ES2310540T3 - Carbociclos y heterociclos monociclicos o biciclicos como inhibidores del factor xa. - Google Patents

Carbociclos y heterociclos monociclicos o biciclicos como inhibidores del factor xa. Download PDF

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Ruth R. Wexler
Jennifer Qiao
Suanne Nakajima
Mimi L. Quan
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo (Ver fórmula) o su estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, en el que las anteriores fórmulas están sustituidas con 0-2 R 1a ; G es un grupo de fórmula IIa o IIb: (Ver fórmula) G1 se selecciona entre C(O)O, O, NR 3e , C(O)NR 3 , y S(O)2NR 3 con la condición que G1 no forme un enlace N-N o N-O con cualquier grupo al que está unido; el anillo D, que incluye los dos átomos del anillo E al que está unido, es un anillo de 5-6 miembros no aromático que consta de átomos de carbono, 0-1 dobles enlaces, y 0-2 N, y D está sustituido con 0-2 R; como alternativa, el anillo D, que incluye los dos átomos del anillo E al que está unido es un sistema aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)p, y D está sustituido con 0-2 R; E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y está sustituido con 0-2 R; R se selecciona entre alquilo C1 - 4, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, CN, C(=NR 8 )NR 7 R 9 , NHC(=NR 8 )NR 7 R 9 , NR 8 CH(=NR7), NH2, NH(alquilo C1 - 3), N(alquilo C1 - 3)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(alquilo C1 - 3), CH2N(alquilo C1 - 3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alquilo C1 - 3), CH2CH2N(alquilo C1 - 3)2, (CR 8 R 9 )tC(O)H, (CR 8 R 9 )t C(O)R 2c , (CR 8 R 9 )t NR 7 R 8 , (CR 8 R 9 )t C(O)NR 7 R 8 , (CR 8 R 9 )t OR 3a , (CR 8 R 9 )t NR 7 C(O) R 7 , (CR 8 R 9 )t S(O)pNR 7 R 8 , (CR 8 R 9 )t NR 7 S(O)pR 3f , (CR 8 R 9 )t S(O)R 3c , (CR 8 R 9 )t S(O)2R 3c , y OCF3; como alternativa, la parte de unión del anillo D no está, y el anillo E se selecciona entre fenilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R a y R b ; como alternativa, el anillo E está sustituido con un heterociclo aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)p, y dicho heterociclo aromático está sustituido con R a y R b ; como alternativa, el anillo E está sustituido con un heterociclo no aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)p, y dicho heterociclo no aromático está sustituido con R a y R b , grupos de 0-2 carbonilos y que contiene 0-2 dobles enlaces; R a y R b , cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre...

Description

Carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos como inhibidores del factor Xa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere en general a carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos, que son inhibidores de las enzimas serina proteasa de tipo tripsina, especialmente factor Xa, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y uso de los mismos en el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
Antecedentes de la invención
La patente de Estados Unidos Nº 5.032.602 muestra 2-piridonas de la siguiente fórmula.
1 
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Estos compuestos son inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estos compuestos no se describen por ser útiles para inhibir el factor Xa y no se consideran parte de la presente invención.
El documento WO 97/36900 describe inhibidores de la farnesil-proteína transferasa de la fórmula.
2 
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Sin embargo, el documento WO 97/36900 no se considera inhibición del factor Xa. Los compuestos del documento WO97/36900 no se consideran que formen parte de la presente invención.
Los documentos WO 99/31506 y WO 99/31507 describen la síntesis en fase de solución de lactamas de la fórmula.
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Las lactamas descritas en los documentos WO 99/31506 y WO 99/31507 no se consideran que sean parte de la presente invención.
El documento WO 95/14012 ilustra inhibidores de proteasa de la fórmula.
4
Esta fórmula representa pironas cuando Y es nitrógeno no sustituido o sustituido. Sin embargo, los compuestos del documento WO95/14012 no se consideran que sean parte de la presente invención.
El documento EP 0.908.764 muestra reveladores fotográficos de la fórmula a continuación.
5
La selección cuidadosa de las variables puede conducir a pironas. Pero, los compuestos del documento EP 0.908.764 no se consideran que sean parte de la presente invención.
La patente de Estados Unidos Nº 5.252.584 muestra hidroxiquinolonas de la siguiente fórmula.
6
R^{1} puede ser una pirona sustituida. Estos compuestos no se describen por ser útiles para inhibir el factor Xa y no se consideran que sean parte de la presente invención.
El documento EP 0.454.444 describe derivados de glutarimida de la siguiente fórmula.
7
X puede ser O, R_{1} puede ser un alquilo, alcoxi, o bencilo halo sustituido, y R_{9} puede ser un resto cíclico. Estos compuestos se indican que son herbicidas. Los compuestos del documento EP 0.454.444 no se consideran que sean parte de la presente invención.
El documento WO 99/42455 ilustra agentes antivirales de la fórmula.
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R^{1} puede ser potencialmente una amida cíclica sustituida por una arilamina. El anillo que contiene X e Y es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros. Los compuestos mostrados en el documento WO 99/42455 no se consideran que sean parte de la presente invención.
La patente de Estados Unidos Nº 5.998.447 muestra heterociclos de la siguiente fórmula.
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B puede ser fenileno; W puede ser fenilalquileno sustituido; c, d, e, f, g, y h pueden ser todos 0; y, E puede ser tetrazol. Estos compuestos son inhibidores de la adhesión de leucocitos y/o antagonistas de VLA-4. Los compuestos Tetrazol sustituidos de esta clase no se consideran que sean parte de la presente invención.
El documento EP 0.522.606 muestra derivados de piridina de la siguiente fórmula.
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R puede ser piridina sustituida, X puede ser O, A es un átomo de carbono que puede ser parte de un anillo (es decir, un anillo 1,1-sustituido), Y puede ser O, y R3 y R4 se pueden combinar para formar una lactama cíclica que contiene un aralquilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de esta clase no se consideran que sean parte de la presente invención.
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El documento WO 99/32477 ilustra inhibidores del Factor Xa que contienen al menos tres grupos arilo o heterocíclico separados por dos grupos de unión, un ejemplo de los cuales se muestra a continuación.
11
Los compuestos engarce duales de esta clase no se consideran que sean parte de la presente invención.
Los documentos WO 00/69826, WO 00/69832, WO 00/69833, y WO00/69834 se refieren a inhibidores de cascada de coagulación que son piridonas 1,3-disusituidas de la fórmula mostrada a continuación, o derivados aza sustituidos.
12
B e Y^{0} son preferiblemente restos cíclicos. A, \Psi, K, y E^{0} son preferiblemente engarces. Piridonas y aza-piridonas de esta clase no se consideran que sean parte de la presente invención.
El documento WO 01/47919 describe inhibidores del factor Xa que son oxazolidinonas sustituidas de la fórmula mostrada a continuación:
13
R^{1} es tienilo o benzotienilo. Las oxazolidinonas de esta clase no se consideran que sean parte de la presente invención.
El factor Xa activado, cuyo papel práctico principal es la generación de trombina mediante la proteolisis limitada de protrombina, mantiene una posición central que une los mecanismos de activación intrínsecos y extrínsecos en la ruta común de la coagulación de la sangre. La generación de trombina, la serina proteasa final en la ruta para generar un coágulo de fibrina, a partir de sus precursores se amplifica mediante la formación de complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y fosfolípido). Ya que se calcula que una molécula del factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), la inhibición del factor Xa puede ser más eficaz que la inactivación de la trombina en la interrupción del sistema de coagulación de la sangre.
Por lo tanto, los inhibidores eficaces y específicos del factor Xa se necesitan como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Así es deseable descubrir nuevos inhibidores del factor Xa.
Sumario de la invención
De acuerdo con lo anterior, un objeto la presente invención es proporcionar carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos novedosos que son útiles como inhibidores del factor Xa o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos para uso en terapia.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de compuestos novedosos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Éstos y otros objetos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado mediante el descubrimiento de los inventores que reivindican actualmente carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores eficaces del factor Xa.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
[1] De este modo, en una realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo
14
o su estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, en el que las fórmulas anteriores están sustituidas con 0-2 R^{1a};
G es un grupo de fórmula IIa o IIb:
15
G_{1} se selecciona entre C(O)O, O, NR^{3e}, C(O)NR^{3}, y S(O)_{2}NR^{3} con la condición que G_{1} no forme un enlace N-N o NO con cualquier grupo al que está unido;
el anillo D, que incluye los dos átomos del anillo E al que está unido, es un anillo no aromático de 5-6 miembros que consta de átomos de carbono, 0-1 dobles enlaces, y 0-2 N, y D está sustituido con 0-2 R;
como alternativa, el anillo D, que incluye los dos átomos del anillo E al que está unido, es un sistema aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)p, y D está sustituido con 0-2 R;
E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y está sustituido con 0-2 R;
R se selecciona entre alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, (CR^{8}R^{9})tC(O)H, (CR^{8}R^{9})tC(O)R^{2c}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})tOR3a, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}C(O)R^{7}, (CR^{8}R^{9})tS(O)_{p}NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}S(O)=R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)R^{3c}, (CR^{8}R^{9})tS(O)_{2}R^{3c}, y OCF_{3};
Como alternativa, la parte de unión del anillo D no está, y el anillo E se selecciona entre fenilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R^{a} y R^{b};
como alternativa, el anillo E está sustituido con un heterociclo aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p}, y dicho heterociclo aromático está sustituido con R^{a} y R^{b};
como alternativa, el anillo E está sustituido con un heterociclo no aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p}, y dicho heterociclo no aromático está sustituido con R^{a} y R^{b}, grupos de 0-2 carbonilos y que contiene 0-2 dobles enlaces;
R^{a} y R^{b}, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)H, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)R^{2c}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}
C(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}OR^{3a}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}C(O)R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{p}NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}S(O)_{p}R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)R^{3c}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{2}R^{3c}, y OCF_{3};
como alternativa, R^{a} y R^{b} se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi;
como alternativa, la parte de unión del anillo D no está, y el anillo E se selecciona entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tienilo, y tiazolilo, y el anillo E está sustituido con 0-2 R^{C};
R^{C} se selecciona entre alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})2, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2},
(CR^{8}R^{9})tNR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})tC(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)H, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)R^{2c}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}C(O)R^{7}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{p}
NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}S(O)_{p}R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{2}R_{3f}, y OCF_{3};
A se selecciona entre fenilo sustituido con 0-2 R^{4}, y piperidinilo sustituido con 0-2 R^{4}; con la condición que B y el anillo M estén unidos a diferentes átomos sobre A;
B se selecciona entre: Y y X-Y;
X se selecciona entre -C(O)-, -S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, y -O-;
Y se selecciona entre:
-(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición que X-Y no formen un enlace O-N; imidazolilo sustituido con 0-2 R^{4a}; fenilo sustituido con 0-2 R^{4a}; piperidinilo sustituido con 0-2 R^{4a}; piridilo sustituido con 0-2 R^{4a}; y pirimidilo sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{1a}, se selecciona entre H, -(CH_{2})_{r}-R^{1b}, -CH=CH-R^{1b}, NCH2R^{1c}, OCH2R^{1c}, S(O)_{p}CH_{2}R^{1c}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, O(CH2)_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, con la condición que R^{1a} forme un enlace diferente de N-halo, N-N, N-S, N-O, o N-CN con el grupo al que está unido;
R^{1b} se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, C(O)OR^{2}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, C(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO^{2}R^{2b}, carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y heterociclo de 5-10 miembros constituido por átomos de carbono y entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p} sustituido con 0-2 R^{4a}, con la condición que R^{1b} forme un enlace diferente de N-halo, N-N, N-S, N-O, o N-CN con el grupo al que está unido;
R^{1c} se selecciona entre H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b}, y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 0-2 R^{4b}, bencilo, un carbociclo C_{3-10}-(CH_{2})_{r}- sustituido con 0-2 R^{4b}, y (sistema heterocíclico de 5-6 miembros)- (CH_{2})_{r}- que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 0-2 R^{4b}, bencilo, un carbociclo C_{3-10}-(CH_{2})_{r}- sustituido con 0-2 R^{4b}, y (sistema heterocíclico de 5-6 miembros)- (CH_{2})_{r}- que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
como alternativa, R^{2} y R^{2a}, conjuntamente con el átomo al que están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado con 0-2 R^{4b} y que contiene entre 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S;
R^{2b}, cada vez que aparecen, se selecciona entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, carbociclo C_{3-10}-(CH_{2})_{r}-
sustituido con 0-2 R^{4b}, y (sistema heterocíclico de 5-6 miembros) -(CH_{2})_{r}- que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2c}, cada vez que aparecen, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, carbociclo C_{3-10}-(CH_{2})_{r}-
sustituido con 0-2 R^{4b}, y (sistema heterocíclico de 5-6 miembros)- (CH_{2})_{r}- que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{3}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; cicloalquilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heterociclilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; arilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heteroarilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
R^{3a}, cada vez que aparecen, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, fenilo, y bencilo;
R^{3c}, cada vez que aparecen, se selecciona entre alquilo C_{1-4}, fenilo, y bencilo;
R^{3d}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H y alquilo C_{1-4};
R^{3e}, se selecciona entre H, S(O)_{2}NHR^{3}, C(O)R^{3}, C(O)NHR^{3}, C(O)OR^{3f}, S(O)R^{3f}, S(O)2R^{3f}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; cicloalquilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heterociclilo(alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; arilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heteroarilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
R^{3f}, cada vez que aparecen, se selecciona entre: alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; cicloalquilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heterociclilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; arilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heteroarilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
R^{4}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(=NS(O)^{2}R^{3f})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{3f}, S(O)_{p}R^{3f}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1c}, OCH_{2}R^{1c}, SCH_{2}R^{1c}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, y carbociclo de 5-6 miembros sustituido con 0-1 R^{5}, y un heterociclo de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p} sustituido con 0-1 R^{5};
R^{4a}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR_{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-Cl, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}N=CHOR^{10}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, C(O)NHSO_{2}- alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{11}, S(O)_{p}R^{11}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, y carbociclo de 5-6 miembros sustituido con 0-1 R^{5}, y un heterociclo de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p} sustituido con 0-1 R^{5};
R^{4b}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{10}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Cl, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-I,
alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}-CN, (CH_{2})_{r}-NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{10}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}C(O)R^{3a}, (CH_{2})_{r}-C(O)NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}C(O)NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-SO_{2}NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}SO_{2}CF_{3}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}SO_{2}-fenilo, (CH_{2})_{r}-S(O)_{p}CF_{3}, (CH_{2})_{r}-S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}-S(O)_{p}-fenilo, y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, =O, (CH_{2})_{r}OR^{10}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{10}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{10}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{10}R^{3a}, NR^{10}C(O)NR^{10}R^{3a}, CH(=NOR^{3d}), C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, NR^{10}C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, SO_{2}NR_{10}R^{3a}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{3a}, NR^{10}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{10}SO_{2}CF_{3}, NR^{10}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, naftilo sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR_{2}, halo, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO^{2}NR^{2}R^{2a}, y NR^{2}SO_{2}alquilo C_{1-4};
R^{7}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquil C_{1-4} carboniloxi alcoxi C_{1-4} carbonilo, arilcarboniloxi C_{6-10} alcoxi C_{1-4} carbonilo, alquil C_{1-6} aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, y fenil alcoxi C_{1-4} carbonilo;
R^{8}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo de 5-10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0-2 heteroátomos adicoonales seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S;
R^{9}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
R^{10} cada vez que aparecen, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
alquinilo C_{2-6};
cicloalquil(alquilo C_{0-4});
heterociclil (alquilo C_{0-4});
aril (alquilo C_{0-4});
heteroaril (alquilo C_{0-4});
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R^{11}, cada vez que aparecen, se selecciona entre:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C2-6;
alquinilo C_{2-6};
cicloalquil (alquilo C_{0-4});
heterociclil (alquilo C_{0-4});
aril (alquilo C_{0-4});
heteroaril (alquilo C_{0-4});
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, y 3;
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, y 2;
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, y 3; y
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, y 3.
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Como alternativa, la invención proporciona 5-cloro-N-[2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il]-tiofeno-2-sulfonamida o su forma de sal farmacéuticamente aceptable.
