ES2314200T3 - Una combinacion de un antagonista de nmda e inhibidores de esterasa de acetilcolina par ael tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
Una combinacion de un antagonista de nmda e inhibidores de esterasa de acetilcolina par ael tratamiento de la enfermedad de alzheimer. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de una composición que comprende: (a) una cantidad eficaz de uno o más inhibidor(es) de acetilcolinesterasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) una cantidad eficaz de uno o más antagonista(s) de NMDA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del deterioro cognitivo suave o demencia en conexión con Alzheimer de moderado a severo.
Description
Una combinación de un antagonista de NMDA e
inhibidores de esterasa de acetilcolina para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona un tratamiento
para el deterioro cognitivo suave (MCI) y para la demencia de
diferentes tipos tales como demencia de tipo Alzheimer, mediante la
administración de medicamentos que tienen un mecanismo dual de
acción.
La demencia de diferente origen es un problema
creciente en el mundo. Entre los ancianos, la enfermedad de
Alzheimer es el tipo más común de demencia. La prevalencia de la
enfermedad supera el 2% de la gente de 65-70 años a
hasta el 20% de la gente con 80 años o más. Aunque quizás no sea
solo el factor que contribuye, la mayor esperanza de vida y el
aumento de población anciana explica el aumento en la frecuencia de
la enfermedad.
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad
neurodegenerativa de lenta progresión caracterizada por la pérdida
significativa de función en más de un dominio cognitivo. Son comunes
las enfermedades asociadas como enfermedad psiquiátrica y cambio en
el comportamiento o personalidad.
En la actualidad, la enfermedad no tiene cura.
El tratamiento actual brinda a algunos pacientes un retraso en los
síntomas, a otros una modesta mejora cognitiva y una mejora
dramática a solo un pequeño número de pacientes. Una más lenta
progresión de la enfermedad también es deseable para mejorar la
calidad de vida para el paciente y los familiares de los pacientes.
Sin embargo, la experiencia con el tratamiento actual con terapia de
Alzheimer, todavía el 30% de los pacientes no responden al
tratamiento. Por consiguiente, existe una gran necesidad de mejora
en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Los mecanismos detrás de los diferentes tipos de
demencia, que incluye la enfermedad de Alzheimer, no se entienden
completamente. De los medicamentos disponibles para el tratamiento,
que actualmente solo ralentiza la progresión de la enfermedad,
representan diferentes mecanismos de acción en el sistema nervioso
central.
Un grupo de medicamentos están representados por
los inhibidores de acetilcolinesterasa, de los cuales, medicamentos
como Donepezil, Rivastigmina, Galantamina y Tacrina son compuestos
farmacéuticos que tienen esta actividad particular. Los inhibidores
de acetilcolinesterasa están aprobados actualmente en muchos países
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de suave a
moderada.
Otro grupo de medicamentos son los antagonistas
de NMDA, de los cuales, la Memantina es una representante. La
Memantina se aprobó recientemente en la UE para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer de moderada severa a severa.
Aunque de muy diferentes mecanismos de acción,
ambos tipos de medicamentos son útiles en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, aunque en diferentes etapas de la
progresión de la enfermedad.
La invención proporciona así el tratamiento
combinado de un paciente que sufre de un deterioro cognitivo suave
o demencia en conexión con Alzheimer de moderado a severo, con un
primer componente que es un(os) inhibidor(es) de
acetilcolinesterasa y un segundo componente que es un antagonista de
NMDA.
Los inhibidores de acetilcolinesterasa incluyen,
aunque no están limitados a:
Donepezil, un compuesto conocido descrito en los
documentos EP 296560 y US 4895841.
El uso de la Galantamina en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer se describe en los documentos EP236684 y US
4663318.
Rivastigmina como se describe en las solicitudes
nacionales correspondientes a los documentos US 5602176 y GB
2203040.
