (d_{4}-metanol): 7,51-7,31 (m, 6H), 7,25-7,10 (m, 9H), 6,64 (s, 1H), 4,64 (s, 4H).

CL-EM: (M+H^{+}) 525,3.

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Ejemplo 70 Trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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94

La preparación del Ejemplo 70 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,08 g, 0,23 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,0247 g, 0,28 mmol), trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,106 g, 0,28 mmol) en DMSO (6 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (0,0076 g) en con un rendimiento del 6,8%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,53 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,84 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75-7,67(m, 2H), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,86 (s, 6H).

CL-EM: (M+H^{+}) 376,1.

EMAR: C_{21}H_{21}N_{5}O_{2} H: 376,1774. Encontrado: 376,1785.

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Ejemplo 71a (S)-2-dimetilamino-N-(6-oxo-2-fenil-5 6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida (sal de clorhidrato)

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95

La preparación a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (40 mg, 0,128 mmol), ácido (S)-2-dimetilamino-3-fenil-propiónico (30 mg, 0,154 mmol), trietilamina (0,071 ml, 0,512 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (59 mg, 0,154 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluida con trietilamina al 1,5% en CH_{2}Cl_{2} seguido de trietilamina al 1,5% en CH_{2}Cl_{2}:metanol 9:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado la base libre del compuesto del título (46 mg, 0,10 mmol) en tres lotes separados para un rendimiento combinado del 80%. Dos de los lotes se llevaron a los Ejemplos 71b y 71c, respectivamente. Al tercer lote (8 mg, 0,018 mmol) se añadió tetrahidrofurano y 1,2 equivalentes de HCl en dioxano (de una solución madre 4M). Tras evaporación, la trituración con dietil éter y CH_{2}Cl_{2}:hexano 1:1 dio el compuesto del título (6 mg, 0,012 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 67% para la formación de la sal.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,25 (s, 1H, intercambio), 10,76 (s a, 2H, intercambio), 10,42 (s, 1H, intercambio), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,45 (m, 7H), 7,35-7,16 (m,5H), 4,28 (m, 1H), 3,05-2,90 (m, 6H).

CL-EM (base libre): (M+H^{+}) 452,3, (M+Na^{+}) 474,3.

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Ejemplo 71b (S)-2-dimetilamino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida

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96

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Un lote de base libre de (S)-2-dimetilamino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida (13 mg, 0,029 mmol) procedente del Ejemplo 71a se trituró con dietil éter:hexano 1:1 dando el compuesto del título purificado (12 mg, 0,027 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 93% para la trituración.

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Ejemplo 71c (S)-2-dimetilamino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida; compuesto con ácido(2R,3R)-2,3-dihidroxi-succínico

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97

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Un lote de base libre (S)-2-dimetilamino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida (22 mg, 0,049 mmol) procedente del Ejemplo 71 a se trituró con dietil éter:hexano 1:1 dando material purificado (20 mg, 0,044 mmol). Una porción (10 mg, 0,022 mmol) a continuación se disolvió en una pequeña cantidad de c.a. tetrahidrofurano:metanol 1:1 y se trató con ácido L-tartárico (3,3 mg, 0,022 mmol). Los componentes volátiles de la solución transparente resultante se eliminaron bajo una corriente de argón. Al aceite amarillo resultante se añadió dietil éter más una gota de metanol dando un fino precipitado amarillo que se aisló decantando la mayor parte del líquido y eliminación posterior con alto vacío del resto de los componentes volátiles dando el compuesto del título como una sal de tartrato (13 mg, 0,022 mmol) con un rendimiento cuantitativo.

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Ejemplo 72 Trifluoroacetato de N-(2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)acetamida

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98

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Etapa 1

Preparación de 6-(acetilamino)-2-(3-{[{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(metil)amino]metil}fenil)-1H-indol-4-carboxilato de Metilo 72(a)

Con agitación, al intermedio 73(c) del Ejemplo 73 (54 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) se añadió 2,4,6-trimetilpiridina (0,11 ml, 0,80 mmol) seguido de anhídrido metasulfónico (42 mg, 0,23 mmol). Tras 3,5 horas, se añadió más anhídrido metasulfónico (7 mg, 0,04 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora más tras lo cual se añadió metilamina en tetrahidrofurano (2,0 ml, 2,0 M), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras la evaporación de los componentes volátiles, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml), trietilamina (0,064 ml, 0,46 mmol), y bicarbonato de di-terc-butilo (50 mg, 0,23 mmol) y la reacción se agitó durante 2,5 horas tras lo cual, tras eliminación de los componentes volátiles, el producto bruto se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 dando el intermedio 72(a) (46 mg, 0,10 mmol) con un rendimiento del 64%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título:trifluoroacetato de N-(2-{4-[(Metilamino)metil]fenil}-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)acetamida

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 3, etapa 4, el intermedio 72(a) (45 mg, 0,10 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se trató con un reactivo Vilsmeier premezclado constituido por POCl_{3} (0,021 ml, 0,23 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,05 ml, 0,65 mmol). Tras 2 h, se añadió acetato de sodio 2 N en agua, y el producto 3-formilado bruto se aisló mediante trabajo extractivo usando acetato de etilo. Tras evaporación de los componentes volátiles, se añadieron metanol (1,5 ml), H_{2}NNH_{2}. H_{2}O (0,015 ml, 0,31 mmol) y ácido acético (0,010 ml, 0,17 mmol), y la mezcla se calentó a 70ºC en un baño de aceite durante 45 min. Se realizó la purificación usando la cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 3:2. El intermedio protegido, {4-[8-(acetilamino)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il]fenil}metil(metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo, se trató con TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1 (5 ml) análogamente al Ejemplo 20. El aislamiento dio como resultado el compuesto del título (2 mg, 0,004 mmol) con un rendimiento del 4%.

CL-EM: (M+H^{+}) 362,3.

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Ejemplo 73 N-[2-(3-dimetilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-2-fluoro-3-trifluorometil-benzamida

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99

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Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 2-(3-Acetoximetil-feniletinil)-3,5-bis-acetilamino-benzoico 73(b)

Una mezcla de (C_{6}H_{5}CN)_{2}PdCl_{2} (0,8 g, 2 mmol), Cul (0,267 g, 1,4 mmol), y tri-terc-butil-fosfano (1,05 ml, 4 mmol) en dioxano (35 ml, 2,0 M) se agitó a 22ºC durante 0,25 horas. Se añadieron secuencialmente diisopropilamina (17,1 ml, 122 mmol), el intermedio 6(b) del Ejemplo 6 (23 g, 69,9 mmol), 3-etinil-bencil éster del ácido acético (17 g, 98,0 mmol) (ver más adelante para su preparación) y N,N-dimetilformamida (35 ml, 2,0 M). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y las sales se filtraron a través de tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el sólido resultante se trituró con acetato de etilo (25 ml), diclorometano (50 ml) y dietil éter (25 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con diclorometano al 5% en dietil éter (100 ml) dando, tras secado, el intermedio 73(b) (25,7 g) con un rendimiento del 87% como un polvo blanco.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 10,35 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,58-7,38 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

CL-EM: (M-H^{+}) 421,3.

Para la etapa 1, el compuesto 73(a) (3-etinil-bencil éster del ácido acético) se preparó como sigue:

\newpage

Etapa 1a-1c

100

Etapa 1a

Preparación de 3-trimetilsilaniletinil-benzaldehído bruto 73(a1)

3-Bromobenzaldehído (30 g, 162 mmol), etinil-trimetil-silano (30 ml, 211 mmol), trifenilfosfina (2,13 g, 8 mmol), acetato de paladio (II) (0,91 g, 4 mmol) y trietilamina (540 ml, 0,3 M) se calentaron a 90ºC durante 5 horas, tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se sometió a la cromatografía en gel de sílice (hexano hasta dietil éter/hexano 4:96) dando 3-trimetilsilaniletinil-benzaldehído 73(a1).

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Etapa 1b

Preparación de (3-etinil-fenil)-metanol bruto 73(a2)

A 3-trimetilsilaniletinil-benzaldehído 73(a1) procedente de la etapa 1a en metanol (540 ml, 0,3 M) se añadió KF (18,8 g, 324 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 6 horas. Tras enfriar a 0ºC, se añadió cuidadosamente NaBH_{4} (6,13 g, 162 mmol) durante 0,5 horas. Se añadió cuidadosamente solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y los volátiles se eliminaron a vacío. Se añadió acetato de etilo (200 ml), y la fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó con MgSO_{4} y se filtró. Los volátiles se eliminaron a vacío dando (3-etinil-fenil)-metanol bruto 73(a2).

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Etapa 1c

Preparación de ácido acético 3-etinil-bencilo 73(a)

El (3-etinil-fenil)-metanol bruto 73(a2) procedente de la etapa 1b, anhídrido acético (20 ml, 21 mmol), diisopropiletilamina (85 ml, 486 mmol) y 4-dimetilamino-piridina (0,3963,2 mmol) se agitaron en CH_{2}Cl_{2} (540 ml, 0,3 M) durante 0,5 horas. Se añadió cuidadosamente solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se filtró. Los volátiles se eliminaron a vacío dando, tras la cromatografía en gel de sílice (hexanos hasta dietil éter/hexanos 12:88), ácido acético 3-etinil-bencilo (a) (17,83 g) con un rendimiento del 63%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 7,32-7,01 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 4,01 (s, 1H), 1,89 (s, 3H).

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 6-Acetilamino-2-(3-hidroximetil-fenil)-1H-indol-4-carboxílico73(c)

De manera análoga a la etapa 4 del Ejemplo 6, el intermedio 73(b) (24 g, 56,8 mmol) se cicló al intermedio 73(c) (10,1 g) con un rendimiento del 52%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,89 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89 (bs, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 7,7, 7,5 Hz), 7,33 (bs, 2H), 5,37 (dd, 1H, J = 5,8, 5,7 Hz), 4,64 (d, 2H, J = 5,65 Hz), 3,99 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 339,0.

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Etapa 3

Preparación de 8-Amino-2-(3-dimetilaminometil-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino [4,5,6-cd]indol-6-ona 73(d)

A una solución del intermedio 73(c) (1 g, 3 mmol) en diclorometano (0,1 M, 30 ml) se añadió 2,4,6-Colidina (1,56 ml, 12 mmol) seguido de (CH_{3}SO_{2})_{2}O (0,62 g, 3,6 mmol). Tras agitar durante 2 horas, se añadió dimetilamina (solución 5,6 M en etanol, 2,6 ml, 15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 22ºC. Los volátiles se eliminaron a vacío, y la mezcla bruta se disolvió en metanol (15 ml). Se añadió cuidadosamente HCl anhidro 4M en dioxano (15 ml, 60 mmol), y la solución se calentó a 90ºC durante 2,5 horas. Tras enfriar a 22ºC, los volátiles se eliminaron a vacío y el metil éster del ácido 6-amino-2-(3-dimetilaminometil-fenil)-1H-indol-4-carboxílico bruto se formiló y cicló de manera análoga a la etapas 4 y 5 del Ejemplo 3. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/amoniaco 2M en alcohol
isopropílico 90:10 hasta 75:25) proporcionó el intermedio 73(d) (0,3 g, 0,9 mmol) con un rendimiento del 30%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,54 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 7,55-7,32 (m, 5H), 6,98 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,2 (bs, 2H), 3,49 (a, 2H), 2,20 (bs, 6H).

CL-EM: (M+H^{+}) 334,2.

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Etapa 4

Preparación del compuesto del título: N-[2-(3-dimetilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-2-fluoro-3-trifluorometil-benzamida

La preparación a partir del intermedio 73(d) (0,11 g, 0,4 mmol), ácido 2-Fluoro-3-trifluorometil-benzoico (0,103 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,183 ml, 1,6 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,188 g, 0,6 mmol) y N,N-dimetilformamida (02 M, 1,7 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (90:10 a 80:20 en DMSO (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0145 g) en con un rendimiento del 3,5%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,46 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,75-7,66(m, 2H), 7,64-7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,23-7,10 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,23 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 421,1.

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Ejemplo 74 1-[3-(metilamino)propil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cdindol-8-carboxilato de metilo trifluoroacetato]

101

A una solución del compuesto del título del Ejemplo 39 (0,32 g, 1 mmol) en DMSO anhidro (10 ml) se añadió (NaH) (suspensión al 60% en aceite mineral) (0,088 g, 2,2 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 5 minutos, tras lo cual se añadió 1,2-dibromopropano (0,24 g, 1,2 mmol). La mezcla se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, en cuyo momento se añadió una solución de metilamina 2M en alcohol (4 ml, 8 mmol). La mezcla se sometió a HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-50% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones más puras se combinaron y liofilizaron dando el compuesto del título (0,0209 g) con un rendimiento del 4,1%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 10,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,70-7,55 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 4,41 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,80-2,60 (amplio, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,95-1,75 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 391,2.

EMAR: C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}\cdotH: 391,1771, encontrado 391,1768.

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Ejemplo 75 6-oxo-2-fenil-N-((1,2-trans)-2-fenilciclopropil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cdindol-8-carboxamida]

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102

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La preparación del Ejemplo 75 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,34 g, 1 mmol), clorhidrato de \pm(1,2-trans)-2-fenilciclopropilamina (0,2 g, 1,2 mmol), trietilamina (0,28 ml, 2 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,46 g, 1,2 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la del ejemplo 76. La HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-100% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), también de manera análoga, proporcionó el compuesto del título (0,0145 g) con un rendimiento del 64%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,46 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz) 7,75-7,66 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,23-7,10 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,23 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 421,1.

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Ejemplo 76 N-(2-Hidroxi-2-feniletil)-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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103

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A una solución del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,105 g, 0,306 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió trietilamina (0,085 ml, 0,612 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,232 g, 0,612 mmol). Tras aproximadamente 5 min, se añadió 2-amino-1-feniletanol (0,084 g, 0,612 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se sometió a HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-100% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), y las fracciones más puras se combinaron y liofilizaron dando el compuesto del título (0,018 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 14%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,47 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,68 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,24-7,41 (m, 5H), 4,80-4,84 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 2H).

EMAR calculada para C_{25}H_{21}N_{4}O_{3} 425,1614 (M+H), encontrado 425,1633.

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Ejemplo 77 6-oxo-2-fenil-N-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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104

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La preparación del Ejemplo 77 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,1 g, 0,291 mmol), 3-(trifluorometil)bencilamina (0,102 g, 0,582 mmol), trietilamina (0,081 ml, 0,582 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,221 g, 0,582 mmol) en DMSO (2 ml) se realizó de manera análoga a la del Ejemplo 76. La HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-100% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), también de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,024 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 18%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,49 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,33 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52-7,72 (m, 10H), 4,58 (d, 3H, J = 5,7 Hz).

EMAR calculada para C_{25}H_{18}N_{4}O_{2}F3 463,1382 (M+H), encontrado 463,1391.

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Ejemplo 78 6-oxo-2-fenil-N-(1-feniletil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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105

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La preparación del Ejemplo 78 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,103 g, 0,3 mmol), 1-feniletilamina (0,0727 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,6 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,228 g, 0,6 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. La HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-100% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0081 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 6,6%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,44 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,03 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,16-5,25 (m, 1H), 1,51 (d, 3H, J = 6,8 Hz).

EMAR calculada para C_{25}H_{21}N_{4}O_{2} 409,1665 (M+H), encontrado 409,1679.

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Ejemplo 79 N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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106

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La preparación del Ejemplo 79 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,0979 g, 0,285 mmol), 1-(4-fluorofenil)etilamina (0,0793 g, 0,57 mmol), trietilamina (0,079 ml, 0,57 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,217 g, 0,57 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. La HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-100% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0043 g) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 3,5%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,44 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,03 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 5,15-5,24 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

EMAR calculada para C_{25}H_{20}N_{4}O_{2}F 427,1570 (M+H), encontrado 427,1584.

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Ejemplo 80 N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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107

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La preparación del Ejemplo 80 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,1 g, 0,291 mmol), 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (0,0775 g, 0,582 mmol), trietilamina (0,081 ml, 0,582 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,221 g, 0,582 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0045 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 3,7%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,45 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,18-7,28 (m, 4H), 5,56-5,64 (m, 1H), 2,79-3,06 (m, 2H), 1,98-2,46 (m, 2H).

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Ejemplo 81 6-oxo-2-fenil-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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108

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La preparación del Ejemplo 81 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,103 g, 0,3 mmol), 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamina (0,0883 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,6 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,228 g, 0,6 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-100% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0136 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 10%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,44 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,10-7,23 (m, 4H), 5,23-5,30 (m, 1H), 2,75-2,81 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H), 1,74-1,90 (m, 2H).

EMAR calculada para C27H_{23}N_{4}O_{2} 435,1821 (M+H), encontrado 435,1810.

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Ejemplo 82 N-[1-Metil-1-(4-metilfenil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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109

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La preparación del Ejemplo 82 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,103 g, 0,3 mmol), 1-metil-1-(4-metilfenil)etilamina (0,0895 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,6 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,228 g, 0,6 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0304 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 23%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,41 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 6,80 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,26 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 2,25 (s, 3H), 1,67 (s, 6H).

EMAR calculada para C_{27}H_{25}N_{4}O_{2} 437,1978 (M+H), encontrado 437,1987.

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Ejemplo 83a [2-(3-dimetilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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110

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La preparación del Ejemplo 83a a partir del intermedio 73(d) del Ejemplo 73 (0,11 g, 0,33 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (0,08 g, 0,5 mmol), trietilamina (0,183 ml, 1,32 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,188 g, 0,5 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,2 M, 1,7 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} 90:10 a 80:20/amoniaco 2M en alcohol isopropílico) dio como resultado el compuesto del título (0,12 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 76%.

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Ejemplo 83b [2-(3-dimetilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico, sal de HCl

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111

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El compuesto del título del Ejemplo 83a (0,075 g, 0,16 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se trató con 4M HCl en dioxano (0,043 ml, 0,17 mmol). Tras concentrar hasta sequedad, el compuesto del título (0,08 g) se obtuvo con rendimiento cuantitativo.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,19 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,02 (a, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,71-7,59 (m, 4H), 7,34-7,17 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 2,78 (d, 6H, J = 4,6 Hz), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{29}H_{28}N_{5}O_{2}, 478,2243, encontrado 478,2261.

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Ejemplo 84 N-(2-Hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-il)-acetamida

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112

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Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 3,5-Bis-acetilamino-2-(3-hidroxi-prop-1-inil)-benzoico 84(a)

El intermedio 6(b) (10 g, 30,4 mmol) del Ejemplo 6 y alcohol propargílico se hicieron reaccionar de manera análoga a la etapa 1 del Ejemplo 73. El intermedio 84(a) (0,85 g) se obtuvo con un rendimiento del 9%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 10,29 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,34 (t, 1H, J = 5,84 Hz), 4,38 (d, 2H, J = 5,84 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 3,5-Bis-acetilamino-2-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-prop-1-inil]-benzoico 84(b)

Cloro-terc-butil-difenil-silano (1,3 g, 2 mmol), imidazol (0,54 g, 7,9 mmol) y el intermedio 84(a) (0,48 g, 1,6 mmol) se agitaron en N,N-dimetilformamida (0,2 M, 15 ml) durante 0,5 horas a 22ºC. Se añadió metanol, los volátiles se eliminaron a vacío, y se añadió acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1N, salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró, y los volátiles se eliminaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 80:20) dio como resultado el Intermedio 84(b) (0,5 g) con un rendimiento del 59%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 10,31 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,74-7,68 (m, 4H), 7,50-7,41 (m, 6H), 4,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).

CL-EM: (M-H^{+}) 541,1.

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Etapa 3

Preparación de metil éster del ácido 6-Acetilamino-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-1H-indol-4-carboxílico 84(c)

De manera análoga a la etapa 5 del Ejemplo 5, a partir del intermedio 84(b) (0,46 g, 0,84 mmol) se hizo reaccionar proporcionando el intermedio 84(c) (0,24 g) con un rendimiento del 57%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,36 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,74-7,66 (m, 4H), 7,50-7,41 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

CL-EM: (M-H^{+}) 499,1.

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Etapa 4

Preparación de N-[2-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida 84(d)

De manera análoga a la etapas 4 y 5 del Ejemplo 3, el intermedio 84(c) (0,2 g, 0,4 mmol) se formiló y cicló proporcionando el intermedio 84(d) (0,14 g) en con un rendimiento del 69%.

CL-EM: (M-H^{+}) 509,1.

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Etapa 5

Preparación del compuesto del título: N-(2-Hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

A una solución del intermedio 84(d) (0,085 g, 0,17 mmol) en tetrahidrofurano (0,1 M, 1,6 ml) se añadió una solución 1M de fluoruro de tetra-butilamonio en tetrahidrofurano (0,184 ml, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a 22ºC durante 2 horas, y el sólido amarillo se recogió por filtración y se lavó con metanol (5,0 ml) y dietil éter (5,0 ml) dando el compuesto del título (0,029 g) en con un rendimiento del 64%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 11,74 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,47 (dd, 1H, J = 5,5, 5,5 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 5,4 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 273,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{13}H_{13}N_{4}O_{3}, 273,1001, encontrado 273,0988.

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Ejemplo 85 3-{6-oxo-8-[((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-bencil éster del ácido acético

113

Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 2-(3-Hidroximetil-fenil)-6-[(1R,2R)-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-indol-4-carboxílico 85(a)

El intermedio 73(c) procedente del Ejemplo 73 (1,8 g, 5 mmol) se disolvió en metanol (22 ml). Se añadió cuidadosamente HCl 4M en dioxano (22 ml, 75 mmol), y la solución se calentó a 90ºC durante 1 hora. Tras enfriar a 22ºC, los volátiles se eliminaron a vacío dando el metil éster del ácido 6-amino-2-(3-hidroximetil-fenil)-1H-indol-4-carboxílico que a continuación se combinó con ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (2 g, 12,5 mmol), trietilamina (3,5 ml, 25 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (4,7 g, 12,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2 M, 25 ml) y se agitó a 22ºC durante 12 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío y la mezcla bruta disuelta en metanol (25 ml, 0,2 M) se trató con K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10 mmol) durante 1 hora a 22ºC. El exceso de K_{2}CO_{3} se eliminó por filtración, y se añadió ácido acético (2 gotas) al filtrado. Tras evaporación del filtrado, el residuo se sometió a la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 90:10 a 100:0) que proporcionó el intermedio 85(a) (1,1 g, 2,5 mmol) con un rendimiento del 50%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,83 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 7,7, 7,5 Hz), 7,35-7,17 (m, 7H), 5,30 (dd, 1H, J = 5,8, 5,6 Hz), 4,59 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{27}H_{25}N_{2}O_{4}, 441,1828, encontrado 441,1814.

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 2-(3-Acetoximetil-fenil)-6-[(1R,2R)-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-indol-4-carboxílico 85(b)

A una suspensión del intermedio 85(a) (1,1 g, 2,3 mmol) en acetato de etilo (22 ml, 0,1 M) se añadió 4-(dimetilamino)-piridina (0,28 g, 2,3 mmol) y anhídrido acético (0,47 g, 4,6 mmol). La mezcla se agitó a 22ºC durante 1 h, y los volátiles se eliminaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/Hexanos 70:30 a 100:0) proporcionó el intermedio 85(b) (1,1 g, 2,3 mmol) con rendimiento cuantitativo.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,85 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,7, 7,6 Hz), 7,37-7,13 (m, 7H), 5,15 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{29}H_{27}N_{2}O_{5}, 483,1920, encontrado 483,1945.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: 3-{6-oxo-8-[((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-bencil éster del ácido acético

De manera análoga a la etapas 4 y 5 del Ejemplo 3, el intermedio 85(b) (0,75 g, 1,56 mmol) se formiló y cicló. Purificación mediante la cromatografía en gel de sílice (40:60 a100:0 acetato de etilo/Hexanos) dio como resultado el compuesto del título (0,505 g, 1,03 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 66%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,13 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,68-7,45 (m, 6H), 7,34-7,17 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 2,50-2,34 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 4H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 1H).

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{29}H_{25}N_{4}O_{4}, 493,1876, encontrado 493,1882.

Anal. Calc. para C_{29}H_{24}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O: C, 69,70; H, 5,00; N, 11,21. Encontrado: C, 69,71; H, 5,03; N, 11,33.

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Ejemplo 86 [2-(3-hidroximetil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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114

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El compuesto del título del Ejemplo 85 (0,288 g, 0,58 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,161 g, 1,17 mmol) se agitaron en metanol (0,2 M, 1,7 ml) y tetrahidrofurano (0,2 M, 1,7 ml) durante 1,5 horas a 22ºC. Una vez la solución se filtró y acidificó con dos gotas de ácido acético glacial, los volátiles se eliminaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 40:60 a 0:100) dio como resultado el compuesto del título (0,26 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 95%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,11 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,55-7,17 (m, 9H), 5,35 (dd, 1H, J = 5,8, 5,6 Hz), 4,60 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H).

CL-EM: (M-H^{+}) 449,1.

Anal. Calc. para C_{27}H_{22}N_{4}O_{3} 0,1 CH_{2}Cl_{2} 0,1 C2H5O2CCH_{3}: C, 70,61; H, 4,96; N, 11,98. Encontrado: C, 70,01; H, 4,95; N, 11,95.

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Ejemplo 87 N-(2,4-Difluorobencil)-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

115

La preparación del Ejemplo 87 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,102 g, 0,297 mmol), 2,4-difluorobencilamina (0,085 g, 0,594 mmol), trietilamina (0,083 ml, 0,594 mmol), y Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,'N'-tetrametiluronio (0,226 g, 0,594 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0044 g) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 3,4%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,48 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,20 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 4,49 (d, 2H, J = 5,3 Hz).

EMAR calculada para C_{24}H_{17}N_{4}O_{2}F_{2} 431,1320 (M+H), encontrado 431,1324.

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Ejemplo 88 terc-butil éster del ácido 4-[2-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-etil]-piperidina-1-carboxílico

116

La preparación del Ejemplo 88 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (44 mg, 0,141 mmol), terc-butil éster del ácido 4-(2-carboxi-etil)-piperidina-1-carboxílico (43 mg, 0,169 mmol), trietilamina (0,059 ml, 0,423 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (64 mg, 0,169 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con CH_{2}Cl_{2}:hexano:metanol 8:5:2), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (62 mg, 0,120 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 85%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,15 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70-7,46 (m, 7H), 3,96-3,87 (m, 2H), 2,75-2,63 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 5H), 1,40 (s, 9H), 1,06-0,98 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 416,3, (M+Na^{+}) 538,3.

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Ejemplo 89 (E)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-acrilamida

117

La preparación del Ejemplo 89 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (40 mg, 0,128 mmol), ácido (E)-3-fenil-acrílico (23 mg, 0,154 mmol), trietilamina (0,054 ml, 0,384 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (59 mg, 0,154 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con hexano:acetona 2:1), igualmente de manera análoga, tras una trituración final con metanol dio como resultado el compuesto del título (47 mg, 0,116 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 90%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,14 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,71-7,40 (m, 13H), 6,87 (d, 1H, J = 16,2 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 407,1, (M+Na^{+}) 429,0, (M-H^{-}) 405,2.

