ES2311607T3 - Liberacion de antipsicoticos por via inhalatoria. - Google Patents

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antipsychotic
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condensation
aerosol
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Joshua D. Rabinowitz
Alejandro C. Zaffaroni
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Alexza Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Aerosol de condensación que contiene un antipsicótico seleccionado a partir del grupo que consiste en olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotexeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina y flufenazina en donde: a) dicho aerosol de condensación comprende partículas que contienen menos de un 10 por ciento en peso de productos de degradación del antipsicótico; y b) el mencionado aerosol de condensación tiene un MMAD inferior a 5 mum.

Description

Liberación de antipsicóticos por vía inhalatoria.
Campo de la invención
La presente invención hace referencia a la liberación de antipsicóticos por vía inhalatoria. Específicamente, hace referencia a los aerosoles que contienen antipsicóticos que se utilizan en la terapia por inhalación.
Antecedentes de la invención
Actualmente existen varias composiciones dirigidas para el tratamiento de la psicosis. Las composiciones contienen al menos un ingrediente activo que proporciona efectos terapéuticos. Entre los ingredientes activos dados en las composiciones antipsicóticas se hallan la olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina y flufenazina. Las patentes internacionales WO 9735562 y WP 0027359 describen las formulaciones por inhalación de polvo de fármacos antipsicóticos.
Es deseable proporcionar una nueva vía de administración para los antipsicóticos que produzca concentraciones plasmáticas del pico del compuesto activo. El proporcionar dicha vía es un objetivo de la presente invención.
Resumen de la invención
La presente invención hace referencia a la liberación de antipsicóticos a través de una vía de inhalación. Específicamente, hace referencia a aerosoles que contienen antipsicóticos que se utilizan en la terapia por inhalación.
En un aspecto de la composición de la presente invención, el aerosol comprende partículas que comprenden al menos un 5% en peso de un antipsicótico. Preferiblemente, las partículas comprenden al menos el 10% en peso de un antipsicótico. Más preferiblemente, las partículas comprenden al menos el 20 por ciento, el 30 por ciento, el 40 por ciento, el 50 por ciento, el 60 por ciento, el 70 por ciento, el 80 por ciento, el 90 por ciento, el 95 por ciento, el 97 por ciento, el 99 por ciento, el 99,5 por ciento o el 99,7 por ciento en peso de un antipsicótico.
Típicamente, el aerosol tiene una masa de al menos 10 \mug. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de al menos 100 \mug. Más preferiblemente, el aerosol tiene una masa de al menos 200 \mug.
Las partículas comprenden al menos un 10 por ciento en peso de los productos de degradación del antipsicótico. Preferiblemente, las partículas comprenden menos de un 5 por ciento en peso de los productos de degradación. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos de 2,5, 1, 0,5, 0,1 o el 0,03 por ciento en peso de productos de degradación del antipsicótico.
Típicamente, las partículas comprenden menos del 90 por ciento en peso de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 80 por ciento en peso de agua. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos del 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento o el 5 por ciento en peso de agua.
Típicamente, al menos el 50% en peso del aerosol se halla en la forma amorfa, en donde las formas cristalinas son inferiores al 50 por ciento en peso total del aerosol, a pesar de la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, al menos el 75 por ciento del aerosol se halla en la forma amorfa. Más preferiblemente, al menos el 90 por ciento en peso del aerosol se halla en la forma amorfa.
Las partículas de aerosol tiene un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 5 micras. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 3 micras. Más preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 2 o 1 micra(s).
Típicamente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico mediano de masa de las partículas de aerosol es inferior a 3,0. Preferiblemente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico mediano de masa de las partículas de aerosol es inferior a 2,5. Más preferiblemente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico mediano de masa de las partículas de aerosol es inferior a 2,1.
Típicamente, el aerosol se forma por calentamiento de una composición que contiene un antipsicótico para formar un vapor y subsiguientemente permitir que el vapor se condense en un aerosol.
El antipsicótico es un antipsicótico típico o uno atípico.
En otro aspecto de la composición de la presente invención, el aerosol comprende partículas que comprenden al menos el 5 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorgromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. Preferiblemente, las partículas comprenden al menos un 10 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorgromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. Más preferiblemente, las partículas comprenden al menos un 20 por ciento, un 30 por ciento, un 40 por ciento, un 50 por ciento, un 60 por ciento, un 70 por ciento, un 80 por ciento, un 90 por ciento, un 95 por ciento, un 97 por ciento, un 99 por ciento, un 99,5 por ciento o un 99,7 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorgromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina.
Típicamente, el aerosol tiene una masa de al menos 10 \mug. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de al menos 100 \mug. Más preferiblemente, el aerosol tiene una masa de de al menos 200 \mug.
Las partículas comprenden al menos el 10 por ciento en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorgromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. Preferiblemente, las partículas comprenden menos de un 5 por ciento en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorgromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos de un 2,5, 1, 0,5, 0,1 o 0,03 por ciento en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorgromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina.
Típicamente, las partículas comprenden menos del 90 por ciento en peso de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 80 por ciento en peso de agua. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos del 70, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento o el 5 por ciento en peso de agua.
De forma característica, al menos el 50 por ciento en peso del aerosol se halla en forma amorfa, en donde las formas cristalinas son inferiores al 50 por ciento en peso del peso del aerosol total, a pesar de la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, al menos el 75 por ciento en peso del aerosol se halla en forma amorfa. Más preferiblemente, al menos el 90 por ciento en peso del aerosol se halla en forma amorfa.
De forma característica, si el aerosol comprende olanzapina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,2 mg/l y 20 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,5 mg/l y 10 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 1 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende trifluoperazina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,2 mg/l y 10 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,5 mg/l y 8 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 1 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende haloperidol, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,2 mg/l y 10 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,5 mg/l y 8 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 1 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende loxapina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 2 mg/l y 100 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 5 mg/l y 80 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 10 mg/l y 50 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende risperidona, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,1 mg/l y 5 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,2 mg/l y 3 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,4 mg/l y 2 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende clozapina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 2 mg/l y 200 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 4 mg/l y 150 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 10 mg/l y 100 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende quetiapina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 2 mg/l y 200 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 4 mg/l y 150 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 10 mg/l y 100 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende promazina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 2 mg/l y 200 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 4 mg/l y 150 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 10 mg/l y 100 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende tiotixeno, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,5 mg/l y 20 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 1 mg/l y 10 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 2 mg/l y 8 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende clorpromazina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 2 mg/l y 200 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 4 mg/l y 150 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 5 mg/l y 100 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende droperidol, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,2 mg/l y 20 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,5 mg/l y 10 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 1 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende proclorperazina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,5 mg/l y 20 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 1 mg/l y 15 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 2 mg/l y 10 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende trifluoperazina, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,1 mg/l y 10 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,2 mg/l y 8 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,5 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, el aerosol tiene una densidad de partículas de aerosol inhalable superior a 10^{6} partículas/ml. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de partículas de aerosol inhalable superior a 10^{7} o 10^{8} partículas/ml.
