ES2315763T3 - Estrogenos como agentes antimitoticos. - Google Patents

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Abstract

Utilización de un producto para la fabricación de un medicamento para inhibir la estimulación excesiva o anormal de células endoteliales en un humano o animal, comprendiendo dicho producto 2-metoxiestradiol.

Description

Estrógenos como agentes antimitóticos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por una estimulación excesiva o anormal de las células endoteliales y/o metástasis tumorales.
La mitosis celular es un proceso multietapa que incluye la división y replicación celular (Alberts, B. y otros, en "The Cell" ("La Célula"), pp. 652-661 (1989); Stryer, E. Biochemistry ("Bioquímica") (1988)). La mitosis se caracteriza por el movimiento intracelular y la segregación de organelas, que incluyen husos mitóticos y cromosomas. El movimiento y segregación de organelas están facilitados por la polimerización de la proteína celular tubulina. Los microtúbulos se forman a partir de la polimerización de \alpha y \beta tubulina y de la hidrólisis de GTP. La formación de microtúbulos es importante para la mitosis celular, la locomoción celular, y el movimiento de estructuras celulares altamente especializadas, tales como cilios y flagelos.
Los microtúbulos son estructuras extremadamente lábiles que son sensibles a una variedad de fármacos antimitóticos químicamente no relacionados. Por ejemplo, la colchicina y el nocadazol son fármacos antimitóticos que se unen a la tubulina e inhiben la polimerización de la tubulina (Stryer, E. Biochemistry (1988)). Cuando se utiliza sola o conjuntamente con otros fármacos terapéuticos, la colchicina se puede utilizar para tratar el cáncer (WO-9303729-A, publicada el 4 de marzo de 1993; J03240726-A, publicada el 28 de octubre de 1991), alterar la función neuromuscular, modificar la presión sanguínea, incrementar la sensibilidad a compuestos que afectan a la función neuronal simpática, disminuir la respiración, y aliviar la gota (Physician's Desk Reference, Vol. 47, p. 1487, (1993)).
Se ha descrito que el estradiol y los metabolitos de estradiol, tales como el 2-metoxiestradiol, inhiben la división celular (Seegers, J.C. y otros, J. Steroid Biochem. 32, 797-809 (1989); Lottering, M-L. y otros, Cancer Res. 52, 5926-5923 (1992); Spicer, L.J. y Hammond, J.M., Mol. and Cell. Endo. 64, 119-126 (1989); Rao, P.N. and Engelberg, J. Exp. Cell Res. 48, 71-81 (1967)). Sin embargo, la actividad es variable y depende de un conjunto de condiciones in vitro. Por ejemplo, el estradiol inhibe la división celular y la polimerización de tubulina en algunas condiciones in vitro (Spicer, L.J. y Hammond, J.M., Mol. and Cell. Endo. 64, 119-126 (1989); Ravindra, R., J. Indian Sci. 64(c) (1983)), pero no en otras (Lottering, M-L. y otros, Cancer Res. 52, 5926-5923 (1992); Ravindra, R., J. Indian Sci. 64(c) (1983)). Los metabolitos de estradiol, tales como el 2-metoxiestradiol, inhibirán la división celular en condiciones in vitro seleccionadas, dependiendo de si está presente el aditivo de cultivo celular rojo de fenol y hasta qué grado las células han sido expuestas a estrógeno. (Seegers, J.C. y otros, Joint NCI-IST Symposium. Biology and Therapy of Breast Cancer ("Biología y Terapia del Cáncer de Mama"). 9/25-9/27, 1989, Génova, Italia, Abstract A58).
Crum R. y otros (Science (1985), 230:1375) dan a conocer la existencia de una nueva clase de esteroides que presentan actividad angiostática solamente en presencia de heparina o de un fragmento de la misma. Fotsis, T. y otros (Nature (1994), 368: 237) indican que el 2-metoxiestradiol inhibe la angiogénesis y suprime el crecimiento tumoral, publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.
Numerosas enfermedades se caracterizan por una mitosis celular anormal. Por ejemplo, la mitosis celular no controlada es una característica distintiva del cáncer. Además, la mitosis celular es importante para el desarrollo normal del embrión, la formación del cuerpo lúteo, la cicatrización de heridas, en respuestas inflamatorias e inmunes, angiogénesis y enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
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Características de la invención
La presente invención da a conocer el uso de un producto para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la estimulación excesiva o anormal de las células endoteliales en un humano o un animal, comprendiendo dicho producto 2-metoxiestradiol. Preferiblemente, la estimulación excesiva o anormal está asociada con la ateroesclerosis.
