ES2312018T3 - Peptidos radiofluorados. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para radiofluoración que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Ia): (Ver fórmula) en la que X 7 es bien -NH2 o bien (Ver fórmula) en la que a es un número entero de 1 a 10, y b es un número entero de 2 a 20, con un compuesto de fórmula (II): (Ver fórmula) en la que: n es un número entero de 0 a 20; m es un número entero de 0 a 10; Y es hidrógeno, alquilo C1 - 6 (tal como metilo), o fenilo para dar un compuesto de fórmula (IIIa): (Ver fórmula) en la que m, n e Y se definen como para el compuesto de fórmula (II) y X 7 y b son como se definen para el compuesto de fórmula (Ia).
Description
Péptidos radiofluorados.
La presente invención se refiere a compuestos
basados en péptidos nuevos y su uso para formación de imágenes
diagnósticas usando tomografía de emisión de positrones (PET). Más
específicamente la invención se refiere al uso de tales compuestos
basados en péptidos como vectores de marcado como objetivo que se
unen a receptores asociados con angiogénesis, en particular
receptores de integrinas, por ejemplo, el receptor de integrinas
\alphav\beta3. Tales compuestos se pueden usar así para
diagnóstico o terapia de, por ejemplo enfermedades malignas,
enfermedades del corazón, endometriosis, enfermedades relacionadas
con la inflamación, artritis reumatoide y sarcoma de Kaposi. Se
refiere adicionalmente a procedimientos y reactivos para producción
de tales compuestos basados en péptidos.
La aplicación de péptidos bioactivos
radiomarcados para formación de imágenes diagnósticas está ganando
importancia en la medicina nuclear. Las moléculas biológicamente
activas que interaccionan selectivamente con tipos celulares
específicos son útiles para la administración de radioactividad a
los tejidos objetivo. Por ejemplo, los péptidos radiomarcados
tienen potencial significativo para la administración de
radionúclidos a tejidos tumorales, infartados, e infectados para
formación de imágenes diagnósticas y radioterapia. ^{18}F, con su
semivida de aproximadamente 110 minutos, es el núclido emisor de
positrones de elección para muchos estudios de formación de
imágenes de receptor. Por lo tanto, los péptidos bioactivos marcados
con ^{18}F tienen gran potencial químico debido a su utilidad en
PET para detectar y caracterizar cuantitativamente una amplia
diversidad de enfermedades.
Se pueden formar nuevos vasos sanguíneos
mediante dos mecanismos diferentes: vasculogénesis o angiogénesis.
La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos
ramificándose a partir de vasos existentes. El estímulo principal
para este proceso puede ser el suministro inadecuado de nutrientes y
oxígeno (hipoxia) a células en un tejido. Las células pueden
responder segregando factores angiogénicos, de los que hay muchos,
un ejemplo que se refiere frecuentemente, es el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos factores inician la
secreción de enzimas proteolíticas que rompen las proteínas de la
membrana basal, así como los inhibidores que limitan la acción de
estas enzimas potencialmente dañinas.
El otro efecto prominente de los factores
angiogénicos es causar que las células endoteliales migren y se
dividan. Las células endoteliales que se unen a la membrana basal,
que forman una lámina continua alrededor de los vasos sanguíneos en
el lado contraluminal, no sufren mitosis. El efecto combinado de la
pérdida de unión y señales de los receptores para factores
angiogénicos es causar que las células endoteliales se muevan, se
multipliquen, y se reordenen a sí mismas, y finalmente sinteticen
una membrana basal alrededor de los nuevos vasos sanguíneos.
La angiogénesis es prominente en el crecimiento
y remodelación de tejidos, incluyendo curación de heridas y
procesos inflamatorios. Los tumores deben iniciar angiogénesis
cuando alcanzan tamaño milimétrico con el fin de mantener alta su
velocidad de crecimiento. La angiogénesis está acompañada por
cambios característicos en células endoteliales y su ambiente. La
superficie de estas células se remodeló en preparación para
migración, y se exponen estructuras crípticas donde la membrana
basal está degradada, además de la diversidad de proteínas que
están implicadas en llevar a cabo y controlar proteolisis. En el
caso de tumores, la red resultante de vasos sanguíneos está
usualmente desorganizada, con la formación de acodaduras agudas y
también de derivaciones arteriovenosas. La inhibición de
angiogénesis se considera también que es una estrategia prometedora
para terapia antitumoral. Las transformaciones que acompañan
angiogénesis son también muy prometedoras para diagnóstico, siendo
un ejemplo enfermedad maligna, pero el concepto muestra también gran
promesa en inflamación y una diversidad de enfermedades
relacionadas con inflamación, incluyendo aterosclerosis, siendo los
macrófagos de lesiones ateroscleróticas tempranas fuentes
potenciales de factores angiogénicos.