Las partículas de aerosol tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 5 micras. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 3 micras. Más preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 2 o 1 micras.
La desviación estándar de la media geométrica del diámetro aerodinámico mediano de masa de las partículas de aerosol es inferior a 3,0. Preferiblemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,5. Más preferiblemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,1.
De forma característica, el aerosol se genera calentando una composición que contiene olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina para formar un vapor y consiguientemente permitir que el vapor se condense en un aerosol.
En un aspecto del procedimiento de la primera invención, un antipsicótico se libera a un mamífero a través de una vía de inhalación. El procedimiento comprende: a) el calentamiento de una composición, en donde la composición comprende al menos un 5 por ciento en peso de un antipsicótico, para formar un vapor; y b) permitir que el vapor se enfríe, con lo que se forma un aerosol por condensación que comprende partículas, las cuales se inhalan por el mamífero. Preferiblemente, la composición que se calienta comprende al menos el 10 por ciento en peso de un antipsicótico. Más preferiblemente, la composición comprende al menos un 20 por ciento, un 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o e 99,97 por ciento en peso de un antipsicótico.
De forma característica las partículas comprenden al menos un 5 por ciento de un antipsicótico. Preferiblemente, las partículas comprenden al menos un 10 por ciento en peso de un antipsicótico. Más preferiblemente, las partículas comprenden al menos un 20 por ciento, un 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o e 99,97 por ciento en peso de un antipsicótico.
De forma característica, el aerosol de condensación tiene una masa de al menos 10 \mug. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de al menos 100 \mug. Más preferiblemente, el aerosol tiene una masa de al menos 200 \mug.
Las partículas comprenden menos de un 10 por ciento en peso de productos de degradación de antipsicóticos. Preferiblemente, las partículas comprenden menos de un 5% por ciento en peso de productos de degradación de antipsicóticos. Más preferiblemente, las partículas comprenden 2,5, 1, 0,5 o 0,03 por ciento en peso de productos de degradación antipsicóticos.
De forma característica, las partículas contienen menos de un 90 por ciento de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos del 80 por ciento de agua. Más preferiblemente, las partículas contienen menos del 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento o el 5 por ciento en peso de agua.
De forma característica, al menos el 50 por ciento en peso del aerosol se halla en la forma amorfa, en donde las formas cristalinas producen menos del 50 por ciento en peso del peso del aerosol total, a pesar de la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, al menos el 75% en peso del aerosol se halla en la forma amorfa. Más preferiblemente, al menos el 90 por ciento en peso del aerosol se halla en la forma amorfa.
Las partículas del aerosol de condensación liberado tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 5 micras. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro de masa aerodinámico inferior a 3 micras. Más preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 2 o 1 micra(s).
De forma característica, la desviación estándar geométrica del diámetro aerodinámico mediano de masa de las partículas del aerosol es inferior a 3,0. Preferiblemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,5. Más preferiblemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,1.
De forma característica, la tasa de formación de partículas de aerosol inhalable del aerosol de condensación liberado es superior a 10^{8} partículas por segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una tasa superior a 10^{9} partículas por segundo. Más preferiblemente, el aerosol se forma a una tasa superior a 10^{10} partículas por segundo.
De forma característica, el aerosol de condensación liberado se forma a una tasa superior a 0,5 mg/segundo. Preferiblemente, el aerosol de condensación liberado se forma a una tasa superior a 0,75 mg/segundo. Más preferiblemente, el aerosol se forma a una tasa superior a 1 mg/segundo, 1,5 mg/segundo o 2 mg/segundo.
De forma característica, el aerosol de condensación liberado produce un pico máximo de concentración plasmática de un antipsicótico en el mamífero en menos de 1 hora. Preferiblemente, el pico máximo de concentración plasmática se alcanza en menos de 0,5 h. Más preferiblemente, el pico máximo de concentración plasmática se alcanza en menos de 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 o 0,005 h (cuantificación arterial).
El antipsicótico es un antipsicótico típico o atípico.
En otro aspecto de la presente invención, se libera a un mamífero un antipsicótico de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina a través de una vía de inhalación. El procedimiento comprende: a) calentar la composición, en donde la composición comprende al menos un 5 por ciento de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina para formar un vapor; y b) permitir que el vapor se enfríe, formándose así un aerosol que contiene las partículas, las cuales se inhalan por el mamífero. olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. la composición que se calienta comprende al menos un 10 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. Más preferentemente, la composición comprende al menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o 99,97 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina.
De forma característica, las partículas comprenden a menos un 5 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. Preferiblemente, las partículas comprenden al menos un 10 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. Más preferiblemente, las partículas comprenden al menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o
flufenazina.
De forma característica, el aerosol de condensación tiene una masa de al menos 10 \mug. Preferentemente, el aerosol de condensación tiene una masa de al menos 100 \mug. Más preferiblemente, el aerosol de condensación tiene una masa de al menos 200 \mug.
Las partículas comprenden al menos un 10 por ciento en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina. Preferentemente, las partículas comprenden al menos un 5 por ciento en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina.
Más preferiblemente, las partículas comprenden un 2,5, 1, 0,5, o un 0,03 por ciento en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidal, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina.
De forma característica, las partículas comprenden menos de un 90 por ciento en peso de agua. Preferentemente, las partículas comprenden menos de un 80 por ciento en peso de agua. Más preferiblemente, las partículas comprenden menos de un 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o 5 por ciento en peso de agua.
De forma característica, el menos un 50 por ciento en peso del aerosol se halla en forma amorfa, en donde la forma cristalina corresponde a menos del 50 por ciento en peso del peso total del aerosol, a pesar de la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, al menos un 75 por ciento en peso del aerosol se halla en la forma amorfa. Más preferiblemente, al menos un 90 por ciento en peso del aerosol se halla en la forma amorfa.
Las partículas del aerosol de condensación liberadas tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa media inferior a 5 micras. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de masa inferior a 3 micras. Más preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de masa inferior a 2 o 1 micra(s).
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De forma característica, la desviación estándar geométrica del diámetro aerodinámico mediano de masa de las partículas del aerosol es inferior a 3,0. Preferiblemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,5. Más preferiblemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,1.