Anal. Calc. para C_{25}H_{18}N_{4}O_{2} 2,7 H_{2}O: C, 65,98; H, 5,18; N, 12,31.

Encontrado: C, 65,62; H, 4,63; N, 12,10.

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Ejemplo 90 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2E,4E)-Hexa-2,4-dienoico

118

La preparación del Ejemplo 90 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (41 mg, 0,131 mmol), ácido (2E,4E)-hexa-2,4-dienoico (18 mg, 0,157 mmol), trietilamina (0,055 ml, 0,393 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (60 mg, 0,157 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con hexano:acetona 2:1), igualmente de manera análoga, tras una trituración final con metanol dio como resultado el compuesto del título (8 mg, 0,022 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 16%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,13 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,71-7,48 (m, 7H), 7,15 (m, 1H), 6,38-6,07 (m, 3H), 1,84 (d, 3H, J = 5,8 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 371,1, (M+Na^{+}) 393,0.

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Ejemplo 91 (2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida (clorhidrato)

119

El compuesto del título del Ejemplo 59 (210 mg, 0,41 mmol) se trató con HCl 4M en dioxano y se dejó agitando bien tapado como suspensión durante aproximadamente 4 horas tras lo cual los componentes volátiles se evaporaron y se añadió dietil éter y se evaporó varias veces. Los sólidos resultantes se disolvieron en metanol, se precipitaron con dietil éter, y recogieron dando el compuesto del título (161 mg, 0,36 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 87%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,27 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,36 (s a, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,78-7,64 (m, 3H), 7,63-7,48 (m, 4H), 3,81 (s a, 1H), 1,91-1,58 (m, 6H), 1,31-1,00 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 416,1,(M+Na^{+}) 438,2.

Anal. Calc. para C_{24}H_{25}N_{5}O_{2} 1,5 HCl \cdot 2,0 H_{2}O: C, 56,94; H, 6,07; N, 13,84.

Encontrado: C, 57,20; H, 6,01; N, 13,57.

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Ejemplo 92 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-piperidin-4-il-propionamida; compuesto con ácido trifluoroacético

120

La preparación del Ejemplo 92 a partir del compuesto del título del Ejemplo 88 (52 mg, 0,101 mmol) y TFA al 45% en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 20. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (50 mg, 0,084 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 82%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,07 (s, 1H), \delta 10,38 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,45 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70-7,44 (m, 7H), 3,31-3,20 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,41-2,31 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 3H); 1,38-1,19 (m, 2H).

Anal. Calc. para C_{24}H_{25}N_{5}O_{2} \cdot 1,5 TFA 0,8 H_{2}O: C, 53,64; H, 4,75; N, 11,58.

Encontrado: C, 53,59; H, 4,74; N, 11,55.

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Ejemplo 93 6-oxo-2-fenil-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

121

La preparación del Ejemplo 93 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,105 g, 0,306 mmol), (1R)-1-feniletilamina (0,0742 g, 0,612 mmol), trietilamina (0,085 ml, 0,612 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,233 g, 0,612 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0235 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 19%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,44 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,03 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 5,16-5,25 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

EMAR calculada para C_{25}H_{21}N_{4}O_{2} 409,1665 (M+H), encontrado 409,1666.

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Ejemplo 94 6-oxo-2-fenil-N-[(1S)-1-feniletil]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

122

La preparación del Ejemplo 94 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,0976 g, 0,284 mmol), (1 S)-1-feniletilamina (0,0688 g, 0,568 mmol), trietilamina (0,079 ml, 0,568 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,216 g, 0,568 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0197 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 17%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,44 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 5,16-5,25 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

EMAR calculada para C_{25}H_{21}N_{4}O_{2} 409,1665 (M+H), encontrado 409,1666.

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Ejemplo 95 N-[1-(4-Clorofenil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

123

La preparación del Ejemplo 95 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,104 g, 0,303 mmol), 1-(4-clorofenil)etilamina (0,0943 g, 0,606 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,606 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,606 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0025 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 1,9%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,45 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,38-7,44 (m, 4H), 5,13-5,22 (m, 1H), 1,49 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

EMAR calculada para C_{25}H_{20}N_{4}O_{2}Cl 443,1275 (M+H), encontrado 443,1265.

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Ejemplo 96 N-[1-(4-Hidroxifenil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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124

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La preparación del Ejemplo 96 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,104 g, 0,303 mmol), 1-(4-hidroxifenil)etilamina (0,0831 g, 0,606 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,606 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,606 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0205 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 16%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,42 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,21 (s a, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,51-7,61 (m, 4H), 7,21 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,08-5,16 (m, 1H), 1,46 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

EMAR calculada para C_{25}H_{21}N_{4}O_{3} 425,1614 (M+H), encontrado 425,1626.

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Ejemplo 97 2,3-Difluoro-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il) benzamida

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125

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La preparación del Ejemplo 97 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (40 mg, 0,128 mmol), ácido 2,3-difluoro-benzoico (24 mg, 0,154 mmol), trietilamina (0,054 ml, 0,384 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (59 mg, 0,154 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con hexano:acetona 2:1 aumentando hasta 1:1 hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (24 mg, 0,058 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 45%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,20 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72-7,45 (m, 8H), 7,37 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 417,0, (M+Na^{+}) 439,1.

(ambos eluídos con hexano:acetona 2:1 aumentando hasta hexano:acetona 1:1) dio como resultado el compuesto del título (14 mg, 0,042 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 40%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,79 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46-7,17 (m, 3H), 2,30 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 337,1, (M+Na^{+}) 359,1.

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Ejemplo 100 (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico ácido (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida

126

Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 6-[((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-indol-4-carboxílico 100(a)

Preparación del intermedio 100(a) a partir del intermedio 2(b) del Ejemplo 2 (111 mg, 0,49 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (119 mg, 0,73 mmol), trietilamina (0,273 ml, 1,96 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (278 mg, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el intermedio bruto 100(a) (222 mg) como un sólido castaño con el que se continuó sin purificación.

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Etapa 2

Preparación de metil éster del ácido 3-Formil-6-[((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-indol-4-carboxílico 100(b)

El intermedio 100(a) (214 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml) y se trató con reactivo Vilsmeier (0,147 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 3, Etapa 4. Tras la adición, se formó un precipitado inmediato originando una suspensión espesa. Se añadió más CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml) para facilitar la agitación. Se añadió también más reactivo Vilsmeier (0,147 ml). Tras c.a. 10 min, se añadió hexano, y los sólidos se dejaron sedimentar. Tras decantar el sobrenadante. se añadió más hexano y se repitió la trituración, descartando ambos triturados. Al resto de los sólidos se añadió metanol (8 ml) junto con K_{2}CO_{3} (750 mg, 5,43 mmol) y H_{2}O (4 ml), y el

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Ejemplo 98 2,3-dimetil-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida

127

La preparación del Ejemplo 98 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (42 mg, 0,134 mmol), ácido 2,3-dimetil-benzoico (24 mg, 0,161 mmol), trietilamina (0,056 ml, 0,402 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (61 mg, 0,161 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La mezcla se agitó como suspensión espesa y se añadieron más ácido 2,3-dimetil-benzoico (12 mg, 0,08 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (30 mg, 0,08 mmol) tras 48 horas para impulsar la reacción a su terminación. La mezcla se filtró para recoger los sólidos que a continuación se lavaron con metanol. Tras secar los sólidos bajo alto vacío, el compuesto del título (32 mg, 0,078 mmol) se obtuvo como un polvo amarillo con un rendimiento del 58%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 2,14 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,63-7,49 (m, 4H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 409,1, (M+Na^{+}) 431,1.

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Ejemplo 99 3-Fluoro-2-metil-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida

128

La preparación del Ejemplo 99 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (21 mg, 0,105 mmol), ácido 3-fluoro-2-metil-benzoico (19 mg, 0,126 mmol), trietilamina (0,044 ml, 0,315 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (48 mg, 0,126 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 ml) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La mezcla se agitó como suspensión espesa y se añadieron más 3-fluoro-2-metil-benzoico ácido (11 mg, 0,07 mmol) y hexafluorofosfato y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (27 mg, 0,07 mmol) tras 24 horas para impulsar la reacción a su terminación. Purificación, igualmente de manera análoga, excepto en que requirió dos cromatografías sucesivas en gel de sílice, la mezcla se dejó agitando. Tras c.a. 30 min, se añadió acetato de etilo y los agregados de K_{2}CO_{3}/H_{2}O se eliminaron mediante decantación del producto en solución. Los disolventes a continuación se redujeron en volumen, se añadió más acetato de etilo, y el producto se sometió a trabajo extractivo dando el intermedio 100(b) (117 mg, 0,32 mmol) como un polvo de color marrón en un rendimiento bruto combinado de aproximadamente un 66% durante las etapas 1 y 2.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

El intermedio 100(b) (105 mg), ácido acético (0,048 ml, 0,84 mmol) y H_{2}NNH_{2}. H_{2}O (0,084 ml, 1,74 mmol) en metanol anhidro (4,4 ml) se calentaron a reflujo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 3, Etapa 5. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetona 2:1 a continuación 1:1 dando el compuesto del título (61 mg, 0,17 mmol) con un rendimiento aproximadamente del 57% del para la tercera etapa.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,74 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,36 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 345,2, (M+Na^{+}) 367,1.

Anal. Calc. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{2} \cdot 0,6 H_{2}O \cdot 0,1 metanol \cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2}: C, 66,13; H, 4,89; N, 15,27.

Encontrado: C, 66,19; H, 5,03; N, 15,07.

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Procedimiento alternativo para la preparación del Ejemplo 100

La preparación del Ejemplo 100 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (3,0 g, 12,7 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxílico (2,36 g, 14,6 mmol) (preparado como se describe en A. Thurkauf, y col. (2000) J. Med. Chem. 43:3923-3932), trietilamina (8,8 ml, 63,4 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (5,3 g, 14,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (30,0 ml, 0,4 M) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (metanol/acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} 5:50:45), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (3,67 g, 10,7 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 84%.

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Ejemplo 101 N-[2-Hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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129

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La preparación del Ejemplo 101 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,238 g, 0,693 mmol), 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etilamina clorhidrato (0,264 g, 1,39 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,08 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,528 g, 1,39 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 20-100% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0414 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 14%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 2,47 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,27 (s a, 1H), 8,68 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,08-7,13 (m, 1H), 6,76-6,81 (m, 2H), 6,61-6,64 (m, 1H), 4,70-4,74 (m, 1H).

EMAR calculada para C_{25}H_{21}N_{4}O_{4} 441,1563 (M+H), encontrado 441,1543.

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Ejemplo 102 6-oxo-2-fenil-1,3,5,6-tetrahidro[1,2]oxazepino[6,5,4-cd]indol-8-carboxilato de metilo

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130

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Etapa 1

Preparación de 1-terc-butil-4,6-dimetil-3-formil-2-fenil-1H-indol-1,4,6-tricarboxilato 102(a)

A una solución del intermedio 39(e) del Ejemplo 39 (2,25 g, 6,7 mmol), y bicarbonato de di-terc-butilo (11,68 g, 54 mmol) en 150 ml de tetrahidrofurano se añadió una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral (1,60 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} seguido de la cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 102(a) (1,97 g), con un rendimiento del 67%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 9,56 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70-7,50 (m, 5H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,20 (s, 9H).

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Etapa 2

Preparación de ácido 1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(hidroximetil)-6-(metoxicarbonil)-2-fenil-1H-indol-4-carboxílico 102(b)

El intermedio 102(a) (1,95 g) se disolvió en metanol (200 ml) y NaBH_{4} (1,70 g) se añadió y se agitó durante 15 min. Tras eliminar el disolvente, la cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 102(b) (1,81 g) con un rendimiento del 92%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 8,97 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,10 (d, 1H, H = 1,5 Hz), 7,35-7,55 (m, 5H), 4,61 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,41 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,16 (s, 9H).

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Etapa 3

Preparación de 1-terc-Butil-4,6-dimetil-3-(clorometil)-2-fenil-1H-indol-1,4,6-tricarboxilato 102(c)

A una solución del intermedio 102(b) (1,68 g, 3,8 mmol) y CCl_{4} (3,50 g, 23 mmol) en 20 ml de diclorometano se añadió Ph_{3}P (2,42 g, 9,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó usando la cromatografía en gel de sílice dando el intermedio 102(c) (1,53 g) con un rendimiento del 87%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 8,97 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,35-7,55 (m, 5H), 4,61 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,41 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,16 (s, 9H).

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Etapa 4

Preparación de 4,6-dimetil 3-{[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)oxi]metil}-2-fenil-1H-indol-1,4,6-tricarboxilato de 1-terc-Butilo 102(d)

Una mezcla del intermedio 102(c) (0,23 g, 0,5 mmol), N-hidroxiftalimida (0,24 g, 1,5 mmol) y Na_{2}CO_{3} (0,32 g, 3 mmol) se agitó en DMSO anhidro (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El trabajo extractivo en acetato de etilo, seguido de la cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 102(d) (0,16 g) con un rendimiento del 55%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 9,02 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,31 (d, 1H, H = 1,1 Hz), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,64-7,71(m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 2H, J = 7,6), 7,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).

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Etapa 5

Preparación del compuesto del título Metil-6-oxo-2-fenil-1,3,5,6-tetrahidro[1,2]oxazepino[6,5,4-cd]indol-8-carboxilato

Una mezcla del intermedio 102(d) (0,15 g, 0,26 mmol) e hidrazina (0,20 g, 6,3 mmol) en metanol (15 ml) se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Tras evaporación del disolvente, el residuo se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y ácido trifluoroacético (7,5 ml) y se agitó durante 2 horas. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se sometió HPLC preparativa de fase invertida dando como resultado el compuesto del título (34,8 mg) con un rendimiento del 42%

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,20 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,21 (d, 1H, H = 1,2 Hz), 7,40-7,75 (m, 5H), 5,44 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 5,22 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,92 (s, 3H).

CL-EM (M^{+} +1): 323,0.

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Ejemplo 103 N-(4-Fluorobencil-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

131

La preparación del Ejemplo 103 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,108 g, 0,314 mmol), 4-fluorobencilamina (0,079 g, 0,628 mmol), trietilamina (0,088 ml, 0,628 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,239 g, 0,628 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0121 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 9,3%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,47 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,23 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,51-7,63 (m, 4H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 4,46 (d, 2H, J = 5,7 Hz).

EMAR calculada para C_{24}H_{18}N_{4}O_{2}F 413,1414 (M+H), encontrado 413,1394.

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Ejemplo 104 6-oxo-2-fenil-N-(2,3,5-trifluorobencil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

132

La preparación del Ejemplo 104 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,101 g, 0,294 mmol), 2,3,5-trifluorobencilamina (0,0947 g, 0,588 mmol), trietilamina (0,082 ml, 0,588 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,224 g, 0,588 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,006 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 4,5%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,50 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 9,27 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 4,56 (d, 2H, J = 4,9 Hz).

EMAR calculada para C_{24}H_{16}N_{4}O_{2}F_{3} 449,1225 (M+H), encontrado 449,1209.

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Ejemplo 105 N-[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

133

La preparación del Ejemplo 105 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,101 g, 0,294 mmol), 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (0,143 g, 0,588 mmol), trietilamina (0,082 ml, 0,588 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,224 g, 0,588 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,004 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 2,6%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,50 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 9,37 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52-7,62 (m, 4H), 4,67 (d, 2H, J = 5,7 Hz).

EMAR calculada para C_{26}H_{17}N_{4}O_{2}F_{6} 531,1256 (M+H), encontrado 531,1272.

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Ejemplo 106 N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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La preparación del Ejemplo 106 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,105 g, 0,306 mmol), 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencilamina (0,118 g, 0,612 mmol), trietilamina (0,085 ml, 0,612 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronlum (0,233 g, 0,612 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0205 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 14%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,49 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,30 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,69-7,75 (m, 4H), 7,45-7,63 (m, 5H), 4,53 (d, 2H, J = 5,7 Hz).

EMAR calculada para C_{25}H_{17}N_{4}O_{2}F_{4} 481,1287 (M+H), encontrado 481,1291.

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Ejemplo 107 N-[(1-Hidroxi-5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-metil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

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135

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La preparación del Ejemplo 107 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,104 g, 0,303 mmol), 1-(aminometil)-5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (0,124 g, 0,606 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,606 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,606 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (0,0145 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 9,7%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,47 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,48-8,52 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,66-3,73 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,81-1,98 (m, 4H).

EMAR calculada para C_{30}H_{29}N_{4}O_{3} 493,2240 (M+H), encontrado 493,2252.

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Ejemplo 108 N-[(1R)-1-(1-Naftil)etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

136

La preparación del Ejemplo 108 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,105 g, 0,306 mmol), 1-(1-naftil)etilamina (0,105 g, 0,612 mmol), trietilamina (0,085 ml, 0,612 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,233 g, 0,612 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0161 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 12%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,44 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,14 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 4H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,46-7,63 (m, 7H), 5,34-5,140 (m, 1H), 1,61 (d, 3H, J = 6,8 Hz).

EMAR calculada para C_{29}H_{23}N_{4}O_{2} 459,1821 (M+H), encontrado 459,1795.

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Ejemplo 109 2-{[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)carbonil]amino}malonato de Dietilo

137

La preparación del Ejemplo 109 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,106 g, 0,309 mmol), clorhidrato de 2-aminomalonato de dietilo (0,131 g, 0,618 mmol), trietilamina (0,129 ml, 0,926 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,235 g, 0,618 mmol) en DMSO (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0064 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 4,5%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,53 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 9,55 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 4H), 5,29-5,32 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 4H), 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz).

EMAR calculada para C_{24}H_{23}N_{4}O_{6} 463,1618 (M+H), encontrado 463,1606.

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Ejemplo 110 N-[(1R)-2-Hidroxi-1-fenil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxamida

138

La preparación del Ejemplo 110 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,17 g, 0,5 mmol), (2R)-2-amino-2-feniletanol (0,0822 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,14 ml, 1 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,6 mmol) en DMSO (8 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,0351 g) con un rendimiento del 17%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,45 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 1H), 3,83-3,60 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 425,1.

Anal. Calc. para C_{25}H_{20}N_{4}O_{3} 0,2 ácido trifluoroacético 1,68 H_{2}O: C, 63,88; H, 4,97; N, 11,73. Encontrado: C, 63,86; H, 4,97; N, 11,66.

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Ejemplo 111 [2-(3-ciclobutilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico, sal de clorhidrato)

139

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Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido (1R,2R)-2-{3-[(terc-Butoxicarbonil-ciclobutil-amino)-metil]-fenil}-6-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-indol-4-carboxílico 111(a)

A una suspensión del intermedio 85(a) del Ejemplo 85 (0,260 g, 0,6 mmol) en diclorometano (6,0 ml, 0,1 M) se añadió 2,4,6-Colidina (0,312 ml, 2,4 mmol) seguido de (CH_{3}SO_{2})_{2}O (0,123 g, 0,7 mmol). Tras agitar durante 1 hora, se añadió ciclobutilamina (0,252 ml, 3,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 22ºC. Los volátiles se eliminaron a vacío y se añadieron diclorometano (6,0 ml), trietilamina (3 mmol) y bicarbonato de di-terc-butilo (1,2 mmol). La mezcla se agitó a 22ºC durante 12 horas y los volátiles se eliminaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el intermedio 111(a) (0,14 g, 0,24 mmol) con un rendimiento del 40%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,82 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 7,7, 7,6 Hz), 7,36-7,08 (m, 7H), 4,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,14-1,95 (m, 5H), 1,62-1,22 (m, 14H).

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Etapa 2

Preparación de terc-butil éster del ácido (1R,2R)-Ciclobutil-(3-{6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-bencil)-carbámico 111(b)

De manera análoga a la etapas 4 y 5 del Ejemplo 3, el intermedio 111(a) (0,13 g, 0,22 mmol) se formiló y cicló. Tras la cromatografía en gel de sílice, El intermedio 111(b) (0,107 g, 0,18 mmol) se obtuvo como un polvo amarillo con un rendimiento del 81%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,55-7,42 (m, 4H), 7,35-7,16 (m, 6H), 4,53 (s, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,14-1,95 (m, 5H), 1,60-1,23 (m, 14H).

CL-EM: (M-H^{+}) 602,2.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: [2-(3-ciclobutilaminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico ácido (sal de clorhidrato)

La preparación a partir del intermedio 111(b) (0,105 g, 0,17 mmol) y HCl 4M en dioxano (1,7 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyendo una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2}/dietil éter y dio como resultado el compuesto del título (0,09 g, 0,17 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 96%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,20 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 9,32 (a, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,75-7,58 (m, 5H), 7,35-7,15 (m, 5H), 4,13 (s, 2H), 3,80-3,50 (tapado m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,28-2,08 (m, 5H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 504,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{31}H_{30}N_{5}O_{2}, 504,2400, encontrado 504,2378.

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Ejemplo 112 [6-oxo-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

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140

\newpage

Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido (1R,2R) 6-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-indol-4-carboxílico 112(a)

A una suspensión del intermedio 85(a) del Ejemplo 85 (0,260 g, 0,6 mmol) en diclorometano (6,0 ml, 0,1 M) se añadió 2,4,6-Colidina (0,312 ml, 2,4 mmol) seguido de (CH_{3}SO_{2})_{2}O (0,123 g, 0,7 mmol). Tras agitar durante 1 hora, se añadió pirrolidina (0,252 ml, 3,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 22ºC. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el intermedio bruto 112(ase llevó directamente a la siguiente etapa.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: [6-oxo-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

De manera análoga a la etapas 4 y 5 del Ejemplo 3, el intermedio 112(a) (0,42 g, 0,85 mmol) se formiló y cicló. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/amoniaco 2,0 M en alcohol isopropílico/alcohol metílico 90:10:0 a 70:20:10) y conversión a la sal de HCl (HCl 4M en dioxano) dio como resultado el compuesto del título (0,04 g, 0,18 mmol) como un polvo amarillo anaranjado con un rendimiento del 9%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,20 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 10,43 (a, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,76-7,62 (m, 5H), 7,34-7,16 (m, 5H), 4,45 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,14-1,85 (m, 5H), 1,55-1,47 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 504,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{31}H_{30}N_{5}O_{2}, 504,2400, encontrado 504,2404.

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Ejemplo 113 Trifluoroacetato de N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-(1,2-trans)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida

141

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Etapa 1

Preparación de metil éster del ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrílico 113(a)

A una solución de fosfito de trietilo en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (472 mg, 19,7 mmol) en pequeñas porciones. Esta mezcla se dejó agitando durante 30 min a la misma baja temperatura, momento en el que se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de 6-trifluorometil-3-piridina carboxaldehido en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Tras 19 horas, la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados de las fracciones orgánicas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se concentraron hasta un aceite amarillo claro. Se llevó a cabo la purificación usando cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 5:95 a continuación 1:9. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron dando el intermedio 113(a) (1,68 g, 6,85 mmol) como un sólido blanco con un rendimiento del 42%.

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Etapa 2

Preparación de ácido (1,2-trans)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico 113(b)

Se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (574 mg, 2,61 mmol) a NaH al 60% en aceite mineral (63 mg, 2,61 mmol), y el matraz se purgó con nitrógeno. Se añadió lentamente metilsulfóxido (10 ml) durante 20 minutos hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. A esta solución lechosa se añadió gota a gota el intermedio 113(a) (493 mg, 2,01 mmol) en metilsulfóxido (15 ml). La solución se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras 26 horas, el exceso de NaH se inactivó cuidadosamente con agua (100 ml). Se añadió etil éter (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con etil éter fresco (3 x 50 ml). Los extractos combinados de capas etéreas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vacío. La cromatografía instantánea en gel de sílice del residuo bruto eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:9 a continuación 1:4 dio dos fracciones puras que tras combinación y concentración bajo presión reducida produjeron el intermedio 113(b) (275 mg, 1,06 mmol) como hojas amarillas con un rendimiento del 53%.

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Etapa 3

Preparación de ácido (1,2-trans)-2-[6-(Trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxílico 113(c)

A una solución del intermedio 113(b) (275 mg, 1,06 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano:agua (4 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (133 mg, 3,18 mmol). La semi-suspensión se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2M (c.a. 2 ml). La mezcla de reacción a continuación se concentró y liofilizó para obtener el intermedio 113(c) como un polvo blanco que contenía cloruro de litio que se llevó arrastró directamente sin mayor purificación.

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Etapa 4

Preparación del compuesto del título:trifluoroacetato de N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida

A una solución del intermedio 113(c) (85 mg, 0,368 mmol) en metilsulfóxido (2 ml) se añadió trietilamina (0,056 ml, 0,405 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (154 mg, 0,405 mmol). Tras c.a. 10 min, se añadió el compuesto del título del Ejemplo 7 (0,102 g, 0,368 mmol). La reacción se tapó y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a HPLC preparativa (acetonitrilo/agua 20-100% que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron dando el compuesto del título (27 mg, 0,045 mmol) como un polvo naranja con un rendimiento del 12%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,11 (a, 1H), 10,50 (a, 1H), 10,39 (a, 1H), 8,71 (a, 1H), 8,15 (a, 2H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,70-7,45 (m, 6H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,67-1,51 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 490,1.

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Ejemplo 114 (2R)-2-Amino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenil-acetamida (sal de clorhidrato)

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142

La preparación del Ejemplo 114 a partir del compuesto del título del Ejemplo 117 impuro (90 mg, 0,18 mmol) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (65 mg, 0,10 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 71% en las dos etapas (incluyendo el Ejemplo 117).

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO); \delta 12,26 (s, 1H, intercambio), 11,08 (s, 1H, intercambio), 10,42 (s, 1H, intercambio), 8,86 (s a, 3H, intercambio), 8,07 (s, 1H), 7,72-7,63 (m, 5H), 7,62-7,41 (m, 7H), 5,22 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 410,1, (M+Na^{+}) 432,0.

Anal. Calc. para C_{24}H_{19}N_{5}O_{2} 5,6 HCl \cdot 0,2 dietil éter: C, 47,40; H, 4,27; N, 11,14.

Encontrado: C, 47,64; H, 4,21; N, 10,91.

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Ejemplo 115 (2R)-2-Amino-N-(6-oxo-2-fenil-6,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida (sal de clorhidrato)

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143

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La preparación del Ejemplo 115 a partir del compuesto del título del Ejemplo 118 (71 mg, 0,136 mmol) y HCl 4M en dioxano (20 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (66 mg, 0,12 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 87% en las dos etapas (procedente del Ejemplo 118).

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,20 (s, 1H, intercambio), 10,66 (s, 1H, intercambio), 10,44 (s, 1H, intercambio), 8,39 (s a, 3H, intercambio), 8,05 (s, 1H), 7,73-7,46 (m, 7H), 7,39-7,22 (m, 5H), 4,19 (m, 1H), 3,21-3,06 (m, 2H, parcialmente oscurecido).