La presente invención también da a conocer el uso de un producto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de metástasis tumorales, comprendiendo dicho producto 2-metoxiestradiol.
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Descripción de las realizaciones preferidas
En primer lugar, se describen los dibujos.
La figura 1 es un gráfico que muestra la inhibición de la polimerización de tubulina por el 2-metoxiestradiol, descrita a continuación en el Ejemplo 1.
La figura 2 es un gráfico que muestra la inhibición de la unión de colchicina a tubulina mediante el 2-metoxiestradiol, descrita a continuación en el Ejemplo 2.
La figura 3 representa: I. colchicina, 2-metoxiestradiol y combretastatina A-4, y II. varios derivados de estradiol que comprenden colchicina (a-c) o combretastatina A-4 (d) fragmentos estructurales, tales como los descritos a continuación.
Compuestos según la invención
Tal como se describe a continuación, entre los compuestos que son útiles según la presente invención se incluyen 2-metoxiestradiol.
Sin limitarse a un mecanismo o teoría específicos, parece que ciertos compuestos que se conocen por inhibir la formación de microtúbulos, se unen a la tubulina y muestran propiedades antimitóticas, tales como la colchicina y la combretastatina A-4, comparten ciertas similitudes estructurales con el estradiol. La figura 3 muestra las fórmulas moleculares de estradiol, colchicina, combretastatina A-4, y derivados mejorados de estradiol que se unen a tubulina e inhiben el ensamblaje de microtúbulos y muestran propiedades antimitóticas. Las fórmulas moleculares están dibujadas y orientadas para enfatizar las similitudes estructurales entre las estructuras cíclicas o colchicina, combretastatina A-4, estradiol, y ciertos derivados de estradiol. Los derivados de estradiol se forman por la incorporación de fragmentos estructurales de colchicina o combretastatina A-4 en el esqueleto esteroidal del estradiol.
La figura 3, parte I, representa las fórmulas químicas de colchicina, 2-metoxiestradiol y combretastatina A-4.
Actividad antimitótica in situ
La actividad antimitótica se evalúa in situ mediante la prueba de la capacidad de un derivado de estradiol mejorado de inhibir la proliferación de nuevas células de los vasos sanguíneos (angiogénesis). Un ensayo adecuado es el ensayo de membrana corialantoica (CAM) de embrión de pollo descrito por Crum y otros, Science 230:1375 (1985). Véase también, la Patente de Estados Unidos 5.001.116, que describe el ensayo CAM. Brevemente, los embriones de pollo fertilizados se extraen de su cascarón en el día 3 ó 4, y en la membrana corialantoica se implanta un disco de metilcelulosa que contiene el fármaco. Los embriones se examinan 48 horas después y, si alrededor del disco de metilcelulosa aparece una zona avascular clara, se mide el diámetro de esta zona. Utilizando este ensayo se observó que un disco de 100 mg del derivado de estradiol 2-metoxiestradiol inhibía la mitosis celular y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos después de 48 horas. Este resultado indica que la acción antimitótica del 2-metoxiestradiol puede inhibir la mitosis celular y la angiogénesis.
Actividad antimitótica in vitro
La actividad antimitótica se puede evaluar ensayando la capacidad de un derivado de estradiol de inhibir la polimerización de tubulina y el ensamblaje de microtúbulos in vitro. El ensamblaje de microtúbulos se sigue en un espectrofotómetro Gilford (modelo 250 ó 2400S) equipado con controladores electrónicos de temperatura. Una mezcla de reacción (todas las concentraciones se refieren a un volumen final de reacción de 0,25 \mul) contiene 1,0 M de glutamato monosódico (pH 6,6), 1,0 mg/ml (10 \muM) de tubulina, 1,0 mM de MgCl_{2}, 4% (v/v) de dimetilsulfóxido y 20-75 \muM de una composición a probar. Las mezclas de reacción de 0,24 ml se incuban durante 15 minutos a 37ºC y, a continuación, se enfrían sobre hielo. Tras la adición de 10 \mul de 2,5 mM de GTP, la mezcla de reacción se transfiere a una cubeta a 0ºC, y se establece una línea base. A tiempo cero, el controlador de temperatura del espectrofotómetro se fija a 37ºC. El ensamblaje de microtúbulos se evalúa mediante el incremento de turbidez a 350 nm. Alternativamente, la inhibición del ensamblaje de microtúbulos se puede seguir mediante microscopía electrónica de transmisión, tal como se describe a continuación en el Ejemplo 2.
