ES2314028T3 - Agentes antifungicos de triazol solubles en agua. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de triazol de fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en los que, X representa un grupo de fórmula general (II), (Ver fórmula) (en la que, Ar representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6 halogenado, y R 1 representa un grupo residual orgánico, siempre que el compuesto de fórmula X-OH tenga actividad antifúngica), L representa un grupo de fórmula general -L a -L b - (en la que, L a representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo arilo C6-C10 que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes alfa, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes alfa, o un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes alfa, y L b representa un grupo alquileno C1-C5 que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes alfa), y R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes beta, un grupo de fórmula -C(O)-NR 2 R 3 (en la que, R 2 y R 3 son iguales o diferentes y representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R 2 y R 3 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno) o un grupo -P(-O)(OH)2, <grupo de sustituyentes alfa> un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquil C1-C6-amino, un grupo dialquil C1-C6-amino, un grupo amino-alquilo C1-C6, un grupo alquil C1-C6-amino-alquilo C1-C6, un grupo dialquil C1-C6-amino-alquilo C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo -O-P(= O)(OH)2, y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo -O-P(=0)(OH)2, y <grupo de sustituyentes beta> un grupo hidroxilo, un grupo -Q-NR 2'' R 3'' [en el que, Q representa un enlace sencillo o un grupo carbonilo, y R 2'' y R 3'' son iguales o diferentes y representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R 2'' y R 3 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que contiene átomo(s) de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) alquilo C1-C6 igual(es) o diferente(s))], un grupo carboxilo, un grupo -O-P(=O)(OH)2 y un grupo -SO3H.
Description
Agentes antifúngicos de triazol solubles en
agua.
La presente invención se refiere a compuestos de
triazol y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, que
tienen excelentes características en cuanto a farmacocinética y
actividad antifúngica, como medicamentos (especialmente para
inyección), y a medicamentos (especialmente antifúngicos) que
contienen dichos compuestos o sales de los mismos como principio
activo.
Hasta ahora, se ha informado sobre diversos
tipos de compuestos de triazol como agentes para el tratamiento de
infecciones fúngicas. Por ejemplo, se describen compuestos de
triazol que tienen un grupo hidroxilo terciario en la publicación
de solicitud de patente japonesa número Hei
8-333350, la publicación de solicitud de patente
japonesa número Hei 11-80135, la publicación de
solicitud de patente japonesa número Hei 10-279567,
y la publicación de solicitud de patente japonesa número
2001-342187. En la publicación de solicitud de
patente japonesa número Sho 62-14766, se describe
2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol
(fluconazol). En la publicación de solicitud de patente japonesa
número Hei 8-53426, se describe
3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(ravuconazol). En el documento WO 99/45008, se describe
2-(2,5-difluorofenil)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(R00094815). En la patente japonesa número 2625584, se describe
2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoro-4-pirimidinil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(voriconazol). En la publicación de solicitud de patente japonesa
número Hei 9-183769, se describe
1-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]-3-[4-(1H-1-tetrazolil)fenil]-2-imidazolidinona
(TAK-456). En la publicación de solicitud de
patente japonesa número Hei 11-240871, se describe
2-(2,4-difluorofenil)-1-(etilsulfonil)-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol
(SS750). En el documento WO 98/31675, se describe
(2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[4-[4-[3-oxo-2-(4-trifluorometoxibencil)-2H-1,2,4-triazol-4-il]fenil]-1-piperazinil]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(Syn-2869). En el documento WO97/05130, se describe
7-cloro-3-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona
(UR-9825). También se describen compuestos de
triazol análogos en la patente japonesa número 3050982, los
documentos WO 95/25107, WO 00/27852, WO 01/66551,
EP-A-0510700 y WO 01/79196.
Además, se describen compuestos de éster
interrumpidos por un grupo metilendioxilo para mejorar la
solubilidad en agua de los agentes para el tratamiento de
infecciones fúngicas en los documentos WO 00/30655, WO 99/61017 y WO
01/52852.
La forma de administración de los agentes para
el tratamiento de infecciones fúngicas depende de la clase de hongo
objetivo y el tipo de infección. Como la forma de administración,
están, por ejemplo, la administración oral y la administración
mediante inyección. Dado que estos métodos de administración tienen
ventajas y desventajas, se requieren ambos métodos de
administración para un agente preferible para el tratamiento de una
infección fúngica. Aunque los agentes de triazol para el
tratamiento de una infección fúngica indicados anteriormente tienen
excelente actividad antifúngica, también tienen la desventaja de la
dificultad en su administración mediante inyección debido a su baja
solubilidad en agua.
Con el fin de mejorar la baja solubilidad en
agua, puede considerarse la conversión del grupo hidroxilo en un
grupo éster para aumentar la solubilidad en agua. Sin embargo, como
el grupo hidroxilo que estos agentes terapéuticos tienen en común
es un grupo hidroxilo terciario, existe la desventaja de que dicho
grupo éster no se escinde de inmediato in vivo tras la
administración debido a su baja reactividad, y en consecuencia que
el principio activo no se libera eficazmente. Los compuestos de
éster interrumpidos por un grupo metilendioxilo generan formaldehído
con la escisión del éster.
El problema que ha de resolverse mediante la
presente invención es proporcionar compuestos de triazol
esterificados en el grupo hidroxilo terciario que tienen alta
solubilidad en agua, pueden escindirse in vivo de inmediato,
y son compuestos seguros porque no se genera formaldehído con la
escisión. No se conocían hasta ahora compuestos de triazol que
tienen un grupo éster en el grupo hidroxilo terciario a los que se
refiere la presente invención.
Los presentes inventores han diseñado el grupo
éster en el grupo hidroxilo terciario al que se refiere la presente
invención, llevaron a cabo la síntesis, y han descubierto que los
compuestos de triazol a lo que se refiere la presente invención son
útiles como medicamentos (especialmente como antifúngicos) (y
especialmente para inyección), debido a que pueden producirse estos
compuestos a bajo coste y con facilidad, tienen estabilidad química
superior y alta solubilidad en agua, experimentan la escisión
inmediata del grupo éster in vivo con altos porcentajes de
conversión para mostrar una excelente actividad antifúngica, no
generan formaldehído con la escisión, tienen alta selectividad de
órgano, y muestran una farmacocinética favorable y un alto grado de
seguridad, conduciendo así a la finalización de la presente
invención.
L^{a} presente invención se refiere a un
compuesto de triazol de fórmula general (I) o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo:
[en la que, X representa un grupo de fórmula
general (II),
(en la que, Ar representa un grupo arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
un átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} halogenado, y R^{1} representa un
grupo residual orgánico) (siempre que el compuesto de fórmula
X-OH tenga actividad antifúngica),
L representa un grupo de fórmula general
-L^{a}-L^{b}- [en la que,
L^{a} representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un
grupo arilo C_{6}-C_{10} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, un grupo
heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha, o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \alpha, y
L^{b} representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \alpha], y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcanoílo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \beta, un grupo
de fórmula -C(O)-NR^{2}R^{3}
(en la que, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3}, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de
nitrógeno) o un grupo -P(=O)(OH)_{2}].
un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino, un grupo
dialquil C_{1}-C_{6}-amino, un
grupo amino-alquilo C_{1}-C_{6},
un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo dialquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo
-O-P(=O)(OH)_{2}, y un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
-O-P(=O)(OH)_{2}.
un grupo hidroxilo, un grupo
-Q-NR^{2'}R^{3'} [en el que, Q
representa un enlace sencillo o un grupo carbonilo, y R^{2'} y
R^{3'} son iguales o diferentes y representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{2'} y R^{3'}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de
nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que contiene átomo(s)
de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupo(s) alquilo C_{1}-C_{6}
igual(es) o diferente(s))], un grupo carboxilo, un
grupo -O-P(=O)(OH)_{2} y un
grupo -SO_{3}H.
De los compuestos anteriores de dicha fórmula
general (I) y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos,
los compuestos preferidos son:
(1) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que L^{a}
representa un grupo arilo C_{6}-C_{10} que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, un grupo
heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha, o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \alpha,
(2) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el átomo de
carbono en el grupo de -L^{a}- al que está
unido el grupo de fórmula
X-O-C(=O)- y el átomo de
carbono en el grupo de -L^{a}- al que está
unido el grupo de fórmula
-L^{b}-O-R son
adyacentes entre sí,
(3) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que L^{b}
representa un grupo metileno o un grupo metileno que está
sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \alpha,
(4) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que L representa un
grupo
-(o-fenilen)-CH_{2}- o
un grupo
-(o-fenilen)-CH_{2}-
que está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \alpha,
(5) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que L representa un
grupo-(o-fenilen)-CH_{2}-
que está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \alpha,
(6) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que R representa un
átomo de hidrógeno,
(7) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que R representa un
grupo alcanoílo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \beta,
(8) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que R representa un
grupo -P(=O)(OH)_{2},
(9) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \alpha representa el grupo de sustituyentes
\alpha1 que consiste en un grupo metilo, un grupo metoxilo, un
átomo de halógeno, un grupo ciano y un grupo
-CH_{2}-O-P(=O)(OH)_{2},
(10) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa el grupo de sustituyentes \beta1
que consiste en un grupo amino, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino y un grupo
dialquil C_{1}-C_{6}-amino,
(11) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo dialquil
C_{1}-C_{6}-amino,
(12) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo
N,N-dimetilamino,
(13) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo carboxilo,
(14) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo heterocíclico de 4 a 7
miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno (dicho grupo
heterocíclico que contiene átomo(s) de nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) alquilo
C_{1}-C_{6} igual(es) o
diferente(s)),
(15) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo heterocíclico de 4 a 7
miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno (dicho grupo
heterocíclico que contiene átomo(s) de nitrógeno está
sustituido con 1 ó 2 grupo(s) alquilo
C_{1}-C_{6} igual(es) o
diferente(s)),
(16) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo
4-metil-1-piperazinilo,
(17) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo de fórmula
-C(O)-W [en la que, W representa
un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene
átomo(s) de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que contiene
átomo(s) de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido
con 1 ó 2 grupo(s) alquilo C_{1}-C_{6}
igual(es) o diferente(s))],
(18) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo de fórmula
-C(O)-W^{1} [en la que, W^{1}
representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene
átomo(s) de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que contiene
átomo(s) de nitrógeno está sustituido con 1 ó 2
grupo(s) alquilo C_{1}-C_{6}
igual(es) o diferente(s))],
(19) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que el grupo de
sustituyentes \beta representa un grupo
(4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
\newpage
(20) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula general (III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la
que,
Ar^{1} representa un grupo fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo,
Ar^{2} representa un grupo fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, un grupo heteroarilo monocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, un grupo naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, un grupo heteroarilo monocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, un grupo naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
E representa un grupo metileno o un grupo de
fórmula -S(O)_{n1}- (en la
que, n1 es un número entero de desde 0 hasta 2),
A^{1} representa un grupo cicloalquilo
C_{4}-C_{7} o un grupo heterociclilo,
R^{4} y R^{5} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
G representa un grupo de fórmula (Ga)
(Ga)-(CO)_{p}-(R^{6}C=CR^{7})_{q}-(C\equivC)_{r}-(R^{8}C=CR^{9})_{s}-
(en la
que,
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} representan
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 átomo(s) de halógeno igual(es)
o diferente(s),
p es un número entero de 0 ó 1,
q es un número entero de desde 0 hasta 3, y
r y s son independientemente un número entero de
desde 0 hasta 2), o
G representa un grupo de fórmula (Gb)
(Gb)-\Phi-CO-NR^{\Psi}-T-
(en la
que,
\Phi representa un grupo fenileno que puede
estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro, o un grupo naftileno que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro,
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro, o un grupo naftileno que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro,
R^{\Psi} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y
T representa un enlace sencillo o un grupo
alquileno C_{1}-C_{8} de cadena lineal o
ramificada)],
\newpage
(21) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según (20), en los que
Ar^{2} representa un grupo fenilo que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo
monocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \gamma,
E representa un grupo de fórmula
-S(O)_{n1}- (en la que, n1 es
un número entero de desde 0 hasta 2),
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4},
G representa un grupo de fórmula (Ga')
(Ga')-(CO)_{p'}-(R^{6'}C=CR^{7'})_{q'}-(C\equivC)_{r'}-(R^{8'}C=CR^{9'})_{s'}-
(en la
que,
R^{6}, R^{7'}, R^{8'} y R^{9'}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomo(s) de halógeno
igual(es) o diferente(s),
p' es un número entero de 0 ó 1, y
q', r' y s' son independientemente un número
entero de desde 0 hasta 2),
\vskip1.000000\baselineskip
(22) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula general (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(23) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según (20), en los que
E representa un grupo metileno,
A^{1} representa un grupo seleccionado del
grupo que consiste en
G representa un grupo de fórmula (Ga'')
(Ga'')-(HC=CH)_{q''}-(C\equivC)_{r''}-(HC=CH)_{s''}-
(en la que, q'' es un número entero
de desde 0 hasta 3, y r'' y s'' son independientemente un número
entero de desde 0 hasta 2, siempre que el total de q'', r'' y s''
sea de 3 o
menos),
\newpage
(24) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula general (V),
(25) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según (20), en los que
Ar^{2} representa un grupo naftilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
E representa un grupo de fórmula
-S(O)_{n1}- (en la que, n1 es
un número entero de desde 0 hasta 2),
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{5} representa un átomo de hidrógeno,
G representa un grupo de fórmula (Ga')
(Ga')-(CO)_{p'}-(R^{6'}C=CR^{7'})_{q'}-(C\equivC)_{r'}-(R^{8'}C=CR^{9'})_{s'}-
(en la
que,
R^{6'}, R^{7'}, R^{8'} y R^{9'}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomo(s) de halógeno
igual(es) o diferente(s),
p' es un número entero de 0 ó 1, y
q', r' y s' son independientemente un número
entero de desde 0 hasta 2),
\vskip1.000000\baselineskip
(26) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según (20), en los que
Ar^{2} representa un grupo fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
E representa un grupo metileno o un átomo de
azufre,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, y
G representa un grupo de fórmula (Gb)
(Gb)-\Phi-CO-NR^{\Psi}-T-
(en la
que,
\Phi representa un grupo fenileno que puede
estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro, o un grupo naftileno que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro,
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro, o un grupo naftileno que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro,
R^{\Psi} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y
T representa un enlace sencillo o un grupo
alquileno C_{1}-C_{8} de cadena lineal o
ramificada),
\vskip1.000000\baselineskip
(27) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula (VI),
\vskip1.000000\baselineskip
(28) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula (VII),
\vskip1.000000\baselineskip
(29) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula (VIII),
\vskip1.000000\baselineskip
(30) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula (IX),
\newpage
(31) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula (X),
(32) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula (XI),
(33) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, en los que X representa un
grupo de fórmula (XII),
(34) un compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo en la que, X representa un
grupo de fórmula (XIII).
un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, un
grupo carboxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \zeta, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \zeta, un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \zeta, un grupo alcanoiloxilo
C_{2}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \zeta, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, un grupo alcanoilamino
C_{2}-C_{5}, un grupo de fórmula
-C(O)-NR^{2a}R^{3a} (en la
que, R^{2a} y R^{3a} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{2a} y R^{3a}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene
átomo(s) de nitrógeno, un grupo de fórmula
-S(O)_{\mu 1}-R^{\zeta
1} (en la que, \mu1 es un número entero de desde 0 hasta 2 y
R^{\zeta 1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \eta), un grupo de fórmula
-S(O)_{\mu
2}-O-R^{\zeta 2} (en la que,
\mu2 es un número entero de desde 0 hasta 2 y R^{\zeta 2}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \eta), un grupo
de fórmula -O-S(O)_{\mu
3}-R^{\zeta 3} (en la que, \mu3 es un número
entero de desde 0 hasta 2 y R^{\zeta 3} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \eta), un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo pirazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo triazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo tetrazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \eta), un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo pirazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo triazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo tetrazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está sustituido con de 1 a 5
átomo(s) de halógeno igual(es) o diferente(s),
y un átomo de halógeno.
un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo ciano, y un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}.
un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo.
Alternativamente, la presente invención se
refiere en parte a compuestos de triazol representados por la
siguiente fórmula general (I') mostrada a continuación y sales
farmacológicamente aceptables de los mismos:
X' representa un grupo de fórmula general
(II'),
[en la
que,
Ar^{0} representa un grupo arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente
sustituido con grupo(s) seleccionado(s) del grupo que
consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} halogenado, y
R^{1'} representa un grupo residual
orgánico]
siempre que el compuesto de fórmula
X'-OH tenga actividad antifúngica,
L' representa un grupo alquileno
C_{3}-C_{4} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito
más adelante en el presente documento, un grupo
-O-(alquileno C_{2}-C_{3}) que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha0 descrito más adelante en el presente
documento, un grupo -(aril
C_{6}-C_{10} sustituido de manera
adyacente)-CH_{2}- grupo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha0 descrito más adelante en el presente
documento, o un grupo -(cicloalquil
C_{3}-C_{7} sustituido de manera
adyacente)-CH_{2}- que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha0 descrito más adelante en el presente
documento, y
R' representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con de 1 a 3
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el
grupo de sustituyentes \beta0, o un grupo
-P(=O)(OH)_{2}.
El grupo de sustituyentes \alpha0 representa
un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo hidroxilo, un grupo -NR^{20}R^{30}
(en el que, R^{20} y R^{30} representan independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}), un grupo de fórmula
-(alquil
C_{1}-C_{6})NR^{20}R^{30} (en la
que, R^{20} y R^{30} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), un grupo carboxilo, un grupo de fórmula
-OP(O)(OH)_{2} y un grupo de fórmula
-(alquil
C_{1}-C_{6})OP(O)(OH)_{2}.
El grupo de sustituyentes \beta0 representa un
grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un
grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo de fórmula
-OP(O)(OH)_{2} y un grupo de fórmula
-SO_{3}H.
El "grupo arilo" es un grupo cíclico de
hidrocarburo aromático, y el grupo arilo
C_{6}-C_{10} puede ser, por ejemplo, un grupo
fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, y es
preferiblemente un grupo fenilo.
El "átomo de halógeno" puede ser, por
ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo, y es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo
de cloro.
El "grupo alquilo" es un grupo de
hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, y el grupo
alquilo C_{1}-C_{4} puede ser, por ejemplo, un
grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo o t-butilo, y el grupo
alquilo C_{1}-C_{6} puede ser, por ejemplo,
además de los grupos alquilo anteriores, un grupo pentilo,
s-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo (isohexilo),
3-metilpentilo, 2-metilpentilo,
1-metilpentilo (s-hexilo),
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
o 2-etilbutilo, y es preferiblemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente un
grupo alquilo C_{1}-C_{2}, lo más
preferiblemente un grupo metilo.
El "grupo alcoxilo" es un grupo alcoxilo de
cadena lineal o ramificada, y el grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4} puede ser, por ejemplo, un grupo
metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
s-butoxilo o t-butoxilo, y el grupo
alcoxilo C_{1}-C_{6} puede ser, por ejemplo,,
además de los grupos alcoxilo anteriores, un grupo pentoxilo,
isopentoxilo, 2-metilbutoxilo, neopentoxilo,
1-etilpropoxilo, hexiloxilo,
4-metilpentoxilo, 3-metilpentoxilo,
2-metilpentoxilo,
3,3-dimetilbutoxilo,
2,2-dimetilbutoxilo,
1,1-dimetilbutoxilo,
1,2-dimetilbutoxilo,
1,3-dimetilbutoxilo,
2,3-dimetilbutoxilo o
2-etilbutoxilo, y es preferiblemente un grupo
alcoxilo C_{1}-C_{4} alcoxilo, más
preferiblemente un grupo alcoxilo C_{1}-C_{2},
lo más preferiblemente un grupo metoxilo.
El "grupo alquilo halogenado" es un grupo
monovalente en el que se sustituye(n) átomo(s) de
hidrógeno de dicho grupo alquilo por de 1 a 5 átomo(s) de
halógeno, y el grupo alquilo halogenado
C_{1}-C_{6} puede ser, por ejemplo, un grupo
trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo,
dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo, 2-fluoroetilo,
2-yodoetilo, pentafluoroetilo,
3-cloropropilo, 4-fluorobutilo,
6-yodohexilo o 2,2-dibromoetilo, y
es preferiblemente un grupo alquilo halogenado
C_{1}-C_{4}, más preferiblemente un grupo
alquilo halogenado C_{1}-C_{2}, lo más
preferiblemente un grupo trifluorometilo.
El "grupo alquileno" es un grupo divalente
derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal en el que se
eliminan sendos átomos de hidrógeno terminales y, por ejemplo, puede
ser un grupo metileno (-(CH_{2})-), etileno
(-(CH_{2})_{2}-),
trimetileno (-(CH_{2})_{3}-) o tetrametileno (-(CH_{2})_{4}-), y cuando L^{a} es un enlace sencillo, el grupo alquileno es preferiblemente un grupo trimetileno; cuando L^{a} es un átomo de oxígeno, el grupo alquileno es preferiblemente un grupo etileno; cuando L^{a} es un grupo arilo C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, el grupo alquileno es preferiblemente un grupo metileno; y, en L', el grupo -O-(alquileno C_{2}-C_{3}) puede ser, por ejemplo, un grupo -O-(CH_{2})_{2}-
o un grupo -O-(CH_{2})_{3}-, y es preferiblemente un grupo -O-(CH_{2})_{2}-.
trimetileno (-(CH_{2})_{3}-) o tetrametileno (-(CH_{2})_{4}-), y cuando L^{a} es un enlace sencillo, el grupo alquileno es preferiblemente un grupo trimetileno; cuando L^{a} es un átomo de oxígeno, el grupo alquileno es preferiblemente un grupo etileno; cuando L^{a} es un grupo arilo C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, el grupo alquileno es preferiblemente un grupo metileno; y, en L', el grupo -O-(alquileno C_{2}-C_{3}) puede ser, por ejemplo, un grupo -O-(CH_{2})_{2}-
o un grupo -O-(CH_{2})_{3}-, y es preferiblemente un grupo -O-(CH_{2})_{2}-.
El "grupo alcanoílo" es un grupo
monovalente en el que un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, tal
como se definió anteriormente, está unido a un grupo carbonilo, y
el grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, por ejemplo,
puede ser un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo o isovalerilo, y es
preferiblemente un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{4}.
El "grupo alcanoiloxilo" es un grupo en el
que se sustituye un átomo de oxígeno por un grupo alcanoílo tal
como se definió anteriormente, y el grupo alcanoiloxilo
C_{2}-C_{6} puede ser, por ejemplo, un grupo
acetiloxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, isobutiriloxilo,
pentanoiloxilo, pivaloiloxilo, valeriloxilo o isovaleriloxilo, y es
preferiblemente un grupo alcanoiloxilo
C_{1}-C_{4}.
El "grupo alcanoilamino" es un grupo en el
que un grupo amino está sustituido con un grupo alcanoílo tal como
se definió anteriormente, y el grupo alcanoilamino
C_{2}-C_{6}, por ejemplo, puede ser un grupo
acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino,
pentanoilamino, pivaloilamino, valerilamino o isovalerilamino, y es
preferiblemente un grupo alcanoilamino
C_{1}-C_{4}.
El "grupo alcoxicarbonilo" es un grupo en
el que un grupo carbonilo está sustituido con un grupo alcoxilo tal
como se definió anteriormente, y el grupo alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6} puede ser, por ejemplo, un grupo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
s-butoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
isopentoxicarbonilo, 2-metilbutoxicarbonilo,
neopentoxicarbonilo, o 1-etilpropoxicarbonilo, y el
grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7} puede ser, por
ejemplo, además de los grupos alcoxicarbonilo anteriores, un grupo
hexiloxicarbonilo, 4-metilpentoxicarbonilo,
3-metilpentoxicarbonilo,
2-metilpentoxicarbonilo,
3,3-dimetilbutoxicarbonilo,
2,2-dimetilbutoxicarbonilo,
1,1-dimetilbutoxicarbonilo,
1,2-dimetilbutoxicarbonilo,
1,3-dimetilbutoxicarbonilo,
2,3-dimetilbutoxicarbonilo o
2-etilbutoxicarbonilo, y es preferiblemente un
grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{5}, más
preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{3}, lo más preferiblemente un grupo
etoxicarbonilo.
El "grupo alquilamino
C_{1}-C_{6}" es un grupo en el que un grupo
amino está sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} tal como se definió anteriormente, y
puede ser, por ejemplo, un grupo metilamino, etilamino,
n-propilamino, isopropilamino,
n-butilamino, isobutilamino,
s-butilamino, terc-butilamino,
n-pentilamino, isopentilamino,
2-metilbutilamino, neopentilamino,
1-etilpropilamino, n-hexilamino,
isohexilamino, 4-metilpentilamino,
3-metilpentilamino,
2-metilpentilamino,
1-metilpentilamino,
3,3-dimetilbutilamino,
2,2-dimetilbutilamino,
1,1-dimetilbutilamino,
1,2-dimetilbutilamino,
1,3-dimetilbutilamino,
2,3-dimetilbutilamino o
2-etilbutilamino, y es preferiblemente un grupo
metilamino.
El "grupo dialquil
C_{1}-C_{6}-amino" es un
grupo en el que un grupo amino está sustituido con dos grupos
alquilo C_{1}-C_{6} tal como se definió
anteriormente, y puede ser, por ejemplo, un grupo dialquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de
2-12 tal como un grupo dimetilamino, dietilamino,
etilmetilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino,
diisobutilamino, di(s-butil)amino,
di(t-butil)amino, dipentilamino,
diisopentilamino, dineopentilamino,
di(1-etilpropil)amino, dihexilamino o
diisohexilamino, y es preferiblemente un grupo dimetilamino o
dietilamino, más preferiblemente un grupo dietilamino.
El "grupo -NR^{20}R^{30}
(R^{20} y R^{30} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6})"
es un grupo amino, un "grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino" o un
"grupo dialquil
C_{1}-C_{6}-amino", y es
preferiblemente un grupo amino, dimetilamino o dietilamino, más
preferiblemente un grupo dietilamino.
El "grupo amino-alquilo
C_{1}-C_{6}" es un grupo en el que un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} tal como se definió
anteriormente está sustituido con un grupo amino, y puede ser, por
ejemplo, un grupo aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
aminobutilo, aminohexilo o 2-aminoetilo, y es
preferiblemente un grupo aminometilo.
El "grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}" es un grupo en el que el grupo
amino del grupo amino-alquilo
C_{1}-C_{6} tal como se definió anteriormente
está sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
tal como se definió anteriormente, y puede ser, por ejemplo, un
grupo metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo,
isopropilaminometilo, butilaminometilo, pentilaminometilo o
hexilaminometilo, y es preferiblemente un grupo
metilaminometilo.
El "grupo dialquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}" es un grupo en el que el grupo
amino del grupo amino-alquilo
C_{1}-C_{6} tal como se definió anteriormente
está sustituido con dos grupos alquilo
C_{1}-C_{6} tal como se definió anteriormente, y
puede ser, por ejemplo, un grupo dimetilaminometilo,
dietilaminometilo, diisopropilaminometilo, dimetilaminoetilo,
dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminopropilo,
dietilaminobutilo, dietilaminopentilo o dietilaminohexilo, y es
preferiblemente un grupo dietilaminometilo.
El "grupo -(alquil
C_{1}-C_{6})NR^{20}R^{30}" es un
grupo en el que un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
tal como se definió anteriormente está sustituido con un grupo de
fórmula -NR^{20}R^{30} tal como se definió
anteriormente, y es un "grupo amino-alquilo
C_{1}-C_{6}", un "grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}" o un "grupo dialquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}", y es preferiblemente un grupo
-CH_{2}-NR^{20}R^{30}, más
preferiblemente un grupo dietilaminometilo.
El "grupo cicloalquilo" es un grupo de
hidrocarburo alifático saturado cíclico, y el grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} puede ser, por ejemplo, un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo,
y es preferiblemente un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
El "grupo heterocíclico que contiene
átomo(s) de nitrógeno" es un grupo heterocíclico de 4 a 7
miembros que tiene de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, y puede
ser, por ejemplo, un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
azetidinilo, tiolanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo,
piperidinilo, piperazilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolinilo,
pirrolinilo, imidazolinilo, azepinilo, azepanilo o diazepinilo, y es
preferiblemente un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado,
más preferiblemente un grupo piperazinilo.
El "grupo heteroarilo monocíclico" es un
grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros aromático monocíclico que
tiene de 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en átomo(s) de oxígeno,
átomo(s)
de nitrógeno y átomo(s) de azufre, y puede ser, por ejemplo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros tal como un grupo furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo monocíclico de 6 miembros tal como un grupo piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; y es preferiblemente un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros, más preferiblemente un grupo furilo, tienilo o piridilo.
de nitrógeno y átomo(s) de azufre, y puede ser, por ejemplo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros tal como un grupo furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo monocíclico de 6 miembros tal como un grupo piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; y es preferiblemente un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros, más preferiblemente un grupo furilo, tienilo o piridilo.
El "grupo heterociclilo" es un grupo
heterocíclico de 4 a 6 miembros no aromático que tiene de 1 a 3
heteroátomo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en átomo(s) de oxígeno, átomo(s) de nitrógeno y átomo(s) de azufre, y puede ser, por ejemplo, un grupo heterociclilo de 4 miembros tal como un grupo oxetanilo, tietanilo o azetidinilo; un grupo heterociclilo de 5 miembros tal como un grupo tetrahidrofurilo, tiolanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo o isotiazolidinilo; o un grupo heterociclilo de 6 miembros tal como un grupo dioxanilo, oxatianilo, ditianilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperizinilo, piperazilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y es preferiblemente un grupo heterociclilo de 6 miembros, más preferiblemente un grupo dioxanilo, oxatianilo o ditianilo.
seleccionado(s) del grupo que consiste en átomo(s) de oxígeno, átomo(s) de nitrógeno y átomo(s) de azufre, y puede ser, por ejemplo, un grupo heterociclilo de 4 miembros tal como un grupo oxetanilo, tietanilo o azetidinilo; un grupo heterociclilo de 5 miembros tal como un grupo tetrahidrofurilo, tiolanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo o isotiazolidinilo; o un grupo heterociclilo de 6 miembros tal como un grupo dioxanilo, oxatianilo, ditianilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperizinilo, piperazilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y es preferiblemente un grupo heterociclilo de 6 miembros, más preferiblemente un grupo dioxanilo, oxatianilo o ditianilo.
El "grupo heteroarilo bicíclico condensado"
es un grupo heterocíclico aromático bicíclico condensado que tiene
de 1 a 3 heteroátomo (s) seleccionado(s) del grupo que
consiste en átomo(s) de oxígeno, átomo(s) de nitrógeno
y átomo(s) de azufre, y puede ser, por ejemplo, un grupo
heteroarilo policíclico de 9 miembros tal como un grupo
isobenzofuranilo, benzofuranilo, isobenzotiofenilo, benzotiofenilo,
indolizinilo, isoindolilo, indolilo, benzoxazolilo o
benzotiazolilo; o un grupo heteroarilo policíclico de 10 miembros
tal como un grupo cromenilo, isoquinolilo, quinolilo o
quinazolinilo; y es preferiblemente un grupo quinolilo,
benzotiofenilo o indolilo.
El "grupo heterocíclico" incluye el
"grupo heterocíclico que contiene átomo(s) de
nitrógeno", el "grupo heteroarilo monocíclico", el "grupo
heterociclilo" y el "grupo heteroarilo bicíclico condensado"
tal como se definió anteriormente, y es preferiblemente un "grupo
heteroarilo monocíclico" o un "grupo heterociclilo", más
preferiblemente un "grupo heteroarilo monocíclico".
En la fórmula general (I'), el grupo
-(aril C_{6}-C_{10} sustituido de
manera adyacente)-CH_{2}-, y el grupo
-(cicloalquil C_{3}-C_{7} sustituido
de manera adyacente)-CH_{2}- en la
definición de L' tienen los mismos significados que en "el átomo
de carbono en el grupo -L^{a}- al que está
unido el grupo X-O-C(=O)-
y el átomo de carbono en el grupo -L^{a}- al
que está unido el grupo
-L^{b}-O-R son
adyacentes entre sí".
Es decir, los átomos de carbono adyacentes en el
resto arilo o el resto cicloalquilo están sustituidos. Se muestra la
estructura a continuación.
Siempre que cuando el resto arilo en el grupo
-(aril C_{6}-C_{10} sustituido de
manera adyacente)-CH_{2}- es un
naftaleno, las posiciones sustituidas en el anillo de naftaleno
pueden ser las posiciones 1 y 8.
Cuando R es un grupo que no es hidrófilo, es
decir, cuando R es un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6}, el grupo de sustituyentes \alpha
se selecciona preferiblemente del grupo de sustituyentes \alpha2
que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino, un grupo
dialquil C_{1}-C_{6}-amino, un
grupo amino-alquilo C_{1}-C_{6},
un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo dialquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo
-O-P(=O)(OH)_{2}, y un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
-O-P(=O)(OH)_{2}.
Cuando R^{1} es un grupo residual orgánico, no
existe limitación particular en la naturaleza del "grupo residual
orgánico" siempre que el grupo contenga átomos de carbono y el
compuesto de fórmula X-OH que incluye R^{1}
muestre actividad antifúngica.
La "actividad antifúngica" del compuesto
significa que se espera que el compuesto se use para el tratamiento
de la infección micótica (micosis) tal como micosis profunda,
dermatomicosis profunda, epidermomicosis y similares, y puede
evaluarse fácilmente si el compuesto específico tiene un efecto de
este tipo por los expertos en la técnica según los métodos descritos
a continuación.
Tales métodos son los que comprenden la
determinación de la CIM (concentración inhibidora mínima) del
compuesto frente a hongos típicos tales como Candida,
Aspergillus, Cryptococcus neoformans o Trichophyton,
según el método (M27-A, M38-P)
normalizado por el NCCLS (Comité Nacional para Normas de
Laboratorios Clínicos) o el método (descrito en Journal of Clinical
Microbiology, 38, 341-344 (2000)), y si la CIM es
igual a o inferior a la norma (preferiblemente 64 \mug/ml), se
considera el compuesto activo frente a los hongos.
"La sal farmacológicamente aceptable" del
compuesto de la presente invención es una sal usada generalmente en
los compuestos farmacéuticos de un grupo ácido tal como un grupo
carboxilo, un grupo -P(=O)(OH)_{2} o un grupo
-SO_{3}H, o de un grupo básico tal como un grupo
triazol, un grupo amino o un grupo piperidilo.
Las sales formadas con un grupo ácido de fórmula
general (I) pueden ser, por ejemplo, sales de metales alcalinos
(por ejemplo sales de sodio, sales de potasio y sales de litio);
sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y
sales de magnesio); sales de metales (por ejemplo sales de aluminio,
sales de hierro, sales de zinc, sales de cobre, sales de níquel y
sales de cobalto); sales inorgánicas (por ejemplo sales de amonio);
y sales de amina orgánica (por ejemplo sales de
t-octilamina, sales de dibencilamina, sales de
morfolina, sales de glucosamina, sales de éster de
fenilglicinalquilo, sales de etilendiamina, sales de
N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de
dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina,
sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de
cloroprocaína, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de
N-bencil-N-fenetilamina,
sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de
tris(hidroximetil)aminometano).
Las sales formadas con un grupo básico de
fórmula general (I) pueden ser, por ejemplo, sales de ácidos
hidrácidos (por ejemplo fluorhidratos, clorhidratos, bromhidratos y
yodhidratos); sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, nitratos,
percloratos, sulfatos y fosfatos); alcanosulfonatos inferiores (por
ejemplo, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y
etanosulfonatos); arilsulfonatos (por ejemplo, bencenosulfonato y
p-toluenosulfonato); sales de aminoácidos (por
ejemplo sales de ornitina y glutamatos); y sales de de ácidos
carboxílicos (por ejemplo, fumaratos, succinatos, citratos,
tartratos, oxalatos y maleatos).
Los compuestos de la presente invención a veces
pueden absorber agua o formar un hidrato con la exposición a la
atmósfera o cuando se recristalizan, y tales hidratos también están
incluidos dentro del alcance del compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención captar otros determinados disolventes para producir
solvatos, que también forman parte del compuesto de triazol o una
sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención implican
diversos isómeros. Por ejemplo, el compuesto de fórmula general
(II) contiene carbonos asimétricos, y basándose en estos carbonos,
existen estereoisómeros en los compuestos de la invención.
Alternativamente, el grupo R^{1} del compuesto
de fórmula general (II) puede tener carbonos asimétricos y
doble(s) enlace(s) carbono-carbono,
implicando los compuestos de la presente invención diversos
estereoisómeros.
Por consiguiente, la presente invención cubre
tanto los isómeros individuales como mezclas de los mismos en
cualquier proporción.
Tales estereoisómeros pueden prepararse usando
compuestos de partida estereoespecíficos, o sintetizando los
compuestos de la presente invención según métodos de síntesis
asimétrica o inducción asimétrica, o mediante métodos de resolución
óptica o métodos de separación convencionales.
La parte de éster del compuesto de triazol de la
presente invención incluye, por ejemplo, los grupos descritos en las
tablas ejemplo 1, 1A, 2, 2A, 2B, 2C y 3, pero el alcance de la
invención no se limita a esos grupos.
Además, el signo [''] representa la misma
estructura química que la estructura que está encima de ella.
Las abreviaturas en las tablas representan las
siguientes formulas estructurales.
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En las tablas anteriores, los grupos preferidos
son grupos del ejemplo nº: 1-1, 1-6,
1-7, 1-9, 1-10,
1-11, 1-12, 1-14,
1-15, 1-20, 1-21,
1-22, 1-23, 1-24,
1-25, 1-30, 1-35,
1-40, 1-42, 1-43,
1-44, 1-45, 1-46,
1-47, 1-52, 1-57,
1-61, 1-65, 1-69,
1-70, 1-75, 1-76,
1-78, 1-79, 1-80,
1-81, 1-83, 1-84,
1-89, 1-90, 1-91,
1-92, 1-93, 1-94,
1-99, 1-103, 2-1,
2-6, 2-7, 2-9,
2-10, 2-11, 2-12,
2-14, 2-15, 2-20,
2-21, 2-22, 2-23,
2-24, 2-25, 2-29,
2-31, 2-33, 2-35,
2-40, 2-45, 2-50,
2-61, 2-66, 2-72,
2-73, 2-74, 2-76,
2-77, 2-78, 2-80,
2-81, 2-82, 2-87,
2-88, 2-90, 2-91,
2-93, 2-94, 2-98,
2-100, 3-2, 3-4,
3-5, 3-6, 3-8,
3-9, 3-10, 3-12,
3-13, 3-15, 3-16,
3-18, 3-20, 3-22,
1A-1, 1A-2, 1A-3,
1A-6, 1A-7, 1A-9,
1A-10 1A-12, 1A-13,
1A-14, 1A-17, 1A-18,
1A-20, 1A-21,
1A-22, 1A-23, 1A-25,
1A-26, 1A-27, 1A-28,
1A-30, 1A-31, 1A-32,
1A-33, 1A-35, 1A-36,
2A-1, 2A-2, 2A-3,
2A-4, 2A-5, 2A-6,
2A-7, 2A-8, 2A-9,
2A-20, 2A-21, 2A-22,
2A-23, 2A-24, 2A-25,
2A-26, 2A-27, 2A-28,
2A-38, 2A-39,
2A-40, 2A-57,
2A-105, 2A-106,
2A-107, 2A-108,
2A-109, 2A-110,
2A-111, 2A-112,
2A-113, 2A-114,
2A-115, 2A-116,
2A-117, 2A-118,
2A-119, 2A-120,
2A-131, 2A-132,
2A-133, 2A-134,
2A-135, 2A-136,
2A-137, 2A-138,
2A-139, 2A-149,
2A-150, 2A-151,
2A-168, 2B-6, 2B-7,
2B-9, 2B-10, 2B-11,
2B-14, 2B-23, 2B-24,
2B-26, 2B-27, 2B-28,
2B-31, 2B-40,
2B-41, 2B-43, 2B-44,
2B-45, 2B-48, 2B-57,
2B-58, 2B-60, 2B-61,
2B-62, 2B-65, 2B-74,
2B-75, 2B-77,
2B-78, 2B-79, 2B-82,
2B-92, 2B-93, 2B-94,
2B-96, 2B-97, 2B-98,
2B-101, 2B-128,
2B-146, 2B-147,
2B-148, 2B-149,
2B-150, 2B-151,
2B-154, 2B-163,
2B-164, 2B-166,
2B-171, 2C-3, 2C-7,
2C-12, 2C-18, 2C-22,
2C-27, 2C-33, 2C-37,
2C-42, 2C-48,
2C-52, 2C-57, 2C-78,
2C-82, 2C-87, 2C-97,
2C-102, 2C-112,
2C-117, 2C-127,
2C-132, 2C-142 y
2C-147.
grupos más preferidos son grupos del ejemplo nº:
1-7, 1-10, 1-15,
1-25, 1-30, 1-35,
1-40, 1-42, 1-47,
1-76, 1-79, 1-84,
1-94, 2-7, 2-10,
2-15, 2-25, 2-29,
2-31, 2-33, 2-35,
2-40, 2-45, 2-50,
2-61, 2-66, 2-87,
2-90, 2-100, 3-4,
3-6, 3-10, 3-12,
1A-9, 1A-13, 2A-1,
2A-2, 2A-9, 2A-20,
2A-21, 2A-22, 2A-28,
2A-38, 2A-39, 2A-40,
2A-57, 2A-105,
2A-107, 2A-108,
2A-110, 2A-111,
2A-112, 2A-113,
2A-120, 2A-131,
2A-132, 2A-139,
2A-149, 2A-150,
2A-151, 2A-168,
2B-7, 2B-9, 2B-14,
2B-24, 2B-26, 2B-31,
2B-41, 2B-43, 2B-58,
2B-60, 2B-65, 2B-75,
2B-77, 2B-82,
2B-92, 2B-94, 2B-96,
2B-101, 2B-128,
2B-147, 2B-149,
2B-154, 2B-164,
2B-166 y 2B-171.
grupos todavía más preferidos son grupos del
ejemplo nº: 2-25, 2-29,
2A-9, 2A-28, 2A-38,
2A-120, 2A-139 y
2A-149.
El compuesto de triazol de la presente invención
incluye, por ejemplo, los compuestos descritos en las tablas ejemplo
4, 4A, 5, 5A, 5B, 5C y 6, pero el alcance de la invención no se
limita a esos compuestos.
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En las tablas anteriores, los compuestos
preferidos son compuestos de los ejemplos nº: 4-3,
4-4, 4-5, 4-9,
4-15, 4-16, 4-17,
4-18, 4-19, 4-24,
4-32, 4-33, 4-34,
4-38, 4-44, 4-45,
5-2, 5-3, 5-5,
5-8, 5-9, 5-15,
5-16, 5-17, 5-18,
5-19, 5-20, 5-21,
5-22, 5-23, 5-24,
5-34, 5-36, 5-41,
5-45, 6-2, 6-4,
6-7, 6-8, 4A-6,
4A-9, 5A-1, 5A-2,
5A-9, 5A-11, 5A-12,
5A-19, 5A-20, 5A-21,
5A-22, 5A-29, 5A-30,
5A-79, 5A-82, 5A-84,
5A-85, 5A-86, 5A-87,
5A-94, 5A-96,
5A-97, 5A-104,
5A-105, 5A-106,
5A-107, 5A-114,
5A-115, 5B-9, 5B-15,
5B-26, 5B-31, 5B-43,
5B-48, 5B-60,
5B-65, 5B-77, 5B-82,
5B-92, 5B-96,
5B-101, 5B-113,
5B-118, 5B-128,
5B-132, 5B-137,
5B-149, 5B-154,
5B-166, 5B-171,
5C-3, 5C-7, 5C-12,
5C-18, 5C-22, 5C-27,
5C-33, 5C-37, 5C-42,
5C-48, 5C-52, 5C-57,
5C-63, 5C-67,
5C-72, 5C-78, 5C-82,
5C-87, 5C-93, 5C-97,
5C-102, 5C-108,
5C-112, 5C-117,
5C-123, 5C-127,
5C-132, 5C-138,
5C-142 y 5C-147.
Compuestos todavía preferidos son los
siguientes:
- Ejemplo nº 4-16:
- dihidrogenofosfato de 4-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-4-oxobutilo,
- ejemplo nº 4-19:
- dihidrogenofosfato de 4-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-2,2-dimetil-4-oxobutilo,
- ejemplo nº 5-15:
- dihidrogenofosfato de 2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilo,
- ejemplo nº 5-16:
- dihidrogenofosfato de 4-ciano-2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilo,
- ejemplo nº 5-20:
- dihidrogenofosfato de 2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-4-fluorobencilo,
- ejemplo nº 5-21:
- dihidrogenofosfato de 2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-5-fluorobencilo,
- ejemplo nº 5-22:
- dihidrogenofosfato de 2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-6-fluorobencilo,
- ejemplo nº 5-23:
- dihidrogenofosfato de 2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-6-metilbencilo,
- ejemplo nº 5-24:
- dihidrogenofosfato de 2-[[(1R, 2R)-2-[[trans-2-[(1E, 3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-6-metoxibencilo,
- ejemplo nº 5-41:
- dihidrogenofosfato de [8-[[(1R, 2R)-2-[[trans-2-[(1E, 3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-1-naftil]metilo,
- ejemplo nº 5-45:
- dihidrogenofosfato de 2-cloro-6-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilo,
- ejemplo nº 4A-6:
- 4-[2-(4-metil-1-piperazinil)acetoxi]butirato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 4A-9:
- 4-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutiril]oxi]butirato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-1:
- 2-[[2-(N-metilamino)acetoxi]metil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-2:
- 2-[[2-(N,N-dimetilamino)acetoxi]metil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-9:
- 2-[[2-(4-metil-1-piperazinil)acetoxi]metil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-11:
- 2-[[3-(N-metilamino)propanoil]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-12:
- 2-[(3-(N,N-dimetilamino)propionil]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-19:
- 2-[[3-(4-metil-1-piperazinil)propionil]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-20:
- 2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutiril]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-21:
- 2-[[4-(N-metilamino)butiril]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-((trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-22:
- 2-[[4-(N,N-dimetilamino)butiril]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-86:
- 5-ciano-2-[[2-(N-metilamino)acetoxi]metil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-87:
- 5-ciano-2-[[2-(N,N-dimetilamino)acetoxi]metil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-94:
- 5-ciano-2-[[2-(4-metil-1-piperazinil)acetoxi]metil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-96:
- 5-ciano-2-[[3-(N-metilamino)propanoil]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-97:
- 5-ciano-2-[[3-(N,N-dimetilamino)propanoil]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-104:
- 5-ciano-2-[[3-(4-metil-1-piperazinil)propanoil]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-105:
- 5-ciano-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutiril]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
- ejemplo nº 5A-106:
- 5-ciano-2-[[4-(N-metilamino)butiril]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo, y
- ejemplo nº 5A-107:
- 5-ciano-2-[[4-(N,N-dimetilamino)butiril]oximetil]benzoato de (1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) de la
presente invención pueden prepararse según los siguientes métodos
descritos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
El método A es un método para preparar
compuestos (Ia) [los compuestos (Ia) son compuestos de fórmula
general (I) de la presente invención en la que L^{a} es un enlace
sencillo, un grupo arilo C_{6}-C_{10} que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, un grupo
heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha, o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \alpha, y R es un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \beta, un grupo de fórmula
-C(O)-NR^{2}R^{3} (en la que, R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno) o un grupo -P(=O)(OH)_{2}], y el esquema de reacción se muestra a continuación.
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \beta, un grupo de fórmula
-C(O)-NR^{2}R^{3} (en la que, R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno) o un grupo -P(=O)(OH)_{2}], y el esquema de reacción se muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, X es tal
como se definió anteriormente, L^{1} es tal como se definió para
el L anterior (siempre que L^{a} no sea un átomo de oxígeno),
R^{#} es tal como se definió para el R anterior (siempre que R no
sea un átomo de hidrógeno), y Pg^{1} es un grupo protector de
carboxilo.
En el presente documento, el grupo protector
Pg^{1} es un grupo protector del tipo éster que se usa
convencionalmente en síntesis orgánica para la protección de ácidos
carboxílicos (cuyos ejemplos se describen en T.W. Greene et
al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John
Wiley & Sons, Inc. (1999)).