CL-EM: (M+H^{+}) 424,1.

Anal. Calc. para C_{25}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 2,8 HCl \cdot 0,1 dietil éter 0,2 dioxano: C, 57,15; H, 4,83; N, 12,72.

Encontrado: C, 57,33; H, 5,01; N, 12,56.

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Ejemplo 116 1-Amino-ciclohexanocarboxílico ácido (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida sal de clorhidrato)

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144

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La preparación del Ejemplo 116 a partir del compuesto del título del Ejemplo 119 (311 mg, 0,062 mmol) y 4M HCl en dioxano (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyendo una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2}/hexano y dio como resultado el compuesto del título (29 mg, 0,053 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 85%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,29 (s, 1H, intercambio), 10,44 (s, 1H, intercambio), 10,28 (s, 1H, intercambio), 8,36 (s a, 3H, intercambio), 8,11 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74-7,46 (m, 6H), 2,37-2,14 (m, 2H), 1,96-1,35 (m, 8H).

CL-EM: (M+H^{+}) 402,2, (M+Na^{+}) 424,1.

Anal. Calc. para C_{23}H_{23}N_{5}O_{2} \cdot 3,1 HCl 0,1 dietil éter 0,3 dioxano: C, 53,88; H, 5,42; N, 12,77.

Encontrado: C, 53,86; H, 5,60; N, 12,70.

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Ejemplo 117 terc-butil éster del ácido [(R)-(6-oxo-2-fenil-5 6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-fenil-metil]-carbámico

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145

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La preparación del Ejemplo 117 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (44 mg, 0,141 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-fenil-acético (42 mg, 0,169 mmol), trietilamina (0,059 ml, 0,423 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (64 mg, 0,169 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (102 mg) como un polvo amarillo contaminado con una impureza desconocida. El compuesto era el intermedio, con el que se continuó sin más purificación al Ejemplo 91.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,12 (s, 1H), 10,41 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,69-7,48 (m, 10H), 7,42-7,27 (m, 3H), 5,36 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 1,41 (s, 9H).

CL-EM: (M-H^{-}) 508,1, (M+H^{+}) 510,2, (M+Na^{+}) 532,2.

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Ejemplo 118 terc-butil éster del ácido [(R)-1-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-2-fenil-etil]-carbámico

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146

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La preparación del Ejemplo 118 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (43 mg, 0,138 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico (44 mg, 0,166 mmol), trietilamina (0,058 ml, 0,414 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (63 mg, 0,166 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (80 mg) como un polvo amarillo contaminado con una impureza desconocida. El compuesto se llevó sin purificación adicional al Ejemplo 115.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,12 (1H), 10,41 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71-7,48 (m, 7H), 7,38-7,11 (m, 6H), 4,34 (s a, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,87 (m, 1H, parcialmente oscurecido mediante el singlete de la N,N-dimetilformamida ), 1,34 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 524,2, (M+Na^{+}) 546,2.

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Ejemplo 119 terc-butil éster del ácido [1-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico

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147

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La preparación del Ejemplo 119 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (45 mg, 0,142 mmol), ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (42 mg, 0,171 mmol), trietilamina (0,059 ml, 0,426 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronio (65 mg, 0,171 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con hexano:acetona 1:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (38 mg, 0,076 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 53%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,08 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70-7,48 (m, 8H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,47 (m, 5H), 1,40-1,31 (m, 10H).

CL-EM: (M+H^{+}) 502,1, (M+Na^{+}) 524,1.

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Ejemplo 120 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il-amida del ácido (3E)-4-fenil-but-3-enoico

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148

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La preparación del Ejemplo 120 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (44 mg, 0,141 mmol), ácido (E)-4-fenil-but-3-enoico (27 mg, 0,169 mmol), trietilamina (0,059 ml, 0,423 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (64 mg, 0,169 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Cuando la reacción se consideró completa, se filtró la mezcla para recoger los sólidos que se lavaron a continuación con metanol. Tras secar bajo vacío, se obtuvo el compuesto del título (41 mg, 0,0,095 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 68%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,10, (s, 1H, intercambio), 10,38 (s, 1H, intercambio), 10,22 (s, 1H, intercambio), 8,21 (s, 1H), 7,77-7,63 (m, 3H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J = 16,01 Hz), 6,45 (m, 1H).

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO/DCl): \delta 8,20 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,60-7,47 (m, 4H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 16,23 Hz), 6,44 (m, 1H), 3,33 (d, 2H, J = 9,09 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 421,1, (M+Na^{+}) 443,1.

Anal. Calc. para C_{26}H_{20}N_{4}O_{2}. 0,1 H_{2}O \cdot0,1 N,N-dimetilformamida: C, 73,53; H, 4,90; N, 13,37.

Encontrado: C, 73,26; H, 4,50; N, 13,61.

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Ejemplo 121 2-Indan-2-il-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

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149

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La preparación del Ejemplo 121 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (41 mg, 0,131 mmol), ácido indan-2-il-acético (28 mg, 0,157 mmol), trietilamina (0,055 ml, 0,393 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (60 mg, 0,157 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Cuando la reacción se consideró completa, se filtró la mezcla para recoger los sólidos, que se lavaron a continuación con metanol. Tras secar bajo vacío, se obtuvo el compuesto del título (45 mg, 0,101 mmol) como un polvo amarillo 77%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,08, (s, 1H, intercambios), 10,37 (s, 1H, intercambios), 10,11 (s, 1H, intercambios), 8,20 (s, 1H), 7,70.-7,45 (m, 7H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 3,07 (dd, 2H, J = 7,72, 15,83 Hz), 2,87 (m, 1H), 2,65 (dd, 2H, J = 6,59, 15,26 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 435,2, (M+Na^{+}) 457,1.

Anal. Calc. para C_{27}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 73,12; H, 5,23; N, 12,63.

Encontrado: C, 72,84; H, 4,99; N, 12,99.

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Ejemplo 122 N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-benzamida

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150

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La preparación del Ejemplo 122 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (100 mg, 0,362 mmol), ácido 2-(tolueno-4-sulfonilamino)-benzoico (158 mg, 0,542 mmol), trietilamina (0,201 ml, 1,446 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (206 mg, 0,542 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Cuando la reacción se consideró completa, se evaporó N,N-dimetilformamida y se añadió metanol. Se filtró la mezcla y se recogieron los sólidos y se lavaron con metanol, diclorometano y dietil éter. Tras secar bajo vacío, se obtuvo el compuesto del título (121 mg, 0,220 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 61 con un rendimiento del 77%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,19 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,64-7,56 (m, 4H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,29-7,20 (m, 3H), 2,27 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 550,1; (M-H)^{-} 548,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{30}H_{24}N_{5}O_{4}S, 550,1549, encontrado 550,1551.

Anal. Calc. para C30H_{23}N_{5}O_{4}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 64,50; H, 4,33; N, 12,54.

Encontrado: C, 64,51; H, 4,20; N, 12,71.

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Ejemplo 123 Fenetil-amida del ácido 6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-carboxílico

151

La preparación del Ejemplo 123 a partir del compuesto del título del Ejemplo 49 (0,17 g, 0,5 mmol), fenetilamina (73 mg, 0,6 mmol), trietilamina (100 mg, 1,0 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,6 mmol) en DMSO (8 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 76. HPLC preparativa (20-100% CH_{3}CN/H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (0,021 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 9%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,49 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,77 (t, 1H, H=5,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,10-7,80 (m, 11H), 3,48 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 7,5 Hz).

CL-EM (M^{+} +1): 409,1

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Ejemplo 124 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico

152

La preparación del Ejemplo 124 se llevó a cabo de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 113 excepto en que se usó ácido (1,2-trans)-2-(4'-fluorofenil)-ciclopropanocarboxílico en vez de ácido (1,2-trans)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico en la etapa 4. Se preparó ácido (1,2-trans)-2-(4'-Fluorofenil)-ciclopropanocarboxílico usando procedimientos similares a aquellos descritos en las etapas 1-3 del Ejemplo 113 excepto en que se usó 4-fluoro-benzaldehído en vez de 6-trifluorometil-3-piridina carboxaldehído. La purificación final mediante HPLC, análoga también a la del Ejemplo 113, dando como resultado el compuesto del título (100 mg, 0,228 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 62%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,12 (a, 1H), 10,46 (a, 1H), 10,41 (a, 1H), 8,18 (a, 1H), 7,70-7,45 (m, 7H), 7,30-7,10 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,67-1,51 (m, 2H).

EMAR: C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}\cdotH: 439,1570. Encontrado: 439,1584.

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Ejemplo 125 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

153

Se llevó a cabo la preparación del Ejemplo 125 de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 113 excepto en que se usó ácido (1,2-trans)-2-piridin-3'-il-ciclopropanocarboxílico en vez de ácido (1,2-trans)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico en la etapa 4. Se preparó ácido (1,2-trans)-2-piridin-3'-il-ciclopropanocarboxílico usando procedimientos similares a aquellos descritos en las etapas 1-3 del Ejemplo 113 excepto en que se usó piridina-3-carbaldehído en vez de 6-trifluorometil-3-piridina carboxaldehído. La purificación final mediante HPLC, análoga también a la del Ejemplo 113, dio como resultado el compuesto del título (230 mg, 0,381 mmol) como un sólido plumoso de color naranja con un rendimiento cuantitativo.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,15 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,15 (a, 2H), 7,82-7,45 (m, 9H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 1H), 1,35-1,10 (m, 1H), 0,90-0,65 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 422,1.

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Ejemplo 126 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

154

Se llevó a cabo la preparación del Ejemplo 126 de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 113 excepto en que se usó ácido (1,2-trans)-2-(3'-metoxifenil)-ciclopropanocarboxílico en vez de ácido (1,2-trans)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico en la etapa 4. Se preparó ácido (1,2-trans)-2-(3'-Metoxifenil)-ciclopropanocarboxílico usando procedimientos similares a aquellos descritos en las etapas 1-3 del Ejemplo 113 excepto en que se usó 3-metoxi-benzaldehído en vez de 6-trifluorometil-3-piridina carboxaldehído. La purificación final mediante HPLC, análoga también a la del Ejemplo 113, dio como resultado el compuesto del título (132 mg, 0,293 mmol) como un sólido naranja pálido con un rendimiento del 74%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70-7,40 (m, 7H), 7,25-7,15 (m, 1H), 6,77 (a, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,55-1,47 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 451,1.

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Ejemplo 127 (R)-2-Amino-2-ciclohexil-(6-oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida (sal de clorhidrato)

155

Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido [(R)-ciclohexil-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-metil]-carbámico 127(a)

Preparación del intermedio 127(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (105 mg, 0,445 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (172 mg, 0,668 mmol), trietilamina (0,248 ml, 1,782 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronio (254 mg, 0,668 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 de hexano:acetato de etilo), igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 127(a) (110 mg, 0,250 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 56%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,71 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 10,23 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,46 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 8,10, 7,91 Hz), 1,77-1,46 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,24-0,93 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 440,1, (M+Na^{+}) 462,2; (M-H)^{-} 438,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (R)-2-amino-2-ciclohexil-(6-oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida (sal de clorhidrato)

Se llevó a cabo la preparación del compuesto del título a partir del intermedio 127(a) (66,1 mg, 0,150 mmol) y 4,0 M HCl en dioxano (1,5 ml) de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (52,0 mg, 0,138 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 92%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,86 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,29 (s a, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 1,93-1,55 (m, 6H), 1,29-0,98 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 340,3, (M+Na^{+}) 362,3.

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Ejemplo 128 2-Indan-2-il-(6-oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

156

La preparación del Ejemplo 128 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (88,7 mg, 0,443 mmol), ácido indan-2-il-acético (117 mg, 0,665 mmol), trietilamina (0,247 ml, 1,774 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (253 mg, 0,665 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Cuando la reacción se consideró completa, se evaporó N,N-dimetilformamida y se añadió metanol. Se filtró la mezcla para recoger los sólidos, que se lavaron a continuación con metanol, diclorometano y dietil éter. Tras secar bajo vacío, se obtuvo el compuesto del título (115 mg, 0,321 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 72%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,71 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,58(s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 2H), 3,06 (dd, 2H, J = 7,54, 5,54 Hz), 2,92-2,79 (m, 1H), 2,65 (dd, 2H, J = 6,59, 6,78 Hz), 2,47 (d, 2H, J = 9,80 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 359,1, (M+Na^{+}) 381,0; (M-H)^{-} 357,2.

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Ejemplo 129 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico

157

La preparación del Ejemplo 129 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (200 mg, 1,00 mmol), ácido (1,2-trans)-2-piridin-3'-il-ciclopropanocarboxílico (véase el Ejemplo 125 para la pureza estimada de la preparación c.a. 75%) (240 mg, c.a,1,10 mmol), trietilamina (0,550 ml, 3,96 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (570 mg, 1,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (8,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 100:10:1 de acetato de etilo: metanol: hidróxido de amonio), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (38 mg, 0,110 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 11%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,73 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 10,41 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 3,20, 1,51 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,61-7,48 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J = 5,09, 3,20 Hz), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 346,1; (M-H)^{-} 344,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{19}H_{16}N_{5}O_{2}, 346,1304, encontrado 346,1316.

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Ejemplo 130 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(1'-Tritil-1H-imidazol-4'-il)-ciclopropanocarboxílico

158

Se llevó a cabo la preparación del Ejemplo 130 de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 113 excepto en que se usó ácido (1,2-trans)-2-(1'-tritil-1H-imidazol-4'-il)-ciclopropanocarboxílico en vez de ácido (1,2-trans)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico en la etapa 4. Se preparó ácido (1,2-trans)-2-(1'-tritil-1H-imidazol-4'-il)-ciclopropanocarboxílico usando procedimientos similares a aquellos descritos en las etapas 1-3 del Ejemplo 113 excepto en que se usó 1-tritil-1H-imidazol-4-carbaldehído en vez de 6-trifluorometil-3-piridina carboxaldehído. La purificación final consistió en la trituración con metanol. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración, se lavaron con metanol frío, y se secaron durante la noche bajo vacío a temperatura ambiente dando como resultado el compuesto del título (263 mg, 0,366 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento cuantitativo.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,70-7,30 (m, 18H), 7,25 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 6H), 6,87 (s, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,38-1,23 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 653,3.

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Ejemplo 131 (6-oxo-5, 6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6-]indol-8-il)-3-(piridin-2-iloxi)-benzamida

159

La preparación del Ejemplo 131 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,125 mmol), ácido 3-(piridin-2-iloxi)-benzoico (88 mg, 0,348 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,04 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (159 mg, 0,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11.

La cromatografía en gel de sílice (eluído con metanol al 2% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (20 mg, 0,05 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 40%.

^{1}H NMR (d_{6}-Acetona): \delta 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 5H), 6,88 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 398,1.

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Ejemplo 132 N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-tiofen-2-il-butiramida

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160

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La preparación del Ejemplo 132 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (200 mg, 1,00 mmol), ácido 4-tiofen-2-il-butírico (187 mg, 1,10 mmol), trietilamina (0,550 ml, 3,96 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (570 mg, 1,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (8,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con acetato de etilo), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (72 mg, 0,204 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 20%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,70 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 10,22 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 4,33, 0,94 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 3,39, 1,70 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,83 Hz), 3,84 (t, 2H, J = 7,54 Hz), 2,37 (t, 2H, J = 7,35 Hz), 1,93 (tt, 2H, J = 7,54, 7,35 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 353,2, (M+Na^{+}) 375,2; (M-H)^{-} 351,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{18}H_{17}N_{4}O_{2}S, 353,1072, encontrado 353,1056.

Anal. Calc. para C_{18}H_{16}N_{4}O_{2}S: C, 61,35; H, 4,58; N, 15,90.

Encontrado: C, 61,06; H, 4,52; N, 15,71.

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Ejemplo 133 (2R)-2-Hidroxi-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-feniletanamida

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161

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La preparación del Ejemplo 133 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (46 mg, 0,147 mmol), ácido (2R)-hidroxi(fenil)etanoico (27 mg, 0,177 mmol), trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (67 mg, 0,177 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 3:1:1 de hexano:acetato de etilo:etanol), igualmente de manera análoga, seguido por dos trituraciones sucesivas (acetato de etilo/dietil éter a continuación metanol/dietil éter) dio como resultado el compuesto del título (34 mg, 0,082 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 56%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,12, (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,61-7,45 (m, 6H), 7,42-7,26 (m, 3H), 6,35 (s a, 1H, parcialmente intercambiado), 5,13 (s, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 409,2.

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Ejemplo 134 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético)

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162

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Se llevó a cabo la preparación del Ejemplo 134 de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 113 excepto en que se usó ácido (1,2-trans)-2-piridin-2'-il-ciclopropanocarboxílico en vez de ácido (1,2-trans)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico en la etapa 4. Se preparó ácido (1,2-trans)-2-piridin-2'-il-ciclopropanocarboxílico usando procedimientos similares a aquellos descritos en las etapas 1-3 del Ejemplo 113 excepto en que se usó piridina-2-carbaldehído en vez de 6-trifluorometil-3-piridina carbaldehído. La purificación final mediante HPLC, igualmente de manera análoga pero usando ácido acético al 0,1% en vez de TFA al 0,1%, dio como resultado el compuesto del título (107 mg, 0,254 mmol) como un sólido amarillo grisáceo con un rendimiento del 69%.

CL-EM: (M+H^{+}) 422,1.

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Ejemplo 135 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(1H-imidazol-4-il)-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético)

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163

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Se llevó a cabo la preparación del Ejemplo 135 suspendiendo el compuesto del título del Ejemplo 130 (260 mg, 0,398 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) y añadiendo ácido trifluoroacético anhidro (5 ml) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, se concentró la mezcla y se sometió a HPLC preparativa, de una manera análoga a la del Ejemplo 134, dando el compuesto del título (72 mg, 0,175 mmol) como un sólido plumoso de color amarillo con un rendimiento del 44%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (a, 1H), 7,70-7,45 (m, 7H), 7,13 (a, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 422,1.

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Ejemplo 136 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2R)-piperidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato)

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164

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (2R)-2-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-piperidina-1-carboxílico 136(a)

La preparación del intermedio 136(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,11 g, 0,4 mmol), (2R)-piperidina-1,2-dicarboxílico ácido 1-terc-butil éster del ácido (0,143 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,63 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 136(a) (0,21 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 88%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,74-7,44 (m, 7H), 4,64-4,55 (m, 1 H), 3,83 (d, 1H, J = 12,25 Hz), 3,35-3,20 (tapado m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 3H), 1,45-1,25 (bs, 11H).

CL-EM: (M+H^{+}) 488,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2R)-piperidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato)

Preparación del compuesto del título a partir del intermedio 136(a) (0,16 g, 0,33 mmol) y 4M HCl en dioxano (1,6 ml, 6,6 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyendo una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2}/dietil éter y dio como resultado el compuesto del título (0,137 g) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 96%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,31 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,26 (a, 1H), 8,80-8,75 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,76-7,46 (m, 7H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,10-2,92 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 1,76-1,51 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 388,1.

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Ejemplo 137 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2S)-piperidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato)

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165

\newpage

Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (2S)-2-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-piperidina-1-carboxílico 137(a)

La preparación del intermedio 137(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,138 g, 0,5 mmol), 1-terc-butil éster del ácido (2S)-Piperidina-1,2-dicarboxílico (0,143 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,63 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 137(a) (0,20 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 84%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,74-7,44 (m, 7H), 4,64-4,55 (m, 1H), 3,83 (d, 1H, J = 12,25 Hz), 3,35-3,20 (tapado m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 3H), 1,45-1,25 (bs, 11H).

CL-EM: (M+H^{+}) 488,1.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2S)-piperidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato)

Preparación del compuesto del título a partir del intermedio 137(a) (0,16 g, 0,33 mmol) y HCl 4M en dioxano (1,6 ml, 6,6 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyó una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2}/dietil éter y dio como resultado el compuesto del título (0,132 g) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 95%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,31 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,26 (a, 1H), 8,80-8,75 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,76-7,46 (m, 7H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,10-2,92 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 1,76-1,51 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 388,2.

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Ejemplo 138 (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato)

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166

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-2-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico 138(a)

La preparación del intermedio 138(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,138 g, 0,5 mmol), 1-terc-butil éster del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,144 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,'N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,63 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 138(a) (0,127 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 52%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,19 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,29 (s, 0,8H, rotámero principal), 8,29 (s, 0,2H, rotámero secundario), 7,75-7,51 (m, 7H), 4,50-4,35 (m, 2H), 3,60-3,30 (m, 3H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,48 (s, 2H, rotámero secundario), 1,34 (s, 2H, rotámero principal).

CL-EM: (M+H^{+}) 490,1.

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Etapa 2

Compuesto del Título: (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 138(a) (0,105 g, 0,21 mmol) y HCl 4M en dioxano (1 ml, 4,2 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyó una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2}/dietil éter y dio como resultado el compuesto del título (0,065 g) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 71%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,33 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,10-9,95 (m, 1H), 8,90-8,45 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75-7,45 (m, 7H), 4,75-4,35 (ma, 3H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 390,1.

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Ejemplo 139 Sal de ácido acético de la (2S)-2-Amino-3-ciano-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-propionamida

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167

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (1S)-[2-Ciano-1-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-etil]-carbámico 139(a)

La preparación del intermedio 139(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,138 g, 0,5 mmol), ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciano-propiónico (0,134 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,63 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 139(a) (0,094 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 40%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,15 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,75-7,48 (m, 8H), 4,55-4,40 (m, 1H). 3,02 (dd, 1H, J = 17,1, 4,9 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 17,0, 9,0 Hz), 1,43 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 473,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: sal de ácido acético de la (2S)-2-Amino-3-ciano-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-propionamida

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 139(a) (0,084 g, 0,18 mmol) y HCl 4M en dioxano (0,9 ml, 3,6 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. Una HPLC preparativa dio como resultado el compuesto del título (0,038 g) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 49%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,31 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 10,35 (bs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80-7,55 (m, 7H), 3,84 (dd, 1H, J = 7,0, 6,9 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 16,8, 5,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 16,6, 7,2 Hz), 2,73 (s, 6H).

CL-EM: (M+H^{+}) 373,1.

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Ejemplo 140 (2S)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4 5 6-cd]indol-8-il)-2-pirrolidin-2-il-acetamida (sal de clorhidrato)

168

Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (2S)-2-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-5-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico 140(a)

La preparación del intermedio 140(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (0,138 g, 0,5 mmol), terc-butil éster del ácido (2S)-2-carboximetil-pirrolidina-1-carboxílico (0,143 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,63 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 140(a) (0,155 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 64%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,17 y 10,10 (2s, 1H, rotámero principal y secundario), 8,20 (s, 1H), 7,75-7,45 (m, 7H), 4,10 (s, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,50-3,25 (m, 2H), 2,10-1,75 (m, 4H), 1,40 y 1,29 (2s, 9H, rotámero principal y secundario).

CL-EM: (M-Boc+H^{+}) 388,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (2S)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-pirrolidin-2-il-acetamida (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 140(a) (0,1 g, 0,20 mmol) y 4M HCl en dioxano (1 ml, 4,2 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyó una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2}/dietil éter y dio como resultado el compuesto del título (0,055 g) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 63%.

rotámero principal; RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,23 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,25-9,10 (m, 1H), 8,95-8,80 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,75-7,45 (m, 7H), 4,10 (tapado m, 1H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,25-1,55 (m, 5H).

rotámero secundario; RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 12,31 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,85-9,75 (m, 1H), 8,75-8,60 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 388,2.

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Ejemplo 141 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (3R)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico (sal de clorhidrato)

169

Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (3R) 3-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 141(a)

La preparación del intermedio 141 (a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (0,1 g, 0,5 mmol), 2-terc-butil éster del ácido (3R)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico (0,103 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,63 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 141(a) (0,094 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 41%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 11,72 (bs, 1H), 10,25 (s, 1H), 10,14 (bs, 1H), 8,09 y 7,96 (2s, 1H, rotámero principal y secundario), 7,57 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 4H), 4,75-4,60 (m, 1H), 4,48-4,34 (m, 1H), 3,40-3,00 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).

CL-EM: (M-H^{+}) 458,3.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (3R)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 141 (a) (0,094 g, 0,20 mmol) y HCl 4M en dioxano (1 ml, 4,2 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyó una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2}/dietil éter y dio como resultado el compuesto del título (0,051 g) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 63%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,98 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,93 (a, 1H), 9,64 (a, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (s, 5H), 4,50-4,10 (parcialmente tapado m, 3H), 3,53 (dd, 1H, J = 16,4, 4,0 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 16,8, 12,06 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 360,1.

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Ejemplo 142 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-benciloxi-pirrolidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato)

170

Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (2S,4R)-4-benciloxi-2-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico 142(a)

La preparación del intermedio 142(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (0,1 g, 0,5 mmol), 1-terc-butil éster del ácido (2S,4R)-4-benciloxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,103 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,63 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,1 M, 5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 142(a) (0,126 g) como un polvo amarillo con un rendimiento del 50%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,76 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,18 y 8,10 (s, 1H, rotámeros), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 4,39-4,26 (m, 1H), 4,22 (bs, 1H), 3,54 (bs, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,27 (s, 6H).

CL-EM: (M-H^{+}) 502,2.

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\global\parskip0.900000\baselineskip

Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-benciloxi-pirrolidina-2-carboxílico (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 142(a) (0,106 g, 0,21 mmol) y HCl 4M en dioxano (1 ml, 4,2 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyó una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2}/dietil éter y dio como resultado el compuesto del título (0,085 g) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 92%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,96 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,12 (a, 1H), 8,89 (a, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 7H), 4,40 (a, 2H), 3,47 (a, 2H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 404,2.

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Ejemplo 143 Clorhidrato (2R)-2-Amino-3-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

171

La preparación del ejemplo 143 a partir del compuesto del título del Ejemplo 150 (64 mg, 0,119 mmol), y HCl 4M en dioxano (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyó la formación de base libre con trietilamina y la cromatografía posterior en gel de sílice eluyendo con 3:1:1 de hexano:acetato de etilo:etanol. Enfriando con un baño de hielo, se trató la base libre purificada en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con HCl 4M en dioxano (0,1 ml). Tras la eliminación de los componentes volátiles, se obtuvo el compuesto del título (32 mg, 0,067 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 57%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,25 (s, 1H, intercambio), 10,71 (s, 1H, intercambio), 10,45 (s, 1H, intercambio), 9,44 (s a, 1H, intercambio), 8,45-8,31 (br m, 2H, intercambio), 8,08 (s, 1H), 7,76-7,45 (m, 7H), 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,72 9d, 2H, J = 8 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,19-2,97 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 440,0, (M-H)^{-} 438,2.

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Ejemplo 144 (6-oxo-5, 6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6-]indol-8-il)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico

172

La preparación del Ejemplo 144 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (190 mg, 0,95 mmol), N-metilprolina (129 mg, 1,47 mmol), trietilamina (0,19 ml, 1,43 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (470 mg, 1,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (100 mg, 0,32 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 34%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,83 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 3H).