De forma característica, si el aerosol comprende olanzapina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco inhalable de entre 0,2 mg/l y 20 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,5 mg/l y 10 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 1 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende trifluoperazina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,2 mg/l y 10 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,5 mg/l y 8 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 1 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, si el aerosol liberado comprende haloperidol, el aerosol tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,2 mg/l y 10 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,5 mg/l y 8 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 1 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende loxapina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 2 mg/l y 100 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 5 mg/l y 80 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 10 mg/l y 50 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende risperidona, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,1 mg/l y 5 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,2 mg/l y 3 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,4 mg/l y 2 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende clozapina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 2 mg/l y 200 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 4 mg/l y 150 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 10 mg/l y 100 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende quetiapina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 2 mg/l y 200 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 4 mg/l y 150 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 10 mg/l y 100 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende promazina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 2 mg/l y 200 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 4 mg/l y 150 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 10 mg/l y 100 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende tiotixeno, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,5 mg/l y 20 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 1 mg/l y 10 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 2 mg/l y 8 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende clorpromazina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 2 mg/l y 200 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 4 mg/l y 150 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 5 mg/l y 100 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende droperidol, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,2 mg/l y 20 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,5 mg/l y 10 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 1 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende proclorperazina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,5 mg/l y 20 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 1 mg/l y 15 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 2 mg/l y 10 mg/l.
De forma característica, si el aerosol comprende flufenazina, el aerosol liberado tiene una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,1 mg/l y 10 mg/l. Preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,2 mg/l y 8 mg/l. Más preferiblemente, una densidad de masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,5 mg/l y 5 mg/l.
De forma característica, el aerosol liberado tiene una densidad de partículas de aerosol inhalable superior a 10^{6} partículas/ml. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de partículas de aerosol inhalable superior a 10^{7} o 10^{8} partículas/ml.
De forma característica, tasa de formación de partículas de aerosol inhalable del aerosol de condensación liberados es superior a 10^{8} partículas por segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una tasa superior a 10^{9} partículas por segundo. Más preferiblemente, el aerosol se forma a una tasa superior a 10^{10} partículas inhalables por segundo.
De forma característica, el aerosol de condensación liberado se forma a una tasa superior a 0,5 mg/segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una tasa superior a 0,75 mg/segundo. Más preferiblemente, el aerosol se forma a una tasa superior a 1 mg/segundo, 1,5 mg/segundo o 2 mg/segundo.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende olanzapina, entre 0,2 mg y 20 mg de olanzapina se liberan al mamífero en una única inspiración. Preferiblemente, entre 0,5 mg y 10 mg de olanzapina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 1 mg y 5 mg de olanzapina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende trifluoperazina, entre 0,2 mg y 10 mg de trifluoperazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 0,5 mg y 8 mg de trifluoperazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 1 mg y 5 mg de trifluoperazina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende haloperidol, entre 0,2 mg y 10 mg de haloperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 0,5 mg y 8 mg de haloperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 1 mg y 5 mg de haloperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende loxapina, entre 2 mg y 100 mg de loxapina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 5 mg y 80 mg de loxapina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 10 mg y 50 mg de loxapina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende risperidona, entre 0,1 mg y 5 mg de haloperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 0,2 mg y 3 mg de haloperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 0,4 mg y 2 mg de haloperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende clozapina, entre 2 mg y 200 mg de clozapina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 4 mg y 150 mg de clozapina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 10 mg y 100 mg de clozapina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende quetiapina, entre 2 mg y 200 mg de quetiapina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 4 mg y 150 mg de quetiapina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 10 mg y 100 mg de quetiapina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende promazina, entre 2 mg y 200 mg de promazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 4 mg y 150 mg de promazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 10 mg y 100 mg de promazina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende tiotixeno, entre 0,5 mg y 20 mg de promazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 1 mg y 10 mg de tiotixeno se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 2 mg y 8 mg de tiotixeno se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende clorpromazina, entre 2 mg y 200 mg de clorpromazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 4 mg y 150 mg de clorpromazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 5 mg y 100 mg de clorpromazina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende droperidol, entre 0,2 mg y 20 mg de droperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 0,5 mg y 10 mg de droperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 1 mg y 5 mg de droperidol se liberan al mamífero en una sola inspiración.
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De forma característica, si el aerosol de condensación comprende proclorperazina, entre 0,5 mg y 20 mg de proclorperazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 1 mg y 15 mg de proclorperazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 2 mg y 10 mg de proclorperazina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, si el aerosol de condensación comprende flufenazina, entre 0,1 mg y 10 mg de flufenazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, entre 0,2 mg y 8 mg de flufenazina se liberan al mamífero en una sola inspiración. Más preferiblemente, entre 0,5 mg y 5 mg de flufenazina se liberan al mamífero en una sola inspiración.
De forma característica, el aerosol de condensación liberado produce un pico de concentración plasmática de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotexano, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina en el mamífero en menos de 1 h. Preferiblemente, el pico de concentración plasmática se alcanza en menos de 0,5 h. Más preferiblemente, el pico de concentración plasmática se alcanza en menos de 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 o 0, 005 h (cuantificación arterial).
De forma característica, el aerosol de condensación se utiliza para tratar la psicosis.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un equipo para la liberación de un antipsicótico por vía inhalatoria a un mamífero que comprende: a) una composición que contiene al menos un 5 por ciento en peso de un antipsicótico; y, b) un dispositivo que forma un aerosol del antipsicótico de la composición, para la inhalación por el mamífero. Preferiblemente, la composición comprende al menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o 99,7 por ciento en peso de un antipsicótico.
El dispositivo contenido en el equipo comprende: a) un elemento para calentar la composición de antipsicótico para formar un vapor; b) un elemento que permite que el vapor se enfríe para formar un aerosol; y c) un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol.
En un aspecto del equipo de la presente invención, se proporciona un equipo para la liberación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina a través de vía inhalatoria a un mamífero que comprende: a) una composición que contiene al menos un 5 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina; y b) un dispositivo que forma un aerosol de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina de la composición, para la inhalación por el mamífero. Preferiblemente, la composición comprende al menos un 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99,9 por ciento o 99,7 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o
flufenazina.
El dispositivo contenido en el equipo comprende: a) un elemento para calentar la composición de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina o flufenazina para formar un vapor, b) un elemento que permite enfriar el vapor para formar un aerosol; y, c) un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol.
Breve descripción de la Figura
La Fig. 1 muestra una vista seccional cruzada de un dispositivo utilizado para liberar aerosoles de antipsicóticos a un mamífero por una vía inhalatoria.
Descripción detallada de la invención Definiciones
"Diámetro aerodinámico" de una partícula dada hace referencia al diámetro de una gota esférica con una densidad de 1 g/ml (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de asentamiento de la partícula dada.
"Aerosol" hace referencia a una suspensión de partículas sólidas o líquidas en un gas.
"Densidad de masa del fármaco del aerosol" hace referencia a la masa de un antipsicótico por unidad de volumen de aerosol.
"Densidad de masa del aerosol" hace referencia a la masa de la partícula por unidad de volumen del aerosol.
"Densidad de las partícula del aerosol" hace referencia al número de partículas por unidad de volumen de aerosol.
"Partícula amorfa" hace referencia a una partícula que no contiene más del 50 por ciento en peso de una forma cristalina. Preferiblemente, la partícula no contiene más del 25 por ciento en peso de una forma cristalina. Más preferiblemente, la partícula no contiene más del 10 por ciento en peso de una forma cristalina.