Muchos ligandos implicados en adición celular
contienen la secuencia de tripéptido
arginina-glicina-ácido aspártico (RGD). La
secuencia de RGD parece actuar como un sitio de reconocimiento
principal entre los ligandos que presentan esta secuencia y los
receptores sobre la superficie de las células. Se cree generalmente
que las interacciones secundarias entre el ligando y el receptor
potencian la especificidad de la interacción. Estas interacciones
secundarias pueden tener lugar entre restos del ligando y el
receptor que están inmediatamente adyacentes a la secuencia RGD o a
sitios que están distantes de la secuencia RGD.
El marcado como objetivos y la formación de
imágenes eficientes de receptores de integrinas asociados con
angiogénesis in vivo demandan por lo tanto un vector basado
en RGD selectivo, de alta afinidad que sea químicamente resistente
y estable. Además, la vía de excreción es un factor importante
cuando se diseñan agentes de formación de imágenes con el fin de
reducir problemas con los antecedentes.
El documento WO 03/006491 describe compuestos
basados en péptidos que marcan como objetivos receptores de
integrinas asociados con angiogénesis. Sin embargo, existe una
necesidad para tales compuestos basados en péptidos adicionales que
tienen utilidad para técnicas de formación de imágenes diagnósticas
tales como PET. La solicitud internacional en trámite junto con el
presente documento WO20004/080492 describe procedimientos adecuados
para marcar vectores biológicamente activos con ^{18}F. Pero hay
aún una necesidad de compuestos basados en péptidos que se puedan
preparar rápida y eficientemente y aún tengan la actividad biológica
deseada.
\newpage
El documento WO 03/080544 describe
procedimientos y reactivos para fluoración con [^{18}F] usando
tioles. Poethke y col., J. Nucl. Med. 45 (5),
892-902 describe procedimientos de radiofluoración
para ciertos péptidos usando [^{18}F]fluorobenzaldehído.
El documento WO2005/012335 describe ciertos péptidos de RGD
marcados.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para radiofluoración que comprende
reacción de radiofluoración de un compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{7} es bien -NH_{2}
o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a es un número entero de
1 a 10, preferiblemente a es 1 y b es un número entero de 2 a 20, y
es preferiblemente de 3 a 10; lo más preferiblemente 5; con un
compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es un número entero de 0 a 20;
m es un número entero de 0 a 10;
Y es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} (tal como metilo), o fenilo
\newpage
para dar un compuesto de fórmula (IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, n e Y se definen como
para el compuesto de fórmula (II) y X^{7} y b son como se definen
para el compuesto de fórmula
(Ia).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado, por ejemplo, en un tampón acuoso en el
intervalo de pH 1 a 11, adecuadamente 2 a 11, más adecuadamente 2 a
6, y a una temperatura no extrema desde 5 hasta 100ºC,
adecuadamente 20 a 70ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
El engarce que forma parte del vector en el
compuesto de fórmula (Ia) se elige para proporcionar buenas
propiedades farmacocinéticas in vivo, tales como
características favorables de excreción en el conjugado resultante
de fórmula (IIIa). El uso de grupos de engarce con lipofilicidades
diferentes y o con carga diferente puede cambiar significativamente
las propiedades farmacocinéticas in vivo del péptido para
ajustar el diagnóstico necesario. Por ejemplo, donde es deseable
para un conjugado de fórmula (III) eliminarse del cuerpo mediante
excreción renal, se usa un engarce hidrófilo, y donde es deseable
para la eliminación que sea mediante excreción hepatobiliar se usa
un engarce hidrófobo. Se ha encontrado que los engarces que incluyen
un resto polietilenglicol ralentizan la eliminación de la sangre lo
que es deseable en algunas circunstancias.
El engarce que forma parte del vector en el
compuesto de fórmula (Ia) comprende una subunidad de
polietilenglicol de fórmula B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que b es un número entero de
2 a 20, y es preferiblemente de 3 a 10, más preferiblemente
5.