Anal. Calc. para C_{16}H_{17}N_{5}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O: C, 61,02; H, 5,57; N, 22,24. Encontrado: C, 60,83; H, 5,29; N, 22,23.

CL-EM: (M+H^{+}) 312,1.

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Ejemplo 145 (6-oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (2R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico

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173

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La preparación del Ejemplo 145 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (190 mg, 0,95 mmol), ácido (R)-(+)-pirrolidinocarboxílico (167 mg, 1,29 mmol), trietilamina (0,25 ml, 1,77 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (538 mg, 1,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Se concentró la mezcla y se trituró el residuo con metanol. A continuación se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se lavaron con metanol dando el compuesto del título (220 mg, 0,57 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 60%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,79 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,03 (m, 1H).

Anal. Calc. para C_{15}H_{13}N_{5}O_{3}. 1 H_{2}O: C, 54,71; H, 4,59; N, 21,27. Encontrado: C, 54,51; H, 4,68; N, 21,05.

CL-EM: (M+H^{+}) 312,2.

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Ejemplo 146 Sal de ácido acéticode la N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-piperidin-4-il-acrilamida

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174

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Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido 4-[2-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-vinil]-piperidina-1-carboxílico 146(a)

La preparación del intermedio 146(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (49 mg, 0,245 mmol), terc-butil éster del ácido 4-(2-carboxi-vinil)-piperidina-1-carboxílico (99 mg, 0,39 mmol), trietilamina (0,069 ml, 0,49 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (148 mg, 0,39 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 146(a) (58 mg, 0,13 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 55%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título:Sal de ácido acético de la N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-piperidin-4-il-acrilamida

La preparación del compuesto del título a partir del Intermedio 146(a) (58 mg, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y HCl 4M en dioxano (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. Tras concentración, se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna Peeke Scientific, HI-Q C18 en fase inversa 5u, 100A, 250x21,2 mm) eluyendo con CH_{3}CN y ácido acético al 0,1% en agua a un caudal de 20 ml/min usando un gradiente de 5-95% de CH_{3}CN durante 40 min dando el compuesto del título (16 mg, 0,04 mmol) como un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 31%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,55 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,29-1,28 (m, 2H), 1,10-1,02 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 337.

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Ejemplo 147 Metil éster del ácido 8-terc-butoxicarbonilamino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

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175

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Etapa 1

Preparación del metil éster del ácido 6-terc-butoxicarbonilamino-1H-indol-4-carboxílico 147(a)

Se añadió lentamente trietilamina (17,1 ml, 123 mmol) al intermedio 2(b) del Ejemplo 2 (clorhidrato) (27,5 g, 121 mmol) se enfrió a 0ºC en 400 ml de CH_{3}CN anhidro. Tras 0,5 horas, se añadió dicarbonato de di-terc-butil (26,76 g, 123 mmol) en CH_{3}CN anhidro (50 ml), y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h momento en el que los componentes volátiles se eliminaron a vacío. Se añadieron acetato de etilo (500 ml) y H_{2}O (500 ml), y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (4X120 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con H_{2}O (2X170 ml) y salmuera (100 ml) y se dejaron secar sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la filtración, se eliminaron los componentes volátiles a vacío dando el intermedio 147(a) (35,1 g, 121 mmol) como un sólido marrón con un rendimiento cuantitativo.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,28 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 2,73 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 2,17 Hz), 3,89 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

CL-EM: (M+Na^{+}) 313,1; (M-H)^{-} 289,2.

Anal. Calc. para C_{15}H_{18}N_{2}O_{4}: C, 62,06; H, 6,25; N, 9,65.

Encontrado: C, 62,08; H, 6,30; N, 9,59.

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Etapa 2

Preparación del metil éster del ácido 6-terc-butoxicarbonilamino-3-formil-1H-indol-4-carboxílico 147(b)

Un reactivo premezclado de tipo Vilsmeier constituido por oxicloruro de fósforo (33,67 ml, 3624 mmol) en N,N-dimetilformamida (81,40 ml) se añadió gota a gota a 0ºC al intermedio 147(a) (33,87 g, 116 mmol) agitando en CH_{2}Cl_{2} anhidro (584 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se inactivó con solución acuosa de acetato de sodio 2,0 M (700 ml) a 0ºC y se neutralizó con Na_{2}CO_{3} sólido. Se formó un sólido y se repartió la mezcla entre acetato de etilo (4000 ml) y H_{2}O (2000 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (4 X 500 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. Se añadió metanol (3500 ml) al residuo seguido de K_{2}CO_{3} (70 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas momento en el que los componentes volátiles se eliminaron a vacío. Se añadieron acetato de etilo (500 ml) y H_{2}O (500 ml). A continuación se filtró la mezcla completa y se recogieron los sólidos insolubles y se secaron bajo vacío dando el intermedio 147(b) (14,35 g, 45,1 mmol) como un sólido blanco. Se extrajo de nuevo la capa acuosa con acetato de etilo (4X120 ml), y se combinaron los extractos de acetato de etilo, se lavaron con H_{2}O (2X170 ml), salmuera y se dejaron secar sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la filtración, se eliminaron los componentes volátiles a vacío dando como resultado el intermedio adicional 147(b) (10,74 g, 33,8 mmol) como un sólido blanco. El rendimiento combinado para los dos lotes fue del 68%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,28 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 3,01 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 1,32 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 319, (M+Na^{+}) 341,1; (M-H)^{-} 317,1.

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Etapa 3

Preparación del terc-butil éster del ácido (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico 147(c)

Se añadió ácido acético (7,89 ml) al intermedio 147(b) (25,1 g, 78,9 mmol) en metanol anhidro (789 ml). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añadió H_{2}NNH_{2}\cdotH_{2}O (21,43 ml, 395 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante otros 10 minutos, se calentó a 70ºC durante 0,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío los componentes volátiles y se trituró el aceite residual con metanol y tolueno dando el intermedio 147(c) (23,6 g, 78,9 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento cuantitativo.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,63 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 7,44 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 301,1, (M+Na^{+}) 323,1; (M-H)^{-} 299,1.

Anal. Calc. para C_{15}H_{16}N_{4}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O: C, 59,10; H, 5,46; N, 18,38.

Encontrado: C, 59,49; H, 5,43; N, 17,97.

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Etapa 4

Preparación de terc-butil éster del ácido (2-Bromo-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico 147(d)

Se disolvió el intermedio 147(c) (1,00 g, 3,33 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota N-bromosuccinimida (0,564 g, 3,17 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (3,5 ml) durante 2 min. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A continuación se añadió más N-bromosuccinimida (0,337 g, 2,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (c.a. 1,5 ml) en porciones durante un período de 0,5 horas para impulsar la reacción hasta su terminación. La mezcla de reacción se vertió sobre H_{2}O (70 ml), y precipitó un sólido oscuro. El sólido se recogió por filtración y se secó bajo vacío dando el intermedio 147(d) (0,95 g, 2,51 mmol) como un sólido oscuro con un rendimiento del 75%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,31 (s, 1H), 1,53 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 379,0, 381,0, (M+Na^{+}) 401,0, 403,0; (M-H)^{-} 377,1, 379,1.

Anal. Calc. para C_{15}H_{15}BrN_{4}O_{3}: C, 47,51; H, 3,99; N, 14,77.

Encontrado: C, 47,42; H, 3,99; N, 14,51.

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Etapa 5

Preparación del compuesto del título: metil éster del ácido 8-terc-butoxicarbonilamino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

El intermedio 147(d) (0,200 g, 0,529 mmol), trietilamina (0,147 ml, 1,06 mmol) y metanol anhidro (2 ml) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) se purgaron con Ar. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (86,4 mg, 0,106 mmol) y se burbujeó CO en la mezcla de reacción durante 5 minutos. A continuación se selló la reacción y se calentó a 85ºC durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través una torta delgada de tierra de diatomeas y se redujo el filtrado a vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 de acetato de etilo: hexano) dio como resultado el compuesto del título (66 mg, 0,184 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 35%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,42 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 359,1, (M+Na^{+}) 381,2; (M-H)^{-} 357,0.

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Ejemplo 148 Clorhidrato de 1-amino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-1-carboxamida

176

La preparación del Ejemplo 148 a partir del compuesto del título del Ejemplo 149 (52 mg, 0,097 mmol), y HCl 4M en dioxano (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (46 mg, 0,097 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento cuantitativo. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,42 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,05-8,86 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 7,90-7,73 (m, 3H), 7,72-7,57 (m, 6H), 7,55-7,41 (m 2H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,55 (m, 1H, parcialmente oscurecido).

CL-EM: (M+H^{+}) 436,2, 419,2.

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Ejemplo 149 1-{[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]carbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

177

La preparación del Ejemplo 149 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (52 mg, 0,17 mmol), ácido 1-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-indeno1-carboxílico (72 mg, 0,26 mmol), trietilamina (0,071 ml, 0,51 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (99 mg, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 de hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (63 mg, 0,12 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 69%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,05 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,01 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87-7,74 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 3H), 3,08-2,95 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,40 (m, 9H).

CL-EM: (M-H)^{-} 534,0.

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Ejemplo 150 (1R)-1-[(4-hidroxifenil)metil]-2-oxo-2-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

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178

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La preparación del Ejemplo 150 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (44 mg, 0,144 mmol), ácido (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-3-(4-hidroxifenil)propanoico (46 mg, 0,173 mmol), trietilamina (0,060 ml, 0,43 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazo)-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (66 mg, 0,173 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (74 mg, 0,137 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 95%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,11 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,71-7,45 (m, 7H), 7,14 (d, 2H, J = 8,50 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 4,24 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).

CL-EM: (M-H)^{-} 538,1.

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Ejemplo 151 (1R)-1-[(4-hidroxifenil)metil]-2-oxo-2-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etil(metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

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179

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La preparación del Ejemplo 151 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (40 mg, 0,128 mmol), ácido (2R)-2-[{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(metil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propanoico (57 mg, 0,192 mmol), trietilamina (0,054 ml, 0,384 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (73 mg, 0,192 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Se añadieron más ácido (2R)-2-[{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(metil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propanoico (14 mg, 0,047 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (18 mg, 0,047 mmol) tras 24 horas para impulsar la reacción hasta su terminación. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 de hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (55 mg, 0,099 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 78%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) multiple: \delta 12,10 (s a, 1H), 10,38 (s a, 1H), 9,20 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,61-7,43 (m, 4H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,72-6,62 (m, 2H), 4,82-4,60 (m, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,80-2,62 (m, 3H), 1,37-1,21 (m, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 554,2, (M+Na^{+}) 576,2 (M-H)^{-} 552,0.

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Ejemplo 152 (1R)-1-[(4-fluorofenil)metil]-2-oxo-2-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

180

La preparación del Ejemplo 152 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (40 mg, 0,128 mmol), ácido (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-3-(4-fluorofenil)propanoico (54 mg, 0,192 mmol), trietilamina (0,054 ml, 0,384 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,'N'-tetrametiluronio (73 mg, 0,192 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (61 mg, 0,113 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 88%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,12 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71-7,46 (m, 7H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,85 (m 1H), 1,34 (s, 9H).

CL-EM: (M-H)^{-} 540,2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 153 (1R)-1-(4-hidroxifenil)-2-oxo-2-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

181

La preparación del Ejemplo 153 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (42 mg, 0,134 mmol), ácido (2R)-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)(4-hidroxifenil)etanoico (54 mg, 0,202 mmol), trietilamina (0,056 ml, 0,402 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (77 mg, 0,202 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Se añadieron más ácido (2R)-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)(4-hidroxifenil)etanoico (27 mg, 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (39 mg, 0,10 mmol) tras 24 horas para impulsar la reacción a su terminación. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 de hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (48 mg, 0,091 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 68%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,11 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71-7,48 (m, 7H), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,80-6,69 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 1,41 (s, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 526,2.

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Ejemplo 154 (1R)-1-(naftalen-2-ilmetil)-2-oxo-2-[(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

182

La preparación del Ejemplo 154 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (clorhidrato) (40 mg, 0,128 mmol), ácido (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-3-naftalen-2-ilpropanoico (58 mg, 0,192 mmol), trietilamina (0,054 ml, 0,384 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (73 mg, 0,192 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 de hexano:acetona), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (69 mg, 0,120 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 94%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,12 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 4H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,46 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).

CL-EM: (M-H)-572,2.

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Ejemplo 155 (1R)-1-[(4-hidroxifenil)metil]-2-oxo-2-[(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de1,1-dimetiletilo

183

La preparación del Ejemplo 155 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (71 mg, 0,30 mmol), ácido (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-3-(4-hidroxifenil)propanoico (121 mg, 0,45 mmol), trietilamina (0,125 ml, 0,9 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (171 mg, 0,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La purificación, igualmente de manera análoga (eluído con 1:1 de hexano:acetona) dio como resultado el compuesto del título (100 mg, 0,22 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 72%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,75 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J = 8,10 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,10 Hz), 4,22 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 1,34 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 464,2, (M+Na^{+}) 486,2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 156 (1R)-1-[(4-hidroxifenil)metil]-2-oxo-2-[(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etil(metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

184

La preparación del Ejemplo 156 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (74 mg, 0,31 mmol), ácido (2R)-2-[{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(metil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propanoico (138 mg, 0,47 mmol), trietilamina (0,130 ml, 0,93 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (179 mg, 0,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La purificación, igualmente de manera análoga (eluído con 1:1 hexano:acetona) dio como resultado el compuesto del título (131 mg, 0,27 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 88%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,77 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 1,32 Hz), 7,58 (d, 1H), J = 2,26 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 6,73-6,64 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,86-2,65 (m, 4 H, parcialmente oscurecido por N,N-dimetilformamida), 1,35-1,25 (m, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 478,3, (M+Na^{+}) 500,3.

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Ejemplo 157 (1R)-1-[(4-fluorofenil)metil]-2-oxo-2-[(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

185

\vskip1.000000\baselineskip

La preparación del Ejemplo 157 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (80 mg, 0,34 mmol), ácido (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-3-(4-fluorofenil)propanoico (145 mg, 0,51 mmol), trietilamina (0,142 ml, 1,02 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (193 mg, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La purificación, igualmente de manera análoga (eluído con 1:1 de hexano:acetona) dio como resultado el compuesto del título (56 mg, 0,12 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 35%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,73 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,55 (s, 1H con división fina), 7,45 (s, 1H), (7,38-7,29 (m, 2H), 7,16-7,04 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 466,2, (M+Na^{+}) 488,3.

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Ejemplo 158 (1R)-1-(naftalén-2-ilmetil)-2-oxo-2-[(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

186

La preparación del Ejemplo 158 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (76 mg, 0,32 mmol), ácido (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-3-naftalen-2-ilpropanoico (145 mg, 0,48 mmol), trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (182 mg, 0,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La purificación, igualmente de manera análoga (eluído con 1:1 de hexano:acetona) dio como resultado el compuesto del título (67 mg, 0,13 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 42%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,76 (s a, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,27 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90-7,79 (m, 4H), 7,62-7,42 (m, 5H), 7,21 (d, 1H, J = 7,73 Hz), 4,43 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 498,2, (M+Na^{+}) 520,2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 159 (1R)-2-oxo-2-[(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)amino]-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etilcarba-mato de 1,1-dimetiletilo

187

La preparación del Ejemplo 159 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (97 mg, 0,41 mmol), ácido (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-3-[(fenilmetil)oxi]propanoico (182 mg, 0,62 mmol), trietilamina (0,171 ml, 1,23 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (236 mg, 0,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La purificación, igualmente de manera análoga (eluído con 1:1 de hexano:acetona) dio como resultado el compuesto del título (40 mg, 0,083 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 20%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,78 (s a, 1H), 10,29 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H, con división fina), 7,75 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,08 (d, 1H, J = 6,02 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 478,3, (M+Na^{+}) 500,2.

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Ejemplo 160 Metil éster del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

188

Etapa 1

Preparación del metil éster del ácido 8-amino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico (sal de clorhidrato) 160(a)

La preparación del intermedio 160(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 147 (45,0 mg, 0,125 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (0,32 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 160(a) (36,9 mg, 0,125 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: Metil éster del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 160(a) (36,9 mg, 0,125 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (22,0 mg, 0,136 mmol), trietilamina (0,175 ml, 1,26 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,'N'-tetrametiluronio (72,0 mg, 0,189 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:1 de acetato de etilo: hexano), igualmente de manera análoga, incluyó una trituración adicional con metanol y éter y dio como resultado el compuesto del título (23 mg, 0,0572 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 46%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,53 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,37-7,25 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 403,3, (M+Na^{+}) 425,1; (M-H)^{-} 401,0.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{22}H_{19}N_{4}O_{4}, 403,1406, encontrado 403,1413.

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Ejemplo 161 terc-butil éster del ácido (2-metilcarbamoil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico

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189

Se llevó a cabo la preparación del Ejemplo 161 de manera análoga a la etapa 5 del Ejemplo 147, excepto en que se sustituyó el clorhidrato de metilamina por metanol. De esta manera se burbujeó CO a través de una mezcla del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (200 mg, 0,529 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,11 mmol), metilamina clorhidrato (71 mg, 1,06 mmol), y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (86 mg, 0,106 mmol). Las condiciones de reacción, trabajo y la cromatografía en gel de sílice (eluído con 46:4:25 de diclorometano: metanol: acetato de etilo) se llevaron a cabo de una manera análoga y dio como resultado el compuesto del título (55 mg, 0,154 mmol) con un rendimiento del 29%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,01 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,33-8,25 (m, 1H) 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J =1,51 Hz), 2,81 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 1,48 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 358,3, (M+Na^{+}) 380,1; (M-H^{-}) 356,1.

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Ejemplo 162 terc-butil éster del ácido [2-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-carbámico

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190

Se llevó a cabo la preparación del Ejemplo 162 de manera análoga a la etapa 5 del Ejemplo 147, excepto en que se sustituyó 2-aminoetanol por metanol, y no se requirió de cromatografía. De esta manera, se burbujeó CO a través de una mezcla del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (60 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,044 ml, 0,32 mmol), 2-aminoetanol (19 mg, 0,32 mmol), y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (26 mg, 0,032 mmol) en N, N-dimetilformamida (3,0 ml). Después que se completó la reacción, se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró, y se añadió metanol. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se lavaron con metanol, diclorometano y dietil éter. Tras secar bajo vacío, se obtuvo el compuesto del título (24 mg, 0,062 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 39%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,08 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,30 (t, 1H, J = 5,84 Hz) 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,80 (s a, 1H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,38 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 1,48 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 388,1, (M+Na^{+}) 410,1.

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Ejemplo 163 (6-oxo-5, 6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piperidin-4-il-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético)

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191

Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido 4-((1,2-trans)-2-etoxicarbonil-ciclopropil)-piperidina-1-carboxílico 163(a)

A una mezcla de NaH (303 mg, 7,57 mmol) y yoduro de trimetilsulfonio (1,67 g, 7,57 mmol) se le añadió dimetil sulfóxido (10 ml). Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de terc-butil éster del ácido 4-(2-etoxicarbonilvinil)-piperidina-1-carboxílico en dimetil sufóxido (5 ml). Tras agitar durante la noche, se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el residuo mediante la cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 10% dando el intermedio 163(a)(1,16 g, 67%).

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Etapa 2

Preparación de 4-((1,2-trans)-2-carboxi-ciclopropil)-piperidina-1-carboxílico ácido terc-butil éster del ácido 163(b)

A una mezcla del intermedio 163(a) (555 mg, 1,87 mmol) en 3:1 de tetrahidrofurano-H_{2}O (12 ml) se añadió solución acuosa de LiOH 1M (5,61 ml). Se agitó durante la noche la mezcla resultante. A continuación se acidificó la mezcla con HCl 1M a pH 1 y se extrajo varias veces con acetato de etilo. A continuación se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y se concentraron dando el intermedio 163(b) (515 mg, 1,87 mmol) con un rendimiento cuantitativo con el que se continuó sin purificación adicional.

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Etapa 3

Preparación del terc-butil éster del ácido 4-[(1,2-trans)-2-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-ciclopropil]-piperidina-1-carboxílico 163(c)

La preparación del intermedio 163(c) a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (374 mg, 1,87 mmol), el intermedio 163(b) (500 mg, 1,87 mmol), trietilamina (0,31 ml, 2,24 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (782 mg, 2,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con acetona en hexano al 40%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 163(c) como un polvo amarillo (649 mg, 1,44 mmol) con un rendimiento del 77%.

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Etapa 4

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5, 6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piperidin-4-il-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 163(c) (603 mg, 1,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. Tras concentración, se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa de una manera análoga a la del Ejemplo 146, Etapa 2, dando el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (37 mg, 0,09 mmol) con un rendimiento del 7%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,71 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 3,05-3,03 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 3H), 1,29-1,28 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 0,96 (m, 1H), 0,73 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 352.

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Ejemplo 164 terc-butil éster del ácido (6-oxo-2-vinil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico

192

Bajo atmósfera de argón, el intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (0,250 g, 0,661 mmol), tributil-vinil-estaño (0,420 g, 1,32 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (38 mg, 0,033 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se calentaron a 85ºC durante 16 horas. Se filtró la reacción a través de una torta delgada de tierra de diatomeas, y el se concentró el filtrado a vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluído con 1:4 de acetato de etilo: diclorometano) dio como resultado el compuesto del título (0,18 g, 0,552 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 84%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,80 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,72-7,62 (m, 3H), 7,05 (dd, 1H, J = 11,87, 6,59 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 17,33 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,11 Hz), 1,49 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 327,2, (M+Na^{+}) 349,1.

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Ejemplo 165 terc-butil éster del ácido [2-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-carbámico

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193

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La preparación del Ejemplo 165 se llevó a cabo de manera análoga a la etapa 5 del Ejemplo 147, excepto en que se sustituyó la N,N-dimetiletilenodiamina por metanol. De esta manera se burbujeó CO a través de una mezcla del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (1,5 g, 3,97 mmol), trietilamina (1,1 ml, 7,92 mmol), N,N-dimetiletilenodiamina (0,7 g, 7,94 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (0,65 g, 0,796 mmol) en N,N-dimetilformamida (30,0 ml). Se llevaron a cabo las condiciones de reacción, trabajo y la cromatografía en gel de sílice (eluído con 46:4:25 de diclorometano: metanol: acetato de etilo) de una manera análoga y dieron como resultado el compuesto del título (1,25 g, 3,02 mmol) con un rendimiento del 76%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 10,55 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,25 (t, 1H, J = 5,65, 4,71 Hz) 8,06 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 3,45-3,37 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 2,42 (t, 2H, J = 6,59, 6,41 Hz), 2,20 (s, 6H), 1,49 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 415,3, (M+Na^{+}) 437,1; (M-H)^{-} 413,1.

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Ejemplo 166 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2R,3R)-2-fenil-pirrolidina-3-carboxílico (sal de clorhidrato)

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194

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Etapa 1

Preparación de 1-terc-butil éster del ácido 2-fenil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico 166(a)

A una suspensión de ácido (2R,3R)-3-fenilpirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,556 mmol) en dioxano (2 ml) y H_{2}O (2 ml) se le añadió trietilamina seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (127 mg, 0,583 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante la noche. A continuación se repartió la mezcla entre acetato de etilo y HCl 0,1 M. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron dando el intermedio 166(a) (162 mg, 0,56 mmol) con un rendimiento del 100% con el que se continuó sin purificación adicional.

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Etapa 2

Preparación del terc-butil éster del ácido 3-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-2-fenil-pirrolidina-1-carboxílico 166(b)

La preparación del intermedio 166(b) a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (300 mg, 1,0 mmol), el intermedio 166(a) (162 mg, 0,56 mmol), trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (254 mg, 0,667 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con acetona en hexano al 40%), igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 166(b) como un polvo amarillo (180 mg, 0,38 mmol) con un rendimiento del 68%.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (2R,3R)-2-fenil-pirrolidina-3-carboxílico (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 166(b) (180 mg, 0,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y HCl 4M en dioxano (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con dietil éter dando el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (154 mg, 0,37 mmol) con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,03 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,20 (s a, 1H), 9,24 (sa, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,77 (q, J = 8,0 Hz; 1H), 3,75 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,62 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 374,2.

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Ejemplo 167 Clorhidrato de (2R)-3-(4-Hidroxifenil)-2-(metilamino)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

195

La preparación del Ejemplo 167 a partir del compuesto del título del Ejemplo 151 (47 mg, 0,085 mmol) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluida la formación de base libre con trietilamina y posterior cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo:etanol 3:1:1. Con un baño de hielo de enfriamiento, la base libre purificada en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con HCl 4M en dioxano (0,1 ml). Tras eliminación de los componentes volátiles, el compuesto del título (20 mg, 0,041 mmol) se obtuvo como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 48%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 9,44-9,06 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,53-7,47 (m, 2H) 7,05 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,65 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,09 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H, J = 6,07, 13,90 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 7,58, 13,89 Hz), 2,55 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 454,1, (M+Na^{+}) 476,1.

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Ejemplo 168

Clorhidrato de (2R)-2-Amino-3-(4-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

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196

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La preparación del Ejemplo 168 a partir del compuesto del título del Ejemplo 152 (49 mg, 0,091 mmol) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluida la formación de base libre con trietilamina y posterior cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo:etanol 3:1:1. Con un baño de hielo de enfriamiento, la base libre purificada en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con HCl 4M en dioxano (0,1 ml). Tras eliminación de los componentes volátiles, el compuesto del título (21 mg, 0,044 mmol) se obtuvo como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 49%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,26 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,48 (s a, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,73-7,48 (m, 7H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 442,1, (M+Na^{+}) 464,1.

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Ejemplo 169 Metilamida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

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197

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Etapa 1

Preparación de metilamida del ácido 8-Amino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico (sal de clorhidrato) 169(a)

La preparación del intermedio 169(a) a partir del compuesto 161(a) del Ejemplo 161 (55,0 mg, 0,154 mmol) y 4,0 M HCl en dioxano (0,77 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 169(a) (45,0 mg, 0,154 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,46 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 2,81 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 258,1; (M-H)^{-} 256,1.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: metilamida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 169(a) (45,0 mg, 0,154 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (59,4 mg, 0,231 mmol), trietilamina (0,086 ml, 0,616 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (87,8 mg, 0,231 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Cuando la reacción se consideró completa, se evaporó la N,N-dimetilformamida y se añadió metanol. La mezcla se filtró para recoger los sólidos, que se lavaron con metanol y dietil éter. Tras secar bajo vacío, el compuesto del título (25,0 mg, 0,0623 mmol) se obtuvo como un polvo amarillo con un rendimiento del 41%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,13 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 4,52 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 3H), 2,83 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 402,1, (M+Na^{+}) 424,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{22}H_{20}N_{5}O_{3}, 402,1566, encontrado 402,1551.