"Producto de degradación del antipsicótico" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de un antipsicótico. La modificación, por ejemplo, puede resultar de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis.
"Clorpromazina" hace referencia a 10-(3-dimetilaminopropil)-2-clorfeninotiazina.
"Producto de degradación de clorpromazina" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de clorpromazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis.
"Clozapina" hace referencia a 8-cloro-1-(4-metil-1-piperzinil)-5H-dibenzo[1,4]benzodiazepina.
"Producto de degradación de clozapina" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación de clozapina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis. Ejemplos de productos de degradación incluyen compuestos de fórmula molecular C_{6}H_{12}N_{2}O y C_{13}H_{8}N_{2}Cl.
"Droperidol" hace referencia a [1-[4-(4-fuorofenil)-4-oxobutil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-uno.
"Producto de degradación de droperidol" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de droperidol. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis. Un ejemplo de producto de degradación es el 2-hidroxibenzimidazol.
"Aerosol de condensación" hace referencia a un aerosol formado por la vaporización de una sustancia seguido por la condensación de la sustancia en un aerosol.
"Flufenazina" hace referencia a 4-[3-[2-trifluometil)-10H-fenotiazina-10-il]propil]-1-piperazina-etanol.
"Producto de degradación de Flufenazina" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de flufenazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis. Ejemplos de productos de degradación incluyen C_{13}H_{8}NSF_{3} (eliminación de la cadena propil sustituida del nitrógeno) y C_{3}H_{8}NOSF_{3} (oxidación de C_{13}H_{8}NSF_{3}).
"Haloperidol" hace referencia a 4-[4-(p-clorofenil)-4-hidroxipiperidinol]-4'-fluorobutirifenona.
"Producto de degradación de haloperidol" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de haloperidol. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis. Un ejemplo de producto de degradación es un compuesto de fórmula molecular C_{11}H_{14}NOCl (eliminación de la cadena lateral propil sustituida del nitrógeno).
"Densidad de masa del fármaco de aerosol inhalable" hace referencia a la densidad de masa del fármaco de aerosol producido por un dispositivo de inhalación y liberado en un volumen típico de inspiración de un paciente.
"Densidad de partículas del aerosol inhalable" hace referencia a la densidad de partículas de aerosol de un tamaño comprendido entre 100 y 5 micras producidas por un dispositivo de inhalación y liberadas en un volumen típico de inspiración de un paciente.
"Loxapina" hace referencia a 2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-dibenz[b,f]-[1,4] oxazepina.
"Producto de degradación de loxapina" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de loxapina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis.
"Diámetro aerodinámico mediano de masa" o "MMAD" de un aerosol hace referencia al diámetro aerodinámico para el cual la mitad de la masa de las partículas del aerosol está compuesta por partículas con un diámetro aerodinámico superior al MMAD y la otra mitad por partículas con un diámetro aerodinámico inferior al MMAD.
"Olanzapina" hace referencia a 2-metil-4-(4-metil)-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina.
"Producto de degradación de olanzapina" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de olanzapina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis. Ejemplos de productos de degradación son C_{12}H_{10}N_{2}OS (reemplazamiento del grupo de piperazina con OH) y C_{5}H_{12}N_{2} (1-metilpiperazina).
"Proclorperazina" hace referencia a 2-cloro-10-[3-4(-metil-1-piperazinil)propil]-10H-fenotiazina.
"Producto de degradación de proclorperazina" hace referencia a un compuesto que es resultado de una modificación química de proclorperazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis.
"Promazina" hace referencia a N,N-dimetil-10H-fenotiazina-10-propanamina.
"Producto de degradación de promazina" hace referencia a un compuesto resulta de una modificación química de promazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis.
"Quetiapina" hace referencia a 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazina)etoxi]-etanol.
"Producto de degradación de quetiapina" hace referencia a un compuesto resulta de una modificación química de quetiapina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis.
"Tasa de formación del aerosol" hace referencia a la masa de las partículas de aerosol producidas por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
"Tasa de formación de partículas de aerosol inhalable" hace referencia al número de partículas de tamaño comprendido entre 100 nm y 5 micras producidas por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
"Tasa de formación del aerosol del fármaco" hace referencia a la masa del antipsicótico aerosolizado producido por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
"Risperidona" hace referencia a 3-[2-[4-(fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
"Producto de degradación de risperidona" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de risperidona. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis.
"Velocidad de asentamiento" hace referencia a la velocidad terminal de una partícula de aerosol que sufre un asentamiento gravitacional en el aire.
"Tiotexeno" hace referencia a 9-[3-4(metil-1-piperazinil)propilideno-2-(dimetilsulfonamido)tioxanteno.
"Producto de degradación de tiotexeno" hace referencia a un compuesto que resulta de una modificación química de tiotexeno. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis. Un ejemplo de un producto de degradación es un compuesto de fórmula química C_{13}H_{9}NO_{4}S_{2}.
"Tiofluoperazina" hace referencia a 2-trifluoro-metil-10-[3'-(metil-4-piperazinil)-propil]fenotiazina.
"Producto de degradación de trifluoperazina" hace referencia a un compuesto que resulta de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación y la hidrólisis. Un ejemplo de un producto de degradación es C_{11}H_{8}NSF_{3} (eliminación de la cadena lateral de propil sustituida del nitrógeno).
"Volumen típico de inspiración de un paciente" hace referencia a 1 l para un adulto y 15 ml/Kg para un paciente pediátrico.
"Vapor" hace referencia a un gas, un "fase de vapor" hace referencia a una fase gaseosa. El término "vapor térmico" hace referencia a una fase de vapor, aerosol, o mezcla de fases de aerosol-vapor, formada preferiblemente por calentamiento.
Formación de aerosoles que contienen antipsicóticos
Cualquier procedimiento adecuado se utiliza para formar aerosoles de la presente invención. Un procedimiento preferido, sin embargo, implica el calentamiento de una composición que comprende un antipsicótico para formar un vapor, seguido del enfriamiento del vapor para que se condense con el fin de proporcionar un aerosol que contenga el antipsicótico (aerosol de condensación). La composición se calienta en una de las 4 formas posibles: como compuesto puro activo (por ejemplo, olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotexano clorpromazina, droperidol o flufenazina puros); como una mezcla de compuesto activo y un excipiente aceptable farmacéuticamente; como una sal del compuesto activo puro; y como una mezcla de sal de compuesto activo y un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Las formas de una sal de antipsicóticos (por ejemplo, olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotexano clorpromazina, droperidol o flufenazina) están disponibles comercialmente o bien se obtienen a partir de las bases libres correspondientes mediante utilización de procedimientos bien conocidos en la materia. Diversas sales son aceptables farmacéuticamente para la aerosolización. Dichas sales incluyen, sin limitación, las siguientes: sal de ácido clohídrico, de ácido bromídrico, de ácido acético, de ácido maleico, de ácido fórmico y de ácido fumárico.