Indicaciones
La presente invención se puede utilizar para tratar cualquier enfermedad caracterizada por una mitosis celular anormal. Dichas enfermedades son producto de una estimulación anormal de células endoteliales (por ejemplo, ateroesclerosis), y metástasis tumoral.
Síntesis de derivados de estradiol mejorados
Los compuestos conocidos que se utilizan según la presente invención y los precursores de los compuestos se pueden adquirir en, por ejemplo, Sigma Chemical Co., St. Louis, Steroloids and Research Plus. Otros compuestos según la presente invención se pueden sintetizar según métodos conocidos a partir de precursores disponibles públicamente.
La síntesis química de estradiol se ha descrito (Eder, V. y otros, Ber 109, 2948 (1976); Oppolzer, D.A. y Roberts, D.A., Helv. Chim. Acta, 63, 1703, (1980)). Se conocen métodos sintéticos para formar anillos de siete miembros en compuestos multicíclicos (Nakamuru, T. y otros, Chem. Pharm. Bull. 10, 281 (1962); Sunagawa, G. y otros, Chem. Pharm. Bull. 9, 81 (1961); Van Tamelen, E.E. y otros, Tetrahedran 14, 8-34 (1961); Evans, D.E. y otros, JACS 103, 5813 (1981)). Los técnicos en la materia apreciarán que la síntesis química de estradiol se puede modificar para incluir anillos de 7 miembros realizando las modificaciones apropiadas en los materiales de partida, de manera que el cierre del anillo proporciona anillos de siete miembros. El estradiol o los derivados de estradiol se pueden modificar para incluir grupos químicos laterales apropiados según la presente invención mediante métodos químicos conocidos (The Merck Index ("El Índice Merck"), Edición 11, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, Estados Unidos (1989), pp. 583-584).
Administración
Las composiciones descritas anteriormente se pueden proporcionar como formulaciones fisiológicamente aceptables utilizando técnicas conocidas, y estas formulaciones se pueden administrar por rutas estándares. En general,
las combinaciones se pueden administrar por ruta tópica, oral, rectal o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular). Además, las combinaciones se pueden incorporar en polímeros biodegradables que permiten la liberación controlada, estando los polímeros implantados próximos a donde se desea la liberación. Los
polímeros biodegradables y su utilización se describen con detalle en Brem y otros, J. Neurosurg. 74:441-446
(1991).
La dosis de la composición dependerá de la condición a tratar, el derivado concreto utilizado, y otros factores clínicos, tales como el peso y la condición del paciente y la ruta de administración del compuesto. Sin embargo, para la administración oral en humanos, una dosis de 0,01 a 100 mg/kg/día, preferiblemente 0,01-1 mg/kg/día, es generalmente suficiente.
Entre las formulaciones se incluyen aquéllas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), vaginal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradermal, intraocular, intratraqueal y epidural). Las formulaciones se pueden presentar de manera práctica en forma de dosis unitarias y se pueden preparar mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Dichas técnicas incluyen la etapa de poner en contacto el principio activo y el/los vehículo(s) farmacéutico(s) o excipiente(s). En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y, a continuación, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, píldoras o pastillas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite y como un bolo, etcétera.
Una pastilla se puede fabricar mediante comprensión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes complementarios. Las pastillas comprimidas se pueden preparar mediante la compresión, en una máquina adecuada, del principio activo en forma libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente activo de superficie o dispersante. Las pastillas moldeadas se pueden obtener mediante el moldeado, en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humidificado con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, las pastillas se pueden recubrir o ranurar y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en su interior.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca se incluyen comprimidos que comprenden los ingredientes en una base aromática, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente a administrar en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la piel se pueden presentar como pomadas, cremas, geles y pastas que comprenden el ingrediente a administrar en un vehículo farmacéutico aceptable. Un sistema de liberación tópica preferido es un parche transdérmico que contiene el ingrediente a administrar.
Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, se incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras, que se administra en la manera en la que se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Entre las formulaciones adecuadas, en las que el vehículo es un líquido, para administración, como por ejemplo, un spray nasal o gotas nasales, se incluyen soluciones acuosas o aceitosas del principio activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray que contienen además del principio activo, vehículos que se conocen en la técnica por ser apropiados.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración parenteral se incluyen soluciones estériles inyectables acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones tampón, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor de destino, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y se pueden guardar en condiciones de liofilización (liofilizadas) que requieren solamente la adición del vehículo estéril líquido, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y pastillas estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis o unidad diaria, sub-dosis diaria, tal como se ha indicado anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente administrado.