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Ejemplo 170 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,6,6-cd]indol-2-carboxílico

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198

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Etapa 1

Preparación de (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 8-Amino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico (sal de clorhidrato) 170(a)

La preparación del intermedio 170(a) a partir del intermedio 162(a) del Ejemplo 162 (80,0 mg, 0,206 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (1,10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 170(a) (66,7 mg, 0,206 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

CL-EM: (M+H^{+}) 288,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (2-hidroxi-etil)-amida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 170(a) (66,7 mg, 0,206 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (46,0 mg, 0,284 mmol), trietilamina (0,143 ml, 1,03 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (147 mg, 0,387 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La mezcla de reacción se redujo en volumen y se sometió a HPLC preparativa (columna de fase invertida H1-Q C18 5 uM, 100A, 150x20 eluyendo con CH_{3}CN/ácido acético al 0,1% en H_{2}O con un caudal de 20 ml/min usando un gradiente de 20-60% CH_{3}CN durante 30 min) dando el compuesto del título (15 mg, 0,0348 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 17%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,19 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,36 (t, 1H, J = 5,65 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 3H), 4,82 (t, 1H, J = 5,46 Hz), 3,54 (dd, 2H, J = 5,84, 5,65 Hz), 3,43-3,32 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 432,0, (M+Na^{+}) 454,0.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{23}H_{22}N_{5}O_{4}, 432,1672, encontrado 432,1648.

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Ejemplo 171 (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-cicloropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

199

Etapa 1

Preparación de (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 8-Amino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico; diclorhidrato 171(a)

La preparación del intermedio 171(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 165 (55,0 mg, 0,133 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (0,66 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 171(a) (51,3 mg, 0,132 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

CL-EM: (M+H^{+}) 315,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido (1R,2R)-6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 171(a) (51,3 mg, 0,132 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (24,0 mg, 0,148 mmol), trietilamina (0,074 ml, 0,535 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (76,0 mg, 0,200 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La mezcla de reacción se redujo en volumen y se sometió a HPLC preparativa (columna H1-Q C18 de fase invertida 5uM, 100A, 150x20 eluyendo con CH_{3}CN/ácido acético al 0,1% en H_{2}O con un caudal de 20 ml/min usando un gradiente de CH_{3}CN 20-60% durante 30 min) dando el compuesto del título (15 mg, 0,0328 mmol) como un polvo amarillo-verde con un rendimiento del 25%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 10,63 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 1,13 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 0,94 Hz), 7,37-7,26 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,22-3,11 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 459,1, (M+Na^{+}) 481,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{25}H_{27}N_{6}O_{3}, 459,2145, encontrado 459,2151.

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Ejemplo 172 (6-oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-ciclopropanocarboxílico

200

Etapa 1

Preparación de etil éster del ácido 3-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-acrílico 172(a)

A una solución de 4-(3-iodo-bencil)-morfolina (3,44 g, 11,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió trietilamina (1,7 ml, 12,5 mmol), acrilato de etilo (4,1 ml, 45,4 mmol), tri-o-tolilfosfina (346 mg, 1,14 mmol) y acetato de paladio (II) (127 mg, 0,57 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche. Tras concentrar, la mezcla se cromatografió sobre gel de sílice dando el intermedio 172(a) como un aceite incoloro (2,37 g, 9,1 mmol) en con un rendimiento del 80%.

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Etapa 2

Preparación de etil éster del ácido (1,2-trans)-2-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-ciclopropanocarboxílico 172(b)

La preparación del intermedio 172(b) a partir del intermedio 172(a) (472 mg, 1,81 mmol), NaH (94 mg, 2,35 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (517 mg, 2,35 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la de la etapa 1 del Ejemplo 181. Tras trabajado, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano, dando el intermedio 172(b) como un aceite incoloro (175 mg, 0,64 mmol) con un rendimiento del 35%.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-ciclopropanocarboxílico

A una solución del intermedio 172(b) (175 mg, 0,64 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió LiOH 1 M acuoso (3,8 ml, 3,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche tras lo cual la mezcla se acidificó hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. La concentración de la capa orgánica dio ácido 2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-ciclopropanocarboxílico bruto que se combinó con el compuesto del título procedente del Ejemplo 2 (227 mg, 0,756 mmol), trietilamina (0,32 ml, 2,27 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (345 mg, 0,907 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Tras estar durante la noche, los componentes volátiles se eliminaron bajo vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título como un sólido amarillo (15 mg, 0,03 mmol) con un rendimiento del 5%.

^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta, 30 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,51-7,28 (m, 4H), 3,84 (s, 4H), 3,66 (s, 2H), 2,61 (s, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,53 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 444,2

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Ejemplo 173 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico

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201

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Etapa 1

Preparación de etil éster del ácido 2-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico 173(a)

A una solución del intermedio 202(a) del Ejemplo 202 (165 mg, 0,616 mmol) en tolueno (4 ml) se añadió 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo (34,5 mg, 0,055 mmol), 4-metilpiperazina (0,082 ml, 0,74 mmol), Cs_{2}CO_{3} (281 mg, 0,862 mmol) y Pd(OAc)_{2} (8,3 mg, 0,037 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla marrón a continuación se filtró y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. Tras concentrar el filtrado, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2-5%, dando el intermedio 173(a) como un aceite incoloro (111 mg, 0,39 mmol) con un rendimiento del 63%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico

De manera similar a la descrita en el etapa 3 del Ejemplo 172, el intermedio 173(a) se trató con LiOH acuoso 1 M dando ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico bruto. El ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico bruto se acopló con el compuesto del título del Ejemplo 2 (71 mg, 0,3 mmol) también de manera similar a la descrita en el etapa 3 del Ejemplo 172. El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 3%\CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del título (38 mg, 0,086 mmol) con un rendimiento del 22%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,70 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,79-6,74 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,51-2,47 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,36 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 443,2.

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Ejemplo 174 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazerpino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-Morfolin-4-il-fenil)-ciclopropanocarboxílico

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202

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Etapa 1

Preparación de etil éster del ácido 2-[3-Morfolin-4-il)-fenil]-ciclopropanocarboxílico ácido 174(a)

La preparación del intermedio 174(a) a partir del intermedio 202(a) del Ejemplo 202 (239 mg, 0,892 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftil (50 mg, 0,081 mmol), morfolina (0,12 ml, 1,34 mmol), Cs_{2}CO_{3} (407 mg, 1,25 mmol) y Pd(OAc)_{2} (12 mg, 0,054 mmol) en tolueno (5 ml) se llevó a cabo análogamente al Ejemplo 173. Tras concentrar, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 1-2%/CH_{2}Cl_{2} dando el intermedio 174(a) como un aceite incoloro (84 mg, 0,31 mmol) con un rendimiento del 34%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-Morfolin-4-il-fenil)-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título se llevó a cabo de manera análoga a la de la etapa 3 del Ejemplo 172 excepto en que se usó el intermedio 174(a) en lugar del intermedio 172(b). El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 27%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 0,37 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 10,24 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 3,30 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79-6,77 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,74-3,72 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 430,2.

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Ejemplo 175 Clorhidrato de (2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)etanamida

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203

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La preparación del Ejemplo 175 a partir del compuesto del título del Ejemplo 153 (38 mg, 0,072 mmol) y 4M HCl en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluida la formación de base libre con trietilamina y posterior cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo:etanol 3:1:1. Con un baño de hielo de enfriamiento, la base libre purificada en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con HCl 4M en dioxano (0,1 ml). Tras eliminación de los componentes volátiles, el compuesto del título (20 mg, 0,043 mmol) se obtuvo como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 60%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,23 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,71 (s a, 3H), 8,10 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 3H), 7,63-7,49 (m, 4H), 7,43 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 5,02 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 426,2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 176 Clorhidrato de (2R)-2-Amino-3-naftalen-2-il-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

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204

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La preparación del Ejemplo 176 a partir del compuesto del título del Ejemplo 154 (59 mg, 0,103 mmol) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (52 mg, 0,102 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,24 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,43 (s a, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,93-7,81 (m, 5H), 7,71-7,45 (m, 9H), 4,32 (s a, 1H), 3,44 (m, 1H, parcialmente oscurecido), 3,28 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 474,2, (M+Na^{+}) 496,3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 177 Clorhidrato de (2R)-2-Amino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-[(fenilmetil)oxi]propanamida

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205

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La preparación del Ejemplo 177 a partir del compuesto del título del Ejemplo 159 (35 mg, 0,072 mmol) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (30 mg, 0,072 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 100%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,89 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,45 (s a, 3H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 4,59 (dd, 2H, J = 12,25, 17,33 Hz), 4,24 (s a, 1H), 3,89 (d, 2H, J = 4,15 Hz, parcialmente oscurecido).

CL-EM: (M+H^{+}) 378,2, (M+Na^{+}) 400,1.

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Ejemplo 178 Clorhidrato de (2R)-2-Amino-3-(4-hidroxifenil)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

206

La preparación del Ejemplo 178 a partir del compuesto del título del Ejemplo 155 (90 mg, 0,194 mmol) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (56 mg, 0,140 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 72%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,89 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,38 (s a, 1H), 8,34 (s a, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,08 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 4,11 (s a, 1H), 2,93-3,15 (m, 2H).

CL-EM:(M+Na^{+}) 386,5, (M-H)^{-} 362,4.

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Ejemplo 179 Clorhidrato de (2R)-2-Amino-3-naftalen-2-il-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

207

La preparación del Ejemplo 179 a partir del compuesto del título del Ejemplo 158 (57 mg, 0,115 mmol) y 4M HCl en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (48 mg, 0,111 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 97%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,88 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,43 (s a, 3H), 8,04 (s, 1H), 7,93-7,78 (m, 4H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 4H), 4,32 (s a, 1H), 3,22-3,46 (m, 2H, parcialmente oscurecido).

CL-EM: (M+H^{+}) 398,5, (M+Na^{+}) 420,4.

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Ejemplo 180 2-(1,1'-Bifenil-4-il)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)acetamida

208

La preparación del Ejemplo 180 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (75 mg, 0,38 mmol), acético 1,1'-bifenil-4-ilácido (93 mg, 0,44 mmol), trietilamina (0,16 ml, 1,15 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (167 mg, 0,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) y N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice se realizó dos veces eluyendo en ambas ocasiones con hexano:acetona 1:1 y las fracciones más puras se combinaron, se evaporaron, y los sólidos resultantes se trituraron con metanol dando el compuesto del título (5 mg, 0,012 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 3%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,74 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69-7,54 (m, 6H), 7,51-7,33 (m, 6H), 3,69 (s, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 395,4, (M+Na^{+}) 417,4.

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Ejemplo 181 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico ácido

209

Etapa 1

Preparación de etil éster del ácido (1,2-trans)-2-(4-Metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico ácido 181(a)

A una mezcla de NaH (200 mg, 5,0 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxono (1,1 g, 5,0 mmol) se añadió DMSO (10 ml). Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de etil éster del ácido 3-(4-metoxi-fenil)-acrílico (400 mg, 1,92 mmol) en DMSO (5 ml). Tras agitar durante la noche, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se re-extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados de las capas orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio el intermedio 181(a) (318 mg, 1,44 mmol) con un rendimiento del 72%.

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Etapa 2

Preparación de etil éster del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico 181(b)

A una solución agitada del intermedio 181 (a) (318 mg, 1,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a -78ºC se añadió BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (1,7 ml). La mezcla resultante a continuación se calentó a 23ºC y se agitó durante 30 min. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, se concentró, y se sometió a la cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano dando el intermedio 181(b) como un aceite incoloro (75 mg, 0,364 mmol) con un rendimiento del 25%.

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Etapa 3

Preparación de ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico 181(c)

A una solución agitada del intermedio 181(b) (75 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se añadió LiOH acuoso 1M (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 12 horas. La mezcla a continuación se acidificó con HCl 1 M hasta pH 1 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica a continuación se lavó con salmuera y se concentró dando el intermedio 181 (c) (63 mg, 0,35 mmol) con un rendimiento del 97%, con el que se continuó sin purificación adicional.

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Etapa 4

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (66 mg, 0,278 mmol), intermedio 181(c) (62 mg, 0,348 mmol), trietilamina (0,073 ml, 0,52 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (159 mg, 0,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con metanol al 2% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (20 mg, 0,056 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 16%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 9,26 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,65-7,67 (m, 2H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,24 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 361,3.

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Ejemplo 182 Ácido (6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

210

La preparación del Ejemplo 182 a partir del compuesto del título del Ejemplo 7 (35 mg, 0,127 mmol), intermedio 181(c) del Ejemplo 181 (66 mg, 0,372 mmol), trietilamina (0,062 ml, 0,45 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (156 mg, 0,41 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con metanol al 2% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, dio el compuesto del título (32 mg, 0,073 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 20%.

^{1}H NMR (d_{4}-metanol): \delta 8,04 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,24 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 437,4.

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Ejemplo 183 terc-butil éster del ácido (2-Etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico

211

Se añadió paladio (al 10% sobre carbón activo) (0,23 g, 0,198 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 164 (0,65 g, 1,99 mmol) en N,N-dimetilformamida: metanol 1:10 (11 ml). La mezcla de reacción se purgó con H_{2} y se agitó a temperatura ambiente bajo H_{2} (1 atm, 1,013 x 10^{5} N/m^{2}) durante 5 horas. El paladio se filtró y los componentes volátiles se eliminaron a vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se introdujeron en un tapón de de sílice. A continuación, el tapón se llevó a una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano: acetato de etilo 1,2:1 dando el compuesto del título (0,45 g, 1,37 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 69%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,54 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 2,80 (dd, 2H, J = 7,35, 7,54 Hz), 1,48 (s, 9H), 1,23 (t, 3H, J = 7,54 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 329,5, (M+Na^{+}) 351,5; (M-H)^{-} 327,4.

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Ejemplo 184 terc-butil éster del ácido 4-(8-terc-Butoxicarbonilamino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico

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212

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Bajo atmósfera de argón, Na_{2}CO_{3} acuoso 2,0 M (0,66 ml) se añadió a una mezcla del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (100 mg, 0,265 mmol), terc-butil éster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (122 mg, 0,395 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio (II) (10,8 mg, 0,013 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas. La reacción se filtró a través de una torta fina de tierra de diatomeas, y los componentes volátiles se eliminaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluído con acetato de etilo: hexano 1:1) dio como resultado el compuesto del título (120 mg, 0,249 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 94%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,62 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,49 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 5,65, 4,90 Hz), 3,31 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 1,49 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 482,5, (M+Na^{+}) 504,5; (M-H)^{-} 480,5.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{25}H_{32}N_{5}O_{5}, 482,2403, encontrado 482,2417.

El material de partida terc-butil éster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico se preparó de acuerdo con Eastwood, P.R. (2000) Tetrahedron Letters 41(19):3705-3708 a partir de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il éster del ácido trifluorometanosulfónico, que a su vez se preparó de acuerdo con el procedimiento detallado en Barrow, J. C. y col., (2000) J. Med. Chem. 43(14) 2703-2718.

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Ejemplo 185 8-Amino-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

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213

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La preparación del Ejemplo 185 a partir del compuesto del título del Ejemplo 184 (20 mg, 0,042 mmol) y M HCl 4,0 en dioxano (0,1 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (14,7 mg, 0,042 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,20 (sa, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,14 (s, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,74 (s, 2H).

CL-EM: (M+Na^{+}) 304,3; (M-H)^{-} 280,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{15}H_{16}N_{5}O, 282,1355, encontrado 282,1349.

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Ejemplo 186 (2-etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

214

Etapa 1

Preparación de 8-Amino-2-etil-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona (sal de clorhidrato) 186(a)

La preparación del intermedio 186(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 183 (120 mg, 0,366 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (0,92 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 186(a) (95,5 mg, 0,366 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

CL-EM: (M+H^{+}) 229,1.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (2-etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 186(a) (95,5 mg, 0,366 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (65,0 mg, 0,401 mmol), trietilamina (0,510 ml, 3,66 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (210 mg, 0,552 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1,2:1 de diclorometano: acetato de etilo dando el compuesto del título (80 mg, 0,215 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 59%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,63 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 3H), 2,81 (q, 2H, J = 7,54 Hz), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,40-1,29 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,54 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 373,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{22}H_{21}N_{4}O_{2}, 371,1665, encontrado 373,1672.

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Ejemplo 187 terc-butil éster del ácido (2-Cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico

215

Se añadió N-Clorosuccinimida (0,47 g, 3,52 mmol) a una solución del intermedio 147(c) del Ejemplo 147 (1,00 g, 3,33 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) y cloroformo anhidro (6,5 ml). Se calentó la reacción a 50ºC durante 3 horas momento en el que los componentes volátiles se eliminaron a vacío. Se disolvió el residuo resultante en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 23:2:50 de diclorometano: metanol: acetato de etilo dando el compuesto del título (1 g, 2,99 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 90%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,52 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 1,47 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 335,1, (M+Na^{+}) 357,0; (M-H)^{-} 333,0.

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Ejemplo 188 (2-etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico

216

La preparación del Ejemplo 188 a partir del intermedio 186(a) del Ejemplo 186 (90 mg, 0,341 mmol), ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico bruto (véase el Ejemplo 125 para la pureza estimada de la preparación c.a. 75%) (79,5 mg, c.a. 0,341 mmol), trietilamina (0,237 ml, 1,73 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (194 mg, 0,510 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y se disolvió el residuo resultante en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50:3 de diclorometano: metanol dando el compuesto del título (75 mg, 0,201 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 59%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,65 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 8,42 (dd, 1H, J = 1,32, 1,32 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,57 (dt, 1H, J = 7,91, 1,88 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 4,90, 4,71 Hz), 2,82 (q, 2H, J = 7,54 Hz), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J = 7,54 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 374,2, (M+Na^{+}) 396,0; (M-H)^{-} 372,0.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{21}H_{20}N_{5}O_{2}, 374,1617, encontrado 374,1620.

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Ejemplo 189 (R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(2-etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6 cd]indol-8-il)-acetamida (sal de clorhidrato)

217

Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido (R)-[Ciclohexil-(2-etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-metil]-carbámico 189(a)

La preparación del intermedio 189(a) a partir del intermedio 186(a) del Ejemplo 186 (90 mg, 0,341 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (88 mg, 0,342 mmol), trietilamina (0,237 ml, 1,73 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (194 mg, 0,510 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1,2:1 de diclorometano: acetato de etilo dando el intermedio 189(a) (146 mg, 0,313 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 91%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,64 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 3,92 (t, 1H, J = 8,48 Hz), 2,82 (q, 2H, J = 7,54 Hz), 1,78-1,46 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (t, 3H, J = 7,54 Hz), 1,19-0,94 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 468,2, (M+Na^{+}) 490,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(2-etil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 189(a) (136 mg, 0,291 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (1,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (75 mg, 0,186 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 64%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,81 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,42-8,20 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (s, 1H). 3,82-3,66 (m, 1H), 2,84 (q, 2H, J = 7,54 Hz), 1,94-1,53 (m, 6H), 1,30-0,98 (m, 8H).

CL-EM: (M+H^{+}) 368,1, (M+Na^{+}) 390,2; (M-H)^{-} 366,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{20}H_{26}N_{5}O_{2}, 368,2087, encontrado 368,2084.

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Ejemplo 190 (2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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218

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Etapa 1

Preparación de 8-Amino-2-cloro-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona (sal de clorhidrato) 190(a)

La preparación del intermedio 190(a) a partir del compuesto del título del Ejemplo 187 (0,83 g, 2,48 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (6,2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 190(a) (0,66 g, 2,44 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 98%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,87 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,27 (s, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 233,1.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

El intermedio 190(a) (120 mg, 0,443 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico ácido (86,0 mg, 0,531 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (102 mg, 0,534 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (65 mg, 0,533 mmol) se agitaron en N,N-dimetilformamida (7,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 h momento en el que los componentes volátiles se eliminaron a vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1,2:1 de diclorometano: acetato de etilo dando el compuesto del título (75 mg, 2,99 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 45%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,65 (s, 1H), 10,46 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,25-7,12 (m, 3H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,57-1,44 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 377,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{2}Cl, 379,0962, encontrado 379,0941.

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Ejemplo 191 (2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (12-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico

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219

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La preparación del Ejemplo 191 a partir del intermedio 190(a) del Ejemplo 190 (120 mg, 0,443 mmol), ácido 2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico bruto (pureza estimada c.a. 75%) (124 mg, c.a. 0,532 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (102 mg, 0,534 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (65 mg, 0,533 mmol) en N,N-dimetilformamida (7,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 190, Etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50:3 de diclorometano: metanol dando el compuesto del título (80 mg, 0,210 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 48%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,65 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 3,20 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 1,13 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,32 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,40-7,28 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 380,0, (M+Na^{+}) 402,1; (M-H)^{-} 378,0.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{19}H_{15}N_{5}O_{2}Cl, 380,0914, encontrado 380,0922.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 192 N-(8-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,8-cd]indol-8-il)-N'-(fenilmetil)urea

220

Al compuesto del título del Ejemplo 2 (45 mg, 0,19 mmol) y carbonato de N,N'-disuccinimidilo (49 mg, 0,19 mmol) se le añadió N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmol). Tras 3 a 5 min, se añadió bencilamina (0,046 ml, 0,20 mmol), y se agitó la reacción durante aproximadamente una hora. Se añadió cloruro de metileno:metanol (4:1) y los sólidos resultantes se eliminaron mediante trituración. El triturado se cargó sobre un tapón de gel de sílice y se evaporó. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano:acetona (1:1) y se combinaron las fracciones más puras. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvo el compuesto del título (16 mg, 0,048 mmol) como un polvo marrón con un rendimiento del 25%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,61 (s, 1H, intercambio), 10,19 (s, 1H, intercambio), 8,75 (s, 1H, intercambios), 7,93 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 7H), 6,55 (m, 1H, intercambios), 4,31 (d, 2H, J = 5,84 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 334,2, (M+Na^{+}) 356,3

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Ejemplo 193 Cclorhidrato de (2R)-3-(4-Hidroxifenil)-2-(metilamino)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

221

La preparación del Ejemplo 193 a partir del compuesto del título del Ejemplo 156 (121 mg, 0,25 mmol) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (74 mg, 0,18 mmol) como un polvo naranja/amarillo con un rendimiento del 72%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): componente o confórmero principal: 11,89 (s, 1H, intercambios), 10,73 (s, 1H, intercambios), 10,31 (s, 1H, intercambios), 9,36 (s a, 2H, intercambios), 9,11 (s a, 1H, intercambios), 7,99 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,55 (s, 3H, parcialmente oscurecido).

CL-EM: (M+H^{+}) 378,0, (M+Na^{+}) 400,1.

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Ejemplo 194 Clorhidrato de (2R)-2-Amino-3-(4-fluorofenil)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)propanamida

222

La preparación del Ejemplo 194 a partir del compuesto del título del Ejemplo 157 (48 mg, 0,10 mmol) y HCl 4M en dioxano (10 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (34 mg, 0,08 mmol) como un polvo amarillo anaranjado con un rendimiento del 80%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,88 (s, 1H, intercambio), 10,72 (s, 1H, intercambio), 10,32 (s, 1H, intercambio), 8,37 (s a, 4H, intercambio), 8,04 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,26-3,03 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 366,0, (M+Na^{+}) 388,1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 195 N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)acetamida

223

De una manera análoga a la del Ejemplo 19, a una suspensión agitada de clorhidrato de 8-amino-1,5-dihidro-6H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd] indol-6-ona en N,N-dimetilformamida anhidra (9 ml) se le añadió ácido bromoacético (168 mg. 1,2 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (553 mg, 1,4 mmol) y trietilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los componentes volátiles se evaporaron y se añadió agua al residuo. Los sólidos precipitados de color naranja se recogieron por filtración y se lavaron con agua y acetato de etilo. Tras secar, se obtuvo el compuesto del título (158 mg) como un polvo naranja con un rendimiento del 35%.

^{1}H NMR (DMSO-d6) d: 5,28 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,58 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 1,77 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 8,59 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 4,55 Hz), 10,27 (1H, s), 10,52 (1H, s), 11,77 (1H, s).

CL-EM: (M+H^{+}) 377.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 196 6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

224

Etapa 1

Preparación de etil éster del ácido (1,2-trans)-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico ácido 196(a)

La preparación del intermedio 196(a) a partir de NaH (1,04 g, 26 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (5,72 g, 26 mmol), etil éster del ácido 3-(metoxi-fenil)-acrílico (4,12 g, 20 mmol) en DMSO (30 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del etapa 2 del Ejemplo 113 dando el intermedio 196(a) (1,89 g, 8,6 mmol) con un rendimiento del 43%.

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6-]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título se llevó a cabo de manera análoga a la del etapa 3 del Ejemplo 172 excepto en que se usó el intermedio 196(a) en vez del intermedio 172(b). Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 9%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,85 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 10,37 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 3,20, 1,51 Hz), 7,46 (s, 2H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 375,1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 197 4-Acetilamino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-benzamida

225

La preparación del Ejemplo 197 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (124 mg, 0,525 mmol), ácido 4-acetilamino-benzoico (113 mg, 0,631 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (120 mg, 0,628 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (77 mg, 0,631 mmol) en N,N-dimetilformamida (7,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 190, Etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se evaporaron y se añadió metanol. Se filtró la mezcla para recoger los sólidos, que se lavaron a continuación con metanol, diclorometano y dietil éter. Tras secar, se obtuvo el compuesto del título (32 mg, 0,0886 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 17%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,79 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 10,25 (s, 1H), 10,23 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,48 (s, 1H), 2,09 (s, 3H).

CL-EM: (M-H)^{-} 360,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{19}H_{16}N_{5}O_{3}, 362,1253, encontrado 362,1280.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 198 (R)-2-Amino-N-(2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-ciclohexil-acetamida (sal de clorhidrato)

226

Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido [(2-Cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-carbámico 198(a)

La preparación del intermedio 198(a) a partir del intermedio 190(a) del Ejemplo 190 (100 mg, 0,369 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (114 mg, 0,443 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (85 mg, 0,445 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (54 mg, 0,443 mmol) en N,N-dimetilformamida (7,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 190, Etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y se disolvió el residuo resultante en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1,2:1 de diclorometano: acetato de etilo dando el intermedio 198(a) (80 mg, 0,169 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 46%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,64 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,36 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 8,29, 7,91 Hz), 1,78-1,46 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,21-0,92 (m, 5H).

CL-EM: (M-H)^{-} 472,1.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (R)-2-Amino-N-(2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-ciclohexil-acetamida (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 198(a) (75 mg, 0,159 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (0,8 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (65 mg, 0,159 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,81 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,30 (s a, 3H), 8,03 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,39 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,93-1,55 (m, 6H), 1,27-1,01 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 374,0; (M-H)^{-} 372,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{18}H_{21}N_{5}O_{2}Cl, 374,1384, encontrado 374,1369.

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Ejemplo 199 2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6 cd]indol-8-il)-acetamida

227

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Etapa 1

Preparación del etil éster del ácido (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acético 199(a)

A una solución de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (2,664 g, 20 mmol) y bromoacetato de etilo (3,647 g, 22 mmol) en N,N-dimetilformamida (23 ml), se le añadió Cs_{2}CO_{3} (7,168 g, 22 mmol) bajo N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y el residuo restante se sometió a la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (33:66) dando el intermedio 199(a) (3,39 g, 15,5 mmol) como un aceite amarillo con un rendimiento del 77%.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,13-7,09 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,94 (s, 4H), 1,29 (t, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 220,3.

