ES2311036T3 - Combinaciones de inmunoterapia para el tratamiento de tumores. - Google Patents
Combinaciones de inmunoterapia para el tratamiento de tumores. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2311036T3 ES2311036T3 ES01999388T ES01999388T ES2311036T3 ES 2311036 T3 ES2311036 T3 ES 2311036T3 ES 01999388 T ES01999388 T ES 01999388T ES 01999388 T ES01999388 T ES 01999388T ES 2311036 T3 ES2311036 T3 ES 2311036T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- egf
- vaccine
- immunotherapeutic
- treatment
- receptor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001104—Epidermal growth factor receptors [EGFR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001131—Epidermal growth factor [EGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001134—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se relaciona con el campo de la Inmunología y más específicamente con la inmunoterapia del cáncer, particularmente con combinaciones inmunoterapéuticas y métodos de tratamiento para impedir el crecimiento de células tumorales y/o eliminar dichas células. Los métodos descritos en la presente invención se basan en el bloqueo de receptores con actividad de proteínas quinasas en residuos de tirosina (RTK) y de ligandos para dichos receptores. Se describen combinaciones inmunoterapéuticas que provocan el bloqueo de receptores RTK y/o sus ligandos, mediante la combinación de inmunoterapia activa y/o pasiva contra los mismos y los procedimientos referidos pueden ser aplicados a pacientes en diferentes estadios clínicos de tumores de origen epitelial que sobre-expresan estos receptores. La combinación de inmunoterapia activa y pasiva puede ser simultánea o secuencial en dependencia de si el procedimiento terapéutico va a ser utilizado en pacientes con enfermedad avanzada o como terapia adyuvante.
Description
Combinaciones de inmunoterapia para el
tratamiento de tumores.
Esta invención se refiere a la inmunología y, en
especial, a la inmunoterapia del cáncer; y particularmente
proporciona un kit inmunoterapéutico para inducir una baja velocidad
de crecimiento y/o eliminar las células tumora-
les.
les.
El sistema del receptor EGF
(EGF-R) y sus ligandos constituye un complejo
molecular cuya interacción regula de una manera específica el
crecimiento celular, y su impacto se ha demostrado en el crecimiento
descontrolado de tumores con un origen de células epiteliales.
Durante la tumorigénesis, el control paracrino y autocrino de la
activación de EGF-R se desrregula, debido a la
sobreproducción del factor del crecimiento, como consecuencia de la
alta velocidad de la síntesis y/o mutaciones en el receptor.
El EGF-R es una glicoproteína
transmembrana con 1186 aminoácidos y un peso molecular de 170 kD,
que se expresa ampliamente en los tejidos normales. Se ha implicado
en varias etapas del desarrollo embriogénico.
La unión de sus ligandos específicos, EGF o
TGF-alfa, induce la dimerización del receptor, así
como la heterodimerización con otros miembros de la familia de ErbB,
tal como HER-2 (Cohen, B.D., et al. (1996),
J. Biol. Chem., 271:7620-7629). La union del ligando
a los receptores libera una cascada de señales intracelulares
(Ullrich, T.O. y Schlessinger, J. (1990), Cell,
61:203-212) que dirige el crecimiento y la
diferenciación celular. La sobreexpresión del receptor se produce en
algunos tipos de cáncer, principalmente de origen epitelial, y ha
constituido una diana para la inmunoterapia del cáncer. Éste es el
caso de los tumores de mama, vejiga, ovario, útero, colon, pulmón,
cerebro, próstata y de cabeza y cuello. La expresión de
EGF-R ha demostrado ser una indicación de mala
prognosis en el cáncer de mama (Pérez, R., et al. (1984),
Breast Cancer and Treatment, 4:189-193). Aunque aún
no se conoce el papel del EGFR y sus ligandos en el crecimiento
tumoral, existen sugerencias de que la expresión de
EGF-R en células tumorales induce un mecanismo para
la estimulación autocrina que conduce a una proliferación
descontrolada de estas células (Schlessinger, J., et al.
(1983), Crit. Rev. Biochem.,
14(2):93-111).
Los principales ligandos de este sistema son el
factor del crecimiento epidérmico (EGF) y el factor del crecimiento
transformante de tipo alfa (TGF-alfa). Existen otros
ligandos que pertenecen a la superfamilia de EGF, tales como
anfirregulina (AR), cripto-I (CR1), factor del
crecimiento de heparina, betacelulina, epirregulina y otros.
El EGF es un polipéptido de 53 aminoácidos con
un peso molecular de 6045 Da, que es mitogénico para células de
origen epitelial. Su acción es principalmente paracrina a través de
su unión a EGF-R.
El TGF-alfa es un polipéptido de
50 aminoácidos capaz de competir con EGF por la unión a
EGF-R. Los anticuerpos anti-EGF no
son capaces de reconocer el TGF-alfa (Todaro, G.J.,
et al. (1976), Nature, 264:26-31), lo cual
significa que ambos factores del crecimiento son dos entidades
inmunológicamente diferentes.
El sistema de EGFR-ligando ha
constituido la diana de la inmunoterapia pasiva (PI) que emplea
anticuerpos monoclonales (Mab) contra EGF-R, en
forma nativa, asociados con fármacos, toxinas o isótopos radiactivos
(Volimar, A.M., et al. (1987, J. Cell Physiol.,
131:418-425) en turmoes con una alta expresión de
este receptor. Estos anticuerpos se han seleccionado según su
capacidad para inhibir la unión de EGF a su receptor (anticuerpos
neutralizantes). Se están realizando varios ensayos clínicos con
Mab, y algunos han mostrado resultados prometedores, tal como en el
caso de los ensayos clínicos de fase II con el Mab C225 en cáncer de
mama, pancreático y renal, además de los ensayos de fase III en el
cáncer de cabeza y cuello (Mendelsohn, J. et al. (1999),
American Society of Clinical Oncology Meeting). Otros ensayos
clínicos de fase II que han mostrado unos buenos resultados se han
realizado con el Mab IOR-R3 en tumores de pulmón
(Crombet, T., et al. (2000), Cancer Biotherapy and
Biopharmaceutical, manuscrito aceptado para su publicación).