\newpage
De acuerdo con ello, se proporciona un compuesto
de fórmula (Ia):
en la que X^{7} es bien -NH_{2}
o
bien
en la que a es un número entero de
1 a 10, preferiblemente a es 1 y b es un número entero de 2 a 20 y
es preferiblemente de 3 a 10, lo más preferiblemente
5.
Los compuestos preferidos de fórmula (II) son
aquellos donde m es 0, n es 0, e Y es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (IIIa) se
pueden preparar mediante procedimientos estándar de síntesis
peptídica, por ejemplo, síntesis peptídica en fase sólida, por
ejemplo, como se describe en Atherton, E. y Sheppard, R.C.;
"Solid Phase Syntesis"; IRL Press: Oxford, 1989. La
incorporación del grupo aminoxi en un compuesto de fórmula (Ia) se
puede lograr mediante formación de un enlace amida estable formado
mediante reacción de una función amina peptídica con un ácido
activado y se puede introducir bien durante o bien tras la síntesis
peptídica.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (Ia) como se definen anteriormente
teniendo uso como reactivos útiles para la producción de compuestos
basados en péptidos radiomarcados.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona conjugados radiomarcados de fórmula (IIIa) o una sal de
los mismos, como se define anteriormente. Los compuestos preferidos
de fórmula (IIIa) son aquellos de fórmula:
o una sal de los mismos, en la que
X^{7} es bien -NH_{2} o
bien
en la que a es un número entero de
1 a 10, preferiblemente a es 1 y b es un número entero de 2 a 20 y
es preferiblemente de 3 a 10, lo más preferiblemente
5.
Una vez el compuesto de fórmula (IIIa)
particularmente preferido es:
Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula
(IIIa) incluyen sales de adiciones de ácidos farmacéuticamente
aceptables tales como aquellas formadas a partir de ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico,
láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, oxálico,
fumárico, maleico, oxalacético, metanosulfónico, etanosulfónico,
p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, e
isotioenoico.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar a partir de los precursores correspondientes de fórmula
(IV):
o un derivado protegido de la
misma, en la que L es un grupo saliente preferiblemente cuando m
\geq 1, L es p-toluenosulfonato,
trifluorometanosulfonato, o metanosulfonato o un haluro y cuando m
es 0 L es sal p-trialquilamonio o
p-nitro, e Y, m, y n son como se describen para el
compuesto de fórmula (II); mediante reacción con
[^{18}F]-fluoruro acuoso producido con ciclotrón,
preactivado adecuadamente mediante evaporación a partir de una base
(por ejemplo, a partir tetrabutilamonio o
K_{2}CO_{3}/Kryptofix-222), en un disolvente
adecuado tal como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido,
típicamente a temperatura ambiente o elevada, por ejemplo hasta
140ºC. La función de aldehído o cetona de los compuestos de fórmula
(II) se puede generar rápidamente a partir de sus precursores
protegidos tales como acetales o cetales mediante tratamiento ácido
simple tras
fluoración.
Como se muestra en el ensayo de unión de
competición in vitro más adelante, los compuestos de fórmula
(Ia) se unen a los receptores asociados con angiogénesis. Estos
compuestos pueden así ser útiles para tratamiento, diagnóstico
in vivo, y formación de imágenes de enfermedades y afecciones
asociadas con angiogénesis.
El término "enfermedades y afecciones
asociadas con angiogénesis" incluye aquellas enfermedades y
afecciones referidas más adelante. La referencia se hace también a
este respecto al documento WO 98/47541.
Las enfermedades y afecciones asociadas con
angiogénesis incluyen diferentes formas de cáncer y metástasis, por
ejemplo cáncer de mama, de piel, colorrectal, pancreático, de
próstata, de pulmón u ovárico.
Otras enfermedades y afecciones asociadas con
angiogénesis son inflamación (por ejemplo, inflamación crónica),
aterosclerosis, artritis reumatoide y gingivitis.
Enfermedades y afecciones adicionales asociadas
con angiogénesis son malformaciones arteriovenosas, astrocitomas,
coriocarcinomas, glioblastomas, gliomas, hemangiomas (de la niñez,
capilar), hepatomas, endometrio hiperplásico, miocardio isquémico,
endometriosis, sarcoma de Kaposi, degeneración macular, melanoma,
neuroblastomas, enfermedad arterial periférica ocluyente,
osteoartritis, soriasis, retinopatía (diabética, proliferativa),
escleroderma, seminomas y colitis ulcerosa.