No existe limitación particular en la naturaleza
de este grupo protector, siempre que cuando el grupo R^{#} se
introduzca sobre el grupo hidroxilo alcohólico del compuesto (2) en
la etapa A-2, el grupo protector no se elimina,
pero cuando el grupo protector se elimina en la etapa
A-3, puede llevarse a cabo la desprotección sin
efectos adversos en el compuesto (3). Ejemplos del grupo protector
incluyen: un grupo alquilo C_{1}-C_{10}
opcionalmente sustituido tal como grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo,
1,1-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
metoximetilo, metiltiometilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo,
carbamoilmetilo, N-ftalimidometilo, tricloroetilo,
cloroetilo, clorobutilo, cloropentilo,
2-(trimetilsilil)etilo, metiltioetilo,
2-(difenilfosfino)etilo,
2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo o
2-(p-toluenosulfonil)etilo; un grupo
alquenilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido
tal como grupo alilo, cinamilo o
3-buten-1-ilo; un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente
sustituido tal como grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, metilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclononilo o ciclodecilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{10} opcionalmente sustituido tal como
grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo,
ciclononilmetilo, ciclodecilmetilo, (ciclopropil)etilo,
(ciclobutil)etilo, (ciclopentil)etilo,
(ciclohexil)etilo, (cicloheptil)etilo o
(ciclooctil)etilo; un grupo arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido tal como
grupo fenilo, tolilo o naftilo; un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido tal como grupo tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo o piridilo; un grupo aralquilo
C_{7}-C_{19} opcionalmente sustituido tal como
grupo bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo,
1-metil-1-feniletilo,
benzhidrilo, tritilo, fluorenilo, fluorenilmetilo,
9-antrilmetilo, trimetilbencilo, bromobencilo,
nitrobencilo, metoxibencilo o dimetoxibencilo; un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está sustituido con
grupo(s) heterocíclico(s), tal como grupo
(1,3-ditian-2-il)metilo,
piridilmetilo o 2-(2'-piridil)etilo; un grupo
(aralquil C_{7}-C_{11})oximetilo tal
como grupo benciloximetilo, fenetiloximetilo o naftilmetiloximetilo;
un grupo arilcarbonilmetilo (sustituido) tal como grupo fenacilo;
un grupo 1-(aciloxi)metilo opcionalmente sustituido tal como
grupo acetoximetilo, 1-(acetoxi)etilo o pivaloiloximetilo; o
un grupo sililo que está sustituido con grupo(s) alquilo
C_{1}-C_{6} o grupo(s) fenilo tal como
grupo trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, triisopropilsililo,
isopropildimetilsililo, fenildimetilsililo,
t-butildifenilsililo o
di(t-butil)metilsililo.
De estos, se prefiere un grupo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, t-butilo, metoximetilo,
metiltiometilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tricloroetilo,
cloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, alilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, benzhidrilo, tritilo, fluorenilo, fluorenilmetilo,
bromobencilo, nitrobencilo, metoxibencilo, benciloximetilo,
pivaloiloximetilo, trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, triisopropilsililo,
isopropildimetilsililo, fenildimetilsililo,
t-butildifenilsililo o
di(t-butil)metilsililo, se prefiere
más un grupo metilo, etilo, t-butilo, metoximetilo,
metiltiometilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tricloroetilo,
cloroetilo, alilo, fenilo, bencilo, benzhidrilo, tritilo,
nitrobencilo, metoxibencilo, benciloximetilo, pivaloiloximetilo,
trietilsililo, t-butildimetilsililo,
triisopropilsililo, isopropildimetilsililo o
t-butildifenilsililo, se prefiere todavía más un
grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo,
4-metoxibencilo, benzhidrilo o pivaloiloximetilo y
lo más preferido es un grupo 4-metoxibencilo.
El método consiste en preparar en primer lugar
un compuesto (2) de carboxilo protegido protegiendo el grupo
carboxilo del compuesto (1) de ácido hidroxicarboxílico (en la etapa
A-1), luego, preparar el compuesto (3)
introduciendo un grupo R^{#} sobre el compuesto (2) (en la etapa
A-2), luego, preparar un compuesto (4) de ácido
carboxílico mediante la desprotección del compuesto (3) (en la etapa
A-3), y finalmente preparar el compuesto (Ia)
mediante esterificación del compuesto (4) de ácido carboxílico con
un compuesto (5) de alcohol (en la etapa A-4).
Alternativamente, puede prepararse el compuesto (4) directamente
introduciendo un grupo R^{#} sobre el grupo alcohol del compuesto
(1) de ácido hidroxicarboxílico sin proteger el grupo carboxilo.
Se describe cada etapa en detalle tal como
sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-1
La etapa A-1 es una etapa para
preparar el compuesto (2) protegiendo el grupo carboxilo del
compuesto (1) de ácido hidroxicarboxílico, si es necesario.
El compuesto (1) de ácido hidroxicarboxílico que
es el material de partida está disponible comercialmente, o si el
compuesto no está disponible comercialmente, puede prepararse
mediante el método F descrito más adelante o usando métodos bien
conocidos en la técnica.
Esta etapa puede llevarse a cabo mediante
reacciones de protección para un grupo carboxilo, y las reacciones
se conocen bien en el campo de la química de síntesis orgánica
(cuyos ejemplos se describen en T.W.Greene et al.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, John Wiley &
Sons, Inc. (1991)).
Por ejemplo, puede llevarse a cabo la reacción
mediante el procedimiento 1 o el procedimiento 2 descritos a
continuación.
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Procedimiento
1
Se prepara un compuesto (2) protegido haciendo
reaccionar el compuesto (1) con un agente alquilante en un
disolvente en condiciones básicas.
El agente alquilante es un compuesto
representado por la fórmula Pg^{1}-Z^{1} (en la
que, Pg^{1} es tal como se definió anteriormente, y Z^{1} es un
átomo de halógeno o un grupo saliente) y, por ejemplo, puede ser un
haluro tal como cloruro, bromuro o yoduro; o un sulfonato tal como
metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o toluenosulfonato; y es
preferiblemente un haluro.
El disolvente que va a usarse puede ser, por
ejemplo, un hidrocarburo tal como hexano, ciclohexano, benceno,
tolueno y similares; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, dicloroetano y similares; una cetona tal como
acetona, 2-butanona y similares; un sulfóxido tal
como dimetilsulfóxido y similares; una amida tal como
N,N-dimetilformamida y similares; un nitrilo tal
como acetonitrilo y similares; o un éter tal como dietil éter,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; y es preferiblemente
una amida (especialmente N,N-dimetilformamida).
La base que va a usarse no está particularmente
limitada, siempre que sea una que se use normalmente en el campo de
la química de síntesis orgánica, y, por ejemplo, puede ser un
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, hidróxido de litio y similares; un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio y similares; una
amina orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, piridina, lutidina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno y similares; o un alcóxido
de metal alcalino tal como metóxido de sodio y similares; y es
preferiblemente un hidróxido de metal alcalino (especialmente
hidróxido de sodio) o un carbonato de metal alcalino (especialmente
carbonato de sodio).
La temperatura de reacción es normalmente de
desde 80ºC hasta 100ºC.
El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo de la clase de grupo protector, y es
normalmente de desde 5 minutos hasta 3 horas (preferiblemente desde
15 minutos hasta 1 hora).
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Procedimiento
2
El compuesto (2) protegido también puede
prepararse haciendo reaccionar el compuesto (1) con un compuesto
diazo en un disolvente.
El compuesto diazo puede ser, por ejemplo,
diazometano, trimetilsilildiazometano o difenildiazometano, y es
preferiblemente difenildiazometano.
El disolvente que va a usarse puede ser, por
ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
dicloroetano y similares; una cetona tal como acetona,
2-butanona y similares; un éster tal como acetato de
etilo y similares; un alcohol tal como metanol, etanol y similares;
o un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; y es preferiblemente un éter (especialmente
tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción es normalmente de
desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente que va a
emplearse (preferiblemente desde 0ºC hasta temperatura
ambiente).
El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo de la clase de compuesto diazo, y es
normalmente de desde 0,5 horas hasta 24 horas (preferiblemente de
desde 0,5 horas hasta 6 horas).
Tras la finalización de la reacción, puede
aislarse el compuesto (2) de la mezcla de reacción mediante métodos
convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse neutralizando la mezcla
de reacción, añadiendo un disolvente orgánico que no es miscible
con agua a la mezcla de reacción o al residuo obtenido tras eliminar
por destilación el disolvente de la mezcla de reacción, lavando la
mezcla con agua y luego eliminando por destilación el
disolvente.
Si es necesario, el compuesto (2) obtenido puede
purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
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Etapa
A-2
La etapa A-2 es una etapa para
preparar el compuesto (3) introduciendo un grupo R^{#} sobre el
grupo hidroxilo alcohólico del compuesto (2), y puede llevarse a
cabo la reacción usando métodos bien conocidos por los expertos en
la técnica.
Por ejemplo, cuando se introduce un grupo
alcanoílo C_{1}-C_{6} (dicho grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \beta) como el grupo R^{#}, la
reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto (2)
con un derivado de alcanoílo reactivo en un disolvente y normalmente
en presencia de una base, o cuando se introduce un grupo de fórmula
-C(O)-NR^{2}R^{3} (en la que
R^{2} y R^{3} son tal como se definieron anteriormente) como el
grupo R^{#}, la reacción puede llevarse a cabo haciendo
reaccionar el compuesto (2) con un derivado de carbamoílo reactivo
en un disolvente y normalmente en presencia de una base, o cuando
se introduce un grupo -P(=O)(OH)_{2} como el
grupo R^{#}, la reacción puede llevarse a cabo haciendo
reaccionar el compuesto (2) con un derivado de fosforilo reactivo en
un disolvente y normalmente en presencia de una base.
En el presente documento, el derivado de
alcanoílo reactivo representa un compuesto de fórmula
Z^{2}-R^{\alm{2}} (en la que R^{\alm{2}}
representa el grupo alcanoílo C_{1}-C_{6} (dicho
grupo alcanoílo C_{1}-C_{6} puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \beta) en la
definición de R^{#} y Z^{2} representa un grupo saliente. Dicho
grupo saliente, por ejemplo, puede ser un átomo de halógeno tal como
un átomo de cloro o un átomo de bromo; un grupo ciano; un grupo
aciloxilo tal como un grupo de fórmula
R^{\alm{2}}-O- o un grupo
pivaloiloxilo; o un grupo sulfoniloxilo tal como un grupo
metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo o
trifluorometanosulfoniloxilo); y el derivado de alcanoílo reactivo
puede prepararse a partir de un compuesto de ácido carboxílico de
fórmula H-O-R^{\alm{2}} mediante
métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando Z^{2} es
un átomo de cloro, el derivado de alcanoílo reactivo puede
prepararse haciendo reaccionar el compuesto de ácido carboxílico de
fórmula H-O-R^{\alm{2}} con
cloruro de oxalilo.
El derivado de carbamoílo reactivo representa un
compuesto de fórmula
Z^{2'}-C(O)-NR^{2}R^{3}
(en la que, R^{2} y R^{3} son tal como se definieron
anteriormente, y Z^{2'} representa a grupo saliente tal como un
átomo de halógeno) o un compuesto de isocianato de fórmula
O=C=N-R^{2} (en la que R^{2} es tal como se
definió anteriormente); y el derivado de carbamoílo reactivo puede
prepararse usando un compuesto de amina, tal como un compuesto de
fórmula HNR^{2}R^{3} o fórmula H_{2}NR^{2}, mediante métodos
bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede prepararse un
compuesto de cloruro de carbamoílo
Cl-C(O)-NR^{2}R^{3}
haciendo reaccionar un compuesto de amina de fórmula
HNR^{2}R^{3} con fosgeno en un disolvente aprótico, puede
prepararse un compuesto de isocianato de fórmula
O=C=N-R^{2} haciendo reaccionar un compuesto de
amina de fórmula H_{2}NR^{2} con fosfógeno en un disolvente
aprótico.
El derivado de fosforilo reactivo representa un
compuesto de fórmula
Z^{3}-P(=O)(OPg^{2})(OPg^{3}) (en la que
Pg^{2} y Pg^{3} representan un grupo protector, y, por ejemplo,
pueden ser un grupo alquilo C_{1}-C_{6} tal
como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo,
hexilo y similares; un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} tal como un grupo alilo,
2-metilalilo, 2-butenilo,
2-propenilo, prenilo y similares; un grupo arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno tales como un
grupo fenilo, metoxifenilo, tolilo, naftilo y similares; un grupo
aralquilo C_{7}-C_{11} (el resto arilo puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno) tal como un
grupo bencilo, metoxibencilo, naftilmetilo y similares; o Pg^{2} y
Pg^{3} forman juntos un grupo alquileno
C_{2}-C_{6} tal como un grupo etileno, un
trimetileno, un tetrametileno y similares; y Z^{3} representa un
grupo saliente, y, por ejemplo, puede ser un átomo de halógeno tal
como un átomo de cloro o de bromo; un grupo ciano; un grupo
aciloxilo tal como un grupo pivaloiloxilo; o un grupo sulfoniloxilo
tal como un grupo metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo o
trifluorometanosulfoniloxilo), y el derivado de fosforilo reactivo
puede prepararse usando un compuesto de alcohol de fórmula
H-O-Pg^{2} o
H-O-Pg^{3} (cuando Pg^{2} y
Pg^{3} forman juntos un grupo alquileno
C_{2}-C_{6}, el compuesto es un compuesto de
alcohol bivalente de fórmula H-O-(alquilen
C_{2}-C_{6})-O-H)
mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
La cantidad del derivado de alcanoílo reactivo,
el derivado de carbamoílo reactivo y el derivado de fosforilo
reactivo que van a usarse para la reacción es normalmente una
cantidad de 1 a 3 equivalentes molares en relación con la cantidad
del compuesto (2).
El disolvente que va a emplearse puede ser, por
ejemplo, un hidrocarburo tal como hexano, ciclohexano, benceno,
tolueno y similares; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y
similares; un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano y
similares; un compuesto heteroaromático que tiene átomo(s)
de nitrógeno, tal como piridina, picolina, lutidina y similares; un
éster tal como acetato de etilo y similares; una cetona tal como
acetona, 2-butanona y similares; o una amida tal
como N,N-dimetilformamida y similares.
La base que va a usarse puede ser, por ejemplo,
una amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina y similares; o un compuesto heteroaromático que
tiene átomo(s) de nitrógeno, tal como piridina, picolina,
lutidina, 4-(N, N-dimetilamino)piridina y
similares.
La cantidad de base que va a usarse es
normalmente una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares en relación
con la cantidad del compuesto (2), sin embargo cuando se usan
compuestos básicos tales como piridina, picolina, lutidina y
similares como el disolvente, no es necesario añadir una base.
La temperatura de reacción es normalmente de
desde -10ºC hasta el punto de ebullición del disolvente
empleado, preferiblemente de desde 0ºC hasta temperatura
ambiente.
El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo de la temperatura de reacción, y es
normalmente de desde 0,5 horas hasta 24 horas, preferiblemente de
desde 1 hora hasta 5 horas.
Alternativamente, en el caso de introducir un
grupo -P(=O)(OH)_{2} como el grupo R^{#},
puede llevarse a cabo también la esterificación usando un derivado
de fosfinilo reactivo en lugar del derivado de fosforilo reactivo,
luego puede llevarse acabo la oxidación del compuesto de éster de
fósforo trivalente resultante mediante métodos bien conocidos en la
técnica.
El derivado de fosfinilo reactivo representa un
compuesto de fórmula Z^{3}-P(OPg^{2})
(OPg^{3}) (en la que, Pg^{2} y Pg^{3} son grupos protectores
tal como se definieron anteriormente, y Z^{3} representa a grupo
saliente tal como se definió anteriormente), y el derivado de
fosfinilo reactivo puede prepararse usando un compuesto de alcohol
de fórmula H-O-Pg^{2} o
H-O-Pg^{3} (cuando Pg^{2} y
Pg^{3} forman juntos un grupo alquileno
C_{2}-C_{6}, el compuesto es un compuesto de
alcohol bivalente de fórmula H-O-(grupo alquilen
C_{2}-C_{6})-O-H)
mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
El agente oxidante que va a usarse en la
reacción de oxidación del compuesto de éster de fósforo trivalente
para dar el compuesto (3) no está particularmente limitado siempre
que sea uno que se use normalmente en el campo de la química
orgánica sintética, y, por ejemplo, puede ser un halógeno tal como
yodo; oxígeno molecular; un peróxido tal como hidroperóxido de
cumeno, hidroperóxido de t-butilo y peróxido de
hidrógeno; un peroxiácido tal como ácido peracético, ácido
trifluoroperoxiacético y ácido
m-cloroperoxibenzoico; una sal de oxiácidos de
halógeno tal como sal de ácido hipocloroso, sal de ácido cloroso,
sal de ácido clórico y ácido perclórico; y es preferiblemente un
peróxido (especialmente hidroperóxido de
t-butilo).
Tras la finalización de la reacción de
esterificación, puede aislarse el compuesto (3) de la mezcla de
reacción mediante métodos convencionales. Por ejemplo, puede
obtenerse añadiendo un disolvente orgánico que no es miscible con
agua a la mezcla de reacción o al residuo obtenido tras eliminar por
destilación el disolvente de la mezcla de reacción, lavando la
mezcla con agua y luego eliminando por destilación el
disolvente.
Si es necesario, el compuesto (3) obtenido puede
purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
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Etapa
A-3
La etapa A-3 es una etapa para
preparar el compuesto (4) desprotegiendo el grupo protector del
compuesto (3), y la reacción puede llevarse a cabo usando métodos
bien conocidos en la técnica (cuyos ejemplos se describen en T.W.
Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
Edición, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).
Por ejemplo, cuando Pg^{1} en el compuesto (3)
es un grupo metoxibencilo o dimetoxibencilo, el compuesto (4) puede
prepararse tratando el compuesto (3) con un ácido en presencia o
ausencia de un disolvente.
El disolvente que va a emplearse puede ser, por
ejemplo, un hidrocarburo tal como hexano, ciclohexano, benceno y
tolueno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo y 1,2-dicloroetano; o un éter tal como
anisol; y es preferiblemente un hidrocarburo (especialmente
tolueno).
El ácido puede ser, por ejemplo, un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; un ácido
carboxílico tal como ácido trifluoroacético; o un ácido sulfónico
tal como ácido trifluorometanosulfónico; y es preferiblemente un
ácido carboxílico (especialmente ácido trifluoroacético).
No existe limitación particular en la cantidad
de ácido que va a usarse, y la cantidad varía dependiendo del tipo
de ácido usado y el tipo de disolvente usado. Por ejemplo, cuando se
usa ácido trifluoroacético como el ácido, la cantidad de ácido es
normalmente de desde una cantidad de 5 equivalentes molares en
relación con la cantidad del compuesto (3) hasta una cantidad usada
como un disolvente, preferiblemente de desde un décimo hasta la
mitad de la cantidad usada como disolvente.
La temperatura de reacción del tratamiento con
ácido varía principalmente dependiendo del disolvente usado, y es
normalmente de desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo de la clase de grupo protector que ha de
eliminarse y la clase y cantidad de ácido usado, y cuando el grupo
protector es un grupo metoxibencilo y el ácido es ácido
trifluoroacético y la cantidad del ácido es un cuarto del disolvente
usado, el tiempo es normalmente de desde 0,1 horas hasta 24 horas
(preferiblemente de desde 0,1 horas hasta 2 horas).
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (4) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante
métodos convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse añadiendo un
disolvente orgánico que no es miscible con agua a la mezcla de
reacción o al residuo obtenido tras eliminar por destilación el
disolvente de la mezcla de reacción, lavando la mezcla con agua y
luego eliminando por destilación el disolvente.
Si es necesario, el compuesto (4) obtenido puede
purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
Alternativamente, el compuesto (4) puede
prepararse introduciendo un grupo R^{#} directamente sobre el
grupo hidroxilo alcohólico del compuesto (1) sin la etapa
A-1 a la etapa A-3. En este caso,
preferiblemente, el compuesto (1) puede tratarse usando condiciones
de reacción similares a la etapa A-2.
El compuesto (4) también puede obtenerse según
el método G y el método H descritos más adelante en el presente
documento.
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Etapa
A-4
La etapa A-4 es una etapa para
preparar el compuesto (Ia) de la presente invención esterificando el
compuesto (4) con un compuesto (5) de alcohol. El compuesto (4) se
convierte en un derivado reactivo del mismo, luego se hace
reaccionar el derivado con el compuesto (5) de alcohol en un
disolvente en presencia de una base mediante métodos bien conocidos
en la técnica.
En el presente documento, el derivado reactivo
del compuesto (4) representa un compuesto de fórmula
Z^{4}-C
(=O)-L^{1}-O-R^{#},
y se prepara mediante métodos bien conocidos en la técnica usando un
compuesto (4) de fórmula
HO-C(=O)-L^{1}-O-R^{#}.
R^{#} y L^{1} son tal como se definieron anteriormente y Z^{4}
representa un átomo de halógeno o un grupo saliente.
La cantidad del derivado reactivo que va a
usarse es normalmente una cantidad de 1 a 3 equivalentes molares en
relación con la cantidad del compuesto (5) de alcohol.
El compuesto (5) de alcohol es o bien un
compuesto conocido o bien puede prepararse fácilmente usando métodos
similares para la preparación de compuestos conocidos.
Los procedimientos son los siguientes.
Por ejemplo, pueden sintetizarse compuestos en
los que X representa la fórmula general (III) según los métodos
descritos en la publicación de solicitud de patente japonesa número
Hei 8-333350, la publicación de solicitud de
patente japonesa número Hei 10-279567, la
publicación de solicitud de patente japonesa número Hei
11-80135 y la publicación de solicitud de patente
japonesa número 2001-342187.
Particularmente, los compuestos en los que X
representa la fórmula general (III), Ar^{2} representa un grupo
fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \gamma o un grupo heteroarilo monocíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, E
representa un grupo de fórmula
-S(O)_{n1}- (en la que, n1 es
un número entero de desde 0 hasta 2), R^{4} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, R^{5} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, y G representa un grupo de fórmula
(Ga'), pueden sintetizarse según los métodos descritos en la
solicitud de patente japonesa número Hei
8-333350.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (III), E representa un grupo metileno, A^{1}
representa un grupo seleccionado del grupo,
y G representa un grupo de fórmula
(Ga''), pueden sintetizarse según los métodos descritos en la
solicitud de patente japonesa número Hei
11-80135.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (III), Ar^{2} representa un grupo naftilo que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma o un grupo
heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \gamma, E representa un grupo de
fórmula -S(O)_{n1}- (en la que
n1 es un número entero de desde 0 hasta 2), R^{4} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, R^{5} representa
un átomo de hidrógeno, y G representa un grupo de fórmula (Ga'),
pueden sintetizarse según los métodos descritos en la solicitud de
patente japonesa número Hei 10-279567.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (III), Ar^{2} representa un grupo fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma o un grupo
naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \gamma, E representa un grupo metileno o un átomo de
azufre, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, y G representa un
grupo de fórmula (Gb), pueden sintetizarse según los métodos
descritos en la solicitud de patente japonesa número
2001-342187.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (VI) pueden sintetizarse según los métodos descritos
en la publicación de solicitud de patente japonesa número Sho
62-12766.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (VII) pueden sintetizarse según los métodos
descritos en la publicación de solicitud de patente japonesa número
Hei 8-53426.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (VIII) pueden sintetizarse según los métodos
descritos en el documento WO 99/45008.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (IX) pueden sintetizarse según los métodos descritos
en la patente japonesa número 2625584.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (X) pueden sintetizarse según los métodos descritos
en la publicación de solicitud de patente japonesa número Hei
9-183769.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (XI) pueden sintetizarse según los métodos descritos
en la publicación de solicitud de patente japonesa número Hei
11-240871.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (XII) pueden sintetizarse según los métodos
descritos en el documento WO 98/31675.
Los compuestos en los que X representa la
fórmula general (XIII) pueden sintetizarse según los métodos
descritos en el documento WO 97/05130.
Los compuestos también pueden sintetizarse según
los métodos descritos en la patente japonesa número 3050982, los
documentos WO 95/25107, WO 00/27852, WO 01/66551 y WO 01/79196.
La base que va a usarse para la esterificación
no está particularmente limitada siempre que pueda eliminar un
protón activo alcohólico del compuesto (5) de alcohol, y por
ejemplo, puede ser una amina orgánica tal como trietilamina y
similares; un compuesto aromático que tiene átomo(s) de
nitrógeno, tal como piridina y similares; un hidruro de metal
alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de
potasio y similares; un compuesto de organolitio tal como
butillitio, fenillitio y similares; y es preferiblemente un hidruro
de metal (especialmente hidruro de sodio).
La cantidad de la base que va a usarse es
normalmente una cantidad de 0,9 a 3,5 equivalentes molares en
relación con la cantidad del compuesto (5), y es preferiblemente
una cantidad de 1 a 2 equivalentes molares en relación con la
cantidad del compuesto (5).
No existe limitación particular en la naturaleza
del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de
partida al menos en algún grado. Los ejemplos de disolventes
adecuados que pueden usarse incluyen: un éter tal como
tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; un hidrocarburo tal como
hexano, ciclohexano, benceno y tolueno; un sulfóxido tal como
dimetilsulfóxido; una amida tal como
N,N-dimetilformamida y hexametilfosforamida; una
urea tal como
1,3-dimetil-2-imidazolidinona;
preferiblemente un éter (particularmente tetrahidrofurano) y una
amida (particularmente N,N-dimetilformamida).
La temperatura de reacción de la reacción de
condensación varía principalmente dependiendo de la clase de
reactivos usados, y es normalmente de desde -78ºC hasta
temperatura ambiente, preferiblemente de desde 0ºC hasta temperatura
ambiente.
El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo de la temperatura de reacción y
disolvente usados, y es normalmente de desde 30 minutos hasta 24
horas, preferiblemente de desde 30 minutos hasta 5 horas.
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (Ia) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante
métodos convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse añadiendo un
disolvente orgánico que no es miscible con agua a la mezcla de
reacción o al residuo obtenido tras eliminar por destilación el
disolvente de la mezcla de reacción, lavando la mezcla con agua y
luego eliminando por destilación el disolvente.
Si es necesario, el compuesto (Ia) obtenido
puede purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales,
por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares
Además, Pg^{2} y Pg^{3}, que son los grupos
protectores para el grupo fosforilo, pueden eliminarse en un
momento adecuado tras la finalización de desde la etapa
A-2 hasta la etapa A-4. La reacción
para eliminar los grupos protectores del compuesto varía
dependiendo del tipo de grupos protectores usados, y puede llevarse
a cabo mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo,
cuando Pg^{2} y Pg^{3} son grupos alilo, la reacción puede
llevarse a cabo usando un reactivo nucleófilo (reductor) y un
catalizador de metal en un disolvente inerte.
El disolvente inerte que va a emplearse puede
ser, por ejemplo, agua; un alcohol tal como metanol, etanol y
similares; un hidrocarburo tal como hexano y tolueno; un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano; un nitrilo tal como
acetonitrilo; una amida tal como
N,N-dimetilformamida; o un éter tal como
tetrahidrofurano; y es preferiblemente un éter (particularmente
tetrahidrofurano), un hidrocarburo halogenado (particularmente
diclorometano) o agua. Alternativamente, también puede usarse como
disolvente una amina usada como reactivo nucleófilo.
El agente nucleófilo (reductor) puede ser, por
ejemplo, una amina tal como pirrolidina y morfolina, una sal de
ácido fórmico tal como formiato de sodio; una sal de ácido
carboxílico tal como 2-etilhexanoato de potasio; un
compuesto de 1,3-dicarbonilo tal como acetilacetona
y dimedona; o un hidruro de estaño tal como hidruro de
tributilestaño; y es preferiblemente pirrolidina o hidruro de
tributilestaño.
La cantidad del reactivo nucleófilo (reductor)
que va a usarse es normalmente una cantidad de desde 1 hasta 1000
equivalentes molares en relación con la cantidad del material de
partida. Preferiblemente, cuando se usa una amina tal como
pirrolidina y similares como reactivo nucleófilo (reductor), la
cantidad del reactivo nucleófilo (reductor) es una cantidad de 1 a
5 equivalentes molares para un grupo protector del material de
partida (cuando el material de partida es un compuesto de éster
fosfórico de dialilo, la cantidad del reactivo nucleófilo
(reductor) es una cantidad de 2 a 10 equivalentes molares), y cuando
se usa un hidruro de estaño tal como hidruro de tributilestaño como
reactivo nucleófilo (reductor), la cantidad del reactivo nucleófilo
(reductor) es una cantidad de 1 a 3 equivalentes molares para un
grupo protector del material de partida (cuando el material de
partida es un compuesto de éster fosfórico de dialilo, la cantidad
del reactivo nucleófilo (reductor) es una cantidad de 2 a 6
equivalentes molares).
El catalizador de metal puede ser, por ejemplo,
un complejo de paladio tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y
similares.
La cantidad de catalizador de metal que va a
usarse es normalmente una cantidad de 0,0001 a 1 equivalentes
molares en relación con la cantidad del material de partida,
preferiblemente una cantidad de 0,001 a 0,05 equivalentes molares en
relación con la cantidad del material de partida.
A la mezcla de reacción, pueden añadirse
compuestos de fosfina tales como trifenilfosfina y similares. La
cantidad máxima del compuesto de fosfina que va a usarse es
normalmente una cantidad de 5 equivalentes molares en relación con
la cantidad del catalizador de metal.
La temperatura de reacción es normalmente de
desde -20ºC hasta 60ºC (preferiblemente de desde 0ºC
hasta temperatura ambiente).
El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo de la temperatura de reacción y la clase
de agente de desprotección, y es normalmente de desde 1 minuto hasta
6 horas (preferiblemente de desde 10 minutos hasta 2 horas).
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Método
B
El método B es un método para preparar
compuestos (Ib) [los compuestos (Ib) son compuestos de fórmula
general (I) de la presente invención en la que L^{a} representa
un enlace sencillo, un grupo arilo C_{6}-C_{10}
que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha, un grupo heterocíclico que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, o un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, y R
representa un átomo de hidrógeno], y el esquema de reacción se
muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, X, L^{1} y
Pg^{1} son tal como se definieron anteriormente, y Pg^{4} es un
grupo protector de hidroxilo.
En el presente documento, el grupo protector
Pg^{4} es uno que se usa convencionalmente en la síntesis orgánica
para la protección de alcoholes (cuyos ejemplos se describen en
T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
Edición, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).
No existe limitación particular en la naturaleza
de este grupo protector, siempre que cuando el grupo protector
Pg^{1} del compuesto (6) se elimina en la etapa
B-2, el grupo protector Pg^{4} no se elimina, y
cuando el grupo carboxilo del compuesto (7) se esterifica en la
etapa B-3, el grupo protector Pg^{4} no se
elimina, pero cuando el grupo protector Pg^{4} del compuesto (8)
se elimina en la etapa B-4, puede llevarse a cabo
la desprotección sin efectos adversos en el compuesto (8). El grupo
protector puede ser, por ejemplo, un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 átomo(s) de halógeno tal como grupo
formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo,
fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloílo, hexanoílo y similares;
un grupo (aril C_{6}-C_{10})carbonilo
que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3
grupo(s) seleccionado(s) independientemente de grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno, tales como
grupo benzoílo, clorobenzoílo, metoxibenzoílo, dimetoxibenzoílo,
metilbenzoílo, naftoílo y similares; un grupo sililo que está
sustituido con 3 grupos seleccionados independientemente de grupos
alquilo C_{1}-C_{6} y grupos fenilo, tales como
grupo trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo y similares; un grupo (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo
(alqueniloxi C_{1}-C_{6})carbonilo que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomo(s) de
halógeno, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
tricloroetoxicarbonilo, propoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares; o un grupo
(aralquil C_{7}-C_{11})oxicarbonilo que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) independientemente de grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno, tales como
grupo benciloxicarbonilo, metoxibenciloxicarbonilo,
dimetoxibenciloxicarbonilo, clorobenciloxicarbonilo,
naftilmetiloxicarbonilo y similares; y es preferiblemente un grupo
(alqueniloxi C_{2}-C_{6})carbonilo
(particularmente un grupo aliloxicarbonilo) o un grupo sililo que
está sustituido con 3 grupos seleccionados independientemente de
grupos alquilo C_{1}-C_{6} y grupos fenilo
(particularmente un grupo t-butildifenilsililo).
El método consiste en primer lugar en preparar
el compuesto (6) protegiendo el grupo hidroxilo del compuesto (2)
que es un compuesto intermedio sintético en el método A con Pg^{4}
(en la etapa B-1), luego, preparar el compuesto (7)
eliminando selectivamente el grupo protector de carboxilo Pg^{1}
del compuesto (6) (en la etapa B-2), luego,
preparar el compuesto (8) esterificando el compuesto (7) de ácido
carboxílico con el compuesto (5) de alcohol (en la etapa
B-3), y finalmente preparar el compuesto (Ib)
desprotegiendo el grupo protector de alcohol Pg^{4} (en la etapa
B-4).
Se describe cada etapa en detalle tal como
sigue.
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Etapa
B-1
La etapa B-1 es una etapa para
preparar el compuesto (6) protegiendo el grupo hidroxilo alcohólico
del compuesto (2) que es un compuesto intermedio sintético en el
método A.
Esta etapa puede llevarse a cabo mediante
reacciones de protección para un alcohol, y las reacciones se
conocen bien en el campo de la química orgánica sintética (cuyos
ejemplos se describen en T.W.Greene et al., Protective Groups
in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.
(1999)).
Por ejemplo, se prepara el compuesto (6)
protegido haciendo reaccionar el compuesto (2) con un agente
protector en un disolvente en condiciones básicas.
El agente protector es un compuesto representado
por la fórmula Z^{5}-Pg^{4} (en la que, Pg^{4}
es tal como se definió anteriormente, y Z^{5} representa un átomo
de halógeno o a grupo saliente), y, por ejemplo, puede ser un
haluro tal como cloruro, bromuro, yoduro y similares; o un sulfonato
tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato,
toluenosulfonato y similares; y es preferiblemente un haluro.
El disolvente que va a usarse puede ser, por
ejemplo, un hidrocarburo tal como hexano, ciclohexano, benceno,
tolueno y similares; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, dicloroetano y similares; una cetona tal como
acetona, 2-butanona y similares; un sulfóxido tal
como dimetilsulfóxido y similares; una amida tal como
N,N-dimetilformamida y similares; un nitrilo tal
como acetonitrilo y similares; o un éter tal como dietil éter,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; y es preferiblemente
una amida (particularmente N,N-dimetilformamida),
un éter (particularmente tetrahidrofurano) o un hidrocarburo
halogenado (particularmente diclorometano).
La base que va a usarse no está particularmente
limitada siempre que sea una que se use normalmente en el campo de
la química orgánica sintética, y los ejemplos de la misma incluyen
carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de
sodio y similares; bases orgánicas tales como trietilamina,
diisopropiletilamina, diciclohexilamina, piridina, lutidina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, imidazol y similares; y
alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio y
similares; preferiblemente bases orgánicas (particularmente
4-(N,N-dimetilamino)piridina e imidazol).
La temperatura de reacción es normalmente de
desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente
(preferiblemente de desde 0ºC hasta temperatura ambiente). El
tiempo requerido para la reacción varía principalmente dependiendo
de la clase de grupo protector, y es normalmente de desde 0,5 horas
hasta 24 horas (preferiblemente de desde 0,5 horas hasta 6
horas).
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (6) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante
métodos convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse neutralizando
la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico que no es
miscible con agua a la mezcla de reacción o al residuo obtenido tras
eliminar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción,
lavando la mezcla con agua y luego eliminando por destilación el
disolvente.
Si es necesario, el compuesto (6) obtenido puede
purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
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Etapa
B-2
La etapa B-2 es una etapa para
preparar el compuesto (7) de ácido carboxílico eliminando el grupo
protector Pg^{1} del compuesto (6), y puede llevarse a cabo esta
etapa de una manera similar a las reacciones descritas en la etapa
A-3.
Alternativamente, puede prepararse el compuesto
(7) directamente protegiendo el grupo hidroxilo del compuesto (1)
con un grupo protector Pg^{4} sin la etapa A-1, la
etapa B-1 ni la etapa B-2. En este
caso, preferiblemente puede tratarse el compuesto (1) en una
reacción similar a la descrita en la etapa B-1.
El compuesto (7) también puede obtenerse según
el método G y el método H descritos más adelante en el presente
documento.
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Etapa
B-3
La etapa B-3 es una etapa para
preparar el compuesto (8) esterificando el compuesto (7) de ácido
carboxílico con el compuesto (5) de alcohol y puede llevarse a cabo
la reacción según un procedimiento similar al descrito en la etapa
A-4.
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Etapa
B-4
La etapa B-4 es una etapa para
preparar el compuesto (Ib) eliminando el grupo protector de
hidroxilo Pg^{4} del compuesto (8).
Esta etapa puede llevarse a cabo mediante
reacciones de desprotección para un alcohol, según reacciones bien
conocidas en el campo de la química orgánica sintética (cuyos
ejemplos se describen en T.W.Greene et al., Protective Groups
in Organic Synthesis, 2ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.
(1999)).
Por ejemplo, cuando el grupo protector Pg^{4}
es un grupo aliloxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo
usando un reactivo nucleófilo (reductor) y un catalizador de metal
en un disolvente inerte.
El disolvente inerte puede ser, por ejemplo,
agua; un alcohol tal como metanol, etanol y similares; un
hidrocarburo tal como hexano y tolueno; un hidrocarburo halogenado
tal como diclorometano; un nitrilo tal como acetonitrilo; una amida
tal como N,N-dimetilformamida; o un éter tal como
tetrahidrofurano; y es preferiblemente un éter (particularmente
tetrahidrofurano) o un hidrocarburo halogenado (particularmente
diclorometano).
El reactivo nucleófilo (reductor) puede ser, por
ejemplo, una amina tal como pirrolidina y morfolina; una sal de
ácido fórmico tal como formiato de sodio; una sal de ácido
carboxílico tal como 2-etilhexanoato de potasio; un
compuesto de 1,3-dicarbonilo tal como acetilacetona
y dimedona; o un hidruro de estaño tal como hidruro de
tributilestaño, y es preferiblemente pirrolidina o hidruro de
tributilestaño.
La cantidad del reactivo nucleófilo (reductor)
que va a usarse es normalmente una cantidad de 1 a 1000 equivalentes
molares en relación con la cantidad del compuesto (8),
preferiblemente una cantidad de 1 a 3 equivalentes molares en
relación con la cantidad del compuesto (8).
El catalizador de metal puede ser, por ejemplo,
un complejo de paladio tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y similares.
La cantidad del catalizador de metal que va a usarse es normalmente
una cantidad de 0,0001 a 1 equivalentes molares en relación con la
cantidad del compuesto (8), preferiblemente una cantidad de 0,001 a
0,05 equivalentes molares en relación con la cantidad del compuesto
(8).
A la mezcla de reacción, pueden añadirse
compuestos de fosfina tales como trifenilfosfina y similares. La
cantidad máxima del compuesto de fosfina que va a usarse es
normalmente una cantidad de 5 equivalentes molares en relación con
la cantidad del catalizador de metal.
La temperatura de reacción para la eliminación
del grupo aliloxicarbonilo es normalmente de desde -20ºC
hasta 60ºC (preferiblemente de desde 0ºC hasta temperatura
ambiente). El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo de la temperatura de reacción y la clase
de agente de desprotección, y es normalmente de desde 1 minuto
hasta 6 horas (preferiblemente de desde 10 minutos hasta 2
horas).
Alternativamente, por ejemplo, cuando el grupo
protector Pg^{4} es un grupo sililo que está sustituido con 3
grupos seleccionados independientemente de grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y grupos fenilo, tales como un
grupo t-butildifenilsililo, la reacción de
desprotección puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto
(8) con una sal de fluoruro en un disolvente.
El disolvente que va a usarse puede ser, por
ejemplo, agua; un hidrocarburo tal como hexano, ciclohexano,
benceno, tolueno y similares; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, dicloroetano y similares; un alcohol tal como
metanol, etanol, alcohol t-butílico y similares; una
cetona tal como acetona, 2-butanona y similares; un
éster tal como acetato de etilo y similares; un sulfóxido tal como
dimetilsulfóxido y similares; una amida tal como
N,N-dimetilformamida y similares; un nitrilo tal
como acetonitrilo y similares; o un éter tal como dietil éter,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; y es preferiblemente
un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado o un éter, más
preferiblemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La sal de fluoruro puede ser, por ejemplo, un
fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de potasio y similares;
o un fluoruro de amonio orgánico tal como fluoruro de
tetrabutilamonio y similares.
La reacción puede llevarse a cabo ajustando la
mezcla de reacción hasta el punto neutro mediante la adición de un
ácido tal como ácido acético y similares.
La temperatura de reacción de la desililación es
normalmente de desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo requerido en la reacción para la
desililación es normalmente de desde 1 hora hasta 4 horas.
Tras la finalización de la reacción de
eliminación del grupo protector Pg^{4}, el compuesto (Ib) deseado
puede aislarse de la mezcla de reacción mediante métodos
convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse añadiendo un
disolvente orgánico que no es miscible con agua a la mezcla de
reacción o al residuo obtenido tras eliminar por destilación el
disolvente de la mezcla de reacción, lavando la mezcla con agua y
luego eliminando por destilación el disolvente.
Si es necesario, el compuesto (6) obtenido puede
purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares
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Método
C
El método C es un método para preparar
compuestos (Ic) [los compuestos (Ic) son compuestos de fórmula
general (I) de la presente invención en la que L^{a} representa
un átomo de oxígeno, R representa un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \beta, un grupo de fórmula
-C(O)-NR^{2}R^{3} (en la que,
R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que
contiene átomo(s) de nitrógeno) o un grupo
-P(=O)(OH)_{2}],
y el esquema de reacción se muestra a continuación.
y el esquema de reacción se muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, X y R^{#}
son tal como se definieron anteriormente, L^{2} tiene el mismo
significado tal como se definió para L (siempre que L^{a} sea un
átomo de oxígeno), y Z^{6} y Z^{7} representan
independientemente un átomo de halógeno o un grupo saliente. Los
ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno tal como
un átomo de cloro o de bromo; un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con átomo(s) de halógeno tal como grupo
triclorometoxilo; un grupo ariloxilo
C_{6}-C_{10} tal como grupo fenoxilo; y un
grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4
átomo(s) de nitrógeno tal como grupo imidazolilo, triazolilo
o tetrazolilo.
El método consiste en primer lugar en preparar
un compuesto (10) de carbonato reactivo haciendo reaccionar el
compuesto (5) de alcohol con el compuesto (9) (en la etapa
C-1), luego, preparar el compuesto (Ic) mediante la
esterificación del compuesto (10) con un compuesto (11) de alcohol
(en la etapa C-2).
El compuesto (9) es un compuesto conocido
generalmente como un "equivalente de fosgeno" en la técnica de
la química orgánica sintética, tal como fosgeno, cloroformiato de
triclorometilo, carbonato de bis(triclorometilo),
1,1'-carbonildiimidazol, cloroformiato de fenilo, y
pueden usarse compuestos disponibles comercialmente de los cuales se
prefiere 1,1'-carbonildiimidazol.
El compuesto (11) de alcohol puede prepararse
según el método I.
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Etapa
C-1
La etapa C-1 es una etapa para
preparar un compuesto (10) de carbonato reactivo haciendo reaccionar
un compuesto (5) de alcohol con el compuesto (9) en un disolvente
inerte y normalmente en presencia de una base.
No existe limitación particular en la naturaleza
del disolvente inerte que va a emplearse, siempre que no tenga
efectos adversos sobre la reacción y que pueda disolver los
materiales de partida al menos en algún grado.
El disolvente que va a usarse puede ser, por
ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano; un éter
tal como tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; un hidrocarburo
tal como hexano, ciclohexano, benceno y tolueno; un sulfóxido tal
como dimetilsulfóxido; o una amida tal como
N,N-dimetilformamida y hexametilfosforamida; y es
preferiblemente un hidrocarburo halogenado (particularmente
diclorometano), un éter (particularmente tetrahidrofurano) o una
amida (particularmente N,N-dimetilformamida).
La base que va a usarse no está particularmente
limitada siempre que pueda eliminar un protón activo alcohólico del
compuesto (9) de alcohol, y, por ejemplo, puede ser una amina
orgánica tal como trietilamina y similares; un compuesto aromático
que tiene átomo(s) de nitrógeno tal como piridina y
similares; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio,
hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares; un compuesto de
organolitio tal como butilitio, fenillitio y similares; o un
alcóxido de metal alcalino tal como t-butóxido de
potasio; y es preferiblemente un hidruro de metal (particularmente
hidruro de sodio) o alcóxido de metal alcalino (particularmente
t-butóxido de potasio).
La cantidad de la base que va a usarse es
normalmente una cantidad de 0,01 a 5 equivalentes molares en
relación con la cantidad del compuesto (5), preferiblemente una
cantidad de 0,01 a 3 equivalentes molares en relación con la
cantidad del compuesto (5).
La temperatura de reacción varía principalmente
dependiendo de la clase de compuesto (9) usado, y es normalmente de
desde -78ºC hasta 50ºC, preferiblemente de desde 0ºC
hasta 40ºC.
El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo de la temperatura de reacción y la clase
de compuesto (9) usado, y es normalmente de desde 30 minutos hasta
24 horas, preferiblemente de desde 1 hora hasta 5 horas.
Tras la finalización de la etapa
C-1, puede usarse el compuesto (10) de carbonato
reactivo para la siguiente etapa C-2 sin
aislamiento. Concretamente, la etapa C-2 puede
llevarse a cabo añadiendo el compuesto (11) de alcohol a la mezcla
de reacción.
Si es necesario, el compuesto (10) de carbonato
reactivo así obtenido puede aislarse mediante métodos
convencionales, por ejemplo, extracción del disolvente,
recristalización, reprecipitación, cromatografía o similares.
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Etapa
C-2
La etapa C-2 es una etapa para
preparar el compuesto (Ic) mediante la esterificación de un
compuesto (10) de carbonato reactivo con el compuesto (11) en un
disolvente inerte y normalmente en presencia de una base.
La clase de disolvente y base que van a
emplearse en la reacción es la misma clase de disolvente y base que
se usó en la etapa C-1. La cantidad de base que va a
usarse es la misma cantidad de base que se usó en la etapa
C-1.
La temperatura de reacción en la etapa
C-2 varía principalmente dependiendo de la clase de
compuesto (11) usado, y es normalmente de desde -78ºC
hasta el punto de ebullición del disolvente empleado,
preferiblemente de desde 0ºC hasta 40ºC.
El tiempo requerido para la reacción en la etapa
C-2 varía principalmente dependiendo de la
temperatura de reacción y la clase de compuesto (11) usado, y es
normalmente de desde 10 minutos hasta 24 horas, preferiblemente de
desde 10 minutos hasta 1 hora.
Alternativamente, puede llevarse a cabo el
método cambiando el orden de la reacción del compuesto (5) de
alcohol y la reacción del compuesto (11) de alcohol con el compuesto
(9).
Concretamente, puede llevarse a cabo el método
haciendo reaccionar el compuesto (11) de alcohol con el compuesto
(9) en un disolvente inerte y normalmente en presencia de una base,
seguido por la adición del compuesto (5) de alcohol.
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (Ic) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante
métodos convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse añadiendo un
disolvente orgánico que no es miscible con agua a la mezcla de
reacción o al residuo obtenido tras eliminar por destilación el
disolvente de la mezcla de reacción, lavando la mezcla con agua y
luego eliminando por destilación el disolvente.
Si es necesario, el compuesto (Ic) obtenido
puede purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales,
por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
El método D es un método para preparar
compuestos (Id) [los compuestos (Id) son compuestos de fórmula
general (I) de la presente invención en la que L^{a} representa un
átomo de oxígeno, y R representa un átomo de hidrógeno], y el
esquema de reacción se muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, X, Z^{7},
Pg^{4} y L^{2} son tal como se definieron anteriormente.
El método consiste en primer lugar en preparar
el compuesto (13) mediante la esterificación del compuesto (10)
intermedio sintético en el método C con el compuesto (12) de alcohol
(en la etapa D-1), luego, preparar el compuesto
(Id) desprotegiendo el grupo protector de hidroxilo Pg^{4} del
compuesto (13) (en la etapa D-2).
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Etapa
D-1
La etapa D-1 es una etapa para
preparar el compuesto (13) mediante la esterificación del compuesto
(10) con el compuesto (12) de alcohol. Esta etapa puede llevarse a
cabo de una manera similar a la reacción descrita en la etapa
C-2. El compuesto (12) también puede prepararse
según el método I descrito más adelante en el presente
documento.
Alternativamente, el compuesto (13) puede
obtenerse cambiando el orden de la reacción del compuesto (5) de
alcohol y la reacción del compuesto (12) de alcohol con el compuesto
(9), de una manera similar a la descrita en el método C.
Concretamente, puede llevarse a cabo el método
haciendo reaccionar el compuesto (12) de alcohol con el compuesto
(9) en un disolvente inerte y normalmente en presencia de una base,
seguido por la adición del compuesto (5) de alcohol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D-2
La etapa D-2 puede llevarse a
cabo mediante reacciones de desprotección para un alcohol, y las
reacciones se conocen bien en el campo de la química orgánica
sintética (cuyos ejemplos se describen en T.W.Greene et al.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley &
Sons, Inc. (1999)).
La reacción puede llevarse a cabo de una manera
similar a las reacciones descritas en la etapa B-4
tal como se describió anteriormente en el presente documento.
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Método
E
El método E es un método para preparar
compuestos (If) [los compuestos (If) son compuestos de fórmula
general (I) de la presente invención en la que R representa un
grupo alcanoílo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \beta, un grupo
de fórmula -C(=O)-NR^{2}R^{3} (en la
que, R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene
átomo(s) de nitrógeno) o un grupo
-P(=O)(OH)_{2}], y el esquema de reacción se
muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, X, L y
R^{#} tienen el mismo significado tal como se definieron
anteriormente.
El compuesto (Ie) de partida es un compuesto de
fórmula general (I) de la presente invención en la que R representa
un átomo de hidrógeno, concretamente este es un compuesto (Ib) o
compuesto (Id) y puede obtenerse según el método B o el método D tal
como se describió anteriormente.