La inmunoterapia pasiva con el Mab
IOR-R3 (documento EP586002B1), específico contra el
EGF-R, ha demostrado que la unión específica del
IOR-R3 al receptor inhibe la unión de
EGF/EGF-R, con la posterior inhibición de la
autofosforilación de EGFR. A su vez, una inmunoterapia pasiva con
IOR-R3 inhibe el crecimiento de células tumorales
humanas en ratones atímicos, y reduce la velocidad del crecimiento
tumoral en algunos pacientes en ensayos clínicos. Este sistema
también ha constituido una diana de la inmunoterapia del cáncer
activa específica. Un ejemplo es el uso de una vacuna compuesta de
uno de los principales ligandos de EGF-R, EGF,
acoplado con una proteína portadora (documento US 5.894.018). Esta
vacuna es capaz de inducir una respuesta de anticuerpos específica
contra EGF autólogo, de inhibir la unión de
EGF/EGF-R y, por tanto, de bloquear los mecanismos
de proliferación inducidos por esta unión. Estudios preclínicos han
demostrado que ratones inmunizados con EGF autólogo acoplado con una
proteína portadora y administrado con un adyuvante útil aumenta la
supervivencia de ratones transplantados con células del tumor
ascítico de Ehrlich (EAT) (González, G., et al.(1996),
Vaccine Research, 5(4):233-243; González, G.,
et al. (1997), Vaccine Research,
6(2):91-100).
Se han indicado los resultados de un ensayo
clínico de fase I de un vacuna que contiene EGF recombinante humana,
que demuestra la inmunogenicidad y la seguridad de la vacunación
(González, G. et al. (1998), Annals of Oncology,
9:1-5).
La presente invención pretende el uso de
inmunoterapia combinadas, dirigidas contra los receptores con
actividad tirosina quinasa (RTK) y contra sus ligandos, para
potenciar el efecto observado cuando se aplican, de manera
independiente, las diferentes formas de inmunoterapia descritas en
la técnica, dirigidas sólo contra uno de los componentes del sistema
de receptor/ligando. Esta potenciación se justifica por el bloqueo
combinado de ambos, ligandos y receptor, en un método de tratamiento
que incluye ambos principios activos.
En particular, la invención se refiere a un kit
inmunoterapéutico para el tratamiento de tumores que afectan a
células cuyo crecimiento depende del sistema de receptores con
actividad tirosina quinasa, que se caracteriza porque comprende los
componentes A, B, C y D, que se utilizan de forma simultánea o
secuencial en las combinaciones A + C; o A + D; o B + C; o B + D, en
el que A, B, C y D son:
A: un anticuerpo contra un receptor RTK;
B: un anticuerpo contra el(los)
ligando(s) del receptor RTK;
C: una vacuna que comprende un receptor RTK, que
induce anticuerpos contra dicho receptor RTK;
D: una vacuna que comprende el(los)
ligando(s) de un receptor RTK, que induce anticuerpos contra
dicho(s) ligando(s).
En una realización preferida de la invención, el
anticuerpo monoclonal contra el receptor RTK es un anticuerpo contra
el receptor del factor del crecimiento epidérmico,
R-EGF, y de forma más específica es un anticuerpo
humanizado contra el EGF-R, hR3, depositado con el
número de registro 951110101 en ECACC, Reino Unido.
En otra realización de la invención, el
anticuerpo contra el ligando del receptor RTK puede ser un
anticuerpo contra el EGF o contra el TGF-alfa.
La invención se refiere además a un kit
inmunoterapéutico que comprende una vacuna que contiene, como
principio activo, el EGF-R, EGF,
TGF-alfa, o un conjugado de estas moléculas con la
proteína p64K de Neisseria meningitidis.
El kit inmunoterapéutico de la presente
invención, en las combinaciones propuestas, inhibe el crecimiento de
células tumorales para eliminar dichas células, basándose en el
bloqueo de los receptores RTK y sus ligandos. Este bloqueo puede
lograrse, entre otras estrategias, utilizando una combinación,
simultánea o secuencial, de inmunoterapias activas (vacunas
terapéuticas) e inmunoterapias pasivas (Mab) dirigidas contra
factores del crecimiento (es decir, EGF, TGFa) y sus receptores (es
decir, EGF-R).
El bloqueo de los factores del crecimiento, o de
sus receptores, provoca la inhibición de la proliferación celular.
En esta invención, los inventores demuestran que el bloqueo
simultáneo de ligandos y/o receptores potencia el efecto inhibidor
sobre la proliferación celular. Este concepto terapéutico es de gran
importancia para el tratamiento de tumores malignos, que están
provocados fundamentalmente por un aumento en la velocidad de la
proliferación celular.
Las combinaciones inmunoterapéuticas de los
componentes del kit descrito provocan el bloqueo de los receptores
RTK y/o sus ligandos, mediante combinaciones inmunoterapéuticas
activas y pasivas.
Los procedimientos referidos pueden aplicarse a
pacientes con tumores de origen epitelial que sobreexpresen
EGF-R, en diferentes etapas clínicas.