La presente invención también proporciona una
composición radiofarmacéutica que comprende una cantidad efectiva
(por ejemplo, una cantidad efectiva para usar en formación de
imágenes de PET in vivo) de un compuesto de fórmula general
(IIIa) o una sal del mismo, como se define anteriormente;
conjuntamente con uno o más coadyuvantes, excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida de la invención se
refiere a un compuesto de fórmula general (IIIa) o una sal del
mismo, como se define anteriormente, para usar en medicina,
particularmente en el diagnóstico in vivo o en la formación
de imágenes, por ejemplo mediante PET, de una enfermedad o afección
asociada con angiogénesis.
Los conjugados radiomarcados de fórmula (IIIa)
se pueden administrar a pacientes para formación de imágenes de PET
en suficientes cantidades para producir la señal deseada,
dosificaciones de radionúclidos típicas de 0,01 a 100 mCi,
preferiblemente 0,1 a 50 mCi, lo más preferiblemente 1 a 20 mCi,
serán normalmente suficientes para peso corporal de 70 kg.
Los conjugados radiomarcados de fórmula (IIIa)
pueden por lo tanto formularse para administración usando vehículos
o excipientes fisiológicamente aceptables en una manera totalmente
dentro de la habilidad en la técnica. Por ejemplo, los compuestos,
opcionalmente con la adición de excipientes fisiológicamente
aceptables, se pueden suspender o disolver en un medio acuoso, con
la solución o suspensión resultante esterilizándose después.
Considerada desde un punto de vista adicional la
invención proporciona el uso de un conjugado marcado radiactivamente
de fórmula (III) o una sal del mismo como se define anteriormente
para la fabricación de un producto radiofarmacéutico para usar en
un procedimiento de formación de imágenes in vivo,
adecuadamente PET, y preferiblemente para formación de imágenes de
una enfermedad o afección asociada con angiogénesis; que implica
administración de dicho producto radiofarmacéutico a un cuerpo
humano o animal y generación de una imagen de al menos parte de
dicho cuerpo.
Considerada desde un punto de vista aún
adicional la invención proporciona un compuesto para usar en un
procedimiento para diagnóstico in vivo o para formación de
imágenes de una enfermedad o afección asociada con angiogénesis que
implica administración de un producto radiofarmacéutico a dicho
cuerpo, por ejemplo dentro del sistema vascular y generación de una
imagen de al menos una parte de dicho cuerpo al que se ha
distribuido dicho producto radiofarmacéutico usando PET, en el que
dicho producto radiofarmacéutico comprende un conjugado radiomarcado
de fórmula (IIIa) o una sal del mismo.
Considerada desde un punto de vista adicional la
invención proporciona un compuesto para usar en un procedimiento de
monitorizar el efecto de tratamiento de un cuerpo humano o animal
con un fármaco para combatir una afección asociada con cáncer,
preferiblemente angiogénesis, por ejemplo un agente citotóxico,
comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho cuerpo un
conjugado radiomarcado de fórmula (IIIa) o una sal del mismo y
detectar la captación de dicho conjugado mediante receptores
celulares, preferiblemente receptores de células endoteliales y en
particular receptores \alphav\beta3, efectuándose dicha
administración y detección opcionalmente pero preferiblemente
repetidamente, por ejemplo antes, durante y después del tratamiento
con dicho fármaco.
Los procedimientos y compuestos de la presente
invención se pueden usar en forma de un kit de preparación de un
trazador radiofluorado que comprende un grupo prostético de fórmula
(II) y un compuesto de fórmula (Ia).
En el uso de tales kits, el compuesto de fórmula
(II) se añadiría al compuesto de fórmula (Ia) que respectivamente
se podría disolver adecuadamente en tampón acuoso (pH
1-11). Después de reacción a una temperatura no
extrema para 1 a 70 minutos, el péptido marcado se puede purificar,
por ejemplo, mediante extracción de fase sólida (SPE) o mediante
cromatografía líquida de alta densidad (HPLC) y se puede
recoger.
La invención se ilustra por medio de ejemplos en
los que se usan las siguientes abreviaturas:
hr(s): hora(s)
min(s): minuto(s)
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina
THF: tetrahidrofurano
DCM: diclorometano
DMF: N,N-dimetilformamida
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
MeOH: metanol
TLC: cromatografía en capa fina
TIS: triisopropilsilano
DMSO: dimetilsulfóxido
PBS: solución salina tamponada con fosfato
PyAOP:
[7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio-hexafluorofosfato]
Boc: t-butoxicarbonilo
TR: temperatura ambiente
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento descrito por Haka y col. (J. Labelled Cpds. &
Radiopharms 1989 27(7) 823).