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Etapa 2

Preparación de ácido (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acético 199(b)

A una suspensión del intermedio 199(a) (1,643 g, 7,5 mmol) en metanol (20 ml) se añadió NaOH 2,5 N (7,8 ml). La solución de reacción se calentó a 48ºC y se agitó durante la noche. Con enfriamiento, se ajustó el pH a 8 añadiendo HCl 1 M. Los componentes volátiles se eliminaron bajo vacío, y se suspendió la mezcla resultante en metanol. Tras filtración para eliminar los sólidos insolubles, se evaporó el filtrado dando el intermedio 199(b) (1,4 g, 7,3 mmol) como una espuma blanca con un rendimiento del 98%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 7,13-7,09 (m, 3H), 7,02 (t, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,88-2,82 (m, 4H).

CL-EM: (M+H^{+}) 192,2.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: 2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

La preparación del compuesto del título a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (185 mg, 0,79 mmol), el intermedio 199(b) (150 mg, 0,79 mmol), trietilamina (0,274 ml, 1,98 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (330 mg, 0,879 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del 11. Tras la evaporación de los componentes volátiles, se trituró el residuo resultante con una pequeña cantidad de N,N-dimetilformamida y agua dando el compuesto del título (123,5 mg, 0,331 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 42%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,73 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,62(s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,88-2,80 (m, 6H).

CL-EM: (M+H^{+}) 374,4.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 200 2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

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228

\newpage

Etapa 1

Preparación del etil éster del ácido (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acético 200(a)

En una solución de isoindolina (1,788 g, 15 mmol) y bromoacetato de etilo (2,756 g, 16,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió Cs_{2}CO_{3} (5,376 g, 16,5 mmol) bajo N_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se sometió la mezcla resultante a la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 33:66 de acetato de etilo:hexano dando el intermedio 200(a) (1,14 g, 5,56 mmol) como un aceite amarillo con un rendimiento del 37%.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,20 (s, 4H), 4,22 (q, 6H), 3,66 (s, 2H), 1,29 (t, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 206,3.

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Etapa 2

Preparación de ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acético 200(b)

A una suspensión del intermedio 200(a) (1,14 g, 5,56 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió NaOH 2,5 N (5,78 ml). La solución de reacción se calentó a 48ºC y se agitó durante la noche. Con enfriamiento, se ajustó el pH a 8 añadiendo HCl 1M. Los componentes volátiles se eliminaron bajo vacío y se suspendió la mezcla resultante en metanol. Tras filtración para eliminar los sólidos insolubles, se evaporó el filtrado dando el intermedio 200(b) (531 mg, 3 mmol) como sólidos pálidos con un rendimiento del 54%.

CL-EM: (M+H^{+}) 178,2.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: 2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

La preparación del compuesto del título a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (118 mg, 0,5 mmol), el intermedio 200(b) (88,5 mg, 0,5 mmol), trietilamina (0,274 ml, 1,98 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (209 mg, 0,55 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Tras la evaporación de los componentes volátiles, se trituró el residuo resultante con una pequeña cantidad de N,N-dimetilformamida y agua dando el compuesto del título (121 mg, 0,337 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 67%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 11,73 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,66(s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 (d, 4H), 4,07 (s, 4H), 3,56 (s, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 360,4.

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Ejemplo 201 terc-butil éster del ácido (2-Morfolin-4-il-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico

229

Trietilamina (0,039 ml, 0,28 mmol), el compuesto del título del Ejemplo 187 (46 mg, 0,14 mmol), morfolina (96 mg, 1,1 mmol) y N-butanol (5 ml) se agitaron en un matraz con un condensador a 120ºC durante la noche. Se dejó mantener la mezcla a temperatura ambiente durante dos días más. Los componentes volátiles se eliminaron bajo vacío y se sometió la mezcla resultante a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 95:5 de diclorometano:metanol dando el compuesto del título (12,5 mg, 0,032 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 23%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 9,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,74 (s, 8H), 1,48 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 386,4.

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Ejemplo 202 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico

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230

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Etapa 1

Preparación del etil éster del ácido (1,2-trans)-2-(3-Bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico 202(a)

A una mezcla de NaH (186 mg, 4,65 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (1,02 g, 4,65 mmol) se le añadió DMSO (5 ml). Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de etil éster del ácido trans-3-(bromo-fenil)-acrílico ácido (933 mg, 3,57 mmol) en DMSO (2 ml). Tras agitar durante la noche, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. Se sometió al residuo a la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 10%, proporcionando el intermedio 202(a) como un aceite incoloro (408 mg, 1,52 mmol) con un rendimiento del 43%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-6,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico

A una solución agitada del intermedio 202(a) (505 mg, 2,25 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió solución acuosa de LiOH 10M (10 ml). Se agitó la mezcla a 23ºC durante 12 horas, se acidificó con HCl 1 M a pH 1, y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y se concentraron dando ácido (2,3-trans)-3-(3'-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico bruto (632 mg), que se combinó con el compuesto del título del Ejemplo 2 (111 mg, 0,49 mmol), trietilamina (0,273 ml, 1,96 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (278 mg, 0,73 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) de una manera análoga a la del Ejemplo 11. El trabajo de extracción a partir de acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} seguido por la cromatografía en gel de sílice dio como resultado el compuesto del título (100 mg, 0,24 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 11%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,85 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 10,50 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,54 (m, 1H).

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Ejemplo 203 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

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231

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Etapa 1

Preparación del etil éster del ácido 2-(3-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico 203(a)

A una solución agitada del intermedio 196(a) del Ejemplo 196 (1,56 g, 7,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añadió BBr_{3} 1,0M en CH_{2}Cl_{2} (8,56 ml, 8,56 mmol). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El trabajo de extracción a partir de acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} seguido de la cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 203(a) como un sólido marrón pálido (795 mg, 3,86 mmol) con un rendimiento del 54%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

A una solución del intermedio 203(a) (271 mg, 1,32 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió una solución acuosa de LiOH 1 M (6 ml, 6 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Tras acidificar hasta pH 2, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La concentración de la capa orgánica proporcionó ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico bruto (235 mg), cuando se combinó una porción (155 mg, 0,57 mmol) con el compuesto del título del Ejemplo 2 (137 mg, 0,58 mmol), trietilamina (0,24 ml, 1,72 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (331 mg, 0,87 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) de una manera análoga a la del Ejemplo 11. El trabajo de extracción a partir de acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} seguido de la cromatografía en gel de sílice dio como resultado el compuesto del título (10 mg, 0,028 mmol) como un sólido de color castaño con un rendimiento del 5%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 10,35 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 3,20, 1,51 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,48(s, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).

CL-EM: (M-H^{+}) 359,1.

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Ejemplo 204 2-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)acetamida

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232

De una manera análoga a la del Ejemplo 11, a una solución agitada de 8-amino-1,5-dihidro-6H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd] indol-6-ona en N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml) se le añadió ácido 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il acético (62 mg, 0,33 mmol) seguido de trietilamina (0,14 ml, 0,98 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (372 mg, 0,98 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Tras concentrar, se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. Tras la HPLC preparativa, el compuesto del título (50 mg) como un polvo amarillo con un rendimiento del 34%.

^{1}H NMR (metanol-d4) d: 3,25 (2H, m), 3,72 (2H, bs), 4,27 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,58 Hz), 7,32 (3H, m), 7,52 (4H, m), 7,63 (3H, m), 8,13 (1H, d, J = 1,52 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 450,1.

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Ejemplo 205 (2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

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233

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El compuesto del título del Ejemplo 191 (20 mg, 0,053 mmol) se convirtió en una sal de HCl en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 mL) con HCl 4,0 M en dioxano (0,026 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2} y dietil éter. Tras secar, se obtuvo el compuesto del título (20,4 mg, 0,049 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 93%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,70 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 5,84 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 5,27, 5,27 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,35 (s, 1H), 2,75-2,59 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 2H).

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Ejemplo 206 (2-bromo-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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234

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Etapa 1

Preparación de 8-Amino-2-bromo-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona (sal de clorhidrato) 206(a)

La preparación del intermedio 206(a) a partir del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (2 g, 5,29 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (26,4 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 206(a) (1,59 g, 5,04 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 96%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 13,13 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (s, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 279,0, 2131,1, (M+Na^{+}) 401,0, 403,0; (M-H)^{-} 277,0, 279,0.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (2-bromo-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 206(a) (120 mg, 0,380 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (74,0 mg, 0,457 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etilcarbodiimida (88 mg, 0,461 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (56 mg, 0,459 mmol) en N,N-dimetilformamida (15,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 190, etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y se disolvió el residuo resultante en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1,2:1 de diclorometano: acetato de etilo dando el compuesto del título (52,4 mg, 0,124 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 33%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): d12,59 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,24-7,13 (m, 3H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 423,0, 425,0, (M+Na^{+}) 445,0, 447,0; (M-H)^{-} 421,0, 423,0.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{2}Br, 423,0457, encontrado 423,0471.

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Ejemplo 207 N-Metil-N-(2-metilprop-2-enil)-EN'-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)urea

235

Usando una ruta similar a la reseñada en el Ejemplo 192, el compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol) y carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol) se agitaron conjuntamente en N,N-dimetilformamida (1 ml) a la vez que se añadía N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol). Tras agitar tres minutos, se añadió N-2-dimetilprop-2-N-1-amina (0,046 ml, 0,21 mmol) proporcionando el producto bruto. Se añadió directamente a la mezcla resina de poliestireno de intercambio catiónico secuestrante (Argonaut Technologies^{TM}, MP-TsOH). Tras agitar 2 horas, se eliminó la resina por filtración y se lavó dos veces con N,N-dimetilformamida (1 ml). Las soluciones combinadas de de N,N-dimetilformamida se trataron a continuación con resina de poliestireno de intercambio aniónico secuestrante (Argonaut Technologies^{TM}, MP-carbonato) y se agitó durante 2 horas. De nuevo, se eliminó la resina por filtración y se lavó dos veces con N,N-dimetilformamida (1 ml). A continuación se redujeron bajo vacío las soluciones combinadas de N,N-dimetilformamida y se sometieron a la RPHPLC preparativa (columna Peeke Scientific HI-Q, C18 fase invertida, 5 uM, 100A, 150x20 mm) eluyendo con ácido acético al 0,1% en CH_{3}CN y ácido acético al 0,1% en H_{2}O con un caudal de 20 ml/min usando un gradiente de 30-70% de ácido acético al 0,1% en CH_{3}CN durante 30 min. Se combinaron las fracciones estimadas puras, y los componentes volátiles se eliminaron a vacío. Tras una trituración final con acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del título (6 mg, 0,019 mmol) como un polvo marrón con un rendimiento del 18%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d4): \delta 7,90 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 312,2, (M+Na^{+}) 334,1.

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Ejemplo 208 N-Metil-N'-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-N-(fenilmetil)urea

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236

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La preparación del Ejemplo 208 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (48 mg, 0,20 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (52 mg, 0,20 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmol) y N-metil-1-fenilmetanamina (0,052 ml, 0,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 192. La Purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado que se obtuviera el compuesto del título (8 mg, 0,023 mmol) como un polvo marrón con un rendimiento del 12%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d_{4}): \delta 7,88 (s, 1H), 7,46-7,23 (m, 8H), 4,64 (s, 2H, obscured), 3,03 (s, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 348,4, (M+Na^{+}) 370,4.

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Ejemplo 209 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(2'-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

237

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Etapa 1

Preparación del etil éster del ácido (1,2-trans)-2-(2'-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico 209(a

La preparación del intermedio 209(a) a partir de NaH (1,04 g, 26 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (5,72 g, 26 mmol), etil éster del ácido 2-(metoxi-fenil)-acrílico (4,12 g, 20 mmol) en dimetilsulfóxido (30 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la de la etapa 2 del Ejemplo 113. Se obtuvo el intermedio 209(a) (1,89 g, 8,6 mmol) con un rendimiento del 43%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(2'-Metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título se llevó a cabo de manera análoga a la de la etapa 3 del Ejemplo 172 excepto en que se usó el intermedio 209(a) en vez del intermedio 172(b). Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 10%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,74 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 10,35 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J=3,20, 1,51 Hz), 7,46 (s, 2H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,34 (m, 1H).

CL-EM: (M-H^{+}) 373,1.

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Ejemplo 210 N-ciclohexil-N-metil-N'-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)urea

238

La preparación del Ejemplo 210 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y N-ciclohexil-N-metilamina (0,028 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,021 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 19%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d4): \delta 7,90 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 3H), 1,56-1,37 (m, 4H), 1,14 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 340,2, (M+Na^{+}) 362,1.

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Ejemplo 211 N-Ciclohexil-N-etil-N'-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)urea

239

La preparación del Ejemplo 211 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y N-ciclohexil-N-metilamina (0,032 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,020 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 20%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d_{4}): \delta 7,94 (s, 1H), 7,40 (s, 1H, oscurecido), 7,30 (s, 1H, parcialmente oscurecido), 7,26 (s, 1H), 4,05 (m, 1H, parcialmente oscurecido), 3,36 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 1,90-1,74 (m, 4H), 1,71 (m, 1H), 1,58-1,33 (m, 4H), 1,26 (t, 3H, J = 7,16 Hz), 1,14 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 354,2, (M+Na^{+}) 376,1.

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Ejemplo 212 N,N-Dietil-N'-(6-oxo-6,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indo1-8-il)urea

240

La preparación del Ejemplo 212 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y N,N-dietilamina (0,022 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (5 mg, 0,016 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 15%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d_{4}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,42 (q, 4H, J = 7,16 Hz), 1,24 (t, 6H, J = 7,16 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 300,2, (M+Na^{+}) 322,1.

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Ejemplo 213 N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)piperidina-1-carboxamida

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241

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La preparación del Ejemplo 213 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y piperidina (0,021 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,022 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 20%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d_{4}): \delta 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H, parcialmente oscurecido), 7,32 (s, 1H), 3,57-3,47 (m, 4H), 1,76-1,56 (m, 6H).

CL-EM: (M+H^{+}) 312,1, (M+Na^{+}) 334,1.

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Ejemplo 214 N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-(fenilmetil)piperidina-1-carboxamida

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242

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La preparación del Ejemplo 214 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y 4-(fenilmetil)piperidina (0,037 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,017 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 16%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d_{4}): \delta 7,88 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 7,34-7,12 (m, 6H), 4,16 (d, 2H, J = 13,75 Hz), 2,91-2,78 (m, 2H), 2,62-2,57 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 3H), 1,36-1,14 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 402,2, (M+Na^{+}) 424,1.

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Ejemplo 215 N-Etil-N'-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-N-(fenilmetil)urea

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243

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La preparación del Ejemplo 215 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y N-(fenilmetil)etanamina (0,032 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (7 mg, 0,019 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 18%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d_{4}): \delta 7,94 (s, 1H), 7,46-7,21 (m, 8H, parcialmente oscurecido), 4,63 (s, 2H), 3,51-3,34 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 1,28-1,19 (m, 3H).

CL-EM: (M+H^{+}) 362,1, (M+Na^{+}) 384,0.

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Ejemplo 216 N-Butil-N-metil-N'-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)urea

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244

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La preparación del Ejemplo 216 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y N-etil-N-propilamina (0,025 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (4 mg, 0,013 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 12%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d4): \delta 7,92 (s, 1H), 7,41 (s, 1H, parcialmente oscurecido), 7,29 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,45-1,21 (m, 4H), 0,97 (t, 3H, J = 7,35 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 314,1, (M+Na^{+}) 336,2.

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Ejemplo 217 N-Metil-N'-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-N-propilurea

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245

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La preparación del Ejemplo 217 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y N-etil-N-propilamina (0,022 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (4 mg, 0,013 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 12%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d_{4}): \delta 7,87 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,37-1,21 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,25 Hz).

CL-EM: (M+H^{+}) 300,2, (M+Na^{+}) 322,1.

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Ejemplo 218 (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico

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246

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Etapa 1

Preparación de ácido (1,2-trans)-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico 218(a)

A una solución agitada del intermedio 203(a) del Ejemplo 203 (125 mg, 0,607 mmol), 2-dimetiletanol (81 mg, 0,91 mmol) y trifenilfosfina (239 mg, 0,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (184 mg, 0,91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró, y se sometió a la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 20-30% de acetato de etilo/hexano, proporcionando el intermedio 218(a) como un aceite incoloro (101 mg, 0,36 mmol) con un rendimiento del 60%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título se llevó a cabo de manera análoga a la del etapa 3 del Ejemplo 172 excepto en que se usó el intermedio 218(a) en vez del intermedio 172(b). Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 13%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,56 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 3,20, 1,51 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,04 (t, 1H, J =8,0 Hz), 6,62-6,58 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 3,96-3,94 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,20 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 432,2.

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Ejemplo 219 Diclorhidrato de (R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-[6-oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indo-8-il]-acetamida

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247

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (R)-4-[8-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclohexil-acetilamino)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico 219(a)

La preparación del intermedio 219(a) a partir del intermedio 220(a) del Ejemplo 220 (100 mg, 0,262 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (74,3 mg, 0,289 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (55 mg, 0,288 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (35,2 mg, 0,288 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 190, etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y se disolvió el residuo resultante en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1:1 de diclorometano: acetato de etilo dando el intermedio 219(a) (143 mg, 0,231 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 88%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,70 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 6,17 (s, 1H), 4,06 (s a, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 8,48, 7,72 Hz), 3,55 (t, 2H, J = 5,65, 5,27 Hz), 3,32 (m, 2H, oscurecido), 1,76-1,46 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,19-0,94 (m, 5H).

CL-EM: (M-H)^{-} 619,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: diclorhidrato de (R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-[6-oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 219(a) (143 mg, 0,231 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (2,3 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (100 mg, 0,203 mmol) como un polvo rojo con un rendimiento del 88%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): d12,18 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 9,32 (s a, 2H), 8,35 (s a, 3H), 8,07 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 6,19 (s, 1H), 3,87-3,74 (m, 3H), 3,41-3,26 (m, 2H), 2,81-2,69 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 6H), 1,28-0,97 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 421,1, (M+Na^{+}) 443,1; (M-H)^{-} 419,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{23}H_{29}N_{6}O_{2}, 421,2352, encontrado 421,2338.

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Ejemplo 220 [6-oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

248

Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido 220(a)4-(8-amino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico

De una manera análoga a la del Ejemplo 184, se añadió solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2,0 M (0,66 ml) a una mezcla del intermedio 206(a) del Ejemplo 206 (1 g, 3,17 mmol), terc-butil éster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,18 g, 3,82 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,13 g, 0,159 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml), y se calentó la reacción a 80ºC durante 16 horas.

Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío. Se añadieron acetato de etilo (50 ml), metanol (5 ml) y H_{2}O (500 ml), y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3X20 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con H_{2}O (2X50 ml) y salmuera (50 ml) y se dejaron secar sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la filtración, los componentes volátiles se eliminaron a vacío y se añadió CH_{2}Cl_{2} al residuo. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2} y dietil éter dando el intermedio 220(a) (1 g, 2,62 mmol) como un sólido rojo con un rendimiento del 82%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,15 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 6,05 (s a, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 5,65, 5,27 Hz), 3,36 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 1,42 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 382,1, (M+Na^{+}) 404,3; (M-H)^{-} 380,1.

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Etapa 2

Preparación del terc-butil éster del ácido (1R,2R)-4-{6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico 220(b)

La preparación del intermedio 220(b) a partir del intermedio 220(a) (100 mg, 0,262 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (47,0 mg, 0,290 mmol), (3-dimetilamino-propil)-etilcarbodiimida, clorhidrato (55 mg, 0,288 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (35,2 mg, 0,288 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 190, etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1:1 de diclorometano: acetato de etilo dando el intermedio 220(b) (130 mg, 0,248 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 94%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,71 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 3H), 6,16 (s, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 5,65, 5,27 Hz), 3,35 (m, 2H, oscurecido), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,30 (m, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 524,1.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: [6-oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 220(b) (130 mg, 0,248 mmol) y 4,0 M HCl en dioxano (1,24 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (107 mg, 0,232 mmol) como un polvo rojo con un rendimiento del 94%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,97 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,31-9,10 (s a, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 1,70 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,80-2,66 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 1H), 1,42-1,29 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 426,0, (M+Na^{+}) 448,1; (M-H)^{-} 424,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{25}H_{24}N_{5}O_{2}, 426,1930, encontrado 426,1924.

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Ejemplo 221 Diclorhidrato de [6-oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida; del ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico

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249

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (1,2-trans)-4-{6-oxo-8-[(2-piridin-3-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico 221(a)

La preparación del intermedio 221(a) a partir del intermedio 220(a) del Ejemplo 220 (100 mg, 0,262 mmol), ácido 2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico bruto (pureza estimada c.a. 75%) (67,3 mg, c.a. 0,289 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (55 mg, 0,288 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (35,2 mg, 0,288 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 190, etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 20:1 de diclorometano: metanol dando el intermedio 221 (a) (107,6 mg, 0,204 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 78%.

\newpage

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,72 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J = 4,71, 3,77 Hz), 6,16 (s, 1H), 4,05 (s a, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 4,52, 4,71 Hz), 3,35 (m, 2H, obscured), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,48-1,38(m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 527,2; (M-H)^{-} 525,0.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: diclorhidrato de [6-oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 221(a) (100 mg, 0,190 mmol) y 4,0 M HCl en dioxano (0,95 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (95 mg, 0,190 mmol) como un polvo rojo con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,05 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,29 (s a, 2H), 8,89 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 6,03, 5,65 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,53 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,85-3,74 (m, 2H), 3,38-3,25 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 1,69-1,55 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 427,1, (M+Na^{+}) 449,1; (M-H)^{-} 425,0.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{24}H_{23}N_{6}O_{2}, 427,1882, encontrado 427,1895.

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Ejemplo 222 (6-oxo-2-piperidin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

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250

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido 4-(8-Amino-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il)-piperidina-1-carboxílico 222(a)

De una manera análoga a la del Ejemplo 183, se añadió paladio (10% sobre carbono activado) (0,186 g) a una solución del intermedio 220(a) del Ejemplo 220 (0,61 g, 1,60 mmol) en 9:1 de metanol:N,N-dimetilformamida (50 ml). La mezcla de reacción se purgó con H_{2} y se agitó a temperatura ambiente bajo H_{2} (1 atm, 1,013 x 10^{5} N/m^{2}) durante 6,5 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50:3 de diclorometano:metanol dando el intermedio 222(a) (0,18 g, 0,470 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 29%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,03 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,04 (s a, 2H), 4,16-3,99 (m, 3H), 2,95-2,67 (m, 2H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 384,1, (M+Na^{+}) 406,2; (M-H)^{-} 382,1.

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Etapa 2

Preparación del terc-butil éster del ácido (1R,2R)-4-{6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-piperidina-1-carboxílico 222(b)

La preparación del intermedio 222(b) a partir del intermedio 222(a) (60 mg, 0,157 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (27,9 mg, 0,172 mmol), trietilamina (0,086 ml, 0,617 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (71,5 mg, 0,188 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1:1 de diclorometano: acetato de etilo dando como resultado el intermedio 222(b) (104 mg) como un sólido amarillo contaminado con N,N-dimetilformamida con el que se continuó directamente a la siguiente etapa.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,57 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 1,32 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 3H), 4,19-4,00 (m, 3H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,80-1,56 (m, 4H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38-1,29 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 528,2, (M+Na^{+}) 550,1; (M-H)^{-} 526,1.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: (6-oxo-2-piperidin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del 222(b) (100 mg) y HCl 4,0 M en dioxano (1 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (65,3 mg, 0,141 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento combinado del 90% para las etapas 2 y 3.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,82 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,16-9,00 (m, 1H), 8,93-8,73 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,34-7,23 (m, 2H), 7,23-7,09 (m, 3H), 3,46-3,26 (m, 3H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 4H), 1,53-1,40 (m, 1H), 1,40-1,27 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 428,1, (M+Na^{+}) 450,2; (M-H)^{-} 426,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{25}H_{26}N_{5}O_{2}, 428,2087, encontrado 428,2086.

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Ejemplo 223 Diclorhidrato de (R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-piperidin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

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251

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (R)-4-[8-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclohexil-acetilamino)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il]-piperidina-1-carboxílico 223(a)

La preparación del intermedio 223(a) a partir del intermedio 222(a) del Ejemplo 222 (60 mg, 0,157 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (44,3 mg, 0,172 mmol), trietilamina (0,086 ml, 0,617 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (71,5 mg, 0,188 mmol) en N,N-dimetilformamida (8,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 1:1 de diclorometano: acetato de etilo dando el intermedio 223(a) (107 mg) como un sólido amarillo contaminado con N,N-dimetilformamida con la que se continuó directamente en la siguiente etapa.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,57 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 4,15-3,99 (m, 2H), 3,99-3,85 (m, 1H), 2,92-2,76 (m, 2H), 1,78-1,45 (m, 10H), 1,42 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,22-0,97 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 623,2, (M+Na^{+}) 645,2; (M-H)^{-} 621,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: diclorhidrato de (R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-(6-oxo-2-piperidin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 223(a) (100 mg, 0,161 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (1,6 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (63,2 mg, 0,128 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento combinado del 82% para las etapas 1 y 2.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,98 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,21-9,06 (m, 1H), 9,06-8,87 (m, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,60(s, 1H), 3,47-3,28 (m, 4H), 3,10-3,29 (m, 2H), 2,10-1,86 (m, 4H), 1,86-1,52 (m, 6H), 1,28-0,94 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 423,2, (M+Na^{+}) 445,1; (M-H)^{-} 421,3.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{23}H_{31}N_{6}O_{2}, 423,2508, encontrado 423,2492.

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Ejemplo 224 Diclorhidrato de (6-oxo-2-piperidin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico:

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252

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido 4-{6-oxo-8-[(1,2-trans)-(2-piridin-3-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-piperidina-1-carboxílico 224(a)

La preparación del intermedio 224(a) a partir del intermedio 222(a) del Ejemplo 222 (60 mg, 0,157 mmol), ácido (1,2-trans)-2-piridin-3'-il-ciclopropanocarboxílico (40,2 mg, 75%, 0,172 mmol), trietilamina (0,086 ml, 0,617 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (71,5 mg, 0,188 mmol) en N,N-dimetilformamida (8,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 25:1 de diclorometano: metanol dando el intermedio 224(a) (59,2 mg, 0,112 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 72%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,59 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 4,99, 1,41 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,59-7,53 (m, 3H), 4,16-4,02 (m, 3H), 2,95-2,74 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,78-1,45 (m, 7H), 1,42 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 529,1; (M-H)^{-} 527,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: diclorhidrato de (6-oxo-2-piperidin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-(2-Piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico;

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 224(a) (50 mg, 0,095 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (47,4 mg, 0,095 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,87 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,18-9,00 (m, 2H), 8,89 (s a, 2H), 8,72 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H, J = 8,10, 7,72 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 5,09 Hz), 3,47-3,29 (m, 3H), 3,11-2,84 (m, 2H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,09-1,84 (m, 4H), 1,70-1,54 (m, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 429,2, (M+Na^{+}) 451,1; (M-H)^{-} 427,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{24}H_{25}N_{6}O_{2}, 429,2039, encontrado 429,2021.