La combinación de una inmunoterapia activa y
pasiva puede ser simultánea o secuencial, independientemente del
procedimiento terapéutico utilizando en los pacientes con enfermedad
avanzada, o como terapia adyuvante.
En los casos de enfermedad avanzada, la
combinación terapéutica propuesta es la inmunoterapia pasiva con Mab
que reconoce el receptor RTK y/o Mab que reconoce los ligandos de
este receptor, en combinación con una terapia oncoespecífica de
elección, como terapia de primera línea, seguida de una
inmunoterapia activa utilizando vacunas dirigidas contra los
ligandos del receptor y/o contra el receptor, para mantener el
efecto terapéutico.
En los casos de terapia adyuvante, las
combinaciones terapéuticas propuestas son una inmunoterapia pasiva
con Mab que reconoce bien el receptor y/o sus ligandos, con una
inmunoterapia activa que utiliza vacunas dirigidas contra los
ligandos del receptor o contra el propio receptor; o una
inmunoterapia pasiva con Mab que reconoce bien el receptor RTK o sus
ligandos, como terapia de ataque, seguida de una inmunoterapia
activa con vacunas dirigidas contra los ligandos del receptor o
contra el propio receptor, como tratamiento de mantenimiento.
El modo de utilizar el kit se explicará en los
procedimientos presentados a continuación.
Procedimiento
1
Se administra a pacientes con cáncer avanzado
que no resultan elegibles para cualquier otra terapia
oncoespecífica.
La primera etapa de tratamiento será una
inmunoterapia pasiva con Mab que reconoce el receptor RTK (es decir,
EGF-R), con la propiedad de inhibir este receptor
y/o Mab que reconoce los ligandos del receptor (es decir, EGF,
TGF-alfa). Ésta será una terapia aguda dirigida al
objetivo de la remisión del tumor, y puede utilizarse junto con el
tratamiento oncoespecífico establecido para esta etapa de la
enfermedad.
A esto le sigue una inmunoterapia activa
utilizando vacunas que inducen anticuerpos bloqueantes del receptor
(es decir, anti-EGF-R) y/o
anticuerpos que bloquean los ligandos (es decir,
anti-EGF,
anti-TGF-alfa), con el objetivo de
mantener la estabilización de la enfermedad durante periodos más
largos, para evitar nuevas metástasis.
El procedimiento consiste en la administración a
pacientes con tumores de origen epitelial en etapas avanzadas de
entre 4 y 20 dosis, que varían entre 100 y 400 mg, de un Mab que
reconoce e inhibe el EGF-R y/o un Mab que reconoce
los ligandos del receptor. El tiempo entre las dosis será de entre 6
a 10 días. El tratamiento completo puede durar entre 1 y 24 meses,
concomitante con la terapia oncoespecífica establecida. El
tratamiento continuará hasta la regresión parcial o completa del
tumor, o hasta el momento en que se produzca una reacción adversa
que requiera el cese del tratamiento.
Entre 1 y 4 semanas después de este tratamiento
se iniciarán los programas de inmunización con vacunas dirigidas
contra EGF-R o sus ligandos (es decir, EGF,
TGF-alfa) acopladas con una proteína portadora (es
decir, proteína recombinante P64K de Neisseria meningitidis)
y administradas en un adyuvante adecuado que puede ser alumbre
(entre 1 y 2 mg/dosis) o Montanide ISA 51 (entre 0,6 y 1,2
ml/dosis). Cada dosis contiene entre 50 y 800 ug de principio activo
(receptor o ligando) acoplado con la proteína portadora, en un
volumen final de entre 0,6 y 5 ml. El programa de inmunización es de
5 a 8 inmunizaciones iniciales para la inducción de una respuesta,
administradas cada 7 a 15 días. Las inmunizaciones pueden venir
precedidas de la administración de ciclofosfamida, entre 100 y 500
mg/m^{2} de peso corporal, administrada de 2 a 24 días antes de la
primera inmunización. Las vacunas pueden formularse en cualquier
otro vehículo de vacunas (es decir, liposomas, vacunas de ADN,
vectores víricos).
Las vacunas pueden formularse como productos
independientes o como una formulación exclusiva de vacuna.
En este periodo, se extrae sangre de los
pacientes para medir los marcadores sanguíneos bioquímicos y las
valoraciones de anticuerpos específicos contra el ligando o el
receptor al cual está dirigido la vacuna. Las extracciones se
realizarán una vez a la semana o al mes.
Posteriormente se realizará una reinmunización
si disminuyen las valoraciones de los anticuerpos, cada 1 a 3 meses
durante un periodo de 1 a 2 años.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Un tratamiento pasivo con Mab que reconoce un
receptor RTK (es decir, EGF-R) que inhibe su
actividad y/o Mab que reconoce los ligandos del receptor (es decir,
EGF, TGF-alfa), junto con un tratamiento activo con
vacunas que inducen una respuesta de anticuerpos que bloquean el
receptor y/o sus ligandos, se administrará a pacientes
inmediatamente después del diagnóstico y/o tratamiento
quirúrgico.
Estos tratamientos, administrados juntos,
tendrán un efecto sinérgico, permitiendo un porcentaje mayor de
regresión y/o establización clínica de la enfermedad.
Los pacientes con tumores de origen epitelial
son susceptibles a esta tratamiento, que consiste en 4 a 20 dosis,
que varían entre 100 y 400 mg, de Mab que reconoce e inhibe los
receptores RTK y/o sus ligandos. El tiempo entre las dosis será
entre 6 a 10 días, y el tratamiento puede durar entre 1 a 24 meses.