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido, Compuesto 2 se sintetizó usando
síntesis de péptidos estándar.
Una solución de hexaetilenglicol seco (25 g, 88
mmol) y cloruro de metanosulfonilo (22,3 g, 195 mmol) en THF seco
(125 ml) se conservó bajo argón y se enfrió a 0ºC en un baño de
hielo/agua. Se añadió gota a gota una solución de trietilamina
(19,7 g, 195 mmol) en THF seco (25 ml) durante 45 minutos. Después
de 1 h se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó
durante otras 4 horas. Después se añadió agua (55 ml) a la mezcla,
seguida por hidrógenocarbonato de sodio (5,3 g, a pH 8) y azida de
sodio (12,7 g, 195 mmol). Se eliminó THF mediante destilación y la
solución acuosa se sometió a reflujo durante 24 horas (se formaron
dos capas). La mezcla se enfrió, se añadió éter (100 ml) y la fase
acuosa se saturó con cloruro de sodio. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con éter (4 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml) y se secaron
(MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente dieron
26 g (89%) de un aceite amarillo. El producto se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
A una suspensión agitada vigorosamente de
1,17-diazido-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecano
(25 g, 75 mmol) en HCl al 5% se añadió una solución de
trifenilfosfina (19,2 g, 73 mmol) en éter (150 ml) durante 3 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24
horas adicionales. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). La fase acuosa se enfrió en
un baño de hielo/agua y el pH se ajustó a 12 mediante adición de
hidróxido de potasio sólido. La fase acuosa se concentró y el
producto se tomó en diclorometano (150 ml). La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando 22 g (95%) de un
aceite amarillo. El producto se identificó mediante espectrometría
de masas por electropulverización (ESI-EM)
(MH^{+} calculado: 307,19; hallado 307,4). El aceite en bruto se
usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de
17-azido-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanamina
(15 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió anhídrido
diglicólico (Acros, 6,4 g, 55 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante toda una noche. La reacción se monitorizó mediante análisis
de ESI-EM, y se añadieron más agentes conduciendo la
reacción a la completación. La solución se concentró dando un
residuo amarillo que se disolvió en agua (250 ml). El producto se
aisló a partir de la fase acuosa mediante extracción continua con
diclorometano durante toda una noche. El secado y la evaporación
del disolvente dieron un rendimiento de 18 g (85%). El producto se
caracterizó mediante análisis de ESI-EM (MH^{+}
calculado: 423,20; hallado: 423,4). El producto se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió
23-azido-5-oxo-6-aza-3,9,12,15,18,21-hexaoxatricosanoico
(9,0 g, 21 mmol) en agua (50 ml) y se redujo usando
H_{2}(g)-Pd/C (10%). La reacción se hizo
funcionar hasta que el análisis de ESI-EM mostró
conversión completa el producto deseado (MH^{+} calculado: 397,2;
hallado 397,6). El producto en fruto se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Se añadió gota a gota una solución de
diciclohexicarbodiimida (515 mg, 2,50 mmol) en dioxano (2,5 ml) a
una solución de ácido (boc-aminooxi)acético
(477 mg, 2,50 mmol) y N-hidrosuccinimida (287 mg,
2,50 mmol) en dioxano (2,5 ml). La reacción se agitó a TR durante 1
hora y se filtró. El filtrado se transfirió a un recipiente de
reacción conteniendo una solución de ácido
23-amino-5-oxo-6-aza-3,9,12,15,18,21-hexaoxatricosanoico
(1,0 g, 2,5 mmol) y N-metilmorfolina (278 \mul,
2,50 mmoles) en agua (5 ml). La mezcla se agitó a TR durante 30
minutos. Los análisis de ESI-EM mostraron conversión
completa al producto deseado (MH^{+} calculado: 570,28; hallado
570,6).
El producto en bruto se purificó mediante HPLC
preparativa (columna: Phenomenex Luna 5 \mu C18 (2) 250 x 21,20
mm, detección: 214 nm, gradiente: B al 0-50% durante
60 minutos donde A = H_{2}O/TFA al 0,1% y B = acetonitrilo/TFA al
0,1%, velocidad de flujo:10 mU min) proporcionando 500 mg (al 38%)
de producto puro.