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[2] En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
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en las que las fórmulas anteriores están sustituidas con 0-2 R^{1a};
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4};
fenilo, piperidinilo,
B se selecciona entre: Y y X-Y;
X se selecciona entre -C(O)- y O,
Y es -(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición que X-Y no formen un enlace O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}; fenilo, piperidinilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo,
[3] En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
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en el que los compuesto de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 R^{1a}; y
G se selecciona entre el grupo:
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[4] En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
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en el que los compuesto de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 R^{1a};
G se selecciona entre:
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G_{1} se selecciona entre C(O)O, NR^{3a} y S(O)_{2}NR^{3} con la condición que G_{1} no forme un enlace N-N or N-O con cualquier grupo al que está unido;
R^{3}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{1a};
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{1a}; cicloalquil C_{3-7} (alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heterociclilo (alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a}; aril (alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heteroaril l(alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a};
R^{3a}, cada vez que aparecen, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, y bencilo; y
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[5] En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
G se selecciona entre:
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A se selecciona entre fenilo y piperidinilo y está sustituido con 0-2 R^{4}; y,
B se selecciona entre fenilo e imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{2}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, y ciclopentilo;
R^{2a}, cada vez que aparece, es H o CH_{3}, y CH_{2}CH_{3};
como alternativa, R^{2} y R^{2a}, conjuntamente con el átomo al que están unidos, se combinan para formar pirrolidina sustituida con 0-2 R^{4b} o piperidina sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, OR^{2}, (CH_{2})OR^{2}, (CH_{2})_{2}OR_{2}, F, Br, Cl, I, alquilo C_{1-4}, NR^{2}R2^{a}, (CH_{2})NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, CF_{3}, y (CF_{2})CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OR^{2}, (CH_{2})OR^{2}, (CH_{2})_{2}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, SR^{11}, S(O)R^{11}, S(O)_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{4b}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, y OH;
R^{11}, cada vez que aparece, se selecciona entre alquilo C_{1-6} y fenilo; y
r, cada vez que aparecen, se selecciona entre 0, 1, y 2.
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[6] En una realización adicional preferente, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
A se selecciona entre el grupo: fenilo, piperidinilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo, y 2-metoxifenilo; y,
B se selecciona entre el grupo: 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilo, 2-(N,N-dietilaminometil)fenilo, 2-(N-metilaminometil)fenilo, 2-(N-etil-N-metilaminometil)fenilo, 2-(N-pirrolidinilmetil)fenilo, 1-metil-2-imidazolilo, 2-metil-1-imidazolilo, 2-(dimetilaminometil)-1-imidazolilo, 2-(metilaminometil)-1-imidazolilo, 2-(N-(ciclopropilmetil) aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclobutil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclopentil)aminometil)fenilo, 2-(N-(4-hidroxipiperidinil)metil)fenilo, 2-(N-(3-hidroxipirrolidinil)metil)fenilo, y 2-(N-(2-hidroxietil)metilaminp)-metil)fenilo.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
G se selecciona entre el grupo:
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84 
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100 
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En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
G se selecciona entre el grupo
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102 
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En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
G se selecciona entre el grupo:
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En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
G se selecciona entre el grupo:
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En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
A se selecciona entre el grupo: fenilo, piperidinilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo, y 2-metoxifenilo.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
B se selecciona entre: Y y X-Y;
X se selecciona entre -C(O)- y O;
Y es -(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición que X-Y no forman un enlace N-N o -O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}; fenilo, piperidinilo, piridilo, pirimidilo, y imidazolilo, En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
B se selecciona entre fenilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
B se selecciona entre el grupo: 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilo, 2-(N,N-dietilaminometil)fenilo, 2-(N-metilaminometil)fenilo, 2-(N-etil-N-metilaminometil)fenilo, 2-(N-pirrolidinilmetil)fenilo, 1-metil-2-imidazolilo, 2-metil-1-imidazolilo, 2-(dimetilaminometil)-1-imidazolilo, 2-(metilaminometil)-1-imidazolilo, 2-(N-(ciclopropilmetil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclobutil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclopentil) aminometil) fenilo, 2-(N-(4-hidroxipiperidinil)metil)fenilo, 2-(N-(3-hidroxipirrolidinil)metil)fenilo, y 2-(N-(2-hidroxietil)metilaimino)-metil)fenilo.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R se selecciona entre alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{a} y R^{b}, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N (alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})2; y
como alternativa, R^{a} y R^{b} se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{c} se selecciona entre alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, y (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)NR^{7}R^{8}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{3}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{1a}; cicloalquil C_{3-7} (alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heterociclil (alquilo C_{0-2})-sustituido con 0-3 R^{1a}; aril (alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heteroarill(alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}- alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{3f}, S(O)_{p}R^{3f}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1c}, OCH_{2}R^{1c}, SCH_{2}R^{1c}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, OR^{2}, (CH_{2})OR^{2}, (CH_{2})_{2}OR^{2}, F, Br, Cl, I, alquilo C_{1-4}, NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, CF_{3}, y (CF_{2})CF_{3}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-Cl, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}N=CHOR^{10}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, C(O)NHSO_{2}- alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{11}, S(O)_{p}R^{11}, y (CF_{2})_{r}CF_{3}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{4a} se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OR^{2}, (CH_{2})OR^{2}, (CH_{2})_{2}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, SR^{11}, S(O)R^{11}, S(O)_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y 1-CF3-tetrazol-2-ilo.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{4b}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{10}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{10}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{10}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{10}R^{3a}, NR^{10}C(O)NR^{10}R^{3a}, NR^{10}C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, SO_{2}NR^{10}R^{3a},NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{3a},NR^{10}SO_{2}- alquilo C_{1-4}, NR^{10}SO_{2}CF_{3},NR^{10}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, -S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo, y (CF_{2})_{r}CF_{3}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{4b}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, y OH.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, =O, CF_{3}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, naftilo sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0-2 R^{6}.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que;
R^{5}, cada vez que aparecen, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo, y bencilo.
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[7] En incluso una realización preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto novedoso seleccionado entre:
3-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benzonitrilo;
3-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida;
4-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida;
3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benzonitrilo;
3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)bencenocarboximidamida;
3-({1-[2'-[(dimetilamino)metil]-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida;
3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]amino)bencenocarboximidamida;
2,4-dicloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]benzamida;
3-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-N-metilbenzamida;
3.4-dicloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
4-fluoro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
4-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
2-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-isonicotinamida;
6-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida;
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil-2-cloronicotinato;
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil-4-metoxibenzoato;
2-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)-5-metoxibenzaldehído;
3-[{5-cloro-2-piridinil)amino]-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona;
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-3(4-metoxifenoxi)-2-piperidinona;
2-({1-[3-fluaro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)-5-metoxibenzoato;
3-[3-(aminometil)fenoxi]-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona;
3-{[2-(anilinometil)-4-metoxifenil]oxo}-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona;
3-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
N-bencil-4-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-1H-indol-5-carboxamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-isonicotinamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida;
6-amino-N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida;
6-amino-N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida;
3-{[{1-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil](benzil)amino]sulfonil]bencenocarboximidamida;
3-{[{1-(3-fluoro-2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil](benzil)amino]sulfonil] bencenocarboximidamida;
3-{N-bencil-N-[2-oxo-1-(2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-piperidin-3-il]-sulfamoil]-benzamidina;
4-cloro-N-[1-3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
6-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-naftaleno-2-sulfonamida;
7-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-naftaleno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-(3-isoxazolil)-[1-3-fluoro-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
4-fluoro-N-[1-(3-fluoro-1-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
N-[1-(3-fluoro-1-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-4-metoxil-bencenosulfonamida;
4-etil-N-[1-(3-fluoro-1-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-3-metoxil-bencenosulfonamida;
5-bromo-6-cloro-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-piridina-3-sulfonamida;
5-(2-piridil)-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
3,4-difluoro-N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
3-cloro-N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
3,5-dicloro-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
3-ciano-N-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
3-cloro-4-fluoro-N-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida
1-metil-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-imidazol-4-sulfonamida;
2,5-dicloro-N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
3,5-dicloro-N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
5-cloro-N-[1-(2'-dietilaminometil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-[1-(3-fluoro-1-2'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(4-hidroxipiperidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
N-bencil-5-cloro-N-[1-(2'-dietilaminometil-3-fluorobifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
N-bencil-5-cloro-N-[1-(3-fluoro-1-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
N-bencil-5-cloro-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
N-bencil-5-cloro-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(4-hidroxipiperidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-[3-fluoro-1-(2'-{[(2-hidroxi-etil)-metilamino]-metil]-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
3-amino-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-benzo[d]isoxazol-5-sulfonamida;
3-(3-amino-benzo[d]isoxazol-5-ilamino)-1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-piperidin-2-ona;
2-fluoro-5-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-ilamino]-N-hidroxi-benzamidina;
1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]-piperidin-2-ona;
N-bencil-4-cloro-N-[1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-metil-N-[1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-etil-N-[1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-N-(3-piridilmetil)-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-N-(2-piridilmetil)-bencenosulfonamida;
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]amino]-bencenocarboximidamida;
3-[(4-metoxifenil)amino]-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2(1H)-piridinona;
N-[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]-4-metoxi-benzamida;
6-cloro-N-[1,2-dihidro-2-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]-3-piridinacarboxamida;
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]amino]-bencenocarboximidamida;
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]amino]-benzamida;
N-[3-bencil-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-4-clorobenzamida;
Éster metílico del ácido [3-(6-cloro-naftaleno-2-sulfonilamino)-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-acético;
N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencenosulfonamida;
1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoxi]-piperidin-2-ona;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-piridin-3-il-sulfonamida;
5-cloro-3-metil-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(4-hidroxipiperidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-quinolin-3-il-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-quinolin-6-il-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-quinoxalin-6-il-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-(6-amino-piridin-3-il)-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-indazol-6-il-sulfonamida;
éster metílico del ácido {(6-cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-acético;
éster etílico del ácido {(6-cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-acético;
éster t-butílico del ácido {(6-cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-acético;
6-cloro-naftaleno-2-sulfonic acid benzoil-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amida;
ácido {(6-cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]amino}
acético;
2-{(6-cloronaftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilacetamida;
2-{(6-Cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida; y
2-{(6-Cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida;
o su forma de sal farmacéuticamente aceptable.
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En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas, que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o del Ejemplo 73 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos novedosos como se ha descrito anteriormente para uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos novedosos como se ha descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Esta invención también abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención indicada en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se puede tomar junto con cualquier otra realización para describir incluso realizaciones más preferidas adicionales de la presente invención. También se comprende que cada uno y todo elemento de cualquier realización se entiende que sea una realización específica separada. Además, cualesquiera elementos de una realización significan que se combinan con cada uno y todos los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.
Definiciones
Los compuestos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido de manera asimétrica se puede aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de material de partida ópticamente activo. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isómeras geométricas de una estructurase pretenden, salvo que la estereoquímica específica o forma isómera se indique específicamente. Todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención e intermedios preparados en este documento se consideran que son parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran parte de la presente invención.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que cualquiera o uno o más hidrógenos sobre el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición que la valencia normal de átomo diseñado no se exceda, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces 2 hidrógenos sobre el átomo se reemplazan. Los sustituyentes ceto no están presentes sobre los restos aromáticos.
La presente invención se pretende que incluya todos los isótopos de los átomos que se producen en los compuestos presentes. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo R^{6}) se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que aparecen es independiente de su definición en cualquier otro caso. De este modo, por ejemplo, si un grupo se muestra que está sustituido con 0-2 R^{6}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{6} y R^{6} cada vez que aparecen se selecciona independientemente entre la definición de R^{6}. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables se pueden permitir solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando un enlace a un sustituyente se muestra que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a a cualquier átomo sobre el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo mediante el cual está unido tal sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se pueden permitir solamente si tales compuestos dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarburos tanto como ramificados como de cadena lineal saturados alifáticos que tienen el número especificado de átomos de carbono. Alquilo C_{1-10}, se pretende que incluya grupos alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9}, y C_{10}. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido mediante un puente de oxígeno. Alcoxi C_{1-10}, se pretende que incluya grupos alcoxi C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9}, y C_{10}. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. "Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo. Cicloalquilo C_{3-7}, pretende incluir grupos cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}. "Alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración o bien lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono no saturados que se pueden producir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. Alquenilo C_{2-10}, pretende incluir grupos alquenilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9}, y C_{10}. "Alquinilo" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración o bien lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que se pueden producir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo. Alquinilo C_{2-10}, pretende incluir grupos alquinilo C^{1}, C^{2}, C^{3}, C^{4}, C^{5}, C^{6}, C^{7}, C^{8}, C^{9}, y C^{10}.
"Halo" o "halógeno" como se usa en el presente documento se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo; y "contraion" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloro, bromo, hidróxido, acetato, y sulfato.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "resto carbocíclico " pretende significar monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros o bicíclicos o tricíclicos de 7, 8, 9, 10, 11, 12, ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente saturado, o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende significar un anillo monocíclico o bicíclico estable de 5, 6, ó 7 miembros o anillo heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9, ó 10 miembros que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, NH, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclcicos definidos anteriormente está condensado a un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono heteroátomo que da como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos sobre un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente ser cuaternario. Se prefiere que cuando el número total de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no es más de 1. Como se usa en el presente documento, el término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico o bicíclico 5, 6, ó 7 miembros bicíclio o heterocíclico de 7, 8, 9, ó 10 miembros que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre le grupo constituido por N, NH, O y S. se ha de indicar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzothiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-dithiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isochromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morpholinilo, naphthyridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridothazole, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tianthrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benztriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, y isatinoilo. También se incluyen compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menos que aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, ó 1000 gramos por mol. Más preferiblemente, el peso molecular en menor que aproximadamente 950 gramos por mol. Incluso más preferiblemente, el peso molecular en menor que aproximadamente 850 gramos por mol. Todavía más preferiblemente, el peso molecular en menor que aproximadamente 750 gramos por mol.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del ámbito del juicio médico confiable, adecuado para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcionado con una relación beneficio/riesgo.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en el que el compuesto precursor está modificado mediante la preparación de sales de ácido o de base de los mismos. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; las sales alcalinas u orgánicas de los restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicos incluyen los derivados de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanesulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos, en general, medio no acuoso de tipo éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo se prefieren. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.
Ya que se conoce que los profármacos potencian numerosas calidades deseables de compuestos farmacéuticos por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc...) los compuestos de la presente invención se pueden distribuir en una forma de profármaco.
"Profármacos" pretenden incluir cualesquiera vehículos unidos de manera covalente que liberan un fármaco precursor activo de la presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos se preparan mediante modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones están escindidas, o bien en manipulación de rutina o in vivo, al compuesto precursor. Los profármacos incluyen los compuestos de la presente invención en el que un grupo hidroxi, amino, o sulfidrilo se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o el sulfidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina en los compuestos de la presente invención. Además los ejemplos de profármacos incluyen profármacos de amidina en los que R es C(=NR^{7})NH_{2} o su tautómero C(=NH)NHR^{7} y R^{7} se selecciona entre OH, alcoxi C_{1-4}, ariloxi C_{6-10}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquil C_{1-4} carboniloxi alcoxi C_{1-4} carbonilo, y aril C_{6-10} carboniloxi alcoxi C_{1-4} carbonilol. Los profármacos de amidina más preferidos son cuando R^{7} es OH, metoxi, etoxi, benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, y metilcarboniloximetoxicarbonilo.
"Compuesto estable" y "estructura" significan que indican un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un alto grado de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Sustituido" pretende indicar que uno o más hidrógenos sobre el átomo indicado en la expresión que usa "sustituido" se reemplaza con una selección del (de los) grupo(s) indicado(s), con la condición que la valencia normal del átomo indicada no se excede, y que la substitución da como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es grupo ceto (es decir, =O), entonces 2 hidrógenos sobre el átomo se reemplazan.
Como se usa en el presente documento, "tratando" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevención de que el estado patológico se produzca en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto con el estado patológico pero todavía no se ha diagnosticado por tenerlo; (b) inhibición del estado patológico, es decir, deteniendo el desarrollo; y/o (c) aliviando el estado patológico, es decir, provocando la regresión del estado patológico.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de de un compuesto de la presente invención o una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados que son eficaces para inhibir el factor Xa. La combinación de los compuestos preferiblemente una combinación sinérgica. Sinergia, como se describe por ejemplo por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984), se produce cuando el efecto (en este caso, la inhibición del factor Xa) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos en forma de un solo agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de citotoxicidad inferior, incremento de la actividad antiviral, o algún otro efecto beneficioso de la combinación comparado con los compuestos individuales.