El tratamiento continuará hasta la regresión parcial o completa del
tumor, o hasta el momento en que se produzca una reacción adversa
que requiera el cese del tratamiento.
Se administrarán inmunizaciones concomitantes
con vacunas según el programa descrito en el procedimiento nº 1.
\newpage
Procedimiento
3
Se aplicará a pacientes inmediatamente después
del diagnóstico y/o tratamiento quirúrgico.
El objetivo de este tratamiento es utilizar una
terapia aguda para obtener la remisión del tumor, a través de una
inmunoterapia pasiva inicial con Mab que reconoce e inhibe los
receptores RTK (es decir, EGF-R) y/o Mab que
reconoce sus ligandos (es decir, EGF, TGF-alfa).
Posteriormente se iniciará una inmunoterapia activa utilizando
vacunas que inducen anticuerpos bloqueantes contra el receptor (es
decir, EGF-R) o sus ligandos (es decir, EGF,
TGF-alfa). El objetivo del segundo tratamiento es
obtener un periodo más largo de exención de la enfermedad, para
evitar la aparición de nuevas metástasis.
El procedimiento consiste en la administración a
pacientes con cáncer de origen epitelial en etapas avanzadas de 4 a
20 dosis de entre 100 y 400 mg de Mab que reconoce e inhibe el
EGF-R y/o sus ligandos. El tiempo entre las dosis
será de entre 6 a 10 días, y la duración del tratamiento puede ser
de entre 1 a 24 meses. El tratamiento continuará hasta la regresión
parcial o completa del tumor, o hasta el momento en que se produzca
una reacción adversa que requiera el cese del tratamiento.
Entre 1 y 4 semanas después del final del
tratamiento se iniciarán los programas de inmunización con vacunas
dirigidas contra EGF-R o algún ligando de
EGF-R (es decir, EGF, TGF-alfa)
según el programa descrito en el procedimiento nº 1.
Con el objetivo principal de demostrar la
inmunogenicidad y la seguridad de EGF se realizó un ensayo clínico
en el que 10 pacientes fueron inmunizados con una vacuna de EGF
(documento US 5.894.018), utilizando P64K como proteína portadora y
alumbre como adyuvante.
El paciente 1.1 (MMG) se incluyó en el ensayo
con un diagnóstico de carcinoma epidermoide metastásico del pulmón,
con enfermedad progresiva, y que no era elegible para cualquier otro
tratamiento oncoespecífico.
El paciente se inmunizó siguiendo un programa de
5 dosis iniciales de la vacuna que contienen 50 ug de EGF y 2 mg de
alumbre, administradas en los días 1, 7, 14, 21 y 51.
Se realizó una extracción de sangre en los días
0, 15, 30, 45, 60 y cada mes a partir de entonces para las medidas
bioquímicas sanguíneas y para determinar los anticuerpos específicos
de EGF.
Se midieron las valoraciones de anticuerpos
mediante un ensayo ELISA, determinándose las valoraciones de
anticuerpos como la máxima dilución sérica que produce un resultado
positivo en el ensayo ELISA (valores de DO mayores o iguales que 2
veces el blanco).
Se realizó una reinmunización utilizando la
misma dosis de vacuna cuando se detectó una disminución en las
valoraciones de los anticuerpos.
El paciente MMG desarrolló una respuesta de
anticuerpos anti-EGF con unas valoraciones máximas
de hasta 1:8000.
La cinética de la respuesta de anticuerpos se
muestra en la figura 1.
Después de comenzar el programa de vacunación,
el paciente mostró una estabilización clínica y radiológica de la
enfermedad durante 15 meses. El paciente murió 23,2 meses después de
la primera vacunación.
Con el objetivo principal de demostrar la
inmunogenicidad y la seguridad de EGF utilizando P64K como proteína
portadora y Montanide ISA 51 como adyuvante, se realizó un ensayo
clínico en el que 10 pacientes fueron inmunizados.
El paciente 2.1 (AMG) se incluyó en el ensayo
con un diagnóstico de carcinoma epidermoide del pulmón, con
enfermedad progresiva, y que no era elegible para cualquier otro
tratamiento oncoespecífico.
El paciente se inmunizó siguiendo un programa de
5 dosis iniciales de la vacuna que contienen 50 ug de EGF en un
volumen total de 0,6 ml, emulsionados con 0,6 ml de Montanide ISA 51
inmediatamente antes del uso, y administradas en los días 1, 7, 14,
21 y 51.
Se realizaron extracciones de sangre en los días
0, 15, 30, 45, 60 y cada mes a partir de entonces para las medidas
bioquímicas sanguíneas y las medidas de anticuerpos específicos
anti-EGF.
Se midieron las valoraciones de anticuerpos
mediante un ensayo ELISA, determinándose las valoraciones de
anticuerpos como la máxima dilución sérica que produce un resultado
positivo en el ensayo ELISA (valores de DO mayores o iguales que 2
veces el blanco).
Se realizó una reinmunización utilizando la
misma dosis de vacuna cuando se detectó una disminución en las
valoraciones de los anticuerpos.
El paciente AMG desarrolló una respuesta de
anticuerpos anti-EGF con unas valoraciones máximas
de hasta 1:32000, mostrándose la cinética de la respuesta en la
figura 2.
Después de comenzar el programa de vacunación,
el paciente mostró una estabilización de la enfermedad durante 12
meses, en cuyo momento se diagnosticó una regresión clínica y
radiológica del tumor.
En el 14º mes tras el comienzo de la vacuna
apareció un segundo tumor primario. El paciente murió 18 meses
después de su inclusión de una complicación quirúrgica de este
segundo tumor.