Este método puede llevarse a cabo mediante la
esterificación, carbamoilación o fosforilación del compuesto (Ie)
usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Por ejemplo, este método puede llevarse a cabo
de una manera similar a las reacciones descritas en la etapa
A-2, haciendo reaccionar el compuesto (Ie) con un
derivado de alcanoílo reactivo, un derivado de carbamoílo reactivo
o un derivado de fosforilo reactivo en un disolvente y normalmente
en presencia de una base.
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (If) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante
métodos convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse añadiendo un
disolvente orgánico que no es miscible con agua a la mezcla de
reacción o al residuo obtenido tras eliminar por destilación el
disolvente de la mezcla de reacción, lavando la mezcla con agua y
luego eliminando por destilación el disolvente.
Si es necesario, el compuesto (If) obtenido
puede purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales,
por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
F
El método -F es un método para
preparar compuestos (1) de ácido hidroxicarboxílico o sales de los
mismos que son materiales de partida en el método A, y el esquema
de reacción se muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, L^{1} es
tal como se definió anteriormente.
El compuesto (14) de lactona, que es el material
de partida, está disponible comercialmente, o puede prepararse
mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica o mediante métodos conocidos.
Por ejemplo, dicho compuesto (14) puede
prepararse sometiendo la cetona cíclica correspondiente a una
reacción de Baeyer-Villiger (véase Matsumoto et
al., Heterocycles, 24, 2443-2447 (1986)), el
éter cíclico correspondiente a una reacción de oxidación (véase H.
Firouzabadi et al., Synthesis, 4, 285-288
(1986)), el anhídrido cíclico correspondiente a una reacción de
reducción (véase D.M. Bailey et al., J. Org. Chem., 35,
3574-3576 (1970)), y métodos similares.
Este método puede llevarse a cabo mediante
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, puede prepararse el compuesto (1) de ácido
hidroxicarboxílico o sal del mismo haciendo reaccionar el compuesto
(14) de lactona con un compuesto básico en un disolvente.
La sal del compuesto (1) es una sal de metal en
la que dicho metal está en el compuesto básico usado, y los
ejemplos incluyen sales de metal alcalino tales como sales de sodio
y sales de potasio.
No existe limitación particular en la naturaleza
del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción y que pueda disolver el material de
partida y el compuesto básico al menos en algún grado. El
disolvente que va a usarse puede ser, por ejemplo, agua; un alcohol
tal como metanol y etanol; un éter tal como tetrahidrofurano,
dioxano y dimetoxietano; un hidrocarburo tal como hexano,
ciclohexano, benceno y tolueno; un sulfóxido tal como
dimetilsulfóxido; una cetona tal como acetona y
2-butanona; o una mezcla de los mismos; y es
preferiblemente una mezcla de agua y un alcohol (particularmente
metanol) o una mezcla de agua y un éter (particularmente
tetrahidrofurano).
El compuesto básico que va a usarse no está
particularmente limitado siempre que sea uno que muestre alcalinidad
cuando se añada a la mezcla de reacción y, por ejemplo, puede ser
un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio,
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; un hidróxido de metal
alcalinotérreo tal como hidróxido de calcio e hidróxido de bario;
un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de litio,
carbonato de sodio y carbonato de potasio; un alcóxido de metal
alcalino tal como metóxido de sodio y t-butóxido de
potasio; un tiolato de metal tal como metanotiolato de sodio; o un
cianuro de metal alcalino tal como cianuro de sodio y cianuro de
potasio; y es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino
(particularmente hidróxido de sodio). La cantidad del compuesto
básico que va a usarse es una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares
en relación con la cantidad del material de partida,
preferiblemente una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes molares en
relación con la cantidad del material de partida.
La temperatura de reacción varía dependiendo de
la clase y cantidad de compuesto básico usado, y es normalmente de
desde -10ºC hasta 70ºC (preferiblemente de desde 0ºC
hasta 50ºC).
El tiempo requerido para la reacción varía
dependiendo de la clase y cantidad de compuesto básico usado y la
temperatura de reacción, y es normalmente de desde 0,3 horas hasta
24 horas, (preferiblemente de desde 0,5 horas hasta 3 horas).
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (1) o sal del mismo puede aislarse de la mezcla de
reacción mediante métodos convencionales. Por ejemplo, la sal del
compuesto (1) puede obtenerse añadiendo un disolvente orgánico que
no es miscible con agua a la mezcla de reacción, separando la fase
acuosa y luego eliminando por destilación el disolvente. Por otra
parte, el compuesto (1) puede obtenerse neutralizando la mezcla de
reacción, añadiendo un disolvente orgánico que no es miscible con
agua, separando la fase acuosa y luego eliminando por destilación el
disolvente.
Si es necesario, el compuesto (1) obtenido o sal
del mismo puede purificarse adicionalmente mediante métodos
convencionales, por ejemplo recristalización, reprecipitación,
cromatografía o similares.
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Método
G
Este método es un método alternativo para
preparar el compuesto (4) intermedio en el método A, y el esquema de
reacción se muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, L^{1} y
R^{#} son tal como se definieron anteriormente, y Pg^{5}
representa un grupo protector de hidroxilo.
El grupo protector Pg^{5} es uno que se usa
convencionalmente en la síntesis orgánica para la protección de
alcoholes (cuyos ejemplos se describen en T.W.Greene et al.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley
& Sons, Inc. (1999)). No existe limitación particular en la
naturaleza de este grupo protector, siempre que cuando dicho grupo
protector se elimina del compuesto (17) en la etapa
G-3, puede llevarse a cabo la desprotección sin
efectos adversos sobre las otras partes del compuesto (17). Los
ejemplos del grupo protector incluyen: un grupo heterociclilo de 5
a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno, tal como grupo
tetrahidropiranilo, oxolanilo y similares; un grupo (alcoxi
C_{1}-C_{6})metilo tal como grupo
metoximetilo y similares; un grupo (aril
C_{6}-C_{10})metilo que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) independientemente de grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno, tales como un
grupo bencilo, metoxibencilo, dimetoxibencilo, clorobencilo,
metilbencilo y similares; un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 átomo(s) de halógeno, tal como grupo
formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo,
fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloílo, hexanoílo y similares;
un grupo (aril C_{6}-C_{10})carbonilo que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) independientemente de grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno, tales como
grupo benzoílo, clorobenzoílo, metoxibenzoílo, dimetoxibenzoílo,
metilbenzoílo, naftoílo y similares; un grupo sililo que está
sustituido con 3 grupos seleccionados independientemente de grupos
alquilo C_{1}-C_{6} y grupos fenilo, tales como
grupo trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo y similares; un grupo (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo
(alqueniloxi C_{2}-C_{6})carbonilo que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomo(s) de
halógeno, tal como grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
tricloroetoxicarbonilo, propoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares; y un grupo
(aralquil C_{7}-C_{11})oxicarbonilo que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) independientemente de grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno, tales como
grupo benciloxicarbonilo, metoxibenciloxicarbonilo,
dimetoxibenciloxicarbonilo, clorobenciloxicarbonilo,
naftilmetiloxicarbonilo y similares; de estos, se prefieren los
grupos sililo que están sustituidos con 3 grupos seleccionados
independientemente de grupos alquilo C_{1}-C_{6}
y grupos fenilo (particularmente grupo
t-butildimetilsililo).
El método consiste en primer lugar en preparar
un compuesto (16) monoprotegido protegiendo un grupo hidroxilo del
compuesto (15) de alcohol bivalente (en la etapa
G-1), luego, preparar un compuesto (17) de éster, de
uretano o de fosforilo mediante esterificación, carbamoilación o
fosforilación del compuesto (16) (en la etapa G-2),
y finalmente preparar el compuesto (18) desprotegiendo el grupo
protector en el compuesto (17) (en la etapa
G-3).
Alternativamente, el compuesto (18) puede
prepararse aplicando una reacción de esterificación o carbamoilación
directamente al compuesto (15) sin protección. Luego puede
prepararse el compuesto (4) deseado mediante oxidación del compuesto
(18).
Se describe cada etapa en detalle tal como
sigue.
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Etapa
G-1
La etapa G-1 es una etapa para
preparar el compuesto (16) protegiendo uno de los grupos hidroxilo
del compuesto (15) de alcohol bivalente.
El compuesto (15) de alcohol bivalente, que es
el material de partida, está disponible comercialmente, o, si es
necesario, puede prepararse el compuesto mediante procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica.
Esta etapa puede llevarse a cabo mediante
reacciones de protección para alcoholes, y las reacciones se conocen
bien en el campo de la química orgánica sintética (cuyos ejemplos
se describen en T.W.Greene et al., Protective Groups in
Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.
(1999)).
Por ejemplo, el compuesto (16) de hidroxilo
protegido puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (15) con
un agente protector en un disolvente en condiciones básicas.
El agente protector es un compuesto representado
por la fórmula Pg^{5}-Z^{8} (en la que, Pg^{5}
es tal como se definió anteriormente, y Z^{8} representa un átomo
de halógeno o un grupo saliente) y, por ejemplo, puede ser un
haluro tal como cloruro, bromuro, yoduro y similares; o un sulfonato
tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato,
toluenosulfonato y similares; y es preferiblemente un haluro.
El disolvente que va a usarse puede ser, por
ejemplo, un hidrocarburo tal como hexano, ciclohexano, benceno,
tolueno y similares; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, dicloroetano y similares; una cetona tal como
acetona, 2-butanona y similares; un sulfóxido tal
como dimetilsulfóxido y similares; una amida tal como
N,N-dimetilformamida y similares; un nitrilo tal
como acetonitrilo y similares; o un éter tal como dietil éter,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; y es preferiblemente
un éter, un hidrocarburo halogenado o una
amida.
amida.
La base que va a usarse no está particularmente
limitada siempre que sea una que se usa normalmente en el campo de
la química orgánica sintética y, por ejemplo, puede ser un carbonato
de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio y
similares; una amina orgánica tal como trietilamina,
diisopropiletilamina, diciclohexilamina, piridina, lutidina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, imidazol y similares; o un
alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio y similares; y
es preferiblemente una amina orgánica.
La temperatura de reacción es normalmente de
desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente empleado
(preferiblemente de desde 0ºC hasta temperatura ambiente). El tiempo
requerido para la reacción varía principalmente dependiendo de la
clase de grupo protector que va a introducirse, y es normalmente de
desde 0,5 horas hasta 24 horas (preferiblemente de desde 0,5 horas
hasta 6 horas).
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (16) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante
métodos convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse neutralizando
la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico que no es
miscible con agua a la mezcla de reacción o al residuo obtenido tras
eliminar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción,
lavando la mezcla con agua y luego eliminando por destilación el
disolvente.
Si es necesario, el compuesto (16) obtenido
puede purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales,
por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
Alternativamente, en esta etapa puede obtenerse
un subproducto en el que ambos grupos hidroxilo están protegidos,
además del compuesto (16) deseado. En este caso, si se desea, puede
aislarse el compuesto (16) de dicho subproducto usando un método tal
como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
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Etapa
G-2
La etapa G-2 es una etapa para
preparar el compuesto (17) sometiendo el grupo hidroxilo del
compuesto (16) monoprotegido a una reacción de esterificación,
carbamoilación o fosforilación.
Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera
similar a la etapa descrita en la etapa A-2.
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Etapa
G-3
La etapa G-3 es una etapa para
preparar el compuesto (18) de alcohol desprotegiendo el grupo
protector en el compuesto (17).
Esta etapa puede llevarse a cabo mediante
reacciones de desprotección para un alcohol, según las reacciones
bien conocidas en el campo de la química orgánica sintética (cuyos
ejemplos se describen en T.W.Greene et al., Protective
Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.
(1999)).
Por ejemplo, cuando el grupo protector Pg^{5}
es un grupo sililo que está sustituido con 3 grupos seleccionados
independientemente de grupos alquilo C_{1}-C_{6}
y grupos fenilo tales como un grupo
t-butildimetilsililo, la reacción puede llevarse a
cabo tratando el compuesto (17) con una sal de fluoruro en un
disolvente.
El disolvente que va a emplearse puede ser, por
ejemplo, agua; un hidrocarburo tal como hexano, ciclohexano,
benceno, tolueno y similares; un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano, dicloroetano y similares; un alcohol tal como
metanol, etanol, alcohol t-butílico y similares; una
cetona tal como acetona, 2-butanona y similares; un
éster tal como acetato de etilo y similares; un sulfóxido tal como
dimetilsulfóxido y similares; una amida tal como
N,N-dimetilformamida y similares; un nitrilo tal
como acetonitrilo y similares; o un éter tal como dietil éter,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; y es preferiblemente
un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado o un éter, más
preferiblemente un éter.
La sal de fluoruro puede ser, por ejemplo, un
fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de potasio y similares;
o un fluoruro de amonio orgánico tal como fluoruro de
tetrabutilamonio y similares.
La reacción puede llevarse a cabo ajustando la
mezcla de reacción hasta el punto neutro mediante la adición de un
ácido tal como ácido acético.
La temperatura de reacción es normalmente de
desde 0ºC hasta temperatura ambiente. El tiempo requerido para la
reacción es normalmente de desde 1 hora hasta 4 horas.
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (18) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante
métodos convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse neutralizando
la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico que no es
miscible con agua a la mezcla de reacción o al residuo obtenido tras
eliminar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción,
lavando la mezcla con agua y luego eliminando por destilación el
disolvente.
Si es necesario, el compuesto (18) obtenido
puede purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales,
por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
Alternativamente, el compuesto (18) puede
prepararse introduciendo un grupo R^{#} directamente sobre un
grupo hidroxilo del compuesto (15) sin la etapa G-1
a la etapa G-3. En este caso, el compuesto (15)
puede tratarse preferiblemente en condiciones de reacción similares
a la etapa G-2.
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Etapa
G-4
La etapa G-4 es una etapa para
preparar el compuesto (4) intermedio en el método A oxidando el
compuesto (18) de alcohol.
Esta etapa puede llevarse a cabo tratando el
compuesto (18) con un agente oxidante en un disolvente inerte.
No existe limitación particular en la naturaleza
del disolvente que va a emplearse, siempre que pueda disolver el
compuesto de partida al menos en algún grado y no tenga efectos
adversos sobre la reacción. El disolvente que va a usarse puede
ser, por ejemplo, agua; un hidrocarburo tal como hexano,
ciclohexano, benceno, tolueno y similares; un hidrocarburo
halogenado tal como diclorometano, dicloroetano y similares; un
alcohol tal como alcohol t-butílico y similares;
una cetona tal como acetona, 2-butanona y similares;
un éster tal como acetato de etilo y similares; un sulfóxido tal
como dimetilsulfóxido y similares; una amida tal como
N,N-dimetilformamida y similares; un nitrilo tal
como acetonitrilo y similares; o un éter tal como dietil éter,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; y es preferiblemente
agua, un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, una cetona, una
amida o un éter, más preferiblemente un hidrocarburo halogenado
(particularmente diclorometano), una cetona (particularmente
acetona) o una amida (particularmente
N,N-dimetilformamida).
El agente oxidante que va a usarse en la
reacción de oxidación no está particularmente limitado siempre que
sea uno que se use normalmente para convertir un compuesto de
alcohol en un compuesto de ácido carboxílico mediante oxidación en
el campo de la química orgánica sintética, y, por ejemplo, puede ser
una sal, un óxido o un complejo de cromo tal como trióxido de
cromo, dicromato de potasio, clorocromato de piridinio, reactivo de
Jones, reactivo de Collins y similares; una sal, un óxido o un
complejo de rutenio tal como tetróxido de rutenio, perrutenato de
tetrapropilamonio y similares; una sal, un óxido o un complejo de
plomo tal como tetraacetato de plomo y similares; una sal, un óxido
o un complejo de manganeso tal como permanganato de potasio, dióxido
de manganeso y similares; una sal, un óxido o un complejo de plata
tal como óxido de plata y carbonato de plata; una sal, un óxido o
un complejo de tungsteno tal como ácido túngstico y similares; una
sal, un óxido o un complejo de molibdeno tal como ácido molíbdico;
un radical libre tal como radical
2,2,6,6-tetrametilpiperidinooxilo y similares; un
halógeno tal como cloro, bromo, yodo y similares; un oxiácido de
halógeno o sal del mismo tal como hipoclorito de sodio, clorito de
sodio, perclorato de sodio y similares; o una
N-haloimida tal como
N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida;
N-yodosuccinimida y similares; y es preferiblemente
una sal, un óxido o un complejo de cromo; una sal, un óxido o un
complejo de rutenio; una sal, un óxido o un complejo de manganeso;
una sal o un complejo de plata; o un oxiácido de halógeno o sal del
mismo; y es más preferiblemente una sal, un óxido o un complejo de
cromo.
La cantidad del agente oxidante que va a usarse
es normalmente una cantidad de 2 a 10 equivalentes molares en
relación con la cantidad del compuesto (18) de alcohol,
preferiblemente una cantidad de 2 a 3 equivalentes molares de la
cantidad del compuesto (18).
La temperatura de reacción varía principalmente
dependiendo del agente oxidante y el material de partida usados, y
es normalmente de desde -78ºC hasta el punto de
ebullición del disolvente empleado, preferiblemente de desde
-20ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo requerido para la reacción varía
principalmente dependiendo del agente oxidante, el material de
partida usados y de la temperatura de reacción, y es normalmente de
desde 0,1 horas hasta 24 horas, preferiblemente de desde 0,5 horas
hasta 2 horas.
Tras la finalización de la reacción, el
compuesto (4) deseado puede aislarse de la mezcla de reacción
mediante métodos convencionales. Por ejemplo, puede obtenerse
añadiendo un disolvente orgánico que no es miscible con agua a la
mezcla de reacción o al residuo obtenido tras eliminar por
destilación el disolvente de la mezcla de reacción, lavando la
mezcla con agua y luego eliminando por destilación el
disolvente.
Si es necesario, el compuesto (4) obtenido puede
purificarse adicionalmente mediante métodos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía o
similares.
De una manera similar, puede obtenerse el
compuesto (7) intermedio sintético en el método B.
El compuesto (19) se prepara protegiendo el
compuesto (16) monoprotegido con un grupo protector Pg^{4} de una
manera similar a la etapa G-2 (en la etapa
G'-1), luego se prepara el compuesto (20)
desprotegiendo el grupo protector Pg^{5} (en la etapa
(G'-2), y finalmente se prepara el compuesto (7)
oxidando el compuesto (20).
Alternativamente, puede prepararse el compuesto
(20) protegiendo el compuesto (15) con un grupo protector Pg^{4}
directamente sin la etapa G-1, la etapa
G'-1 ni la etapa G'-2. En este caso,
puede prepararse el compuesto (20) preferiblemente tratando el
compuesto (15) en condiciones de reacción similares a la etapa
G'-1.
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Método
H
Este método es un método alternativo para
preparar el compuesto (4) intermedio en el método A, y el esquema de
reacción se muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, L^{1} y
R^{#} son tal como se definieron anteriormente.
El método consiste en primer lugar en preparar
el compuesto (22) mediante la esterificación o carbamoilación del
grupo hidroxilo del compuesto (21) de aldehído (en la etapa
H-1), luego, preparar el compuesto (4) oxidando el
compuesto (22).
Cada etapa se describe en detalle tal como
sigue.
La etapa H-1 es una etapa para
preparar el compuesto (22) mediante esterificación o carbamoilación
del grupo hidroxilo del compuesto (21) de aldehído.
El compuesto (21) de aldehído, que es el
material de partida, está disponible comercialmente, o puede
prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de lactona correspondiente
se somete a escisión reductora (cuyos ejemplos se describen en
D.Johnston et al., Tetrahedron Lett., 40,
4913-4916, (1999)).
Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera
similar a la etapa descrita en la etapa A-2.
La etapa H-2 es una etapa para
preparar el compuesto (4) intermedio en el método A oxidando el
compuesto (22) de aldehído.
Esta etapa puede llevarse a cabo mediante
reacciones de oxidación de compuestos de aldehído, según reacciones
bien conocidas en el campo de la química orgánica sintética. Por
ejemplo, puede llevarse a cabo esta etapa de una manera similar a la
etapa descrita en la etapa G-4.
De una manera similar, puede obtenerse el
compuesto (7) intermedio en el método B.
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El compuesto (23) se prepara protegiendo el
grupo hidroxilo del compuesto (21) con un grupo protector Pg^{4}
de una manera similar a la etapa B-1 (en la etapa
H'-1), luego se prepara el compuesto (7) oxidando el
grupo aldehído del compuesto (23) (en la etapa
H'-2).
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Método
I
El método I es un método para preparar el
compuesto (11) intermedio en el método C, y el esquema de reacción
se muestra a continuación.
En el esquema de reacción anterior, R^{#},
L^{2} y Pg^{5} son tal como se definieron anteriormente.
El método consiste en primer lugar en preparar
el compuesto (25) monoprotegido protegiendo un grupo hidroxilo del
compuesto (24) de alcohol bivalente (en la etapa
I-1), luego, preparar el compuesto (26)
introduciendo el grupo R^{#} en el compuesto (25) (en la etapa
I-2), y finalmente preparar el compuesto (11)
deseado desprotegiendo el grupo protector del compuesto (26) (en la
etapa I-3). El método puede llevarse a cabo de una
manera similar al método descrito en el método G (etapa
G-1 a etapa G-3).
Alternativamente, el compuesto (11) deseado
puede prepararse introduciendo el grupo R^{#} directamente en el
compuesto (24) sin protección.
De una manera similar, puede obtenerse el
compuesto (12) intermedio en el método D.
El compuesto (27) se prepara protegiendo el
grupo hidroxilo del compuesto (25) con un grupo protector Pg^{4}
(en la etapa I'-1), luego se prepara el compuesto
(12) eliminando el grupo protector Pg^{5} del compuesto (27) (en
la etapa I'-2). Las reacciones pueden llevarse a
cabo de una manera similar a las reacciones descritas en la etapa
G'-1 a la etapa G'-2.
Cuando los compuestos (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o
(If) de la presente invención preparados mediante el método A, el
método B, el método C, el método D o el método E incluyen grupos
protectores en el grupo L o el grupo R, pueden obtenerse los
compuestos finales deseados eliminando estos grupos protectores
usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica. Concretamente, puede prepararse un compuesto que incluye un
grupo hidroxilo, un grupo de fórmula -NH-, grupo
carboxilo, un grupo -P(=O)(OH)_{2} o un grupo
-SO_{3}H usando un compuesto de partida en el que
dichos grupos están protegidos, y finalmente eliminando estos grupos
protectores.
Las reacciones para eliminar los grupos
protectores pueden llevarse a cabo mediante reacciones bien
conocidas en el campo de la química orgánica sintética (cuyos
ejemplos se describen en T.W.Greene et al., Protective
Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.
(1999)) y reacciones similares. Por ejemplo, en el caso en el que
se incluye un grupo carboxilo o un grupo
-P(=O)(OH)_{2} en el grupo L o grupo R, puede
usarse un grupo alilo como grupo protector, y dicho grupo protector
puede eliminarse de una manera similar a los procedimientos para
eliminar Pg^{2} y Pg^{3} descritos en el método A y para
eliminar Pg^{4} en el método B.
Los compuestos de triazol y sales
farmacológicamente aceptables de los mismos de la presente invención
tienen alta solubilidad en agua, por tanto cuando se administran
como un medicamento (especialmente para inyección), pueden
escindirse in vivo y como resultado muestran una excelente
actividad antifúngica frente a hongos de géneros tales como
Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Mucor, Histoplasma,
Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides, Trichophyton,
Epidermophyton, Microsporum, Malassezia, Pseudallescheria,
Sporothrix, Rhinosporidium, Fonsecaea, Wangiella, Phialophora,
Exophiala, Cladosporium, Alternaria, Aureobasidium, Chaetomium,
Curvularia, Drechslera, Mycocentrospora, Phoma, Hendersonula,
Scytalidium, Corynespora, Leptosphaeria, Madurella, Neotestudina,
Sedosporium, Pirenochaeta, Geotrichum, Trichosporon, Chrysosporium,
Coprinus, Schizophyllum, Pneumocystis, Conidiobolus, Basidiobolus,
Paecilomyces, Penicilliun, Acremonium, Fusarium, Scopulariopsis,
Saccharomyces, Cephalosporium, Loboa, Rhizopus, Rhizomucor y
Absidia.
La cantidad de uso varía dependiendo de los
síntomas del paciente (un animal de sangre caliente, particularmente
un ser humano), edad, vía de administración (administración
intravenosa, administración intramuscular, administración
subcutánea y similares) etc. y, en el caso de administración
intravenosa, se desea administrar 0,1 mg (preferiblemente 0,5 mg)
como límite inferior y 600 mg (preferiblemente 500 mg) como límite
superior por administración para un adulto y de una a seis veces al
día dependiendo de los síntomas.
\vskip1.000000\baselineskip
Dibujo
1
El dibujo es un gráfico que muestra el resultado
del ejemplo 1 de prueba. El eje de abcisas representa un tiempo de
incubación y el eje de ordenadas representa el porcentaje de
persistencia del compuesto del ejemplo 5 o el porcentaje de
formación del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia,
ejemplos de prueba y ejemplos de formulación pretenden ilustrar
adicionalmente la presente invención y no pretenden limitar el
alcance de esta invención en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de calcio triturado (14,55 g,
131,1 mmol) durante un periodo de 20 minutos a una disolución de
borohidruro de sodio (6,61 g, 174,8 mmol) en etanol (150 ml) con
agitación a 0ºC, y luego se añadió a la misma una disolución de
2-bromotereftalato de dimetilo (descrito en J. Med.
Chem., 13, 1235 (1970); 11,94 g, 43,7 mmol) en etanol (20 ml).
Después de que la mezcla se agitase a la misma temperatura durante
30 minutos, se añadieron además a la misma borohidruro de sodio
(5,3 g, 140 mmol) y cloruro de calcio (1 g, 9,0 mmol). Se agitó la
mezcla resultante durante 40 minutos, y se añadió a la misma una
disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (250 ml). Se extrajo el
producto con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se concentró el
extracto a presión reducida, y se obtuvo un residuo sólido. Se lavó
el residuo con una pequeña cantidad de acetato de etilo para dar el
compuesto del título (7,98 g, rendimiento del 84%) como un sólido
incoloro (p.f. 104ºC).
Espectro RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4.48 (2H, d, J=5 Hz),
4.49 (2H, d, J=6 Hz), 5.27 (1H, t, J=6 Hz), 5.37 (1H, t, J=5 Hz),
7.31 (1H, d, J=7 Hz), 7.46-7.50 (2H, m).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3332, 3244,
1435, 1404, 1201, 1058, 1018, 825.
Espectro de masas m/z (EI): 216, 218
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
3,4-dihidro(2H)pirano (7,22 g, 84,9
mmol) gota a gota a una disolución de
2-bromo-1,4-bencenodimetanol
(7,76 g, 35,8 mmol) obtenido del ejemplo 1-(1) y ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (340,2 mg, 1,80
mmol) en diclorometano (180 ml) con agitación a 0ºC. Se agitó la
mezcla durante 1 hora, y luego se añadió además a la misma
3,4-dihidro(2H)pirano (0,8 g, 9,3
mmol). Después de que se agitase la mezcla durante 40 minutos, se
añadió a la misma una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (100 ml), luego se agitó la mezcla
resultante durante 5 minutos, y se extrajo el producto con acetato
de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y se separó por destilación el
disolvente a presión reducida. Se sometió el residuo obtenido a
cromatografía en una columna de gel de sílice (250 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:10) para dar el compuesto del título
(12,07 g, rendimiento del 88%) como un aceite.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.52-1.91 (12H, m), 3.52-3.59 (2H,
m), 3.85-3.93 (2H, m), 4.47 (1H, d, J=12 Hz), 4.57
(1H, d, J=13 Hz), 4.69 (1H, t, J=4 Hz), 4.74 (1H, d, J=12 Hz), 4.77
(1H, t, J=4 Hz), 4.81 (1H, d, J=13 Hz), 7.30 (1H, dd, J=8, 1 Hz),
7.48 (1H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H, d, J=l Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2947,
1608, 1562, 1388, 1345, 1075, 1032, 973, 906.
Espectro de masas m/z (FAB): 385, 387
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió n-butillitio
(disolución de hexano 1,57 M; 8,33 ml, 13,1 mmol) gota a gota a una
disolución de
2-bromo-1,4-bis[(tetrahidropiran-2-il)oximetil]benceno
(3,55 g, 9,22 mmol) obtenido del ejemplo 1-(2) en tetrahidrofurano
(30 ml) con agitación a -78ºC. Después de que la mezcla
se agitase a la misma temperatura durante 20 minutos, se introdujo
gas de dióxido de carbono a la misma durante 40 minutos. Se agitó
la mezcla resultante a la misma temperatura durante 1 hora, y
entonces se paró la reacción mediante la adición de una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio. Se calentó la mezcla hasta
0ºC, y entonces se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó
la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, y se separó por destilación el disolvente a presión reducida
para dar el residuo. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (100 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano
= 1:3) para dar el compuesto del título (1,63 g, rendimiento del
50%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.55-1.92 (12H, m), 3.56-3.60 (2H,
m), 3.88-3.95 (2H, m), 4.55 (1H, d, J=12 Hz), 4.73
(1H, t, J=4 Hz), 4.81 (1H, t, J=4 Hz), 4.82 (1H, d, J=12 Hz), 4.96
(1H, d, J=15 Hz), 5.15 (1H, d, J=1S Hz), 7.59 (1H, dd, J=8, 1 Hz),
7.70 (1H, d, J=8 Hz), 8.06 (1H, d, J=l Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2947,
1730, 1693, 1261, 1031, 908.
Espectro de masas m/z (FAB) : 351
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (103,0 mg, 0,54
mmol) a una disolución de ácido
2,5-bis[(tetrahidropiran-2-il)oximetil]benzoico
(1,62 g, 4,64 mmol) obtenido del ejemplo 1-(3) en metanol (30 ml),
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
concentró la disolución resultante a presión reducida para dar un
residuo sólido. Se sometió este residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano =
1:1 \sim 1:0) para dar el compuesto del título (587,5 mg,
rendimiento del 77%) como un sólido incoloro (p.f.
107-108ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.91 (1H, t, J=5 Hz), 4.83 (2H, d, J=5 Hz), 5.33 (2H, s), 7.49 (1H,
d, J=8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8 Hz), 7.93 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3461, 1735,
1048, 996, 771.
Espectro de masas m/z (EI) : 164 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetato de sodio (10,4 g, 126,8 mmol)
a una disolución de
2,5-bis(bromometil)benzoato de metilo
(descrito en J. Am. Chem. Soc., 121, 1192 (1999); 12,65 g, 39,3
mmol) en dimetilsulfóxido (80 ml), y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se añadiese a la
misma una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml),
se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la fase
orgánica con agua y luego con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, y se separó por destilación el disolvente a
presión reducida. Se sometió el residuo aceitoso obtenido a
cromatografía en una columna de gel de sílice (200 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:5 \sim 1:2) para dar el compuesto del
título (7,72 g, rendimiento del 70%) como un aceite.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.12 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.51 (2H,
s), 7.49 (1H, d, J=8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.98 (1H, d, J=l
Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1737,
1255, 1037.
Espectro de masas m/z (FAB): 281
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (380,7 mg, 2,7
mmol) a una disolución de
2,5-bis(acetoximetil)benzoato de
metilo (7,72 g, 27,5 mmol) obtenido del ejemplo 1-(5) en metanol
(100 ml), y después de que se agitase la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 horas, se añadió a la misma una disolución acuosa
2 N de ácido clorhídrido (10 ml). Se separó por destilación el
disolvente a presión reducida, y se recristalizó el residuo sólido
obtenido en metanol para dar el compuesto del título (2,20 g) como
un sólido incoloro. Además, se concentró el agua de cristalización
a presión reducida para dar un residuo sólido. Se sometió este
residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g)
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1 \sim 3:1) para dar el
compuesto del título (1,05 g) como un sólido incoloro (cantidad
total; 3,25 g, rendimiento del 76%). Los datos del espectro de este
compuesto coincidieron con los descritos en el ejemplo 1-(4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
terc-butilclorodimetilsilano (647,3 mg, 4,30 mmol) e
imidazol (292,3 mg, 4,30 mmol) a
6-(hidroximetil)-1(3H)-isobenzofuranona
(587,5 mg, 3,58 mmol) obtenida del ejemplo 1-(4) o del ejemplo
1-(6) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Después de
que se agitase la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se
añadió agua (20 ml) a la misma, y entonces se extrajo el producto
con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano. Se lavó la
fase orgánica con agua y luego con una disolución acuosa saturada
de cloruro de sodio, y se separó por destilación el disolvente a
presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se sometió el residuo
a cromatografía en una columna de gel de sílice (25 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:10 \sim 1:1) para dar el compuesto del
título (940,1 mg, rendimiento del 94%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.83 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.45 (1H, d,
J=8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8 Hz), 7.88 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2956,
2931, 2958, 1766, 1156, 840.
Espectro de masas m/z (FAB): 279
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución acuosa (1,2 ml) de
hidróxido de potasio (188,0 mg, 3,35 mmol) a una disolución de
6-[(tercbutildimetilsilil)oximetil]-1(3H)-isobenzofuranona
(932,9 mg, 3,35 mmol) obtenida del ejemplo 1-(7) en
tetrahidrofurano (3 ml). Después de que se agitase la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró la
disolución a presión reducida, y se secó el residuo usando una bomba
de vacío para dar un sólido amorfo. Se disolvió el sólido en
N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadió al mismo
cloruro de 4-metoxibencilo (577,3 mg, 3,69 mmol), y
entonces se agitó la mezcla a 80ºC durante 1 hora. Tras enfriar la
mezcla, se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se
lavó la fase orgánica con agua y luego con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y se separó por destilación el
disolvente a presión reducida para dar residuo aceitoso. Se disolvió
el residuo en diclorometano (10 ml), y luego se añadieron al mismo
4-(N,N-dimetilamino)piridina (450,3 mg, 3,69
mmol) y cloruro de acetilo (289,4 mg, 3,69 mmol) a 0ºC. Se agitó la
mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos, y se añadió a la
misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio
para parar la reacción. Se extrajo el producto con acetato de
etilo, y se concentró el extracto para un residuo aceitoso. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:10 \sim 1:5) para
dar el compuesto del título (905,6 mg, rendimiento del 59%) como un
aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.08 (6H, s), 0.92 (9H, s), 2.08 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.74 (2H,
s), 5.28 (2H, s)., 5.49 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (2H, d,
J=8 Hz), 7.43 (1H, d, J=7 Hz), 7.48 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.94 (1H,
d, J=l Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2957,
2931, 2858, 1721, 1257, 909, 839.
Espectro de masas m/z (FAB): 457
(M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron fluoruro de tetrabutilamonio
(disolución de tetrahidrofurano 1 N; 9,9 ml, 9,9 mmol) y ácido
acético (592,9 mg, 9,87 mmol) a una disolución de
2-(acetoximetil)-5-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]benzoato
de 4-metoxibencilo (905 mg, 1,97 mmol) obtenido del
ejemplo 1-(8) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC
durante 1 hora y entonces se separó por destilación el disolvente a
presión reducida. Se sometió el residuo aceitoso a cromatografía en
una columna de gel de sílice (25 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 1:1) para dar el compuesto del título (500,1 mg,
rendimiento del 74%) como un sólido amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.09 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.29 (2H, s), 5.50 (2H,
s), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 7.39 (2H, d, J=9 Hz), 7.47 (1H, d, J=8
Hz), 7.53 (1H, dd, J-8, 1 Hz), 7.97 (1H, d, J=l
Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 1737, 1714,
1519, 1253, 1039.
Espectro de masas m/z (FAB): 345
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(acetoximetil)-5-(hidroximetil)benzoato de
4-metoxibencilo (480,4 mg, 1,40 mmol) obtenido del
ejemplo 1-(9) en diclorometano (10 ml) hasta 0ºC, y entonces se
añadieron a la misma tetrazol (195,4 mg, 2,79 mmol) y
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (Tetrahedron
Lett., 30, 4219 (1989); 444,9 mg, 1,82 mmol) con agitación, seguido
por agitación de la mezcla a la misma temperatura durante 15
minutos. Después de que se calentase la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se agitase durante 1 hora, se añadió a la
misma metanol (12 gotas). Se agitó la mezcla durante 5 minutos y
entonces se enfrió hasta 0ºC, y se añadió a la misma hidroperóxido
de terc-butilo (disolución de peróxido de
di-terc-butilo al 80%; Merck; 0,54
g, 4,8 mmol), entonces se calentó la mezcla hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron a la misma una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una
disolución acuosa de tiosulfato de sodio y se agitó la mezcla
durante 10 minutos se dividió entre acetato de etilo y agua. Se
combinaron las fases orgánicas obtenidas y se separó por
destilación el disolvente a presión reducida para dar un residuo
aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una columna de
gel de sílice (25 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:2
\sim 1:1) para dar el compuesto del título (598,3 mg, rendimiento
del 85%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.10 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.50-4.53 (4H, m), 5.08
(2H, d, J=8 Hz), 5.23 (2H, dd, J=11, 1 Hz), 5.29 (2H, s), 5133 (2H,
dd, J=17, 1 Hz), 5.51 (2H, s), 5.90 (2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.91
(2H, d, J=8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8 Hz), 7.49 (1H, d, J=8 Hz), 7.55
(1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.98 (1H, d, J=2 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1721,
1516, 1256, 1031, 989.
Espectro de masas m/z (FAB): 505
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una mezcla de
2-(acetoximetil)-5-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]benzoato
de 4-metoxibencilo (590,3 mg, 1,17 mmol) obtenido
del ejemplo 1-(10) y anisol (600 mg, 5,55 mmol) hasta 0ºC, y
entonces se añadió a la misma ácido trifluoroacético (2 ml) con
agitación. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se
dejó reposar durante 20 minutos. Se diluyó la mezcla con tolueno y
se concentró a presión reducida para eliminar los componentes
volátiles (repetido tres veces), y se añadió a la misma una
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, entonces se lavó
la fase acuosa con acetato de etilo. A la fase acuosa se añadió
cuidadosamente una disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (10
ml), y se extrajo el ácido carboxílico liberado con acetato de
etilo. Se lavó el extracto con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, y se separó por destilación el disolvente a
presión reducida para dar el compuesto del título (477,5 mg,
rendimiento cuantitativo) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.17 (3H, s), 4.57 (4H, m), 5.15 (2H, d, J=8.Hz), 5.27 (2H, d, J=10
Hz), 5.36 (2H, dd, J=17, 1 Hz), 5.57 (2H, s), 5.92 (2H, ddt, J=17,
10, 7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8 Hz), 7.61 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.13 (1H,
br s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1738,
1700, 1256, 1167, 1028, 989.
Espectro de masas m/z (FAB): 385
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el ácido
2-(acetoximetil)-5-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]benzoico
(475,5 mg, 1,24 mmol) obtenido del ejemplo 1-(11) en
tetrahidrofurano (5 ml), y se enfrió la disolución hasta 0ºC,
entonces se añadieron a la misma cloruro de oxalilo (189,2 mg, 1,49
mmol) y N,N-dimetilformamida (15 \mul) con
agitación. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y
entonces se agitó durante 40 minutos. Se separó por destilación el
disolvente a presión reducida para dar el cloruro de
2-(acetoximetil)-5-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]benzoílo
bruto.
A una mezcla de
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(544,6 mg, 1,00 mmol) descrito a continuación en el ejemplo 1 de
referencia y tetrahidrofurano (5 ml) se añadió hidruro de sodio
(dispersión al 55% en aceite mineral; 56,9 mg, 1,31 mmol), y se
irradió la muestra con ondas ultrasónicas durante 30 minutos usando
un limpiador ultrasónico disponible comercialmente. Se sacó la
mezcla del limpiador ultrasónico y se enfrió hasta 0ºC, y se añadió
a la misma todo el cloruro de
2-(acetoximetil)-5-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]benzoílo
bruto obtenido anteriormente con agitación. Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 40 minutos. Tras enfriar,
se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y una
disolución acuosa de cloruro de amonio, y se lavó la fase orgánica
con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se separó
por destilación el disolvente a presión reducida. Se sometió el
residuo aceitoso a cromatografía en una columna de gel de sílice
(30 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1) para dar el
compuesto del título (368,3 mg, rendimiento del 41%) como un sólido
amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.15 (3H, s), 3.04 (1H, tt, J=11, 5 Hz),
3.53 (1H, t, J=11 Hz), 3.54 (1H, t, J=11 Hz), 4.02 (1H, q, J=7 Hz),
4.11-4.20 (2H, m), 4.49-4.57 (4H,
m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.11 (2H, d, J=8 Hz), 5.23 (2H, dd, J=10,
5 Hz), 5.33 (2H, ddd, J=17, 6, 1 Hz), 5.43 (1H, d, J=14 Hz),
5.47-5.55 (3H, m), 5.83-5.96 (3H,
m), 6.56 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J-16
Hz), 6.89-6.97 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz),
7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.42-7.46 (1H, m),
7.56-7.60 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.85
(1H, d, J=l Hz), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, s).
Espectro IR v max film líquido cm^{-1}: 2232,
1731, 1504, 1276, 1258, 1026, 733.
Espectro de masas m/z (FAB): 909
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(acetoximetil)-5-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(368,3 mg, 0,41 mmol) obtenido del ejemplo 1-(12) en diclorometano
(5 ml) se añadieron bis(trifenilfosfina)dicloropaladio
(14,7 mg, 0,02 mmol) e hidruro de tributilestaño (240,1 mg, 0,83
mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se concentró la mezcla a presión reducida, y al residuo se añadieron
hexano (30 ml) y una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (30 ml), entonces se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
metanol a la mezcla, y entonces se separó la fase de metanol acuosa
y se separó por destilación el disolvente a presión reducida para
dar un residuo. Se añadió metanol (30 ml) al residuo para lavar el
sólido, y entonces se concentraron los lavados combinados para dar
un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 20 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (85,6 mg, rendimiento del 25%) como un
sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.44 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.97 (IH, tt, J=11, 5 Hz),
3.54 (1H, t, J=11 Hz), 3.55 (1H, t, J=11 Hz), 4.04 (1H, q, J=7 Hz),
4.08-4.16 (2H, m), 4.96 (2H, d, J=5 Hz), 5.03 (1H,
d, J=5 Hz), 5.39 (1H, d, J=14 Hz), 5.48 (1H, d, J=14 Hz), 5.55 (1H,
d,J=15 Hz), 5.61 (1H, dd, J=15, 2 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 5 Hz),
6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.78 (1H, d, J=16 Hz),
7.02-7.09 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=16, 11 Hz),
7.49-7.66 (4H, m), 7.79 (1H, t, J=8 Hz), 7.86 (1H,
dd, J=8, 1 Hz), 7.92 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=l Hz), 8.28 (1H,
s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3433, 2231,
1733, 1503, 1384, 1141, 1120, 975, 543.
Espectro de masas m/z (FAB): 851
(M^{+}+1).
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Se disolvieron ácido
2-oxoglutárico (2,92 g, 20,0 mmol),
diciclohexilamina (3,63 g, 20,0 mmol), y yoduro de alilo (2,01 ml,
22,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml), y se
calentó la mezcla hasta 60ºC y se agitó durante 30 minutos. Se
añadieron a la misma diciclohexilamina (3,63 g, 20,0 mmol) y cloruro
de 4-metoxibencilo (3,13 g, 20,0 mmol) y se agitó
la mezcla resultante a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras
enfriar, se dividió la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se separó por
destilación el disolvente a presión reducida para dar un residuo
aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una columna de
gel de sílice (85 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:5
\sim 9:25) para dar el compuesto del título (1,48 g, rendimiento
del 24%) como un aceite amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.70 (2H, t, J=7 Hz), 3.17 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.75 (2H,
dd, J=6, 1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.41 (1H,
dd, J=17, 1Hz), 5.95 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 6.89 (2H, d, J=9
Hz), 7.28 (2H, d, J=9 Hz).
Espectro IR v max CHCl_{3} cm^{-1}: 1732,
1516, 1252, 1173, 1080, 1036.
Espectro de masas m/z (EI) : 306 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de zinc (disolución de dietil
éter 1,0 M; 8,8 ml, 8,8 mmol) a tetrahidrofurano (5 ml), y se
añadió al mismo borohidruro de sodio (605,3 mg, 16,0 mmol) con
agitación a 0ºC. Se irradió la mezcla con ondas ultrasónicas
durante 10 minutos usando un limpiador ultrasónico disponible
comercialmente. Se sacó la mezcla del limpiador ultrasónico y se
enfrió hasta -5ºC, y se añadió a la misma una disolución
de
5-[(4-metoxibencil)oxi]-2,5-dioxopentanoato
de alilo (1,84 g, 6,0 mmol) obtenido del ejemplo 2-(1) en
tetrahidrofurano (5 ml) durante un periodo de 10 minutos. Se agitó
la mezcla resultante durante 30 minutos, y entonces se añadió a la
misma una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para
parar la reacción seguido por la extracción del producto con acetato
de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y se separó por destilación el
disolvente a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(65 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 3:10 \sim 2:5) para
dar el compuesto del título (1,26 g, rendimiento del 68%) como un
aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.91-2.05 (1H, m), 2.16-2.24 (1H,
m), 2.43-3.58 (2H, m), 3.81 (3H, s),
4.23-4.27 (1H, m), 4.67 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5.06
(2H, s), 5.28 (1H, dt, J=10, 1 Hz), 5.34 (1H, dq, J=18, 1 Hz), 5.91
(1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.89 (2H, d, J=9 Hz), 7.29 (2H, d, J=9
Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3322,
1743, 1252, 1171.
Espectro de masas m/z (FAB): 309
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-hidroxi-5-[(4-metoxibencil)oxi]-5-oxopentanoato
de alilo (1,26 g, 4,09 mmol) obtenido del ejemplo 2-(2) en piridina
(15 ml) a 0ºC, y se añadió al mismo cloruro de acetilo (481,2 mg,
6,13 mmol). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 30 minutos, y entonces, tras enfriar hasta 0ºC, se
añadió a la misma una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio seguido por la extracción del producto
con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución
acuosa diluida de ácido clorhídrido y con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y se separó por destilación el
disolvente a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(60 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:5) para dar el
compuesto del título (1,36 g, rendimiento del 95%) como un aceite
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.11 (3H, s), 2.12-2.30 (2H, m),
2.41-2.52 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=6
Hz), 5.04-5.07 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.25 (1H, dd,
J=10, 1 Hz), 5.33 (1H, dd, J=18, 1 Hz), 5.89 (1H, ddt, J=18, 10, 6
Hz), 6.89 (2H, d, J=9 Hz), 7.29 (2H, d, J=9 Hz).
Espectro IR v max CHCl_{3} cm^{-1}: 1742,
1614, 1516, 1252, 1170, 1036.
Espectro de masas m/z (FAB): 351
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(11), se hicieron reaccionar
2-acetoxi-5-[(4-metoxibencil)
oxi]-5-oxopentanoato de alilo (1,36
g, 3,88 mmol) obtenido del ejemplo 2-(3), anisol (1,50 g, 13,87
mmol), y ácido trifluoroacético (3 ml), y se trató la mezcla de
reacción para dar el compuesto del título (1,04 g, rendimiento
cuantitativo).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.15 (3H, s), 2.18 (1H, ddd, J=16, 8, 1 Hz),
2.23-2.30 (1H, m), 2.45-2.59 (2H,
m), 4.65 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5.09 (1H, dd, J=8, 5 Hz), 5.27 (1H,
dt, J=17, 1 Hz), 5.35 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.91 (1H, ddt, J=17, 10,
6 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1746,
1714, 1375, 1276, 1248, 1184, 1077.
Espectro de masas m/z (FAB): 231
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar el ácido
4-acetoxi-5-aliloxi-5-oxopentanoico
(345,3 mg, 1,50 mmol) obtenido del ejemplo 2-(4) y cloruro de
oxalilo (209,4 mg, 1,65 mmol), y se trató la mezcla de reacción
para dar cloruro de
4-acetoxi-5-aliloxi-5-oxopentanoílo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (7 ml)
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(542,6 mg, 1,00 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% aceite mineral; 96,0 mg, 2,20
mmol), y el cloruro de
4-acetoxi-5-aliloxi-5-oxo-pentanoílo
bruto obtenido anteriormente, y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un aceite
bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en una columna de
gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:1) para
dar una mezcla (567,4 mg, correspondientes a 283 mg del compuesto
del título) del compuesto del título y el material de partida
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-([(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hicieron reaccionar la mezcla de
2-acetoxi-5-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,
3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-5-oxopentanoato
de alilo y
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(toda la cantidad obtenida del ejemplo 2-(5)),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (12,9 mg, 0,018
mmol), e hidruro de tributilestaño (116,4 mg, 0,40 mmol), y se
trató la mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del
título como un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a
cromatografía en columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 20 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6, 3:7). Se concentraron las fracciones
obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el compuesto objetivo
del título (86,0 mg, rendimiento total del 12% a partir del ejemplo
2-(5)) como un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.31 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.04-2.27
(2H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 3.01 (1H, tt, J=11, 5
Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 3.82
((1/2)H, q, J=7 Hz), 3.84 ((1/2)H, q, J=7 Hz),
4.11-4.21 (2H, m), 4.86-4.91 (1H,
m), 5.04 (1H, d, J=4 Hz), 5.41 (1H, d, J=15 Hz), 5.46 (1H, dd, J=15,
2 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.79
(1H, d, J=15 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, dd,
J=15, 11 Hz), 7.50-7.55 (3H, m), 7.78 (1H, t, J=8
Hz), 7.98 ((1/2)H, s), 7.99 ((1/2)H, s), 8.31
((1/2)H, s), 8.33 ((1/2)H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3436, 2231,
1734, 1615, 1417, 1385, 1257, 1142, 1051.