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Síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de un número de formas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos más adelante, conjuntamente con los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica de síntesis, o mediante variaciones sobre ello como aprecian por los expertos en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos más adelante. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. Los expertos en la técnica apreciarán de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con la transformación propuesta. Esto requerirá algunas veces un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una cantidad fidedigna que describe las muchas alternativas para el facultativo entrenado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley y Sons, 1991).
La preparación de los compuestos en el esquema 1 comienza por el tratamiento de la amina NH_{2}-A-B sustituida apropiadamente (para prep. Véanse los documentos WO 97/23212, WO 97/30971, WO 97/23212, WO 97/38984, WO 98/01428, WO 98/06694, WO 98/28269, WO 98/28282, WO 98/57934, WO 98/57937 y WO 98/57951) con cloruro de 5-bromovalerilo (BVC) produciendo 1. La bromación puede proceder en benceno con CuBr_{2} de acuerdo con el procedimiento de Fort et. al. (J. Org. Chem. 1962, 2937) produciendo 2. Desplazamiento del bromuro mediante reacción con un compuesto amino o hidroxi sustituido de manera adecuada mediante un tipo de SN2 de reacción en un disolvente de tipo THF, acetonitrilo, benceno, o cloruro de metileno en presencia de una base suave produce los compuestos de tipo 3.
La preparación de los compuestos de tipo 7 a partir de 1 puede proceder de acuerdo a los procedimientos descritos en las solicitudes de patente publicadas citadas anteriormente. El tratamiento de 7 con un compuesto amino o hidroxi sustituido de manera apropiada en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF proporciona los compuestos de fórmula 8. El tratamiento de 8 con DDQ proporciona los compuestos de fórmula 9. La reducción de 7 u 8 se puede llevar a cabo en condiciones de reducción suaves de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica proporcionando 10. La conversión de 10 en el bromuro intermedio 10a mediante tratamiento con PBr3 sobre tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente apropiado, seguido de un desplazamiento de SN2 con un compuesto amino o hidroxi sustituido de manera adecuada produce los compuestos de fórmula 11.
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Esquema 1
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Como alternativa, cuando G_{1} es SO_{2}NH o CONH, los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de amina 1e que a su vez se prepara en tres etapas a partir de 1b como se muestra en el Esquema 1a. El material de partida 1b se prepara de acuerdo con el procedimiento encontrado en el documento WO 00/37131 a partir de una anilina sustituida de manera adecuada y ácido carboxílico en tetrahidrofurano. El tratamiento de 1b con o bien tetrabromuro de carbono/trifenil-fosfina o tribromuro de fósforo en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno proporciona el bromuro 1c. El desplazamiento del bromuro con azida y posterior reducción usando trifenilfosfina (Staudinger rxn) o mediante hidrogenación catalítica proporciona 1e. El tratamiento de 1e con un cloruro de sulfonilo sustituido de manera adecuada proporciona las sulfonamidas correspondientes que a su vez se elaboran adicionalmente para introducir el sustituyente B por procedimientos de acoplamiento de tipo Suzuki, Stille o Ullmann u otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La modificación posterior al sustituyente B para introducir los grupos funcionales deseados también se pueden hacer usando procedimientos establecidos. La alquilación posterior del nitrógeno de sulfonamida en la presencia de carbonato de potasio y un cloruro o bromuro de alquilo proporciona los compuestos de la invención donde R^{3} es diferente de hidrógeno. El reemplazo del cloruro de sulfonilo en el Esquema 1a con un cloruro de ácido proporcionara los ejemplos de amida análogos de la invención. El sustituyente B también se puede introducir en las etapas tempranas de la síntesis antes de la síntesis del anillo de lactama produciendo un análogo de 1e conde el Br se reemplaza por el sustituyente B que después se lleva a cabo mediante el resto de las etapas hasta las dianas finales.
En algunos casos es ventajoso introducir el sustituyente R^{3} antes del grupo sulfonilo o acilo. Esto se puede realizar mediante una aminación reductora de 1e con un aldehído apropiado en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio proporcionando una amina secundaria que después se sulfonila o acila como en lo que antecede.
Esquema 1a
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Los compuestos de esta invención en los que el anillo M es una piridinona y G_{1} está unido al anillo M a través de nitrógeno también se pueden preparar a partir de materiales de partida de 3-nitropiridinona como se indica en el esquema 1b. la N-Arilación de un compuesto de 3-nitro-2-piridinona con un precursor del grupo A sustituido de manera apropiada mediante acoplamiento de ácido borónico mediado por cobre (Tetrahedron 1999, 55 (44) 12757)) proporciona los compuestos de fórmula 7d. La reducción selectiva del grupo nitro a la correspondiente amina cloruro de estaño (II) proporciona 7e. La introducción del sustituyente B y la elaboración del grupo con el grupo G p G_{1}-G deseado se puede llevar a cabo as como se ha descrito anteriormente para los compuestos en los Esquemas 1 y 1a produciendo los compuestos de la invención de fórmula 9a, 9b y 9c. Los materiales de partida adicionales para el Esquema 1b con los sustituyentes R^{1a} alternativos se pueden preparar comenzando con una 3-nitro-2-piridinona sustituida, por ejemplo, 4-hidroxi-3-nitro-2-piridinona, que se puede convertir en el compuesto cloro correspondiente con un reactivo tal como POCl_{3} seguido del desplazamiento del cloro con un nucleófilo, tal como pirrolidina, como se ilustra en la síntesis del ejemplo 68 en la sección de los Ejemplos más adelante.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1b
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Los compuestos de la invención en los que el anillo central M es un sistema de anillo tetrahidroquinolinona se puede preparar como se muestra en el Esquema 22. La adición de una amina sustituida de manera apropiada a isocromanona comercialmente disponible en presencia de trimetilalumino produce la hidroxiamida 123. La conversión del resto hidroxi al bromuro correspondiente se puede lograr mediante el tratamiento de 123 con tribromuro de fósforo en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno proporcionando los compuestos de fórmula 124. El tratamiento de 124 con una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio, proporciona los intermedios ciclados deseados 125. El resto azida se puede introducir tratando 125 con una base fuerte tal como hexametildisilazida de litio, e inactivando el carbanion resultante con trisil azida seguido de la adición de ácido acético. La azida 126 se puede reducir a la amina correspondiente 127 con bicloruro de estaño. La elaboración adicional de 127 para introducir sustituyente G con o sin un átomo de unión adicional se puede llevar a cabo mediante los procedimientos descritos anteriormente o mediante otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica proporcionando los compuestos tales como 128, 129 y 130.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 22
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Los compuestos de esta invención en los que el anillo M es un sistema 2-oxo-piperidina 3,3-disustituida se puede preparar como se muestra en el Esquema 23 partiendo de 1-bromofenil-3-hidroxi-2-oxopiperidina, 1b. El grupo hidroxilo se puede convertir en un grupo amino mediante el intermedio azida o bien a través del bromuro como se ha descrito anteriormente o como alternativa mediante tratamiento del alcohol con cloruro de metanosulfonilo proporcionando un intermedio mesilato que se desplaza con azida. La reducción de la azida se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos procedimientos conocidos por los expertos en la técnica proporcionando la amina 1e. La protección del grupo amino en forma de su base Schiff se puede lograr mediante tratamiento con benzaldehído en la presencia de una base adecuada tal como trimetilamina y reactivo retirando el agua tal como sulfato de magnesio. La posterior desprotonación con una base, tal como t-butóxido de potasio, el tratamiento del anion con un haluro de alquilo y desprotección de la amina proporciona los compuestos de fórmula 131. La reacción de 131 con un cloruro de sulfonilo sustituido de manera adecuada proporciona los compuestos 132 que a su vez se pueden convertir en los compuestos de la invención de fórmula 133 mediante la introducción del sustituyente B y modificación de los grupos funcionales sobre G y B, si se necesita, usando los procedimientos descritos anteriormente o conocidos en la bibliografía. Como alternativa, el sustituyente B o grupos A-B alternativo se pueden introducir en un punto anterior en la síntesis proporcionando un intermedio H_{2}N-A-B que puede estar sustituido por el compuesto 1b en el Esquema 23 proporcionando compuestos diana adicionales. También como se ha descrito anteriormente, el intermedio 131 se puede acilar, alquilar o arilar en lugar de sulfonilación proporcionando análogos amida, alquil amina y aril amina de 133.
Esquema 23
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Los restos A-B se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Las siguientes publicaciones describen y ejemplifican los medios de preparación de los restos A-B: WO 97/23212, WO 97/30971, WO 97/38984, WO 98/06694, WO 98/01428, WO 98/28269, WO 98/28282, WO 98/57934, WO 98/57937, WO 99/32454, WO 99/50255, WO 00/39108, WO 00/39131.
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Utilidad
Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes apara el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos. El término "trastornos tromboembólicos" como se usa en el presente documento incluye trastornos cardiovasculares arteriales o venosos o trastornos tromboembólicos cerebrovasculares, que incluyen, por ejemplo, angina inestable, infarto de miocardio primero o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorios, apoplejía, aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral, embolias de riñón, y embolias pulmonares. El efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se cree que es debido a la inhibición del factor Xa o trombina.
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores del factor Xa se determinó usando factor Xa humano purificado y sustrato sintético. La velocidad de hidrólisis del factor Xa del sustrato cromogénico S2222 (Diapharma/Chromogenix, West Chester, OH) se midió tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio como resultado la liberación de pNA, que se controló de manera espectrofotométrica midiendo el incremento de de absorbancia a 405 nM. Una disminución en la velocidad de cambio de absorbancia a 405 nm en la presencia de inhibidor es indicativa de la inhibición de enzima. Los resultados de este ensayo se expresan como constante inhibidora, Ki.
Las determinaciones del factor Xa se realizaron en tampón fosfato de sodio 0,10 M, pH 7,5, que contiene 0,20 M NaCl, y 0,5% PEG 8000. La constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis del sustrato se determinó a 25ºC usando el procedimiento de Lineweaver y Burk. Los valores de Ki se determinaron dejando que 0,2-0,5 nM factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) reaccionara con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en presencia de inhibidor. Se dejó que las reacciones progresaran durante 30 minutos y las velocidades (velocidad de cambio de absorbancia contra tiempo) se midieron en la misma estructura de tiempo de 25-30 minutos. Se usó la siguiente relación para calcular los valores de Ki:
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donde:
v_{o} es la velocidad de control en la ausencia de inhibidor;
v_{s} es la velocidad de control en la presencia de inhibidor;
I es la concentración de inhibidor;
K_{i} es la constante de disociación de la enzima: complejo inhibidor;
S es la concentración de sustrato;
K_{m} es la constante de Michaelis.
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Los compuestos ensayados en el ensayo anterior se consideran que son activos si muestran una K_{i} de \leq 10 \muM. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores de K_{i} de \leq 1 \muM. Los compuestos más preferidos de la presente invención tienen valores de K_{i} de \leq 0,1 \muM. Incluso los compuestos más preferidos de la presente invención tienen valores de K_{i} de \leq 0,01 \muM. Todavía los compuestos más preferidos de la presente invención tienen valores de K_{i} de \leq 0,001 \muM. Usando la metodología descrita anteriormente, se encontró que un número de compuestos de la presente invención mostraban valores de K_{i} de \leq 10 \muM, confirmando por lo tanto la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces de Xa.
El efecto antitromótico de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar en un modelo de trombosis de derivación arterio-venosa (AV) en conejo. En este modelo, se usan conejos que pesan 2-3 kg se anestesiaron con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y cetamina (50 mg/kg i.m.). Un dispositivo de derivación AV cargado con solución salina se conecta entre la arteria femoral y la cánula venosa femoral. El dispositivo de derivación AV consta de una pieza de 6 cm de tubo de tygon que contiene una pieza de hilo de seda. La sangre fluirá desde la arteria femoral mediante la derivación AV en la vena femoral. La exposición de la sangre que fluye a un hilo de seda incluirá la formación de un trombo significativo. Después de cuarenta minutos, la derivación se desconecta y el hilo de seda cubierto con trombo se pesa. Los agentes de ensayo o vehículo se proporcionarán (i.v., i.p., s.c., o por vía oral) antes de la apertura de la derivación de AV. El porcentaje de inhibición de la formación de trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI_{50} (dosis que produce una inhibición del 50% de la formación de trombo) se estiman mediante regresión lineal.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como inhibidores de las serina proteasas, notablemente la trombina humana, Factor VIIa, Factor IXa, kalicreína de plasma y plasmita. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos se indican para uso en la prevención o el tratamiento de las reacciones fisiológicas, coagulación de sangre e inflamación, catalizado por la clase anteriormente mencionada. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que surgen de la actividad de trombina elevada tal como infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de sangre a plasma para los propósitos de diagnóstico y otros propósitos comerciales.
Algunos compuestos de la presente invención se muestra que son inhibidores de acción directa de la serina proteasa trombina por su capacidad para inhibir la escisión de pequeños sustratos moleculares por la trombina en un sistema purificado. Las constantes de inhibición In vitro se determinaron mediante el procedimiento descrito por Kettner et al. en J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990). En estos ensayos, la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) se determinó de manera espectrofotométrica. La adición de un inhibidor a la mescal de ensayo da como resultado la disminución de absorbancia y es indicativa de la inhibición trombina. La trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) a una concentración de 0,2 nM en tampón fosfato de sodio 0,10 M, pH 7,5, 0,20 M NaCl, y 0,5% PEG 6000, se incubó con diversas concentraciones de sustrato que varían entre 0,20 y 0,02 mM. Después de 25 a 30 minutos de incubación, se ensayó la actividad de trombina mediante el control de la tasa de incremento en absorbancia a 405 nm que surge debido a la hidrólisis de sustrato. Las constantes de inhibición se derivaron de las acciones recíprocas de la velocidad de reacción en forma de una función de la concentración de sustrato que usa el procedimiento convencional de Lineweaver y Burk. Usando la metodología descrita anteriormente, algunos compuestos de esta invención se evaluaron y se encontraron que mostraban un valor de K_{i} de menos de 10 \mum, confirmando por lo tanto la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de trombina eficaces.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Éstos incluyen otros agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetas o inhibidores de plaquetas, inhibidores de trombina, o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.
Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir o mejorar la afección de la enfermedad tromoboembólica o la progresión de la enfermedad.
Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" significa que un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de manera simultánea al mamífero que ese está tratando. Cuando se administra en combinación cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier ordenen momentos diferentes de tiempo. De este modo, cada componente se puede administrar de manera separada pero suficientemente cercano en tiempo de manera que proporcione el efecto terapéutico deseado. Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de coagulación) que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen warfarina y heparina (o bien heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular comercialmente disponible), pentasacárido sintético, inhibidores de trombina que actúan directamente que incluyen hirudina y argatroban así como otros inhibidores del factor Xa tales como los descritos en las publicaciones identificadas anteriormente en los antecedentes de la invención.
El término agentes anti-plaquetas (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en el presente documento, denota agentes que inhiben la función de plaquetas tales como mediante la inhibición de la agregación, adhesión o secreción granular de plaquetas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDS) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, y piroxicam, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. De los NSAIDS, se prefieren aspirina (ácido acetil salicílico o ASA), y piroxicam. Otros agentes anti-plaquetas incluyen ticlopidina y clopidogrel, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Ticlopidina y clopidogrel también son compuestos preferidos ya que se conoce que son benignos en el tracto gastrointestinal cuando se usan. Todavía otros agents inhibidores de plaquetas adecuados incluyen antagonistas IIb/IIIa, incluyendo tirofiban, eptifibatida, y abciximab, antagonistas de receptor de tromboxano-A2 e inhibidores de la tromboxano-A2-sintetasa, así como las sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.
El término inhibidores de trombina (o agentes antitrombina), como se usa en el presente documento, denota inhibidores de la serina proteasa trombina. Mediante la inhibición de la trombina, se interrumpen diversos procedimientos mediados por trombina, tales como activación de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción granular del inhibidor 1 del activador de plasminógeno y/o serotonina) y/o la formación de fibrina. Los expertos en la técnica conocen numerosos inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para usarse en combinación con los compuestos presentes. Tales inhibidores incluyen, pero no se limitan a, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, argatroban, y melagatran, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetil y péptidos de ácido borónico, tales como derivados de ácido \alpha-aminoborónico C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los análogos de isotiouronio correspondientes de los mismos. El término hirudina, como se usa en el presente documento, incluyen los derivados o análogos adecuados de hirudina, mencionados en el presente documento como hirulogos, tal como disulfatohirudina. El término agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en el presente documento, denota agentes que lisan los coágulos sanguíneos (trombos). Tales agentes incluyen activador de plasminógeno de tejidos y sus formas modificadas, anistreplasa, uroquinasa o estreptoqunasa, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. El término anistreplasa, como se usa en el presente documento, se refiere a complejo activador de estreptoquinasa de plaminógeno anisolado, como se describe, por ejemplo, en el documento EP 028,489.