Los excipientes aceptables farmacéuticamente pueden ser volátiles o no volátiles. Los excipientes volátiles, cuando se calientan, se volatilizan, aerosolizan e inhalan al mismo tiempo que el antipsicótico. Las distintas clases de dichos excipientes son conocidas en la materia e incluyen, sin limitación, solventes gaseosos, fluidos supercríticos, líquidos y sólidos. La lista siguiente es un ejemplo de vehículos dentro de dos clases: agua; terpenos, como el mentol; alcoholes, como el etanol, propilén glicol, glicerol y otros alcoholes similares; dimetilformamida; dimetilacetamida; cera; dióxido de carbono supercrítico; hielo seco; y mezclas de lo mismo.
Los soportes sólidos sobre los que se calienta la composición son de diversas formas. Ejemplos de dichas formas incluyen, sin limitación, cilindros de menos de 1,0 mm de diámetro, cajas de menos de 1,0 mm de grosor y virtualmente cualquier forma permeable con poros pequeños (por ejemplo, inferiores a 1,0 mm de tamaño). Preferiblemente, los soportes sólidos proporcionan un cociente amplio de superficie respecto a volumen (por ejemplo, superior a 100 por metro) y un cociente de superficie respecto a la masa amplio (por ejemplo, superior a 1 cm^{2} por gramo).
Un soporte sólido de una forma también puede transformarse en otra forma con propiedades distintas. Por ejemplo, una hoja plana de 0,25 mm de grosor tiene un cociente de superficie respecto a volumen de aproximadamente 8000 por metro. Enrollando la hoja en un cilindro hueco de 1 cm de diámetro produce un soporte que retiene el mayor cociente superficie:masa de la hoja original pero que tiene un cociente superficie:volumen inferior (aproximadamente 400 por metro).
Para construir soportes sólidos se utilizaron diversos materiales distintos. Las clases de dichos materiales incluyen, sin limitación, metales, materiales inorgánicos, materiales carbonáceos y polímeros. Los siguientes ejemplos de las clases de materiales: aluminio, plata, oro, acero inoxidable, cobre y tungsteno; sílice, vidrio, silicio y aluminio; grafito, carbones porosos, hilos y fieltros de carbono; politetrafluoroetileno y polietilén glicol. También se pueden utilizar combinaciones de materiales y variantes recubiertas de materiales.
Cuando se utiliza el aluminio como un soporte sólido, la hoja de aluminio es un material adecuado. Ejemplos de materiales basados en sílice, aluminio y silicio incluyen el sílice amorfo S-5631 (Sigma, ST Louis, MO), BCR171 (un aluminio de área de superficie definida superior a 2 m^{2}/g de Aldrich, St Louis, MO) y una galleta de silicio tal como se utiliza en los hilos y fieltros ce carbono del semiconductor industrial están disponibles en American Kynol, Inc., New York, NY. Las resinas de cromatografía como el octadeciclosilano unido químicamente a un sílice poroso son ejemplos de variantes recubiertas de sílice.
El calentamiento de las composiciones antipsicóticas se realizó utilizando cualquier procedimiento adecuado. Ejemplos de procedimientos por los que el calor puede generarse incluyen el siguiente: pasaje de corriente a través de un elemento de resistencia eléctrica; absorción de radiación electromagnética, como el microondas o el láser; reacciones químicas exotérmicas, como la solvatación exotérmica, la hidratación o los materiales pirofóricos y la oxidación de materiales de combustión.
Liberación de aerosoles que contienen el antipsicótico
Los aerosoles que contienen el antipsicótico de la presente invención se liberan a un mamífero mediante la utilización de un dispositivo de inhalación. Si el aerosol es un aerosol de condensación, el dispositivo tiene al menos tres elementos: un elemento para calentar una composición que contiene el antipsicótico para formar vapor, un elemento que permite que el vapor se enfríe, proporcionando de este modo un aerosol de condensación; y un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol. Diversos procedimientos de calentamiento adecuados se han descrito más arriba. El elemento que permite el enfriamiento es, en la forma más simple, una vía de pasaje inerte que conecta el medio de calentamiento con el medio de inhalación. El elemento que permite la inhalación es un portal de salida del aerosol que forma una conexión entre el elemento enfriador y el sistema respiratorio del mamífero.
Un dispositivo utilizado para liberar el aerosol que contiene el antipsicótico se describe en la Fig. 1. El dispositivo de liberación 100 tiene un extremo proximal 102 y un extremo distal 104, un módulo de calentamiento 106, una fuente de polvo 108 y una pieza bucal 110. Una composición antipsicótica se deposita sobre una superficie 112 del módulo de calentamiento 106. Después de la activación de un interruptor activado por el usuario, la fuente de polvo 108 inicia el calentamiento del módulo de calentamiento 106 (por ejemplo, a través de la ignición de combustible o del paso de corriente a través de un elemento resistente al calentamiento). La composición de antipsicótico se volatiliza debido al calentamiento del módulo de calentamiento 106 y se condensa para formar un aerosol de condensación antes de alcanzar la pieza bucal 110 en el extremo proximal del dispositivo 102. El flujo de aire desde el extremo del dispositivo distal 104 a la pieza bucal 
\hbox{110 porta el aerosol de  condensación a la
pieza bucal 110, en donde es inhalado por el mamífero.}
Los dispositivos, si se desea, contienen diversos componentes para facilitar la liberación de aerosoles que contienen antipsicóticos. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir cualquier componente conocido en la materia para controlar el tiempo de aerosolización del fármaco relativo a la inhalación (por ejemplo, respiración), para proporcionar un control a los pacientes sobre la tasa y/o volumen de inhalación, para prevenir una utilización excesiva (es decir, un bloqueo), para prevenir un uso por individuos no autorizados, y/o registrar las dosificaciones.
Dosificación de aerosoles que contienen antipsicóticos
La cantidad de dosificación en la forma de aerosol no es superior generalmente al doble de la dosis estándar del fármaco ingerido oralmente. Por ejemplo, la olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotexano, clorproazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina se proporcionan a concentraciones de 10 mg, 7,5 mg a 10 mg, 2mg, 30 mg a 50 mg, 2 mg a 8 mg, 150 mg, 75 mg, 50 mg a 100 mg, 10 mg a 100 mg, 1 mg, 5 mg y 1 mg respectivamente para el tratamiento de la psicosis. Como los aerosoles, 0,2 mg a 20 mg de olanzapina, 0,2 mg a 10 mg de trifluoperazina, 0,2 mg a 10 mg de haloperidol, 2 mg a 100 mg de loxapina, 0,1 mg a 5 mg de risperidona, 2 mg a 200 mg de clozapina, 2 mg a 200 mg de quetiapina, 2 mg a 200 mg de promazina, 0,5 mg a 20 mg de tiotexeno, 2 mg a 200 mg de clorpromazina, 0,2 mg a 20 mg de droperidol, 0,5 mg a 20 mg de proclorperazina, y 0,1 mg a 10 mg de flufenazina se proporcionan generalmente por inspiración para la misma indicación. Una dosificación típica de un aerosol que contiene un antipsicótico se administra tanto como una inhalación única o como una serie de inhalaciones tomadas a intervalos de una hora o menos (la dosificación debe ser igual a la suma de las cantidades inhaladas). Si el fármaco se administra como una serie de inhalaciones, una cantidad distinta puede liberarse en cada inhalación.