Espectro de masas m/z (FAB): 737
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-oxo-3-oxabiciclo[3,1.0]hexano-1-carboxilato
de alilo (descrito en J. Org. Chem., 54, 5684 (1989); 644,2 mg,
3,54 mmol) en alcohol alílico, y se añadió al mismo hidróxido de
potasio (178,6 mg, 3,18 mmol) seguido por agitación de la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Se separó por destilación
el disolvente a presión reducida, y se secó el residuo usando una
bomba de vacío para dar un sólido amorfo. Se disolvió el sólido en
N,N-dimetilformamida (3 ml), y se añadió al mismo
cloruro de 4-metoxibencilo (664,0 mg, 4,11 mmol)
seguido por agitación de la mezcla a 80ºC durante 20 minutos. Tras
enfriar la mezcla, se añadió a la misma una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio, y se extrajo el producto con acetato
de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separó por destilación el
disolvente a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se
disolvió el residuo en diclorometano (10 ml), y se añadieron al
mismo 4-(N,N-dimetilamino)piridina (432,0 mg,
3,54 mmol) y cloruro de acetilo (277,6 mg, 3,54 mmol) a 0ºC. Se
agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 1 hora, y
entonces se añadió agua a la misma para parar la reacción. Se
extrajo el producto de reacción con diclorometano, y se concentró
el extracto a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(35 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:4 \sim 1:2) para dar
el compuesto del título (521,9 mg, rendimiento del 41%) como un
aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.48 (1H, dd, J=9, 5Hz), 1.57 (1H, dd, J=8, 5Hz), 1.95 (3H, s),
2.25-2.32 (1H, m), 3.81, 3H, s), 3.93 (1H, dd, J=12,
8Hz), 4.19 (1H, dd, J=12, 6 Hz), 4.55-4.66 (2H, m),
5.11 (1H, d, J=12 Hz), 5.15 (1H, d, J=12 Hz), 5.21 (1H, d, J=11 Hz),
5.29 (1H, dt, J=17, 1 Hz), 5.83 (1H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.88 (2H,
d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1730,
1516, 1321, 1255, 1132, 1035, 909.
Espectro de masas m/z (FAB): 363
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(11), se hicieron reaccionar
4-metoxibencil-cis-2-(acetoximetil)-1,1-ciclopropanodicarboxilato
de alilo (521,9 mg, 1,44 mmol) obtenido del ejemplo 3-(1), anisol
(600 mg, 5,55 mmol), y ácido trifluoroacético (3 ml), y se trató la
mezcla de reacción para dar el compuesto del título (340,1 mg,
rendimiento del 97%).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.99 (1H, dd, J-9, 4 Hz), 2.02 (1H,dd, J=9, 5 Hz),
2.05 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J=12,
9 Hz), 4.58 (1H, dd, J=12, 5 Hz), 4.64-4.75 (2H,
m), 5.34 (1H, d, J=10 Hz), 5.35 (1H, d, J=17 Hz), 5.88 (1H, ddt,
J=17, 10, 5 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1758,
1679, 1410, 1373, 1153, 1036.
Espectro de masas m/z (FAB): 243
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar
hidrogeno-trans-2-(acetoximetil)-1,1-ciclopropanodicarboxilato
de alilo (333,8 mg, 1,38 mmol) obtenido del ejemplo 3-(2) y cloruro
de oxalilo (159,5 mg, 1,26 mmol), y se trató la mezcla de reacción
para dar el cloruro de
cis-2-(acetoximetil)-1-[(aliloxi)carbonil]ciclopropanocarbonilo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(547,0 mg, 1,01 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 57,2 mg,
1,31 mmol), y el cloruro de
cis-2-(acetoximetil)-1-[(aliloxi)carbonil]ciclopropanocarbonilo
bruto (toda la cantidad obtenida anteriormente) en tetrahidrofurano
(5 ml), y se trató la mezcla de reacción para dar, tras la
extracción, el compuesto del título como un aceite bruto. Se sometió
el aceite bruto a cromatografía en una columna de gel de sílice (50
g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar una mezcla
(669,3 mg, correspondientes a 270,5 mg del compuesto del título)
del compuesto del título y
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hicieron reaccionar la mezcla de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propil]cis-2-(acetoximetil)-1,1-ciclopropanodicarboxilato
de alilo y
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(toda la cantidad obtenida del ejemplo 3-(3)),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (12,4 mg, 0,018
mmol), e hidruro de tributilestaño (112,9 mg, 0,39 mmol), y se
trató la mezcla de reacción para dar el compuesto del título como
un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 50 g)
(eluyente; agua:metanol = 1:1 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (100,1 mg, rendimiento del 38%) como
un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.06 ((1/2)H, dd, J=6, 4 Hz), 1.27-1.31
((1/2)H, solapado), 1.29 ((3/2)H, dd, J=7, 2 Hz),
1.32 ((3/2JH, J=7, 1 Hz), 1.43 ((1/2)H, dd, J=9, 4 Hz), 1.44
((1/2)H, dd, J=9, 4 Hz), 1.86-1.94
((1/2)H, m), 1.97-2.04 ((1/2)H, m),
2.03 ((3/2)H, s), 2.05 ((3/2)H, s), 2.99
((1/2)H, tt, J=11, 5 Hz), 3.09 ((1/2)H, tt, J=11, 5
Hz), 3.51 ((1/2)H, t, J=11 Hz), 3.53 ((1/2)H, t, J=11
Hz), 3.54 ((1/2)H, t, J=11 Hz), 3.55 ((1/2)H, t, J=11
Hz), 3.68 ((1/2)H, q, J=7 Hz), 3.73 (d/2)H, q, J=7
Hz), 4.04-4.30 (4H, m), 5.02 ((1/2)H, d, J=5
Hz), 5.04 ((1/2)H, d, J=5 Hz), 5.35 (d/2)H, d, J=15
Hz), 5.41 ((1/2)H, d, J=15Hz), 5.48 ((1/2)H, dd,
J=15, 2 Hz), 5.53 (d/2)H, d, J=15 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 5
Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.76 (1H, d, J=16 Hz),
6.90-7.02 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J=16, 11 Hz),
7.49-7.54 (2H, m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 7.86
(d/2)H, s), 7.93 ((1/2)H, dt, J=9, 7 Hz), 7.97
(d/2)H, s), 8.39 ((1/2)H, dt, J=9, 7 Hz), 8.58
((1/2)H, s), 8.68 ((1/2JH, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3430, 2231,
1733, 1612, 1504, 1370, 1243, 1140, 1051, 972.
Espectro de masas m/z (FAB): 749
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(5), se hicieron reaccionar
2,4-bis(bromometil)benzoato de metilo
(descrito en Chem. Ber., 127, 2081 (1994); 13,3 g, 41,3 mmol) y
acetato de sodio (16,4 g, 200 mmol), y se trató la mezcla de
reacción para dar, tras la extracción, el compuesto del título como
un producto bruto. Se sometió el producto bruto a cromatografía en
una columna de gel de sílice (200 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 3:17 \sim 3:5) para dar el compuesto del título
(6,35 g, rendimiento del 55%) como un aceite.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.14 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.52 (2H,
s), 7.37 (1H, d, J-8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.99 (1H, d,
J-8 Hz).
Espectro IR v max CHC13 cm^{-1}: 1737, 1255,
1056.
Espectro de masas m/z (FAB): 281
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(6), se hicieron reaccionar
2,4-bis(acetoximetil)benzoato de
metilo (6,35 g, 22,7 mmol) obtenido del ejemplo 4-(1) y carbonato de
potasio (373,2 mg, 2,7 mmol), y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un producto
bruto. Se sometió el producto bruto a cromatografía en una columna
de gel de sílice (200 g) (eluyente; acetato de etilo:diclorometano
= 0:1 \sim 1:10) para dar el compuesto del título (2,94 g,
rendimiento del 79%) como un sólido incoloro (mp. 126ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.87 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.51 (1H, d, J=8 Hz), 7.55 (1H, s),
7.92 (1H, d, J=8 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3422, 1738,
1138, 1076, 768.
Espectro de masas m/z (EI): 164 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-(hidroximetil)-1(3H)-isobenzofuranona
(2,94 g, 17,9 mmol) obtenida del ejemplo 4-(2) en tetrahidrofurano
(100 ml), y se añadió a la misma dióxido de manganeso activado (31
g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y
se añadió a la misma una cantidad adicional de dióxido de manganeso
activado (3 g). Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos
adicionales y entonces se filtró. Se lavó el sólido separado por
filtración con tetrahidrofurano, y se combinaron los lavados con el
filtrado anterior, entonces se concentró a presión reducida la
disolución combinada para dar un residuo sólido. Se sometió el
residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (150 g)
(eluyente; acetato de etilo:diclorometano = 0:1, 1:10). Se concentró
el eluato a presión reducida para dar un compuesto sólido, que se
lavó con un disolvente mixto de acetato de
etilo-hexano (1:2) para dar el compuesto del título
(2,01 g, rendimiento del 69%) como un sólido. (mp. 160ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
5.43 (2H, s), 8.03 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8 Hz), 8.11 (1H, d, J=8
Hz), 10.18 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 1758, 1699,
1355, 1323, 1049, 993.
Espectro de masas m/z (EI): 162 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído
(2,01 g, 12,4 mmol) obtenido del ejemplo 4-(3) en tetrahidrofurano
(50 ml), y tras la suspensión se enfrió hasta 0ºC, se añadió al
mismo clorhidrato de hidroxilamina (1,04 g, 14,9 mmol) en una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N; 14,8 ml, 14,8 mmol).
Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1
hora, y entonces se concentró hasta un tercio del volumen a presión
reducida. A la disolución concentrada se añadió agua, y se extrajo
el producto con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y
se separó por destilación el disolvente a presión reducida para dar
la oxima del
1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído
bruta como un sólido. Se disolvió el producto bruto en
tetrahidrofurano (50 ml), y se enfrió la disolución hasta 0ºC,
entonces se añadió a la misma trietilamina (3,04 g, 30 mmol) y ácido
trifluoroacético anhidro (3,13 g, 14,9 mmol). Se agitó la mezcla
resultante a la misma temperatura durante 30 minutos, y entonces se
calentó hasta temperatura ambiente seguido por agitación durante 30
minutos más. Se enfrió la mezcla de reacción de nuevo hasta 0ºC, y
se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo el producto de reacción con
acetato de etilo, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se concentró el
extracto a presión reducida para dar un residuo sólido. Se sometió
el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (150 g)
(eluyente; acetato de etilo:diclorometano = 0:1 \sim 1:10) para
dar el compuesto del título (1,57 g, rendimiento del 79%) como un
sólido (p.f. 200-201ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
5.40 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=9 Hz), 8.12 (1H, d, J=9
Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 1760, 1055,
1003, 681.
Espectro de masas m/z (EI): 159 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(1,56 g, 9,78 mmol) obtenido del ejemplo 4-(4) en tetrahidrofurano
(15 ml), y se añadió al mismo una disolución acuosa de hidróxido de
sodio (1,008 N; 9,70 ml, 9,78 mmol). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 15 minutos y se separó por destilación
el disolvente a presión reducida. Se secó el residuo usando una
bomba de vacío para dar un sólido amorfo. Se disolvió el sólido en
N,N-dimetilformamida (30 ml), y se añadió al mismo
cloruro de 4-metoxibencilo (1,53 g, 9,78 mmol), y
entonces se agitó la mezcla a 80ºC durante 5 minutos. Después de que
se enfriase la mezcla hasta 0ºC, se añadió a la misma una
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el
producto con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y
con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separó
por destilación el disolvente a presión reducida para dar residuo
aceitoso. Se disolvió el residuo en diclorometano (50 ml), y se
añadieron al mismo tetrazol (1,40 g, 20 mmol) y
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (Tetrahedron
Lett., 30, 4219 (1989); 3,43 g, 14 mmol) a 0ºC, y entonces se agitó
la mezcla resultante a la misma temperatura durante 5 minutos. Se
calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20
minutos, y entonces se añadió a la misma metanol (0,5 ml). Se agitó
la mezcla durante 10 minutos y se enfrió hasta 0ºC, y se añadió a
la misma hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de di-terc-butilo al 80%;
Merck; 2,7 g, 24 mmol), y entonces se calentó la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente seguido por 20 minutos de agitación. Se
añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y una disolución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla de
reacción, y se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos y se
dividió entre acetato de etilo y agua. Se combinaron las fases
orgánicas y se separó por destilación el disolvente a presión
reducida para dar un residuo. Se sometió el residuo a cromatografía
en una columna de gel de sílice (120 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 2:3) para dar una mezcla de un sólido y un material
aceitoso. Se lavó la mezcla con un disolvente mixto de acetato de
etilo-hexano, y se concentraron los lavados para
dar un residuo. Se sometió el residuo a cromatografía en una columna
de gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:3)
para dar el compuesto del título (1,18 g, rendimiento del 26%) como
un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.82 (3H, s), 4.58-4.62 (4H, m), 5.29 (2H, dd, J=10,
1 Hz), 5.29 (2H, s), 5.39 (2H, dd, J=17, 1 Hz), 5.53 (2H, d, J=7
Hz), 5.96 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.37
(2H, d, J=9 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.00 (1H, br s), 8.09
(1H, d, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2237,
1721, 1613, 1516, 1266, 1031, 990.
Espectro de masas m/z (FAB): 458
(M^{+}+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una mezcla de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-cianobenzoato
de 4-metoxibencilo (949,1 mg, 2,07 mmol) obtenido
del ejemplo 4-(5) y anisol (1,0 g, 9,2 mmol) hasta 0ºC, y se añadió
a la misma ácido trifluoroacético (5 ml). Se calentó la mezcla
resultante hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante 15
minutos, se diluyó con tolueno, y se concentró a presión reducida
para eliminar los componentes volátiles (repetido tres veces.). Se
añadió hexano al residuo, y entonces se eliminó la disolución
sobrenadante para dar el ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-cianobenzoico
bruto. Se disolvió este producto bruto en diclorometano (20 ml), y
se añadieron al mismo cloruro de oxalilo (1,27 g, 10 mmol) y
N,N-dimetilformamida (15 \mul) a 0ºC. Se calentó
la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos,
y se separó por destilación el disolvente a presión reducida. Se
diluyó el residuo con tolueno, y se concentró la disolución a
presión reducida para eliminar los componentes volátiles (repetido
tres veces), y se obtuvo el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-cianobenzoílo
bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(759,6 mg, 1,40 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 73,3 mg,
1,68 mmol), y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-cianobenzoílo
bruto obtenido anteriormente en tetrahidrofurano (8 ml) y se trató
la mezcla de reacción para dar, tras la extracción, el compuesto
del título como un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a
cromatografía en una columna de gel de sílice (60 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 2:1 \sim 5 : 1) para dar el compuesto
del título (656,9 mg, rendimiento del 54%) como un sólido amarillo
pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.43 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.01 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.48 (1H, t,
J=11 Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 4.01 (1H, q, J=7 Hz), 4.09 (1H,
ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
4.56-4.62 (4H, m), 4.99 (1H, d, J-4
Hz), 5.29 (2H, d, J=11 Hz), 5.38 (2H, dd, J=17, 1 Hz),
5.45-5.50 (4H, m), 5.83 (1H, dd,
J-15, 4 Hz), 5.95 (2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.56
(1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.75 (1H, d, J=16 Hz),
6.93-6.96 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=16, 10 Hz),
7.33-7.39 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.58
(1H, t, J=8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.82 (1H, d, J=8 Hz),
7.87 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3422,
2232, 1731, 1615, 1503, 1276, 1257, 1140, 1053, 977.
Espectro de masas m/z (FAB): 862
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hicieron reaccionar
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-cianobenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(643,1 mg, 0,75 mmol) obtenido del ejemplo 4-(6), bis
(trifenilfosfina)dicloropaladio (26,2 mg, 0,037 mmol), e
hidruro de tributilestaño (534 mg, 1,83 mmol), y se trató la mezcla
de reacción para el compuesto objetivo del título como un aceite
bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en columna en fase
inversa usando Cosmosil 75 C_{18}-PREP (Nacalai
Tesque, Inc.; 25 g) (eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se
concentraron las fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo
para dar el compuesto objetivo del título (488,3 mg, rendimiento del
79%) como un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.40 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3.02 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.45 (1H, t,
J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 4.00 (1H, q, J=7 Hz), 4.02 (1H,
ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.16 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 5.01 (1H, d, J=4
Hz), 5.21 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5.36 (1H, dd, J=17, 6 Hz),
5-55 (2H, s), 5.86 UH, dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H,
dd, J=15, 11 Hz), 6.80 (1H, d, J=15 Hz), 7.02-7.08
(2H, m), 7.10 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 7.49-7.58 (3H,
m), 7.66 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.80 (1H, t, J=8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8
Hz), 7.96 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.50 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3422, 2232,
1731, 1615, 1503, 1276, 1257, 1140, 1053, 977.
Espectro de masas m/z (FAB): 826
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +31.7º (c=0.97. MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(3), se hicieron reaccionar
6-(hidroximetil)-1(3H)-isobenzofuranona
(3,25 g, 20,8 mmol) obtenida del ejemplo 1-(4) o el ejemplo 1-(6) y
dióxido de manganeso activado (33 g), y se trató la mezcla de
reacción para dar el compuesto del título como un sólido bruto. Se
sometió el sólido bruto a cromatografía en una columna de gel de
sílice (40 g) (eluyente; acetato de etilo) para dar el compuesto del
título (2,45 g, rendimiento del 76%) como un sólido. (mp.
134ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
5.42 (2H, s), 7.69 (1H, d, J=8 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.42
(1H, s), 10.14 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 1764, 1707,
1154, 1120, 1000, 770.
Espectro de masas m/z (EI): 162 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(4), se hicieron reaccionar
1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-6-carbaldehído
(2,42 g, 14,9 mmol) obtenido del ejemplo 5-(1), clorhidrato de
hidroxilamina (1,35 g, 19,4 mmol), y una disolución acuosa de
hidróxido de sodio (1,0 N; 19,3 ml, 19,3 mmol), y se trató la mezcla
de reacción para dar la oxima del
1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-6-carbaldehído
como un sólido bruto. Según un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 4-(4), se hicieron reaccionar el producto bruto obtenido
anteriormente, trietilamina (3,92 g, 39 mmol), y ácido
trifluoroacético anhidro (4,08 g, 19,4 mmol), y se trató la mezcla
de reacción para dar, tras la extracción y concentración, un
residuo sólido. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de
etilo:diclorometano = 0:1 \sim 1:10) para dar el compuesto del
título (1,67 g, rendimiento del 70%) como un sólido. (mp.
195-196ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
5.42 (2H, s), 7.67 (1H, d, J=8 Hz), 7.97 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.24
(1H, br s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2238, 1765,
1464, 1134, 1056, 1006, 771.
Espectro de masas m/z (EI): 159 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(5), se hizo reaccionar
1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-6-carbonitrilo
(1,66 g, 10,5 mmol) obtenido del ejemplo 5-(2) con una disolución
acuosa de hidróxido de sodio (1,008 N; 10,38 ml, 10,46 mmol),
cloruro de 4-metoxibencilo (1,64 g, 10,5 mmol),
tetrazol (1,47 g, 20,9 mmol), bis
(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (Tetrahedron Lett., 30,
4219 (1989); 3,68 g, 15 mmol), e hidroperóxido de
terc-butilo (disolución de peróxido de
di-terc-butilo al 80%; Merck; 2,7 g,
24 mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar, tras la
extracción, un residuo como una mezcla de un sólido (material de
partida) y un aceite. Se lavó el residuo con un disolvente mixto de
acetato de etilo-hexano, y se concentraron los
lavados para dar un residuo. Se sometió el residuo a cromatografía
en una columna de gel de sílice (40 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 1:1, 3:2) para dar una mezcla de un sólido y un
material aceitoso. Se lavó la mezcla adicionalmente con un
disolvente mixto de acetato de etilo-hexano, y se
concentraron los lavados para dar un residuo. Se sometió el residuo
a cromatografía en una columna de gel de sílice (40 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 2:3) para dar el compuesto del título
(737,9 mg, rendimiento del 15%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.83 (3H, s), 4.57-4.61 (4H, m), 5.27 (2H, dd,
J=11, 1 Hz), 5.29 (2H, s), 5.37 (2H, dd, J=17, 1 Hz), 5.58 (2H, d,
J=7 Hz), 5.94 (2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.94 (2H, d, J=9 Hz), 7.38
(2H, d, J=9 Hz), 7.83 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.87 (1H, d, J=8 Hz),
8.30 (1H, d, J=l Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2236,
1722, 1516, 1255, 1175, 1031.
Espectro de masas ra/z (FAB): 458
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(6), se hicieron reaccionar
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-cianobenzoato
de 4-metoxibencilo (737 mg, 1,61 mmol) obtenido del
ejemplo 5-(3), anisol (1,0 g, 9,2 mmol), y ácido trifluoroacético
(5 ml), y se trató la mezcla de reacción para dar el ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-cianobenzoico
como un producto bruto. Según un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4-(6), se hicieron reaccionar el producto bruto
obtenido anteriormente, cloruro de oxalilo (1,27 g, 10 mmol), y
N,N-dimetilformamida (15 \mul), y se trató la
mezcla de reacción para dar cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-cianobenzoílo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (8 ml)
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(651,1 mg, 1,20 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 62,8 mg,
1,44 mmol), y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-cianobenzoílo
bruto obtenido anteriormente, y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un aceite
bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en una columna de
gel de sílice (60 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1
\sim 3:1) para dar el compuesto del título (237,5 mg, rendimiento
del 23%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.45 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.02 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.54 (1H, t,
J=12 Hz), 3.55 (1H, t, J=12 Hz), 4.00 (1H, q, J=7 Hz),
4.14-4.19 (2H, m), 4.58-4.61 (4H,
m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.26 (2H, dd, J=10, 1 Hz), 5.36 (2H, d,
J=17 Hz), 5.47 (2H, s), 5.52 (2H, d, J=7 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 4
Hz), 5.94 (2H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.90-7.00 (3H, m),
7.31-7.37 (2H, m), 7.40 (1H,-dd, J=8, 1 Hz), 7.57
(1H, t, J=8 Hz), 7.88-7.92 (4H, m), 8.18 (1H,
s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2232, 1731,
1615, 1504, 1276, 1142, 1027.
Espectro de masas m/z (FAB): 862
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hicieron reaccionar
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-cianobenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(230,5 mg, 0,27 mmol) obtenido del ejemplo 5-(4), bis
(trifenilfosfina)dicloropaladio (9,4 mg, 0,013 mmol), e
hidruro de tributilestaño (155,4 mg, 0,53 mmol), y se trató la
mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del título como
un aceite. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en columna en
fase inversa usando Cosmosil 75 C_{18}-PREP
(Nacalai Tesque, Inc.; 25 g) (eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim
3:7). Se concentraron las fracciones obtenidas, y se liofilizó el
residuo para dar el compuesto objetivo del título (86,0 mg,
rendimiento del 39%) como un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.41 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3.04 (1H, tt, J=11, 5 Ha),
3-48 (1H, t, J=11 Hz), 3.54 (1H, t, J=11 Hz), 4.01
(1H, q, J=7 Hz), 4.05 (IH, ddd, J=11, S, 2 Hz), 4-18
(1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), S.25 (1H, dd, JelB,
e Hz), 5.39 (IK, dd, J=18, 5 Hz), S.S2 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.58
(1H, d, J=15 Hz), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11
Hz), 6.79 (1H, d, J=16 Hz), 7.02-7.12 (3H, m),
7.50-7.54 (3H, m), 7,78 (1H, t, J=8 Hz), 7.93 (1H,
dd, J=B, 2 Hz), 8-01 (2H, s), 8,31 (1H, d, J=8 Hz),
8.40 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3423, 2232,
1729, 1615, 1504, 1141, 1054, 976.
Espectro de masas m/z (FAB): 826
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{as} +31.2º (c=0.73, MeOH).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(5), se hizo reaccionar
4-fluoro-1(3H)-isobenzofuranona
(descrita en Tetrahedron, 54, 7485 (1998); 1,52 g, 10 mmol) con una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,008 N; 10 ml, 10 mmol),
cloruro de 4-metoxibencilo (1,57 g, 10 mmol),
tetrazol (1,40 g, 20 mmol),
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (descrita en
Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,43 g, 14 mmol), e
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de di-terc-butilo al 80%;
Merck; 2,7 g, 24 mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar,
tras la extracción, un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 2:3) para dar una mezcla aceitosa. Se
sometió la mezcla adicionalmente a cromatografía en una columna de
gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:2) para
dar el compuesto del título (1,40 g, rendimiento del 31%) como un
aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.82 (3H, s), 4.49-4.53 (4H, m), 5.22 (2H, d, J=10,
1 Hz), 5.31 (2H, s), 5.33 (2H, d, J=17, 1 Hz), 5.52 (2H, dd, J=7, 1
Hz), 5.91 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.25
(1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.37-7.42 (1H, m), 7.39 (2H, d,
J=8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1724,
1516, 1462, 1272, 1171, 1029.
Espectro de masas m/z (FAB): 451
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-fluorobenzoato
de 4-metoxibencilo (1,40 g, 3,12 mmol) obtenido en
el ejemplo 6-(1) con anisol (1,4 g, 12,9 mmol) y ácido
trifluoroacético (5 ml), y se trató la mezcla de reacción para dar
el ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-fluorobenzoico
como un producto bruto. Según un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4-(6), se hicieron reaccionar el producto bruto
obtenido anteriormente, cloruro de oxalilo (1,98 g, 15,6 mmol), y
N,N-dimetilformamida (15 \mul), y se trató la
mezcla de reacción para dar el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-fluorobenzoílo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (10 ml)
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(1,09 g, 2,0 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia, hidruro
de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 104,7 mg, 2,4 mmol),
y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-fluorobenzoílo
bruto obtenido anteriormente, y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un aceite
bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en una columna de
gel de sílice (75 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1
\sim 3:1) para dar el compuesto del título (876,0 mg, rendimiento
del 51%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.44 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.03 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.46 (1H, t,
J=12 Hz), 3.51 (1H, t, J=12 Hz), 3.99 (1H, q, J=7 Hz), 4.09 (1H,
ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.18 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz),
4.44-4.56 (4H, m), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.21 (2H,
d, J=10 Hz), 5.31 (2H, d, J=17 Hz), 5.43-5.54 (4H,
m), 5.83 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.89 (2H, ddt, J=17, 10. 5 Hz), 6.55
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=15 Hz),
6.87-6.93 (3H, m), 7.29-7.35 (2H,
m), 7.39-7.49 (4H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.93
(1H, s), 8.00 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1732, 1504, 1462, 1276, 1141, 1023, 991.
Espectro de masas m/z (FAB) : 855
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hizo reaccionar
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-fluorobenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(860 mg, 1,0 mmol) obtenido del ejemplo 6-(2) con
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (35,1 mg, 0,05
mmol), e hidruro de tributilestaño (786,2 mg, 2,70 mmol), y se
trató la mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del
título como un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a
cromatografía en columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 40 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (614,2 mg, rendimiento del 75%) como
un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.43 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 2.98 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.48 (1H, t,
J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 4.03 (1H, q, J=7 Hz), 4.05 (1H,
ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.14 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 5.00 (1H, d, J=4
Hz), 5.25 (1H, dd, J=12, 5 Hz), 5.32 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 5.52
(1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.69 (1H, d, J=15 Hz), 5.84 (1H, dd,
J-15, 4 Hz), 6.56 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.78 (1H,
d, J=15 Hz), 7.00-7.13 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J=15,
10 Hz), 7.34 (1H, t, J=9 Hz), 7.42 (1H, td, J=8, 5 Hz),
7.49-7.54 (2H, m), 7.62-7.70 (2H,
m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 7.96 (1H, s), 8.70(1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1731,
1614, 1504, 1275, 1142, 1048, 975.
Espectro de masas m/z CFAB): 819
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +5.4º (c=0.91, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(5), se hizo reaccionar
5-fluoro-1(3H)-isobenzofuranona
(descrita en Tetrahedron, 44, 4591 (1988); 1.52 g, 10 mmol) con una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,008 N; 10 ml, 10 mmol),
cloruro de 4-metoxibencilo (1,57 g, 10 mmol),
tetrazol (1,40 g, 20 mmol),
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (descrita en
Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,05 g, 12,4 mmol), e
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de di-terc-butilo al 80%;
Merck; 2,7 g, 24 mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar,
tras la extracción, un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (75 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 2:1 \sim 3:1) para dar una mezcla
aceitosa. Se sometió adicionalmente la mezcla a cromatografía en
una columna de gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 1:4 \sim 1:2) para dar el compuesto del título
(2,07 g, rendimiento del 46%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.82 (3H, s), 4.58-4.61 (4H, m), 5.26 (2H, s), 5.26
(2H, dq, J=11, 1 Hz), 5.38 (2H, dq, J=17, 1 Hz), 5.54 (2H, d, J=7
Hz), 5.95 (2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (1H,
td, J=9.2 Hz), 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (1H, dd, J=10, 2 Hz),
8.06 (1H, dd, J=9, 6 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1714,
1613, 1590, 1516, 1261, 1120, 1031.
Espectro de masas m/z (FAB): 451
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-fluorobenzoato
de 4-metoxibencilo (1,41 g, 3,12 mmol) obtenido del
ejemplo 7-(1) con anisol (2 g, 18,5 mmol) y ácido trifluoroacético
(5 ml), y se trató la mezcla de reacción para dar el ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-fluorobenzoico
como un producto bruto. Según un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar el producto bruto obtenido
anteriormente con cloruro de oxalilo (1,98 g, 15,6 mmol) y
N,N-dimetilformamida (15 \mul), y se trató la
mezcla de reacción para dar el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-fluorobenzoílo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (10 ml)
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(1,09 g, 2,0 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia, hidruro
de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 104,7 mg, 2,4 mmol),
y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-fluorobenzoílo
bruto obtenido anteriormente, y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un aceite
bruto. Se sometió el producto bruto a cromatografía en una columna
de gel de sílice (60 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1
\sim 3:1)para dar el compuesto del título (948,1 mg,
rendimiento del 55%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.45 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.03 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.50 (1H, t,
J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 4.01 (1H, q, J=7 Hz),
4.10-4.20 (2H, m), 4.57-5.61 (4H,
m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.26 (2H, dt, J=10, 1 Hz), 5.37 (2H, dt,
J=17, 1 Hz), 5.41-5.52 (4H, m), 5.84 (1H, dd, J=15,
4 Hz), 5.95 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
6.74 (1H, d, J=15 Hz), 6.89-6.94 (2H, m), 6.94 (1H,
dd, J=15, 11 Hz), 7.06 (1H, td, J=8, 3 Hz),
7.26-7.41 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 7.57
(1H, t, J=8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=8, 6 Hz), 7.89 (1H, s), 7.89
(1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2232,
1721, 1614, 1590, 1504, 1275, 1140, 1028.
Espectro de masas m/z (FAB): 855
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hizo reaccionar el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-4-fluorobenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(940 mg, 1,1 mmol) obtenido del ejemplo 7-(2) con
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (38,6 mg, 0,055
mmol) e hidruro de tributilestaño (640,1 mg, 2,20 mmol), y se trató
la mezcla de reacción para dar el compuesto del título como un
aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en columna
en fase inversa usando Cosmosil 75 C_{18}-PREP
(Nacalai Tesque, Inc.; 75 g) (eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim
3:7). Se concentraron las fracciones obtenidas, y se liofilizó el
residuo para dar el compuesto objetivo del título (574,5 mg,
rendimiento del 64%) como un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.41 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3.04 (1H, tt, J=11 4 Hz), 3.48 (1H, t,
J=11z), 3.54 (1H, t, J=11 Hz), 4.05 (1H, q, J=7 Hz), 4.08 (1H, ddd,
J=11, 4, 2 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=11, 4, 2 Hz), 5.03 (1H, d, J=5 Hz),
5.20 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5.34 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5.50 (1H, dd,
J=15, 3 Hz), 5.58 (1H, d, J-15 Hz), 5.87 (1H, dd,
J=15, 5 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.80 (1H, d, J=15 Hz),
6.98-7.05 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
7.48-7.54 (3H, m), 7.77-7.81 (2H,
m), 7.87 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.31 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1724,
1613, 1503, 1256, 1140, 1117, 1051, 977.
Espectro de masas m/z (FAB): 819
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +28.3º (c=0.86, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(5), se hizo reaccionar
6-fluoro-1(3H)-isobenzofuranona
(descrita en Tetrahedron, 44, 4591 (1988); 1,52 g, 10 mmol) con una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,008 N; 10 ml, 10 mmol),
cloruro de 4-metoxibencilo (1,57 g, 10 mmol),
tetrazol (1,40 g, 20 mmol),
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (descrita en
Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,0 g, 12,2 mmol), e
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de terc-butilo al 80%); Merck; 2,7 g, 24
mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar, tras la
extracción, un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (90 g) (acetato de
etilo:hexano = 1:4 \sim 1:2) para dar una mezcla aceitosa. Se
sometió adicionalmente la mezcla a cromatografía en una columna de
gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:4 \sim
1:2) para dar el compuesto del título (1,22 g, rendimiento del 27%)
como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.82 (3H, s), 4.53-4.58 (4H, m), 5.25 (2H, dq, J=10,
1 Hz), 5.28 (2H, s), 5.35 (2H, dq, J=17, 1 Hz), 5.49 (2H, d, J=7
Hz), 5.93 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6.92 (2H, d, J=8 Hz), 7.25
(1H, td, J-8, 3 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz), 7.66 (1H,
dd, J=8, 5 Hz), 7.69 (1H, dd, J=9, 3 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1719,
1516, 1272, 1031, 989.
Espectro de masas m/z (FAB): 451
(M^{+}+1).
\global\parskip0.850000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-fluorobenzoato
de 4-metoxibencilo (1,19 g, 2,64 mmol) obtenido del
ejemplo 8-(1) con anisol (1,5 g, 13,9 mmol) y ácido trifluoroacético
(5 ml), y se trató la mezcla de reacción para dar el ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-fluorobenzoico
como un producto bruto. Según un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar el producto bruto obtenido
anteriormente con cloruro de oxalilo (1,68 g, 13,2 mmol) y
N,N-dimetilformamida (15 \mul), y se trató la
mezcla de reacción para dar el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-fluorobenzoílo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (10 ml)
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(955,7 mg, 1,76 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 84,5 mg,
1,94 mmol), y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-fluorobenzoílo
bruto obtenido anteriormente, y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un aceite
bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en una columna de
gel de sílice (75 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1
\sim 4:1) para dar el compuesto del título (839,7 mg, rendimiento
del 56%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.45 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.03 (1H, tt, J=11, 4 Hz), 3.53 (1H, t,
J=11 Hz), 3.53 UH, t, J=11 Hz), 4.00 (IH, q, J=7 Hz),
4.15-4.20 (2H, m), 4.54-4.58 (4H,
m), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.24 (2H, dd, J=10, 1 Hz), 5.35 (2H, dd,
J=18, 1 Hz), 5.40-5.49 (4H, m), 5.85 (1H, dd, J=15,
4 Hz), 5.92 (2H, ddt, J=18, 10, 5 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.90-7.00 (3H, m),
7.29-7.38 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz),
7.53-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J=9, 6 Hz), 7.90
(1H, s), 7.93 (1H,s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1728, 1615, 1504, 1276, 1139, 1025.
Espectro de masas m/z (FAB): 855
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hizo reaccionar el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-fluorobenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(805,1 mg, 0,94 mmol) obtenido del ejemplo 8-(2) con
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (19,8 mg, 0,028
mmol) e hidruro de tributilestaño (903,1 mg, 3,10 mmol), y se trató
la mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del título
como un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 40 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (103,1 mg, rendimiento del 13%) como
un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.41 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3.02 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.49 (1H, t,
J=11 Hz), 3.54 (1H, t, J=11 Hz), 4.04 (1H, q, J=7 Hz), 4.08 (1H,
ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 5.02 (1H, d,
J=5 Hz), 5.18 (1H, dd, J=16, 6 Hz), 5.30 (1H, dd, J=16, 6 Hz), 5.51
(1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.59 (1H, d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 5
Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.79 (1H, d, J=15 Hz),
7.03-7.13 (3H, m), 7.33 (1H, td, J=9, 3 Hz), 7.43
(1H, dd, J=10, 3 Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 7.79 (1H,
t, J=8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=9, 6 Hz), 8.36 (1H,
s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1727,
1614, 1503, 1275, 1199, 1140, 1052, 975.
Espectro de masas m/z (FAB): 819
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +22.8º (c=0.94, MeOH).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(5), se hizo reaccionar
7-fluoro-1(3H)-isobenzofuranona
(descrita en Tetrahedron, 54, 7485 (1998); 1,67 g, 11 mmol) con una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,008 N; 10,9 ml, 11
mmol), cloruro de 4-metoxibencilo (1,57 g, 10 mmol),
tetrazol (1,40 g, 20 mmol),
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (descrita en
Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,1 g, 12,6 mmol), e
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de di-terc-butilo al 80%;
Merck; 2,7 g, 24 mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar,
tras la extracción, un residuo aceitoso. Se sometió el residuo
aceitoso a cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g)
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:3) para dar una mezcla de un
sólido y un material aceitoso. Se lavó la mezcla con un disolvente
mixto de acetato de etilo y hexano, se concentraron los lavados a
presión reducida para dar un residuo. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:4 \sim 1:2) para dar el compuesto del
título (1,08 g, rendimiento del 24%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.81 (3H, s), 4.49-4.54 (4H, m),
5.22-5.35 (6H, m), 5.33 (2H, dd, J=17, 1 Hz), 5.90
(2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 7.10 (1H, t, J=8
Hz), 7.32 (1H, d, J=8 Hz), 7.39 (2H, d, J=9 Hz), 7.43 (1H, td, J=8.6
Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1727,
1614, 1516, 1465, 1268, 1114, 1034.
Espectro de masas m/z (FAB): 451
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-6-fluorobenzoato
de 4-metoxibencilo (1,07 g, 2,39 mmol) obtenido del
ejemplo 9-(1) con anisol (1,8 g, 16,6 mmol) y ácido trifluoroacético
(5 ml), y se trató la mezcla de reacción para dar el ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-6-fluorobenzoico
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar el producto bruto obtenido
anteriormente con cloruro de oxalilo (1,52 g, 11,8 mmol) y
N,N-dimetilformamida (15 \mul), y se trató la
mezcla de reacción para dar el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-6-fluorobenzoílo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (8 ml)
4-[(1E, 3E)-4-[trans-5-[[(1R,
2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(864,1 mg, 1,59 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 83,4 mg,
1,91 mmol), y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-6-fluorobenzoílo
bruto obtenido anteriormente, y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un aceite
bruto. Se sometió el producto aceitoso bruto a cromatografía en una
columna de gel de sílice (75 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano
= 2:1 \sim 3:1) para dar el compuesto del título (698,7 mg,
rendimiento del 51%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.43 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.44 (1H, t,
J=11 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.98 (1H, q, J=7 Hz), 4.08 (1H,
ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.18 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
4.53-4.59 (4H, m), 4.96 (1H, d, J=4 Hz), 5.24 (2H,
dt, J=10, 1 Hz), 5.31-5.40 (4H, m), 5.44 (1H, d,
J=15 Hz), 5.56 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.83 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.93
(2H, ddt, J=16, 10, 6 Hz), 6.55 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d,
J=16 Hz), 6.88-6.98 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11
Hz), 7.11 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H,
dd, J=8, 1 Hz), 7.48-7.59 (4H, m), 7.88 (1H, s),
7.89 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1727, 1614, 1504, 1277, 1140, 1034.
Espectro de masas m/z (FAB): 855
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hicieron reaccionar el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-6-fluorobenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(650 mg, 0,76 mmol) obtenido del ejemplo 9-(2),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (16,0 mg, 0,023
mmol), e hidruro de tributilestaño (786,7 mg, 2,70 mmol), y se
trató la mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del
título como un aceite bruto. Se sometió el compuesto bruto a
cromatografía en columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 40 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (440,5 mg, rendimiento del 71%) como
un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.39 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3.06 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.25 (1H, t,
J=11 Hz), 3.49 (1H, t, J=11 Hz), 3.94 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.10
(1H, q, J=7 Hz), 4.15 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.95 (1H, d, J=4
Hz), 5.03 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 5.27 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 5.52 (1H,
dd, J=15, 3 Hz), 5.62 (1H, d, J=15 Hz), 5.83 (1H, dd, J=15, 4 Hz),
6.54 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.79 (1H, d, J=16 Hz),
6.99-7.15 (4H, m), 7.50-7.58 (3H,
m), 7.62 (1H, td, J-8, 6 Hz), 7.79 (1H, t, J=8 Hz),
7.88 (1H, d, J=8 Hz), 8.00 (1H, s), 8.33 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1724,
1614, 1504, 1278, 1257, 1140, 1113, 1055, 975.
Espectro de masas m/z (FAB): 819
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +56.4º (c=1.02, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(5), se hizo reaccionar
2,2-dimetil-5-pentanolida
(descrita en Tetrahedron, 22, 285 (1966); 1,14 g, 10 mmol) con una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,008 N; 10 ml, 10 mmol),
cloruro de 4-metoxibencilo (1,57 g, 10 mmol),
tetrazol (1,40 g, 20 mmol),
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (descrita en
Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,1 g, 12,6 mmol), e
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de terc-butilo al 80%; Merck; 3,6 g, 32
mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar, tras la
extracción, un residuo aceitoso. Se sometió el residuo aceitoso a
cromatografía en una columna de gel de sílice (60 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:2) para dar una mezcla aceitosa. Se
sometió la mezcla a cromatografía en una columna de gel de sílice
(75 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:3 \sim 3:1) para
dar el compuesto del título (1,86 g) como un aceite incoloro junto
con algunas fracciones impuras. Se sometieron adicionalmente las
fracciones impuras a cromatografía en una columna de gel de sílice
(20 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:2 \sim 1:0) para
dar el compuesto del título (0,52 g, cantidad total 2,38 g,
rendimiento del 58%).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.22 (6H, s), 1.97 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7
Hz), 4.50-4.53 (4H, m), 5.03 (2H, s), 5.24 (2H, dd,
J=11, 1 Hz), 5.35 (2H, dq, J=17, 1 Hz), 5.92 (2H, ddt, J=17, 11, 5
Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.27 (2H, d, J=9 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1723,
1516, 1255, 1148, 1029, 990.
Espectro de masas m/z (FAB): 413
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar el
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]-2,2-dimetilbutirato
de 4-metoxibencilo (1,24 g, 3,0 mmol) obtenido del
ejemplo 10-(1) con anisol (1,8 g, 16,6 mmol) y ácido
trifluoroacético (5 ml), y se trató la mezcla de reacción para dar
el ácido
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]-2,2-dimetilbutanoico
como un producto bruto. Según un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4-(6), se hizo reaccionar el producto bruto obtenido
anteriormente con cloruro de oxalilo (1,98 g, 15,6 mmol) y
N,N-dimetilformamida (15 \mul), y se trató la
mezcla de reacción para dar el cloruro de
4-[bis(aliloxi)fosforil]oxi-2,2-dimetilbutilo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (10 ml)
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(1,09 g, 2,0 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia, hidruro
de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 104,7 mg, 2,4 mmol),
y cloruro de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]-2,2-dimetilbutilo
y se trató la mezcla de reacción para dar, tras la extracción, el
compuesto del título como un aceite bruto. Se sometió el producto
aceitoso bruto a cromatografía en una columna de gel de sílice (75
g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1 \sim 3:1) para dar el
compuesto del título (238,8 mg, rendimiento del 15%) como un sólido
amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.17 (3H, s), 1.22-(3H, s), 1.38 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.01 (2H, t,
J=7 Hz), 3.03 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.54 (2H, t, J=11 Hz), 4.04 (1H,
q, J=7 Hz), 4.12-4.24 (4H, m),
4.51-4.56 (4H, m), 5.02 (1H, d, J=4 Hz), 5.26 (2H,
d, J=10 Hz), 5.30-5.40 (4H, m), 5.86 (1H, dd, J=15,
4 Hz), 5.94 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
6.74 (1H, d, J=15 Hz), 6.86-6.97 (3H, m),
7.31-7.38 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.57
(1H, t, J=8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.90 (1H, s).
Espectro IR v max CHCl_{3} cm^{-1}: 2233,
1734, 1504, 1275, 1139, 1027, 991.
Espectro de masas m/z (FAB): 817
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hizo reaccionar el
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]-2,2-dimetilbutirato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]propilo
(230,7 mg, 0,28 mmol) obtenido del ejemplo 10-(2) con
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (6,0 mg, 0,0085
mmol) e hidruro de tributilestaño (280,9 mg, 0,97 mmol), y se trató
la mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del título
como un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 50 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (84,0 mg, rendimiento del 38%) como un
sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.17 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.37 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.97 (2H, t,
J=7 Hz), 3.00 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.55 (1H, t, J=11 Hz), 3.56 (1H,
t, J=11 Hz), 3.92-3.98 (2H, m), 4.08 (1H, q, J=7
Hz), 4.14-4.19 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=4 Hz), 5.44
(2H, s), 5.88 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.60 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.80
(1H, d, J=16 Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.10 (1H, dd,
J=16, 11 Hz), 7,49-7.55 (3H, m), 7.79 (1H, t, J=8
Hz), 7.98 (1H, s) 8.25 (1H, s).
Espectro de masas m/z (FAB): 781
(M^{+}+1).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231,
1731,-1615, 1503, 1276, 1140, 1049, 974.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-hidroxibutirato de sodio (10,3 g, 81,7 mmol)
disponible comercialmente en N,N-dimetilformamida
(80 ml) se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (12,8
g, 81,7 mmol), y se calentó la mezcla a 100ºC durante 1 hora. Tras
enfriar, se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y se lavó la
disolución resultante tres veces con agua y una vez con una
disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida para dar un residuo aceitoso, incoloro. Se disolvió
el residuo en diclorometano (150 ml), y se añadieron al mismo
4-(N,N-dimetilamino)piridina (11,0 g, 90
mmol) y cloroformiato de alilo (9,85 g, 81,7 mmol) a 0ºC, y se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, después se lavó
sucesivamente con agua, una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio, y una disolución acuosa de cloruro de sodio. Se
secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo
aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una columna de
gel de sílice (600 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 4:1
\sim 2:1) para dar el compuesto del título (15,61 g, rendimiento
del 62%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.95-2.05 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (3H,
s), 4.18 (2H, t, J=6 Hz), 4.61 (2H, dt, J=6, 2 Hz), 5.06 (2H, s),
5.27 (1H, dt, J=10, 2 Hz), 5.36 (1H, dt, J=18, 2 Hz), 5.93 (1H,
ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.89 (2H, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, d, J=9
Hz).
Espectro IR v max neat cm^{-1}: 1745, 1614,
151.6, 1463, 1255.