El término uroquinasa, como se usa en el presente documento, pretende denotar tanto uroquinasa de cadena dual como individual, denominándose también lo último en el presente documento como prouroquinasa.
La administración de los compuestos de la presente invención en combinación con tal agente terapéutico adicional, puede producir una ventaja en la eficacia sobre los compuestos y agentes solos, y puede así mientras permitir el uso de dosis menores de cada uno. Una dosificación inferior minimiza el potencial de los efectos secundarios, proporcionando por lo tanto un aumento del margen de seguridad.
Los compuestos de la presente invención son también útiles como compuestos convencionales o de referencia, por ejemplo como un patrón o control de calidad, en las pruebas o ensayos que implican la inhibición del factor Xa. Tales compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para uso en la investigación farmacéutica que implica el factor Xa. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede usar como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida a un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se desarrolló de manera apropiada y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar para ensayar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en ensayos de diagnóstico que implican el factor Xa. Por ejemplo, la presencia del factor Xa en una muestra desconocida se puede determinar mediante la adición de sustrato cromogénico S2222 a una serie soluciones que contienen la muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención, entonces se podría concluir que el factor Xa estaba presente.
Dosificación y Formulación
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en tales formas de dosificación oral como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación retardada con el tiempo), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, usando todos las formas de dosificación bien conocidas en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero en general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado en base de la vía elegida de administración y práctica farmacéutica convencional. También se pueden administrar con otros agentes terapéuticos conocidos por los expertos en la técnica.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, de hecho, variarán dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su forma y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento, la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar o prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso del trastorno tromboembólico. La descripción de medios apropiados de administración así como las dosificaciones y formulaciones se pueden encontrar en los documentos WO 97/23212, WO 97/30971, WO 97/38984, WO 98/06694, WO 98/01428, WO 98/28269, y WO 98/28282.
A modo de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante. Los compuestos of esta invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede <administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en la forma de un sistema de distribución transdérmico, la administración de dosificación, por supuesto será continua mejor que intermitente a lo largo de todo el régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticos (denominados colectivamente en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados de manera adecuada con respecto a la forma propuesta de administración, esto es, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tales como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración en forma líquida, los componentes del fármaco orales se pueden combinar con cualquier vehículo oral, inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tales como etanol, glicerol, agua, y similares. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcoranets de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras y lubricantes. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenilo, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxidopolilisina sustituidos con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos activos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener entre aproximadamente 1 miligramo y aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará ordinariamente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso basándose en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para fabricar comprimidos. Tanto los comprimidos como cápsulas se pueden fabricar en forma de productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de medicación durante un período de tiempo. Los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o revestimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden contener colorante y aromatizante para incrementar la aceptación del paciente.
En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilen glicol o polietilen glicol son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral preferiblemente contienen sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario, sustancias tampón. Agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, o bien solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-paraben, y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia patrón en este campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles representativas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden ilustrar como sigue:
Cápsulas
Se pueden preparar un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina duras de dos piezas convencionales cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blandas
Una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva se pueden preparar e inyectar por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas se deben lavar y secar.
Comprimidos
Los comprimidos se pueden preparar mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación es 100 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Se pueden aplicar revestimientos apropiados para incrementar la palatabilidad o retrasar la absorción.
Inyectable
Una composición parenteral adecuada para la administración mediante inyección se puede preparar mediante agitación de 1,5% en peso de ingrediente activo en 10% en volumen de polietilen glicol y agua. La solución se debe hacer isotónica con cloruro sódico y esterilizar.
Suspensión
Una suspensión acuosa se puede preparar para la administración oral de manera que cada 5 ml contengan 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg of carboximetil celulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P, y 0,025 ml de vainillina.
Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de fórmula I y aproximadamente 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal de paciente. Para una forma de dosificación de comprimido, los compuestos de esta invención en general pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente antiplaquetas, a modo de guía general, típicamente una dosificación diaria puede ser aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de fórmula I y aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente antiplaquetas, preferiblemente aproximadamente 0,1 a 1 miligramos del compuesto Fórmula I y aproximadamente 1 a 3 miligramos de agentes antiplaquetas, por kilogramo de peso corporal de paciente.
Cuando los compuestos de Fórmula I se administran en combinación con agente trombolítico, típicamente una dosificación diaria pude ser aproximadamente 0,1 a 1 miligramos del compuesto de fórmula I, por kilogramo de peso corporal de paciente y, en el caso de agentes trombolíticos, la dosificación usual del agente tromolítico cuando se administra solo se puede reducir en aproximadamente 70-80% con un compuesto de fórmula I.
Cuando dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores se administran con el compuesto de Fórmula I, en general la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica se puede reducir con relación a la dosificación usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente cuando se proporciona en forma de una sola unidad de dosificación, existe el potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de Fórmula I y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosificación se formulan de manera que aunque los ingredientes activos se combinen en una sola unidad de dosificación, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimiza (esto es, reducido). Por ejemplo, un ingrediente activo puede tener revestimiento entérico. Por revestimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, pero también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes, en el tracto gastrointestinal de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago pero en su lugar se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también se puede revestir con un material que afecta a una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede tener además revestimiento entérico de manera que la liberación de este componente se produce solamente en el intestino. Todavía otro planteamiento implicaría la formulación de un producto de combinación en el que el un componente se reviste con un polímero de liberación sostenida y/o estética, y el otro componente también se reviste con un polímero tal como una calidad de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) sobre otro material apropiado como se conoce en la técnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.
Éstas así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos combinados de la presente invención, cuando se administran en una sola forma de dosificación o se administra en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez armado con la presente descripción.
Otras características de la invención serán evidentes en el curso de las siguientes descripciones de realizaciones ejemplares que se proporcionan para ilustración de la invención y no se pretende que sean limitantes de la misma.
Ejemplos Ejemplo 1 3-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benzonitrilo
Parte A
3-Bromo-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-piperidinona
Una solución de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-hidroxi-2-piperidinona (1 g, 3,5 mmol), preparado de acuerdo con el procedimiento en el documento WO 00/39131 en acetonitrilo (20 ml), se trató con tetrabromuro de carbono (2,3 g, 7 mmol) y trifenilfosfina (1,8 g, 7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período de 3 h, se recogió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:3) produciendo el bromuro (0,8 g, 67%). EMBR (EP +): 352,1 (M + H)+.
Parte B
3-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-oxo-3-piperidinil]oxi}benzonitrilo
Una solución de 3-cianofenol (0,53 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se enfrió y se trató con hidruro de sodio (0,18 g, 4,5 mmol) y el compuesto del ejemplo 1, parte A (1,6 g, 4,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período de 4 h, se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:3) produciendo el producto (1 g, 59%). EMBR (EP +): 390,3 (M + H)+.
Parte C
3-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benzonitrilo
Una solución del compuesto del ejemplo 1, parte B (0,5 g, 1,3 mmol) y ácido 2-tioanisol borónico (0,21 g, 1,3 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y carbonato sódico acuoso (10 ml) se desoxigenó mediante una corriente rápida de nitrógeno aplicada al sistema durante un período de 20 min, después se trató con Pd(0). La reacción se calentó a reflujo durante un período de 18 h, se enfrió, s filtró a través de Celite ®, y se lavó con THF (20 ml). Se evaporó el filtrado hasta sequedad, se recogió en aguar, y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:3) produciendo producto de acoplamiento (0,5 g, 90%) que se disolvió en cloruro de metileno y se trató con MCPBA (0,4 g, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se concentró y se purificó a través de un tampón de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1:1) produciendo el compuesto del título (0,5 g, 93%). EMBR (EP +): 465,5 (M + H)+.
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Ejemplo 2 ({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida
Una solución del compuesto del ejemplo 1 (0,1 g, 0,22 mmol) en EtOH anhidro (20 ml) se burbujeó con gas HCl a 0ºC durante 15 min. La solución resultante se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El sólido se volvió a disolver en ETOH anhidro (20 ml) y se añadió carbonato de amonio (2 g, 2,5 mmol) seguido de 1 ml de piridina. La solución resultante se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se retiraron a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa proporcionando el compuesto diana. EMBR (EP +): 482,3 (M + H)+.
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Ejemplo 3 4-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida
Este compuesto se preparó a partir de 4-cianofenol y el compuesto del ejemplo 1, parte A siguiendo los procedimientos del ejemplo 1, parte B y C, y ejemplo 2. EMBR (EP +): 482,5 (M + H)+.
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Ejemplo 4 3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benzonitrilo
Una mezcla del compuesto del ejemplo 1, parte B (0.5 g, 1,3 mmol) y ácido 2-formilbenceno borónico (0,2 g, 1,3 mmol) se diluyó con THF (20 ml) y 2 M carbonato de sodio (10 ml), después se desoxigenó mediante una corriente rápida de nitrógeno aplicada al sistema durante un período de 20 min, seguido de tratamiento con Pd(0). La reacción se calentó a reflujo durante un período de 18 h, se enfrió, se filtró a través de Celite ®, y se lavó con THF (20 ml). Se evaporó el filtrado hasta sequedad, se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto (0.6 g) se trató con borohidruro de sodio (0,6 g, 2,8 mmol) y dimetil amina (1.5 ml, solución 2 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con agua de hielo, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:3) produciendo el producto deseado (0,6 g, 75% durante 2 etapas). EMBR (EP +): 427,2 (M + H)+.
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Ejemplo 5 3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida
Este compuesto se preparó a partir de el compuesto del ejemplo 4 mediante una reacción de Pinner de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. EMBR (EP +): 461,55 (M + H)+.
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Ejemplo 6 3-({1-[2'-[(dimetilamino)metil]-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida
Este compuesto se preparó a partir de 1-(4-bromofenil)-3-hidroxi-2-piperidinona siguiendo los procedimientos descritos en el Ej. 1, parte A y B, Ej. 4 y ejemplo 5 anteriores. EMBR (EP +): 442,5 (M + H)+.
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Ejemplo 7 3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]amino)benceno-carboximidamida
Este compuesto se preparó a partir de 3-aminobenzonitrilo y el compuesto del ejemplo 1, parte A de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ej. 1, parte B y Ej. 4 y el ejemplo 5 anteriores. EMBR (EP +): 460,6 (M + H)+.
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Ejemplo 8 2,4-dicloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]benzamida
Parte A
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfanil)-[1,1']-bifenil-4-il]-3-hidroxi-2-piperidinona
Una solución del compuesto del Ex 1, parte A (5,0 g, 16,3 mmol) y ácido 2-thioanisol borónico (2,7 g, 16,3 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y carbonato sódico acuoso (15 ml) se desoxigenó mediante una corriente rápida de nitrógeno aplicada al sistema durante un período de 20 min., después se trató con Pd(0). La reacción se calentó a reflujo durante un período de 18 h, se enfrió, se filtró a través de Celite ®, y se lavó con THF (20 ml). Se evaporó el filtrado hasta sequedad, se recogió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:3) produciendo el producto (5 g, 88). EMBR (EP +): 350,5 (M + H)+.
Parte B
3-bromo-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona
Una solución del compuesto del ejemplo 8, parte A (1 g, 3,5 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se trató con PBr3 (0,8 g, 3,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período de 3 h, se recogió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:3) produciendo el bromuro (1 g, 50%). EMBR (EP +): 414.1 (M + H)+. El producto se disolvió en cloruro de metileno y se trató con MCPBA (1,3 g, 10,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se concentró y se purificó a través de un tampón de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1:1) produciendo el producto (1 g, 93%). EMBR (EP +): 445,5 (M + H)+.
Parte C
3-amino-1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il)-2-piperidinona
Una solución del compuesto del ejemplo 8, parte B (1 g, 2,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se trató con NaN_{3} (0,2 g, 2,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período de 18 h, se recogió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:3) produciendo la azida, que se disolvió en éter y se trató con PPh_{3} (1,9 g, 7,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se concentró y se purificó a través de a través de un tampón de gel de sílice (metanol/cloruro de metileno, 1:10) produciendo la amina (0,3 g, 36%). EMBR (EP +): 349,6 (M + H)+.
Parte D
2,4-dicloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil] benzamida
Una solución del compuesto del ejemplo 8, parte C (30 mg, 0,09 mmol) y ácido 2,4-diclorobenzoico (17 mg, 0,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se trató con TBTU (60 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período de 18 h, se recogió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol/cloruro de metileno, 1:10) produciendo el compuesto del título (20 mg, 39%). EMBR (EP +): 536,4 (M + H)+.
Las siguientes amidas se prepararon de manera similar mediante acoplamiento del compuesto del ejemplo 8, parte C con el ácido indicado en paréntesis en la presencia de TBTU y TEA usando DMF como disolvente.
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Ejemplo 9
3-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida: (ácido 3-clorobenzoico) EMBR (EP +): 501,9 (M + H)+.
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Ejemplo 10
3,4-dicloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida: (ácido 3,4-diclorobenzoico) EMBR (EP +): 536,4 (M + H)+.
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Ejemplo 11
4-fluoro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida: (ácido 4-fluorobenzoico) EMBR (EP +): 485,4 (M + H)+.
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Ejemplo 12
4-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida: (ácido 4-clorobenzoico) EMBR (EP +): 501,9 (M + H)+.
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Ejemplo 12a
N-{1-[3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-4-metoxi-benzamida: (ácido 4-metoxibenzoico) EMBR (EP +): 501,9 (M + H)+.
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Ejemplo 12b
N-{1-[3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-3-metoxi-benzamida: (ácido 3-metoxibenzoico) EMBR (EP +): 501,9 (M + H)+.
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Ejemplo 13
2-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1,]-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-isonicotinamida: (ácido 2-cloroisonicotínico) EMBR (EP +): 502,9 (M + H)+.
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Ejemplo 14
6-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida: (ácido 6-cloronicotínico) EMBR (EP +): 502,9 (M + H)+.
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Ejemplo 15
N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida: (ácido 6-(1H-pirazol-1-il)nicotínico) EMBR (EP +): 534,6 (M + H)+.
De manera similar, se prepararon los siguientes ésteres a partir del compuesto del ejemplo 8, parte A mediante acoplamiento mediado por TBTU al ácido indicado en paréntesis en la presencia de TEA y DMF como disolvente siguiendo el procedimiento establecido en el Ej. 8, parte D. Los productos de tiometilo resultantes se oxidaron después a las correspondientes metilsulfonas usando MPCBA en cloruro de metileno como se ha descrito anteriormente.
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Ejemplo 16
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-2-cloronicotinato: (ácido 2-cloronicotínico) EMBR (EP +): 503,9 (M + H)+.
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Ejemplo 17
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil-4-metoxibenzoato: (ácido 4-metoxibenzoico) EMBR (EP +): 498,5 (M + H)+.
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Ejemplo 18 2-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)-5-metoxibenzaldehído
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 8, parte B, 5-metoxi-2-hidroxibenzaldehído e hidruro de sodio en THF como disolvente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, parte B. EMBR (EP +): 498,5 (M + H)+.
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Se prepararon de manera similar a partir de los alcoholes o aminas indicados los siguientes:
Ejemplo 19
3-[(5-cloro-2-piridinil)amino]-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona: (5-cloro-2-aminopiridina) EMBR (EP +): 381,6 (M + H)+.
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Ejemplo 20
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-3(4-metoxifenoxi)-2-piperidinona: (p-anisol) EMBR (EP +): 470,5 (M + H)+.
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Ejemplo 20a
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-3(4-metoxianilino)-2-piperidinona: (p-metoxianilina) EMBR (EP +): 469,3 (M + H)+.
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Ejemplo 21
2-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)-5-metoxibenzoate: 2-hidroxi-5-metoxibenzoato de metilo) EMBR (EP +): 528,5 (M + H)+.
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Ejemplo 22 3-[3-(aminometil)fenoxi]-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona
Una solución del compuesto nitrilo del ejemplo 1 en MeOH/HOAc se hidrogenó sobre 10% Pd/C proporcionando el compuesto diana de bencil amina deseado. EMBR (EP +): 469,5 (M + H)+.