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Ejemplo 225 (1R,2R)-N-(6-oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida

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253

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Etapa 1

Preparación de 6-oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamato de terc-butilo 225(a)

Una mezcla del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (0,50 g, 1,3 mmol), ácido 4-piridil borónico (0,25 g, 2,0 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (106 mg, 0,13 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 3,0 M (3,3 ml) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 100ºC durante 4 horas. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío y se sometió el residuo a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:metanol (95:5 aumentando hasta 90:10). Se obtuvo el intermedio 225(a) (0,41 g) con un rendimiento del 82%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,22 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,60-7,72 (m, 3H), 1,51 (s, 9H).

CL-EM (M^{+} +1): 378,1.

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Etapa 2

Preparación de clorhidrato de 8-Amino-2-piridin-4-il-1,5-dihidro-6H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona 225(b)

A una mezcla del intermedio 225(a) (0,38 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se le añadió HCl 1 M en dietil éter (20 ml). A continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminaron a vacío los compuestos volátiles proporcionando el intermedio 225(b) con el que se continuó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

\newpage

Etapa 3

Preparación del compuesto del título: (1R,2R)-N-(6-oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida

Una solución del intermedio 225(b) (ca. 0,5 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (113 mg, 0,7 mmol), trietilamina (0,4 ml) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,23 g, 0,6 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se sometió la mezcla a HPLC preparativa dando el compuesto del título (107 mg, 0,25 mmol) con un rendimiento del 25% para las etapas 2 y 3.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,25 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,48-7,91 (m, 4H), 7,20-7,46 (m, 2H), 6,96-7,20 (m, 3H), 2,26-2,40 (m, 1H), 1,94-2,13 (m, 1H) 1,39-1,60 (m, 1H), 1,22-1,39 (m, 1H).

EMAR calculada para C_{25}H_{19}N_{5}O_{2} 422,1617 (M+H), encontrado 422,1626.

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Ejemplo 226 N-(6-oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-8-il)-(1,2-trans)-2-piridin-3-ilciclopropanocarboxamida

254

La preparación del Ejemplo 226 a partir del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (200 mg, 0,529 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 225 en tres etapas excepto en que se usó ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico en vez de ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico en la etapa 3. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (54 mg) como un polvo amarillo con un rendimiento global del 25%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,26 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30-8,43 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,16 (s, 1H), 7,57-7,88 (m, 4H), 7,45-7,57 (m, 1H), 7,19-7,41 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,01-2,20 (m, 1H), 1,46-1,65 (m, 1H), 1,32-1,46 (m, 1H).

EMAR calculada para C_{24}H_{18}N_{6}O_{2} 423,1569 (M+H), encontrado 423,1598.

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Ejemplo 227 terc-butil éster del ácido (2,9-Dicloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico

255

A una solución del intermedio 147(c) del Ejemplo 147 (1,5 g, 5 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) y N,N-dimetilformamida (15 ml), se le añadió N-clorosuccinimida (701 mg, 5,25 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC y se agitó durante 3 horas. Se añadieron cloroformo, N,N-dimetilformamida y agua. Tras el trabajo de extracción con cloroformo, se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación de los componentes volátiles proporcionó un residuo de un marrón profundo al cual se añadió metanol. La filtración y recogida de los sólidos proporcionó el compuesto del título (648 mg) como un sólido marrón profundo cuya pureza mediante RMN y HPLC se estimó que era aproximadamente del 70%.

RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 13,15 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 1,47 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 370,2.

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Ejemplo 228 Diclorhidrato de (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido (R)-8-(2-amino-2-ciclohexil-acetilamino)-6-oxo-5,6-dihidro-1H[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico;

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256

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (R)-{Ciclohexil-[2-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil]-metil}-carbámico 228(a)

La preparación del intermedio 228(a) a partir del intermedio 171 (a) del Ejemplo 171 (200 mg, 0,571 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (147 mg, 0,571 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (131 mg, 0,686 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (84 mg, 0,688 mmol) en N,N-dimetilformamida (8,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 190, etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 40:3:0,3 de diclorometano: metanol: hidróxido de amonio dando el intermedio 228(a) (77 mg, 0,139 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 24%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,65 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,83 (s a, 1H), 8,98 (s a, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 4,18-4,03 (m, 1H), 4,01-3,85 (m, 1H), 3,71-3,56 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 1,78-1,45 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,21-0,93 (m, 5H). CL-EM: (M+H^{+}) 554,2, (M+Na^{+}) 576,1; (M-H)^{-} 552,2.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: diclorhidrato de (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido (R)-8-(2-amino-2-ciclohexil-acetilamino)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-carboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 228(a) (75 mg, 0,136 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (1,36 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (71,3 mg, 0,136 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,95 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 10,08 (s a, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,37 (s, 3H), 8,21 (s, 1H),8,13(d, 1H, J = 1,32 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,65 (d, 2H, J = 5,84 Hz), 3,30 (d, 2H, J = 6,41 Hz), 2,83 (d, 6H, J = 4,71 Hz), 1,93-1,52 (m, 6H), 1,29-0,97 (m, 5H).

CL-EM: (M+H^{+}) 454,2, (M+Na^{+}) 476,1; (M-H)^{-} 452,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{23}H_{32}N_{7}O_{3}, 454,2567, encontrado 454,2574.

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Ejemplo 229 N-(Ciclohexilmetil)-N'-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)urea

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257

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La preparación del Ejemplo 229 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (25 mg, 0,11 mmol), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,21 mmol) y 1-ciclohexilmetanamina (0,028 ml, 0,021 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 207. La purificación, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (4 mg, 0,009 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 8%.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/metanol-d_{4}): 8,02 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,06 (d, 2H, J = 5,84 Hz), 1,82-1,71 (m, 5H), 1,34-1,18 (m, 5H), 0,97 (m, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 338,1, (M+Na^{+}) 362,1.

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Ejemplo 230 (2-morfolin-4-ilmetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico compuesto con ácido acético

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258

Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido (2-Formil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico 230(a)

A una solución del compuesto del título del Ejemplo 164 (48 mg, 0,146 mmol) en 1:1 de tetrahidrofurano:H_{2}O (4 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (30 mg, 0,219 mmol), K_{2}OsO_{2}(OH)_{4} (7 mg) y K_{3}Fe(CN)_{6} (72 mg, 0,219 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después de lo cual se añadieron agua y acetato de etilo. Tras el trabajo de extracción, se secó a continuación la capa orgánica, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en 1:1 de tetrahidrofurano:H_{2}O (2 ml) y se añadió peryodato de sodio (156 mg, 50,73 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después de lo cual se añadieron agua y acetato de etilo. Tras el trabajo de extracción, se secó a continuación la capa orgánica, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice del residuo, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30% proporcionó el intermedio 230(a) como un sólido amarillo pálido (11 mg, 0,034 mmol) con un rendimiento del 22%.

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Etapa 2

Preparación del terc-butil éster del ácido (2-Morfolin-4-ilmetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico 230(b)

A una solución de morfolina (0,32 ml, 3,64 mmol) y tamices moleculares de 4A en polvo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió HCl 4M en dioxano (0,91 ml; 3,64 mmol). Tras 10 min, se añadió gota a gota una solución del intermedio 230(a) (199 mg, 0,607 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de NaBH(CAc)_{3} (254 mg, 1,2 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se filtró a través de tierra de diatomeas, que se lavó a continuación con acetato de etilo. Se añadió al filtrado más acetato de etilo, y se extrajo la capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a la cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/acetato de etilo al 5% dando el intermedio 230(b) como un polvo amarillo pálido (173 mg, 0,43 mmol) con un rendimiento del 71%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,71 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,63-3,61 (m, 4H), 2,43-2,41 (m, 4H), 1,52 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 400.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: (2-morfolin-4-ilmetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico compuesto con ácido acético

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 230(b) (173 mg, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y HCl 4M en dioxano (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 91. Tras concentración, se disolvió el residuo en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se añadieron ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (84 mg, 0,52 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (247 mg, 0,65 mmol). Tras 12 horas, la mezcla se concentró y se sometió a HPLC preparativa de una manera análoga a la del Ejemplo 146, Etapa 2. Se obtuvo el compuesto del título (59 mg, 0,13 mmol) como un polvo amarillo pálido con un rendimiento del 31%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 11,84 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 3,78 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 4H), 2,49-2,47 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 444,1.

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Ejemplo 231 N-(6-oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-(1,2-trans)-2-piridin-3-ilciclopropanocarboxamida

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259

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La preparación del Ejemplo 231 a partir del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 se llevó a cabo de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 225 en tres etapas excepto en que se usó ácido 3-piridil borónico en vez de ácido 4-piridil borónico en etapa la 1 y se usó ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico en vez de ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico en la etapa 3. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (69 mg) como un polvo amarillo con un rendimiento global del 33%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,19 (s, 1H), 10,30-10,50 (m, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,93-8,08 (m, 1H), 7,37-7,69 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,28-1,60 (m, 2H).

EMAR calculada para C_{24}H_{18}N_{6}O_{2} 423,1569 (M+H), encontrado 423,1590.

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Ejemplo 232 (1R,2R)-N-(6-oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida

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260

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La preparación del Ejemplo 232 a partir del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 se llevó a cabo de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 225 en tres etapas excepto en que se usó ácido 3-piridil borónico en vez de ácido 4-piridil borónico en la etapa 1. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (18 mg) como un polvo amarillo con un rendimiento global del 8%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,18 (s, 1H), 10,28-10,54 (m, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,95-8,08 (m, 1H), 7,57-7,70 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,01-7,34 (m, 3H) 4,05 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).

EMAR calculada para C_{25}H_{19}N_{5}O_{2} 422,1617 (M+H), encontrado 422,1598.

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Ejemplo 233 [2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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261

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido [2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-carbámico 233(a)

Bajo atmósfera de argón, se añadieron dimetil-prop-2-inil-amina (198 mg, 2,38 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (27,6 mg, 0,039 mmol), yoduro de cobre I (7,8 mg, 0,041 mmol) y N,N,N,N-tetrametilguanidina (912 mg, 7,93 mmol) a una solución del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (300 mg, 0,794 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y dioxano (12 ml). La reacción se calentó a 90ºC durante 4 horas momento en el que los componentes volátiles se eliminaron a vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 20:1:0,1 de diclorometano: metanol: hidróxido de amonio dando el intermedio 233(a) (130 mg, 0,341 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 43%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,09 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,40 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,47 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 382,1, (M+Na^{+}) 404,1; (M-H)^{-} 380,1.

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Etapa 2

Preparación de diclorhidrato de 8-Amino-2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona; 233(b)

La preparación del intermedio 233(b) a partir del intermedio 233(a) (126 mg, 0,331 mmol) y HCl 4M en dioxano (1,68 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 233(b) (117 mg, 0,331 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 99%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,56 (s a, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,88 (s, 6H).

CL-EM: (M+Na^{+}) 304,1; (M-H)^{-} 280,1.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: [2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 233(b) (110 mg, 0,312 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (55 mg, 0,339 mmol), trietilamina (0,189 ml, 1,36 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (155 mg, 0,408 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 40:3:0,3 de diclorometano: metanol: hidróxido de amonio dando el compuesto del título (100 mg, 0,235 mmol) como un sólido marrón amarillento con un rendimiento del 76%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 1,32 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 426,0, (M+Na^{+}) 448,1; (M-H)^{-} 424,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{25}H_{24}N_{5}O_{2}, 426,1930, encontrado 426,1911.

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Ejemplo 234 [2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético)

262

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Etapa 1

Preparación del terc-butil éster del ácido [2-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-carbámico; compuesto con ácido acético 234(a)

La preparación del intermedio 234(a) a partir del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (453 mg, 1,2 mmol), N-metilpiperazina (0,66 ml, 6 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (105 mg, 0,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 161 excepto en que se usó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) como catalizador en vez de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II). Tras concentración, se sometió al residuo a HPLC preparativa (columna Peeke Scientific, HI-Q C18 de fase invertida 5u, 100A, 250x21,2 mm) eluyendo con CH_{3}CN y ácido acético al 0,1% en agua a un caudal de 20 ml/min usando un gradiente de 5-95% de CH_{3}CN durante 40 min dando el intermedio 234(a) (254 mg, 0,6 mmol) como un polvo gris pálido con un rendimiento del 50%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,06 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,49-3,48 (m, 4H), 2,29-2,28 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).

CL-EM: (M+H^{+}) 426,1.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: [2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 234(a) (445 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y HCl 4M en dioxano (5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. Tras concentración, el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (162 mg, 1,0 mmol), trietilamina (0,42 ml, 3 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (456 mg, 1,2 mmol). Tras 12 horas, se concentró la mezcla. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de una manera análoga a la del Ejemplo 146, Etapa 2, dando el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (74 mg, 0,16 mmol) con un rendimiento del 15%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,25 (s, 1H), 10,59(s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34-7,19 (m, 5H), 3,63 (sa, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 444,1.

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Ejemplo 235 [2-(3-dimetilamino-propil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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263

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De una manera análoga a la del Ejemplo 183, se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (20 mg) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 233 (20 mg, 0,047 mmol) en metanol (3 ml). La mezcla de reacción se purgó con H_{2} y se agitó a temperatura ambiente bajo H_{2} (1 atm, 1,013 x 10^{5} N/m^{2}) durante 1 hora. La mezcla de reacción se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 20:1:0,1 de diclorometano: metanol: hidróxido de amonio dando el compuesto del título (8 mg, 0,0186 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 40%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,70 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 3H), 2,98-2,81 (m, 4H), 2,66 (s a, 6H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 2,01-1,87 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,41-1,31 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 430,1, (M+Na^{+}) 452,1; (M-H)^{-} 428,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{25}H_{28}N_{5}O_{2}, 430,2243, encontrado 430,2240.

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Ejemplo 236 [2-(3-dimetilamino-propenil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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264

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A una mezcla del compuesto del título a partir del Ejemplo 233 (45 mg, 0,106 mmol), catalizador de Lindlar (45 mg), y quinolina (4,1 mg, 0,032 mmol) se le añadió metanol anhidro (3 ml). La mezcla de reacción se purgó con H_{2} y se agitó a temperatura ambiente bajo H_{2} (1 atm, 1,013 x 10^{5} N/m^{2}) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se cargó sobre un tapón de gel de sílice. A continuación se cargó el tapón sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 20:1:0,1 de diclorometano: metanol: hidróxido de amonio dando el compuesto del título (30 g, 0,070 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 66%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 13,07 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 12,25 Hz), 5,91 (dt, 1H, J = 12,06, 6,22), 3,16 (d, 2H, J = 5,65 Hz), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,41-1,31 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 428,1, (M+Na^{+}) 450,0; (M-H)^{-} 426,0.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{25}H_{26}N_{5}O_{2}, 428,2087, encontrado 428,2082.

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Ejemplo 237 [2-(3-metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

265

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Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido (1R,2R)-Metil-(3-{6-oxo-8-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-prop-2-inil)-carbámico 237(b)

El intermedio 237(a) se preparó agitando metil-prop-2-inil-amina (0,5 g, 7,23 mmol), bicarbonato de di-terc-butilo (1,74 g, 7,97 mmol) y 2,6-dimetil-piridina (0,088 g, 0,72 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo dando el intermedio 237(a) (1 g, 5,91 mmol) como un aceite incoloro con un rendimiento del 82%. De manera análoga a la del Ejemplo 233, Etapa 1, bajo atmósfera de argón, el intermedio 237(a) (66 mg, 0,39 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (4,6 mg, 0,0066 mmol), yoduro de cobre (1,2 mg, 0,0063 mmol) y N,N,N,N-tetrametilguanidina (150 mg, 1,30 mmol) se añadieron a una solución del compuesto del título procedente del Ejemplo 206 (55 mg, 0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y dioxano (2 ml). La reacción se calentó a 90ºC durante 3 horas, momento en el que los componentes volátiles se eliminaron a vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se introdujeron en un tapón de gel de sílice. A continuación, el tapón se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano:acetato de etilo 3:2 dando el intermedio 237(b) (20 mg, 0,039 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 30%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,22 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,39-1,32 (m, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 510,0.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: [2-(3-metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 237(b) (20 mg, 0,039 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (17 mg, 0,038 mmol) como un polvo amarillo en con un rendimiento del 97%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,37 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 9,30 (s a, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,41-2,29 (m, 1H, parcialmente oscurecido), 2,17-2,03 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 410,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{24}H_{22}N_{5}O_{2}, 412,1774, encontrado 412,1768.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 238 [2-(3-metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida el ácido (1,2-trans)-2-Piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico; diclorhidrato

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266

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa 1

Preparación de (2-bromo-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida de ácido (1,2-trans)-2-Piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico 238(a)

La preparación del intermedio 238(a) a partir del intermedio 206(a) del Ejemplo 206 (120 mg, 0,38 mmol), ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico (106 mg, c.a 0,487 mmol, pureza c.a. 75%), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (88 mg, 0,461 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (56 mg, 0,459 mmol) en N,N-dimetilformamida (15,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del la preparación del Ejemplo 190, etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, el residuo resultante se disolvió en metanol y se introdujo en un tapón de gel de sílice. A continuación, el tapón se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano:metanol 50:3 dando el intermedio 238(a) (90 mg, 0,212 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 56%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,60 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 4,62, 1,41 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,56 (dt, 1H, J = 7,96, 1,86 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 7,91, 4,90 Hz), 7,27 (s, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 422,0, 424,0.

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Etapa 2

Preparación de terc-butil éster del ácido metil-(3-{6-oxo-8-[(2-piridin-3-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il}-prop-2-inil)-carbámico238(b)

Bajo argón y de manera análoga a la del Ejemplo 233, etapa 1, el intermedio 237(a) del Ejemplo 237 (54 mg, 0,32 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,7 mg, 0,0053 mmol), yoduro de cobre (1,0 mg, 0,0053 mmol) y N,N,N,N-tetrametilguanidina (122 mg, 1,06 mmol) se añadieron a una solución del intermedio 238(a) (45 mg, 0,106 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y dioxano (2 ml). La reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas momento en el que los componentes volátiles se eliminaron a vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se introdujeron en un tapón de gel de sílice. A continuación, el tapón se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano:metanol: hidróxido de amonio 20:1:0,1 dando el intermedio 238(b) (20 mg, 0,039 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 37%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 12,23 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,45 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,35 (s a, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,45-2,38 (m, 1H, parcialmente oscurecido), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H, parcialmente oscurecido), 1,42 (s, 9H),

CL-EM: (M+H^{+}) 513,2, (M+Na^{+}) 535,1; (M-H)^{-} 511,1.

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa 3

Preparación del compuesto del título: [2-(3-metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1,2-trans)-2-Piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico; diclorhidrato

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 238(b) (20 mg, 0,039 mmol) y HCl 4M en dioxano (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga dio como resultado el compuesto del título (16 mg, 0,033 mmol) como un sólido rojo oscuro con un rendimiento del 85%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,46 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 9,46 (s a, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 7,35 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,03-7,90 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (m, 1H, obscurecido), 2,41-2,29 (m, 1H, parcialmente oscurecido), 1,73-1,55 (m, 2H).

CL-EM: (M-H)^{-} 411,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{23}H_{21}N_{6}O_{2}, 413,1726, encontrado 413,1753.

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Ejemplo 239 (2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-[2-(3-metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida: diclorhidrato

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267

\newpage

Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido (R)-[(2-Bromo-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-carbámico 239(a)

La preparación del intermedio 239(a) a partir del intermedio 206(a) del Ejemplo 206 (120 mg, 0,38 mmol), ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (120 mg, 0,466 mmol), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (87 mg, 0,455 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (56 mg, 0,459 mmol) en N,N-dimetilformamida (7,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la de la preparación del Ejemplo 190, etapa 2. Cuando la reacción se consideró completa, los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol y se introdujo en un tapón de gel de sílice. A continuación, el tapón se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano: acetato de etilo 1,2:1 dando el intermedio 239(a) (60 mg, 0,116 mmol) como un sólido amarillo con un rendimiento del 30%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,59 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 3,91 (t, 1H, J = 8,29 Hz), 1,76-1,44 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,20-0,93 (m, 5H).

CL-EM: (M-H)^{-} 518,0, 516,0.

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Etapa 2

Preparación de terc-butil éster del ácido (R)-{3-[8-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclohexil-acetilamino)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-2-il]-prop-2-inil}-metil-carbámico 239(b)

Bajo atmósfera de argón y de manera análoga a la del Ejemplo 233 etapa 1, el intermedio 237(a) del Ejemplo 237 (65 mg, 0,38 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (4,5 mg, 0,0064 mmol), yoduro de cobre (1,2 mg, 0,0063 mmol) y N,N,N,N-tetrametilguanidina (146 mg, 1,27 mmol) se añadieron a una solución del intermedio 239(a) (66 mg, 0,127 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 3 horas momento en el que los componentes volátiles se eliminaron a vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se introdujo en un tapón de gel de sílice. A continuación, el tapón se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano: acetato de etilo 4:1 dando el intermedio 239(b) (10 mg) como un sólido amarillo contaminado con una impureza desconocida.

CL-EM: (M+H^{+}) 607,2, (M+Na^{+}) 629,3; (M-H)^{-} 605,2.

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Etapa 3

Preparación del compuesto del título: (2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-[2-(3-metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida; diclorhidrato

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 239(b) (10 mg) y HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. El aislamiento, igualmente de manera análoga, incluyendo una trituración adicional con CH_{2}Cl_{2} que eliminó la impureza procedente de la etapa 2. El compuesto del título (6 mg, 0,013 mmol) se obtuvo como un polvo amarillo con un rendimiento combinado del 11% para las etapas 2 y 3.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,52 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 9,37 (s a, 2H), 8,33 (s a, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,61 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,84-3,74 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,90-1,54 (m, 6H), 1,27-0,97 (m, 5H).

CL-EM: (M+Na^{+}) 429,2; (M-H)^{-} 405,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{22}H_{27}N_{6}O_{2}, 407,2195, encontrado 407,2209.

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\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 240 (1,2-trans)-N-[1-(2-Hidroxietil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-2-fenilciclopropanocarboxamida

268

Etapa 1

Preparación de 6-{[(2-fenilciclopropil)carbonil]amino}-1H-indol-4-carboxilato de metilo 240(a)

La preparación del intermedio 240(a) a partir del intermedio 2(b) del Ejemplo 2 (2,27 g, 10 mmol), ácido (1,2-trans)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (1,79 g, 11 mmol), trietilamina (3,0 g, 30 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (4,18 g, 11 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. El trabajo extractivo en acetato de etilo, seguido de purificación sobre columna de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo dio como resultado el Intermedio 240(a) (2,47 g) con un rendimiento del 74%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,39 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,33-2,48 (m, 1H), 2,04-2,21 (m, 1H), 1,46-1,63 (m, 1H), 1,29-1,45 (m, 1H).

CL-EM (M+H): 335,1.

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Etapa 2

Preparación de 1-(2-metoxi-2-oxoetil)-6-{[(2-fenilciclopropil)carbonil]amino}-1H-indol-4-carboxilato de metilo 240(b)

El intermedio 240(a) (2,40 g, 7,2 mmol), bromoacetato de metilo (1,32 g, 8,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,0 g, 14,4 mmol) se mezclaron en N,N-dimetilformamida (25 ml) y se agitaron a 80ºC durante 3 horas. Tras filtración, el filtrado se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo dando el intermedio 240(b) (2,31 g) con un rendimiento del 79%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 10,50 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,10-7,38 (m, 5H), 6,90 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,30-2,44 (m, 1H), 2,03-2,21 (m, 1H), 1,44-1,58 (m, 1H), 1,30-1,43 (m, 1H).

CL-EM (M+H): 407,1.

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Etapa 3

Preparación de 1-(2-hidroxietil)-6-{[(2-fenilciclopropil)carbonil]amino}-1H-indol-4-carboxilato de metilo 240(c)

Al intermedio 240(b) (2,0 g, 49 mmol) en etanol:tetrahidrofurano 1:1 (80 ml) se añadió NaBH_{4} (2,0 g, 53 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación mediante la cromatografía en gel de sílice dio como resultado el Intermedio 240(c) (0,85 g) con un rendimiento del 46%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 10,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,15-7,35 (m, 5H), 6,87 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,95 (t, 1 H. J = 5,2 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,60-3,80 (m, 2H), 2,33-2,46 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1H), 1,43-1,65 (m, 1H), 1,30-1,43(m,1H).

CL-EM (M+H): 379,1.

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Etapa 4

Preparación del compuesto del título: (1,2-trans)-N-[1-(2-Hidroxietil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-5-il]-2-fenilciclopropanocarboxamida

Con agitación, el intermedio 240(c) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se añadió a una mezcla de POCl_{3} (0,6 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0ºC. Tras 1 hora, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se filtró. Tras evaporación de los componentes volátiles, el residuo se mezcló con metanol (50 ml) que contenía hidrazina (1 ml) y se sometió a reflujo durante 5 horas. Una vez la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el precipitado amarillo resultante se recogió por filtración y se lavó con metanol dando el compuesto del título (0,37 g) con un rendimiento del 43%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 10,41 (s, 1H), d10,25 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,10-7,33 (m, 5H), 4,12 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,29-2,40 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,28-1,39 (m, 1H).

EMAR calculada para C_{22}H_{21}N_{5}O_{3} 389,1614 (M+H), encontrado 389,1627.

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Ejemplo 241 (2-hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2-cd]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

269

Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido (2-Hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico 241(a)

Una solución del intermedio 230(a) del Ejemplo 230 (26 mg, 0,079 mmol) en metanol (2 ml) se trató con NaBH_{4} (6 mg, 0,16 mmol) a 0ºC durante 15 min. La solución se inactivó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con acetato de etilo. Tras extracción, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice de el residuo (3:1 acetato de etilo:hexano) dio el intermedio 241 (a) (13 mg) con un rendimiento del 50%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (2-hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2-cd]diazepino[4,5,6] indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

A una suspensión del intermedio 241 (a) (76 mg, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió HCl 4M en dioxano (2 ml, 8 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se añadieron ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (33,6 mg, 0,21 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,69 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (131 mg, 0,345 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró y el residuo se sometió a HPLC preparativa de manera análoga a la del Ejemplo 146, etapa 2. El compuesto del título se obtuvo como un polvo amarillo claro (9 mg, 0,024 mmol) con un rendimiento del 10%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,79 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 5,70 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,70 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,35 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,36 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 375,2.