Espectro de masas m/z (FAB) : 308 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluroracético (30 ml) a
temperatura ambiente a una mezcla de
4-(aliloxicarboniloxi)butirato de
4-metoxibencilo (5,61 g, 18,2 mmol) obtenido del
ejemplo 11-(1) y anisol (6 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 10 minutos, después se diluyó con tolueno, y se
concentró la disolución resultante a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en tolueno, y después se evaporó el disolvente a
presión reducida. Se suspendió el residuo aceitoso obtenido en una
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y se lavó la
suspensión con hexano. A la suspensión acuosa se añadió lentamente
una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico para ajustar el pH
de la disolución hasta aproximadamente 2, y se extrajo el ácido
carboxílico liberado tres veces con acetato de etilo. Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa de cloruro
de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida. Se disolvió el
aceite incoloro obtenido (3,50 g) en diclorometano (17 ml), y se
añadieron al mismo N,N-dimetilformamida (0,05 ml) y
cloruro de oxalilo (3 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora, después se añadió tolueno a la misma, y se
concentró la disolución resultante a presión reducida. Se purificó
el residuo mediante destilación simple a presión reducida para dar
el compuesto del título (2,90 g, rendimiento del 77%) como un aceite
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.08 (2H, m), 3.04 (2H, t, J=7 Hz), 4-20 (2H, t,
J=6 Hz), 4.64 (2H, dt, J=6, 2 Hz),
5-29 (1H, dt, J=10, 2 Hz), 5.37 (1H, dt, J=18, 2
Hz), 5-94 (1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,
2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio)-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(570 mg, 1,05 mmol) obtenido del ejemplo 1 de referencia en
N,N-dimetilformamida (3 ml), y se añadió al mismo
hidruro de sodio (aproximadamente 30 mg, 1,3 mmol) a temperatura
ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora, después se añadió a la
misma el cloruro de 4-(aliloxicarboniloxi)butirilo (250 mg,
1,21 mmol) obtenido del ejemplo 11-(2), y se agitó la mezcla
adicionalmente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla con acetato de
etilo, y se vertió en la misma una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio. Se separó la fase orgánica, se lavó con una
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y después con una
disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa
con recirculación [LC-908; Japan Analytical Industry
Co., Ltd.; columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600
mm) y JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en
serie para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto
del título (562 mg; rendimiento del 75%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.90-2.10 (2H, m),
2.40-2.60 (2H, m), 3.04 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.52
(2H, t, J=11 Hz), 3.90 (1H, q, J=7 Hz), 4.15-4.25
(4H, m), 4.65 (2H, d, J=6 Hz), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.28 (1H, br d,
J=18 Hz), 5.35 (2H, s), 5.37 (1H, br d, J=18 Hz), 5.86 (1H, dd,
J=15, 4 Hz), 5.95 (1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.59 (1H, dd, J=16, 11
Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.85-6.95 (3H, m),
7.25-7.45 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.90 (1H,
s), 7.91 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2233, 1743,
1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB) : 713
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (3 ml) el
4-(aliloxicarboniloxi)butirato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(352 mg, 4,94 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 11-(3) y
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (2 mg). Se añadió
lentamente a la mezcla hidruro de tributilestaño (215 mg, 7,39 x
10^{-4} mol) a temperatura ambiente durante un periodo de 5
minutos. Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 minutes
adicionales, se añadió hexano a la mezcla de reacción. Se separó el
material aceitoso liberado insoluble eliminando el líquido
sobrenadante lentamente. Se lavo adicionalmente el residuo
insoluble dos veces con hexano. Se sometió el residuo aceitoso a
cromatografía en una columna de gel de sílice (15 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 3:1\sim1:0) para dar el compuesto del
título (289 mg, rendimiento del 93%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.34 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.75-1.90 (2H, ra),
1-90 (1H, t, J=6 Hz), 2.50 (2H, t, J=7 Hz), 3.10
(1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz),
3.68 (2H, m), 3.96 (1H, q, J=7 Hz), 4.15-4.25 (2H,
m), 5.01 (1H, d, J=5 Hz), 5.30-5.40 (2H, m), 5.85
(1H, dd, J=16, 4-Hz), 6.58 (1H, dd, J=16, 11 Hz),
6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.85-6.95 (3H, m),
7.25-7.45 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.94 (1H,
s), 7.95 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3403, 2231,
1741, 1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 629
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el ácido
4-acetoxibutanoico (Tetrahedron, 45, 7783 (1989);
2,00 g, 13,7 mmol) en diclorometano (10 ml), y se añadió al mismo
N,N-dimetilformamida (0,05 ml) y cloruro de oxalilo
(2,5 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora,
después se añadió tolueno a la misma, y se concentró la disolución
resultante a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
destilación simple a presión reducida para dar el compuesto del
título (1,57 g, rendimiento del 70%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.05 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7 Hz), 4.12 (2H, t, J=6
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(1,10 g, 2,03 mmol) obtenido del ejemplo 1 de referencia en
N,N-dimetilformamida (5 ml), y después se añadió al
mismo hidruro de sodio (aproximadamente 50 mg, 2,1 mmol) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 15 minutos,
después se añadió a la misma acetato de
4-cloro-oxobutilo (330 mg, 2,0 mmol)
obtenido del ejemplo 12-(1), y se agitó la mezcla resultante
durante 1 hora adicional. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo,
y se vertió en la misma una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio. Se separó la fase orgánica, después se lavó sucesivamente
con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y con una
disolución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y después se separó el disolvente por destilación
a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto obtenido mediante
HPLC preparativa con recirculación [LC-908; Japan
Analytical Industry Co., Ltd.; columna GPC JAIGEL-1H
(20 mm d.i. x 600 mm) y JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600
mm) conectadas en serie para su uso; disolvente, cloroformo] para
dar el compuesto del título (662 mg, rendimiento del 49%) como un
sólido amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.85-2.05 (2H, m), 2.08
(3H, s), 2.35-2.55 (2H, m), 3.06 (1H, tt, J=11, 5
Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 3.93 (1H, q, J=7
Hz), 4.12 (2H, t, J=7 Hz) 4.15-4.25 (2H, m), 5.00
(1H, d, J=4 Hz), 5.36 (2H, s), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H,
dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=15 Hz), 6.85-6.95
(3H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz),
7.90 (1H, s), 7.93 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1739,
1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB) : 671
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de un
4-hidroxibutirato de sodio (630 mg, 5,00 mmol)
disponible comercialmente en N,N-dimetilformamida
(3,5 ml) se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (783
mg, 5,00 mmol), y se calentó la mezcla a 100ºC durante 3 horas. Se
enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó la
mezcla diluida dos veces de manera sucesiva con agua y dos veces
con una disolución acuosa de cloruro de sodio. Se secó la disolución
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida para dar un residuo aceitoso
incoloro. Se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml), y tetrazol
(700 mg, 10 mmol) y se añadieron
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (Tetrahedron
Lett., 30, 4219 (1989); 1,5 g, 6,1 mmol) a 0ºC, después se agitó la
mezcla a la misma temperatura durante 5 minutos. Se calentó la
mezcla hasta temperatura ambiente, después se agitó durante 30
minutos, y se añadió metanol (0,1 ml) a la misma. Se agitó la
mezcla durante 5 minutos adicionales, y se añadió a la misma
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de nonano
de aproximadamente 5 M, 1,5 ml, aproximadamente 7,5 mmol) a 0ºC
seguido por agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadieron a la misma una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de tiosulfato
de sodio, y se agitó la mezcla durante 10 minutos y después se
dividió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio, y una disolución acuosa de cloruro de sodio, y
después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo
aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una columna de
gel de sílice (30 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:3
\sim 1:1) para dar el compuesto del título (1,55 g, rendimiento
del 81%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.01 (2H, quint, J=7 Hz), 2.47 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.10
(2H, q, J=7 Hz), 4.50-4.55 (4H, m), 5.06 (2H, s),
5.25 (2H, br d, J=10 Hz), 5.36 (2H, br d, J=17 Hz), 5.93 (2H, ddt,
J=17, 10, 5 Hz), 6.84 (2H, d, J=9 Hz), 7.29 (2H, d, J=9 Hz).
Espectro IR v max neat cm^{-1}: 1731, 1613,
1516, 1464, 1254.
Espectro de masas m/z (FAB) : 385
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]butirato de
4-metoxibencilo (700 mg, 1,82 mmol) obtenido del
ejemplo 13-(1) y anisol (0,7 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3
ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 15 minutos, después se diluyó con tolueno, y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se volvió
a disolver el residuo en tolueno, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida para dar el ácido
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]butanoico
bruto como un aceite amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.03 (2H, quint, J=7 Hz), 2.51 (2H, t, J=7 Hz), 4.16 (2H, q, J=7
Hz), 4.55-4.60 (4H, m), 5.29 (2H, br d, J=10 Hz),
5.39 (2H, br d, J=17 Hz), 5.94 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 11.29
(1H, br s).
Se disolvió el ácido
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]butanoico
bruto obtenido en diclorometano (3,5 ml), y se añadió al mismo
N,N-dimetilformamida (0,05 ml) y cloruro de oxalilo
(350 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora,
después se añadió tolueno a la misma, y se concentró la disolución
resultante a presión reducida para dar el cloruro de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]butililo
bruto.
Se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) el
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(936 mg, 1,73 mmol) obtenido del ejemplo 1 de referencia, y se
añadió al mismo hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite
mineral; 80 mg, 1,83 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la
mezcla durante 3 horas. Se enfrió la mezcla suspendida obtenida
hasta 0ºC, y se añadió a la misma el cloruro de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]butililo
bruto obtenido anteriormente con agitación. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras enfriar, se dividió
la mezcla entre acetato de etilo y una disolución acuosa de cloruro
de amonio, y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se separó el disolvente por destilación a presión
reducida. Se sometió el residuo aceitoso a cromatografía en una
columna de gel de sílice (30 g) (eluyente; acetato de etilo:metanol
= 1:0 \sim 10:1) para dar el compuesto del título (862 mg,
rendimiento del 63%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.46
(1H, dt, J=17, 7 Hz), 2.57 (1H, dt, J= 17, 7 Hz), 3.04 (1H,
tt, J=11, 5 Hz), 3.52 (2H, t, J=11 Hz), 3.90(1H, q, J=7 Hz),
4.12 (2H, q, J=7 Hz) 4.15-4.25 (2H, m),
4.55-4.60 (4H, m), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.27 (2H,
d, J=11 Hz), 5.35 (2H, s), 5.38 (2H, d, J=17 Hz), 5.85 (1H, dd,
J=15, 4 Hz), 5.90-6.00 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J=16,
11 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz), 6.85-6.95 (3H, m),
7.30-7.45 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.90 (1H,
s), 7.92 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2233, 1741,
1615, 1600, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 789
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (3 ml) el
4-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-4-oxobutilfosfato
de dialilo (350 mg, 4,53 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo
13-(2), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (5 mg), y
trifenilfosfina (5 mg). A la mezcla se añadió pirrolidina (644 mg,
9,06 x 10^{-3} mol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla
resultante durante 1 hora, después se diluyó con tolueno, y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se sometió
el residuo a cromatografía en columna en fase inversa usando
Cosmosil 75 C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 15
g) (eluyente; agua:metanol =1:0 \sim 4:6). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se sometió el residuo a una resina de
intercambio catiónico (Dowex 50W-8X, de tipo Na
preparada usando una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio; 5
ml) (eluyente; agua). Se concentraron las fracciones combinadas a
presión reducida y se liofilizaron para dar el compuesto objetivo
del título (233 mg, rendimiento del 64%) como un sólido incoloro
amorfo.
Espectro RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta ppm;
1.13 (3H, d, J=7 Hz), 1.68 (2H, quint, J=7 Hz),
2.35-2.50 (2H, m), 2.87 (1H,m), 3.43 (1H, t, J=12
Hz), 3.46 UH, t, J=12 Hz), 3.55-3.65 (3H, m),
3.95-4.05 (2H, m), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.13 (1H,
d, J=15 Hz), 5.26 (1H, d, J=15 Hz), 5.65 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.42
(1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.64 (1H, d, J=16 Hz),
6.80-6.90 (3H, m), 7.25-7.35 (3H,
m), 7.51 (1H, t, J=7 Hz), 7.82 (1H, s), 8.13 (1H, s) Espectro IR v
max KBr cm^{-1}: 3432, 2231, 1740, 1615, 1599, 1503, 1418, 1387,
1276, 1257, 1142.
Espectro de masas m/z (FAB): 753
(M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{31}H_{30}F_{3}N_{4}O_{8}PSNa_{2}-3H_{2}O:
| Calculado: | C: 46.16; | H:4.50; | N:6.95; | Na:5.70 |
| Encontrado: | C:46.41; | H:4.83; | N:7.04; | Na:5.37 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de anhídrido succínico (2,00 g,
20,0 mmol) disponible comercialmente en diclorometano (10 ml) se
añadieron alcohol alílico (1,75 g, 30,1 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (3,88 g, 30,1 mmol) y
4-(N,N-dimetilamino)piridina (10 mg) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora, después se
añadió ácido clorhídrico 1 N a la misma, y se extrajo la disolución
resultante con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una
disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida para dar hidrogenosuccinato de alilo bruto.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.65-2.75 (4H, m), 4.61 (2H, d, J=6 Hz), 5.24 (1H,
dd, J=10, 2 Hz), 5.33 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5.91 (1H, ddt, J=17, 10,
6 Hz), 11.05 (1H, br s).
Se disolvió el hidrogenosuccinato de alilo bruto
obtenido en diclorometano (10 ml), y se añadieron al mismo
N,N-dimetilformamida (0,05 ml) y cloruro de oxalilo
(3,8 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas,
después se añadió tolueno a la misma, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
destilación simple a presión reducida para dar el compuesto del
título (2,89 g, rendimiento del 82%) como un aceite amarillo
pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.72 (2H, t, J=7 Hz), 3.23 (2H, t, J=7 Hz), 4.62 (2H, d, J=5 Hz),
5.26 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.33 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5.90 (1H, ddt,
J=17, 10, 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-hidroxibutirato de sodio (756 mg, 6,00 mmol)
disponible comercialmente en N,N-dimetilformamida
(10 ml) se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (987
mg, 6,30 mmol), y se calentó la mezcla a 100ºC durante 3 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción, y se añadieron a la misma a 0ºC
4-cloro-4-oxobutirato
de alilo (1,06 g, 6,02 mmol) obtenido del ejemplo 14-(1),
trietilamina (920 \mul, 6,60 mmol), y
4-(N,N-dimetilamino)piridina (10 mg). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, y se diluyó
la mezcla obtenida con acetato de etilo, después se lavó la
disolución resultante sucesivamente con agua, una disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio, y una disolución acuosa de cloruro
de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro, y
se separó el disolvente por destilación a presión reducida para dar
un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (50 g) (eluyente; hexano:acetato de etilo =
3:1 \sim 2:1) para dar el compuesto del título (1,52 g,
rendimiento del 70%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.47 (2H, quint, J=7 Hz), 2.42 (2H, t, J=7 Hz),
2.55-2.70 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=7
Hz), 4.59 (2H, dt, J=6, 2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.23 (1H, br d, J=11
Hz), 5.30 (1H, br d, J=18, 2 Hz), 5.39 (1H, ddt, J=18, 11, 6 Hz),
6.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8 Hz).
Espectro IR v max neat cm^{-1}: 1735, 1614,
1516, 1249 1163.
Espectro de masas m/z (EI) : 364 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 13-(2), se trató el
4-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxobutilsuccinato
de alilo (546 mg, 1,50 mmol) obtenido del ejemplo 14-(4) con anisol
(0,50 ml) y ácido trifluroracético (5 ml), para dar ácido
4-[4-(aliloxi)-4-oxobutiriloxi]butírico,
y después se trató con cloruro de oxalilo (290 mg) para dar el
4-cloro-4-oxobutilsuccinato
de alilo bruto.
Se trató el
4-cloro-4-oxobutilsuccinato
de alilo bruto con
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(814 mg, 1,50 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia e
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 70 mg, 1,6
mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo
13-(2). Se purificó el compuesto del título bruto obtenido mediante
HPLC preparativa con recirculación [LC-908; Japan
Analytical Industry Co., Ltd.; columna GPC
JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto del
título (459 mg, rendimiento del 40%) como un material viscoso
incoloro.
Espectro RMN (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.85-2.05 (2H, m),
2.35-2-55 (2H, m),
2.60-2.75 (4H, m), 3,05 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.52
(2H, t, J=ll Hz), 3.92 (1H, q, J=7 Hz),
4.15-4-25 (4H, m), 4.60 (2H, br d,
J=6 Hz), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.23 (1H, br d, J=11 Hz),
5-31 (1H, br d, J=17 Hz), 5.35 (2H, s), 5.B5 (1H,
dd, J=15, 4 Hz), 5.90 (1H, ddt, J=17, 11, 6 Hz),
6-58 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d, Hz),
6.85-6.95 (3H, m), 7.30-7.45 (3H,
m), 7.57 (1H, fc, J=8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.92 (1H, S).
Espectro IR v max CHCl_{3}: 2233, 1737, 1616,
1598, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB) : 769
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hicieron reaccionar
4-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]
propoxi]-4-oxobutilsuccinato de
alilo (180 mg, 2,35 x 10^{-4} mmol) obtenido del ejemplo 14-(3),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (3 mg) e hidruro
de tributilestaño (100 mg, 3,44 x 10^{-4} mmol), y se trató la
mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del título como
un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 20 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (64 mg, rendimiento del 36%) como un
sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1,31 (3H, dd, tf=7, 2 Hz), 1.90-2.00 (2H, m),
2.40-2.65 (6H, m), 3.03 (1H, tt, J=12, S Hz), 3.52
(2H, t, J=11 Hz), 3.85 (1H, q, J=7 Hz.),
4-05-4.25 (4H, m), 5.04 (1H, d, J=5
Hz), 5.44 (2H, m), 5-85 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.59
(1H, dd, J=3.S, 10 Hz), 6.80 (1H, d, J=15 Hz)
6.95-7.05 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
7.45-7.55 (3H, m), 7.80 (1H, t, J=8 Hz), 8.00 (1H,
S), 8.32 (1H, s).
Espectro IR v max CHCl_{3}: 3438, 2231, 1737,
1614, 1595, 1504, 1419.
Espectro de masas m/z (FAB): 751
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(4,90 g, 9,03 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia y
1,1'-carbonildiimidazol (1,53 g, 9,44 mmol) en
diclorometano (20 ml). A la mezcla se añadió hidruro de sodio
(dispersión al 55% en aceite mineral; 10 mg, 2,3 x 10^{-4} mol),
y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas con
agitación. Tras enfriar, se añadió a la misma una disolución de
tampón fosfato (pH 7,4), y se extrajo el producto con acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se sometió
el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (120 g)
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:1 \sim 1:0) para dar el
compuesto del título (4,00 g, rendimiento del 70%) como un sólido
amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.01 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.51 (1H, t,
J=12 Hz), 3.52 (1H, t, J=12 Hz), 4.01 (1H, q, J=7 Hz),
4.10-4.20 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=5 Hz), 5.28 (1H,
br d, J=18 Hz), 5.48 (2H, s), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H,
dd, J=15, 11 Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.13 (1H, br
s), 7.30-7.45 (4H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.84
(1H, s), 7.97 (1H, s), 8.11 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}; 2230, 1763,
1615, 1504, 1418, 1390.
Espectro de masas m/z (FAB): 637
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (20 ml)
2-hidroxiacetato de etilo (3,12 g, 30,0 mmol),
trietilamina (4,6 ml, 33 mmol), y
4-(N,N-dimetilamino)piridina (100 mg)
disponibles comercialmente, después se añadió a los mismos
terc-butilclorodifenilsilano (8,65 g, 31,5 mmol) a
temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 20 horas. Se
diluyó la disolución obtenida con un disolvente mixto de
hexano-acetato de etilo (1:1), y después se lavó la
disolución resultante con agua y con una disolución acuosa de
cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se separó el disolvente por destilación a presión
reducida. Se disolvió el residuo en metanol (100 ml), y se añadió
al mismo metóxido de sodio al 28% en metanol (3 ml) a temperatura
ambiente seguido por agitación durante 2 horas. Se separó el
disolvente por destilación a presión reducida, y se dividió el
residuo entre acetato de etilo y una disolución de tampón fosfato
(pH 7), después se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se
separó el disolvente por destilación a presión reducida para dar el
compuesto del título bruto (5,18 g, rendimiento bruto del 57%) como
un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.07 (9H, s), 2.11 (1H, t, J=6 Hz), 3.65-3.70 (2H,
m), 3.77 (2H, t, J=5 Hz), 7.35-7.50 (6H, m),
7.65-7.70 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (3 ml) el
imidazol-1-carboxilato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(637 mg, 1,00 mmol) obtenido del ejemplo 15-(1) y el
2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etanol
(315 mg, aproximadamente 1,05 mmol) bruto obtenido del ejemplo
15-(2), y se añadió a los mismos terc-butóxido de
potasio (5 mg). Se calentó la mezcla a reflujo durante 15 minutos
con agitación. Tras enfriar, se vertió en la mezcla una disolución
de tampón fosfato (pH 7), y se extrajo el producto de reacción con
acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa
con recirculación [LC-908; Japan Analytical Industry
Co., Ltd.; columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600
mm) y JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en
serie para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto del
título (631,4 mg, rendimiento del 73%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.07 (9H, s), 1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.04 (1H, tt, J=11 Hz),
3.48 (1H, t, J=11 Hz), 3.50 (1H, t, J=11 Hz),
3.80-3.95 (3H, m), 4.15-4.20 (2H,
m), 4.30-4.35 (2H, m), 4.94 (1H, d, J=5 Hz), 5.36
(1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.41 (1H, d, J=15 Hz), 5.84 (1H, dd, J=15, 4
Hz), 6.55 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.71 (1H, d, J=16 Hz),
6.75-6.95 (3H, m), 7.30-7.50 (9H,
m), 7.56 (1H, t, J-8 Hz), 7.65-7.75
(4H, m), 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1750,
1615, 1503.
Espectro de masas m/z (FAB): 869
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etilcarbonato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(470 mg, 5,41 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 15-(3) en
tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadieron sucesivamente ácido acético
(33 mg, 5,5 x 10^{-4} mol) y fluoruro de tetrabutilamonio
(disolución 1 M en tetrahidrofurano; 0,55 ml, 5,5 x 10^{-4} mol).
Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora, después se
vertieron en la misma acetato de etilo y una disolución de tampón
fosfato (pH 7), y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase
orgánica con una disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC
preparativa con recirculación [LC-908; Japan
Analytical Industry Co., Ltd.; columna GPC JAIGEL-1H
(20 mm d.i. x 600 mm) y JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600
mm) conectadas en serie para su uso; disolvente, cloroformo] para
dar el compuesto del título (186 mg, rendimiento del 55%) como un
sólido amorfo incoloro.
Espectro IR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.34 (3H, dd, J=7, 3 Hz), 1.90 (1H, br s), 2.95-3.10
(1H, m), 3-49 (1H, t, J=11 Hz), 3.51 (1H, t, J=11
Hz), 3.80-3.90 (3H, m), 4.19 (1H, ddd, J=11, 5, 2
Hz), 4.25-4.40 (3H, m), 4.94 (1H, d, J=5 Hz),
5-39 (2H, m), 5-8S (1H, dd,
J-15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H,
d, J=16 Hz), 6.85-7.00 (3H, m) , 7.33 (1H, dd, J=10,
1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.45 (1H, td, J=9, 6 Hz), 7.57 (1H,
t, J=8 Hz), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(2-hidroxietil)carbonato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(180 mg, 2,85 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 15 en
diclorometano (2 ml) se añadieron tetrazol (40 mg, 5,7 x 10^{-4}
mol) y bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina
(Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 105 mg, 4,28 x 10^{-4} mol)
a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción durante 30
minutos. Se añadió a la mezcla alcohol alílico (0,1 ml) a la misma
temperatura, y se agitó la mezcla resultante durante 20 minutos
más. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC, y se añadió a la misma
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de nonano
aproximadamente 5 M; 1,5 ml, aproximadamente 7,5 mmol), después se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadieron a la mezcla una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de tiosulfato
de sodio, después se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos y
se dividió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio, y una disolución acuosa de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el disolvente
por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido
mediante HPLC preparativa con recirculación [LC-908;
Japan Analytical Industry Co., Ltd.; columna GPC
JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto del
título (124 mg, rendimiento del 55%) como un material viscoso
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.01 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.43 (1H, t,
J=12 Hz), 3.50 (1H, t, J=12 Hz), 3.84 (1H, q, J=7 Hz), 4.17 (1H,
ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.25-4.35 (4H, m),
4.40-4.50 (1H, m), 4.55-4.60 (4H,
m), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.26 (2H, dt, J=12, 1 Hz),
5.35-5.40 (4H, m), 5.84 (1H, dd, J=15, 4 Hz),
5.85-6.00 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73
(1H, d, J=15 Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.33 (1H, dd,
J=10, 1 Hz)_{r} 7.40 (1H, dd, 1 Hz), 7-46
(1H, td, J=9, 6 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.94 (1H, S), 7.98 (1H,
s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1753, 1615, 1504, 1276, 1140.
Espectro de masas m/z (FAB): 791
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (1,2 ml)
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]etilcarbonato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(120 mg, 1,52 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 16-(1) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2 mg), A la mezcla
se añadió pirrolidina (215 mg, 3,04 mmol) a temperatura ambiente, y
se agitó la disolución durante 1 hora. Y después según un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13-(3), se obtuvo el
compuesto objetivo del título (87,5 mg, rendimiento del 76%) como
un sólido amarillo pálido amorfo.
Espectro RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta ppm;
1-18 (3H, d, J=7 Hz), 2.81 (1H, m), 3.43 (1H, br t,
J=12 Hz), 3.46 (1H, br t, J=12 Hz), 3.59 (1H, m), 3.85 (2H, m),
3.95-4.15 (2H, m), 4.22 (2H, m), 4.97 (1H, br d, J=4
Hz), 5.21 (1H, br d, J=15 Hz), 5.34 (1H, br d, J=15 Hz), 5.65 (1H,
br dd, J=15, 5 Hz), 6.41 (1H, m), 6.63 (1H, br d, J=16 Hz),
6.80-6.95 (3H, m), 7.2S-7.60 (4H,
m), 7.88 (1H, s), 8.26 (1H, S).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3418, 2231,
1749, 1615, 1600, 1504, 1418, 1385, 1276, 1257, 1141.
Espectro de masas m/z (FAB): 755
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
1(3H)-isobenzofuranona (740 mg, 5,52 mmol) e
hidróxido de potasio (310 mg, 5,52 mmol) disponibles comercialmente
en un disolvente mixto (10 ml) de metanol-agua (2:1)
seguido por agitación durante 3 horas calentando la suspensión a
70ºC. Tras enfriar, se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se secó el residuo usando una bomba de vacío
calentando el residuo a 40ºC. Se suspendió el sólido obtenido en
N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadió al mismo
cloruro de 4-metoxibencilo (865 mg, 5,52 mmol). Se
agitó la mezcla a 100ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla,
después se diluyó con acetato de etilo, y se lavó la mezcla
resultante con agua y después con una disolución acuosa de cloruro
de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro,
y se separó el disolvente por destilación a presión reducida para
dar un residuo aceitoso incoloro. Se disolvió el residuo en
diclorometano (10 ml), después se añadieron al mismo a 0ºC
4-(N,N-dimetilamino)piridina (673 mg, 5,51
mmol) y cloroformiato de alilo (644 mg, 5,51 mmol) seguido por
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla
con acetato de etilo, y después se lavó sucesivamente con agua y
una disolución acuosa de cloruro de sodio. Se secó la disolución
resultante sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo
aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una columna de
gel de sílice (60 g) (eluyente; hexano:
acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título (905 mg, rendimiento del 46%) como un aceite incoloro.
acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título (905 mg, rendimiento del 46%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.82 (3H, s), 4.66 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5.28 (1H, br d, J=10 Hz),
5.29 (2H, s), 5.38 (1H, br d, J=18 Hz), 5.61 (2H, s), 5.95 (1H, ddt,
J=18, 10, 6 Hz), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 7.35-7.40
(1H, m), 7.39 (2H, d, J=9 Hz), 7.50-7.55 (2H, m),
8.02 (1H, d, J=7 Hz).
Espectro IR v max neat cm^{-1}: 1750, 1716,
1614, 1516, 1248.
Espectro de masas m/z (FAB): 356 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió una mezcla de
2-[(aliloxicarbonil)oximetil]benzoato de
4-metoxibencilo (6,80 g, 19,1 mmol) obtenido del
ejemplo 17-(1) y anisol (5 g) en ácido trifluroracético (10 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 15 minutos,
después se diluyó con tolueno y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida. Se lavó el residuo con hexano para
dar el compuesto del título bruto (3,87 g, 86%) como un sólido
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.68 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5.29 (1H, br d, J=10 Hz), 5.39 (1H, br d,
J=17 Hz), 5.67 (2H, s), 5.94 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz),
7.40-7.50 (1H, m), 7.60-7.65 (2H,
m), 8.15 (1H, d, J=8 Hz), 11.5 (1H, br s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en diclorometano (5 ml) el ácido
2-[(aliloxicarbonil)oximetil]benzoico (850 mg, 3,60
mmol) obtenido del ejemplo 17-(2), y se añadieron al mismo
N,N-dimetilformamida (0,05 ml) y cloruro de oxalilo
(570 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora,
después se añadió a la misma tolueno, y se concentró la disolución a
presión reducida para dar el cloruro de
2-[(aliloxicarbonil]oximetil]benzoílo bruto.
Se llevó a cabo una reacción química según un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13-(2) usando
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,
2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(1,63 g, 3,00 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia, hidruro
de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 144 mg, 3,3 mmol) y
el cloruro de 2-[(aliloxicarbonil)oximetil]benzoílo
bruto obtenido anteriormente. Se sometió el producto bruto obtenido
a cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:1, 4:1) para dar el compuesto del
título (1,68 g, rendimiento del 74%) como un sólido amorfo amarillo
pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.50 (1H, t,
J=11 Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 4.00 (1H, q, J=7 Hz),
4.10-4.20 (2H, m), 4.60-4.70 (2H,
m), 4.98 (1H, d, J=4 Hz), 5.28 (1H, br d, J=10 Hz), 5.37 (1H, br d,
J=18 Hz),5.45-5.55 (4H, m), 5.84 (1H, dd, J=15, 4
Hz), 5.94 (1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
6.73 (1H, d, J=15 Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 7.34 (1H,
d, J=9 Hz), 7.35-7.45 (3H, m),
7.55-7.65 (3H, m), 7.76 (1H, t, J=7 Hz), 7.91 (1H,
s), 7.98 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1748,
1728, 1615, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 761
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo una reacción química según un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11-(4) usando
2-[(aliloxicarbonil)oximetil]benzoato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tiol-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(1,52 g, 2,00 mmol),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (5 mg), e hidruro
de tributilestaño (620 mg, 2,13 mmol). Se sometió el producto bruto
obtenido a cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g)
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:1, 1:0) para dar el
compuesto del título (1,096 g, rendimiento del 81%) como un sólido
amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.06 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.31 (1H, t,
J=7 Hz), 3.50 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 4.04 (1H, q,
J=7 Hz), 4.10-4.25 (2H, m), 4.73 (1H, dd, J=13, 7
Hz), 4.80 (1H, dd, J=13, 7 Hz), 4.98 (1H, d, J=4 Hz), 5.52 (2H, m),
5.84 (1H, dd, J=16, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d,
J=15 Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J=10, 1
Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.60
(3H, m), 7.79 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.94 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3402, 2231,
1722, 1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 677
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el 2-(hidroximetil)benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(540 mg, 7,89 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 17-(4) en un
disolvente mixto (3 ml) de
diclorometano-acetonitrilo (1:1). Se añadieron al
mismo tetrazol (112 mg, 1,6 mmol) y
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (Tetrahedron
Lett., 30, 4219 (1989); 250 mg, 1,0 x 10^{-3} mol) a 0ºC, y se
agitó la mezcla a la misma temperatura durante 5 minutos. Se
calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, después se agitó
durante 30 minutos, y se añadió a la misma alcohol alílico (0,1
ml). Se agitó la mezcla durante otros 5 minutos, después se añadió a
la misma a 0ºC hidroperóxido de terc-butilo
(disolución de nonano aproximadamente 5 M, 1,5 ml, aproximadamente
7,5 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se añadieron a la misma una disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de
tiosulfato de sodio, después se agitó la mezcla durante 10 minutos
y se dividió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase
orgánica sucesivamente con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio y una disolución acuosa de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el disolvente
por destilación a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se
sometió el residuo cromatografía en una columna de gel de sílice
(15 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1 \sim 1:0), y se
purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa con recirculación
[LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.;
columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disol-
vente, cloroformo] para dar el compuesto del título (363 mg, rendimiento del 54%) como un sólido amorfo incoloro.
vente, cloroformo] para dar el compuesto del título (363 mg, rendimiento del 54%) como un sólido amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.45 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.50 (1H, t,
J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz}, 4.01 (IH, q, J=7 Hz),
4.10-4.20 (2H, m), 4.50-4.60 (4H,
m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.24 (2H, br d, J=10 Hz), 5.34 (2H, br d,
J=18 Hz), 5.40-5.55 (4H, m), 5.71 (1H, dd, J=15, 4
Hz), 5.85-6.00 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
6.73 (1H, d, J=15 Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 7.34 (1H,
dd, J=10, 1 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=8
Hz), 7.62 (1H, td, J=7, 1 Hz), 7.72 (1H, d, J=S Hz), 7.76 (1H, d,
J=9 Hz), 7.90 (1H, s), 7.91 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1724,
1615, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 837
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (13 ml) el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(1,55 g, 1,85 mmol) obtenido del ejemplo 18-(1) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (20 mg). A la mezcla
se añadió pirrolidina (2,63 g, 37,0 mmol) seguido por agitación
durante 0,5 horas. Se obtuvo el compuesto del título (1,22 g,
rendimiento del 76%) como un sólido incoloro amorfo según un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13-(3).
Espectro RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta ppm:
1.27 (3H, d, J=7 Hz), 2.95 (1H, m), 3.40 (1H, t, J=11 Hz), 3.45 (1H,
t, J=11 Hz), 3.79 (1H, q, J=7 Hz), 3.93 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.90
(1H, dd, J=16, 7 Hz), 4.95 (1H, d, J=5 Hz), 5.03 (1H, dd, J=16, 7
Hz), 5.35 (1H, d, J=15 Hz), 5.44 (1H, br d, J=15 Hz),
5-67 (1H, m), 6-34 (1H, m), 6.68
(1H, br d, J=15 Hz), 6.85-7.00 (3H, m),
7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.45 (3H,
m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=8 Hz), 7.84
(1H, s), 8.23 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3414, 2231,
1722, 1615, 1503, 1418, 1387, 1275, 1257, 1205, 1139.
Espectro de masas m/z (FAB): 801
(M^{+}+1).
Elemental analysis for
C_{35}H_{30}F_{3}N_{4}O_{8}PSNa_{2} \cdot
4H_{2}0:
| Calculado: | C:48.17; | H:4.39; | N.6.24; | Na:5.27 |
| Encontrado: | C:47.94; | H:4.31; | N:6.39; | Na:5.07. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
1(3H)-isobenzofuranona (805 mg, 6,00 mmol) e
hidróxido de potasio (0,34 g, 5,9 mmol) disponibles comercialmente
en un disolvente mixto de metanol-agua (2:1), y se
agitó la suspensión a 70ºC durante 3 horas. Tras enfriar la mezcla
de reacción, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se secó el
residuo usando una bomba de vacío calentando el residuo a 40ºC. Se
suspendió el sólido obtenido en N,N-dimetilformamida
(10 ml), y se añadió al mismo cloruro de
4-metoxibencilo (987 mg, 6,30 mmol). Se agitó la
mezcla a 100ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla obtenida, se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y después con una
disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida para dar un residuo aceitoso incoloro. Se disolvió
el residuo en diclorometano (10 ml), y se añadieron sucesivamente
al mismo a 0ºC trietilamina (976 \mul, 7,00 mmol),
4-(N,N-dimetilamino)piridina (10 mg), y
4-cloro-4-oxobutirato
de alilo (1,06 g, 6,00 mmol) obtenido del ejemplo 14-(1), y se agitó
la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
diluyó la mezcla con acetato de etilo, después se lavó
sucesivamente con agua y una disolución acuosa de cloruro de sodio,
y se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se sometió
el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (60 g)
(eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1, 3:1) para dar el
compuesto del título (1,00 g, rendimiento del 40%) como un aceite
amarillo
pálido.
pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.68 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.59 (2H, br d, J=6 Hz), 5.23 (1H, br d,
J=10 Hz), 5.28 (2H, s), 5.31 (1H, br d, J=18 Hz), 5.54 (2H, s), 5.90
(1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.91 (2H, d, J=9 Hz),
7.35-7.40 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=9 Hz),
7.45-7.55 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J=8, 1 Hz).
Espectro IR v max neat cm^{-1}: 1737, 1614,
1516, 1249.
Espectro de masas m/z (FAB): 413
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en ácido trifluroracético el
[2-(4-metoxibenciloxi)carbonil]bencilsuccinato
de alilo (620 mg, 1,50 mmol) obtenido del ejemplo 19-(1) y anisol
(600 mg) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se diluyó la mezcla con tolueno, y se separó el disolvente
por destilación a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido
en diclorometano (3 ml), y se añadieron al mismo
N,N-dimetilformamida (0,02 ml) y cloruro de oxalilo
(300 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora,
después se añadió tolueno a la misma, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida para dar el
2-(clorocarbonil)bencilsuccinato de alilo bruto.
Se llevó a cabo una reacción química según un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13-(2) usando
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(814 mg, 1,50 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia, hidruro
de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 74 mg, 1,7 mmol), y
el 2-(clorocarbonil)bencilsuccinato de alilo bruto obtenido
anteriormente. Se sometió el producto bruto obtenido a cromatografía
en una columna de gel de sílice (35 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 1:1, 4:1) para dar el compuesto del título (368 mg,
rendimiento del 30%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.60-2.80 (4H, m), 3.05
(1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz),
4.02 (1H, q, J=7 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.59 (2H,
d, J=6 Hz), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.23 (1H, dd,
J-10, 1 Hz), 5.31 (1H, dd, J=18, 1 Hz),
5.45-5.55 (4H, m), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.90
(1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74.(1H, d,
J=15 Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=9 Hz),
7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H,
m), 7.79 (1H, t, J=7 Hz), 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1734,
1615, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 817
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (1,5 ml) el
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilsuccinato
de alilo (150 mg, 1,84 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 19-(2)
y bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (2 mg). A la
mezcla se añadió agua (0,1 ml), y se añadió lentamente a la misma
hidruro de tributilestaño (80 mg, 2,7 x 10^{-4} mol) durante un
periodo de 5 minutos a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos más, y después
se añadió hexano a la misma. Se separó el material insoluble
aceitoso liberado eliminando el líquido sobrenadante lentamente.
Adicionalmente, se lavó el residuo insoluble dos veces con hexano.
Se sometió el residuo aceitoso a cromatografía en una columna de gel
de sílice (8 g) (eluyente; acetato de etilo), y después se purificó
mediante HPLC preparativa con recirculación [LC-908;
Japan Analytical Industry Co., Ltd.; columna GPC
JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto del
título (123,9 mg, rendimiento del 87%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,65-2.75 (4H, m), 3.06
(1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 3.54 (1H, t, J=11 Hz),
4.05 (1H, q, J=7 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.99 (1H,
d, J=4 Hz), 5.43 (1H, d, J=13 Hz), 5.49 (1H, br dd, J=15, 3 Hz),
5.56 (1H, d, J=15 Hz), 5.59 (1H, d, J=13 Hz), 5.84 (1H, dd, J=15, 4
Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=15 Hz),
6.85-7.00 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=10, 1 Hz),
7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.60 (3H,
m), 7.89 (1H, t, J=7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.09 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2232, 1729,
1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB) : 777
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió la sal de diciclohexilamonio del
éster \beta-t-butílico del ácido
N-(t-butoxicarbonil)-L-aspártico
(1,00 g, 2,12 mmol) disponible comercialmente a cromatografía en
columna usando una resina de intercambio iónico (Dowex
50W-8X, de tipo Na preparada usando una disolución
acuosa 1 N de hidróxido de sodio; 5 ml) (eluyente; metanol). Se
concentraron las fracciones recogidas a presión reducida, y se
disolvió el residuo en agua (50 ml). A la disolución acuosa se
añadió una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (22 ml) para
ajustar el pH de la disolución hasta aproximadamente 4, y se
extrajo el ácido carboxílico liberado con acetato de etilo. Se secó
la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida. Se disolvió el
aceite incoloro obtenido en diclorometano (10 ml), y se añadieron al
mismo trietilamina (420 \mul, 3,0 mmol) y formiato de
2,2,2-tricloroetilo (466 mg, 2,20 mmol) a
temperatura ambiente seguido por agitación durante 1 hora. Se
concentró la mezcla a presión reducida, después se disolvió el
residuo obtenido en acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica
sucesivamente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio, una disolución acuosa de cloruro de amonio y una disolución
acuosa de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de
magnesio anhidro y después se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (15 g) (eluyente; he-
xano:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título (627 mg, rendimiento del 73%) como un aceite incoloro.
xano:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título (627 mg, rendimiento del 73%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.44 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.79 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 3.01 (1H,
dd, J=17, 5 Hz), 4.68 (1H, m), 4.86 (2H, s), 5.54. (1H, br d, J=9
Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3439,
2982, 2934, 1769, 1717, 1498.
Espectro de masas m/z (FAB): 420
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en ácido trifluroracético (2,5 ml)
el
(S)-3-[(terc-butil)oxicarbonilamino]-4-oxo-4-(2,2,2-tricloroetoxi)butirato
de terc-butilo (605 mg, 1,48 mmol) obtenido del
ejemplo 20-(1) seguido por agitación durante 1 hora. Se diluyó la
mezcla con tolueno, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se suspendió el polvo blanco obtenido en
diclorometano (5 ml), y se añadieron al mismo cloroformiato de alilo
(624 mg, 5,18 mmol) y diisopropiletilamina (1,8 ml, 10 mmol) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora, después se
añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la
misma, y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la
fase orgánica sucesivamente con agua y una disolución acuosa de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se sometió
el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (25 g)
(eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del
título (384 mg, rendimiento del 67%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.95 (1H, dd, J=18, 4 Hz), 3.16 (1H, dd, J=18, 4 Hz),
4,55-4.65 (4H, m), 4.73 (1H, d, J=12 Hz), 4.79 (1H,
m), 4.82 (1H, d, J=12 Hz), 5.23 (1H, br d, J=10 Hz), 5.26 (1H, br d,
J=10 Hz), 5.32 (2H, br d, J=18 Hz), 5.77 (1H, br d, J=9 Hz),
5.85-6.00 (2H, m).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3356,
1767, 1732, 1512.
Espectro de masas m/z (FAB): 388
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en ácido acético (1,8 ml) el
(S)-3-(aliloxicarbonilamino)-4-oxo-4-(2,2,2-tricloroetoxi)butirato
de alilo (350 mg, 9,02 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo
20-(2), después se añadió al mismo polvo de zinc (350 mg), y se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
separó por filtración el material insoluble y se lavó con acetato
de etilo. Se combinaron los filtrados, y se separó el disolvente
por destilación a presión reducida. Se disolvió el residuo en
acetato de etilo, y se lavó la disolución sucesivamente con una
disolución acuosa 0,2 N de ácido clorhídrico y una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución resultante
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida para dar el compuesto del título
bruto (180 mg, rendimiento del 78%) como un aceite amarillo
pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm;
2.91 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 3.10 (1H, dd, J=17, 4 Hz),
4.55-4.65 (4H, m), 4.68 (1H, m), 5.23 (1H, dd, J=11,
1 Hz), 5.27 (1H, d, J=10 Hz), 5.32 (2H, br d, J=17 Hz), 5.79 (1H, br
d, J=9 Hz), 5.85-6.00 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (2 ml) el ácido
(S)-4-aliloxi-2-(aliloxicarbonilamino)-4-oxobutírico
(180 mg, 7,0 x 10^{-4} mol) bruto obtenido del ejemplo 20-(3), el
4-hidroxibutirato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(364 mg, 5,79 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 11, y
4-(N,N-dimetilamino)piridina (183 mg, 1,50 x
10^{-3} mol), y se añadió a los mismos cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolio
(118 mg, 6,98 x 10^{-4} mol) a temperatura ambiente seguido por
agitación durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con acetato de
etilo, después se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida. Se sometió el
residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (10 g)
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1 \sim 1:0) para dar el
compuesto del título (386 mg, rendimiento del 77%) como un sólido
amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.90-2.00 (2H, m),
2.35-2.55 (2H, m, 2.90 (1H, dd, J=17, 5 Hz),
3.00-3.10 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=11 Hz), 3.92 (1H,
q, J=7 Hz), 4.10-4.25 (4H, m),
4.55-4.65 (4H, m), 4.65 (1H, m), 5.00 (1H, d, J=4
Hz), 5.20-5.35 (6H, m), 5.80-5.95
(4H, m), 6.58 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz),
6.85-7.00 (3H, m), 7.30-7.35 (2H,
m), 7.40 (1H,dd, J-8, 1 Hz), 7.57(1H, t,
J-8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.92 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3359, 2231,
1737, 1615, 1503.
Espectro de masas m/z (FAB): 868
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (1 ml) el
(S)-3-(aliloxicarbonilamino)-4-[4-(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-4-oxobutoxi]-4-oxobutirato
de alilo (200 mg, 2,30 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 20-(4)
y bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (5 mg). A la
mezcla se añadieron pirrolidina (65 mg, 9,4 x 10^{-4} mol) e
hidruro de tributilestaño (67 mg, 2,3 x 10^{-4} mol), y se agitó
la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
diluyó la mezcla con tolueno y después se separó el disolvente por
destilación a presión reducida. Se suspendió el residuo en un
disolvente mixto de metanol-agua (3:1), y se sometió
la suspensión a una resina de intercambio catiónico (Dowex
50W-8X, de tipo Na preparada usando una disolución
acuosa 1 N de hidróxido de sodio; 10 ml) (eluyente; agua). Se
concentraron las fracciones combinadas a presión reducida, y se
sometió el residuo obtenido a cromatografía en columna en fase
inversa usando Cosmosil 75 C^{18}-PREP (Nacalai
Tesque, Inc.; 10 g) (eluyente; agua:metanol = 1:1, 3:7). Se
concentraron las fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo
para dar el compuesto objetivo del título (96,3 mg, rendimiento del
55%) como un sólido incoloro amorfo.
Espectro RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1.24 (3H, d, J=7 Hz),
1.82 (2H, quint, J=7 Hz), 2.12 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 2.22 (1H, dd,
J=15, 4 Hz), 2.30-2.50 (2H, m), 2.98 (1H, tt, J=11,
5 Hz), 3.40-3.50 (3H, m), 3.59 (1H, q, J=7 Hz),
4.00-4.10 (4H, m), 5.06 (1H, d, J=5 Hz), 5.24 (1H,
d, J=15 Hz), 5.40 (1H, br d, J=15 Hz), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz),
6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.83 (1H, d, J=15 Hz),
7.10-7.20 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
7.25-7.35 (1H, m), 7.45-7.55 (1H,
m), 7.67 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.84 (1H, dd, J=11, 1 Hz), 7.89 (1H,
t, J=7 Hz), 8.05 (1H, s), 8.42 (1H, s).
Espectro de masas m/z (FAB): 7 66
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-metoxi-1-(3H)-isobenzofuranona
(descrita en J. Org. Chem., 52, 129 (1987); 1,64 g, 10,0 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml) se añadió borohidruro de litio (652,2 mg,
30 mmol) con agitación a 0ºC, y se calentó la mezcla a reflujo
durante 2,5 horas con agitación. Tras enfriar la mezcla hasta
temperatura ambiente, se añadió a la misma una disolución acuosa 2
N de ácido clorhídrico (20 ml). Se extrajo el producto con acetato
de etilo, y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Se concentró el filtrado a presión
reducida para dar un residuo sólido. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (30 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 2:1 \sim 4:1) para dar el compuesto del
título (1,31 g, rendimiento del 78%) como un sólido incoloro (mp.
95ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.6 (2H, br), 3.87 (3H, s), 4.75 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.91 (1H, d,
J=8 Hz), 6.98 (1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, t, J=8 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}; 3275, 1588,
1262, 1043, 1010, 787.
Espectro de masas m/z (EI): 168 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) el
3-metoxi-1,2-bencenodimetanol
(1,30 g, 7,73 mmol) obtenido del ejemplo 21-(1), y se añadieron al
mismo imidazol (526,2 mg, 7,73 mmol) y
terc-butilclorodimetilsilano (1,165 g, 7,73 mmol) a
0ºC con agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
2 horas, después se añadió agua a la misma, y se extrajo el
producto con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida. Se sometió el
residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (60 g)
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar el compuesto del
título (1,156 g, rendimiento del 53%) como un aceite.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.11 (6H, s), 0.91 (9H, s), 3.03 (1H, br), 3.86 (3H, s), 4.77 (2H,
s), 4.79 (2H, s) 6.88 (1H, d, J=8 Hz), 6.94 (1H, d, J=8 Hz), 7.24
(1H, t, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHCl_{3} cm^{-1} 2957,
2931, 1588, 1472, 1463, 1264.
Espectro de masas m/z (FAB): 283
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(10), se hicieron reaccionar el alcohol
2-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-6-metoxibencílico
(1,13 g, 4,00 mmol) obtenido del ejemplo 21-(2), tetrazol (672,3
mg, 9,6 mmol), bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina
(descrita en Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 1,37 g, 5,6 mmol),
e hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de di-terc-butilo al 80%;
Merck; 0,9 g, 8 mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar,
tras la extracción, un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (60 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:6, 1:2) para dar el compuesto del título
(1,07 g, rendimiento del 60%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.84 (3H, s), 4.49-4.52
(4H, m), 4.86 (2H, s), 5.22 (2H, dd, J=10, 1 Hz), 5.25 (2H, d, J=6
Hz), 5.33 (2H, dd, J=17, 1 Hz), 5.91 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6.83
(1H, d, J=B Hz), 7.12 (1H, d, J=8 Hz), 7.33 (1H, t, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2956,
2931, 1591, 1472, 1270, 1015.
Espectro de masas m/z (FAB): 443
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-6-metoxibencilfosfato
de dialilo (1,03 g, 2,33 mmol) obtenido del ejemplo 21(3) en
tetrahidrofurano (10 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio
(disolución de tetrahidrofurano 1 N; 2,5 ml, 2,5 mmol), y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a
la mezcla de reacción, después se extrajo el producto con acetato de
etilo, y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un
residuo aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano
= 3:1, 1:0) para dar el compuesto del título (715,0 mg, rendimiento
del 93%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.3 (1H, br), 3.86 (3H, s), 4.42-4.50 (4H, m), 4.75
(2H, s), 5.22 (2H, parecido a d, J=10 Hz), 5.32 (2H, parecido a d,
J=17 Hz), 5.34 (2H, d, J-10 Hz), 5.89 (2H, ddt,
J=17, 10, 6 Hz), 6.88 (1H, d, J=8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8 Hz), 7.35
(1H, t, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3385,
1473, 1463, 1271, 1021, 989.