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Ejemplo 23 3-{[2-(anilinometil)-4-metoxifenil]oxo}-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona
La aminación reductora del compuesto del ejemplo 18 con anilina en la presencia de borohidruro de sodio en metanol durante 2 h proporcionó el compuesto del título. EMBR (EP +): 517,5 (M + H)+.
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Ejemplo 23a
3-{[2-(4-piridilaminocarbonil)-4-metoxifenil]oxo}-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona
Este compuesto se preparó a partir de el compuesto del ejemplo 21 mediante reacción del éster con 4-aminopiridina en la presencia de trimetilamonio proporcionando la amida. EMBR (IEP +) 590,6 (M + H)+.
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Ejemplo 24 3-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-N-metil-benzamida
La alquilación del compuesto del ejemplo 9 con yoduro de metilo en la presencia de hidruro de sodio en THF proporcionó la N-metil amida. EMBR (EP +): 516,0 (M + H)+.
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Ejemplo 25 N-bencil-4-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida
De manera similar la alquilación del compuesto del ejemplo 12 con bromuro de bencilo en la presencia de hidruro de sodio en THF proporcionó su análogo de N-bencil amida. EMBR (EP +): 592,2 (M + H)+.
Los siguientes Ejemplos 26-30 se prepararon a partir de 3-amino-1-([3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il-2-piperidinona mediante acoplamiento con el ácido carboxílico indicado en la presencia de TBTU y TEA usando DMF como disolvente.
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Ejemplo 26
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-1H-indol-5-carboxamida: (ácido indol-5-carboxílico) EMBR (EP +): 474,6 (M + H)+.
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Ejemplo 26a
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzimidazol-5-carboxamida: (ácido imidazol-5-carboxílico) EMBR (EP +): 475,5 (M + H)+.
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Ejemplo 27
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-1H-pirazol-4-carboxamida: (ácido 4-pirazol carboxílico) EMBR (EP +): 423,4 (M + H)+.
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Ejemplo 28
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-isonicotinamida: (ácido isonicotínico) EMBR (EP +): 436,4 (M + H)+
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Ejemplo 29
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida: (ácido nicotínico) EMBR (EP +): 436,4 (M + H)+.
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Ejemplo 29a
N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida
Este compuesto se preparó a partir del compuesto del ejemplo 29 mediante oxidación con MCPBA as como se ha descrito previamente.
EMBR (IEP +) 468,5 (M + H)+.
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Ejemplo 30
6-amino-N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida:(ácido 6-aminonicotínico) EMBR (EP +): 451,4 (M + H)+.
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Ejemplo 31 6-amino-N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida
La aminación reductora de 3-amino-1-([3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il-2-piperidinona con 4-clorobenzaldehído en la presencia de borohidruro de sodio en metanol proporcionó el compuesto del título. EMBR (EP +): 455,9 (M + H)+.
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Ejemplo 32 3-{[{1-[2'-(aminosulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-amino]sulfonil]bencenocarboximidamida, sal trifluoroacetato
Parte A
3-bromo-1-[4-bromofenil]-2-piperidinona
Una mezcla de 3-hidroxi-1-[4-bromofenil]-2-piperidinona (10 g, 37,17 mmol) y solución de PBr_{3} (20,1 g, 74,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se agitó a t. a. durante 18 hr. La reacción se inactivó con agua de hielo (100 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de filtración y concentración, el producto se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice (2:1/hexano: EtOAc) proporcionando el bro-
muro (8,8 g, 72%) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP) m/z 372,8, 374,9 [(M + H+ACN)+, 100]. 376,9.
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Parte B
3-amino-1-[4-bromofenil]-2-piperidinona
El compuesto del ejemplo 32, parte A (8,8g, 26,59 mmol) y NaN_{3} (5,2 g, 79,76 mmol) en 100 ml DMF se calentó a 50ºC en un baño de aceite durante 3 h después se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con agua EtOAc y los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El resto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (2:1/hexano: EtOAc) proporcionando la azida (7,8 g, 100%) en forma de un sólido. EM (AP +) m/z 266,9; 268,9 [(M + H-N2)^{+}, 100]. Este intermedio de azida (7,8 g, 26,5 mmol) se disolvió en 100 ml de Et_{2}O, después se añadió Ph_{3}P (6,9 g, 26,5 mmol). Después de 1,5 hr de agitación a t. a., se añadieron 0,7 ml de agua (1,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 18 hr. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (2:1/hexano: EtOAc) proporcionando la amina (6,6 g, 93%) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP) m/z 269,2, 271,2 [(M + H)+ 100].
Parte C
N-[1-[4-bromofenil]oxo-3-piperidinil]-3-cianobencenosulfonamida
El compuesto del ejemplo 32, Parte B (0,5 g, 1,86 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadieron 5 ml de piridina. La solución se recogió a 0ºC en baño de agua, y se añadió cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (0,4 g, 2,05 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC hasta T A durante 18 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 0,5 M HCl, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (1:1 hexano: EtOAc) proporcionando el compuesto deseado (0,35 g, 43%). EM (IEP) m/z 434,0/436,3 [(M + H)+ 25], 497,1/499,1 [(M+Na+AcCN)^{+}, 100].
Parte D
3-{[{1-[2'-(t-butilaminosulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-amino]sulfonil]benceno carboximidamida
Una solución del compuesto del ejemplo 32, Parte C (0,35 g. 0,808 mmol) y ácido 2-t-butilaminosulfonilbenceno borónico (0,25 g, 0,97 mmol) en una mezcla de 30 ml de tolueno y 12,5 ml de etanol se purgó con N_{2} durante 30 min. A esto se añadieron 0,8 ml de una solución 2 M de carbonato de sodio, nBu_{4}NBr (13 mg, 0,04 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}
Pd (37 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Se disolvieron los disolventes y el residuo de cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 hexano/acetato de etilo proporcionando el producto (0,4 g, 87%) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP +) 589,3 (100).
Parte E
3-{[{1-[2'-(aminosulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-amino]sulfonil]bencenocarboximidamida, sal trifluoroacetato
El compuesto del ejemplo 32, parte D (0,2 g, 0,35 mmol) se disolvió en 3 ml de etanol y se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (74 mg, 1,06 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol). El conjunto se calentó en un baño de aceite de 95ºC durante 4 h, se enfrió hasta T A, y se retiró el disolvente mediante evaporación. El residuo se secó en una bomba de vacío y después se recogió en 2 m de ácido acético glacial. A esto se añadieron 49 ml de anhídrido acético (0,53 mmol). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se añadieron 20 mg de 5% de Pd/C y la mezcla de reacción se colocó en un globo de H_{2} durante 4 h. se retiró el catalizador mediante filtración y se lavó con etanol. De evaporaron los filtrados y lavados combinados y el residuo se disolvió en 3 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente después se calentó a 50ºC durante 1 h hasta completar la desprotección de la sulfonamida. La purificación mediante HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título (140 mg, 64%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,49 (s, 2H), 9,13 (s, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), EM (IEP) 528,2 [(M + H)+ 100].
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Ejemplo 33 3-{N-Bencil-N-[2-oxo-1-(2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-piperidin-3-il]-sulfamoil]-benzamidina
Parte A
N-bencil-N-[1-[4-bromofenil]-2-oxo-3-piperidinil]-3-cianobencenosulfonamida
Una mezcla del compuesto del ejemplo 32, parte C (0,8 g, 1,85 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,31 g, 2,22 mmol) en DMF (5 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se añadió bromuro de bencilo (0,33 g, 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta t. a. durante 5 h, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (2:1/hexano: EtOAc) proporcionando el compuesto deseado (0,98 g, 100%) EM (IEP) m/z 524,1, 526,1 [(M + H)+ 35].
Parte B
N-Bencil-N-[1-(2'-t-butilaminosulfonil-bifenil-4-il)2-oxo-piperidin-3-il]-3-cianobencenosulfonamida
Este compuesto se preparó con un 68% de rendimiento mediante acoplamiento de Suzuki a partir del compuesto del ejemplo 33, parte A usando el procedimiento descrito para el Ej. 32, parte D.
Parte C
3-{Bencil-[2-oxo-1-(2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-piperidin-3-il]-sulfamoil]-benzamidina
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del ejemplo 33, parte B usando el procedimiento descrito en el Ej.32, parte E usando el catalizador RaNi en lugar de 5% de Pd/C. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9.47 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,20 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 7,26 (m, 4H), 4,65 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), EM (IEP) 618,2 [(M + H)+, 100].
Procedimiento general para la preparación de Sulfonamida Ejemplos del compuesto del ejemplo 8, parte C: la amina del ejemplo 8, parte C (25 mg, 0,069 mmol) y un compuesto de cloruro de sulfonilo (0,104 mmol) se disolvieron en 1,5 ml de EtOAc, y después se añadió solución de 1 M K_{2}CO_{3} (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se diluyó con EtOAc (2 ml), y se separó la fase orgánica y se lavó con agua (2 x 1 ml). A la solución de la fase orgánica se añadió PS-Trisamina (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y durante toda una noche. Se añadió MgSO_{4} seguido de filtración y concentración proporcionando el producto. El rendimiento estaba típicamente en el intervalo de 70% a 95%.
Cuando es necesario los productos se purificaron además mediante o bien CL/EM o cromatografía de gel de sílice.
158
Los Ejemplos 34-52 (véase la Tabla 1 más adelante) se prepararon usando el procedimiento general anterior.
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Ejemplo 53 5-Cloro-N-[1-(2'-dietilaminometil-[1,1']-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida
Parte A
5-Cloro-N-[4-bromofenil)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del Ej. 32, parte B (1 g, 3,72 mmol) se disolvió en acetato de etilo (60 ml) y se añadió solución 1 M de carbonato de potasio (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente mientras se añadía cloruro de 5-cloro-2 tiofenosulfonilo (1,2 g, 5,52 mmol) de una manera gota a gota rápida a temperatura ambiente. La agitación se continuó en N_{2} durante 1,5-2 h momento en el que la reacción se transfirió a un embudo de decantación y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2} y se cargó en un lecho de gel de sílice en un embudo de vidrio sinterizado de 60 ml. Después de lavar con acetato de etilo-hexano 3:1, el producto se eluyó con acetato de etilo-hexano 1:1 (0,75 g 45%). EM 450,9 (M + H)+.
Parte B
5-Cloro-N-[1-(2'-formil-[1,1']-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del ejemplo 53, parte A (0,7 g, 1,56 mmol) y ácido 2-formilbenceno borónico (0,28 g, 1,87 mmol) se disolvieron en una mezcla de 30 ml de tolueno y 12,5 ml de etanol y se desgasificaron mediante evacuación y se purgaron con N_{2}. A esta solución se añadió solución ac. 2 M de Na_{2}CO_{3} (1,56 ml, 3,12 mmol), nBu_{4}NBr (25 mg, 0,078 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (72 mg, 0,78 mm 01) en N2 y el conjunto se calentó hasta reflujo en un baño de aceite a 95ºC durante toda una noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 65/35 a 50/50) proporcionando el producto (0,41 g, 55%). EM 475,0 (M + H)+.
Parte C
5-Cloro-N-[1-(2'-dietilaminometil-[1,1']-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida
El aldehído del ejemplo 53, parte B (50 mg, 0,105 mmol) se cargó en un tubo de ensayo de 13 mm y se añadieron 2-3 ml de 1,2-dicloroetano y dietilamina (25 mml, 0,24 mmol). La mezcla se agitó usando un sintetizador en paralelo FirstMate durante 30 min a temperatura ambiente en N_{2} seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0,165 mmol). Se continuó la agitación durante 48 h. La reacción se inactivó con 1 ml de 2M NaOH y see extrajo 3X con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante HPLC de fase inversa y liofilización proporcionaron el producto en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 34%) ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (1H, s a), 8,47 (1H, d, J = 12 Hz), 7,72 (1H, m), 7,56 (3H, m), 7,39 (5H, s), 7,23 (1H, m), 4,31 (2H, m) 4,12 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,39 (4H, m), 2,98 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,97 (2H, m), 1,94 (1H,m), 0,92 (6H, t, J = 6,6Hz). EM 532.4 (M + H)+.
Los Ejemplos 54-57 (véase la Tabla 1 más adelante) se prepararon de manera similar a las aminas respectivas y el compuesto del ejemplo 53, parte B.
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Ejemplo 58 3-Amino-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-benzo[d]isoxazol-5-sulfonamida
Parte A
3-ciano-4-fluoro-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida
Una mezcla del compuesto del ejemplo 49 (0,12 g, 0,217 mmol), ciauro de conc (25 mg, 0,217 mmol), tris(dibencilideneacetona) dipaladio (O) (Pd_{2}(dba)_{3}) (20 mg, 0,0217 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) (24 mg, 0,0433 mmol) y polvo de cinc (2,8 mg, 0,0433 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilacetamida se desgasificaron y se purgaron con nitrógeno después se calentaron en un baño de aceite a 140ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite ®. El filtrado se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó. La HPLC de fase inversa proporcionó el producto nitrilo (65 mg, 55%). EM 546,4 (M + H)+.
Parte B
3-Amino-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-benzo[d]isoxazol-5-sulfonamida
Una solución de ácido acetoxihidroxámico (54 mg, 0,715 mmol) en 10 ml de DMF se trató con Carbonato de potasio (132 mg, 0,95 mmol) y agua (3 ml). Esta mezcla se agitó durante 15 min. Seguido de una solución del compuesto del ejemplo 58, parte A (65 mg, 0,119 mmol) en 5 ml de DMF. El conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó. La purificación mediante HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título (18 mg, 27%) después de liofilización. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,40 (1H, s), 8,14 2H, m), 7,63 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,25 (3H, m), 4,07 (1H, m), 3,67 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,30 (1H, m), 1,95 (1H, m), EM 559,3 (M + H)+.
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Ejemplo 58a
3-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-ilamino)-1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-piperidin-2-ona
Una mezcla del compuesto del ejemplo 8, parte C (0,372 g, 1,03 mmol), ácido 3-ciano-4-fluorobencenoborónico (0,848 g, 5,15 mmol), acetato de cobre (II) (0,372 g, 2,06 mmol), trietilamina (0,286 ml, 2,06 mmol), piridina (0,166 ml, 2,06 mmol) y tamices moleculares de 4\ring{A} en cloruro de metileno (15 ml) se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla después se filtró a través de una página de gel de sílice que se eluyó con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-25% de EtOAc en Hexano) proporcionando el producto en forma de un aceite (0,268 g, 54%) Una parte de este producto (50 mg, 0,104 mmol) se calentó puro con un exceso de di-t-butildicarbonato hasta 100ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la amina protegida por BOC se aisló con un 30% de rendimiento (18 mg) después de la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 50-50 a 75-25). Este material se añadió a una mezcla de ácido acetoxihidroxámico (6 mg, 2,5 eq) y carbonato de potasio (21 mg, 5 eq) en DMF/H_{2}O (3:1, 2 ml) que se había agitado previamente durante 20 min. Después el conjunto se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 75% EtOAc-hexano a 100% de EtOAc) proporcionó el producto aminobenzoisoxazol (13 mg, 71% de rendimiento). La desprotección mediante agitación en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 min seguido de la retirada de del disolvente y HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco después de liofilización. (7,8 mg). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (2H, t, J = 8Hz), 7,71 (1H, t, J = 7 Hz), 7,46 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 11 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 11 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,74 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,88 (1H, m), EM (IEP +) 495,4 (M + H)+.
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Ejemplo 58b
2-Fluoro-5-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-ilamino]-N-hidroxi-benzamidina
Una mezcla de ácido acetoxihidroámico (27 mg, 2,5 eq) y K_{2}CO_{3} (98 mg, 5 eq) en DMF/H_{2}O (3:1, 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A esta mezcla se añadió 2-fluoro-5-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-ilamino]-benzonitrilo (68 mg, 0,141 mmol) preparado como se ha descrito en el Ej. 58a anteriormente. El conjunto se agitó y se calentó a 110ºC durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo 3 X con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título (50 mg, 72%) ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,73 Hz), 7,46 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 11 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, t, J = 9,5 Hz), 6,98 (1H, m), 6,85 (1H, m), 4,29 (1H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,91 (3H, s), 2,28 (1H, m), 2,08 (2H, m), 1,84 (1H, m), EM 515,3 (M + H)+.