Es posible determinar la dosis adecuada de aerosoles que contienen antipsicóticos para tratar una condición particular con procedimientos como experimentos con animales y un ensayo clínico de dosis-respuesta (Fase I/II). Un experimento con animales implica cuantificar las concentraciones en plasma del fármaco en un animal después de su exposición con el aerosol. Los mamíferos como los perros o los primates se utilizan típicamente en dichos estudios, ya que sus sistemas respiratorios son similares a los del hombre. Los niveles de dosis inicial para probar en humanos son generalmente inferiores o iguales a la dosis de un modelo de mamífero que resulte en niveles plasmáticos del fármaco asociados con un efecto terapéutico en humanos. Se realiza entonces un ajuste de dosis en humanos, hasta obtener una respuesta terapéutica óptima o una toxicidad limitante de la dosis.
Análisis de aerosoles que contienen el antipsicótico
La pureza del aerosol que contiene el antipsicótico se determinó utilizando diversos procedimientos, cuyos ejemplos se describen en Sekine y col., Journal of Forensic Science 32:1271-1280 (1987) y Martin y col., Journal of Analytic Toxicology 13:158-162 (1989). Un procedimiento que implica la formación del aerosol en un dispositivo a través del cual fluye un gas (por ejemplo, flujo de aire) se mantiene, por lo general entre 0,4 y 60 l/min). El flujo de gas lleva el aerosol a una o más trampas. Después de su aislamiento de la trampa, el aerosol se somete a una técnica analítica, como una cromatografía de gas o líquida, que permite determinar la pureza de la composición.
Para la regida del aerosol se utilizan trampas diversas. La lista siguiente contiene ejemplos de dichas trampas: filtros, lana de vidrio, impactores, trampas de solventes, como etanol en hielo seco, metanol, acetona y diclorometano a varios pHs; jeringas que muestrean el aerosol; recipientes vacíos, de baja presión (por ejemplo al vacío) a donde se arrastra el aerosol; y recipientes vacíos que rodean y engloban completamente el dispositivo generador del aerosol. Si se utilizan un sólido como la lana de vidrio, se extrae generalmente con un solvente como el etanol. El extracto del solvente se somete a un análisis en lugar del sólido (es decir, la lana de vidrio). Si se utiliza una jeringa o un recipiente, éste se extrae de forma similar con un solvente.
La cromatografía de gas o líquida citada más arriba contiene un sistema de detección (es decir, un detector). Dichos sistemas de detección son bien conocidos en la materia e incluyen, por ejemplo, la ionización por llama, la fotoabsorción y la espectrometría de masas. Una ventaja de un detector de espectrometría de masas es que puede utilizarse para determinar la estructura de productos de degradación del antipsicótico.
La distribución del tamaño de partículas de un aerosol que contiene un antipsicótico se determina utilizando cualquier procedimiento adecuado en la materia (por ejemplo la impactación en cascada). Un Impactor en Cascada no viable de Estadio Ocho de Andersen (Andersen Instruments, Smyrna, GA) unido a un tubo de aspiración por un modelo de garganta (garganta USP, Andersen Instruments, Smyrna, GA) es un sistema utilizado para estudios de impactación en cascada.
La densidad de la masa del aerosol inhalable se determina por ejemplo, mediante liberación de un aerosol que contiene el fármaco en una cámara confinada mediante un dispositivo de inhalación y se cuantifica la masa recogida en la cámara. Típicamente, el aerosol es arrastrado al interior de la cámara por un gradiente de presión entre el dispositivo y la cámara, en donde la cámara tiene una presión inferior al dispositivo. El volumen de la cámara debería ser equivalente a aproximadamente el volumen típico de inspiración de un paciente que inhala.
La densidad de masa del fármaco del aerosol se determina, por ejemplo, mediante liberación de un aerosol que contiene el fármaco en una cámara confinada mediante un dispositivo de inhalación y cuantificación de la cantidad recogida en la cámara del compuesto del fármaco activo. Típicamente, el aerosol es arrastrado al interior de la cámara por un gradiente de presión entre el dispositivo y la cámara, en donde la cámara tiene una presión inferior al dispositivo. El volumen de la cámara debería ser equivalente a aproximadamente el volumen típico de inspiración de un paciente que inhala. La cantidad del compuesto de fármaco activo recogido en la cámara se determina por extracción de la cámara, análisis cromatográfico del extracto y comparación de resultados del análisis cromatográfico con los de un estándar que contiene cantidades conocidas del fármaco.
La densidad de partículas de aerosol inhalables se determina, por ejemplo, mediante liberación del fármaco en fase de aerosol a una cámara confinada mediante un dispositivo de inhalación y cuantificación del número de partículas de un tamaño determinado recogidas en la cámara. El número de partículas de un tamaño determinado puede cuantificarse directamente según las propiedades de dispersión de luz de las partículas. Alternativamente, el número de partículas de un tamaño determinado se determina cuantificando la masa de partículas en el intervalo de tamaño dado y calculando el número de partículas según la masa de la manera siguiente: Número total de partículas = suma (del intervalo de tamaño de 1 a N) del número de partículas en cada intervalo de tamaño. Número de partículas en un intervalo de tamaño dado = Masa en el intervalo de tamaño/Masa de una partícula típica en el intervalo de tamaño. La masa de un partícula típica en un intervalo de tamaño dado =\pi*D*\varphi/6, donde D es un diámetro de partícula característico en el intervalo de tamaño (generalmente, la media de MMADs que define el intervalo de tamaño) en micras, \varphi es la densidad de la partícula (en g/ml) y la masa se da en unidades de picogramos (g^{-12}).
La tasa de formación de partículas de aerosol inhalables se determina, por ejemplo, mediante liberación del fármaco en fase aerosol dentro de una cámara confinada mediante un dispositivo de inhalación. La liberación se realiza durante un determinado periodo de tiempo (por ejemplo 3 s), y el número de partículas de un tamaño dado recogido en la cámara se determina tal como se describió más arriba. La tasa de formación de partículas es igual al número de partículas de 100 nm a 5 micras recogidas dividido por la duración del tiempo de recogida.