Se realizó un ensayo clínico en el que 10
pacientes fueron inmunizados con el objetivo principal de demostrar
la inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna de EGF, utilizando
P64K como proteína portadora y alumbre como adyuvante después de un
pretratamiento con ciclofosfamida.
El paciente 3.1, FNR, se incluyó en el ensayo
con un diagnóstico de carcinoma epidermoide del pulmón, con
enfermedad progresiva, y que no era elegible para cualquier otro
tratamiento oncoespecífico.
El paciente se trató con ciclofosfamida (100
mg/m^{2} de superficie corporal) tres días antes de la primera
inmunización con la vacuna de EGF. El programa de vacunación fue de
5 dosis de la composición de vacuna, que contenían 50 ug de EGF y 2
mg de alumbre, administradas en los días 1, 7, 14, 21 y 51.
Se realizaron extracciones de sangre en los días
0, 15, 30, 45, 60 y cada mes a partir de entonces para las
determinaciones de la química sanguínea y los anticuerpos
específicos anti-EGF.
Se midieron las valoraciones de anticuerpos
mediante un ensayo ELISA, determinándose las valoraciones de
anticuerpos como la máxima dilución sérica que produce un resultado
positivo en el ensayo ELISA (valores de DO mayores o iguales que 2
veces el blanco).
Se realizó una reinmunización utilizando la
misma dosis de vacuna cuando se detectó una disminución en las
valoraciones de los anticuerpos.
El paciente desarrolló una respuesta de
anticuerpos anti-EGF con unas valoraciones máximas
de hasta 1:8000, como se muestra en la figura 4.
Después de comenzar el programa de vacunación,
el paciente mostró una estabilización de la enfermedad durante 19
meses.
Se realizó un ensayo clínico en el que 10
pacientes fueron inmunizados con el objetivo principal de demostrar
la inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna de EGF, utilizando
P64K como proteína portadora y Montanide ISA 51 como adyuvante
después de un pretratamiento con ciclofosfamida a dosis bajas. El
paciente 4.1, JPG, se incluyó en el ensayo con un diagnóstico de
adenocarcinoma pulmonar no microcítico, con enfermedad progresiva, y
que no era elegible para cualquier otro tratamiento
oncoespecífico.
El paciente se trató con ciclofosfamida (100
mg/kg de peso corporal) tres días antes de la primera inmunización
con la vacuna de EGF. El programa de vacunación fue de 5 dosis de la
composición de vacuna, que contenían 50 ug de EGF en un volumen
total de 0,6 ml, emulsionados con 0,6 ml de Montanide ISA 51
inmediatamente antes del uso, y administradas en los días 1, 7, 14,
21 y 51.
Se realizaron extracciones de sangre en los días
0, 15, 30, 45, 60 y cada mes a partir de entonces para las
determinaciones de la química sanguínea y los anticuerpos
específicos anti-EGF.
Se midieron las valoraciones de anticuerpos
mediante un ensayo ELISA, determinándose las valoraciones de
anticuerpos como la máxima dilución sérica que produce un resultado
positivo en el ensayo ELISA (valores de DO mayores o iguales que 2
veces el blanco).
Se realizó una reinmunización utilizando la
misma dosis de vacuna cuando se detectó una disminución en las
valoraciones de los anticuerpos.
El paciente JPG desarrolló una respuesta de
anticuerpos anti-EGF con unas valoraciones máximas
de hasta
1:400000, como se muestra en la figura 5.
1:400000, como se muestra en la figura 5.
Después de comenzar el programa de vacunación,
el paciente mostró una estabilización de la enfermedad durante 6
meses.
\vskip1.000000\baselineskip
En un ensayo de fase I, 10 pacientes con cáncer
de pulmón no microcítico (NSCLC) en las etapas III o IV se trataron
con 5 dosis iniciales de una composición de vacuna que contenía 50
ug de EGF y 2 mg de alumbre, administrada en los días 1, 7, 14, 21 y
51.
Otros 10 pacientes (NSCLC, etapas III o IV) se
inmunizaron con 5 dosis de la composición de vacuna que contenía 50
ug de EGF, en un volumen total de 0,6 ml, emulsionados con el mismo
volumen (0,6 ml) de Montanide ISA 51.
Se midieron las valoraciones de anticuerpos
mediante un ensayo ELISA, determinándose las valoraciones de
anticuerpos como la máxima dilución sérica que produce un resultado
positivo en el ensayo ELISA (valores de DO mayores o iguales que 2
veces el blanco).
En este ensayo, 50% de los pacientes
desarrollaron una respuesta de anticuerpos anti-EGF
con unas valoraciones de anticuerpos de 1:4000 o mayores (grupo BRA,
"Buena Respuesta de Anticuerpos"), y 50% tenían unas
valoraciones de anticuerpos por debajo de 1:4000 (grupo MRA, "Mala
Respuesta de Anticuerpos").
En el grupo BRA, 87,5% de los pacientes
mostraron una estabilización clínica y radiológica de la enfermedad
durante al menos 3 meses después de comenzar el tratamiento.
En el grupo MRA, sólo 11,1% de los pacientes
mostraron este perfil de estabilización (tabla 1).
Estos datos demuestran la relación entre los
niveles de anticuerpos anti-EGF y la estabilización
del tumor.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 40 pacientes NSCLC en la etapa
III/IV, en grupos de 10, con los programas detallados en los
ejemplos 1, 2, 3 y 4.
Se caracterizaron como BRA y MRA según los
criterios expuestos en el ejemplo 6.
Del total de pacientes tratados con los
programas descritos previamente, 50% fueron BRA y 50% MRA.