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Ejemplo 242 {1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il}-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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270

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El compuesto del título del Ejemplo 100 (130 mg, 0,38 mmol), 2-(2'-bromo-etil)-isoindol-1,3-diona (0,48 g, 1,9 mmol) y K2CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol) se agitaron en N,N-dimetilformamida (6 ml) a 80ºC durante 20 horas. Tras evaporación de los componentes volátiles, el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH dando el compuesto del título (130 mg) con un rendimiento del 67%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 10,33 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,07-8,15 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,72-7,85 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,46-7,53 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,12-7,27 (m, 3H), 4,41 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,31-2,42 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 1H), 1,43-1,55 (m, 1H), 1,30-1,42 (m, 1H).

EMAR calculada para C_{30}H_{24}N_{5}O_{4} 518,1828 (M+H), encontrado 518,1852.

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Ejemplo 243 (2-dimetilaminometil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

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271

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Etapa 1

Preparación de terc-butil éster del ácido (2,2-dimetilaminometil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-carbámico 243(a)

La preparación del intermedio 243(a) a partir del intermedio 230(a) del Ejemplo 230 (707 mg, 2,16 mmol), dimetilamina 2M en tetrahidrofurano (5,4 ml, 10,8 mmol), HCl 4M en dioxano (10,8 ml; 10,8 mmol) y NaBH(OAc)_{3}
(2,29 g, 10,8 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) con tamices moleculares en polvo 4A (400 mg) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 230, etapa 2. La cromatografía en gel de sílice (eluído con metanol al 2% en CH_{2}Cl_{2}), igualmente de manera análoga, dio como resultado el Intermedio 243(a) un polvo amarillo claro (112 mg, 0,31 mmol) con un rendimiento del 15%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: (2-dimetilaminometil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

La preparación del compuesto del título a partir del intermedio 243(a) (112 mg, 0,31 mmol) se llevó a cabo de manera análoga a la de la etapa 3 del Ejemplo 230. La cromatografía en gel de sílice (eluído con metanol al 2% en acetato de etilo), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (113 mg, 0,28 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 90%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,84 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 3,31 (s, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,33 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,36 (m, 1H).

CL-EM: (M-H)^{-} 400.

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Ejemplo 244 [1-(2-amino-etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico compuesto con ácido acético

272

El compuesto del título del Ejemplo 242 (92 mg, 0,18 mmol) y hidrazina (0,2 ml) se calentaron a reflujo conjuntamente en etanol (14 ml) 3 horas. Tras evaporación de los componentes volátiles, el residuo se sometió a HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (71,4 mg) como una sal de ácido acético con un rendimiento del 89%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 10,44 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,12-7,23 (m, 3H), 3,99-4,13 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,43-1,55 (m, 1H), 1,30-1,41 (m, 1H).

EMAR calculada para C_{22}H_{22}N_{5}O_{2} 388,1774 (M+H), encontrado 388,1797.

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Ejemplo 245 Ácido (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido 2-naftalen-1-il-etanosulfónico

273

Bajo nitrógeno, el compuesto del título del Ejemplo 2 (260 mg, 1,1 mmol), cloruro de 2-(1-naftil)etanosulfonilo (300 mg, 1,18 mmol), y trietilamina (0,68 ml, 4,89 mmol) se calentaron a reflujo en tetrahidrofurano (5 ml) durante 12 horas. Los componentes volátiles se evaporaron y la cromatografía en gel de sílice (eluído con metanol al 2% en CH_{2}Cl_{2}) de el residuo dio como resultado el compuesto del título (61 mg, 0,15 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 13%.

^{1}H NMR (DMSO): 11,58 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,43-7,17 (m, 8H), 7,06 (m, 1H), 3,22-3,15 (m, 4H).

CL-EM: (M+H^{+}) 417,0.

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Ejemplo 246 (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico ácido [2-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida

274

La preparación del Ejemplo 246 a partir del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (300 mg, 0,794 mmol) se llevó a cabo en tres etapas de manera similar a la descrita en la preparación del Ejemplo 233 excepto en que se usó 4-prop-2-inil-morfolina en lugar de dimetil-prop-2-inil-amina en la etapa 1. La 4-Prop-2-inil-morfolina se preparó mediante reflujo de 3-bromo-propino, morfolina y K_{2}CO_{3} en tetrahidrofurano durante 1 hora. El compuesto del título (34 mg, 0,073 mmol) se obtuvo como un polvo amarillo con un rendimiento global del 18%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,21 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,62 (s a, 4H), 2,54 (s a, 4H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 468,2, (M+Na^{+}) 490,1; (M-H)^{-} 466,1.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{27}H_{26}N_{5}O_{3}, 468,2036, encontrado 468,2049.

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Ejemplo 247 [6-oxo-2-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

275

La preparación del Ejemplo 247 a partir del intermedio 147(d) del Ejemplo 147 (300 mg, 0,794 mmol) se llevó a cabo en tres etapas de manera similar a la descrita en la preparación del Ejemplo 233 excepto en que se usó 1-prop-2-inil-pirrolidina en lugar de dimetil-prop-2-inil-amina en etapa 1. La 1-Prop-2-inil-pirrolidina se preparó agitando 3-bromo-propino, pirrolidina y trietilamina a temperatura ambiente en Tetrahidrofurano durante 2 horas. El compuesto del título (80 mg, 0,177 mmol) se obtuvo como un polvo amarillo con un rendimiento global del 36%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,18 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,77 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 1,52 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,60 (s a, 4H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,73 (s a, 4H), 1,52-1,46 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 452,1, (M+Na^{+}) 474,1; (M-H)^{-} 450,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{27}H_{26}N_{5}O_{2}, 452,2087, encontrado 452,2102.

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Ejemplo 248 [1-(2-amino-etil)-2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

276

La preparación del Ejemplo 248 se llevó a cabo en dos etapas. La primera etapa se llevó a cabo de manera idéntica a la descrita para la preparación del Ejemplo 242 excepto en que se usó el compuesto del título del Ejemplo 190 en lugar del compuesto del título del Ejemplo 100. Esto dio el intermedio protegido con ftaloílo. La segunda etapa consistió en la desprotección del ftaloílo, y las condiciones fueron idénticas a las descritas en el Ejemplo 244. La purificación, análoga a la descrita en el Ejemplo 244, dio el compuesto del título (0,054 g) como un polvo amarillo con un rendimiento global del 49%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 10,56 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00-8,18 (br d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,05-7,18 (m, 3H), 4,39 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,00-2,13(m, 1H), 1,39-1,51 (m, 1H), 1,26-1,38 (m, 1H).

EMAR calculada para C_{22}H_{22}N_{5}O_{2} 422,1384 (M+H), encontrado 422,1403.

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Ejemplo 249 Ácido (6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido 1,2,3,4-Tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico

277

La preparación del Ejemplo 249 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (100 mg, 0,500 mmol), ácido 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (100 mg, 0,567 mmol), trietilamina (0,278 ml, 2,00 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (285 mg, 0,750 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluído con acetato de etilo), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (87 mg, 0,243 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 48%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO); \delta 11,73 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 10,23 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,86-2,70 (m, 3H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,86-1,68 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 359,1, (M+Na^{+}) 381,0; (M-H)^{-} 357,2.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{21}H_{19}N_{4}O_{2}, 359,1481, encontrado 359,1484.

Anal. Calc. para C_{21}H_{18}N_{4}O_{2}: C, 70,38; H, 5,06; N, 15,63.

Encontrado: C, 69,36; H, 5,07; N, 15,21.

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Ejemplo 250 2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

278

La preparación del Ejemplo 250 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (100 mg, 0,500 mmol), ácido (4-cloro-fenilsulfanil)-acético (110 mg, 0,543 mmol), trietilamina (0,278 ml, 2,00 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (285 mg, 0,750 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. Cuando la reacción se consideró completa, la N,N-dimetilformamida se evaporó y se añadió metanol. La mezcla se filtró para recoger los sólidos, que a continuación se lavaron con metanol, diclorometano y dietil éter. Tras secar bajo vacío, el compuesto del título (115 mg, 0,321 mmol) se obtuvo como un polvo amarillo con un rendimiento del 72%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,73 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 10,35 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,48-7,34 (m, 5H), 3,86 (s, 2H).

CL-EM: (M-H)^{-} 383,0.

EMAR: (M+H^{+}) calc. para C_{18}H_{14}ClN_{4}O_{2}S, 385,0526, encontrado 385,0538.

Anal. Calc. para C_{18}H_{13}ClN_{4}O_{2}S 0,25 CH_{3}OH: C, 55,79; H, 3,59; N, 14,26; Cl, 9,02.

Encontrado: C, 55,49; H, 3,65; N, 14,57, Cl, 8,87.

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Ejemplo 251 2-(4-Cloro-fenil)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida

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279

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La preparación del Ejemplo 251 a partir del compuesto del título del Ejemplo 2 (106 mg, 0,448 mmol), ácido (4-cloro-fenil)-acético (85,0 mg, 0,498 mmol), trietilamina (0,313 ml, 2,25 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (257 mg, 0,676 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 11. La cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo: hexano 1:1), igualmente de manera análoga, dio como resultado el compuesto del título (130 mg, 0,369 mmol) como un polvo amarillo con un rendimiento del 82%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,73 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 10,31 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 1,51 Hz), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (ddd, 4H, J = 8,67, 8,67, 2,64 Hz), 3,64 (s, 2H).

CL-EM: (M+H^{+}) 353,2; (M-H)^{-} 351,2.

Anal. Calc. para C_{18}H_{13}ClN_{4}O_{2}: C, 61,28; H, 3,71; N, 15,88; Cl, 10,05.

Encontrado: C, 62,22; H, 3,88; N, 15,80; Cl, 10,13.

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Ejemplo 252 8-(4-dimetilamino-pirimidin-2-ilamino)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

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280

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Etapa 1

2-Cloro-4-dimetilaminopirimidina 252(a)

A una solución de 2,4-dicloropiridina (2,24 g, 15 mmol) en etanol (45 ml) se añadió trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) seguido de dimetilamina (7,5 ml, 1,0 M en THF). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 2 h, El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 30% acetato de etilo/hexano dando el intermedio 252(a) (1,4 g, 8,2 mmol) con un rendimiento del 55%.

\newpage

Etapa 2

Preparación del compuesto del título: 8-(4-dimetilamino-pirimidin-2-ilamino)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-6-ona

Una mezcla del intermedio 252(a) (212 mg, 1,35 mmol), el compuesto del título del Ejemplo 2 (base libre) (320 mg, 1,6 mmol), K2CO_{3} (560 mg, 4,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se calentó a 100ºC durante 4 h. El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el producto bruto, que se trituró con metanol. La mezcla se recogió por filtración y se lavó con metanol dando el compuesto del título como un sólido amarillo (83 mg, 0,26 mmol) con un rendimiento del 19%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 11,63 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,43 (s, 1H), 6,11 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,08 (s, 6H).

CL-EM: (M+H^{+}) 322,3.

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Ejemplo 253 [2-(1H-imidazol-2-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico

281

Etapa 1

terc-butil éster del ácido [2-(1H-imidazol-2-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6-]indol-8-il]-carbámico 253(a)

A una solución del intermedio 230(a) del Ejemplo 230 (274 mg, 0,835 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (1 ml) se añadió 15N hidróxido de amonio (0,5 ml) seguido de glicol al 40% en agua (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante la noche. El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 50% acetato de etilo/hexano dando el intermedio 253(a) (75 mg, 0,2 mmol) con un rendimiento del 24%.

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Etapa 2

Preparación del compuesto del título: [2-(1H-imidazol-2-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il]-amida del ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico; compuesto con ácido acético.

La desprotección del intermedio 253(a) (41 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) usando HCl 4M en dioxano (2 ml) se llevó a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 91. Tras concentración, el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (35,6 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,046 ml, 0,33 mmol), y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (51 mg, 0,13 mmol). Tras 12 h, la mezcla se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de manera análoga a la del Ejemplo 146, Etapa 2, dando el compuesto del título as un polvo amarillo claro (7 mg, 0,017 mmol) con un rendimiento del 15%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 12,27 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,13-6,99 (m, 5H), 2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,18 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 409.

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Ejemplo 254 (2-ciano-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico, compuesto con sal de HOAc

282

Etapa 1

(2-formil-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico 254(a)

La preparación del material de partida, ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico (6-oxo-2-vinil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida, se llevó a cabo mediante desprotección del compuesto del título procedente del Ejemplo 164 de manera análoga a la del Ejemplo 91 y a continuación acoplándolo a la amida de manera análoga a la del Ejemplo 61. El ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico (6-oxo-2-vinil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida (542 mg, 1,46 mmol) se trató a continuación con K_{3}Fe(CN)_{6} (483 mg, 1,46 mmol) y NalO_{4} (1,25 g, 5,84 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2 ml) análogamente al Ejemplo 230, etapa 1. El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50%/hexano dando el intermedio 254(a) (384 mg, 1,17 mmol) con un rendimiento del 71%.

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Etapa 2

Compuesto del título: (2-ciano-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico, compuesto con sal de HOAc

Una mezcla del intermedio 254(a) (103 mg, 0,276 mmol), NH_{2}OH\cdotHCl (38 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 23ºC durante 1 h. El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el producto bruto, que se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y trietilamina (0,077 ml, 0,55 mmol). A continuación se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,046 ml, 0,33 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche. El trabajo extractivo en acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} dio como resultado el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa de manera análoga a la del Ejemplo 146, Etapa 2, dando el compuesto del título (5 mg, 0,014 mmol) con un rendimiento del 5%.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 9,05 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,24-7,12 (m, 5H), 2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,11 (m, 1H).

CL-EM: (M+H^{+}) 369,1.

Otros compuestos que se prepararon a partir de los materiales de partida adecuados incluyen los siguientes:

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Ejemplo 255 (2R-2-Amino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-fenil-butiramida (sal de clorhidrato)

283

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Ejemplo 256 (2R)-2-Amino-2-indan-2-il-N-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida (sal de clorhidrato)

284

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Ejemplo 257 (2R)-2-Amino-N-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-4-fenil-butiramida (sal de clorhidrato)

285

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Ejemplo 258 (2R)-2-Amino-2-indan-2-il-N-(6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-acetamida (sal de clorhidrato)

286

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Ejemplo 259 [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (2R)-2-Amino-3-etil-heptanoico (sal de clorhidrato)

287

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Ejemplo 260 (2R)-2-Amino-N-(2-bromo-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-fenil-butiramida (sal de clorhidrato)

288

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Ejemplo 261 (2R)-2-Amino-2-indan-2-il-N-[2-(6-metil-piridin-3-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida (sal de clorhidrato)

289

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Ejemplo 262 (2R)-2-Amino-N-(2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-fenil-butiramida (sal de clorhidrato)

290

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Ejemplo 263 [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1S,2R)-1-Amino-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato)

291

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Ejemplo 264 (2R)-2-Amino-3,-(4-fluoro-fenoxi)-N-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-propionamida (sal de clorhidrato)

292

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Ejemplo 265 (2R)-2-Amino-N-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-3-fenoxi-propionamida (sal de clorhidrato)

293

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Ejemplo 266 (2R)-2-Amino-N-(2-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-2-indan-2-il-acetamida (sal de clorhidrato)

294

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Ejemplo 267 (2R)-2-Amino-N-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-4-fenil-butiramida (sal de clorhidrato)

295

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Ejemplo 268 (2R)-2-Amino-N-[2-(6-metil-piridin-3-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-4-fenil-butiramida (sal de clorhidrato)

296

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Ejemplo 269 (2R)-2-Amino-N-[2-(3-metil-isoxazol-6-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-4-fenil-butiramida sal de clorhidrato)

297

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Ejemplo 270 (2R)-2-Amino-2-indan-2-il-N-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida (sal de clorhidrato)

298

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Ejemplo 271 2-Bencilamino-N-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida (sal de clorhidrato)

299

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Ejemplo 272 (2R)-2-Amino-2-ciclohexil-N-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida (sal de clorhidrato)

300

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Ejemplo 273 (2R)-2-Amino-2-indan-2-il-N-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida (sal de clorhidrato)

301

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Ejemplo 274 (2R)-2-Amino-2-(4-fluoro-fenil)-N-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-acetamida (sal de clorhidrato)

302

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Ejemplo 275 Estudios de combinación in vitro

Las células cancerosas se pueden incubar con un agente antineoplásico tanto solo como en combinación con un inhibidor de CHK-1 de formula 1. Los datos de crecimiento celular procedente de un estudio de terapia de combinación (agente antineoplásico junto con una concentración fija de compuesto de ensayo) se pueden comparar con los correspondientes datos obtenidos de un estudio de agente único (agente antineoplásico sin compuesto de ensayo) La concentración de agente antineoplásico que produce una inhibición del 50% en el crecimiento celular (CI_{50}) se pueden determinar tanto para el tratamiento de agente único como para el terapia de combinación. Los valores de CI_{50} se pueden calcular usando la parte lineal de un gráfico semi-logarítmico de concentración de agente antineoplásico frente a inhibición porcentual de crecimiento celular. La relación entre la CI_{50} del agente antineoplásico sólo y la CI_{50} del agente antineoplásico combinado con compuesto de ensayo representa el Factor de potenciación 50 (FP_{50}). El factor FP_{50} se puede usar para medir la eficacia de la terapia de combinación. La terapia de combinación de un agente antineoplásico y compuesto de ensayos de formula I puede proporcionar valores de FP_{50} comprendidos entre 2 y 8 en células cancerosas.

La viabilidad y proliferación de las células cancerosas se pueden evaluar usando un ensayo de reducción de una sal de tetrazolio (ensayo MTT). En células viables, este ensayo colorimétrico puede medir la reducción mitocondrial de un componente de tetrazolio en un producto insoluble de formazano. Inversamente, este ensayo se puede usar para determinar si la función mitocondrial está alterada o no, por ejemplo debido a los eventos metabólicos que conducen a apoptosis o necrosis. Se pueden hacer crecer líneas de cáncer en placas de 96 pocillos, y se pueden plaquear en un medio apropiado a un volumen de 100 ul/pocillo. Las placas se pueden incubar durante cuatro horas antes de la adición de los compuestos de ensayo. En la parte inferior de la placa de 96 pocillos, las células se pueden tratar con concentraciones crecientes de agente antineoplásico. En la parte superior de la placa, las células se pueden tratar con concentraciones crecientes de agente antineoplásico combinado con una concentración constante de compuesto de ensayo. Las células se pueden incubar a 37ºC (CO_{2} al 5%) durante cuatro a seis días (dependiendo del tipo de célula). Al final de la incubación, el componente de tetrazolio se puede añadir hasta una concentración final de 0,2 mg/ml, y las células se pueden incubar durante 4 horas a 37ºC. Tras centrifugación de las placas y eliminación del medio, se puede medir la absorbancia del formazano (solubilizado en dimetilsulfóxido) a 540 nm.

Los agentes antineoplásicos pueden incluir cisplatino, hidroxiurea, gemcitibina, carboplatino, 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38), y citosina-D-arabinósido.

Células cancerosas pueden hacer referencia a lo siguiente:

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303

\newpage

Ejemplo 276 Modelos de tumor in vivo

Para evaluar la capacidad de los inhibidores de CHK-1 de formula I para aumentar la reducción del volumen del tumor combinado con gemcitibina en ratones, se pueden usar modelos de tumor de xenoinjerto usando líneas celulares tumorales HT-29, MV522 o Colo205.

Los ratones se pueden aleatorizar (12 ratones/grupo) por grupos de tratamiento y usarse cuando los tumores alcanzan un volumen de 150-200 mm^{3}. Los ratones pueden someterse a una serie de inyecciones intraperitoneales (i.p) constituidas por vehículo solo, gemcitibina sola o gemcitibina combinada con el compuesto de ensayo de formula I. Se pueden medir los volúmenes de los tumores en intervalos de tiempo comprendidos entre 2 yo 25 días. El control puede consistir en una inyección i.p. de vehículo en intervalos adecuados. Un control paralelo puede consistir en una inyección i.p. de gemcitibina de 15 mg/kg a 240 mg/kg en intervalos adecuados. El tratamiento puede consistir en una inyección i.p. de gemcitibina (de 5 mg/kg a 240 mg/kg) en intervalos adecuados en combinación con una inyección i.p. del compuesto de ensayo de formula I (de 1 mg/kg a 100 mg/kg) en intervalos adecuados. Al final del estudio, se puede medir el volumen del tumor (mm^{3}). Se puede observar una mejora en el desarrollo del crecimiento del tumor en los ratones tratados con gemcitibina en combinación con el compuesto de ensayo de formula I frente al tratamiento únicamente con gemcitibina.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

304

en el que

X es =O ó =S

A es CR^{1} ó =N-;

El grupo -Y-Z- tiene la fórmula -O-CH_{2}- ó -N=CH-;

R^{1} es:

(a): alquilo (C_{1}-C_{8});

(b): -C(=O)-R^{5};

(c): -C(=O)-NR^{6}R^{7}; o

R^{2} es

(a): H, OH, o alquilo (C_{1}-C_{8});

(b): -C(=O)-R^{8};

(c): -(C=S)-R^{9} o -(C=S)-NR^{10}R^{11}; o

(d): R^{38} o R^{39}

R^{3} es

(a): alquilo (C_{1}-C_{8})

(b): -C(=O)-R^{12};

(c): -C(=O)-NR^{13}R^{14};

(d): -NR^{15}-C(=O)-R^{16};

(e): -NR^{17}-SO_{2}R^{18};

(f): -NR^{19}-SO_{n}-NR^{20}R^{21} en el que n es 1 ó 2;

(g): -NR^{22}-(C=S)-R^{23} o -NR^{22}-(C=S)-NR^{23}R^{24};

(i): R^{37}, -NH_{2}, -NH(alquenilo(C_{2}-C_{8})), -NH(alquinilo(C_{2}-C_{8})), -N(alquil (C_{1}-C_{8})(alquenilo (C_{2}-C_{8})), o -N(alquil(C_{1}-C_{8})(alquinilo(C_{2}-C_{8}) en los que cada uno de dichos R^{26} alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por R^{40}, R^{41}, y R^{42}; o

(j): R^{38};

R^{12} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{8})-O, y R^{36};

R^{13} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{15} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

en el que cada uno de dichos R^{15} y R^{16} alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por R^{40}, R^{41}, y R^{42};

R^{18} es alquilo (C_{1}-C_{8}) o R^{36};

R^{25} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{29} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{31} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});

\newpage

Cada R^{36} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO_{2}, -NH_{2}-, -NH-C(=O)-C(CH_{3}) y CF_{3};

(a): -NR^{25}R^{26}; y

(b): R^{27}-O-;

R^{39} es R^{29}R^{30}N-SO_{n}-; en el que n es 1 ó 2;

en el que cada uno de dichos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}); arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10}), dondequiera que se presente en dichos R^{36}, R^{37}, R^{38}, o R^{39}, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R^{40};

(a): -NR^{31}R^{32};

(b): R^{33}-O-; y

(c): R^{34}-SO_{n}-; en el que n es 0, 1, ó 2 cuando -SO_{n}- se une a R^{34} mediante un átomo de carbono de R^{34}, o en el que n es 1 ó 2 cuando -SO_{n}- se une a R^{34} mediante un átomo de nitrógeno del anillo de R^{34};

en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) dondequiera que se presente en cualquiera de R^{40} está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por R^{44} y R^{45};

en el que cada uno de dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), o heteroarilo (C_{1}-C_{10}), dondequiera que se presente en cualquiera de dichos R^{42} o R^{43}, está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), R^{44}, y R^{45};

\newpage

en las que cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{8}) dondequiera que se presente en cualquiera de dichos R^{44} o R^{45} está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), R^{46} y R^{47};

en los que cada uno de dichos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); dondequiera que se presente en cualquiera de dichos R^{44} o R^{45} está no sustituido o sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por R^{46} y R^{47};

Cada R^{46} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, CN, OH, NO_{2},
-C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)-NH-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-NH_{2}, -(C-O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NH-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{38}, y

Cada R^{47} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10});

: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en el que

: cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o condensado, espiro o no condensado bicíclico o tricíclico que contiene un total de 3 a 10 átomos de carbono;

: heterociclilo (C_{2}-C_{10}) se refiere a un radical no aromático, saturado o parcialmente saturado, monovalente, monocíclico o condensado, espiro o no condensado bicíclico o tricíclico que contiene un total de entre 2 a 10 átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre

: heteroarilo (C_{1}-C_{10}) se refiere a un radical aromático, monovalente monocíclico, condensado o no condensado bicíclico o tricíclico que contiene un total de 1 a 10 átomos de carbono del anillo y 1 a 5 heteroátomos del anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{3} es -NR^{15}-C(=O)-R^{16}, en el que R^{16} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, CN, OH, NH_{2}, CF_{3}, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en el que dicho sustituyente arilo (C_{6}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Cl, Br, CN, OH, y CF_{3}; y en el que dicho sustituyente heterociclilo (C_{2}-C_{10}) está no sustituido o sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -S-alquilo (C_{1}-C_{8}), F, Br, OH, y CF_{3}.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{8}) no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por OH, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8})-NH-, [alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}>N, heterociclilo (C_{2}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}).

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es =O.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el grupo -Y-Z- tiene la fórmula -N=CH-.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:

N-(6-oxo-2-fenil)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-4-fenil-butiramida;

Trifluoroacetato de N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-(1,2-trans)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida;

(2R)-2-Amino-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-3-fenil-propionamida(sal de clorhidrato);

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico (sal de clorhidrato);

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida ácido acético del ácido (1,2-trans)-2-Piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida ácido acético del ácido (1,2-trans)-2-(1H-Imidazol-4-il)-ciclopropanocarboxílico;

(2S)-2-Amino-3-ciano-N-(6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-propionamida del ácido acético;

(6-Oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

(6-Oxo-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(3-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

N-(6-oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-(1,2-trans)-2-piridin-3-ilciclopropanocarboxamida;

N-(6-oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-(1,2-trans)-2-piridin-3-ilciclopropanocarboxamida;

[2-(3-Metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1,2-trans)-2-Piridin-3-il-ciclopropanocarboxílico (sal de diclorhidrato);

(1,2-trans)-N-[1-(2-Hidroxietil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-2-fenilciclopropanocarboxamida;

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:

(6-Oxo-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico;

[6-Oxo-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

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8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético);

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(1H-Imidazol-4-il)-ciclopropanocarboxílico (sal de ácido acético);

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9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:

(6-Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1-[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8-il)-amida del ácido (1,2-trans)-2-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico; y

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

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10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula

305

o el clorhidrato del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una neoplasia en un mamífero.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o el clorhidrato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica que comprende:

(a): una cantidad efectiva de un agente de inhibición de CHK-1 que es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;

(b): una cantidad efectiva de un agente antineoplásico o de radiación terapéutica; y

(c): un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho agente de inhibición de CHK-1

16. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero en combinación con un agente antineoplásico o una radiación terapéutica.

17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia que se puede tratar mediante la inhibición de las proteína quinasas en un mamífero, incluyendo un ser humano.