La tasa de formación del aerosol se determina, por ejemplo, mediante liberación del fármaco en fase de aerosol en una cámara confinada mediante un dispositivo de inhalación. La liberación se realiza durante un determinado periodo de tiempo (por ejemplo 3 s), y el número de partículas de un tamaño dado recogido se determina mediante pesado de la cámara antes y después de la liberación de las partículas en cuestión. La tasa de formación del aerosol es igual al aumento en masa de la cámara dividido por la duración del tiempo de recogida. Alternativamente, si un cambio en la masa del dispositivo de liberación o del componente del mismo sólo puede ocurrir tras la liberación de las partículas en fase de aerosol, la masa de las partículas es equivalente a la masa perdida del dispositivo o del componente durante la liberación del aerosol. En dicho caso, la tasa de formación de aerosol es equivalente a la disminución en masa del dispositivo o componente durante el evento de liberación dividido por la duración del evento de liberación.
La tasa de formación de aerosol del fármaco se determina, por ejemplo, mediante la liberación de un antipsicótico que contiene el aerosol dentro de una cámara confinada mediante un dispositivo de inhalación durante un periodo determinado de tiempo (por ejemplo 3 s). Si el aerosol es un antipsicótico puro, la cantidad de fármaco recogido en la cámara se cuantifica tal como se describió más arriba. La tasa de formación del aerosol del fármaco es equivalente a la cantidad de un antipsicótico recogido en la cámara dividido por la duración del tiempo de recogida. Si el antipsicótico que contiene el aerosol comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente, entonces se multiplica la tasa de formación de aerosol por el porcentaje del antipsicótico en el aerosol, lo que proporciona la tasa de formación del aerosol del fármaco.
Utilidad de los aerosoles que contienen antipsicóticos
El antipsicótico que contiene aerosoles de la presente invención se utilizan típicamente para el tratamiento de la psicosis.
Los ejemplos siguientes se proporciona a modo de ilustración, en lugar de limitación, de la presente invención.
El trifluoperazina, haloperidol, loxapina, quetiapina, promazina, tiotexeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina dimaleato, y flufenazina se obtuvieron de Sigma (www.sigma-aldrich.com). Risperidona se obtuvo de Sigma RBI (www.sigam-aldrich.com). La Quetiapina se obtuvo de tabletas SEROQUEL® de Farmacia. Clozapina y olanzapina se obtuvieron gratuitamente de Reddy/Cheminor. La clozapina y la olanzapina están también disponibles comercialmente (aislamiento utilizando procedimientos estándares en la materia de CLOZARIL® y ZYPREXA®, respectivamente). Otros antipsicóticos pueden obtenerse de forma similar.
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Ejemplo 1
Procedimiento general para la obtención de una sal del compuesto
Aproximadamente 1 g de sal (por ejemplo, mono hidrocloruro) se disuelve en agua desionizada (^{\sim}30 ml). Se añaden 3 equivalentes de hidróxido sódico (NaOH 1 N) gota a gota a la solución y se analiza el pH para asegurar que es básico. La solución acuosa se extrae cuatro veces con diclorometano (^{\sim}50 ml) y los extractos se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se filtran. La solución orgánica filtrada se concentra con un evaporador rotatorio para proporcionar la base libre deseada. Si fuera necesario, la purificación de la base libre se realiza con procedimientos estándares como la cromatografía o la recristalización.
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Ejemplo 2
Procedimiento general para los compuestos de volatilización de bombilla halógena
Una solución del fármaco en aproximadamente 120 \mul de diclorometano se recubre sobre una pieza de 3,5 x7,5 cm de una hoja de aluminio (previamente limpiada con acetona). El diclorometano se evapora. La lámina recubierta se envuelve alrededor de un tubo halógeno de 300 watios (Feit Electric Company, Pico Rivera, CA), que se inserta en un tubo de vidrio sellado por un extremo con un tapón de goma. Haciendo pasar 90 V o 108 V (proclorperazina) de corriente alterna (conducido por una línea eléctrica controlada por un autotransformador Variac a través de una bombilla para 3,5 s o 2,25 s (proclorperazina) (recubrimiento del fármaco de 0,01 mg a 8 mg) o para 5 s (recubrimiento del fármaco >8 mg) que permite el vapor térmico (incluyendo el aerosol), que se recoge sobre las paredes del tubo de vidrio. Se utiliza el análisis por HPLC de fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm para determinar la pureza del aerosol. (Si es necesario, el sistema se limpia con argón antes de la volatilización). Para obtener aerosoles de mayor pureza, se puede recubrir una cantidad inferior de fármaco, lo que proporciona una película más fina para calentar. Una disminución lineal en el grosor de la película se asocia con una disminución lineal de impurezas.
La Tabla 1, a continuación, proporciona los resultados de los fármacos volatilizados utilizando el procedimiento general citado anteriormente.
TABLA 1
1
Ejemplo 3
Tamaño de las partículas, Densidad de las partículas, y tasa de formación de partículas inhalables del aerosol de Olanzapina
Una solución de 12,9 mg de olanzapina en 200 \mul de diclorometano se esparció como una capa fina sobre la porción central de un hoja de aluminio de 3,5 x 7 cm. El diclorometano se evaporó. La hoja de aluminio se enrolló alrededor de un tubo halógeno de 300 watios, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Ambas salidas del tubo se sellaron con parafilm, y se insertaron 15 agujas para mantener el flujo. La tercera abertura se conectó a un frasco de vidrio de cuello-3 de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó posteriormente a un pistón amplio capaz de pasar 1,1 l de aire a través del frasco. Se hizo pasar corriente alterna a través del tubo halógeno aplicando 90 V con un autotransformador Variac conectado a una línea de potencia de 110 V. Al cabo de 1 s, apareció un aerosol y se arrastró dentro del frasco de 1l mediante un pistón, y la recogida del aerosol se finalizó al cabo de 6 s. El aerosol se analizó mediante conexión del frasco de 1 l a un impactor en cascada no viable Andersen de estadio ocho. Los resultados se muestran en la tabla 2. El MMAD del aerosol recogido fue de 1,6 micras con una desviación estándar de 1,7. También se muestra en la tabla 2 el número de pacientes recogidos en los diversos estadios del impactor en cascada, dado que la masa recogida en el estadio dividida por la masa de una partícula típica atrapada en dicho estadio. La masa de una sola partícula de diámetro D se proporciona por el volumen de la partícula, \piD^{3}/6, multiplicado por la densidad del fármaco (1 g/cm^{3}). La densidad de la partícula de aerosol inhalable es la suma de los números de partículas recogidas en los estadios 3 a 8 del impactor dividido por el volumen de recogida de 1 l, lo que resulta en una densidad de la partícula de aerosol inhalable es de 4,5x10^{6} partículas/ml. La tasa de la formación de partículas de aerosol inhalable es la suma, de los números de partículas recogidas en los estadios 3 a 8 del impactor por el tiempo de formación de 6 s, lo que resulta en una tasa de formación de partículas de aerosol inhalable de 7,6x10^{8} partículas/segundo.