Cuando se compararon los patrones de
supervivencia entre los pacients BRA y MRA se observó una diferencia
estadísticamente significativa, con una supervivencia media de 9,1
meses para BRA y una supervivencia media de 4,5 meses para MRA (p
< 0,02). Este resultado se muestra en la figura 6.
Un paciente RML, diagnosticado con carcinoma
epidermoide de la base de la lengua en etapa IV, se incluyó en el
ensayo clínico utilizando la combinación de radioterapia (RTP) e
IOR-R3. El paciente recibió 200 mg de Mab una vez
semanal durante 6 semanas. La dosis acumulada de Mab fue de 1200 mg
y la dosis total de radiación fue de 60 Gy.
Cuando terminó la terapia de combinación, el
paciente mostró una remisión completa del tumor primario y sus
metástasis (figura 7). Esta respuesta se mantuvo durante más de 13
meses.
Un paciente EPG, diagnosticado con carcinoma
epidermoide de amígdalas en etapa III, se incluyó en el ensayo
clínico utilizando la combinación de radioterapia (RTP) e
IOR-R3. El paciente recibió 200 mg de Mab una vez
semanal durante 6 semanas y una dosis total de radiación de 64
Gy.
Después del tratamiento, este paciente mostró
una remisión completa de la lesión tumoral (figura 8). Esta
respuesta se mantuvo durante más de 13 meses.
Un paciente CHA, diagnosticado con tumor de
amígdalas en etapa IV, con adenopatías cervicales bilaterales, se
incluyó en el ensayo clínico utilizando una combinación de
radioterapia (RTP) e IOR-R3. El paciente recibió 400
mg de Mab una vez semanal durante 6 semanas, para una dosis
acumulada de 2400 mg. De manera concomitante, el paciente recibió
una dosis total de radiación de 64 Gy.
Cuando acabó el tratamiento, este paciente
mostró una remisión completa del tumor primario y la metástasis
locorregional (figura 9). Esta respuesta se mantuvo durante 12
meses.
Un paciente ARP, diagnosticado con carcinoma
epidermoide de la cabeza y el cuello, recibió un tratamiento
secuencial con Mab IOR-R3 y vacuna de EGF.
El paciente recibió 200 mg de Mab una vez
semanal durante 6 semanas, en combinación con un total de 30 dosis
de radioterapia, 5 dosis semanales durante 6 semanas, para una dosis
de radiación acumulada de 60 Gy.
Cuando acabó el tratamiento, el paciente mostró
una remisión completa del tumor primario. Un programa de
inmunización con la vacuna de EGF comenzó un mes después de la
finalización del tratamiento con Mab. El paciente recibió 5 dosis de
50 ug de EGF conjugado con la proteína P64K, en un volumen total de
0,6 ml, emulsionados con 0,6 ml de Montanide ISA 51 inmediatamente
antes del uso. Las inmunizaciones se realizaron en los días 1, 7,
14, 21 y 51.
El paciente permanece en el periodo de
seguimiento.
Un paciente MRM, diagnosticado con carcinoma
epidermoide del pulmón, se sometió a una intervención quirúrgica. Un
mes después de la cirugía, el paciente comenzó un tratamiento
combinado de inmunoterapia pasiva con Mab IOR-R3, de
manera concomitante con una vacuna de EGF.
La figura 10 detalla el programa de intervalos
de dosis. El paciente se mantiene en seguimiento.
Figura 1: Cinética de una respuesta de
anticuerpos anti-EGF en el paciente MMG, inmunizado
como se detalla en el ejemplo 1. Las flechas indican los momentos de
las reeinmunizaciones.
Figura 2: Cinética de una respuesta de
anticuerpos anti-EGF en el paciente AMC, inmunizado
como se detalla en el ejemplo 2. Las flechas indican los momentos de
las reeinmunizaciones.
Figura 3: Regresión del tumor observada en el
paciente AMC. La masa del tumor puede observarse a la izquierda en
el comienzo del tratamiento. A la derecha de la figura puede
observarse que, 12 meses después del comienzo del tratamiento, la
masa del tumor ha desaparecido.
Figura 4: Cinética de una respuesta de
anticuerpos anti-EGF en el paciente FNR, inmunizado
como se detalla en el ejemplo 3. Las flechas indican los momentos de
las reeinmunizaciones.
Figura 5: Cinética de una respuesta de
anticuerpos anti-EGF en el paciente JPG, inmunizado
como se detalla en el ejemplo 4. Las flechas indican los momentos de
las reeinmunizaciones.
Figura 6: Curvas de supervivencia de
Kaplan-Maier de grupos de pacientes con alta
respuesta de anticuerpos (BRA) y con baja respuesta de anticuerpos
(MRA), así como la de un grupo histórico control.
Como puede observarse, BRA está asociada con un
aumento significativo en la supervivencia, comparado con MRA o con
el control histórico.
Figura 7: Demostración gráfica de la remisión
del tumor en el paciente RML, tratado como se detalla en el ejemplo
7.
Figura 8: Demostración gráfica de la remisión
del tumor en el paciente EPG, tratado como se detalla en el ejemplo
8.
Figura 9: Demostración gráfica del tumor en el
paciente CHA, tratado como se detalla en el ejemplo 9.
Figura 10: Tratamiento combinado de Mab
IOR-R3 y la vacuna EGF.
Las flechas por encima del eje del tiempo
indican el día de la administración del Mab (días 1, 7, 14, 21, 28 y
35) y las flechas por debajo del eje del tiempo indican el día de la
inmunización con la vacuna de EGF (días 2, 8, 15, 22 y 52).