El producto se analizó mediante HPLC (columna:
Phenomenex Luna 3 \mu C18 (2), 50 x 2,00 mm, detección: 214 nm,
gradiente: B al 0-50% durante 10 min donde A =
H_{2}O/TFA al 0,1% y B = acetonitrilo/TFA al 0,1%, velocidad de
flujo: 0,75 ml/min, tiempo de retención = 5,52 min). Se llevó a cabo
confirmación adicional mediante análisis de RMN.
Se disolvieron ácido
(boc-aminooxi)acetil-PEG(6)-diglicólico
(0,15 mmol, 85 mg) y PyAOP (0,13 mmol, 68 mg) en DMF (2 ml). Se
añadió N-metilmorfolina (0,20 mmol, 20 \mul) y la
mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de
Compuesto 2 (0,100 mmol, 126 mg) y N-metilmorfolina
(0,20 mmol, 20 \mul) en DMF (4 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 25 minutos. Se añadió N-metilmorfolina
adicional (0,20 mmol, 20 \mul) y la mezcla se agitó durante otros
15 minutos. DMF se evaporó al vacío y el producto se tomó en
acetonitrilo al 10%-agua y se purificó mediante HPLC preparativa
(columna: Phemomenex Luna 5 \mu C18 (2) 250 x 21,20 mm,
detección: UV de 214 nm, gradiente: B al 5-50%
durante 40 min donde A = H_{2}O/TFA al 0,1% y B =
acetonitrilo/TFA al 0,1%, velocidad de flujo: 10 ml/min),
proporcionando 100 mg de producto semipuro. Una segunda etapa de
purificación donde TFA se reemplazó por HCOOH (gradiente: B al
0-30%, de otro modo las mismas condiciones que
anteriormente) proporcionó 89 mg (50%). El producto se analizó
mediante HPLC (columna: Phemomenex Luna 3 \mu C 18 (2) 250 x
21,20 mm, detección: UV de 214 nm, gradiente: B al
0-30% durante 10 min donde A = H_{2}O/HCOOH al
0,1% y B = acetonitrilo/HCOOH al 0,1%, velocidad de flujo: 0,3
ml/min, tiempo de retención: 10,21 min). Se llevó a cabo
caracterización de producto adicional usando ESI-EM
(MH_{2}^{2+} calculado: 905, hallado: 906,0).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La desprotección del péptido 3 se llevó a cabo
mediante adición de TFA conteniendo agua al 5% a 10 mg de péptido.
El péptido desprotegido por boc (5,9 mg, 0,0044 mmol) en 1 ml de
agua se añadió a 4-fluorobenzaldehído (compuesto 1)
(1,1 mg, 0,94 \mul, 11, 0,0089 mmol) en 1 ml de acetonitrilo. El
pH de la mezcla fue 3,5. Después de 45 min a 70 grados la mezcla se
purificó mediante cromatografía preparativa de fase reversa dos
veces (columna Phenomenex Luna C18,
00G-4253-N0; disolventes: A = agua +
TFA al 0,1%/B = CH_{3}CN + TFA al 0,1%, gradiente: B al
10-40% durante 30 minutos, 5,0 ml/minuto de flujo;
detectado a 214 nm), proporcionando 2,0 mg (32%) de compuesto puro
(HPLC analítica: columna Phenomenex Luna C18,
00G-4252-E0; disolventes: A = agua +
TFA al 0,1%/B = CH_{3}CN + TFA al 0,1%, gradiente: B al
10-50% durante 20 minutos, 1,0 ml/minuto de flujo;
tiempo de detección a 214 y a 254 nm). Se llevó a cabo
caracterización de producto adicional usando espectrometría de
masas, dando valor m/z 1437,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Se secó azeotrópicamente
^{18}F-fluoruro (hasta 370 MBq) en la presencia de
Kryptofix 222 (5 mg en 0,5 ml de acetonitrilo) y carbonato de
potasio (50 \mul de solución 0,1 M en agua) calentando bajo
N_{2} a 110ºC durante 20 minutos. Durante este tiempo se
añadieron y evaporaron 3 x 0,5 ml de acetonitrilo. Después de
enfriar a <40ºC, se añadió una solución de triflato de
benzaldehído trimetilamonio (1 mg en 0,4 ml de DMSO). El recipiente
de reacción se selló y calentó a 90ºC durante 15 minutos llevando a
cabo el marcado. Mientras tanto, el Compuesto 3 (6 mg) se trató con
agua al 5% en TFA (200 \mul) durante 5 minutos a TR. Los
disolventes se retiran después a vacío. El péptido desprotegido se
redisolvió en tampón NH_{4}OAc 0,1 M, pH 4 (0,4 ml) y se combinó
con 4-^{18}F-fluorobenzaldehído en
el recipiente de reacción. El recipiente de reacción se selló y se
calentó a 70ºC durante 15 minutos llevando a cabo conjugación.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se obtuvo
mediante radio HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna
C18(2) 5 \mum 10 x 100 mm, disolventes: A = agua/TFA al
0,1% y B = acetonitrilo/TFA al 0,1%; gradiente de B
15-25% durante 5 minutos; B al 25% durante 12
minutos; B al 25-50% durante 10 minutos; flujo 4,0
ml/min, detección por UV a 210 y 254 nm). La fracción del producto
se diluyó con agua (10 ml) y se cargó sobre un cartucho SepPak
C-18 Plus (condicionado con 10 ml de EtOH y 20 ml
de H_{2}O). El Compuesto 4 se eluye en etanol (1 ml). El etanol
se retira a vacío y el Compuesto 4 se formula en PBS.