TABLA 2 La determinación de las características de un aerosol de condensación de olanzapina mediante impactación en cascada utilizando un impactor en cascada no viable de estadio 8 de Andersen funciona a 1 pie cúbico por minuto de flujo de aire
2
Ejemplo 4
Densidad de masa del fármaco y tasa de formación del aerosol del fármaco de aerosol de Olanzapina
Una solución de 11,3 mg de olanzapina en 200 \mul de diclorometano se esparció sobre una capa fina de una porción central de 3,5 cm x 7 cm de una hoja de aluminio. Se dejó evaporar el diclorometano. La hoja de aluminio se enrolló alrededor de un tubo halógeno de 300 watios, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Ambas salidas del tubo se sellaron con parafilm, y se insertaron 15 agujas para mantener el flujo. La tercera abertura se conectó a un frasco de vidrio de cuello-3 de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó posteriormente a un pistón amplio capaz de pasar 1,1 l de aire a través del frasco. Se hizo pasar corriente alterna a través del tubo halógeno aplicando 90 V con un variac conectado a una línea de potencia de 110 V. Al cabo de pocos segundos, apareció el aerosol y se arrastró dentro del frasco de 1 l usando un pistón, la formación de aerosol finalizó a los 6 s. Se dejó sedimentar el aerosol sobre las paredes del frasco de 1 l durante aproximadamente 30 minutos. El frasco se extrajo con acetonitrilo y el extracto se analizó mediante HPLC con detección mediante absorción de luz a 225 nm. La comparación con los estándares que contenían cantidades conocidas de olanzapina demostró que se habían recogido en el frasco 1,2 mg de olanzapina de pureza >99%, lo que resultaba en una densidad de masa del fármaco de aerosol de 1,2 mg/l. Se pesó la hoja de aluminio sobre la que previamente se había depositado la olanzapina como recubrimiento. De los 11,3 mg originalmente dispuestos como recubrimiento en la hoja de aluminio, 7,1 mg del material correspondían al aerosolizado en el periodo de 6 s, lo que implicaba una tasa de formación del aerosol de 1,2 mg/s.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la conveniencia del lector. Ésta no forma parte del documento de la patente Europea. Aunque se ha tenido mucho cuidado al compilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones, por lo que la EPO declina cualquier responsabilidad a este respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet WO 9735562 [0002]
\bullet WO 0027359 A [0002]
Bibliografía no relacionada con patentes citada en la descripción
\bulletSEKINE y col. Journal of Forensic Science, 1987, vol. 32, 1271-1280 [0149]
\bulletMARTIN y col., Journal of Analytical Toxicology, 1989, vol. 13, 158-162 [0149]

Claims (25)

1. Aerosol de condensación que contiene un antipsicótico seleccionado a partir del grupo que consiste en olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotexeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina y flufenazina en donde:
a)
dicho aerosol de condensación comprende partículas que contienen menos de un 10 por ciento en peso de productos de degradación del antipsicótico; y
b)
el mencionado aerosol de condensación tiene un MMAD inferior a 5 \mum.
2. Aerosol de condensación según la reivindicación 1, formado por la volatilización del antipsicótico en condiciones efectivas para producir un vapor del antipsicótico y la condensación del vapor para formar las mencionadas partículas.
3. Aerosol de condensación según la reivindicación 2, en donde dicha volatilización incluye el calentamiento de un soporte sólido recubierto con una composición que comprende el antipsicótico para volatilizar el antipsicótico de la composición de recubrimiento.
4. Aerosol de condensación según la reivindicación 2 o 3, en donde dicha condensación incluye el facilitar el enfriamiento del vapor.
5. Aerosol de condensación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dichas partículas comprenden menos del 5 por ciento en peso de productos de degradación del antipsicótico.
6. Aerosol de condensación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dichas partículas comprenden menos del 2,5 por ciento en peso de productos de degradación del antipsicótico.
7. Aerosol de condensación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho aerosol de condensación comprende al menos un 5 por ciento en peso del antipsicótico.
8. Aerosol de condensación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho aerosol de condensación comprende al menos un 90 por ciento en peso del antipsicótico.
9. Aerosol de condensación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho aerosol de condensación tiene un MMAD inferior a 3 \mum.
10. Aerosol de condensación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para utilizar en la terapia de inhalación.
11. Composición para la liberación del antipsicótico, la cual comprende un aerosol de condensación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Procedimiento de producción de un antipsicótico en una forma de aerosol que comprende:
a)
la volatilización de un antipsicótico seleccionado a partir del grupo que consisten en olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotexeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina y flufenazina en condiciones efectivas para producir una composición que comprende al menos el 5 por ciento del antipsicótico,
en donde, dicha volatilización comprende el calentamiento de una composición que contiene al menos un 5 por ciento en peso del antipsicótico; y
b)
condensación del vapor proporcionando así partículas que contienen el aerosol de condensación con menos de un 10 por ciento en peso de productos de degradación del antipsicótico y tienen un MMAD inferior a 6 \mum.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en donde el paso a) comprende el calentamiento de un soporte sólido recubierto con una composición que comprende el antipsicótico para la volatilización del mencionado antipsicótico a partir de la composición de recubrimiento.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, en donde el paso a) comprende el calentamiento de un soporte sólido sobre el cual se deposita una composición que contiene el antipsicótico, con el fin de volatilizar dicho antipsicótico a partir de la composición depositada.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el paso b) comprende el facilitar el enfriamiento del vapor con lo que se proporciona el aerosol de condensación.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde dichas partículas comprenden menos del 5 por ciento en peso de productos de degradación del antipsicótico.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde dichas partículas comprenden menos de un 12,5 por ciento en peso de productos de degradación del antipsicótico.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en donde dicho aerosol de condensación comprende a menos un 90 por ciento en peso del antipsicótico.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en donde dichas partículas se forman a una tasa superior 0,5 mg/s.
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en donde dichas partículas se forman a una tasa superior 1 mg/s.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, en donde dicho aerosol de condensación tiene un MMAD inferior a 3 \mum.
22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21, en donde dicho aerosol de condensación es para utilizar en la terapia de inhalación.
23. Equipo para la liberación de un aerosol de condensación del antipsicótico, en donde el equipo comprende:
a)
una composición que contiene un antipsicótico seleccionado a partir del grupo que consiste en olanzapina, trifuoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotexeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, y flufenazina, en donde la composición contiene por lo menos un 5 por ciento en peso del antipsicótico; y
b)
un dispositivo que forma un aerosol de condensación que contiene el antipsicótico de la composición;
en donde el dispositivo comprende:
i)
un elemento para calentar la composición para formar un vapor;
j)
un elemento que permite enfriar el vapor para formar un aerosol de condensación; y
k)
un elemento que permite la inhalación del aerosol.
24. Equipo según la reivindicación 23, en donde el aerosol de condensación es para utilizar en la terapia de inhalación.
25. Equipo según la reivindicación 23 o 24, en donde el aerosol es tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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