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Ejemplo 58c
1-(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]-piperidin-2-ona
una muestra de 3-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-ilamino]-benzonitrilo, preparado a partir del compuesto del ejemplo 1, parte A y 3-cianoanilina de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, parte B, se suspendió en una mezcla 2:1 de MeOH anhidro y cloroformo y se enfrió en un baño de hielo a 0ºC. HCl se burbujeó en la mezcla durante 30 minutos dando como resultado una solución transparente. El recipiente de reacción se selló y se almacenó a 0ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y se secó. El residuo resultante se suspendió en 1,4-dioxano. Después se añadió clorhidrato de semicarbazida (1,7 eq), seguido de N-metilmorfolina (7,2 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. El precipitado se filtró y se lavó con 1,4-dioxano, agua, y éter. El sólido se bombeo en seco produciendo el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,87 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,11(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (m a, 1H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (d a, J = 9,5 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); EM IEP (M + H) 522,4.
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Ejemplo 58d
N-[1-(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencenosulfonamida
Este compuesto se preparó de manera similar al compuesto del Ej 1 usando el procedimiento del ejemplo 58c. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 8 11,98 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,30 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 3H); EM IEP (M + H) 523,4.
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Ejemplo 58f
1-(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoxi]-piperidin-2-ona
Este compuesto se preparó 1-(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-[3-cianofenoxi]-piperidin-2-ona como se ha descrito para la preparación del ejemplo 58c. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,87 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,11(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (m a, 1H), 6,96 (d, J = 7,3Hz, 1H), 6,78 (d a, J = 9,5 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); EM IEP (M + H) 522,4.
La Tabla 1 a continuación proporciona los Ejemplos representativos, cuya síntesis se ha descrito anteriormente, de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención.
TABLA 1
159
160
161
162
Los Ejemplos 59-63 se prepararon a partir del Ej. 34 mediante alquilación con el haluro del alquilo indicado en la presencia de carbonato de potasio en DMF como disolvente usando el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del ejemplo 33, parte A.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
163
Ejemplo 64 3-[[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]amino]-bencenocarboximidamida 
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164 
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Parte A
1-(4-Bromofenil)-3-nitro-)-3-2(1H)-piridinona
3-Nitro-2-hidroxipiridina (1,00 g, 7,12 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (2,86 g, 14,24 mmol), acetato de cobre (2,58 g, 14,24 mmol), trietilamina (2 ml, 14,24 mmol), y piridina (1,16 ml, 14,24 mmol) se añadieron conjuntamente con 50 ml de CH2Cl2. La mezcla se agitó a T A con un tubo de secado durante 36 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado y se cromatografió con 50% de EtOAc en hexano proporcionando 1,62 g del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,40-8,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70-7,69 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68-7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30-7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44-6,39 (t, 1H), EM (AP+): 296,9, (M + H)^{+}.
Parte B
1-[2'-(Metiltio)[1,1'-bifenil]-4-il]-3-nitro-2(1H)-piridinona
El compuesto del ejemplo 64, parte A (1,62 g, 5,49 mmol), ácido 2-metiltiofenilborónico (1,38 g, 8,24 mmol), fosfato de potasio (4,66 g, 21,96 mmol), y tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0,32 g, 5% mmol) se añadieron conjuntamente con 100 ml de dioxano. La mezcla se desgasificó y después se calentó a reflujo durante 5,5 h en N_{2}. Después de enfriar hasta T A, se filtró a través de Celite ®, se lavó con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}, se concentró, y se cromatografió con CH_{2}Cl_{2} proporcionando 1,95 g del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42-8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84-7,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,61-7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,447-7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39-7,23 (m, 4H), 6,44-6,39 (t, 1H), 2,40 (s, 1H); EM (AP+): 339,1, (M + H)+.
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Parte C
1-[2'-(Metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-3-nitro-2(1H)-piridinona
El compuesto del ejemplo 64, Parte B (1.95 g, 5,77 mmol) se disolvió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y después se enfrió hasta 0ºC. Se añadió m-CPBA (4,65 g con 60% de pureza, 16,16 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC y después se calentó hasta T A durante toda una noche en N_{2}. la se inactivó con Na_{2}SO_{3}. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró proporcionando 2,15 g del producto bruto en forma de un sólido de color amarillo. EM (AP+): 371,0, (M + H)+.
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Parte D
3-Amino-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2(1H)-piridinona
A una suspensión del compuesto del ejemplo 64, parte C (2,15 g, 5,81 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió cloruro de estaño (10,22, 46,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h en N_{2}. Se añadió EtOH (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta T A y se añadió agua. La mezcla se filtró a través de Celite ®, se lavó con 1:5 EtOH/CH_{2}Cl_{2}, y se concentró, y se cromatografió con 50% EtOAc en CH_{2}Cl_{2} proporcionando 0,63 g del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27-8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,53-7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44-7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91-6,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,64-6,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,23-6,18 (t, 1H), 2,73 (s, 3H); EM (EP +): 341,3, (M + H)+, 363,3, (M+Na)+.
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Parte E
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]amino]-benzonitrilo
El compuesto del ejemplo 64, parte D (100 mg, 0,294 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (86 mg, 0,588 mmol), piridina (0,04 ml, 0,647 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,647 mmol), acetato de cobre (106 mg, 0,588 mmol), y tamices moleculares de 4\ring{A} se añadieron conjuntamente con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un tubo de secado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, se filtró a través de Celite ®,
se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se concentró, y se cromatografió con 2:3 EtOAc/CH_{2}Cl_{2} proporcionando 0,14 g del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) : \delta 8,27-8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,51 (m, 6H), 7,43-7,27 (m, 5H), 7,22-7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06-7,7,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,38-6,36 (t, 1H), 2,74 (s, 1H); EM (EP +): 442,4, (M + H)+, 464,2, (M+Na)+.
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Parte F
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]amino]-bencenocarboximidamida
Una solución del compuesto del ejemplo 64, parte E (0.14 g) en 6 ml de CHCl_{3} y 4 ml de MeOH se enfrió a 0ºC con un baño de hielo, se burbujeo gas HCl durante 15 minutos. La mezcla de reacción se selló y se puso en un refrigerador durante el fin de semana. Se retiró el disolvente y el residuo se secó a vacío proporcionando 0,12 g de un sólido de color amarillo. Este sólido se disolvió en 8 ml de MeOH. Se añadió acetato de amonio (147 mg, 19,02 mmol). La mezcla se selló y se agitó a TA durante toda una noche. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC (C18 fase inversa) con 5% de TFA en acetonitrilo/agua proporcionando 52 mg de la sal TFA de benzamidina. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,25-8,21 (d, 1H), 7,83-7,74 (t, 1H), 7,72-7,55 (m, 9H), 7,50-7,47 (d, 1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 6,59-6,46 (t, 1H), 2,86 (s, 3H); EM (EP +): 459,2, (M + H)+; 97% de pureza mediante HPLC.
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Ejemplo 65 3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2(1H)-piridinona 
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165 
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El compuesto del ejemplo 64, parte D (100 mg, 0.294 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (89 mg, 0,588 mmol), piridina (0,04 ml, 0,647 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,647 mmol), acetato de cobre (106 mg, 0,588 mmol), y tamices moleculares de 4\ring{A} se añadieron conjuntamente con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla se agitó a T A con un tubo de secado durante toda una noche. Se filtró a través de Celite ®, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se concentró, y se cromatografió con 1:3 EtOAc/CH_{2}Cl_{2} proporcionando 40 mg del compuesto del título con algunas impurezas. Se purificó además mediante HPLC en 3:10 EtOAc/CH_{2}Cl_{2} proporcionando 15 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. ^{1}H RMN (CD_{3}Cl) \delta 8,27-8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72-7,53 (m, 6H), 7,45-7,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19-7,16 (d, J = 8,8, 2H), 6,94-6,84 (m, 4H), 6,27-6,22 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,73 (s, 3H): MS (EP +): 447,4, (M + H)+.
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Ejemplo 66 N-(1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]-4-metoxi-benzamida
166
El compuesto del ejemplo 64, parte D (50,0 mg, 0,147 mmol), cloruro de 4-anisoílo (38,0 mg, 0,221 mmol), y DMAP (45,0 mg, 0,368 mmol) se añadieron conjuntamente con 6 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a T A durante toda una noche en N_{2}. Se concentró, y se cromatografió con 2:3 EtOAc/Hex proporcionando 37 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,24 (s, 1H), 8,66-8,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,28-8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93-7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73-7,59 (m, 4H), 7,55-7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22-7,19 (d, J = 7,0 Hz 1H), 6,99-6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,48-6,43 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); EM (EP +): 475,3, (M + H)+, 497,3, (M+Na)+.
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Ejemplo 67 6-cloro-N-[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]-3-piridinacarboxamida 
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167
El compuesto del ejemplo 64, parte D (50,0 mg, 0,147 mmol), cloruro de 2-cloropiridina-5-carbonilo (39,0 mg, 0,221 mmol), y DMAP (45,0 mg, 0,368 mmol) se añadieron conjuntamente con 6 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a T A durante toda una noche en N_{2}. Se concentró y se cromatografió con 2:3 EtOAc/Hexano proporcionando 20 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}Cl) \delta 9,27 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,64-8,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,28-8,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,21-8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,60 (m, 4H), 7,55-7,41 (m, 4H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,50-6,45 (t, 1H), 2,75 (s, 1H); EM (EP +): 480,3, (M + H)+, 502,3, (M+Na)+.
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Ejemplo 68 3-[[1,2-dihidro-1-[2'-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]amino]-bencenocarboximidamida 
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168 
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Parte A
4-cloro-3-nitro-2(1H)-piridinona
A una solución de 2,4-dihidroxi-3-nitropiridina (5,00 g, 32,03 mmol) y cloruro de cloruro de benciltrietilamonio (29,18 g, 128,12 mmol) en 100 ml de CH_{3}CN se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (11,9 ml, 128,12 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 h y se calentó a reflujo durante 1 h. se retiró el disolvente y se añadieron 150 ml de agua de hielo. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,2 h. Se filtró el precipitado y se secó proporcionando 4,48 g de sólido de color amarillo como el producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,79-7,76 (d, 1H), 6,61-6,59 (d, 1H); EM (AP+): 216,0, (M+CH3CN+H)+.
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Parte B
3-nitro-4-(1-pirrolidinil)-2(1H)-piridinona
El compuesto del ejemplo 68, parte A (0,50 g, 2,86 mmol) y pirrolidina (0,72 ml, 8,58 mmol) se añadieron conjuntamente con 30 ml de etanol. La mezcla se calentó a reflujo en N_{2} durante 15 minutos. Se retiró el disolvente. Al residuo se añadió CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 N acuoso. La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta un sólido de color amarillo (0,52 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOD-d_{4}) \delta 7,21 (d, 1H), 5,98 (d, 1H); 3,40 (m, 4H), 2,01 (m, 4H), EM (AP+): 210,1, (M + H)+.
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Parte C
1-(4-bromofenil)-3-nitro-4-(1-pirrolidinil)-2(1H)-piridinona
El compuesto del ejemplo 68, parte B (0,52 g, 2,49 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (0,75 g, 3,74 mmol), acetato de cobre (0,92 g, 4,98 mmol), trietilamina (0,70 ml, 4,98 mmol), y piridina (0,40 ml, 4,98 mmol) se añadieron conjuntamente con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron tamices moleculares (4\ring{A}). La mezcla se equipó con un tubo de secado y se agitó a T A durante 36 h. La mezcla se filtró a través de Celite ® y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado y se cromatografió con CH_{2}Cl_{2} y el EtOAc proporcionando 0,80 g del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,5-7,48 (d, 2H), 7,22 (d, 4H), 7,18 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), EM (AP+): 363, 365, (M + H)+.
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Parte D
3-amino-1-(4-bromofenil)-4-(1-pirrolidinil)-2(1H)-piridinona
Al compuesto del ejemplo 68, Parte C (0,55 g, 1,52 mmol) en 30 ml de EtOAc se añadió SnCl_{2} (2,68 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h en N_{2}. Se enfrió hasta T A, se filtró a través de Celite ®, y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron proporcionando 0,57 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. ^{1}H RMN \delta 7.53-7,48 (dd, 2H), 7,23-7,18 (dd, 2H), 6,75-6,72 (d, 1H), 6,02-6,99 (d, 1H), 3,39-3,34 (t, 4H), 1,94-1,84 (m, 4H).
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Parte E
3-{[1-(4-bromofenil)-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}benzonitrilo
El compuesto del ejemplo 68, parte D (0,57 g, 1,70 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (375 mg g, 2,55 mmol), piridina (0,27 ml, 3,74 mmol), trietilamina (0,53 ml, 3,74 mmol), acetato de cobre (616 mg , 3,40 mmol), y tamices moleculares de 4 \ring{A} se añadieron conjuntamente con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla se agitó a T A con un tubo de secado durante 1 h. se filtró a través de Celite®, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se concentró, y se cromatografió con CH_{2}Cl_{2} proporcionando 1,00 g de un sólido de color amarillo como el producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58-7,53 (dd, 2H), 7,28-7,23 (dd, 2H), 7,20-7,18 (d, 1H), 7,12-7,09 (d, 1H), 7,02-7,70 (dd, 1H), 6,90-6,87 (dd, 1H), 6,75-6,73 (t, 1H), 6,07-6,04 (d, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,48-3,44 (t, 4H), 1,88-1,82 (m, 4H); EM (EP +): 435,3-437,3 (M + H)+.
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Parte F
3-{[1-(2'-formil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}-benzonitrilo
El compuesto del ejemplo 68, parte E (0,12 g, 0,275 mmol), ácido 2-formilfenilborónico (82 mg, 0,55 mmol), fosfato de potasio (234 mg, 1,10 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (31 mg, 10% mmol) se añadieron conjuntamente con 100 ml de dioxano. La mezcla se desgasificó y después se calentó a reflujo durante 20 h en N_{2}. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite ®, se lavó con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}, Se concentró el filtrado, y el residuo se cromatografió con CH_{2}Cl_{2} proporcionando 0,11 g del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,00 (s, 1H), 8,07-8,03 (dd, 1H), 7,70-7,65 (t, 1H), 7,63-7,40 (m, 8H), 7,7,30-7,24 (m, 1H), 7,15-7,13 (d, 1H), 7,08-7,05 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,37-6,35 (d, 1H), 3,62 (s a, 4H), 1,94-1,90 (s a, 4H); EM (EP +): 461,3, (M + H)+.
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Parte G
3-{[1-{2'-[(3-hidroxiciclopentil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}benzonitrilo
A una solución del compuesto del ejemplo 68, parte F (0,11 g, 0,239 mmol) en 8 ml de 1,2-dicloroetano se añadió 3-(R)-pirrolidinol (0,06 ml, 0,717 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min en N_{2}, después se añadió NaBH(OAc)_{3} (101 mg, 0,478 mmol). La mezcla resultante se agitó durante toda una noche en N_{2}. Se retiró el disolvente y se añadió H_{2}O. Se extrajo con EtOAC, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró proporcionando 0,10 g del producto deseado. EM (EP +): 532,4, (M + H)+.
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Parte H
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]amino]-bencenocarboximidamida
Una solución del compuesto del ejemplo 68, Parte G (0.10 g) en MeOH se enfrió a 0ºC con un baño de hielo, y se burbujeó gas HCl durante 15 minutos. La mezcla de reacción se selló y se puso en un refrigerador durante el fin de semana. Se retiró el disolvente y el resto se secó a vacío proporcionando 0,10 g del intermedio. EM (EP +): 564,5, M + H. El intermedio resultante (50 mg, 0,12 mmol) se disolvió en 8 ml de MeOH. Se añadió acetato de amonio (55 mg, 0,72 mmol). La mezcla se selló y se agitó a T A durante toda una noche. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC (C18 fase inversa) con 5% de TFA en acetonitrilo/agua proporcionando 52 mg de la sal TFA de benzamidina. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,75-7,25 (s a, 1H, 7,58-7,39 (m, 9H), 7,37-7,26 (t, 1H), 7,03-6,97 (dd, 1H), 6,92-6,82 (m a, 2H), 6,38-6,30 (d, 1H), 4,59-4,33 (s a, 4H), 3,62-3,50 (s a, 4H), 3,25-3,30 (m a, 1H), 3,30-2,80 (m a, 3H), 2,20-1,97 (m a, 1H), 1,86-1,78 (s a, 4H); EM (EP +): 549,5, (M + H)+. pureza > 95% mediante HPLC.