Espectro de masas m/z (FAB): 329
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en
N,N-dimetilformamida (8 ml) el
2-(hidroximetil)-6-metoxibencilfosfato
de dialilo (715,0 mg, 2,18 mmol) obtenido del ejemplo 21-(4), y se
añadió al mismo dicromato de piridinio (2,87 g, 7,63 mmol). Después
de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, se
añadió agua (60 ml) a la misma, y se extrajo el producto con dietil
éter. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua, una
disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, y una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y después se separó el disolvente por
destilación a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se
disolvió el residuo en acetona (5 ml), y se añadió al mismo
reactivo de Jones (una mezcla de anhídrido crómico (5,34 g, 4 mmol)
y ácido sulfúrico concentrado ((4,6 ml) diluido con agua hasta un
volumen total de 20 ml; 1,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 1,5 horas, y después se añadió a la
misma 2-propanol (1 ml) para parar la reacción. Se
separó por filtración el material insoluble, y se concentró el
filtrado a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se secó
el residuo usando una bomba de vacío, y después se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice (25 g) (eluyente;
acetato de etilo:diclorometano = 1:1) para dar el compuesto del
título (447,0 mg, rendimiento del 60%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.89 (3H, s), 4.47-4.57 (4H, m), 5.21 (2H, parecido
a d, J=10 Hz), 5.32 (2H, parecido a d, J=17 Hz), 5.53 (2H, d, J=8
Hz), 5.90 (2H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.41
(1H, t, J=8 Hz), 7.48 (1H, d, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1725,
1587, 1461, 1272, 1021, 989.
Espectro de masas m/z (FAB): 343
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar el ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-metoxibenzoico
(440 mg, 1,29 mmol) obtenido de 21-(5) y cloruro de oxalilo (815,8
mg, 6,4 mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-metoxibenzoílo
como un producto bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (7 ml)
el
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(542,6 mg, 1,00 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 52,4 mg,
1,20 mmol), y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-metoxibenzoílo
bruto, y se trató la mezcla de reacción para dar, tras la
extracción, el compuesto del título como un aceite bruto. Se
sometió el aceite bruto a cromatografía en una columna de gel de
sílice (30 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1, 4:1) para
dar el compuesto del título (425,5 mg, rendimiento del 49%).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.44 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.04 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.45 (1H, t,
J=12 Hz), 3.51 (1H, t, J=12 Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, q, J=7 Hz),
4.09 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.18 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz),
4.43-4.55 (4H, m), 4.96 (1H, d, J=4 Hz), 5.19 (2H,
dd, J=10, 1 Hz), 5.31 (2H, dq, J=17, 1 Hz),
5.43-5.55 (4H, m), 5.83 (1H, dd, J=15, 4 Hz),
5.84-5.94 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73
(1H, d, J=16 He), 6.93 (1H, dd, J=16, 10 Hz),
6.86-7.00 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8 Hz), 7.16 (1H,
d, J=8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9, 1 Hz), 7.39 (2H, t, J=8 Hz), 7.48
(1H, td, J=9, 6 Hz), 7.57 (1H, t, J-8 Hz), 7.93 (1H,
s), 8.00 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1731, 1504, 1462, 1277, 1141, 1059, 1018, 991.
Espectro de masas m/z (FAB): 867
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hizo reaccionar el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-metoxibenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(400 mg, 0,46 mmol) obtenido del ejemplo 21-(6) con
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (16,2 mg, 0,023
mmol) e hidruro de tributilestaño (308,9 mg, 1,06 mmol), y se trató
la mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del título
como un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (93,5 mg, rendimiento del 24%) como un
sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.42 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.00 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.46 (1H, t,
J=11 Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 3.88 (3H, S),
4.01-4.77 (2H, m), 4.15 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.28 (1H, dd, J=10, 4 Hz), 5.32 (1H, dd, J=10,
4 Hz), 5.58 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.68 (1H, d, J=15 Hz), 5.84 (1H,
dd, J=15, 4 Hz), 6.56 (1H, dd, J=11, 15 Hz), 6.78 (1H, d, J=15 Hz),
6.99-7.13 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=15; 11 Hz), 7.21
(1H, d, J-7 Hz), 7.30 (1H, d, J=7 Hz), 7.36 (1H, t,
J=8 Hz), 7.51 (1H, t, J=8 Hz), 7.52 (1H, t, J=8 Hz),
7.62-7.70 (1H, m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 7.97 (1H,
s), 8.62 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1730,
1615, 1503, 1278, 1142, 1054.
Espectro de masas m/z (FAB) : 8.31
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +15.4º (c=0.84, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2,6-dimetilbenzoato de metilo (descrito en J. Am.
Chem. Soc., 99, 6405 (1977); 23,4 g, 143 mmol) en dicloroetano (200
ml) se añadieron N-bromosuccinimida (25,46 g, 143
mmol) y \alpha,\alpha'-azobisisobutironitrilo
(234,8 mg, 1,43 mmol), y se irradió la mezcla con luz visible
(lámpara de tungsteno, 375 W) durante 1 hora. Tras enfriar la
mezcla de reacción, se separó por filtración el material
precipitado, y se separó el disolvente por destilación a presión
reducida. Se sometió el residuo aceitoso obtenido a cromatografía en
una columna de gel de sílice (200 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 1:10) para dar una mezcla aceitosa que contiene
aproximadamente un 50% de
2-(bromometil)-6-metilbenzoato de
metilo. Se disolvió la mezcla en dimetilsulfóxido (150 ml), y se
añadió a la misma acetato de sodio (16,4 g, 0,2 mol). Se agitó la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, después
se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio, y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la
fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, y se separó el disolvente por destilación a presión reducida
para dar un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía
en una columna de gel de sílice (200 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 1:10 \sim 1:3) para dar
2-(acetoximetil)-6-metilbenzoato de
metilo (8,09 g, contenido superior al 80%) como un aceite incoloro.
Se usó el
2-(acetoximetil)-6-metilbenzoato de
metilo obtenido durante la siguiente reacción sin purificación
adicional.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.07 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s),
6.99-7.12 (3H, m).
Se disolvió en metanol (80 ml) el
2-(acetoximetil)-6-metilbenzoato de
metilo obtenido anteriormente, y se añadió al mismo carbonato de
potasio (251,5 mg, 1,8 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 horas, después se añadió a la misma una
disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (3 ml), y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida. Se disolvió el
residuo sólido obtenido en acetato de etilo, y se lavó la
disolución con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y
después se separó el disolvente por destilación a presión reducida.
Se sometió el residuo sólido a cromatografía en una columna de gel
de sílice (100 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:2) para
dar
7-metil-1(3H)-isobenzofuranona
(5,18 g, contenido superior al 80%). Se usó la
7-metil-1(3H)-isobenzofuranona
obtenida durante la siguiente reacción sin purificación
adicional.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.71 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.25-7.30 (2H, m), 7.56
(1H, t, J=8 Hz).
Se enfrió una disolución de la
7-metil-1(3H)-isobenzofuranona
obtenida anteriormente en tetrahidrofurano (80 ml) hasta 0ºC, y se
añadió a la misma borohidruro de litio (1,90 g, 87,2 mmol). Se agitó
la mezcla a 60ºC durante 2 horas, después se enfrió hasta 0ºC, y se
añadió gota a gota una disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico
(50 ml). Se extrajo el producto con acetato de etilo, y se evaporó
el disolvente a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(75 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1, 1:0) para dar el
compuesto del título (4,17 g, rendimiento total del 19% de
2,6-dimetilbenzoato de metilo) como un aceite.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.45 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.17-7.22
(3H, m).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3605,
1469, 1380, 1002.
Espectro de masas m/z (EI): 152 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
3-metil-1,2-bencenodimetanol
(4,16 g, 27,3 mmol) obtenido del ejemplo 22-(1) en tetrahidrofurano
(50 ml) hasta 0ºC, y se añadieron a la misma imidazol (1,86 g, 27,3
mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (4,12 g, 27,3
mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, y
después de añadir agua, se extrajo el producto con acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada
de cloruro de sodio, después se separó el disolvente por
destilación a presión reducida, y se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (120 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano =1:4) para dar el compuesto del título (4,93
g, rendimiento del 68%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.13 (6H, s), 0.92 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.04 (1H, t, J=6 Hz),
4.72 (2H, d, J=6 Hz), 4.80 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J=6, 2 Hz),
7.15-7.19 (2H, m).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3459,
1732, 1599, 1471, 1257, 1061, 1038, 1005, 840.
Espectro de masas m/z (FAB): 267
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(10), se hicieron reaccionar el alcohol
2-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-6-metilbencílico
(4,92 g, 18,5 mmol) obtenido del ejemplo 22-(2), tetrazol (3,23 g,
46,2 mmol), bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina
(descrita en Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 5,43 g, 22,2 mmol),
e hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de di-terc-butilo al 80%;
Merck; 1,8 g, 16 mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar,
tras la extracción, un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (200 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:4, 2:3) para dar el compuesto del título
(6,03 g, rendimiento del 74%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.09 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.44 (3H, s), 4.45-4.51
(4H, m), 4.86 (2H, s), 5.20-5.25 (4H, m), 5.32 (2H,
dq, J=17, 1 Hz), 5.89 (2H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7.13 (1H, d, J=7
Hz), 7.25 (1H, t, J=7 Hz), 7.32 (1H, d, J=7 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1598,
1732, 1471, 1464, 1258, 1005.
Espectro de masas m/z (FAB) : 427
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-6-metilbencilfosfato
de dialilo (6,02 g, 14,1 mmol) obtenido del ejemplo 22-(3) en
tetrahidrofurano (50 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1
mol/l de disolución de tetrahidrofurano; 17,6 ml, 17,6 mmol), y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió
agua a la misma, y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se
separó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un
residuo aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (75 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano =
3:1) para dar el compuesto del título (3,84 g, rendimiento del 87%)
como un aceite
incoloro.
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.46 (3H, s), 3.33 (1H, t, J=6 Hz), 4.36-4.49 (4H,
m), 4.75 (2H, d, J=6 Hz), 5.22 (2H, br d, J=11 Hz), 5.30 (2H, dq,
J=17, 1 Hz), 5.32 (2H, d, J=10 Hz), 5.86 (2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz),
7.18 (1H, t, J=4 Hz), 7.26-7.28 (2H, m).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3607,
1732, 1598, 1466, 1266, 1006.
Espectro de masas m/z (FAB): 313
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(hidroximetil)-6-metilbencilfosfato
de dialilo (1,22 g, 4,02 mmol) obtenido del ejemplo 22-(4) en
acetona (25 ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma reactivo de Jones
(una mezcla de anhídrido crómico (5,34 g) y ácido sulfúrico
concentrado ((4,6 ml) diluido con agua hasta un volumen total de 20
ml; 6 ml, aproximadamente 16 mmol). Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se añadió a la
misma 2-propanol (1 ml) para parar la reacción. Se
separó por filtración el material insoluble, y se concentró el
filtrado a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se secó el
residuo usando una bomba de vacío, y después se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) (eluyente;
acetato de etilo:diclorometano = 1:1) para dar el compuesto del
título (905,3 mg, rendimiento del 71%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.49 (3H, s), 4.43-4.55 (4H, m), 5.22 (2H, dd, J=10,
1 Hz), 5.32 (2H, dq, J=17, 1 Hz), 5.53 (2H, d, J=8 Hz), 5.88 (2H,
ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7.34 (1H, t, J=7 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8, 1
Hz), 7.72 (1H, d, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2960,
1725, 1271, 1012.
Espectro de masas m/z (FAB): 327
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-metilbenzoico
(880 mg, 2,70 mmol) obtenido del ejemplo 22-(5) en diclorometano
(15 ml) hasta 0ºC, y después se añadieron a la misma
N,N-dimetilformamida (15 \mul) y cloruro de
oxalilo (1,71 g, 13,5 mmol). Después de agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se obtuvo el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-metilbenzoílo
según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-(12).
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (10 ml)
el
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(976,6 mg, 1,80 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 94,2 mg,
1,96 mmol), y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-metilbenzoílo
obtenido anteriormente, y se trató la mezcla de reacción para dar,
tras la extracción, el compuesto del título como un aceite bruto.
Se sometió el aceite bruto a cromatografía en una columna de gel de
sílice (100 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 3:2 \sim 4:1)
para dar el compuesto del título (1,0641 g, rendimiento del 69%)
como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.44 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.51 (3H, s), 3.04 (IH, tt, J=11, 5 Hz),
3.45 (IH, t, J=11 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 4.00 (1H, q, J=7 Hz),
4.09 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.19 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
4.42-4.55 (4H, m), 4.96 (1H, d, J=5 Hz), 5.19 (2H,
br d, J=10 Hz), 5.30 (2H, br d, J=18 Hz), 5.43-5.56
(4H, m), 5.83 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 5.82-5.92 (2H,
m), 6.55 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz),
6.86-6.99 (3H, m), 7.30-7.35 (2H,
m), 7.39-7.43 (3H, m), 7.48 (1H, td, J=9, 6 Hz),
7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1727, 1616, 1504, 1419, 1387, 1276, 1141, 1211.
Espectro de masas m/z (FAB): 851
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hizo reaccionar el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-metilbenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(592,2 mg, 0,70 mmol) obtenido del ejemplo 22-(6) con
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (24,4 mg, 0,035
mmol) e hidruro de tributilestaño (706 mg, 2,43 mmol), y se trató
la mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del título
como un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (323,2 mg, rendimiento del 57%) como
un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.41 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.58 (3H, s), 2.99 (1H, tt, J=11, 5 Hz),
3.45 (1H, t, J=11 Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 4.03 (1H, ddd, J=11,
5, 2 Hz), 4.08 (1H, q, J=7 Hz), 4.14 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.99
(1H, d, J=5 Hz), 5.15 (1H, dd, J=11, 4 Hz), 5.30 (1H, dd, J=11, 4
Hz), 5.51 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.69 (1H, d, J=15 Hz), 5.83 (1H, dd,
J=16, 5 Hz), 6.55 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.77 (1H, d, J==15 Hz),
7.01-7.11 (3H, m), 7.27 (1H, t, J=8 Hz), 7.41 (1H,
d, J-7 Hz), 7.49-7.54 (3H, m), 7.64
(1H, td, J=9, 6 Hz),-7.77 (1H, t, J=8 Hz), 7.98 (1H, s), 8.60 (1H,
s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1725,
1615, 1503, 1276, 1141, 1048, 974.
Espectro de masas m/z (FAB): 815
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +16.3º (c=1.01, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-(N,N-dimetilaminometil)-tetrahidrofurano-2-ona
(descrita en Bull. Soc. Chim. Fr., p. 401 (1953); 500 mg, 2,94
mmol) en una disolución acuosa 1 N de hidróxido de potasio (3 ml)
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
secó la mezcla a presión reducida, y se obtuvo el residuo (670 mg)
como un aceite incoloro. Se disolvió una parte del aceite obtenido
(139 mg, 6,11 x 10^{-4} mol) en dimetilformamida (0,8 ml),
después se añadió al mismo cloruro de
4-metoxibencilo (100 mg, 6,49 x 10^{-4} mol)
seguido por agitación a 100ºC durante 30 minutos. Se enfrió la
mezcla hasta 0ºC, y después se añadieron a la misma cloroformiato
de alilo (80 mg, 6,6 x 10^{-4} mol) y
4-(N,N-dimetilamino)piridina (5 mg). Se agitó
la mezcla obtenida a temperatura ambiente durante 2 horas, después
se diluyó con acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una
disolución acuosa de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio anhidro y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida. Se sometió el residuo obtenido a
cromatografía en una columna de gel de sílice (5 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 3:2) para dar el compuesto del título (125
mg, rendimiento del 52%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.98 (6H, t, J=7 Hz), 1.80-1.90 (1H, m),
2.05-2.15 (1H, m), 2.40-2.60 (8H,
m), 3.81 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m),
4.75-4.85 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.25 (1H, parecido
a d, J=10 Hz), 5.34 (1H, parecido a d, J=18 Hz), 5.92 (1H, ddt,
J=18, 10, 6 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.29 (2H, d, J=9 Hz).
Espectro IR v max neat cm^{-1}: 1743, 1614,
1516, 1257.
Espectro de masas m/z (FAB): 394
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-(aliloxicarboniloxi)-5-(N.N-dietilamino)valerato
de 4-metoxibencilo (120 mg, 3,05 x 10^{-4} mol)
obtenido del ejemplo 23-(1) y anisol (0,1 ml) se añadió ácido
trifluroracético (1,2 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con
tolueno y se separó el disolvente por destilación a presión
reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano (0,6 ml), y
después se añadieron al mismo N,N-dimetilformamida
(0,02 ml) y cloruro de oxalilo (100 mg). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió tolueno a la
misma, y se concentró la disolución resultante a presión reducida
para dar el cloruro de
4-(aliloxicarboniloxi)-5-(N,N-dietilamino)valerilo.
Se disolvió el
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(346 mg, 6,38 x 10^{-4} mol) descrito en el ejemplo 1 de
referencia en N,N-dimetilformamida (2 ml), y se
añadió al mismo hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite
mineral; 30 mg, 6,9 x 10^{-4} mol) a temperatura ambiente seguido
por agitación durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de suspensión
obtenida hasta 0ºC, y después se añadió a la misma con agitación la
cantidad total del cloruro de
4-(aliloxicarboniloxi)-5-(N,N-dietilamino)valerilo
bruto obtenido anteriormente. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Tras enfriar, se dividió la mezcla
entre acetato de etilo y una disolución acuosa de cloruro de amonio,
y después se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se separó el disolvente por destilación a presión
reducida para dar un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (6 g) (eluyente;
acetato de etilo:metanol =1:0 \sim 9:1) para dar el compuesto del
título (101 mg, rendimiento del 20%) como un sólido amorfo amarillo
pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.98 (3H, t, J=7 Hz), 0.99 (3H, t, J=7 Hz), 1.35 (3H, br d, J=7 Hz),
1.75-1.90 (1H, m), 2.00-2.20 (1H,
m), 2.40-2.65 (8H, m), 3.03 (1H, tt, J=11, 5 Hz),
3.45-3.55 (2H, m), 3.85-3.95 (1H,
m), 4.15-4.25 (2H, m), 4.60-4.70
(2H, m), 4.70-4.85 (1H, m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz),
5.26 (1H, parecido a d, J-10 Hz), 5.35 (2H,s), 5.37
(1H, parecido a d, J=18 Hz), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.94 (1H,
ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.58 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16
Hz), 6.80-6.95 (3H, m), 7.30-7.45
(3H, m), 7.57 (1H, t, J=7 Hz), 7.90 (1/2H, s), 7.906 (1/2H, s), 7.91
(1/2H, s), 7.92 (1/2H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2232, 1744,
1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB) : 798
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (1,5 ml) el
4-(aliloxicarboniloxi)-5-(N,N-dietilamino)valerato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo]
(95 mg, 1,2 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo 23-(2) y
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (1 mg). A la
mezcla se añadió lentamente hidruro de tributilestaño (52 mg, 1,8 x
10^{-4} mol) a temperatura ambiente durante un periodo de 5
minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10
minutos más, y se añadió hexano a la misma. Se separó el material
insoluble aceitoso liberado eliminando el líquido sobrenadante
lentamente. Se lavó el residuo insoluble dos veces con hexano. Se
sometió el residuo aceitoso obtenido a cromatografía en una columna
de gel de sílice (3 g) eluyente; acetato de etilo:metanol = 1:0
\sim 7:3), y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa
con recirculación [LC-908; Japan Analytical Industry
Co., Ltd.; columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600
mm) y JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en
serie para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto
del título (78 mg, rendimiento del 92%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.03 (6H, t, J=7 Hz), 1.35 (3H, br d, J=7 Hz),
1.50-1.80 (2H, m), 2.25-2.70 (8H,
m), 3.06 (1H, tt, J=12, 4 Hz), 3.35-3.50 (1H, m),
3.52 (2H, t, J=12 Hz), 3.55-3.65 (1H, m),
3.80-3.95 (1H, m), 4.10-4.30 (2H,
m), 4.99 (1H, d, J=4 HZ), 5.30-5.40 (2H, m), 5.85
(1H, dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16
Hz), 6.80-7.00 (3H, m), 7.30-7.45
(3H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.91-7.96 (2H,
m).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3430, 2232,
1742, 1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 714
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 23-(1), se disolvió
5-(N,N-dimetilaminometil)-tetrahidrofurano-2-ona
(descrita en Bull. Soc. Chim. Fr., p. 401 (1953); 200 mg, 1,17
mmol) en una disolución acuosa 1 N de hidróxido de potasio (1,17
mmol) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se secó la mezcla a presión reducida, después se disolvió
el residuo aceitoso obtenido en dimetilformamida (1 ml), y se añadió
al mismo cloruro de 4-metoxibencilo (200 mg, 1,28
mmol) seguido por agitación a 90ºC durante 30 minutos. Se enfrió la
mezcla hasta 0ºC, y después se añadieron a la misma tetrazol (420
mg, 6,0 mmol) y bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina
(Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 368 mg, 1,5 mmol) a temperatura
ambiente seguido por agitación durante 30 minutos. A la mezcla
obtenida se añadió alcohol alílico (0,1 ml). Se agitó la mezcla
resultante durante 1 hora adicional, después se añadió a la misma
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de nonano
aproximadamente 5 M, 0,4 ml, aproximadamente 2 mmol) a 0ºC, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadieron a la mezcla de reacción una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de tiosulfato
de sodio, y se agitó la mezcla durante 10 minutos y después se
dividió entre la fase orgánica y la fase acuosa. Se lavó la fase
orgánica sucesivamente con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida. Se sometió el residuo
a cromatografía en una columna de gel de sílice (6 g) (eluyente;
acetato de etilo:metanol =1:0 \sim 9:1), y se purificó
adicionalmente mediante HPLC preparativa con recirculación
[LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.;
columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto del
título (286 mg, rendimiento del 61%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.98 (6H, t, J=7 Hz), 1.80-1.95 (1H, m),
2.10-2.25 (1H, m), 2.40-2.55 (7H,
m), 2.67 (1H, dd, J=13, 6 Hz), 3.81 (3H, s),
4.40-4.60 (5H, m), 5.00-5.10 (2H,
m), 5.22 (2H, parecido a d, J=10 Hz), 5.34 (2H, parecido a d, J=18
Hz), 5.92 (2H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.29 (2H,
d, J=9 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1730,
1613, 1516, 1254.
Espectro de masas m/z (FAB): 470
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]-5-(N,N-dietilamino)valerato
de 4-metoxibencilo (275 mg, 5,75 x 10^{-4} mol) y
anisol (0,2 ml) se añadió ácido trifluroracético (2,7 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se diluyó con tolueno, y se separó el disolvente
por destilación a presión reducida. Se disolvió el residuo en
diclorometano (2 ml), y después se añadieron al mismo
N,N-dimetilformamida (0,02 ml) y cloruro de oxalilo
(200 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora,
después se añadió tolueno a la misma, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida para dar el cloruro de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]-5-(N,N-dietilamino)valerilo
bruto.
Se disolvió en
N,N-dimetilformamida (4 ml) el
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(624 mg, 1,15 mmol) obtenido del ejemplo 1 de referencia, después
se añadió al mismo hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite
mineral; 52 mg, 1,2 mmol), y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se
enfrió la mezcla de suspensión obtenida hasta 0ºC, y se añadió a la
misma con agitación todo el cloruro de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oxi]-5-(N,N-dietilamino)valerilo
bruto obtenido anteriormente. Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras enfriar, se dividió
la mezcla de reacción entre acetato de etilo y una disolución acuosa
de cloruro de amonio, después se lavó la fase orgánica con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida. Se sometió el residuo aceitoso a
cromatografía en una columna de gel de sílice (12 g) (eluyente;
acetato de etilo:metanol =1:0 \sim 9:1), y se purificó
adicionalmente mediante HPLC preparativa con recirculación
[LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.;
columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto del
título (210 mg, rendimiento del 21%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.99 (3H, t, J=7 Hz), 1.00 (3H, t, J=7 Hz), 1.35 (3H, dd, J=7, 2
Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.05-2.15
(1H, m), 2.40-2.75 (8H, m),
2.95-3.10 (1H, m), 3.45-3.55 (2H,
m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.10-4.30
(2H,m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.50-4.65
(4H, m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.26 (2H, parecido a d, J=10 Hz),
5.25-5.45 (4H,m), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.95
(2H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d,
J=16 Hz), 6.80-6.95 (3H, m),
7.30-7.50 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=7 Hz),
7.90-7.92 (2H, m).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1742, 1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB) : 874
<M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en diclorometano (2 ml) el
4-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-1-(N,N-dietilaminometil)-4-oxobutilfosfato
de dialilo (175 mg, 2,00 x 10^{-4} mol) obtenido del ejemplo
24-(2) y bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (2 mg).
Se añadió lentamente a la mezcla hidruro de tributilestaño (145 mg,
5,0 x 10^{-4} mol) a temperatura ambiente durante un periodo de
15 minutos. Tras agitar a temperatura ambiente durante otros 10
minutos, se añadió hexano a la mezcla de reacción. Se separó el
material aceitoso liberado insoluble eliminando el líquido
sobrenadante lentamente. Adicionalmente, se lavó el residuo
insoluble dos veces con hexano. Se disolvió el residuo aceitoso en
metanol (2 ml), después se añadió al mismo una disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio (0,5 ml), y se agitó la
suspensión resultante a temperatura ambiente durante 15 horas. Se
concentró la mezcla homogénea resultante a presión reducida. Se
disolvió el residuo en metanol, y se eliminó el material insoluble.
Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se sometió el residuo
a cromatografía en columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 10 g)
(eluyente; agua:metanol = 1:1 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (80,2 mg, rendimiento del 46%) como un
sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.95-1.20 (9H, m), 1.50-1.70. (2H,
m), 2.05-2.30 (1H, m), 2.35-2.50
(1H, m), 2.50-3.45 (9H, m),
3.45-3.60 (1H, m), 3.80-4.05 (2H,
m), 4.15-4.40 (1H, m), 4.95-5.50
(4H, m), 6.05-6.20 (1H, m),
6.20-6.35 (1H, m), 6.50-6,90 (3H,
m), 7.05-7.50 (4H, m), 7.85-7.95
(1H, m), 8.00-8.15 (1, m).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3411, 2232,
1741, 1616, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 816
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(10), se hicieron reaccionar
[8-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-1-naftil]metanol
(descrito en Aust. J. Chem., 49, 793 (1996); 4,04 g, 13,4 mmol),
tetrazol (2,34 g, 33,4 mmol), bis
(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (descrita en Tetrahedron
Lett., 30, 4219 (1989); 3,93 g, 16,0 mmol), e hidroperóxido de
terc-butilo (disolución de peróxido de
di-terc-butilo al 80%; Merck; 1,8 g,
16 mmol), y se trató la mezcla de reacción para dar, tras la
extracción, un residuo aceitoso. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (120 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:5 \sim 1:2) para dar el compuesto del
título (5,02 g, rendimiento del 81%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.03 (6H, s), 0.87 (9H, s), 4.37-4.45 (4H, m), 5.16
(2H, br d, J=10 Hz), 5.24 (2H, dq, J=18, 1 Hz), 5.25 (2H, s), 5.80
(2H, d, J=10 Hz), 5.77-5.86 (2H, m),
7.44-7.48 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.69
(1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.89 (1H, dd, J=7, 1
Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1732,
1471, 1464, 1259, 1027, 999.
Espectro de masas m/z (FAB): 463
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
[8-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-1-naftil]metilfosfato
de dialilo (5,01 g, 10,8 mmol) obtenido del ejemplo 25-(1) en
tetrahidrofurano (50 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1
mol/1 de disolución de tetrahidrofurano; 13,5 ml, 13,5 mmol), y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se concentró la
fase orgánica a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(75 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano =
3:1 \sim 4:1) para dar el compuesto del título (2,22 g, rendimiento del 59%) como un aceite incoloro.
3:1 \sim 4:1) para dar el compuesto del título (2,22 g, rendimiento del 59%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.41-4.46 (4H, m), 5.18 (2H, br d, J=10 Hz), 5.19
(2H, s), 5.26 (2H, br d, J=17 Hz), 5.82 (2H, d, J=9 Hz), 5.84 (2H,
ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7.47 (1H, t, J=7 Hz), 7.49 (1H, t, J=7 Hz),
7.61 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.71 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.88 (1H, d, J=7
Hz), 7.92 (1H, d, J=7 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3603,
1732, 1270, 1028, 990.
Espectro de masas m/z (FAB): 349
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
[8-(hidroximetil)-1-naftil]metilfosfato
de dialilo (1,1492 g, 3,30 mmol) en acetona (20 ml) obtenido del
ejemplo 25-(2) se añadió reactivo de Jones (una mezcla de anhídrido
crómico (5,34 g) y ácido sulfúrico concentrado (4,6 ml) diluido con
agua hasta un volumen total de 20 ml; 5 ml, aproximadamente 13,2
mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
90 minutos, después se enfrió hasta 0ºC, y después se añadió a la
misma 2-propanol (0,5 ml) para parar la reacción. Se
separó por filtración el material insoluble, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo
aceitoso. Se secó el residuo usando una bomba de vacío, y después
se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (30 g)
(eluyente; acetato de etilo:diclorometano = 1:10 \sim 3:10) para
dar el ácido
8-[(bis(aliloxi)fosforil)oximetil]-1-naftoico
bruto como un aceite. Se disolvió el producto en diclorometano (10
ml), y después se añadieron al mismo cloruro de oxalilo (1 g, 7,88
mmol) y N,N-dimetilformamida (15 \mul). Después de
agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se
obtuvo el cloruro de
8-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-1-naftoílo
bruto según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo
1-(12). Según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo
1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (5 ml) el
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(542,7 mg, 1,0 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 43 mg, 1,0
mmol), y el cloruro de
8-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-1-naftoílo
bruto obtenido anteriormente y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un aceite
bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en una columna de
gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:1
\sim 5:1) para dar el compuesto del título (459,2 mg, rendimiento
del 52%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.18 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.46 (1H, t,
J=11 Hz), 3.55 (1H, t, J=11 Hz), 4.20 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
4.22-4.42 (6H, m), 4.94 (1H, d, J=4 Hz), 5.13 (2H,
br d, J=11 Hz), 5.20 (2H, br d, J=18 Hz), 5.34 (1H, dd, J=14, 10
Hz), 5.43-5.56 (3H, m), 5.70-5.82
(3H, m), 6.50 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.70 (1H, d, J=15 Hz), 6.90
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.14 (1H,
td, J=8, 3 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz),
7.38-7.44 (3H, m), 7.56 (1H, t, J=8 Hz), 7.58 (1H,
t, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.83-7.89 (3H, m), 8.01
(1H, s), 8.05 (1H, dd, J=6, 3 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3431, 2230,
1718, 1615, 1503, 1274, 1143, 1039, 1011.
Espectro de masas m/z (FAB): 887
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hizo reaccionar el
8-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-1-naftoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(450,3 mg, 0,51 mmol) obtenido del ejemplo 25-(3) con
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (17,9 mg, 0,026
mmol) e hidruro de tributilestaño (443 mg, 1,52 mmol) y se trató la
mezcla de reacción para dar el compuesto objetivo del título como
un aceite bruto. Se sometió el producto bruto a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (117,7 mg, rendimiento del 27%) como
un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.48 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.15 (1H, tt, J=11 5 Hz), 3.49 (1H, t,
J=11 Hz), 3.58 (1H, t, J=11 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.24
(1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.34 (1H, q, J=7 Hz), 5.00 (1H, d, J=4
Hz), 5.21 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 5.26 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 5.59
(IH, dd, J=15, 3 Hz), 5.69 (1H, d, J=15 Hz), 5.82 (1H, dd, J=16, 4
Hz), 6.54 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.77 (1H, d, J=16 Hz), 7.02 (1H,
ddd, J=13, 9, 3 Hz), 7.07 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.30 (1H, td, J=8,
3 Hz), 7.42 (1H, t, J=8 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.58
(1H, t, J-8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7 Hz), 7.77 (1H, t,
J=7 Hz), 7.84 (1H, d, J=8 Hz), 7.96 (1H, td, J=9, 6 Hz), 8.05 (1H,
s), 8.09 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.19 (1H, d, J=7 Hz), 8.39 (1H,
s).
Espectro de masas m/z (FAB) : 851
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} + 63. 0º (c=0.61, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-nitro-1(3H)-isobenzofuranona
(9,9 g, 55 mmol) disponible comercialmente en un disolvente mixto
de tetrahidrofurano (20 ml)-metanol (60 ml), después
se añadió a la misma un catalizador de paladio sobre carbono al 5%
(1,5 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20
horas bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Se filtró la mezcla de
reacción, y se lavó el sólido sucesivamente con acetato de etilo y
metanol. Se combinaron los filtrados y lavados, y se concentró la
disolución resultante a presión reducida. Se lavó el sólido
obtenido con acetato de etilo para dar el compuesto del título (6,21
g) como un sólido cristalino. Se concentraron los lavados, y se
cristalizó el residuo en un disolvente mixto de acetato de
etilo-hexano para dar una cantidad adicional del
compuesto del título (0,95 g, rendimiento total del 87%).
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
5.225 (2H, s), 7.060 (1H, parecido a d, J=2 Hz), 7.071 (1H, parecido
a dd, J=9, 2 Hz), 7.288 (1H, d, J=9 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3473, 3372,
3278, 1735, 1631, 1504, 1330, 1059, 992.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-amino-1(3H)-isobenzofuranona
(3,0 g, 20 mmol) obtenida del ejemplo 26-(1) en una mezcla de una
disolución acuosa de ácido bromhídrico al 47% (15 ml) y agua (15
ml), después se enfrió la mezcla hasta 0ºC, y se añadió lentamente
a la misma una disolución de nitrito de sodio (1,45 g, 21 mmol) en
agua (7 ml). Además, se añadió a la mezcla de reacción una
disolución de bromuro de cobre (I) (3,6 g, 25 mmol) disuelta en una
disolución acuosa de ácido bromhídrico al 47% (10 ml), y se agitó la
mezcla resultante a 80ºC durante 20 minutos. Tras enfriar la
mezcla, se recogió el producto liberado por filtración y después se
lavó con agua. Se disolvió el sólido marrón pálido obtenido en
acetato de etilo, después se eliminó el material insoluble por
filtración, y se lavó el filtrado sucesivamente con una disolución
acuosa 1 N de ácido clorhídrico, una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de cloruro de
sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la
filtración, se concentró el filtrado para dar el compuesto del
título (3,57 g, rendimiento del 84%) como un sólido cristalino.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
5.289 (2H, s), 7.391 (1H, d, J=8 Hz), 7.808 (1H, dd, J=8, 2 Hz),
8.068 (1H, d, J=2 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 1778, 1458,
1359, 1191, 1046, 998, 768.
Espectro de masas m/z (EI): 214, 212 (M^{+}),
185, 183, 157, 155.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en hexametilfosforamida (0,6 ml)
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (30 mg, 0,033
mmol), tri-o-tolilfosfina (40 mg,
0,13 mmol), y tetrametilestaño (600 mg, 3,35 mmol), y se añadió a
los mismos
6-bromo-1(3H)-isobenzofuranona
(144 mg, 0,676 mmol) obtenida del ejemplo 26-(2), después se
calentó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. Tras enfriar la mezcla de
reacción, se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y se lavó
sucesivamente dos veces con agua y dos veces con una disolución
acuosa de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se sometió el residuo
a cromatografía en una columna de gel de sílice (5 g) (eluyente;
hexano:acetato de etilo = 3:1). Se concentraron las fracciones que
contenían el compuesto objetivo, y se recristalizó el sólido
obtenido para dar el compuesto del título (88,3 mg, rendimiento del
88%) como un sólido cristalino.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.472 (3H, s), 5.284 (2H, s), 7.376 (1H, d, J=8 Hz), 7.497 (1H, d,
J=8 Hz), 7,721 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(5), se trató sucesivamente
6-metil-1(3H)-isobenzofuranona
(2,22 g, 14,98 mmol) obtenida del ejemplo 26-(3) con hidróxido de
sodio (una disolución acuosa 1 N; 14 ml, 14 mmol), cloruro de
4-metoxibencilo (2,58 g, 16,5 mmol), tetrazol (2,10
g, 30 mmol), bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina
(5,52 g, 22,5 mmol), e hidroperóxido de terc-butilo
para dar, tras la purificación mediante cromatografía en columna
(eluyente; acetato de etilo:hexano =1:2 \sim 2:1),
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-metilbenzoato
de 4-metoxibencilo. Además, se trató el producto
con ácido trifluroracético según un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 4-(6) para dar, tras lavar con hexano, el
compuesto del título (2,37 g, rendimiento del 48%) como un aceite
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.396 (3H, s), 4.69 (4H, parecido a dd, J=7, 6 Hz), 5.246 (2H,
parecido a dd, J=10, 1.5 Hz), 5.364 (2H, parecido a dd, J=17, 1.5
Hz), 5.590 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.938 (2H, ddt, J-17,
10, 7 Hz), 7.391 (1H, d, J=8 Hz), 7.545 (1H, d, J=8 Hz), 7.803 (1H,
brs).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1695,
1267, 1167, 1030.
Espectro de masas m/z (FAB): 327
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 4-(6), se trató
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-metilbenzoato
de 4-metoxibencilo (690 mg, 1,54 mmol) con ácido
trifluroracético para dar el ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetilo]-5-metilbenzoico
como un producto bruto. Según un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4-(6), se trató el producto anterior con cloruro de
oxalilo y N,N-dimetilformamida para dar el cloruro
de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-metilbenzoílo
como un producto bruto. Según un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1-(12), se trató
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(670 mg, 1,23 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia con
hidruro de sodio y después se hizo reaccionar con el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-metilbenzoílo
bruto (la cantidad total) obtenido anteriormente para dar, tras la
purificación mediante cromatografía en columna, el compuesto del
título (448 mg, rendimiento del 43%) como un material similar al
caramelo, amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.452 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.382 (3H, s), 3.092 (1H, tt, J=11, 5
Hz), 3.481 (1H, t, J=11 Hz), 3.537 (1H, t, J=11 Hz), 4.016 (1H, q,
J=7 Hz), 4.132 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.221 (1H, ddd, J=11, 5, 2
Hz), 4.47-4.6 (4H, m), 4.981 (1H, d, J=4 Hz), 5.208
(2H, parecido a dq, J=ll, 1 Hz), 5.26-5.46 (5H, m),
5.543 (1H, d, J=15 Hz), 5.836 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.912 (1H, ddt,
J=16, 11, 5 Hz), 5.917 (1H, ddt, J=16, 11, 5 Hz), 6.559 (1H, dd,
J=15, 11 Hz), 6.728 (1H, d, J=16 Hz), 6.86-6.97 (3H,
m), 7.335 (1H, dd, J=10, 1-5 Hz),
7.34-7.44 (1H, m), 7.402 (2H, d, J=8 Hz), 7.513 (1H,
br s), 7.561 (1H, d, J-8 Hz), 7.571 (1H, t, J=10
Hz), 7.925 (1H, s), 7.932 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1764, 1721, 1616, 1504, 1276.
Espectro de masas m/z (FAB) : 851
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-5-metilbenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il)tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(420 mg, 0,494 mmol) obtenido del ejemplo 26-(5) con
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, trifenilfosfina, y
pirrolidina en diclorometano según un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 18-(2). Se trató la mezcla de reacción según
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18-(2), y se
sometió el residuo obtenido mediante extracción a cromatografía en
columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.) (eluyente;
agua:metanol =1:0 \sim 7:3). Se concentraron las fracciones
obtenidas, y se sometió el residuo a una resina de intercambio
catiónico (Dowex 50W-8X, de tipo Na) (eluyente;
agua). Se concentraron las fracciones combinadas a presión reducida
y se liofilizaron para dar el compuesto objetivo del título (298 mg,
rendimiento del 74%) como un sólido incoloro amorfo.
Espectro RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta ppm:
1.404 (3H, d, J=7 Hz), 2.327 (3H, s), 3.150 (1H, tt, J=11, 5 Hz),
3.446 (1H, t, J=11 Hz), 3.565 (1H, t, J=11 Hz), 4.06 (1H, ddd, J=11,
5, 2 Hz), 4.120 (1H, q, J=7 Hz), 4.22 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
5.015 (1H, d, J=4 Hz), 5.100 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 5.302 (1H, dd,
J=16, 5 Hz), 5,45 (1H, dd, J=14, 2 Hz), 5.625 (1H, d, J=14 Hz),
5.850 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.565 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.788 (1H,
d, J=15 Hz), 7.024 (2H, parecido a t, J=ca.9 Hz), 7.092 (1H, dd,
J=15, 11 Hz), 7.35-7.40 (2H, m),
7.45-7.6 (3H, m), 7.785 (1H, t, J=8 Hz), '7.955 (1H,
d, J-8 Hz), 8.028 (1H, s), 8.330 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3422, 2231,
1721, 1615, 1503, 1276, 1141, 1053, 975.
Espectro de masas m/z (FAB): 815
(M^{+}+1).
Espectro de masas de alta resolución m/z (FAB):
Calculado para C_{36}H_{33}F_{3}N_{4}O_{8}PSNa_{2}
(M^{+}+1): 815.1504, Encontrado: 815.1506.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
3-cloro-1,2-bencenodimetanol
(descrito en J. Chem. Soc., p. 5050 (1952); 3,02 g, 17,5 mmol) en
tetrahidrofurano (40 ml) hasta 0ºC, y después se añadieron a la
misma imidazol (1,19 g, 17,5 mmol) y
terc-butilclorodimetilsilano (2,64 g, 17,5 mmol). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, después se
añadió agua a la misma, y se extrajo el producto con acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada
de cloruro de sodio, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida para dar un residuo. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:5) para dar el compuesto del título
(3,69 g, rendimiento del 73%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.13 (6H, s), 0.92 (9H, s), 2.93 (1H, t, J=7 Hz), 4.83 (2H, s),
4.86 (2H, d, J=7 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.37 (1H,
dd, J=8, 2 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2959,
2931, 1732, 1257, 1049, 839.
Espectro de masas m/z (FAB) : 287
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(10), se hicieron reaccionar el alcohol
2-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-6-clorobencílico
(3,66 g, 12,8 mmol) obtenido del ejemplo 27-(1), tetrazol (2,23 g,
31,9 mmol), bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina
(descrita en Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,91 g, 16,0 mmol),
e hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de di-terc-butilo
aproximadamente al 80%; Merck; 1,8 g, aproximadamente 16 mmol), y se
trató la mezcla de reacción para dar, tras la extracción, un
residuo aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (200 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano
= 1:5 \sim 2:3) para dar el compuesto del título (4,52 g,
rendimiento del 79%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.11 (6H, s), 0.94 (9H, s), 4.51-4.55 (4H, m), 4.88
(2H, s), 5.23 (2H, br d, J=10 Hz), 5.30 (2H, d, J=7 Hz), 5.34 (2H,
dq, J=17, 1 Hz), 5.91 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz),
7.28-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=7 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2956,
2931, 1259, 1018, 989, 839.
Espectro de masas m/z (FAB): 447
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-6-clorobencilfosfato
de dialilo (4,41 g, 9,87 mmol) obtenido del ejemplo 27-(2) en
tetrahidrofurano (50 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio
(disolución de tetrahidrofurano 1 N; 10 ml, 10 mmol), y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió agua a
la mezcla, después se extrajo el producto con acetato de etilo, y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un
residuo aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano =
1:1 \sim 3:1) para dar el compuesto del título (2,71 g,
rendimiento del 83%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.49 (1H, t, J=6 Hz), 4.47-4.51 (4H, m), 4.78 (2H,
d, J=6 Hz), 5.23 (2H, br d, J=10 Hz), 5.33 (2H, br d, J=18 Hz), 5.40
(2H, d, J=9 Hz), 5.89 (2H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 7.32 (1H, t, J=8
Hz), 7.37-7.40 (2H, m).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3608,
1732, 1268, 1028, 987.
Espectro de masas m/z (FAB): 333
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-cloro-6-(hidroximetil)bencilfosfato
de dialilo (2,62 g, 7,88 mmol) obtenido del ejemplo 27-(3) en
acetona (25 ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma reactivo de Jones
(una mezcla de anhídrido crómico (5,34 g) y ácido sulfúrico
concentrado (4,6 ml) diluido con agua hasta un volumen total de 20
ml; 12 ml, aproximadamente 32 mmol). Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se añadió a la
misma 2-propanol (1 ml) para parar la reacción. Se
separó por filtración el material insoluble, y después se concentró
el filtrado a presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se secó
minuciosamente el residuo usando una bomba de vacío, y después se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (40 g)
(eluyente; acetato de etilo:diclorometano = 1:10 \sim 1:1) para
dar el compuesto del título (2,065 g, rendimiento del 76%) como un
aceite marrón pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.50-4.62 (4H, m), 5.23 (2H, br d, J=10 Hz), 5.34
(2H, dq, J=17, 1 Hz), 5.64 (2H, dd, J=7, 2 Hz), 5.91 (2H, ddt, J=17,
10, 6 Hz), 7.39 (1H, t, J=8 Hz), 7.57 (1H, d, J=8 Hz), 7.81 (1H, d,
J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2951,
1727, 1267, 1025.
Espectro de masas m/z (FAB): 347
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución del ácido
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-clorobenzoico
(936,1 mg, 2,7 mmol) obtenido del ejemplo 27-(4) en diclorometano
(15 ml) hasta 0ºC, y después se añadieron a la misma
N,N-dimetilformamida (15 \mul) y cloruro de
oxalilo (1,71 g, 13,5 mmol). Después de agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató según un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-(12) para dar el
cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-clorobenzoílo
bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(12), se hicieron reaccionar en tetrahidrofurano (10 ml)
el
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(976,7 mg, 1,80 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 78,5 mg, 1,8
mmol), y el cloruro de
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-clorobenzoílo
bruto obtenido anteriormente, y se trató la mezcla de reacción para
dar, tras la extracción, el compuesto del título como un aceite
bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en una columna de
gel de sílice (100 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano =1:1
\sim 5:1) para dar el compuesto del título (1136 mg, rendimiento
del 72%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.44 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.02 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.45 (1H, t,
J=11 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 4.00 (1H, q, J=7 Hz), 4.07 (1H,
ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.18 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
4.45-4.58 (4H, m), 4.96 (1H, d, J=4 Hz), 5.20 (2H,
br d, J=10 Hz), 5.31 (2H, br d, J=17 Hz), 5.45 (1H, dd, J=15, 3 Hz),
5.51 (1H, d, J=15 Hz), 5.56 (1H, dd, J=10, 6 Hz), 5.59 (1H, dd,
J=10, 6 Hz), 5.82 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.85-5.94
(2H, m), 6.55 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.95
(1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.87-7.03 (2H, m),
7.32-7.50 (5H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.63 (1H,
dd, J=8, 1 Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1732, 1504, 1276, 1140, 1019, 991.
Espectro de masas m/z (FAB): 871
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13), se hizo reaccionar el
2-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-clorobenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-((1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(598,8 mg, 0,69 mmol) obtenido del ejemplo 27-(5) con
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (24,1 mg, 0,034
mmol) e hidruro de tributilestaño (429,9 mg, 1,51 mmol), y se trató
la mezcla de reacción para dar, tras la extracción, el compuesto
objetivo del título como un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto
a cromatografía en columna en fase inversa usando Cosmosil 75
C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 g)
(eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim 3:7). Se concentraron las
fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo para dar el
compuesto objetivo del título (174,8 mg, rendimiento del 30%) como
un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.42 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.98 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.46 (1H, t,
J=11 Hz), 3.52 (1H, t, J=11 Hz), 4.00-4.06 (2H, m),
4.14 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.35 (1H, dd,
J=11, 4 Hz), 5.42 (1H, dd, J=11, 4 Hz), 5.53 (1H, dd, J=15, 3 Hz),
5.67 (1H, d, J=15 Hz), 5.83 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.55 (1H, dd,
J=15, 11 Hz), 6.78 (1H, d, J=15 Hz), 7.00-7.16 (3H,
m), 7.38 (1H, t, J=8 Hz), 7.49-7.54 (2H, m),
7.62-7.71 (3H, m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 7.98 (1H,
s), 8.63 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1732,
1615, 1503, 1275, 1257, 1142, 1105, 1048, 974.
Espectro de masas m/z (FAB): 835
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +7.7º (c=1.20, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
N-(aliloxicarbonil)glicina (descrita en Chem. Pharm. Bull.,
48, 716 (2000); 600 mg, 3,77 mmol) en diclorometano (15 ml) hasta
0ºC, y se añadieron a la misma N,N-dimetilformamida
(0,03 ml) y cloruro de oxalilo (0,6 g, 4,7 mmol). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió
tolueno a la misma, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida para dar el cloruro de
2-(aliloxicarbonilamino)acetilo bruto.
Se enfrió una disolución de
2-(hidroximetil)benzoato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(800 mg, 1,18 mmol) obtenido del ejemplo 17-(4) en diclorometano
(20 ml) hasta 0ºC, y se añadieron a la misma
4-(N,N-dimetilamino)piridina (366,5 mg, 3
mmol) y el cloruro de 2-(aliloxicarbonilamino)acetilo bruto
obtenido anteriormente. Se agitó la mezcla a la misma temperatura
durante 1 hora, se diluyó con diclorometano, y después se lavó la
fase orgánica sucesivamente con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y agua. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (40 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano
= 3:2) para dar el compuesto del título (777,0 mg, rendimiento del
80%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.06 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.50 (1H, t,
J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 4.03-4.10 (3H, m),
4.13-4.21 (2H, m), 4.59 (2H, d, J=5 Hz), 4.99 (1H,
d, J=4 Hz), 5.21 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.30 (1H, dd, J=18, 1 Hz),
5.46-5.56 (3H, m), 5.60 (1H, d, J=14 Hz), 5.84 (1H,
dd, J=16, 4 Hz), 5.87-5.96 (1H, m), 6.57 (1H, dd,
J=16, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.88-7.00 (3H,
m), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.39-7.46 (3H, m),
7.54-7.62 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7 Hz), 7.89 (1H,
s), 7.96 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1724,
1504, 1274, 1258, 1140, 1051.