Claims (11)
1. Un kit inmunoterapéutico para el tratamiento
de células tumorales cuyo crecimiento depende de un sistema de
receptores con actividad tirosina quinasa, que se caracteriza
porque el kit comprende, para un uso simultáneo o secuencial, los
componentes A + C; o A + D; o B + C; o B + D, en el que:
A es un anticuerpo contra el receptor EGF;
B es un anticuerpo contra el(los)
ligando(s) del receptor EGF;
C es una vacuna que comprende el receptor EGF,
que induce anticuerpos contra dicho receptor;
D es una vacuna que comprende el(los)
ligando(s) del receptor EGF, que induce anticuerpos contra
dicho(s) ligan-
do(s).
do(s).
2. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 1, en el que el anticuerpo contra el receptor EGF es
un anticuerpo humanizado.
3. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 2, en el que el anticuerpo humanizado contra el
receptor EGF es IOR-R3 que puede obtenerse a partir
de la línea celular depositada en ECACC, Reino Unido, con la
referencia de depósito 951110101.
4. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 1, en el que el anticuerpo B contra el(los)
ligando(s) del receptor EGF es un anticuerpo contra EGF.
5. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 1, en el que el anticuerpo B contra el(los)
ligando(s) del receptor EGF es un anticuerpo contra
TGF-alfa.
6. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 1, en el que la vacuna C comprende el receptor EGF
como principio activo.
7. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 1, en el que la vacuna D comprende el EGF como
principio activo.
8. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 7, en el que la vacuna comprende, como inmunógeno, un
conjugado de EGF y proteína P64K de Neisseria
meningitidis.
9. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 1, en el que la vacuna D comprende el
TGF-alfa como principio activo.
10. Un kit inmunoterapéutico según la
reivindicación 9, en el que la vacuna comprende, como inmunógeno, un
conjugado de TGF-alfa y proteína P64K de
Neisseria meningitidis.
11. El uso de un componente A, B, C o D, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para la
fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
células tumorales cuyo crecimiento depende de un sistema de
receptores con actividad tirosina quinasa que es el receptor EGF,
mediante la administración simultánea o secuencial de los
componentes A + C; o A + D; o B + C; o B + D.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20000287A CU22979A1 (es) | 2000-12-08 | 2000-12-08 | Combinación inmunoterapéutica para el tratamiento de tumores que sobre-expresan receptores con actividad quinasa en residuos de tirosina |
| CU287/00 | 2000-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2311036T3 true ES2311036T3 (es) | 2009-02-01 |
Family
ID=40261022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01999388T Expired - Lifetime ES2311036T3 (es) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Combinaciones de inmunoterapia para el tratamiento de tumores. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020160014A1 (es) |
| EP (2) | EP2005996A3 (es) |
| JP (2) | JP2005519023A (es) |
| KR (1) | KR20030064416A (es) |
| CN (1) | CN1326566C (es) |
| AR (1) | AR031641A1 (es) |
| AT (1) | ATE403438T1 (es) |
| AU (2) | AU2152102A (es) |
| BR (1) | BR0116010A (es) |
| CA (1) | CA2431199C (es) |
| CU (1) | CU22979A1 (es) |
| CY (1) | CY1108474T1 (es) |
| DE (1) | DE60135248D1 (es) |
| DK (1) | DK1350521T3 (es) |
| EA (1) | EA007381B1 (es) |
| ES (1) | ES2311036T3 (es) |
| MX (1) | MXPA03005030A (es) |
| MY (1) | MY138833A (es) |
| NZ (1) | NZ526284A (es) |
| PE (1) | PE20020695A1 (es) |
| PT (1) | PT1350521E (es) |
| SI (1) | SI1350521T1 (es) |
| UY (1) | UY27058A1 (es) |
| WO (1) | WO2002045747A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200304415B (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7507724B2 (en) | 2001-01-16 | 2009-03-24 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
| EP1493445A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation |
| CU23297A1 (es) * | 2004-11-16 | 2008-07-24 | Ct De Inmunologa A Molecular | Formulaciones inmunoterapã0/00uticas para la inducciã"n de autoanticuerpos bloqueadores de la uniã"n de interleucina-2 a su receptor. su uso en el tratamiento del cã ncer |
| US20090053221A1 (en) * | 2006-01-17 | 2009-02-26 | Cheung Nai-Kong V | Immune response enhancing glucan |
| US8323644B2 (en) * | 2006-01-17 | 2012-12-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
| CN103396486A (zh) | 2006-10-12 | 2013-11-20 | 中外制药株式会社 | 使用抗ereg抗体的癌症的诊断和治疗 |
| CU23652A1 (es) * | 2007-06-29 | 2011-05-27 | Centro Inmunologia Molecular | Composición vacunal homogénea para el tratamiento del cáncer y su método de obtención |
| PE20091326A1 (es) | 2008-01-17 | 2009-09-18 | Irm Llc | Anticuerpos anti-trkb mejorados |
| EP2436397B1 (en) | 2009-05-29 | 2017-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing antagonist of egf family ligand as component |
| WO2012018260A1 (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Epidermal growth factor receptor targeted immune therapy |
| TWI593705B (zh) | 2011-12-28 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient |
| EP3583113B1 (en) * | 2017-02-17 | 2025-08-20 | George Todaro | Immunotherapeutic combinaton for the treatment of tgf alpha-expressing lung cancer or tgf alpha expressing melanoma |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
| JPH01221326A (ja) * | 1988-02-29 | 1989-09-04 | Toyo Jozo Co Ltd | 悪性腫瘍細胞障害剤 |
| US5705157A (en) * | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