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Ejemplo 69 3-[[1,2-dihidro-1-[2'-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]amino]-benzamida
169
Este compuesto se aisló en forma de un subproducto a partir de la parte H del Ejemplo 68. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,75-7,63 (s a, 1H), 7,58-7,38 (m, 9H), 7,25-7,17 (t, 1H), 7,15-7,11 (d, 1H), 7,07-7,05 (s, 1H), 6,77-6,72 (d, 1H), 4,63-4,58 (s a, 1H), 4,46-4,42 (d, 1H), 4,41-4,33 (s a, 2H), 3,63-3,53 (bm, 4H), 3,25-3,30 (bm, 1H), 3,30-3,28 (bm, 3H), 2,20-1,97 (dm, 1H), 1,86-1,78 (s a, 4H); EM (EP +): 550,2, (M + H)+. Pureza > 95% mediante HPLC.
Ejemplo 73 5-Cloro-N-[2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il]-tiofeno-2-sulfonamida
170
Parte A
N-(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-(2-hidroximetilfenil)-acetamida
A una solución de 2-fluoro-4-[(2-metilsulfonil)fenil]anilina (2,43 mmol) en 10 ml de xileno se añadió 2 M trimetilalumino en tolueno (4 eq). Después de la adición, se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se añadiera isocromanona (2 eq) de una vez. Se produjo una reacción exotérmica que además se calentó a reflujo durante tres horas, después de lo cual la mezcla se enfrió y después se vertió en una suspensión de gel de sílice y cloroformo. Esta mezcla se agitó durante 5 min y después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado eluyendo con metanol. El filtrado se evaporó y el residuo de color amarillo se purificó mediante cromatografía ultrarrápido en columna eluyendo con 20% de EtOAc/Hex proporcionando la amida en forma de una espuma de color blanquecino (89%). Espectro de masas, IEP (M + H) 414,3, (M+Na) 436,3.
Parte B
2-(2-bromometilfenil)-N-(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida
A una mezcla del compuesto del ejemplo 73, parte A (0,38 mmol) en 3 ml de diclorometano se añadió tribromuro de fósforo (1,3 eq) gota a gota a 0ºC. Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el bromuro en forma de una espuma de color blanquecino (98%). Este compuesto no se purificó adicionalmente y se llevó directamente a la siguiente etapa. Espectro de masas, IEP (M + H) 476,3, 478,3, (M+Na) 498,3, 500,3.
Parte C
2-(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona
A una solución del compuesto del ejemplo 73, parte B (0,36 mmol) en 3 ml de THF se añadió hidruro de sodio (2 eq) de una vez a 0ºC. Después de agitar durante 5 min, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta sequedad proporcionando un residuo de color amarillo que se purificó con cromatografía ultrarrápida eluyendo con 50% de EtOAc/Hex proporcionando el producto en forma de una espuma de color blanquecino (84%). Espectro de masas, IEP (M + H) 396,3.
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Parte D
4-Azido-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona
A una solución del compuesto del ejemplo 73, parte C (0,66 mmol) en 8 ml de THF a -78ºC se añadió 1 M LHMDS (1,3 eq) gota a gota. Después de agitar durante 5 min, se añadió trisil azida (2 eq) en 3 ml de THF a la mezcla. Después de agitar durante otros 5 min, se añadió ácido acético (4,5 eq) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente (30 min). La mezcla se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío proporcionando un residuo de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 50% de EtOAc/Hex proporcionando la azida en forma de una espuma (95%). Espectro de masas, IQPA (M+1) 437,1, (M+1-N2) 409,1.
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Parte E
4-Amino-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona: 4-Azido-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona
A una suspensión agitada de cloruro de estaño (II) (1,5 eq) en 3 ml de metanol a 0ºC se añadió el compuesto del ejemplo 73, parte D (0.48 mmol) en 2 ml de metanol gota a gota. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que se retirara el metanol a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se hizo alcalino con solución 1 N de NaOH. Se añadió diclorometano y se separaron las fases. La fase acuosa se saturó con salmuera y se volvió a extraer con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un residuo. Se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 10% de MeOH/CHCl_{3} proporcionando la amida en forma de una película (25%). Espectro de masas, IEP (M + H) 411,3.
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Parte F
5-Cloro-N-[2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-ozo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il]-tiofeno-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del ejemplo 73, parte E (0,048 mmol) y piridina (10 eq) en 1 ml de diclorometano se añadió cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (5 eq). La solución se volvió de color amarillo instantáneamente. Después de agitar durante 5 min, la mezcla se diluyó con 1N HCl y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con 50-75% de EtOAc/Hex proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,30 (m, 6H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,98 (s a, 1H), 4,58 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H); Espectro de masas, IEP (M + H) 591,3.
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Ejemplo 75 N-[3-Bencil-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-4-clorobenzamida 
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171 
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Parte A
3-Amino-1-(4-bromofenil)-piperidin-2-ona
1-(4-Bromofenil)-3-hidroxi-2-oxopiperidina (2,66 g, 10 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC en N_{2}. Se añadió Et_{3}N (2,8 ml, 1,5 eq), seguido de la adición gota a gota de MsCl (0,85 ml, 11 mmol) y adición de DMAP (150 mg). La mezcla se calentó hasta T A durante 7 h. TLC mostró la finalización de la reacción. Se añadió EtOAc, se lavó con H_{2}O (1 x), salmuera (2 x), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró hasta sequedad. El residuo se usó directamente durante la siguiente etapa sin purificación. Se disolvió en DMF seco (15 ml), y se añadió NaN_{3} (1,9 g, 29 mmol, 2.9 eq). La mezcla se agitó a T A en N_{2} O/N. TLC mostró la finalización. Se añadió EtOAc, se lavó con H2O (1x), salmuera (2x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta sequedad. La cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc = 2:1 a 1:1) proporcionó el producto azida bruto (2,25 g, rendimiento 76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,48 (AA'BB', J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (48 (AA'BB', J = 8,8 Hz, 2H), 4,16 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,16-1,82 (m, 6H). La azida (0,77 g, 2,62 mmol) se agitó en THF (15 ml) a RT. se añadió de una sola vez PPh_{3} (0,82 g, 3,14 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a T A durante 30 min hasta que cesó la emisión de N_{2}. Se añadió H_{2}O (2,9 ml), y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 5 h. TLC mostró la finalización. La mezcla se enfrió, y se añadió EtOAc. Se lavó con H_{2}O (1 x), salmuera (2x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta sequedad. La cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}, después Et_{3}N:EtOAc:CH_{3}OH = 1:50:10 a 2:50:10) proporcionó el producto amina en forma de un sólido incoloro (0,70 g, rendimiento: 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,50 (AA'BB', J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (AA'BB', J = 8,8 Hz, 2H), 3,70 (m, Ha, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,31 (m, Hb, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 1H).
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Parte B
3-Amino-3-bencil-1-(4-bromofenil)-piperidin-2-ona
El producto del Ej. 75, parte A (0,61 g, 2,27 mmol) se agitó a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} seco (6 ml) en N_{2}. Se añadió benzaldehído (0,23 ml, 1,0 eq), seguido de la adición de MgSO_{4} (0,65 g) y Et_{3}N (0,64 ml, 2.0 eq). La mezcla calentó lentamente hasta T A durante 24 h. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó durante 10 h más. La mezcla se filtró, se enjuagó con Et_{2}O, se lavó con H_{2}O (2 x), salmuera (2 x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta sequedad (0,71 g, rendimiento: 88%). El compuesto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,46 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (AA'BB', J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,18 (AA'BB', J = 8,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,03 (m, 1H). Se disolvió t-butóxido de potasio (0,24 g, 2,16 mmol) en THF seco (2 ml) en N_{2}. Una solución de la base de Schiff preparada anteriormente (0,70 g, 1,97 mmol) en THF (3 ml) se añadió gota a gota a la solución en agitación anterior a RT. La mezcla se agitó a T A durante 40 min. Se añadió PhCH2Br (0,24 ml, 2,02 mmol) a la solución de color marrón oscuro de una sola vez. El color cambió a color naranja amarillo. La solución resultante se agitó a T A durante 24 h. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) \delta 8,68 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,54 (AA'BB', J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 7,08 (AA'BB', J = 8,6 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, Ha, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,98 (d, J = 13,4 Hz, Hb, 1H), 2,24 (m 1), 2,06 (m, 2H), 1,78 (m, 1H). La mezcla se disolvió en Et2O (3 ml), y se añadió HCl 1N (20 ml). La reacción se agitó a T A durante 5 h. CL-EM mostró la finalización de la reacción. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x). La fase acuosa se basificó con NaOH 1N, después se extrajo con Et_{2}O (3 x), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró proporcionando el producto amina (0,61 g, rendimiento: 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,47 (AA'BB', J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,06 (AA'BB', J = 8,8 Hz, 2H), 3,49 (m, Ha1, 1H), 3,38 (m, Hb2, 1H), 3,22 (d, J = 12,9 Hz, Ha1, 1H), 2,83 (d, J = 13,2 Hz, Hb2, 1H), 1,99-1,80 (m, 6H).
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Parte C
N-[3-Bencil-1-(4-bromofenil)-2-oxo-piperidin-3-il]-4-clorobenzamida
El compuesto del Ej. 75, parte B (0,19 g, 0,53 mmol) y cloruro de p-clorobenzoílo (0,10 ml, 0,79 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} seco (4 ml) a T A en N_{2}. Se añadió gota a gota disopropiletilamina (0,18 ml, 1,03 mmol), seguido de la adición de DMAP (40 mg). La mezcla de reacción se agitó a T A durante 6 h. después se inactivó con NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera (2 x), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta sequedad. La cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAC = 1:0 a 10:1, a 4:1, después a 1:1) proporcionó el producto deseado en forma de un sólido amorfo incoloro (0,23 g, 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,81 (td, J = 11,2, 4,6 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13,2 Hz, Hal, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,18 (d, J = 13,2 Hz, Hb1, 1H), 2,47 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
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Parte D
N-[3-Bencil-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-4-clorobenzamida
El compuesto del ejemplo 75, parte C (0,18 g, 0,36 mmol) y ácido 2-(metiltio)fenilborónico (91,5 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq) se agitaron en tolueno (3 ml). agua (0.5 ml) se añadió seguido de Na_{2}CO_{3} (104 mg), después Pd(PPh_{3})4 (41 mg, 0,035 mmol, 10% mol). La mezcla se desgasificó (3 x), y se calentó a 90-100ºC durante toda una noche. TLC mostró la finalización. Se añadió EtOAc, se extrajo con NH_{4}Cl saturado, H_{2}O, después salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta sequedad. La cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc = 1:0 a 1:1) proporcionó el producto en forma de cristales incoloros (rendimiento: 0,189 g, 96,4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,64 (d, J = 8,4 , Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45-7,20 (m, 13H), 3,87 (m, 1H), 3,61 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,33 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,97 (m, 2H). RP CL-EM (10-90% CH_{3}CN en H_{2}O, tR = 2,87 min) 541,2 (M + H). Este producto (8 mg, 14,9 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se agitó a T A en N_{2}. Se añadió MCPBA (33 mg, 190 mmol, 13 eq). La mezcla se agitó a T A durante 1 h. CL-EM mostró la finalización. Se añadió EtOAc, se extrajo con NaHCO_{3} saturado (2 x), salmuera (2 x), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta sequedad. La cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:EtOAc = 1:0 después 1:1) proporcionó el producto con ~ 90% de pureza. Este residuo se purificó mediante RP CL-EM proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (6 mg, rendimiento: 71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45-7,20 (m, 13H), 3,98 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,59 (d, J = 13,6 Hz, Hal, 1H), 3,29 (d, J = 13,2 Hz, Hb1, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), RP CL-EM (10-90 CH_{3}CN en H_{2}O, tR = 2,50 min) 573,6 (M + H), 595,2 (M+Na).
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Ejemplo 76 Éster metílico del ácido [3-(6-Cloro-naftaleno-2-sulfonilamino)-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-acético 
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172 
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El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del ejemplo 75, Parte A de manera similar mediante el uso de BrCH2COOMe en lugar de bromuro de bencilo como el reactivo alquilante en el procedimiento del ejemplo 75, parte B. ^{1}H RMN (CD_{3}COCD_{3}, 300 MHz) \delta 8,52 (s, a, 1H), 8,14-8,02 (m, 5H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), RP CL-EM (35-98% CH_{3}CN en H_{2}O, tR = 5,27 min en un ensayo de 9 min): 583,4 (M + H).
Los Ejemplos 79-81 se prepararon a partir de Ej. 35 mediante alquilación con el haluro de alquilo indicado en la presencia de carbonato de potasio en DMF como disolvente usando el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del ejemplo 33, parte A.
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TABLA 3
173 
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1730 
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Ejemplo 83 Ácido {(6-Cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]amino}acético 
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174 
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Un matraz de 50 ml se cargó con el compuesto del ejemplo 81 (0,300 mg, 0,43 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml) se añadió a la mezcla rxn. La mezcla rxn se agitó a T A en atmósfera de N_{2} durante 2 h. Se retiró el disolvente a vacío y el producto se secó durante toda una noche a alto vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8.47 (s,1H), 8.22-8.19 (dd,1H), 7.94-7.90 (m,4H), 7.66-7.54 (m,3H), 7,34-7,23 (m,4H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,63-3,53 (m,2H), 2,71 (s, 3H), 2,69-2,60 (m,1H), 2,30-2,30 (m,2H), 2,10-1,98 (m,3H), EM IEP + 645,3 m/z.
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Ejemplo 84 2-{(6-Cloronaftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilacetamida 
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175 
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Se cargó un pequeño vial con el compuesto del ejemplo 83 (25 mg, 0,039 mmol), 2-dimetilamino-N-metiletilamina (6,0 mg, 0,059 mmol), 4-metil morfolina (16 mg, 0,156 mmol), reactivo de Castro (26 mg, 0,059 mmol), y 1 ml de DMF. La mezcla rxn se agitó a T A durante 48 horas. La rxn se concentró y se purificó mediante CL/EM proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,47 (s,1H), 8,22-8,19 (dd,1H), 7,94-7,90 (m,4H), 7,66-7,54 (m,3H), 7,34-7,23 (m,4H), 4,70-4,60 (m,1H), 4,35-4,20 (m,1H), 4,02-3,98(m,1H), 3,98-3,60 (m,3H), 3,60-3,58(m,1H), 3,10 (s,3H), 2,90(s, 3H), 2,75 (s,3H), 2,39-2,35 (m,1H) 2,19-2,01 (s a,6H), EM IEP + 729,1.
Preparados de manera similar a partir del compuesto del ejemplo 83 usando el procedimiento del ejemplo 84 y la amina indicada fueron los siguientes:
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TABLA 4 
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176 
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La siguiente tabla contiene ejemplos representativos adicionales de la presente invención. Cada entrada en cada tabla se pretende que esté apareada con cada una de las fórmulas al comienzo de la tabla. Por ejemplo, en la Tabla 1A, ejemplo 1 se pretende que esté apareado con cada una de las fórmulas.
Se pretende la siguiente nomenclatura para el grupo A en la siguiente tabla.
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TABLA 1A 
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180 
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R^{3} = H, Me, Et, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo
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R^{3} = H, Me, Et, bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo
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G es 4-(metoxi)fenilo;
1820
1821
1822
Los ejemplos 118-3042 usan los grupos correspondientes A y B de los Ejemplos 1-117 y el grupo G mencionado.
Ejemplos 118-234, G es 2-(aminometil)fenilo;
Ejemplos 234-351, G es 3-(aminometil)fenilo;
Ejemplos 352-468, G es 2-(aminometil)-3-fluorofenilo;
Ejemplos 469-585, G es 2-(aminometil)-4-fluorofenilo;
Ejemplos 586-702, G es 2-(aminometil)-5-fluorofenilo;
Ejemplos 703-819, G es 2-(aminometil)-6-fluorofenilo;
Ejemplos 820-936, G es 3-amino-phthalazin-5-ilo;
Ejemplos 937-1053, G es 3-amino-phthalazin-6-ilo;
Ejemplos 1054-1170, G es 1-aminoisoquinolin-6-ilo;
Ejemplos 1171-1287, G es 1-aminoisoquinolin-7-ilo;
Ejemplos 1288-1404, G es 4-aminoquinazol-6-ilo;
Ejemplos 1405-1521, G es 4-aminoquinazol-7-ilo;
Ejemplos 1522-1638, G es 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo;
Ejemplos 1639-1755, G es 3-aminobenzoisoxazol-6-ilo;
Ejemplos 1756-1872, G es 3-aminoisobenzazol-5-ilo;
Ejemplos 1873-1989, G es 3-aminoisobenzazol-6-ilo;
Ejemplos 1990-2106, G es 4-clorofenilo;
Ejemplos 2223-2340, G es 6-cloronaphthilo;
Ejemplos 2341-2457, G es 5-cloronaphthilo;
Ejemplos 2457-2574, G es 5-cloro-2-tienil;
Ejemplos 2575-2691, G es 4-fluorofenilo;
Ejemplos 2692-2808, G es 3,4-difluorofenilo;
Ejemplos 2809-2925, G es 3,5-dicloro-tienil;
Ejemplos 2926-3042, G es 4-etil-fenilo.