Espectro de masas m/z (ESI): 818
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[[2-(aliloxicarbonilamino)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(366,9 mg, 0,449 mmol) obtenido del ejemplo 28-(1) en diclorometano
(10 ml) se añadió bis(trifenilfosfina)dicloropaladio
(15,7 mg, 0,022 mmol) a temperatura ambiente, y después se añadió
gota a gota a la misma hidruro de tributilestaño (156,8 mg, 0,54
mmol). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se concentró, y después se sometió el residuo
aceitoso obtenido a cromatografía en una columna de gel de sílice
(10 g) (eluyente; acetato de etilo:metanol = 4:1) para dar el
compuesto objetivo del título (282,5 mg, rendimiento del 86%) como
un sólido amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 HZ), 3.51 (1H, t,
J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (2H, s), 4.02 (1H, q, J=7 Hz),
4.10-4.21 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz),
5.47-5.57 (4H, m), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz),
6.89-6.96 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=10 Hz),
7.39-7.46 (3H, m), 7.53-7.59 (3H,
m), 7.81 (1H, d, J=8 Hz), 7.89 (1H,s), 7.95 (1H, s)
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1726,
1503, 1274, 1257, 1140, 1051, 973.
Espectro de masas m/z (ESI): 734
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -5.2º (c=1.11,
CHC1_{3}).
A una disolución de
2-[(2-aminoacetoxi)metil]benzoato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(219,0 mg, 0,299 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo
(5 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (disolución de acetato de
etilo 4 N; 67 \mul, 0,27 mmol), y se agitó la mezcla a 0ºC durante
5 minutos. Se separó el disolvente por destilación a presión
reducida para dar la sal del ácido clorhídrico del compuesto
objetivo del título (230 mg, rendimiento cuantitativo) como un
sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN {400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.45 (3H, d, J=7 Hz), 3.03 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.51 (1H, t, J=12
Hz), 3.52 (1H, t, J=12 Hz), 3.93 (2H, s), 4.05 (1H, q, J=7 Hz),
4.10-4.18 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.38 (1H,
d, J=14 Hz), 5.42 (1H, d, J=14 Hz), 5.51 (1H, d, J=14 Hz), 5.67 (1H,
d, J=14 Hz), 5.84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.56 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
6.72 (1H, d, J=16 Hz), 6.86-7.00 (3H, m), 7.32 (1H,
dd, J=10, 1 Hz), 7.37-7.43 (3H, m),
7.52-7.58 (3H, m), 7.85 (1H, s), 7.91 (1H, d,
J-7 Hz), 8.09 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1724,
1503, 1274, 1257, 1140, 1051, 973.
Espectro de masas m/z (FAB): 734
[M^{+}(base libre)+1].
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -16.1º (c=1.13,
CHC1_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(hidroximetil)benzoato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(640,7 mg, 0,95 mmol) obtenido del ejemplo 17-(4) en diclorometano
(20 ml) hasta 0ºC, y después se añadieron a la misma
4-(N,N-dimetilamino)piridina (254,5 mg, 2,1
mmol), N,N-dimetilglicina (117,2 mg, 1,14 mmol), y
cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(256,1 mg, 1,52 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, y después
se lavó la fase orgánica sucesivamente con una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio y con una disolución acuosa saturada
de cloruro de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y
después se sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel
de sílice (40 g) (eluyente; acetato de etilo:metanol = 100:3) para
dar una mezcla del compuesto del título y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa con recirculación
[LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.;
columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto objetivo
del título (368,1 mg, rendimiento del 51%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.79 (6H, s), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz),
3.27 (2H, s), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 4.02
(1H, q, J=7 Hz), 4.12-4.21 (2H, m), 4.99 (1H, d,
J=5 Hz), 5.48 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.51 (2H, s), 5.54 (1H, d, J=15
Hz), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73
(1H, d, J=16 Hz), 6.89-6.96 (3H, m), 7.34 (1H, dd,
J=10, 1 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44 (1H, td, J=9, 7
Hz), 7.52-7.61 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=7 Hz), 7.90
(1H, s), 7.96 (1H, s).
Espectro IR v max KBrcm^{-1}: 2230, 1726,
1503, 1275, 1257, 1140, 1052, 973.
Espectro de masas m/z (ESI): 762
(M^{+}+1).
A una disolución de
2-[[2-(N,N-dimetilamino)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(215,0 mg, 0,28 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) se añadió cloruro de hidrógeno (disolución de acetato de etilo
4 N; 66 \mul, 0,27 mmol), y se agitó la mezcla a 0ºC durante 5
minutos. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida
y se secó el residuo a vacío para dar la sal del ácido clorhídrico
del compuesto objetivo del título (230 mg, rendimiento cuantitativo)
como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.60 (6H, s), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz),
3.48-3.57 (4H, m), 4.03 (1H, q, J=7 Hz),
4.13-4.22 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz),
5.45-5.53 (3H, m), 5.58 (1H, d, J=14 Hz), 5.85 (1H,
dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz),
6.89-7.00 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz),
7.39-7.47 (3H, m), 7.52-7.63 (3H,
m), 7.84 (1H, d, J=9 Hz), 7.90 (1H, s), 7.96 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1726,
1503, 1275, 1257, 1140, 1051, 973.
Espectro de masas m/z (ESI): 762
(M^{+}(base libre)+1].
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -1.1º (c=1.07,
CHC1_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(hidroximetil)benzoato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(1,104 g, 1,63 mmol) obtenido del ejemplo 17-(4) en diclorometano
(25 ml) hasta 0ºC, y después se añadieron a la misma
4-(N,N-dimetilamino)piridina (299,1 mg, 2,45
mmol), ácido
2-(4-metil-1-piperazinil)acético
(descrito en J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 387,3 mg, 2,45 mmol),
y
1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida
(625,5 mg, 3,26 mmol). Se agitó la disolución de reacción a
temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con diclorometano,
y después se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua y una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se evaporó el
disolvente a presión reducida, y se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (40 g) (eluyente;
acetato de etilo:metanol = 4:1) para dar una mezcla del compuesto
objetivo del título y
4-(N,N-dimetilamino)piridina. Se purificó la
mezcla mediante HPLC preparativa con recirculación
[LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.;
columna GPC JAIGEL1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto objetivo
del título (865,2 mg, rendimiento del 65%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.29 (3H, s), 2.4-2.5 (4H,
br s), 2.6-2.7 (4H, br s), 3.05 (1H, tt, J=12, 5
Hz), 3.31 (2H, s), 3.50 UH, t, J=12 Hz), 3.53 (1H, t,
J-12 Hz), 4..01 (1H, q, J-7 Hz),
4.12-4.21 (2H, m), 4 99 (1H, d, J=4 Hz),
5.45-5.55 (4H, m), 5.84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57
(1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.93 (1H, dd, J=16, 10
Hz), 6.88-7.00 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=11, 1 Hz),
7.27-7.46 (3H, m), 7.53-7.60 (3H,
m), 7.79 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1726,
1503, 1275, 1257, 1051, 1140, 973.
Espectro de masas m/z (FAB): 817
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +0.4º (c=0.99, CHC1_{3}).
Se enfrió una disolución de
2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(280 mg, 0,343 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma cloruro de hidrógeno
(disolución de acetato de etilo 4 N; 95 \mul, 0,38 mmol), y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y se secó el residuo a vacío para dar la sal del
monoácido clorhídrico del compuesto del título (298 mg, rendimiento
cuantitativo) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.43 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 2.87 (3H, s), 2.8-3.4 (8H,
br), 3.04 (1H, tt, J=11, 5 Hz), (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (2H, s), 3.54
(1H, t, J=11 Hz), 4.06 (1H, q, J=7 Hz), 4.04-4.08
(2H, m), 4.17 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.46
(1H, d, J=14 Hz), 5.53 (1H, d, J=14 Hz), 5.58 (2H, s), 5.85 (1H, dd,
J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.79 (1H, d, J=16 Hz),
7.01-7.11 (2H, m), 7.09 UH, dd, J=16, 10 Hz), 7.46
(1H, td, J=8, 1 Hz), 7.50-7.61 (3H, m), 7.63 (1H,
qd, J=7, 1 Hz), 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 7.86 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.95
(1H, s), 8.34 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1726,
1503, 1274, 1257, 1140, 1050, 973.
Espectro de masas m/z (FAB): 817
[M^{+}(base libre)+1].
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -1.9º (c=0.97,
CHCl_{3}).
Se enfrió una disolución de
2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(338,5 mg, 0,41 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma cloruro de hidrógeno
(disolución de acetato de etilo 4 N; 207 \mul, 0,83 mmol), y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y se secó el residuo a vacío para dar la sal del
bisácido clorhídrico del compuesto del título (354 mg, rendimiento
cuantitativo) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1.35 (3H, dd, J=7, 2
Hz), 2.76 (3H,s), 2.82-2.92 (2H, br), 2.99 (1H, tt,
J=11, 5 Hz), 3.06-3.16 (4H, br), 3.41 (2H, br d,
J=15 Hz), 3.46 (1H, t, J=11 Hz), 3.47 (1H, t, J=11 Hz),
3.65-3.75 (2H, br), 3.79 (1H, q, J=7 Hz), 3.96 (1H,
ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.07 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 5.05 (1H, d, J=5
Hz), 5.39 (1H, d, J=13 Hz), 5.40 (1H, d, J=14 Hz), 5.49 (1H, d, J=13
Hz), 5.56 (1H, d, J=14 Hz), 5.88 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.56 (1H,
dd, J=15, 11 Hz), 6.82 (1H, d, J=16 Hz), 7.16-7.20
(1H, m), 7.19 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.31-7.37 (1H,
m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.55 (1H, td, J=9, 6 Hz),
7.60 (1H, d, J=7 Hz), 7.67-7.71 (2H, m),
7.84-7.89 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.44 (1H, s).
Espectro de masas m/z (FAB): 817
[M^{+}(base libre)+1].
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -3.1º (c=1.87,
CHC1_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(hidroximetil)benzoato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(993,3 mg, 1,47 mmol) obtenido del ejemplo 17-(4) en diclorometano
(20 ml) hasta 0ºC, y después se añadieron a la misma
4-(N,N-dimetilamino)piridina (358,7 mg, 2,94
mmol), ácido
3-(4-metil-1-piperazinil)propiónico
(descrito en J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 454,8 mg, 2,64 mmol),
y
1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida
(619,0 mg, 3,23 mmol). Se agitó la disolución de reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con diclorometano,
y después se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua y una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se evaporó el
disolvente a presión reducida, y se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) (eluyente;
acetato de etilo:metanol = 4:1) para dar una mezcla del compuesto
objetivo del título y
4-(N,N-dimetilamino)piridina. Se sometió la
mezcla a cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g)
(eluyente; acetato de etilo:metanol = 4:1) para dar el compuesto
objetivo del título (576,1 mg, rendimiento del 47%) como un sólido
amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.3-2.5 (4H, br), 2.28
(3H, s), 2.4-2.6 (4H, br), 2.61 (2H, t, J=7 Hz),
2.75 (2H, t, J=7 Hz), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.50 (1H, t, J=11
Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 4.01 (1H, q, J=7 Hz),
4.04-4.20 (2H, m), 4.98 (1H, d, J=4 Hz),
5.43-5.56 (4H, m), 5.64 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=15 Hz),
6.88-7.00 (3H, m), 7.32-7.46 (4H,
m), 7.52-7.61 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8 Hz), 7.90
(1H, s), 7.94 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1729,
1615, 1503, 1275, 1257, 1140, 1051, 973.
Espectro de masas m/z (ESI) : 831
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -1.4º (c=0.91,
CHC1_{3}).
Se enfrió una disolución de
2-[[3-(4-metil-1-piperazinil)propionil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo]
(288,9 mg, 0,35 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma cloruro de hidrógeno
(disolución de acetato de etilo 4 N; 87 \mul, 0,35 mmol), y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y se secó el residuo a vacío para dar la sal del
monoácido clorhídrico del compuesto del título (289,5 mg,
rendimiento del 95%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.68 (6H, br), 2.90 (9H, br), 3.05 (1H,
tt, J=11, 5 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.54 (1H, t, J=11 Hz), 4.03
(1H, q, J=7 Hz), 4.15 (1H, ddd, J=11, 5,2 Hz), 4.19 (1H, ddd, J=11,
5, 2 Hz), 4.99 (1H, d, J=4 Hz),5.44-5.57 (4H, m),
5.84 (1H, dd, J=16, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d,
J=16 Hz), 6.89-6.95 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=16, 11
Hz), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.39-7.47 (3H, m),
7.55-7.62 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=8 Hz), 7.89 (1H,
s), 7.97 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1729,
1614, 1503, 1273, 1257, 1139, 1050, 973.
Espectro de masas m/z (ESI): 831
[M^{+}(base libre)+1].
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -4.2º (c=1.08,
CHC1_{3}).
Se enfrió una disolución de
2-[[3-(4-metil-1-piperazinil)propionil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo]
(260 mg, 0,31 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma cloruro de hidrógeno
(disolución de acetato de etilo 4 N; 156 \mul, 0,63 mmol), y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y se secó el residuo a vacío para dar la sal del
bisácido clorhídrico del compuesto del título (277 mg, rendimiento
del 98%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1.35 (3H, dd, J=7, 1
Hz), 2.76 (4H, br), 2.98 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.38 (12H, br), 3.43
(1H, t, J=11 Hz), 3.47 (1H, t, J=11 Hz), 3.80 (1H, q, J=7 Hz), 3.95
(1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.08 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 5.05 (1H,
d, J=5 Hz), 5.37 (1H, d, J=15 Hz), 5.40 (1H, d, J=14 Hz), 5.46 (1H,
d, J=14 Hz), 5.55 (1H, d, J=15 Hz), 5.88 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.56
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.82 (1H, d, J=16 Hz),
7.16-7.20 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=16, 11 Hz),
7.33-7.39 (1H, m), 7.50-7.59 (2H,
m), 7.60 (1H, d, J=8 Hz), 7.67-7.71 (2H, m),
7.83-7.89 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1729,
1615, 1503, 1273, 1257, 1139, 1050, 972.
Espectro de masas m/z (ESI): 831 [M(base
libre)^{+}+1].
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -5.3º (c=1.07,
CHC1_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(hidroximetil)benzoato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(1,07 g, 1,58 mmol) obtenido del ejemplo 17-(4) en diclorometano
(20 ml) hasta 0ºC, y se añadieron a la misma
4-(N,N-dimetilamino)piridina (386,1 mg, 3,16
mmol), ácido
4-(4-metil-1-piperazinil)butanoico
(descrito en J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 529,5 mg, 2,84 mmol),
y
1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida
(666,8 mg, 3,48 mmol). Se agitó la disolución de reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con diclorometano,
y después se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua y una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se evaporó el
disolvente a presión reducida, y se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) (eluyente;
acetato de etilo:metanol = 4:1) para dar una mezcla del compuesto
objetivo del título y
4-(N,N-dimetilamino)piridina. Se purificó la
mezcla mediante HPLC preparativa con recirculación
[LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.;
columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto objetivo
del título (901,1 mg, rendimiento del 67%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.85 (2H, quint., J=7 Hz), 2.27 (3H, s),
2.3-2.6 (8H, br), 2.37 (2H, t, J=7 Hz), 2.45 (2H, t,
J=7 Hz), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H,
t, J=11 Hz), 4.01 (1H, q, J=7 Hz), 4.10-4.20 (2H,
m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.30-5.56 (4H, m), 5.85
(1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
6-73 (1H, d, J=15 Hz), 6.88-7.00
(3H, m), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.37-7.46 (3H,
m), 7.52-7.60 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8 Hz), 7.90
(1H, s), 7.95 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1729,
1503, 1357, 1257, 1139, 1051, 973.
Espectro de masas m/z (ESI): 845
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -1.8º (c=1.06,
CHC1_{3}).
Se enfrió una disolución de
2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)butiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo]
(290,5 mg, 0,34 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma cloruro de hidrógeno
(disolución de acetato de etilo 4 N; 86 \mul, 0,35 mmol), y
después se agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos. Se separó el
disolvente por destilación a presión reducida para dar la sal del
mono-ácido clorhídrico del compuesto del título (305,1 mg,
rendimiento cuantitativo) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.90 (2H, br), 2.47 (2H, t, J=7 Hz),
2.6-2.8 (13H, br d), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.51
(1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 4.01 (1H, q, J=7 Hz),
4.10-4.15 (1H, m), 4.18 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.44 (1H, d, J=14 Hz),
5.46-5.53 (2H, m), 5.55 (1H, d, J=15 Hz), 5.85 (1H,
dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz),
6.89-6.93 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 7.34
(1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40-7.47 (3H, m),
7.54-7.62 (3H, m), 7.84 (1H, d J=7 Hz), 7.89 (1H,
S), 7.97 (1H, S).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1729,
1503, 1274, 1256, 1139, 1051, 973.
Espectro de masas m/z (ESI): 845 [M(base
libre)^{+}+1].
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -4.5º (c=0.89,
CHC1_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-oxo-1,3-dihidroisobenzofurano-6-carbonitrilo
(3,01 g, 18,9 mmol) obtenido del ejemplo 5-(2) en un disolvente
mixto (200 ml) de tetrahidrofurano-metanol (3:1), y
se añadió al mismo una disolución acuosa de hidróxido de sodio
(1,004 N; 17,4 ml, 17,4 mmol) durante un periodo de 10 minutos. Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se secó el
residuo resultante usando una bomba de vacío. Se disolvió el sólido
obtenido en N,N-dimetilformamida (40 ml), y se
añadió al mismo cloruro de 4-metoxibencilo (2,96 g,
18,9 mmol). Se calentó la mezcla a 70-80ºC durante
1 hora. Tras enfriar la mezcla hasta 0ºC, se añadió a la misma
diclorometano (40 ml), y se añadieron a la misma
4-(N,N-dimetilamino)piridina (5,78 g, 47,3
mmol) y cloroformiato de alilo (4,56 g, 37,9 mmol), después se
agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se diluyó
la mezcla con acetato de etilo y después se lavó sucesivamente con
agua y una disolución acuosa de cloruro de sodio. Se secó la mezcla
resultante sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el
disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo
aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en una columna de
gel de sílice (100 g) (eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:1)
para dar el compuesto del título (3,11 g, rendimiento del 43%) como
un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.83 (3H, s), 4.67 (2H, br d, J=6 Hz), 5.31 (2H, s), 5.31 (1H, d,
J=10 Hz), 5.39 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5.66 (2H, s), 5.96 (1H, ddt,
J=17, 10, 6 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 7.39 (2H, d, J=9 Hz), 7.70
(1H, d, J=8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.30 (1H, d, J=1 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2236,
1725, 1296, 1256.
Espectro de masas m/z (FAB): 381 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una mezcla de
2-[(aliloxicarbonil)oximetil]-5-cianobenzoato
de 4-metoxibencilo (3 g, 7,9 mmol) y anisol (3,5 g)
hasta 0ºC, y se añadió a la misma ácido trifluroracético (10 ml). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, se
diluyó con tolueno, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en una
columna de gel de sílice (35 g) (eluyente; diclorometano:acetato de
etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (1,95 g, rendimiento
del 95%) como un sólido incoloro (p.f. 81-83ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.70 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5.32 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.41 (1H, dd,
J=17, 1 Hz), 5.71 (2H, s), 5.97 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7.89 (1H,
d, J=8 Hz), 7.90 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.44 (1H, d, J=1 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2236, 1754,
1700, 1278, 1251.
Espectro de masas m/z (FAB): 262
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en diclorometano (40 ml) el ácido
2-[(aliloxicarbonil)oximetil]-5-cianobenzoico
(1,6 g, 6,12 mmol) obtenido del ejemplo 33-(2), y
N,N-dimetilformamida (0,05 ml) y se añadieron a los
mismos cloruro de oxalilo (2 g). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora, después se diluyó con tolueno, y se separó
el disolvente por destilación a presión reducida para dar el cloruro
de
2-[(aliloxicarbonil)oximetil]-5-cianobenzoílo
bruto.
Se llevó a cabo una reacción según un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13-(2) usando
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(2,56 g, 4,7 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia, hidruro
de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 246,7 mg, 5,65
mmol), y cloruro de
2-[(aliloxicarbonil)oximetil]-5-cianobenzoílo
obtenido anteriormente. Se sometió el producto bruto obtenido a
cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:1 \sim 4:1) para dar una mezcla (2,67
g) del compuesto del título y
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(material de partida). El porcentaje del compuesto del título era
aproximadamente un 80%.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}, señales
seleccionadas en relación al compuesto objetivo) \delta ppm: 1.45
(3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.02 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.54 (1H, t, J=11
Hz), 4.00 (1H, q, J=7 Hz), 4.10-4.19 (2H, m), 4.67
(2H, m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.31 (1H, br d, J=10 Hz), 5.29 (1H,
dd, J=17, 1 Hz), 5.49 (2H, s), 5.55 (1H, d, J=14 Hz), 5.62 (1H, d,
J=14 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.95 (1H, ddt, J=17, 10, 6
Hz), 6.58 (1H, d, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=15 Hz),
6.90-6.96 (3H, m), 7.32-7.60 (3H,
m), 7.77 (1H, t, J=9 Hz), 7.87 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.90 (1H, s),
7.98 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=1 Hz).
Espectro de masas m/z (FAB): 786
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 11-(4) usando una mezcla (583,2 mg, razón de
componentes aproximadamente 8:2) de
2-[(aliloxicarbonil)oximetil]-5-cianobenzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il)]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propil)
y
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
obtenido del ejemplo 33-(3),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (13 mg), e hidruro
de tributilestaño (184 mg, 0,63 mmol). Se sometió el producto bruto
a cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:1 \sim 4:0) para dar el compuesto
objetivo del título (293,6 mg, rendimiento del 56%) como un sólido
amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.03 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.09 (1H, t,
J=7 Hz), 3.55 (2H, t, J=12 Hz), 4.02 (1H, q, J=7 Hz),
4.14-4.21 (2H, m), 4.91 (2H, t, J=7 Hz), 5.01. (1H,
d, J=5 Hz), 5.50 (1H, d, J=14 Hz), 5.51 (1H, d, J=14 Hz), 5.86 (1H,
dd, J=15, 5 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz),
6,90-6.97 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.37
(1H, td, J=9, 6 Hz), 7.57 (1H, t, J-8 Hz), 7.77 (1H,
d, J=8 Hz), 7.86-7.88 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.18
(1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2232, 1730,
1504, 1276, 1142, 1049.
Espectro de masas m/z (FAB): 702
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -21.9º (c=0.98,
CHC1_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una mezcla de hidruro de potasio
(dispersión al 30% en aceite mineral; 739 mg, 5,53 mmol) y
tetrahidrofurano (8 ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(1,00 g, 1,84 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia con
agitación, después se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC, y después se
añadió a la misma una mezcla de cloroformiato de
2-cloroetilo (315 mg, 2,21 mmol) y tetrahidrofurano
(1,5 ml) con agitación. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 18 horas. Tras enfriar, se dividió la mezcla entre
acetato de etilo y agua, y se lavó la fase orgánica sucesivamente
con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un
residuo aceitoso. Se sometió el residuo a cromatografía en columna
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar el compuesto del
título (1,06 g, rendimiento del 88%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.04 (1H, m), 3.50 (1H, t, J=11 Hz), 3.51
(1H, t, J=11 Hz), 3.73 (2H, t, J=6 Hz), 3.88 (1H, q, J=7 Hz), 4.19
(1H, ddd, J=11, 4, 2 Hz), 4.32 (1H, ddd, J=11, 4, 2 Hz),
4.33-4.81 (2H, m), 4.98 (1H, d, J=5 Hz), 5.36 (1H,
d, J=15 Hz), 5.40 (1H, d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.72 (1H, d, J=15 Hz),
6.76-6.96 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J=11, 2 Hz), 7.39
(1H, d, J=8 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 7.57 (1H, t,
J=8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, s).
Espectro de masas m/z (FAB) : 649
(M^{+}+1).
Espectro de masas de alta resolución m/z (FAB;
adición de una solución acuosa de yoduro de sodio): Calculado para
C_{30}H_{28}O_{5}N_{4}ClF_{3}SNa (M^{+}+Na): 671.1318,
Encontrado : 671.1329.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de ácido
2-(4-metil-1-piperazinil)acético
(descrito en J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 2,5 g, 16 mmol) en
agua (30 ml) hasta 0ºC, y se añadió a la misma carbonato de cesio
(2,6 g, 7,9 mmol) con agitación, después se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla a
presión reducida para dar el compuesto del título (4,49 g,
rendimiento del 98%) como un sólido amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(4-metil-1-piperazinil)acetato
de cesio (939 mg, 6,0 mmol) obtenido del ejemplo 34-(2) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) hasta 0ºC, y se
añadieron a la misma una disolución de
2-cloroetilcarbonato de
[1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo]
(700 mg, 1,1 mmol) obtenido del 34-(1) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y
18-corona-6 (910 mg, 3,2 mmol) con
agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora,
y después se calentó hasta 40ºC y se agitó durante 3 horas. Según
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 34-(1), se trató
la mezcla de reacción para dar un residuo aceitoso. Se purificó el
residuo mediante HPLC preparativa con recirculación
[LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.;
columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto del
título (568 mg, rendimiento del 68%) como un aceite amarillo
pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.34 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.28 (3H, s), 2.48 (4H, bs), 2.61 (4H,
bs), 3.02 (1H, m), 3.24 (1H, d, J=16 Hz), 3.27 (1H, d, J=16 Hz),
3.48 (1H, t, J=11 Hz), 3.49 (1H, t, J=11 Hz), 3.85 (1H, q, J=1 Hz),
4.17 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.27-4.44 (5H, m),
4.97 (1H, d, J=5 Hz), 5.36 (1H, d, J=15 Hz), 5.39 (1H, d, J=15 Hz),
5.84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d,
J=17 Hz), 6.86-7.00 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J=10, 2
Hz), 7.39-7,48 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=7 Hz), 7.95
(1H, s), 7.99 (1H, s).
Espectro de masas m/z (FAB): 771
(M^{+}+1).
Espectro de masas de alta resolución m/z (FAB):
Calculado para C_{37}H_{42}O_{7}N_{6}F_{3}S (M^{+}+1):
771.2788, Encontrado: 771.2751.
Se disolvió el compuesto (565 mg, 0,73 mmol)
obtenido anteriormente en acetato de etilo (12 ml), y se enfrió la
disolución hasta 0ºC, después se añadió a la misma cloruro de
hidrógeno (disolución de acetato de etilo 4 N; 183 \mul, 0,73
mmol) con agitación. Se separó el disolvente por destilación a
presión reducida para dar un residuo aceitoso. Se disolvió el
residuo en agua (18 ml) a 0ºC, y se liofilizó la disolución para dar
la sal del ácido clorhídrico del compuesto objetivo del título (590
mg, rendimiento del 92%) como un sólido amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1.24 (3H, d, J=7 Hz),
2.25-3.20 (11H, m), 2.91 (1H, m),
3.28-3.36 (2H, m), 3-42 (1H, t, J=11
Hz), 3.44 (1H, t, J=11 Hz), 3.57 (1H, q, J=7 Hz), 4.04 (1H, ddd,
J=11, 5, 2 Hz), 4.13 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.28 (2H, t, J=3 Hz),
4.35 (2H, t, J=3 Hz), 5.03 (1H, d, J=4 Hz), 5.27 (1H, d, J=14 Hz),
5.45 (1H, d, J=14 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd,
J=15, 10 Hz), 6.82 (1H, d, J=16 Hz), 7.16-7.22 (2H,
m), 7.33 (1H, ddd, J=13, 6, 2 Hz), 7.45-7.51 (1H,
m), 7.68 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.84-7.90 (2H, m),
8.05 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.71 (1H, bs).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1751,
1615, 1504.
Espectro de masas m/z (FAB): 771
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 21-(2), se hizo reaccionar
3,4-furanodimetanol (descrito en J. Org. Chem., 65,
6153 (2000); 3,4 g, 26,5 mmol) con imidazol (1,80 g, 26,4 mmol) y
terc-butilclorodimetilsilano (4,00 g, 26,5 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml), y se trató la mezcla de reacción para dar
una mezcla del compuesto del título,
3,4-furanodimetanol y
3,4-bis[(terc-butildimetilsilil)oximetil]furano.
Se sometió la mezcla a cromatografía en una columna de gel de
sílice (50 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 3:17 \sim
4:16) para dar el compuesto del título (3,20 g, rendimiento del 50%)
como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.125 (6H, s), 0.916 (9H, s), 3.177 (1H, t, J=6 Hz), 4.522 (2H, d,
J=6 Hz), 4.640 (2H, s), 7.317 (1H, s), 7.371 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 3449,
2956, 2931, 2859, 1471, 1258, 1040.
Espectro de masas m/z (FAB): 243
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
[4-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-3-furil]metanol
(174 mg, 0,72 mmol) obtenido del ejemplo 35-(1) en diclorometano (3
ml) con tetrazol (61 mg, 0,87 mmol),
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (265 mg, 1,08
mmol), e hidroperóxido de terc-butilo (disolución de
peróxido de di-terc-butilo al 80%;
Merck; 135 mg, 1,2 mmol) según un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1-(10). Se sometió el residuo aceitoso obtenido
mediante extracción a cromatografía en una columna de gel de sílice
(5 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar el
compuesto del título (273 mg, rendimiento del 93%) como un aceite
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.083 (6H, s), 0.908 (9H, s), 4.55-4.55 (4H, m),
4.627 (2H, s), 5.003 (2H, d, J=8, 2 Hz), 5.328 (2H, dd, J=10.4, 1.2
Hz), 5.340 (1H, dddd, J=17, 1.5, 1.5, 1.2 Hz), 5.912 (2H, ddt,
J=17, 10, 5 Hz), 7.328 (1H, s), 7.447 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2956,
2931, 1258, 1010.
Espectro de masas m/z (FAB): 403
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) el
[4-[(terc-butildimetilsilil)oximetil]-3-furil]metilfosfato
de dialilo obtenido del ejemplo 35-(2), y se añadió al mismo una
mezcla de fluoruro de tetrabutilamonio (disolución de
tetrahidrofurano 1 N; 1,34 ml, 1,34 mmol) y ácido acético (48 mg,
0,80 mmol) con agitación en un baño de hielo. Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se
dividió entre acetato de etilo y una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio. Se lavó la fase orgánica con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se separó el disolvente por
destilación a presión reducida para dar un residuo. Se sometió el
residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice (5 g)
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 3:2 \sim 1:0) para dar el
compuesto del título (148 mg, rendimiento del 76%) como un aceite
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.168 (1H, parecido a t, J=ca. 6 Hz), 4.523 (4H, td, J=7, 1.2 Hz),
4.580 (2H, d, J=6 Hz), 5.050 (2H, d, J=9.5 Hz), 5.255 (2H, parecido
a dd, J=10, ca. 1.2 Hz), 5.350 (2H, parecido a dt, J=17, ca. 1.2
Hz), 5.917 (2H, ddt, J= 17, 10, 6 Hz), 7.414 (1H, s), 7.483 (1H,
s).
Espectro IR v max CHCl_{3} cm^{-1}: 3401,
1602, 1554, 1462, 1424, 1267, 1022.
Espectro de masas m/z (FAB): 289
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en diclorometano (2 ml) el
[4-[(hidroximetil)-3-furil]metilfosfato
de dialilo (113 mg, 0,39 mmol) obtenido del ejemplo 35-(3), y se
añadió al mismo dióxido de manganeso activado (0,52 g, 6,0 mmol)
enfriando con hielo, después se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 8 horas. Se dejo reposar la mezcla resultante
durante la noche (14 horas), y después se añadió a la misma
adicionalmente dióxido de manganeso activado (40 mg, 0,46 mmol). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se diluyó
con acetato de etilo, y se filtró con succión para eliminar los
sólidos. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se sometió
el residuo obtenido a cromatografía en una columna de gel de sílice
(3 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 3:2 \sim 1:0) para dar
el compuesto del título (101 mg, rendimiento del 90%) como un aceite
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.569 (4H, parecido a dd, J=7, 6 Hz), 5.245 (2H, parecido a dd,
J*=6, 1 Hz), 5.259 (2H, parecido a dd, J=11, 1 Hz), 5.369 (2H,
parecido a dd, J=17, 1 Hz), 5.943 (2H, d, J=17, 11, 6 Hz), 7.569
(1H, br s), 8.046 (1H, d, J=l.6 Hz), 9.971 (1H, s).
Espectro IR v max CHCl_{3} cm^{-1}: 1689,
1544, 1273, 1147, 1027.
Espectro de masas m/z (EI): 287 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en alcohol
terc-butílico (2,70 ml) el
(4-formil-3-furil)metilfosfato
de dialilo (97 mg, 0,34 mmol) obtenido del ejemplo 35-(4) y
2-metil-2-buteno
(1,18 g, 19,9 mmol), y después se añadieron al mismo una disolución
de clorito sódico (122 mg, 1,35 mmol) y dihidrogenofosfato de sodio
dihidratado (1,034 g, 6,76 mmol) disuelto en agua (1,2 ml) con
agitación en un baño de hielo. Se agitó la mezcla durante 2 horas
calentando espontáneamente hasta temperatura ambiente, y se dividió
entre acetato de etilo y una disolución acuosa de cloruro de sodio,
después se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y
se separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(2 g) (eluyente; acetato de etilo) para dar el compuesto del título
(74 mg, rendimiento del 72%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.572 (4H, parecido a dd, J=7, 6 Hz), 5.25 (4H, parecido a d, J=9
Hz), 5.367 (2H, parecido a dd, J=17, 1.4 Hz), 5.940 (2H, ddt, J=17,
10, 6 Hz), 7.533 (1H, d, J=ca. 1.4 Hz), 8.059 (1H, d, J=ca. 1.7
Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1736,
1697, 1549, 1269, 1149, 1029.
Espectro de masas m/z (EI): 303 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en diclorometano (10 ml) el ácido
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-furoico
(500 mg, 1,65 mmol) obtenido del ejemplo 35-(5), y se añadieron al
mismo N,N-dimetilformamida (0,03 ml) y cloruro de
oxalilo (0,7 g, 5,5 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora, y se añadió tolueno a la misma, después se
separó el disolvente por destilación a presión reducida para dar el
cloruro de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-furoílo
bruto.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 13-(2), se hicieron reaccionar
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(690,5 mg, 1,27 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia,
hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 66,5 mg,
1,52 mmol), y cloruro de
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-furoílo
bruto, y se trató la mezcla de reacción para dar, tras la
extracción, el compuesto del título como un aceite bruto. Se sometió
el producto bruto a cromatografía en una columna de gel de sílice
(30 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 2:1 \sim 9:1) para
dar el compuesto del título (740,8 mg, rendimiento del 70%) como un
sólido amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.43 (3H, dd, J=7 2 Hz), 3.05 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.53 (2H, t,
J=11 Hz), 3.96 (1H, q, J=7 Hz), 4.14-4.22 (2H, m),
4.53 (4H, br t, J=7 Hz), 5.01 (1H, d, J=5 Hz),
5.10-5.18 (2H, m), 5.25 (2H, d, J=10 Hz), 5.35 (2H,
dd, J=17, 1 Hz), 5.40 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.47 (1H, d, J=15 Hz),
5.85 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 5.92 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6.58 (1H,
dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.88-6.93
(2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.32-7.37 (2H,
m), 7.40 (1H, dd, 8, 1 Hz), 7.56-7.59 (2H, m), 7.89
(1H, s), 7.92 (2H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1727,
1615, 1504, 1276, 1258, 1143, 1051, 1021, 973.
Espectro de masas m/z (FAB): 827
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en diclorometano (20 ml) el
4-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-3-furoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(740 mg, 0,895 mmol) obtenido del ejemplo 35-(6), y, agitando, se
añadieron al mismo tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(31 mg, 0,027 mmol) y pirrolidina (1,27 g, 17,9 mmol) a 0ºC bajo una
atmósfera de gas nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta temperatura
ambiente, se agitó durante 1 hora, se diluyó con tolueno, y se
separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se sometió
el residuo a cromatografía en columna en fase inversa usando
Cosmosil 75 C_{18}-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30
g) (eluyente; agua:acetonitrilo = 3:1 \sim 7:3). Se concentraron
las fracciones obtenidas, y se sometió el residuo a una resina de
intercambio catiónico (Dowex 50W-8X, de tipo Na
preparada usando una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio; 5
ml) (eluyente; agua). Se concentraron las fracciones recogidas a
presión reducida y se liofilizaron para dar el compuesto objetivo
del título (618,5 mg, rendimiento del 87%) como un sólido incoloro
amorfo.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.38 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.07 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.54 (1H, t,
J=11 Hz), 3.55 (1H, t, J=11 Hz), 4.00 (1H, q, J=7 Hz), 4.16 (2H, dd,
J=11, 5 Hz), 4.98 (1H, ddd, J=15, 6, 1 Hz), 5.03 (1H, ddd, J=15, 6,
1 Hz), 5.05 (1H, d, J=4 Hz), 5.51 (2H, s), 5.88 (1H, dd, J=15, 4
Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.79 (1H, d, J=15 Hz),
6.97-7.06 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
7.48-7.54 (3H, m), 7.69 (1H, q, J=2 Hz), 7.78 (1H,
t, J=8 Hz), 7.92 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=1 Hz), 8.27 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1726,
1615, 1503, 1143, 1101, 1052, 975.
Espectro de masas m/z (ESI): 745 [M(parte
no sódica)+1].
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Se enfrió una disolución de
2-(hidroximetil)benzoato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(1,11 g, 1,64 mmol) obtenido del ejemplo 17 en diclorometano (20
ml) hasta 0ºC, y después se añadieron a la misma
4-(N,N-dimetilamino)piridina (400,7 mg, 3,28
mmol), ácido
4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutanoico
(descrito en Bioorg. Med. Chem., 8, 2693 (2000); 590,4 mg, 2,95
mmol), y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(691,8 mg, 3,61 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1 hora, se diluyó con diclorometano, y se lavó la
fase orgánica sucesivamente con agua y una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y después se separó el disolvente por
destilación a presión reducida. Se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (25 g) (eluyente;
acetato de etilo:metanol = 4:1) para dar una mezcla (aproximadamente
1,4 g) del compuesto objetivo del título y
4-(N,N-dimetilamino)piridina. Se purificó una
parte (0,95 g) de la mezcla mediante HPLC preparativa con
recirculación [LC-908; Japan Analytical Industry
Co., Ltd.; columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600
mm) y JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en
serie para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto
objetivo del título (796,0 mg, rendimiento del 55%) como un sólido
amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46. (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.31 (3H, s), 2.36 (2H, t, J=5 Hz), 2.40
(2H, t, J=5 Hz), 2.65-2.68 (2H, m),
2.76-2.78 (2H, m), 3.05 (1H, tt, J=11, 5, Hz),
3.48-3.56 (4H, m), 3.63 (2H, t, J=5 Hz), 4.01 (1H,
q, J=7 Hz), 4.15 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.18 (1H, ddd, J=11, 5,
2, Hz), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.46 (1H, d, J=15 Hz), 5.47 (1H, dd,
J=15, 3 Hz), 5.54 (1H, d, J=15 Hz), 5.55 (1H, d, J=15 Hz), 5.85 (1H,
dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz),
6.88-6.93 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.34
(1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.36-7.45 (3H, m), 7.56 (1H,
d, J=8 Hz), 7.57-7.60 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8 Hz),
7.90 (1H, s), 7.97 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1729,
1645, 1503, 1274, 1257, 1141, 1051.
Espectro de masas m/z (FAB): 859
(M^{+}+1).
Se enfrió una disolución de
2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(288,6 mg, 0,34 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) hasta 0ºC, y se añadió al mismo cloruro de hidrógeno (4 mol/l
de disolución acetato de etilo; 74 \mul, 0,30 mmol) seguido por
agitación a 0ºC durante 5 minutos. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y se secó el residuo a vacío para dar la sal del
monoácido clorhídrico del compuesto del título (296,6 mg,
rendimiento del 99%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.6-3.1 (13H, br), 3.05
(1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.53 (1H, t, J=11 Hz),
3.9-4.0 (2H, br), 4.00 (1H, q, J=7 Hz),
4:14-4.21 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.41 (1H,
d, J=14 Hz), 5.48 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5-55 (1H, d,
J=15 Hz), 5.57 (1H, d, J=14 Hz), 5.84 (1H, dd, J=16, 4 Hz), 6.57
(1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz),
6.88-6.94 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.34
(1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.39-7.46 (3H, m),
7.56-7.62 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=7 Hz), 7.88 (1H,
s), 7.99 (1H, s).
Espectro IR v max-KBr cm^{-1}:
2230, 1729, 1652, 1503, 1419, 1274, 1257, 1140, 1051, 974.
Espectro de masas m/z (FAB): 859 |M* (base
libre)+1].
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A una disolución de
3-(bromometil)-2-tenoato de metilo
(descrito en Tetrahedron Lett., 22, 5097-5100,
(1981); 6,80 g, 28,9 mmol) en N,N-dimetilformamida
(80 ml) se añadió acetato de sodio (7,12 g, 86,8 mmol). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se agitó a
40ºC durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción una
disolución de tampón fosfato (pH 7, 100 ml) y se extrajo el producto
con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica tres veces con agua,
y se separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(150 g) (eluyente; acetato de etilo:hexano = 1:10 \sim 1:1) para
dar el compuesto del título (4,89 g, rendimiento del 79%) como un
sólido incoloro (mp. 42-43ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.13 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.14 (1H, d, J=5 Hz), 7.48
(1H, d, J=5 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 1742, 1707,
1439, 1416, 1353, 1261, 1249, 1229.
Espectro de masas m/z (EI): 214 (M^{+}).
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A una disolución de
3-(acetoximetil)-2-tenoato de metilo
(4,89 g, 22,8 mmol) obtenido del ejemplo 37-(1) en metanol (60 ml)
se añadió carbonato de potasio (157,7 mg, 1,14 mmol), y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla
de reacción una disolución de tampón fosfato (pH 7, 20 ml) y se
evaporó el metanol a presión reducida. Se extrajo el producto con
acetato de etilo, y después se evaporó el disolvente a presión
reducida. Se sometió el residuo aceitoso obtenido a cromatografía en
una columna de gel de sílice (90 g) (eluyente; acetato de
etilo:hexano = 1:2) para dar el compuesto del título (3,94 g,
rendimiento cuantitativo) como cristales en forma de aguja (p.f.
35-36ºC).
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.78 (1H, t, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.84 (2H, d, J=7 Hz), 7.10 (1H,
d, J=5 Hz), 7.47 (1H, d, J=5 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 1710, 1536,
1438, 1417, 1269, 1080.
Espectro de masas m/z (EI): 172 (M^{+}).
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Se disolvió
3-(hidroximetil)-2-tenoato de metilo
(3,03 g, 17,6 mmol) obtenido de 37-(2) en un disolvente mixto de
tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (5 ml), y se añadió al mismo
hidróxido de sodio (disolución acuosa 1,004 N; 16,1 ml, 16,2 mmol).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se calentó
hasta 50ºC, y se agitó durante 1 hora adicional. Se evaporó el
disolvente a presión reducida para dar un residuo sólido. Se
disolvió el residuo en N,N-dimetilformamida (30 ml),
y se añadió al mismo cloruro de 4-metoxibencilo
(2,75 g, 17,6 mmol). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 1,5 horas, y
después se enfrió hasta 0ºC y se añadió a la misma diclorometano
(30 ml). A la mezcla se añadieron tetrazol (3,08 g, 44,0 mmol) y
bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina (descrita en
Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 6,47 g, 26,4 mmol) y se agitó la
mezcla resultante a la misma temperatura durante 30 minutos,
después se añadió metanol (0,5 ml) a la misma seguido por agitación
durante otros 5 minutos. A la mezcla de reacción se añadió
hidroperóxido de terc-butilo (disolución de peróxido
de di-terc-butilo al 80%; Merck;
2,7 g, 24 mmol), y se agitó la mezcla durante 30 minutos, y después
se añadieron a la misma una disolución acuosa de hidrogenocarbonato
de sodio y una disolución acuosa de tiosulfato de sodio, después se
extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica
tres veces con agua, y se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se sometió el residuo aceitoso obtenido a
cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g) (eluyente;
acetato de etilo:hexano = 1:2 \sim 3:2) para dar el compuesto del
título (2,8 g, rendimiento del 36%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.81 (3H, s), 4.55 (4H, t, J=7 Hz), 5.23-5.28 (2H,
m), 5.25 (2H, s), 5.33-5.40 (2H, m), 5.47 (2H, d,
J=8 Hz), 5.92 (2H, ddt, J=17, 11, 6 Hz), 6.90 (2H, d, J=9 Hz), 7.27
(1H, d, J=5 Hz), 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.48 (1H, d, J=5 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1705,
1613, 1516, 1424, 1267, 1250, 1035, 989.
Espectro de masas m/z (FAB): 439
(M^{+}+1).
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Se enfrió una mezcla de
3-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-2-tenoato
de 4-metoxibencilo (2,79 g, 6,36 mmol) obtenido del
37-(3) y anisol (4 g) hasta 0ºC, y se añadió a la misma ácido
trifluroracético (10 ml). Se calentó la mezcla hasta temperatura
ambiente y se dejo reposar durante 20 minutos, después se añadió
tolueno a la misma seguido por evaporación del disolvente a presión
reducida. Se sometió el residuo aceitoso a cromatografía en una
columna de gel de sílice (25 g) (eluyente; acetato de
etilo:diclorometano = 1:1) para dar el compuesto del título (1,57 g,
rendimiento del 78%) como un aceite.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.59 (4H, m), 5.26 (2H, br d, J=10 Hz), 5.37 (2H, br d, J=17 Hz),
5.53 (2H, d, J=8 Hz), 5.94 (2H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7.28 (1H, d,
J=5 Hz), 7.54 (1H, d, J=5 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1679,
1543, 1432, 1273, 1033, 989.
Espectro de masas m/z (FAB) : 319
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
3-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-2-tenoico
(533 mg, 1,68 mmol) obtenido de 37-(4) en diclorometano (10 ml), se
añadieron N,N-dimetilformamida (0,02 ml) y cloruro
de oxalilo (0,7 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 30 minutos, y tras la adición de tolueno, se evaporó el
disolvente a presión reducida para dar el cloruro de
3-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-2-tenoílo
bruto.
Se enfrió una disolución de
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(699,1 mg, 1,29 mmol) descrito en el ejemplo 1 de referencia en
1,2-dimetoxietano (10 ml) hasta 0ºC, y se añadió a
la misma hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral; 67,5
mg, 1,55 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 3 horas. A la mezcla se añadió una disolución del
cloruro de
3-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-2-tenoílo
bruto obtenido anteriormente en 1,2-dimetoxietano (2
ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos
y se enfrió hasta 0ºC, después se añadió a la mezcla de reacción
una disolución de tampón fosfato (pH 7) para parar la reacción, y se
extrajo el producto con acetato de etilo. Se sometió el producto
bruto a cromatografía en una columna de gel de sílice (40 g)
(eluyente; acetato de etilo:hexano = 3:2 \sim 5:1) para dar el
compuesto del título (520,6 mg, rendimiento del 48%) como un sólido
amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.45 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.12 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.53 (1H, t,
J=11 Hz), 3,55 (1H, t, J=11 Hz), 3.92 (1H, q, J=7 Hz),
4.19-4.28 (2H, m), 4.55-4.59 (4H,
m), 5.02 (1H, d, J=4 Hz), 5.25 (2H, dd, J=10, 1 Hz),
5.34-5.48 (6H, m), 5.87 (1H, dd, J=16, 4 Hz), 5.94
(2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d,
J=15 Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=15, 11
Hz), 7.33 (1H, d, J=15 Hz), 7.33-7.35 (1H, m),
7.39-7.46 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=5 Hz), 7.57 (1H,
t, J=8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1711, 1616, 1504, 1420, 1276, 1259, 1140, 1035, 991.
Espectro de masas m/z (FAB): 843
(M^{+}+1).
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Se enfrió una disolución de
3-[[bis(aliloxi)fosforil]oximetil]-2-tenoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(500 mg, 0,593 mmol) obtenido de 37-(5) en diclorometano (20 ml)
hasta 0ºC, y se añadieron a la misma
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (20,6 mg, 1,78 x
10-2 mmol) y pirrolidina (0,84 g, 11,9 mmol) bajo
una atmósfera de gas nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos, y después se añadió tolueno a la misma
seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. Se
sometió el residuo aceitoso a cromatografía en columna en fase
inversa usando Cosmosil 75 C_{18}-PREP (Nacalai
Tesque, Inc.; 35 g) (eluyente; agua:acetonitrilo = 3:1 \sim 7:3).