| DK0586002T3 (da) * | 1992-08-18 | 2000-06-19 | Centro Inmunologia Molecular | Monoklonale antistoffer, som genkender epidermisvækstfaktor-receptoren, celler og fremgangsmåder heraf og præparater indeho |
| EP0657175B1 (en) * | 1993-12-09 | 2005-03-02 | Centro de Inmunologia Molecular | Vaccine comprising human autologous epidermal growth factor and use thereof |
| CA2261433A1 (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-10 | Belinda Sanchez Ramirez | Composition comprising autologous epidermal growth factor |
| CU22615A1 (es) * | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
| HUP0002760A3 (en) * | 1997-05-12 | 2003-03-28 | Aphton Corp Woodland | Immunogenic compositions to the cck-b/gastrin-receptor and methods for the treatment of tumors |
| US20030219380A1 (en) * | 1997-11-07 | 2003-11-27 | Annie Fong | Method of determining an efficacious dose of a drug |
| CA2330212A1 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Compositions and methods for active vaccination |
| KR20010071271A (ko) * | 1998-05-15 | 2001-07-28 | 존 비. 랜디스 | 방사선 및 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제에의한 사람 종양의 치료법 |
| US6498181B1 (en) * | 1999-01-06 | 2002-12-24 | Maxim Pharmaceuticals | Synergistic tumorcidal response induced by histamine |
| JP2003532740A (ja) * | 2000-05-05 | 2003-11-05 | アフトン コーポレーション | キメラペプチド免疫原 |
| CU23077A1 (es) * | 2000-12-06 | 2005-08-17 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal que contiene factor de crecimiento transformante (tgf-alfa). su uso en la terapia de enfermedades malignas |
-
2000
- 2000-12-08 CU CU20000287A patent/CU22979A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-29 PE PE2001001203A patent/PE20020695A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 MY MYPI20015556A patent/MY138833A/en unknown
- 2001-12-06 SI SI200130873T patent/SI1350521T1/sl unknown
- 2001-12-06 UY UY27058A patent/UY27058A1/es unknown
- 2001-12-06 PT PT01999388T patent/PT1350521E/pt unknown
- 2001-12-06 AU AU2152102A patent/AU2152102A/xx active Pending
- 2001-12-06 BR BR0116010-9A patent/BR0116010A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CN CNB018216854A patent/CN1326566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 WO PCT/CU2001/000012 patent/WO2002045747A1/es not_active Ceased
- 2001-12-06 EP EP08161862A patent/EP2005996A3/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 ES ES01999388T patent/ES2311036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 DK DK01999388T patent/DK1350521T3/da active
- 2001-12-06 AT AT01999388T patent/ATE403438T1/de active
- 2001-12-06 MX MXPA03005030A patent/MXPA03005030A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007630A patent/KR20030064416A/ko not_active Ceased
- 2001-12-06 EA EA200300646A patent/EA007381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 AU AU2002221521A patent/AU2002221521B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 NZ NZ526284A patent/NZ526284A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 EP EP01999388A patent/EP1350521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 DE DE60135248T patent/DE60135248D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 JP JP2002547530A patent/JP2005519023A/ja active Pending
- 2001-12-06 CA CA2431199A patent/CA2431199C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 US US10/005,341 patent/US20020160014A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 AR ARP010105686A patent/AR031641A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-05 ZA ZA200304415A patent/ZA200304415B/en unknown
-
2006
- 2006-04-20 US US11/407,103 patent/US7744871B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-11-03 CY CY20081101242T patent/CY1108474T1/el unknown
-
2010
- 2010-03-23 JP JP2010066088A patent/JP2010150286A/ja not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010150286A (ja) | 腫瘍の治療のための免疫療法的併用 | |
| US20190275132A1 (en) | Divalent vaccine compositions and the use thereof for treating tumors | |
| EP1339425A2 (en) | Vaccine composition containing transforming growth factor alpha | |
| BRPI0717142A2 (pt) | Composição terapêutica e kit de reativos para uso terapêutico | |
| JP2015509492A (ja) | Ｈｂ−ｅｇｆ結合タンパク質およびｅｇｆｒ阻害剤の組合せ | |
| Sánchez et al. | HER1 Vaccine: An autologous EGFR vaccine candidate to treat epithelial tumors | |
| Alpízar et al. | HER1-ECD vaccination dispenses with emulsification to elicit HER1-specific anti-proliferative effects | |
| HK1073244B (en) | Immunotherapeutic kit for the treatment of tumors | |
| Kaumaya | HER-2/neu cancer vaccines: Present status and future prospects | |
| Amato et al. | 113 POSTER Phase II trial to assess the activity of MVA5T4 (Trovax®) alone versus MVA5T4 plus granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in patients (pts) with progressive hormone refractory prostate cancer (HRPC) | |
| Beatriz et al. | 114 POSTER Effective inhibition of the EGF/EGFR binding by anti-EGF antibodies increased survival of advanced NSCLC patients treated with the EGF cancer vaccine | |
| Gérard et al. | 115 POSTER Enhanced growth inhibition of HER-2/neu overexpressing tumor cells by combining HER-2/neu specific polyclonal antibodies and other HER-2/neu targeting treatments | |
| BR112016002174B1 (pt) | Composição de vacina | |
| NZ716579B2 (en) | Divalent vaccine compositions and the use thereof for treating tumours | |
| HK1177144A (en) | Therapeutic compositions for boosting the effect of antibody therapy against the epidermal growth factor receptor | |
| HK1140697A (en) | Therapeutic compositions for boosting the effect of antibody therapy against the epidermal growth factor receptor |