Tacrina como se usa en el tratamiento del estado
de déficit colinérgico, tal como la enfermedad de Alzheimer, se
describe en los documentos EP 328535 y US 4816456.
De forma similar, cuando la invención se
considera en su más amplio sentido, el segundo componente es un
compuesto que funciona como un antagonista o antagonista parcial de
NMDA, de cuyos ensayos, como Ebert et al European
Journal of Pharmacology 1997, 333,
99-104, existe para determinar esta actividad.
Compuestos distintos de los compuestos mencionados en este
documento tienen el efecto deseado. Se pretende incluir compuestos
que muestran antagonismo en el ensayo descrito anteriormente.
En la presente invención, se incluye la
combinación de un compuesto del grupo de inhibidores de
acetilcolinesterasa con un compuesto del grupo de antagonistas de
NMDA. Asimismo, la combinación de dos compuestos del primer grupo
con uno o dos o los compuestos seleccionados del segundo grupo, está
también dentro de la presente invención y viceversa.
Mientras todas las combinaciones de compuestos
del primer y segundo grupo son útiles, las siguientes combinaciones
se consideran como las combinaciones preferidas:
Memantina/Donepezil, Memantina/Galantamina,
Memantina/Rivastigmina y Memantina/Tacrina.
Donde los compuestos existen como diferentes
polimorfos, isómeros, enantiómeros o tautómeros, la presente
invención también abarca estas variaciones además de diferentes
sales o solvatos, etc.
Los metabolitos activos de los compuestos
descritos también se abarcan por la invención.
Las características de la Enfermedad de
Alzheimer son algunos de los siguientes síntomas que se dan:
- -
- Demencia
- -
- Déficit de cognición (tales como de lenguaje, memoria, habilidades motoras y percepción, es decir, afasia, apraxia, agnosia)
- -
- Empeoramiento progresivo de la memoria y funciones cognitivas
Algunos de los siguientes síntomas asociados
pueden darse con frecuencia:
Depresión, insomnio, incontinencia, delirios,
ilusión, alucinaciones, arrebatos emocionales o físicos, gritos,
andar sin rumbo, agresión, agitación, apatía, ingesta anormal de
alimentos, trastornos sexuales y pérdida de peso.
Tono motor aumentado, mioclonía o trastorno de
la marcha, en las últimas etapas de la progresión de la
enfermedad.
Como la enfermedad de Alzheimer no tiene cura en
la actualidad, la complejidad de la progresión de la enfermedad y
los síntomas asociados a menudo da lugar a una multiplicidad de
enfermedades, todas las cuales necesitan tratamiento médico. Dichos
regímenes de tratamiento y efectos secundarios son difíciles de
administrar para los pacientes además de para los cuidadores.
Por consiguiente, un resultado positivo de un
tratamiento de Alzheimer es una función cognitiva mejorada. Una
progresión más lenta de la enfermedad, o un retraso en la progresión
normal de la enfermedad, es un resultado positivo de un
tratamiento.
Las mejoras podrían medirse también en los
síntomas secundarios o asociados de carácter más psiquiátrico. El
consumo disminuido o paro completo en el consumo de, por ejemplo,
medicación antipsicótica, antidepresiva, tranquilizante o sedante,
serán también señales de una respuesta positiva al tratamiento de la
causa inicial de la demencia, es decir, la Enfermedad de
Alzheimer.
Cuando el tratamiento de combinación se evalúa,
podría evaluarse un efecto sinergístico de la administración
combinada y podría disminuirse la dosis total del tratamiento de
combinación de compuestos individuales respecto a las dosis usadas
para la administración del compuesto solo.
La presente invención cubre el tratamiento del
deterioro cognitivo suave y la demencia en conexión con la
enfermedad de Alzheimer de moderada a severa.