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Son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se puede entender que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención se puede poner en la práctica de otra manera, de la descrita específicamente en el presente documento.

Claims (11)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo
183
o su estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, en el que las anteriores formulas están sustituidas con 0-2 R^{1a};
G es un grupo de fórmula IIa o IIb:
184
G_{1} se selecciona entre C(O)O, O, NR^{3e}, C(O)NR^{3}, y S(O)_{2}NR^{3} con la condición que G_{1} no forme un enlace N-N o N-O con cualquier grupo al que está unido;
el anillo D, que incluye los dos átomos del anillo E al que está unido, es un anillo de 5-6 miembros no aromático que consta de átomos de carbono, 0-1 dobles enlaces, y 0-2 N, y D está sustituido con 0-2 R;
como alternativa, el anillo D, que incluye los dos átomos del anillo E al que está unido es un sistema aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)p, y D está sustituido con 0-2 R;
E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y está sustituido con 0-2 R;
R se selecciona entre alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR7), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, (CR^{8}R^{9})tC(O)H, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)R^{2c}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}OR^{3a}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}C(O)R^{7}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{p}NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}S(O)_{p}R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)R^{3c}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{2}R^{3c}, y OCF_{3};
como alternativa, la parte de unión del anillo D no está, y el anillo E se selecciona entre fenilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R^{a} y R^{b};
como alternativa, el anillo E está sustituido con un heterociclo aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p}, y dicho heterociclo aromático está sustituido con R^{a} y R^{b};
como alternativa, el anillo E está sustituido con un heterociclo no aromático de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p}, y dicho heterociclo no aromático está sustituido con R^{a} y R^{b}, grupos de 0-2 carbonilos y que contiene 0-2 dobles enlaces;
R^{a} y R^{b}, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)H, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)R^{2c}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}
C(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}OR^{3a}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}C(O)R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{p}NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}S(O)_{p}R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)R^{3c}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{2}R^{3c}, y OCF_{3};
como alternativa, R^{a} y R^{b} se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi;
como alternativa, la parte de unión del anillo D no está, y el anillo E se selecciona entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tienilo, y tiazolilo, y el anillo E está sustituido con 0-2 R^{C};
R^{C} se selecciona entre alquilo C_{1-4}, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})2, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2},
(CR^{8}R^{9})tNR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})tC(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)H, (CR^{8}R^{9})_{t}C(O)R^{2c}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}C(O)R^{7}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{p}
NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}S(O)_{p}R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)R^{3f}, (CR^{8}R^{9})_{t}S(O)_{2}R_{3f}, y OCF_{3};
A se selecciona entre fenilo sustituido con 0-2 R^{4}, y piperidinilo sustituido con 0-2 R^{4}; con la condición que B y el anillo Me estén unidos a diferentes átomos sobre A;
B se selecciona entre: Y y X-Y;
X se selecciona entre -C(O)-, -S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, y -O-;
Y se selecciona entre:
-(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición que X-Y no formen un enlace O-N; imidazolilo sustituido con 0-2 R^{4a}; fenilo sustituido con 0-2 R^{4a}; piperidinilo sustituido con 0-2 R^{4a}; piridilo sustituido con 0-2 R^{4a}; y pirimidilo sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{1a}, se selecciona entre H, -(CH_{2})_{r}-R^{1b}, -CH=CH-R^{1b}, NCH2R^{1c}, OCH2R^{1c}, S(O)_{p}CH_{2}R^{1c}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, O(CH2)_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, con la condición que R^{1a} forme un enlace diferente de N-halo, N-N, N-S, N-O, o N-CN con el grupo al que está unido;
R^{1b} se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, C(O)OR^{2}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, C(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO^{2}R^{2b}, carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y heterociclo de 5-10 miembros constituido por átomos de carbono y entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p} sustituido con 0-2 R^{4a}, con la condición que R^{1b} forme un enlace diferente de N-halo, N-N, N-S, N-O, o N-CN con el grupo al que está unido;
R^{1c} se selecciona entre H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b}, y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 0-2 R^{4b}, bencilo, un carbociclo C_{3-10}-(CH_{2})_{r}- sustituido con 0-2 R^{4b}, y (sistema heterocíclico de 5-6 miembros) -(CH_{2})_{r}- que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 0-2 R^{4b}, bencilo, un carbociclo C_{3-10}-(CH_{2})_{r}- sustituido con 0-2 R^{4b}, y (sistema heterocíclico de 5-6 miembros)- (CH_{2})_{r}- que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
como alternativa, R^{2} y R^{2a}, conjuntamente con el átomo al que están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado con 0-2 R^{4b} y que contiene entre 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S;
R^{2b}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, carbociclo C_{3-10}-(CH_{2})_{r}-
sustituido con 0-2 R^{4b}, y (sistema heterocíclico de 5-6 miembros)- (CH_{2})_{r}- que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2c}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, carbociclo C_{3-10}-(CH_{2})_{r}-
sustituido con 0-2 R^{4b}, y (sistema heterocíclico de 5-6 miembros)- (CH_{2})_{r}- que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{3}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; cicloalquilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heterociclilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; arilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heteroarilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
R^{3a}, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, fenilo, y bencilo;
R^{3c}, cada vez que aparece, se selecciona entre alquilo C_{1-4}, fenilo, y bencilo;
R^{3d}, cada vez que aparece, se selecciona entre H y alquilo C_{1-4};
R^{3e}, se selecciona entre H, S(O)_{2}NHR^{3}, C(O)R^{3}, C(O)NHR^{3}, C(O)OR^{3f}, S(O)R^{3f}, S(O)2R^{3f}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a}; cicloalquilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heterociclilo(alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; arilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heteroarilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
R^{3f}, cada vez que aparece, se selecciona entre:
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{1a};
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a};
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{1a};
cicloalquilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
heterociclilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
arilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
heteroarilo (alquilo C_{0-4})- sustituido con 0-3 R^{1a};
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(=NS(O)^{2}R^{3f})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{3f}, S(O)_{p}R^{3f}, (CF_{2})_{r}
CF_{3}, NCH_{2}R^{1c}, OCH_{2}R^{1c}, SCH_{2}R^{1c}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1b}, y carbociclo de 5-6 miembros sustituido con 0-1 R^{5}, y un heterociclo de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p} sustituido con 0-1 R^{5};
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR_{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-Cl, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}N=CHOR^{10}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, C(O)NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{11}, S(O)_{p}R^{11}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, y carbociclo de 5-6 miembros sustituido con 0-1 R^{5}, y un heterociclo de 5-6 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S(O)_{p} sustituido con 0-1 R^{5};
R^{4b}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{10}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Cl, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-I, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}-CN, (CH_{2})_{r}-NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{10}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}C(O)R^{3a}, (CH_{2})_{r}-C(O)NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}C(O)NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-SO_{2}NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}SO_{2}CF_{3}, (CH_{2})_{r}-NR^{10}SO_{2}-fenilo, (CH_{2})_{r}-S(O)_{p}
CF_{3}, (CH_{2})_{r}-S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}-S(O)_{p}-fenilo, y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, =O, (CH_{2})_{r}OR^{10}, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{10}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{10}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{10}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{10}R^{3a}, NR^{10}C(O)NR^{10}R^{3a}, CH(=NOR^{3d}), C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, NR^{10}C(=NR^{10})NR^{10}R^{3a}, SO_{2}NR_{10}R^{3a}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{3a}, NR^{10}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{10}SO_{2}CF_{3}, NR^{10}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, naftilo sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR_{2}, halo, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO^{2}NR^{2}R^{2a}, y NR^{2}SO_{2}alquilo C_{1-4};
R^{7}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-4} carbonilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquil C_{1-4} carboniloxi alcoxi C_{1-4} carbonilo, arilcarboniloxi C_{6-10} alcoxi C_{1-4} carbonilo, alquil C_{1-6} aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, y fenil alcoxi C_{1-4} carbonilo;
R^{8}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo de 5-10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S;
R^{9}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
R^{10}, cada vez que aparece, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
alquinilo C_{2-6};
cicloalquil(alquilo C_{0-4});
heterociclil (alquilo C_{0-4});
aril (alquilo C_{0-4});
heteroaril (alquilo C_{0-4});
R^{11}, cada vez que aparece, se selecciona entre:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C2-6;
alquinilo C_{2-6};
cicloalquil (alquilo C_{0-4});
heterociclil (alquilo C_{0-4});
aril (alquilo C_{0-4});
heteroaril (alquilo C_{0-4});
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, y 3;
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, y 2;
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, y 3; y
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, y 3.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X se selecciona entre -C(O)-, y -O-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que G se selecciona entre el grupo:
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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que
G se selecciona entre:
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G_{1} se selecciona entre, C(O)O, O, NR^{3e}, C(O)NR^{3}, y S(O)_{2}NR^{3}, con la condición que G_{1} no forme un enlace N-N or N-O con cualquier grupo al que está unido;
R^{3}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{1a}; alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{1a}; cicloalquil C_{3-7} (alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heterociclil (alquilo C_{0-2})- susrituido con 0-3 R^{1a}; aril (alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a}; heteroarilo (alquilo C_{0-2})- sustituido con 0-3 R^{1a};
R^{3a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, y bencilo; y
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5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:
G se selecciona entre:
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239 
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240 
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B se selecciona entre fenilo, e imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R2, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, y ciclopentilo;
R^{2a}, cada vez que aparece, es H o CH_{3}, y CH_{2}CH_{3};
como alternativa, R^{2} y R^{2a}, conjuntamente con el átomo al que están unidos, se combinan para formar pirrolidina sustituida con 0-2 R^{4b} o piperidina sustituida con 0-2 R^{4b};
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, OR^{2}, (CH_{2})OR^{2}, (CH_{2})_{2}OR^{2}, F, Br, Cl, I, alquilo C_{1-4}, NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, CF_{3}, y (CF_{2})CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OR_{2}, (CH_{2})OR^{2}, (CH_{2})_{2}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, SR^{11}, S(O)R^{11}, S(O)_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{4b}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, y OH;
R^{11}, cada vez que aparece, se selecciona entre alquilo C_{1-6}, y fenilo; y,
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, y 2.
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6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
A se selecciona entre el grupo: fenilo, piperidinilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo, y 2-metoxifenilo; y,
B se selecciona entre el grupo: 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilo, 2-(N,N-dietilaminometil)fenilo, 2-(N-metilaminometil)fenilo, 2-(N-etil-N-metilaminometil)fenilo, 2-(N-pirrolidinilmetil)fenilo, 1-metil-2-imidazolilo, 2-metil-1-imidazolilo, 2-(dimetilaminometil)-1-imidazolilo, 2-(metilaminometil)-1-imidazolilo, 2-(N-(ciclopropilmetil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclobutil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclopentil)aminometil)fenilo, 2-(N-(4-hidroxipiperidinil)metil)fenilo, 2-(N-(3-hidroxipirrolidinil)metil)fenilo, y 2-(N-(2-hidroxietil)metilamino)-metil)fenilo.
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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
3-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benzonitrilo;
3-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida;
4-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida;
3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benzonitrilo;
3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida;
3-({1-[2'-[(dimetilamino)metil]-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)benceno-carboximidamida;
3-({1-[2-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]amino)benceno-carboximidamida;
2,4-dicloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]benzamida;
3-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-N-metil-benzamida;
3,4-dicloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
4-fluoro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
4-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
2-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-isonicotinamida;
6-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida;
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-2-cloronicotinato;
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil4-metoxibenzoato;
2-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)-5-metoxibenzaldehído;
3-[(5-cloro-2-piridinil)amino]-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona;
1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-3(4-metoxifenoxi)-2-piperidinona;
2-({1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]oxi)-5-metoxibenzoato;
3-[3-(aminometil)fenoxi]-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona;
3-{[2-(anilinometil)-4-metoxifenil]oxo}-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-piperidinona;
3-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
N-bencil-4-cloro-N-{1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-benzamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-1H-indol-5-carboxamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-isonicotinamida;
N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida;
6-amino-N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida;
6-amino-N-{1-[3-fluoro-2'-(metiltio)-[1;1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil]-nicotinamida;
3-{[{1-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil](benzil)amino]sulfonil]bencenocarboximidamida;
3-{[{1-(3-fluoro-2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il]-2-oxo-3-piperidinil](benzil)amino]sulfonil] bencenocarboximidamida;
3-{N-bencil-N-[2-oxo-1-(2'-sulfamoil-bifenil-4-il)piperidin-3-il]-sulfamoil]-benzamidina;
4-cloro-N-[1-3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
6-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-naftaleno-2-sulfonamida;
7-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-naftaleno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-(3-isoxazolil)-[1-3-fluoro-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
4-fluoro-N-[1-(3-fluoro-1-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
N-[1-(3-fluoro-1-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-4-metoxil-bencenosulfonamida;
4-etil-N-[1-(3-fluoro-1-2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-3-metoxil-bencenosulfonamida;
5-bromo-6-cloro-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-piridina-3-sulfonamida;
5-(2-piridil)-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
3,4-difluoro-N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
3-cloro-N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
3,5-dicloro-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
3-ciano-N-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
3-cloro-4-fluoro-N-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida
1-metil-[3-fluoro-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-imidazol-4-sulfonamida;
2,5-dicloro-N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
3,5-dicloro-N-[3-fluoro-1-(2'-metilsulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
5-cloro-N-[1-(2'-dietilaminometil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-[1-(3-fluoro-1-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(4-hidroxipiperidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
N-bencil-5-cloro-N-[1-(2'-dietilaminometil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
N-bencil-5-cloro-N-[1-(3-fluoro-1-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
N-bencil-5-cloro-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
N-bencil-5-cloro-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(4-hidroxipiperidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-[3-fluoro-1-(2'-{[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-metil]-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
3-amino-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-benzo[d]isoxazol-5-sulfonamida;
3-(3-amino-benzo[d]isoxazol-5-ilamino)-1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-piperidin-2-ona;
2-fluoro-5-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-ilamino]-N-hidroxi-benzamidina;
1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]-piperidin-2-ona;
N-bencil-4-cloro-N-[1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-metil-N-[1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-etil-N-[1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-N-(3-piridilmetil)-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-N-(2-piridilmetil)-bencenosulfonamida;
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]amino]-bencenocarboximidamida;
3-[(4-metoxifenil)amino]-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2(1H)-piridinona;
N-[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]-4-metoxi-benzamida;
6-cloro-N-[1,2-dihidro-1-[2'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-3-piridinil]-3-piridinacarboxamida;
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]amino]-bencenocarboximidamida;
3-[[1,2-dihidro-1-[2'-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-4-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]amino]-benzamida;
N-[3-bencil-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-4-clorobenzamida:
Éster metílico del ácido [3-(6-cloro-naftaleno-2-sulfonilamino)-1-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-acético;
N-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencenosulfonamida;
1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoxi]-piperidin-2-ona;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-bencenosulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-piridin-3-il-sulfonamida;
5-cloro-3-metil-N-{1-[3-fluoro-1-2'-(4-hidroxipiperidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-piperidin-3-il]-tiofeno-2-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-quinolin-3-il-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-quinolin-6-il-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-quinoxalin-6-il-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-(6-amino-piridin-3-il)-sulfonamida;
[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-indazol-6-il-sulfonamida;
éster metílico del ácido {(6-cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-acético;
éster etílico del ácido {(6-cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-acético.
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8. 5-cloro-N-[2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il]-tiofeno-2-sulfonamida o su sal farmacéuticamente aceptable.
Éster t-butílico del ácido {(6-cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-acético;
benzoil-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-naftaleno-2-sulfónico;
ácido {(6-cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]amino}acético;
2-{(6-cloronaftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilacetamida;
2-{(6-Cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida; y
2-{(6-Cloro-naftaleno-2-sulfonil)-[1-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2-oxo-piperidin-3-il]-amino}-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida;
o su forma de sal farmacéuticamente aceptable.
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9. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 o su forma de sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 para uso en terapia.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromoembólico.
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