\newpage
Procedimiento
2
Se secó ^{18}F-fluoruro (hasta
370 MBq) azeotrópicamente en la presencia de Kryptofix 222 (5 mg en
0,5 ml de acetonitrilo) y carbonato de potasio (50 \mul de
solución 0,1 M en agua) calentando bajo N_{2} a 110ºC durante 20
minutos. Durante este tiempo se añadieron y evaporaron 3 x 0,5 ml de
acetonitrilo. Después de enfriar a <40ºC, se añadió una solución
de triflato de benzaldehído trimetilamonio (1 mg en 0,4 ml de DMSO).
El recipiente de reacción se selló y calentó a 90ºC durante 15
minutos llevando a cabo el marcado. La mezcla de reacción en bruto
se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó mediante adición de
agua. La mezcla se hará pasar secuencialmente a través de cartuchos
de intercambio iónico (preacondicionados con etanol (o acetonitrilo)
y agua) y se eluirá en una mezcla de acetonitrilo/agua. El eluato
se concentrará usando un Seppak C18, y el fluorobenzaldehído se
eluirá en acetonitrilo.
El Compuesto 3 se trata con agua al 5% en TFA
durante 5 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se
retiraron después mediante evaporación bajo vacío. El péptido se
redisolvió en tampón NH_{4}OAc 0,1 M, pH 4 (0,5 ml) y se combinó
con 4-^{18}F-fluorobenzaldehído en
el recipiente de reacción. El recipiente de reacción se selló y
calentó a 70ºC durante 15 minutos llevando a cabo la conjugación.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se obtuvo
mediante radio HPLC preparativa (como se describe para el
procedimiento 1) o mediante SPE.
Usando preparaciones de membranas celulares
conocidas para expresar el receptor de integrinas \alphav\beta3,
se llevaron a cabo estudios de unión competitiva usando
^{125}I-equistatina y los péptidos marcados
F-19 como ligando que compite. Se obtuvieron las
curvas de unión y se calcularon las K_{i} usando el programa
informático Prism^{TM}.
El Compuesto 4, tuvo un valor de K_{i} de 10
nM.
Se inyectaron ratones (C57BU6 machos, alrededor
de 25 g) subcutáneamente dentro del muslo derecho interior con
células de carcinoma de pulmón de Lewis (LLC) (0,1 ml, 1 x 10^{7}
células/ml en medio). Los animales se monitorizaron en crecimiento
tumoral hasta 15 días, con este tiempo seleccionado durante el
desarrollo de modelo según muestra el nivel de angiogénesis más
alto.
Para determinar la distribución de los
compuestos marcados con ^{18}F, los animales que llevaban tumores
se inyectaron con el artículo de prueba (0,1 ml,
5-10 MBq/ml) como una inyección intravenosa rápida
por medio de la vena del rabo. A diversos tiempos tras la inyección
los animales se sometieron a eutanasia. Se diseccionaron músculo,
riñones, orina, pulmón, hígado, estómago, intestino delgado,
intestino grueso, tiroides, tumor y se tomó una muestra de sangre.
Se pesaron y contaron (sistema contador gamma automático de Wallac)
los tejidos diseccionados y las muestras de sangre. Al menos se
estudiaron tres animales por punto temporal. Los resultados se
expresaron como % de d.i. y % de d.i. por gramo de tejido.