En el contexto de esta invención, el deterioro
cognitivo suave se caracteriza por síntomas definidos por
Petersen
et al.
et al.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz de los ingredientes activos, en
forma de sal de adición de ácido o base o forma de base, se combina
en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la
forma de preparación deseada para la administración. Estas
composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de
dosificación unitaria, adecuada para la administración oral, nasal,
rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones de forma de dosificación oral,
puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos normales,
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
similares en el caso de preparados líquidos orales tales como
suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y comprimidos. Por su facilidad en la administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la más ventajosa forma
unitaria de dosificación oral, en cuyo caso se emplean obviamente
los vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones
parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al
menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por
ejemplo, para ayudar a la solubilidad.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma
unitaria de dosificación para facilitar la administración y la
uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como
se usa en la memoria y reivindicaciones de este documento, se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el
efecto terapéutico deseado, asociado con el vehículo farmacéutico
necesario. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son
comprimidos (que incluyen comprimidos marcados o recubiertos),
cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, disoluciones o
suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y
múltiples separados de los mismos.
El antagonista de NMDA puede administrarse
antes, durante o después de la administración del inhibidor de
acetilcolinesterasa con tal que el tiempo entre la administración
del inhibidor de acetilcolinesterasa y la administración del
inhibidor de acetilcolinesterasa sea tal que los ingredientes se
dejen actuar de forma sinergística en el CNS.
Cuando se prevé la administración simultánea de
antagonista de NMDA y un inhibidor de acetilcolinesterasa, una
composición que contiene tanto un inhibidor de acetilcolinesterasa
como un antagonista de NMDA puede ser particularmente conveniente.
Las composiciones pueden prepararse como se describe anteriormente
en este documento.
La administración simultánea puede también
llevarse a cabo mediante la administración de los ingredientes
activos en dos formas de dosificación unitaria separadas.
Cuando se prevé la administración secuencial del
antagonista de NMDA, la composición farmacéutica puede comprender,
por ejemplo, un equipo que incluye formas discretas de dosificación
unitaria que contienen el antagonista de NMDA y formas discretas de
dosificación unitaria que contienen un inhibidor de
acetilcolinesterasa, contenidas todas en el mismo envase o paquete,
por ejemplo, un blister.
La selección de dosificación del primer y
segundo componente es la que da alivio al paciente de los síntomas
de la enfermedad. La dosificación depende de varios factores tales
como la potencia de los compuestos seleccionados, el modo de
administración, la edad y peso del paciente, la gravedad de la
enfermedad a tratar y similares. Se considera que es la habilidad
del experto, y puede consultarse bibliografía adecuada para las
dosificaciones recomendadas para cada compuesto.
La dosificación oscila para el antagonista de
NMDA, Memantina son 0,1 mg-500 mg de ingrediente
activo por dosificación. Más preferido son 1-50 mg
y lo más preferido son 2-25 mg. Actualmente, la
dosificación preferida administrada es 20 mg.
La dosificación del segundo componente, el
inhibidor de acetilcolinesterasa, dependerá de la dosificación del
antagonista de NMDA administrado o viceversa. La dosificación media
diaria del inhibidor de acetilcolinesterasa es de 0,1 mg -500 mg de
ingrediente activo por dosificación. Más preferido es
1-50 mg y lo más preferido es 2-25
mg. Actualmente, el régimen de dosificación para el inhibidor de
acetilcolinesterasa disponible es el siguiente:
Claims (4)
1. El uso de una composición que comprende:
- (a)
- una cantidad eficaz de uno o más inhibidor(es) de acetilcolinesterasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (b)
- una cantidad eficaz de uno o más antagonista(s) de NMDA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del deterioro cognitivo suave o
demencia en conexión con Alzheimer de moderado a
severo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el componente (a) se selecciona del grupo que consiste en Tacrina,
Donepezil, Rivastigmina y Galantamina y sus mezclas.
3. El uso según las reivindicaciones
1-2, en el que el componente (a) es Donepezil.
4. El uso según las reivindicaciones
1-3, en el que el componente (a) es Memantina.
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