Se concentraron las fracciones obtenidas, y se sometió el residuo a
una resina de intercambio catiónico (Dowex 50W-8X,
de tipo Na preparada usando una disolución acuosa 1 N de hidróxido
de sodio; 8 ml) (eluyente; agua). Se concentraron las fracciones
combinadas a presión reducida y se liofilizaron para dar el
compuesto objetivo del título (335,6 mg, rendimiento del 70%) como
un sólido incoloro amorfo.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.41 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.13 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.52 (1H, t,
J=12 Hz), 3.57 (1H, t, J=12 Hz), 3.99 (1H, q, J=7 Hz),
4.17-4.23 (2H, m), 5-05 (1H, d, J=4
Hz), 5.22 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 5.27 (1H, dd, J=16, 6 Hz), 5.52 (1H,
d, J=16 Hz), 5.56 (1H, d, J=16 Hz), 5.88 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.60
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.80 (1H, d, J=16 Hz),
6.96-7.06 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=16, 11 Hz),
7.50-7.56 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=5 Hz), 7.62 (1H,
d, J=5 Hz), 7.79 (1H, t, J=8 Hz), 7.90 (1H, s), 8.26 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1708,
1615, 1503, 1419, 1276, 1256, 1141, 1101, 1071, 1053, 975.
Espectro de masas m/z (FAB) : 807
(M^{+}+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
5-ciano-2-(hidroximetil)benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(1,38 g, 1,97 mmol) obtenido del ejemplo 33 en diclorometano (40
ml) hasta 0ºC, y se añadieron a la misma
4-(N,N-dimetilamino)piridina (481,3 mg, 3,94
mmol), ácido
4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutanoico
(descrito en Bioorg. Med. Chem., 8, 2693 (2000); 708,0 mg, 3,54
mmol), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(830,8 mg, 4,33 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a la misma
temperatura durante 2 horas y se diluyó con diclorometano, después
se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua y una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y se sometió el residuo obtenido a cromatografía
en una columna de gel de sílice (30 g) (eluyente; acetato de
etilo:metanol = 4:1) para dar una mezcla del compuesto del título y
4-(N,N-dimetilamino)piridina (razón de
componentes; 6:1, 1,33 g). Se separó una parte (790,8 mg) de la
mezcla mediante HPLC preparativa con recirculación
[LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.;
columna GPC JAIGEL-1H (20 mm d.i. x 600 mm) y
JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600 mm) conectadas en serie
para su uso; disolvente, cloroformo] para dar el compuesto objetivo
del título (763,0 mg, rendimiento del 44%) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.45 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.30 (3H, s), 2..37 (2H, t, J=5 Hz), 2.30
(2H, t, J=5 Hz), 2.67-2.71 (2H, m),
2.77-2.80 (2H, m), 3.02 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.50
(2H, t, J=5 Hz), 3.54 (1H, t, J=12 Hz), 3.55 (1H, t, J=12 Hz), 3.63
(2H, t, J=5 Hz), 4.02 (1H, q, J=7 Hz), 4.14-4.19
(2H/ m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.46 (1H, dd, J=15, 2 Hz), 5.51 (1H,
d, J=15 Hz), 5.53 (1H, d, J=15 Hz), 5.60 (1H, d, J=15 Hz), 5.87 (1H,
dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz),
6.90-6.96 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 10 Hz),
7.32-7.37 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H,
t, J=8 Hz), 7.82-7.88 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95
(1H, s), 8.18 (1H, d, J=1 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2232, 1736,
1644, 1616, 1503, 1418, 1258, 1143.
Espectro de masas m/z (FAB): 884
(M^{+}+1).
Se enfrió una disolución de
5-ciano-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(264,3 mg, 0,30 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) hasta 0ºC, y después se añadió a la misma cloruro de hidrógeno
(4 mol/1 de disolución de acetato de etilo; 68,8 \mul, 0,27 mmol),
después se agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos. Se evaporó el
disolvente a presión reducida, y se disolvió el residuo seco en
agua (5 ml), que se liofilizó para dar la sal del monoácido
clorhídrico (238,3 mg, rendimiento del 87%) del compuesto objetivo
del título como un sólido amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
1.42 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 2.79 (4H, s), 2.82 (3H, s), 3.01 (1H, tt,
J=11, 4 Hz), 3.08-3.12 (2H, br),
3.16-3.20 (2H, br), 3.47 (1H, t, J=11 Hz), 3.53
(1H, t, J=11 Hz), 3.76-3.86 (4H, br), 3.95 (1H, q,
J=7 Hz), 4.02 (1H, ddd, J=11, 4, 2 Hz), 4.16 (1H, ddd, J=11, 4, 2
Hz), 5.01 (1H, d, J=5 Hz), 5.47 (1H, d, J=16 Hz), 5.58 (2H, s), 5.59
(2H, d, J=16 Hz), 5.88 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 11
Hz), 6.78 (1H, d, J=16 Hz), 7.08 (1H, dd, J=16, 11 Hz),
7.02-7.12 (2H, m), 7.49-7.54 (2H,
m), 7.58 (1H, td, J=9, 6 Hz), 7.77 (1H, t, J=8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8
Hz), 7.97-7.99 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.19 (1H, d,
J=1 Hz), 8.44 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2232, 1734,
1653, 1503, 1419, 1275, 1256, 1144, 1051.
Espectro de masas m/z (FAB): 884
[M^{+}(base libre)+1].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en agua (20 ml) ácido glicólico
(15,21 g, 0,2 mmol), se añadió al mismo hidrogenocarbonato de sodio
(16,8 g, 0,2 mmol) y se dejo reposar la mezcla resultante durante la
noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se secó el
residuo para dar la sal de sodio bruta del ácido glicólico (19,62
g). A una disolución del glicolato de sodio (13,5 g, 0,138 mmol)
bruto en N,N-dimetilformamida (70 ml) se añadió
cloruro de 4-metoxibencilo (21,6 g, 0,138 mmol) y
se agitó la mezcla a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar la
mezcla hasta temperatura ambiente se añadió agua a la mezcla, y se
extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica
con agua, y se eliminó el disolvente mediante destilación a presión
reducida para dar un residuo aceitoso. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (200 g;
eluyente, acetato de etilo:hexano = 2:3), para dar el compuesto del
título (16,17 g, rendimiento del 60%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.82 (3H, s), 4.17 (2H, d, J=5 Hz), 5.17 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=9
Hz), 7.31 (2H, d, J=9 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3}cm^{-1}: 1738,
1613, 1516, 1253, 1175, 1085, 1035.
Espectro de masas m/z (EI): 196 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de hidroxiacetato de
4-metoxibencilo (1,46 g, 7,4 mmol) obtenido del
ejemplo 39-(1) en diclorometano (20 ml) hasta 0ºC, y se añadieron a
la disolución 4-(N,N-dimetilamino)piridina
(1,00 g, 8,2 mmol) y cloroformiato de alilo (0,99 g, 8,2 mmol). Se
calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1
hora. Se finalizó la reacción mediante la adición de agua. Se
extrajo el producto con diclorometano y se eliminó el disolvente
mediante destilación a presión reducida para dar un residuo
aceitoso. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
usando gel de sílice (40 g; eluyente, acetato de etilo:hexano =1:5),
para dar el compuesto del título (1,80 g, rendimiento del 86%) como
un aceite marrón pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.81 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.67 (2H, dd, J=5, 1 Hz), 5.15 (2H, s),
5.28 (1H, dt, J=11, 1 Hz), 5.38 (1H, dd, J=18, 1 Hz), 5.93 (1H, ddt,
J=18, 11, 5 Hz), 6.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1752,
1614, 1516, 1299, 1282, 1255, 1175.
Espectro de masas m/z (EI): 280 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una mezcla de
2-(aliloxicarboniloxi)acetato de
4-metoxibencilo (1,77 g, 6,3 mmol) obtenido del
ejemplo 39-(2) y anisol (2,0 g, 18,5 mmol) hasta 0ºC, y a la mezcla
se añadió ácido trifluroracético (9 ml). Se dejo reposar la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 20 minutos. Al final de
este tiempo, se añadió tolueno (8 ml) a la mezcla. Se eliminó el
disolvente mediante destilación a presión reducida para eliminar
los componentes volátiles. A la mezcla se añadió una disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se lavó la fase
acuosa con hexano dos veces. A la disolución se añadió una
disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N, y se extrajeron de
nuevo los componentes con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente
mediante destilación a presión reducida para dar el compuesto del
título bruto (1,00 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite
marrón pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.69 (2H, d, J=6 Hz), 4.71 (2H, s), 5.30 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.40
(1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.95 (1H, ddt, J=17, 11, 6 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 1758,
1740, 1296, 1278, 1253.
Espectro de masas m/z (FAB): 161
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución del ácido
2-(aliloxicarboniloxi)acético (3,03 g, 18,9 mmol) obtenido
del ejemplo 39-(3) en tetrahidrofurano (30 ml) hasta 0ºC, y a la
disolución se añadieron cloruro de oxalilo (2,64 g, 20,8 mmol) y
N,N-dimetilformamida (30 \mul). Se calentó la
mezcla hasta temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla
durante 30 minutos, se separó el disolvente por destilación a
presión reducida, y se purificó el residuo resultante usando
destilación simple a presión reducida para dar el compuesto del
título (3,04 g, rendimiento del 90%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.70 (2H, d, J=6 Hz), 4.93 (2H, s), 5.32 (1H, d, J=11 Hz), 5.40 (1H,
d, J=17 Hz), 5.94 (1H, ddt, J=17, 11, 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-[(1E,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1,3-dioxan-2-il]-1,3-butadienil]-3-fluorobenzonitrilo
(542,6 mg, 1,00 mmol) obtenido del ejemplo 1 de referencia en
tetrahidrofurano (13 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al
55% en aceite mineral; 104,7 mg, 2,40 mmol), y se irradió la mezcla
con ondas ultrasónicas durante 30 minutos usando un limpiador
ultrasónico disponible comercialmente. Se sacó la mezcla del
limpiador ultrasónico y se enfrió hasta 0ºC, y se añadió a la misma
cloruro de 2-(aliloxicarboniloxi)acetilo (392,9 mg, 2,20
mmol) obtenido del ejemplo 39-(4). Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 40 minutos, y después se paró la
reacción mediante la adición de agua. Se extrajo la mezcla con
acetato de etilo, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se
purificó el residuo aceitoso resultante mediante cromatografía en
columna usando gel de sílice (30 g; eluyente, acetato de
etilo:hexano = 2: 1), para dar el compuesto del título (109,6 mg,
rendimiento del 16%) como un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.37 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.00 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.50 (1H, t,
J=11 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.83 (1H, q, J=7 Hz),
4.11-4.21 (2H, m), 4.66 (2H, d, J=2 Hz), 4.69 (2H,
d, J=6 Hz), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.30 (1H, d, J=11 Hz),
5.32-5.41 (3H, m), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.94
(1H, ddt, J=17, 11, 6 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d,
J=16 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 10
Hz), 7.34 (1H, d, J=10 Hz), 7,35-7.39 (1H, m), 7.40
(1H, d, J=10 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H,
s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1754,
1504, 1419, 1277, 1188, 1141, 972.
Espectro de masas m/z (FAB): 685
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(aliloxicarboniloxi)acetato de
(1R,2R)-2-([trans-2-((1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(250,7 mg, 0,37 mmol) obtenido del ejemplo 39-(5) en diclorometano
(5 ml) se añadieron bis(trifenilfosfina)dicloropaladio
(12,9 mg, 0,018 mmol) e hidruro de tributilestaño (106,5 mg, 0,366
mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se purificó la mezcla resultante mediante cromatografía en
columna usando gel de sílice (30 g; eluyente, acetato de
etilo:hexano = 3: 1), para dar el compuesto objetivo del título
(230,7 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido amorfo
incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.36 (2H, dd, J=7, 2 Hz), 2.53 (1H, t, J=5 Hz), 3.03 (1H, tt,
J)=11, 5 Hz), 3.51 (2H, t, J=11 Hz), 3.90 (1H, q, J=7 Hz),
4.13-4.22 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5.00
(1H, d, J=4 Hz) 5.35 (1H, d, J=15 Hz), 5.42 (1H, dd, J=15, 2 Hz),
5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d,
J=16 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11
Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.57
(1H, t, J=8 Hz), 7.92 (2H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 3433, 2231,
1757, 1615, 1503, 1419, 1276, 1141, 1100, 1051, 973.
Espectro de masas m/z (FAB): 601
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-hidroxiacetato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(327,0 mg, 0,54 mmol) obtenido del ejemplo 39 en diclorometano (10
ml) hasta 0ºC, y a la disolución se añadieron trietilamina (66,1
mg, 0,65 mmol) y
4-cloro-4-oxobutirato
de alilo (115,4 mg, 0,65 mmol) obtenido del ejemplo 14-(1). Se
agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Al final de
este tiempo, se diluyó la mezcla resultante con diclorometano y se
lavó con agua y después con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se
purificó el residuo aceitoso resultante mediante cromatografía en
columna usando gel de sílice (20 g; eluyente, acetato de
etilo:hexano = 1: 1), para dar el compuesto objetivo del título
(311,8 mg, rendimiento del 77%) como un aceite marrón pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.36 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.69-2.72 (2H, m),
2.76-2.79 (2H, m), 3.01 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.50
(1H, t, J=11 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.81 (1H, q, J=7 Hz),
4.13-4.20 (2H, m), 4.60 (2H, d, J=6 Hz), 4.62 (1H,
d, J=15 Hz), 4.68 (1H, d, J=15 Hz), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.24 (1H,
d, J=11 Hz), 5.32 (1H, d, J=17 Hz), 5.33 (1H, d, J=15 Hz), 5.38
(1H, dd, J=15, 2 Hz), 5.85 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 5.91 (1H, ddt,
J=17, 11, 6 Hz), 6.58 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz),
6.85-6.95 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
7.35-7.40 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=10 Hz), 7.40 (1H,
d, J=8 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1741,
1615, 1504, 1419, 1276, 1145.
Espectro de masas m/z (FAB): 741
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13) usando
2-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-2-oxoetilsuccinato
de alilo (297,8 mg, 0,402 mmol) obtenido de (1),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (14,1 mg, 0,02
mmol) e hidruro de tributilestaño (117,0 mg, 0,40 mmol), se obtuvo
el compuesto objetivo del título bruto como un aceite.
Se sometió el aceite a cromatografía en columna
en fase inversa usando Cosmosil 75 C_{18}-PREP
(Nacalai Tesque, Inc.; 20 g) (eluyente; agua:metanol = 4:6, 3:7).
Se concentraron las fracciones obtenidas, y se liofilizó el residuo
para dar el compuesto objetivo del título (100,0 mg, rendimiento del
34%) como un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta ppm:
1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.51 (2H, t, J=7 Hz), 2.71 (2H, t, J=7
Hz), 3.02 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.57 (1H, t, J=11 Hz), 3.58 (1H, t,
J=11 Hz), 3.78 (1H, d, J=7 Hz), 4.15 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.19
(1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.77-4.78 (2H, m), 5.11
(1H, d, J=5 Hz), 5.40 (1H, d, J=15 Hz), 5.51 (1H, d, J=15 Hz), 5.89
(1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.63 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.83 (1H, d, J=16
Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=16, 11 Hz),
7.51-7.61 (3H, m), 7.81 (1H, t, J=8 Hz), 8.04 (1H,
s), 8.40 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1747,
1614, 1598, 1503, 1419, 1385, 1143.
Espectro de masas m/z (FAB): 723
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-hidroxiacetato de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(343,2 mg, 0,571 mmol) obtenido del ejemplo 39 en diclorometano (10
ml) hasta 0ºC, y a la disolución se añadieron tetrazol (80,1 mg,
1,15 mmol) y bis(aliloxi)(diisopropilamino)fosfina
(descrita en Tetrahedron Lett., 30, 4219, (1989); 182,1 mg, 0,742
mmol). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 20 minutos.
A la mezcla se añadió metanol (0,1 ml), y se agitó la mezcla
durante 5 minutos. A la mezcla se añadió hidroperóxido de
terc-butilo (disolución de hidroperóxido de
di-terc-butilo al 80%; 0,27 g, 2,4
mmol) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15
minutos. A la mezcla se añadieron una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una disolución de tiosulfato de sodio,
y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Al final de este tiempo se
extrajo el producto con acetato de etilo, y se eliminó el disolvente
a presión reducida. Se purificó el residuo aceitoso resultante
mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (20 g;
eluyente, acetato de etilo:hexano = 4: 1), para dar el compuesto del
título (365,4 mg, rendimiento del 84%) como un sólido amorfo marrón
pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.36 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.99 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.50 (1H, t,
J=11 Hz), 3.51 (1H, t, J=11 Hz), 3.83 (1H, q, J=7 Hz),
4.11-4.20 (2H, m), 4.56-4.71 (6H,
m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.25-5.40 (6H, m), 5.84
(1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.96 (2H, ddt, J=17, 11, 6 Hz), 6.58 (1H, dd,
J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.86-6.93 (2H,
m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, d, J=10 Hz),
7.35-7.39 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H,
t, J=8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, s).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2233,
1772, 1616, 1504, 1277, 1259, 1140, 1041, 991.
Espectro de masas m/z (FAB): 761
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 1-(13) usando
2-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-2-oxoetilfosfato
de dialilo (319,0 mg, 0,42 mmol) obtenido del ejemplo 41-(1),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (14,7 mg, 0,021
mmol) e hidruro de tributilestaño (292,9 mg, 1,01 mmol), se obtuvo
el compuesto objetivo del título bruto como un aceite.
Se sometió el aceite a cromatografía en columna
en fase inversa usando Cosmosil 75 C_{18}-PREP
(Nacalai Tesque, Inc.; 25 g) (eluyente; agua:metanol = 4:6 \sim
3:7). Se concentraron las fracciones obtenidas, y se liofilizó el
residuo para dar el compuesto objetivo del título (151,9 mg,
rendimiento del 52%) como un sólido incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta ppm:
1.21 (3H, d, J=7 Hz), 2.91 (1H, tt, J=12, 5 Hz) 3.50 (1H, t, J=12
Hz), 3.53 (1H, t, J=12 Hz), 3.64 (1H, q, J=7 Hz),
4.04-4.10 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J=17, 6 Hz), 4.42
(1H, dd, J=17, 6 Hz), 5.05 (1H, d, J=5 Hz), 5.21 (1H, d, J=15 Hz),
5.39 (1H, d, J=15 Hz), 5.73 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.51 (1H, dd,
J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.86-6.98 (3H,
m), 7.37-7.41 (3H, m), 7.59 (1H, t, J=8 Hz), 7.88
(1H, s), 8.27 (1H, s).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2231, 1755,
1615, 1503, 1418, 1385, 1277, 1140, 1050, 988, 976.
Espectro de masas m/z (FAB): 703
(M^{+}+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
5-ciano-2-(hidroximetil)benzoato
de
(1R,2R)-2-([trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
(666,1 mg, 0,95 mmol) obtenido del ejemplo 33 en diclorometano (20
ml) hasta 0ºC, y a la disolución se añadieron 4-(N,
N-dimetilamino)piridina (231,9 mg, 1,90
mmol), ácido
(4-metil-1-piperazinil)acético
(J. Med. Chem., 43, 1493, (2000); 270,3 mg, 1,71 mmol) y
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(546,2 mg, 2,85 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con diclorometano, y se lavó
la fase orgánica con agua y después con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Se eliminó el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC
preparativa con recirculación [LC-908; Japan
Analytical Industry Co., Ltd.; Columna GPC JAIGEL-1H
(20 mm d.i. x 600 mm) y JAIGEL-2H (20 mm d.i. x 600
mm) conectadas en serie para su uso; disolvente, cloroformo] para
dar el compuesto objetivo del título (306,7 mg, rendimiento del 38%)
como un sólido amorfo incoloro.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.40-2.73 (11H, br), 3.02
(1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.37 (2H, s), 3.50 (1H, t, J=11 Hz), 3.55 (1H,
t, J=11 Hz), 4.02 (1H, q, J=7 Hz), 4.13-4.20 (2H,
m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.49 (2H, s), 5.54 (1H, d, J=15 Hz), 5.60
(1H, d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11
Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.90-6.94 (2H, m), 6.93
(1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz),
7.36-7.41 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.71 (1H,
d, J=9 Hz), 7.86 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.95 (1H, s),
8.19 (1H, d, J=1 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2232, 1733,
1614, 1504, 1418, 1276, 1182, 1167, 1142.
Espectro de masas m/z (FAB): 842
(M^{+}+1).
Se enfrió una disolución de
5-ciano-2-[[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]oximetil]benzoato
de
[(1R,2R)-2-([trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo]
(260,8 mg, 0,31 mmol) obtenido anteriormente en acetato de etilo (5
ml) hasta 0ºC, y a la disolución se añadió cloruro de hidrógeno
(disolución 4 N en acetato de etilo; 73,6 \mul, 0,29 mmol). Se
agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos, y se eliminó el disolvente
a presión reducida para dar la sal del monoácido clorhídrico del
compuesto del título (277,2 mg, rendimiento cuantitativo) como un
sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.46 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 2.75 (3H, s), 3.0-3.1
(9H, br), 3.46 (2H, s), 3.55 (2H, t, J=12 Hz), 4.01 (1H, q, J=7 Hz),
4.13-4.20 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.47 (1H,
d, J=15 Hz), 5.51 (1H, d, J=15 Hz), 5.53 (1H, d, J=15 Hz), 5.64 (1H,
d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.90-6.97 (3H, m), 7.33 (1H,
dd, J=10, 1 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.40 (1H, dd,
J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.70 (1H, d, J=8 Hz), 7.88 (1H,
s), 7.89 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.97 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=1
Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2232, 1733,
1614, 1504, 1418, 1275, 1257, 1183, 1143.
Espectro de masas m/z (FAB): 842 [M(base
libre)^{+}+1].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo
(1,5 g, 7,0 mmol) [J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] y fosfito de
trietilo (1,4 g, 8,4 mmol) a 150ºC durante 2 horas. Al final de este
tiempo se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se
eliminaron los materiales volátiles en el residuo así obtenido
calentando dicho residuo a 100ºC a vacío durante 1 hora para dar el
compuesto del título (1,97 g, rendimiento cuantitativo) como un
aceite que solidificó en el refrigerador. Se usó este producto
aceitoso en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.27 (6H, t, J=7, 1 Hz), 3.24 (2H, d, J=22.3 Hz),
4.00-4.05 (4H, m), 7.37 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.43 (1H,
d, J=7.9 Hz), 7.51 (1H, td, J=9.2, 2.6 Hz).
Espectro IR v max CHC1_{3} cm^{-1}: 2237,
1262, 1054, 1029.
Espectro de masas m/z (EI): 271 (M^{+}), 139,
109(100%), 93.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió butillitio (disolución de hexano, 1,53
N, 0,5 ml, 0,77mmol) gota a gota a una disolución de
4-ciano-2-fluorobencilfosfonato
de dietilo (209 mg, 0,77 mmol) obtenido del ejemplo 1-(1) de
referencia en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) a -78ºC
con agitación. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 30
minutos. Al final de este tiempo, se añadió a la mezcla
mono-dimetilacetal de fumaraldehído (100 mg, 0,77
mmol) disponible comercialmente en tetrahidrofurano anhidro (2 ml),
y se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 2 horas.
Después se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla en
un baño de hielo durante 15 minutos adicionales. Se añadió a la
mezcla de reacción ácido clorhídrico 0,1 N (3,9 ml, 0,39 mmol) y
después se agitó la mezcla durante 30 minutos en el baño de hielo y
luego durante 1 hora a temperatura ambiente. Al final de este tiempo
se añadió a la mezcla una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio en un baño de hielo. Se dividió la
mezcla resultante entre acetato de etilo y agua, se lavó la fase
orgánica con agua y con disolución acuosa de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se separó el
disolvente por destilación a presión reducida. Se recristalizó el
residuo cristalino así obtenido en una mezcla de acetato de etilo y
hexano para dar el compuesto del título (127 mg, rendimiento del
82%) como cristales amarillos pálidos. p.f.
174-177ºC.
Espectro RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 7.14 (1H, parecido a d, J=3 Hz), 7.16
(1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, ddd, J=15, 8, 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J=10,
1 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.67 (1H, t, J=8 Hz), 9.68 (1H, d,
J=8 Hz).
Espectro IR v max KBr cm^{-1}: 2230, 1681,
1672, 1621, 1421, 1159, 1124.
Espectro de masas m/z (EI): 201 (M^{+}), 172
(100%), 158, 145.
Análisis elemental para C_{13}H_{8}FNO:
| Calculado: | C.71.64; | H.4.01; | N:6.96 |
| Encontrado: | C:71.84; | H.4.27; | N:6.83. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejo reposar una mezcla de
3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]benzonitrilo
(4,63 g, 23,0 mmol) obtenido del ejemplo 1-(2) de referencia,
(2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tiol-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(descrito en la publicación de solicitud de patente japonesa
(Kokai) número Hei 8-333350, 8,73 g, 24,3 mmol),
ácido p-toluenosulfónico monohidratado (5,07 g, 26,7
mmol) y tetrahidrofurano anhidro (200 ml) a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Al final de este tiempo, se concentró la mezcla
de reacción usando un rotavapor y se secó a vacío. Se disolvió el
residuo resultante en tetrahidrofurano anhidro(150 ml) y
después se evaporó la mezcla resultante hasta sequedad a vacío
usando un rotavapor. Se repitió este procedimiento dos veces más.
Se vertió una disolución del residuo resultante en tetrahidrofurano
anhidro (150 ml) en una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio con agitación. Entonces se extrajo el
producto con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con
disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se
purificó el aceite residual mediante cromatografía en un gel de
sílice (500 g; eluyente, acetato de etilo:hexano = 2: 1), para dar
el compuesto objetivo del título (9,35 g, rendimiento del 74%) como
un sólido amorfo amarillo pálido.
Espectro RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.33. (1H, q, J=7 Hz), 3.40 (1H, tt, J=11, 5
Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1H, t, J=11 Hz), 4.30 (1H, ddd,
J=11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.83 (1H, d, J=14
Hz), 5.01 (1H, s), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d, J=4 Hz), 5.90
(1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 11 Hz),
6.7-6.8 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1H,
dd, J=16, 11 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=9
Hz), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.79 (2H, s).
Espectro IR v max (KBr) cm^{-1}: 2232, 1616,
1499, 1418, 1140.
Espectro de masas m/z (FAB): 543
(M^{+}+1).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} -76. 6º (c=1.00,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
prueba
En primer lugar, se pesó en un tubo de ensayo 1
mg del compuesto de prueba, después se añadieron 100 \mul de agua
destilada en el tubo de ensayo y se confirmó macroscópicamente que
la sustancia era soluble en agua a concentraciones de 10 mg/ml y
superiores.
Se disolvió el compuesto de prueba en una
preparación de microsomas de hígado humano (0,5 mg de proteína/ml,
GENTEST Corporation) a una concentración inicial de 1 \muM y se
incubó la mezcla a 37ºC.
Se recogió una alícuota pequeña de la muestra a
ciertos intervalos de tiempo y se determinaron mediante HPLC la tasa
de persistencia del compuesto original y la tasa de formación del
compuesto A, el principio activo con la estructura química mostrada
a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran los resultados de la incubación del
compuesto del ejemplo 5 (la sal de disodio de número de ejemplo
5-16) con la preparación de microsomas de hígado
humano en la figura 1.
Tal como se muestra claramente, la cantidad del
compuesto del ejemplo 5 (sal de disodio de número de ejemplo
5-16) diminuyó inmediatamente después de comenzar la
incubación, y el compuesto se convirtió completamente en el
compuesto A después de la incubación durante 30 min. Por tanto, los
compuestos de la presente invención mostraron claramente que son
solubles en agua y que se convierten mediante hidrólisis in
vivo en compuestos que ejercen una actividad antifúngica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 de
prueba
Se evaluaron las actividades antifúngicas del
compuesto A según las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) que
se midieron mediante los métodos descritos a continuación:
Determinación de actividad antifúngica frente a
Candida: Se determinaron las CIM mediante el método de
microdilución en caldo. Se disolvió el compuesto de prueba en
dimetilsulfóxido (DMSO). Se realizó una dilución en serie de dos
veces del compuesto de prueba con DMSO, y después se realizó la
dilución final con medio RPMI 1640 (producto de Dainippon
Pharmaceutical Co., Ltd.) que estaba tamponado a pH 7,0 con ácido
3-(morfolino)propanosulfónico (MOPS) 0,165 M. La
concentración final de DMSO no superó el 1%. Se suspendieron las
colonias de los hongos de prueba en solución salina fisiológica
seguido por el ajuste hasta de 5,0 x 10^{2} a 2,5 x 10^{3}
células/ml con medio RPMI 1640 que estaba tamponado a pH 7,0 con
MOPS 0,165 M. Se mezclaron en cada pocillo de las placas de
microtitulación 100 \mul de la suspensión fúngica y 100 \mul de
cada disolución de compuesto de prueba diluido, antes de incubar a
35ºC durante 24-72 horas. Cuando se observó un
crecimiento obvio en los pocillos control libres de compuesto, se
determinaron las CIM para el compuesto de prueba. Se definieron las
CIM como las concentraciones de compuesto más bajas que provocan al
menos una inhibición del crecimiento del 80% cuando se compara con
el control.
Determinación de actividad antifúngica frente a
Cryptococcus neoformans: Se determinaron las CIM mediante el
método de microdilución en caldo. Se disolvió el compuesto de prueba
en DMSO. Se realizó una dilución en serie de dos veces del
compuesto de prueba con DMSO, y se realizó la dilución final con
medio de base de nitrógeno de levaduras (producto de Difco
Laboratories) tamponado hasta pH 7,0 con MOPS 0,165 M. La
concentración final de DMSO no superó el 1%. Se suspendieron las
colonias del hongo de prueba en solución salina fisiológica seguido
por el ajuste hasta de 5,0 x 10^{3} a 2,5 x 10^{4} células/ml
con medio de base de nitrógeno de levaduras tamponado hasta pH 7,0
con MOPS 0,165 M. Se mezclaron en cada pocillo de las placas de
microtitulación 100 \mul de la suspensión fúngica y 100 \mul de
cada disolución de compuesto de prueba diluido, antes de incubar a
35ºC durante 48-72 horas. Cuando se observó un
crecimiento obvio en los pocillos control libres de compuesto, se
determinaron las CIM para el compuesto de prueba. Se definieron las
CIM como las concentraciones de compuesto más bajas que provocan al
menos una inhibición del crecimiento del 50% cuando se compara con
el control tal como se midieron mediante la absorción de luz a 485
nm.
Determinación de actividad antifúngica frente a
Aspergillus: Se determinaron las CIM mediante el método de
microdilución en caldo. Se disolvió el compuesto de prueba en DMSO.
Se realizó una dilución en serie de dos veces del compuesto de
prueba con DMSO, y después se realizó la dilución final con medio
RPMI 1640 (producto de Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) que
estaba tamponado hasta pH 7,0 con MOPS 0,165 M. La concentración
final de DMSO no superó el 1%. Se suspendieron las colonias del
hongo de prueba en solución salina fisiológica seguido por el
ajuste hasta aproximadamente 1,0 x 10^{4} células/ml con medio
RPMI 1640 que estaba tamponado hasta pH 7,0 con MOPS 0,165 M. Se
mezclaron en cada pocillo de las placas de microtitulación 100
\mul de la suspensión fúngica y 100 \mul de cada disolución de
compuesto de prueba diluido, antes de incubar a 30ºC durante
24-72 horas. Cuando se observó un crecimiento obvio
en los pocillos control libres de compuesto, se determinaron las
CIM para el compuesto de prueba. Se definieron las CIM como las
concentraciones de compuesto más bajas que provocan al menos una
inhibición del crecimiento del 80% cuando se compara con el
control.
Las actividades antifúngicas de los compuestos
son más potentes cuanto mas bajos sean los valores de CIM.
Los resultados de las pruebas de actividad
antifúngica del compuesto A se muestran en la tabla \alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se muestra en la tabla anterior, el
compuesto mostró una actividad antifúngica excelente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
formulación
Se disuelve el compuesto 1 de prueba (500 mg) en
agua destilada para inyección (25 ml), se pasa a través de un filtro
esterilizante y se seca por congelación. Se prepara así una
preparación secada por congelación para inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes antifúngicos de triazol solubles en
agua mostrados por la fórmula general (I), es decir, la presente
invención, son sumamente solubles en agua y ejercen actividades
antifúngicas mediante la rápida escisión del resto éster. Además,
los compuestos de la presente invención son seguros. Por tanto,
estos agentes son útiles como agentes terapéuticos (particularmente
como agentes antifúngicos para inyección).
Claims (49)
1. Compuesto de triazol de fórmula general (I) o
una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
en los
que,
X representa un grupo de fórmula general
(II),
(en la
que,
Ar representa un grupo arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
un átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} halogenado, y
R^{1} representa un grupo residual orgánico,
siempre que el compuesto de fórmula X-OH tenga
actividad antifúngica),
L representa un grupo de fórmula general
-L^{a}-L^{b}-
\vskip1.000000\baselineskip
(en la
que,
L^{a} representa un enlace sencillo, un átomo
de oxígeno, un grupo arilo C_{6}-C_{10} que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, un grupo
heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha, o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \alpha, y
L^{b} representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \alpha), y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcanoílo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \beta, un grupo de
fórmula -C(O)-NR^{2}R^{3} (en
la que, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de
nitrógeno) o un grupo -P(-O)(OH)_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
<grupo de sustituyentes \alpha>
un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino, un grupo
dialquil C_{1}-C_{6}-amino, un
grupo amino-alquilo C_{1}-C_{6},
un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo dialquil
C_{1}-C_{6}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo
-O-P(=O)(OH)_{2}, y un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
-O-P(=0)(OH)_{2}, y
\vskip1.000000\baselineskip
<grupo de sustituyentes \beta>
un grupo hidroxilo, un grupo
-Q-NR^{2'}R^{3'} [en el que, Q
representa un enlace sencillo o un grupo carbonilo, y R^{2'} y
R^{3'} son iguales o diferentes y representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{2'} y R^{3}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de
nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que contiene átomo(s) de
nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupo(s) alquilo C_{1}-C_{6}
igual(es) o diferente(s))], un grupo carboxilo, un
grupo -O-P(=O)(OH)_{2} y un
grupo -SO_{3}H.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en
los que L^{a} representa un grupo arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es)
o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha.
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, un grupo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha, o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es)
o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha.
3. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en
los que el átomo de carbono en el grupo de
-L^{a}- al que está unido el grupo de
fórmula X-O-C(=O)- y el
átomo de carbono en el grupo de -L^{a}- al
que está unido el grupo de fórmula
-L^{b}-O-R son
adyacentes entre sí.
4. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en los que L^{b} representa un grupo
metileno o un grupo metileno que está sustituido con 1 ó 2
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \alpha.
5. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en los que L representa un
grupo-(o-fenilen)-CH_{2}-
o un grupo
-(o-fenilen)-CH_{2}-
que está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \alpha.
6. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en
los que L representa un grupo
-(o-fenilen)-CH_{2}-
que está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste
en el grupo de sustituyentes \alpha.
7. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en los que R representa un átomo de
hidrógeno.
8. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en los que R representa un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \beta.
9. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en los que R representa un grupo
-P(=O)(OH)_{2}.
10. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en los que el grupo de sustituyentes
\alpha representa el grupo de sustituyentes \alpha1 que consiste
en un grupo metilo, un grupo metoxilo, un átomo de halógeno, un
grupo ciano y un grupo
-CH_{2}-O-P(=O)(OH)_{2}.
11. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en los que el grupo de sustituyentes
\beta representa el grupo de sustituyentes \beta1 que consiste
en un grupo amino, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino y un grupo
dialquil C_{1}-C_{6}-amino.
12. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 11,
en los que el grupo de sustituyentes \beta representa un grupo
dialquil C_{1}-C_{6}-amino.
13. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 12,
en los que el grupo de sustituyentes \beta representa un grupo
N,N-dimetilamino.
14. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en los que el grupo de sustituyentes
\beta representa un grupo carboxilo.
15. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en los que el grupo de sustituyentes
\beta representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que
contiene átomo(s) de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que
contiene átomo(s) de nitrógeno puede estar opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupo(s) alquilo
C_{1}-C_{6} igual(es) o
diferente(s)).
16. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 15,
en los que el grupo de sustituyentes \beta representa un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de
nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que contiene átomo(s) de
nitrógeno está sustituido con 1 ó 2 grupo(s) alquilo
C_{1}-C_{6} igual(es)
o diferente(s)).
o diferente(s)).
17. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 16,
en los que el grupo de sustituyentes \beta representa un grupo
4-metil-1-piperazinilo.
18. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en los que el grupo de sustituyentes
\beta representa un grupo de fórmula
-C(O)-W [en la que, W representa
un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene
átomo(s) de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que contiene
átomo(s) de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido
con 1 ó 2 grupo(s) alquilo C_{1}-C_{6}
igual(es) o diferente(s))].
19. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 18,
en los que el grupo de sustituyentes \beta representa un grupo de
fórmula -C(O)-W^{1} (en la que,
W^{1} representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que
contiene átomo(s) de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico que
contiene átomo(s) de nitrógeno está sustituido con 1 ó 2
grupo(s) alquilo C_{1}-C_{6}
igual(es) o diferente(s))].
20. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 19,
en los que el grupo de sustituyentes \beta representa un grupo
(4-metil-1-piperazinil)carbonilo.
21. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
general (III),
[en la
que,
Ar^{1} representa un grupo fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo,
Ar^{2} representa un grupo fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, un grupo heteroarilo monocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, un grupo naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, un grupo heteroarilo monocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, un grupo naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
E representa un grupo metileno o un grupo de
fórmula -S(O)_{n1}- (en la
que, n1 es un número entero de desde 0 hasta 2),
A^{1} representa un grupo cicloalquilo
C_{4}-C_{7} o un grupo heterociclilo,
R^{4} y R^{5} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
G representa un grupo de fórmula (Ga)
(Ga)-(CO)_{p}-(R^{6}C=CR^{7})_{q}-(C\equivC)_{r}-(R^{8}C=CR^{9})_{s}-
(en la
que,
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} representan
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 átomo(s) de halógeno igual(es)
o diferente(s),
p es un número entero de 0 ó 1,
q es un número entero de desde 0 hasta 3, y
r y s son independientemente un número entero de
desde 0 hasta 2), o
G representa un grupo de fórmula (Gb))
(Gb)-\Phi-CO-NR^{\Psi}-T-
(en la
que,
\phi representa un grupo fenileno que puede
estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro, o un grupo naftileno que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro, o un grupo naftileno que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro,
R^{\Psi} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y
T representa un enlace sencillo o un grupo
alquileno C_{1}-C_{8} de cadena lineal o
ramificada)],
\vskip1.000000\baselineskip
<grupo de sustituyentes \gamma>
un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, un
grupo carboxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5
grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \zeta, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \zeta, un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \zeta, un grupo alcanoiloxilo
C_{2}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \zeta, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, un grupo alcanoilamino
C_{2}-C_{5}, un grupo de fórmula
-C(O)-NR^{2a}R^{3a} (en la
que, R^{2a} y R^{3a} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{2a} y R^{3a}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene
átomo(s) de nitrógeno, un grupo de fórmula
-S(O)_{\mu 1}-R^{\zeta
1} (en la que, \mu1 es un número entero de desde 0 hasta 2 y
R^{\zeta 1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o
diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en
el grupo de sustituyentes \eta), un grupo de fórmula
-S(O)_{\mu
2}-O-R^{\zeta 2} (en la que,
\mu2 es un número entero de desde 0 hasta 2 y R^{\zeta 2}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \eta), un grupo de
fórmula -O-S (O)_{\mu
3}-R^{\zeta 3} (en la que, \mu3 es un número
entero de desde 0 hasta 2 y R^{\zeta 3} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \eta), un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo pirazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo triazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo tetrazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6},
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \eta), un grupo imidazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo pirazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo triazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo tetrazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \delta, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
<grupo de sustituyentes \delta>
un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está sustituido con de 1 a 5
átomo(s) de halógeno igual(es) o diferente(s),
y un átomo de halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
<grupo de sustituyentes \zeta>
un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo ciano, y un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
<grupo de sustituyentes \eta>
un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 21,
en los que Ar^{2} representa un grupo fenilo que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo
heteroarilo monocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con
de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de
sustituyentes \gamma,
E representa un grupo de fórmula
-s(O)_{n1}- (en la que, n1 es
un número entero de desde 0 hasta 2),
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4},
G representa un grupo de fórmula (Ga')
(Ga')-(CO)_{p'}-(R^{6'}C=CR^{7'})_{q'}-(C\equivC)_{r'}-(R^{8'}C=CR^{9'})_{s'}-
(en la
que,
R^{6'}, R^{7'}, R^{8'} y R^{9'}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomo(s) de halógeno
igual(es) o diferente(s),
p' es un número entero de 0 ó 1, y
q', r' y s' son independientemente un número
entero de desde 0 hasta 2).
23. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 22,
en los que X representa un grupo de fórmula general (IV).
24. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 21,
en los que
E representa un grupo metileno,
A^{1} representa un grupo seleccionado del
grupo que consiste en
G representa un grupo de fórmula (Ga'')
(Ga'')-(HC=CH)_{q}-(C\equivC)_{r}-(HC=CH)_{s''}-
(en la que, q'' es un número entero
de desde 0 hasta 3, y r'' y s'' son independientemente un número
entero de desde 0 hasta 2, siempre que el total de q'', r'' y s''
sea de 3 o
menos).
25. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 24,
en los que X representa un grupo de fórmula general (V).
26. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 21,
en los que
Ar^{2} representa un grupo naftilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo heteroarilo bicíclico condensado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
E representa un grupo de fórmula
-S(O)_{n1}- (en la que, n1 es
un número entero de desde 0 hasta 2),
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{5} representa un átomo de hidrógeno,
G representa un grupo de fórmula (Ga')
(Ga')-(CO)_{p'}-(R^{6'}C=CR^{7'})_{q'}-(C\equivC)_{r'}-(R^{8'}C=CR^{9'})_{s'}-
(en la
que,
R^{6'}, R^{7'}, R^{8'} y R^{9'}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar
opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomo(s) de halógeno
igual(es) o diferente(s),
p' es un número entero de 0 ó 1, y
q', r' y s' son independientemente un número
entero de desde 0 hasta 2).
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 21,
en los que
Ar^{2} representa un grupo fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma, o un grupo naftilo que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \gamma,
E representa un grupo metileno o un átomo de
azufre,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, y
G representa un grupo de fórmula (Gb)
(Gb)-\Phi-(-CO-NR^{\Psi}-T-
(en la
que,
\phi representa un grupo fenileno que puede
estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s)
igual(es) o diferen-
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro, o un grupo naftileno que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro,
te(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro, o un grupo naftileno que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de flúor y un átomo de cloro,
R^{\Psi} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y
T representa un enlace sencillo o un grupo
alquileno C_{1}-C_{8} de cadena lineal o
ramificada).
\newpage
28. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
(VI).
29. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
(VII).
30. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
(VIII).
31. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
(IX).
\newpage
32. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
(X).
33. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
(XI).
34. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
(XII).
35. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en los que X representa un grupo de fórmula
(XIII).
36. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, de
fórmula general (I'):
en la que X' representa un grupo de
fórmula general
(II'):
[en la
que,
Ar^{0} representa un grupo arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente
sustituido con grupo(s) seleccionado(s) del grupo que
consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} halogenado, y
R^{1'}representa un grupo residual
orgánico]
siempre que el compuesto de fórmula
X'-OH tenga actividad antifúngica,
L' representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
selecciona-
do(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito a continuación en el presente documento, un grupo -O-(alquileno C_{2}-C_{3}) que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito a continuación en el presente documento, un grupo (aril C_{6}-C_{10} sustituido de manera adyacente)-CH_{2}- que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s)
del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito a continuación en el presente documento, o un grupo (cicloalquil C_{3}-C_{7} sustituido de manera adyacente)-CH_{2}- que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito a continuación en el presente documento, y
do(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito a continuación en el presente documento, un grupo -O-(alquileno C_{2}-C_{3}) que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito a continuación en el presente documento, un grupo (aril C_{6}-C_{10} sustituido de manera adyacente)-CH_{2}- que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s)
del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito a continuación en el presente documento, o un grupo (cicloalquil C_{3}-C_{7} sustituido de manera adyacente)-CH_{2}- que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \alpha0 descrito a continuación en el presente documento, y
R' representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 grupo(s) seleccionado(s) del
grupo que consiste en el grupo de sustituyentes \beta0, o un grupo
-P(-O)(OH)_{2},
el grupo de sustituyentes \alpha0 representa
un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo hidroxilo, un grupo -NR^{20}R^{30}
(en el que, R^{20} y R^{30} representan independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}), un grupo de fórmula
-(alquil
C_{1}-C_{6})NR^{20}R^{30} (en el que,
R^{20} y R^{30} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), un grupo carboxilo, un grupo de fórmula
-OP(O)(OH)_{2} y un grupo de fórmula
-(alquil
C_{1}-C_{6})OP(O)(OH)_{2},
y
el grupo de sustituyentes \beta0 representa un
grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un
grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo
-O-P(O)(OH)_{2} y un
grupo de fórmula -SO_{3}H.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Dihidrogenofosfato de
4-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-4-oxobutilo,
dihidrogenofosfato de
4-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]-2,2-dimetil-4-oxobutilo,
dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilo,
dihidrogenofosfato de
4-ciano-2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilo,
dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-4-fluorobencilo,
dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-5-fluorobencilo,
dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-6-fluorobencilo,
dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-6-metilbencilo,
dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-6-metoxibencilo,
dihidrogenofosfato de
[8-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]-1-naftil]metilo,
dihidrogenofosfato de
6-cloro-2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilo,
4-[2-(4-metil-1-piperazinil)acetoxi]butirato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
4-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutiril]oxi]butirato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[[2-(N-metilamino)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[[2-(N,N-dimetilamino)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[[2-(4-metil-1-piperazinil)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[[3-(N-metilamino)propanoil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[(3-(N,N-dimetilamino)propionil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[[3-(4-metil-1-piperazinil)propionil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[[4-(N-metilamino)butiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-((trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
2-[[4-(N,N-dimetilamino)butiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
5-ciano-2-[[2-(N-metilamino)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
5-ciano-2-[[2-(N,N-dimetilamino)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
5-ciano-2-[[2-(4-metil-1-piperazinil)acetoxi]metil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
5-ciano-2-[[3-(N-metilamino)propanoil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
5-ciano-2-[[3-(N,N-dimetilamino)propanoil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
5-ciano-2-[[3-(4-metil-1-piperazinil)propanoil]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
5-ciano-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxobutiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
5-ciano-2-[[4-(N-metilamino)butiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo,
o
5-ciano-2-[[4-(N,N-dimetilamino)butiril]oximetil]benzoato
de
(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propilo
o una sal farmacológicamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Dihidrogenofosfato de
4-ciano-2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilo,
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
39. Dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]bencilo,
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
40. Dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]4-fluorobencilo,
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
41. Dihidrogenofosfato de
2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadienil]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluorofenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propoxi]carbonil]5-fluorobencilo,
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
42. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de triazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 41, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
43. Composición farmacéutica según la
reivindicación 42, formulada para la administración mediante
inyección.
44. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 41, para su uso como un agente antifúngico.
45. Compuesto de triazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 41, para su uso como un agente antifúngico
frente a un hongo del género: Candida, Aspergillus, Cryptococcus,
Mucor, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides,
Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Malassezia,
Pseudallescheria, Sporothrix, Rhinosporidium, Fonsecaea, Wangiella,
Phialophora, Exophiala, Cladosporium, Alternaria, Aureobasidium,
Chaetomium, Curvularia, Drechslera, Mycocentrospora, Phoma,
Hendersonula, Scytalidium, Corynespora, Leptosphaeria, Madurella,
Neotestudina, Sedosporium, Pirenochaeta, Geotrichum, Trichosporon,
Chrysosporium, Coprinus, Schizophyllum, Pneumocystis, Conidiobolus,
Basidiobolus, Paecilomyces, Penicilliun, Acremonium, Fusarium,
Scopulariopsis, Saccharomyces, Cephalosporium, Loboa, Rhizopus,
Rhizomucor o Absidia.
46. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 41, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de infecciones fúngicas.
47. Uso según la reivindicación 46, en el que el
medicamento se formula para la administración mediante
inyección.
48. Uso según la reivindicación 47, en el que el
medicamento se formula para la administración intravenosa.
49. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
46 a 48, en el que la infección fúngica es por un hongo del género:
Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Mucor, Histoplasma,
Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides, Trichophyton,
Epidermophyton, Microsporum, Malassezia, Pseudallescheria,
Sporothrix, Rhinosporidium, Fonsecaea, Wangiella, Phialophora,
Exophiala, Cladosporium, Alternaria, Aureobasidium, Chaetomium,
Curvularia, Drechslera, Mycocentrospora, Phoma, Hendersonula,
Scytalidium, Corynespora, Leptosphaeria, Madurella, Neotestudina,
Sedosporium, Pirenochaeta, Geotrichum, Trichosporon, Chrysosporium,
Coprinus, Schizophyllum, Pneumocystis, Conidiobolus, Basidiobolus,
Paecilomyces, Penicilliun, Acremonium, Fusarium, Scopulariopsis,
Saccharomyces, Cephalosporium, Loboa, Rhizopus, Rhizomucor o
Absidia.
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