La tabla 1 muestra distribución de Compuesto 4
en el modelo tumoral de Pulmón de Lewis de ratón. Se resumieron los
datos a lo largo del tiempo. Los datos promedio (n>3) de 5
experimentos independientes, se presentaron como Media (Desviación
Estándar).
\vskip1.000000\baselineskip
Como comparación, la biodistribución de
Compuesto 5 en el modelo de tumor de Pulmón de Lewis de ratón se
muestra en la Tabla 2. Se resumieron los datos a lo largo del
tiempo. Los datos promedio (n>3) de 5 experimentos
independientes, se presentaron como Media (Desviación Estándar).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El resto de PEG adicional en Compuesto 4
confiere significativamente características in vivo más
favorables. Específicamente la actividad remanente presente en los
tejidos antecedentes tales como sangre, músculo, pulmón e hígado
para Compuesto 4 después de 120 minutos es sustancialmente menor que
para Compuesto 5. Subsiguientemente las razones tumor:antecedente
son significativamente mejores permitiendo así la formación de
imágenes.
Claims (13)
1. Un procedimiento para radiofluoración que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{7} es bien -NH_{2}
o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a es un número entero de 1 a 10, y b
es un número entero de 2 a 20, con un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es un número entero de 0 a 20;
m es un número entero de 0 a 10;
Y es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} (tal como metilo), o fenilo
\newpage
para dar un compuesto de fórmula (IIIa):
en la que m, n e Y se definen como
para el compuesto de fórmula (II) y X^{7} y b son como se definen
para el compuesto de fórmula
(Ia).
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que a es 1.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en el que b es 3 a 10, y es preferiblemente
5.
4. Un compuesto de fórmula (Ia) como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un compuesto de fórmula (IIIa):
o una sal del mismo en la que n es
un número entero de 0 a 20, m es un número entero de 0 a 10, Y es
hidrógeno, alquilo C_{1-6} (tal como metilo), o
fenilo;
X^{7} es bien -NH_{2} o bien
en la que a es un número entero de
0 a 10, y b es un número entero de 2 a
20.
\newpage
6. Un compuesto de fórmula (IIIa) de acuerdo con
la reivindicación 5 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, en la que
X^{7} es bien -NH_{2} o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a es un número entero de
1 a 10, preferiblemente a es 1 y b es un número entero de 2 a 20 y
es preferiblemente de 3 a 10, lo más preferiblemente
5.
7. Un compuesto de fórmula (IIIa) que es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición radiofarmacéutica que
comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (IIIa) o
una sal del mismo, como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7; conjuntamente con uno o más coadyuvantes,
excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de fórmula (IIIa) o una sal del
mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7,
para usar en medicina.
\newpage
10. Un compuesto o sal de acuerdo con la
reivindicación 9 para usar en el diagnóstico o la formación de
imágenes in vivo, por ejemplo mediante PET, de una
enfermedad o afección asociada con angiogénesis.
11. Un compuesto o sal de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que el diagnóstico o la formación de
imágenes in vivo comprende administrar un producto
radiofarmacéutico a un cuerpo, por ejemplo dentro del sistema
vascular y generar una imagen de al menos una parte de dicho cuerpo
al que dicho producto radiofarmacéutico se ha distribuido usando
PET, en el que dicho producto radiofarmacéutico comprende un
compuesto de fórmula (IIIa) o una sal del mismo como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.
12. Un compuesto o sal de acuerdo con la
reivindicación 9 para usar en un procedimiento de monitorizar el
efecto de tratamiento en un cuerpo humano o animal con un fármaco
para combatir una afección asociada con cáncer, preferiblemente
angiogénesis, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho
cuerpo un compuesto de fórmula (IIIa) o una sal del mismo como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 y detectar la
captación de dicho compuesto por receptores celulares, efectuándose
dichas administración y detección opcionalmente pero
preferiblemente repetidamente.
13. Uso de un conjugado radiomarcado de fórmula
(IIIa) o una sal del mismo como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7 para la fabricación de un producto
radiofarmacéutico para usar en un procedimiento de formación de
imágenes in vivo, adecuadamente PET, y preferiblemente para
formación de imágenes de una enfermedad o afección asociada con
angiogénesis; implicando administración de dicho producto
radiofarmacéutico a un cuerpo humano o animal y generación de una
imagen de al menos parte de dicho cuerpo.
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