Se debería entender que además de los ingredientes, particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes habituales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
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Ejemplo 1
La figura 1 muestra la inhibición de la polimerización de la tubulina por el 2-metoxiestradiol.
A.
Cada mezcla de reacción (todas las concentraciones se refieren a un volumen final de reacción de 0,25 ml) contenía 1,0 M de glutamato monosódico (pH 6,6), 1,0 mg/ml (10 \muM) de tubulina, 1,0 mM de MgCl_{2}, 4% (v/v) de dimetilsulfóxido, y 0 (curva 1), 20 \muM (curva 2), 40 \muM (curva 3), ó 75 \muM (curva 4) de 2-metoxiestradiol. Las mezclas de reacción de 0,24 ml se incubaron durante 15 minutos a 37ºC y se enfriaron sobre hielo. Tras la adición de 10 \mul de GTP 2,5 mM, las mezclas de reacción se transfirieron a cubetas mantenidas a 0ºC, y se establecieron las líneas base. A tiempo cero el controlador de temperatura se ajustó a 37ºC. En los tiempos indicados mediante líneas discontinuas verticales el controlador de temperatura se fijó a las temperaturas indicadas.
B.
Cada mezcla de reacción contenía 0,8 M de glutamato monosódico (pH 6,6), 1,2 mg/ml (12 \muM) de tubulina, 4% (v/v) de dimetilsulfóxido, y 0 (curva 1), 1,0 \muM (curva 2), 2,0 \muM (curva 3), 3,0 \muM (curva 4) ó 4,0 \muM (curva 5) de 2-metoxiestradiol. Las mezclas de reacción de 0,24 ml se incubaron durante 15 minutos a 26ºC y se enfriaron sobre hielo. Tras la adición de 10 \mul de GTP 10 mM, las mezclas de reacción se transfirieron a cubetas mantenidas a 0ºC, y se establecieron las líneas base. A tiempo cero el controlador de temperatura se ajustó a 26ºC. En los tiempos indicados mediante líneas discontinuas verticales el controlador de temperatura se ajustó a 0ºC.
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Ejemplo 2
La microscopía electrónica de transmisión (MET) puede mostrar diferencias entre la morfología de tubulina polimerizada formada en ausencia o presencia de 2-metoxiestradiol. Después de 30 minutos de incubación (37ºC) de las mezclas de reacción que contenían los componentes descritos en el Ejemplo 1, se añadió 2-metoxiestradiol 75 \muM, y se colocaron alícuotas en rejillas de cobre recubierto de carbono de malla 200 y se tiñeron con 0,5% (p/v) de acetato de uranilo. Se utilizaron amplificaciones TEM desde 23.100X hasta 115.400X para visualizar diferencias en la morfología de la tubulina.
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Ejemplo 3
La figura 2 muestra que el 2-metoxiestradiol inhibe la unión de la colchicina a la tubulina. Las condiciones de reacción son las descritas en el texto, y cada mezcla de reacción contenía 1,0 \muM de tubulina, 5% (v/v) de dimetilsulfóxido, 5 \muM de [^{3}H]colchicina, e inhibidor a las concentraciones indicadas. La incubación duró 10 minutos a 37ºC. Los símbolos significan lo que se indica a continuación: o, 2-metoxiestradiol; \bullet, combretastatina A-4; \Delta, dihidrocombretastatina A-4. La combretastatina A-4 y la dihidrocombretastatina A-4 son compuestos con una actividad antimitótica similar a la de la colchicina.
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Ejemplo 4
La tabla 1 muestra los efectos inhibidores sobre la polimerización in vitro de la tubulina mostrada por el estradiol o derivados de estradiol, compuestos antimitóticos vegetales, tales como la colchicina, la combretastatina A-4 u otros compuestos vegetales. El método se muestra en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 5
La tabla 2 enumera estrógenos, estradiol o derivados de estradiol que inhiben la unión de la colchicina a la tubulina, mediante el método mostrado en el Ejemplo 3.
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TABLA 1
1 
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Los valores IC_{50} se definen como la concentración de un derivado de estradiol requerida para inhibir la polimerización de tubulina en un 50%. Los valores de IC_{50} se obtuvieron en, como mínimo, dos experimentos independientes para agentes no inhibitorios (IC_{50} > 40 \muM) y, como mínimo, tres experimentos para compuestos inhibitorios. Los valores de IC_{50} se obtuvieron gráficamente, y se presentan valores promedio, S.D., desviación estándar.
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TABLA 2
2 
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Las condiciones de reacción se describieron en el Ejemplo 3, y cada mezcla de reacción contenía 1,0 \muM de tubulina, 5% (v/v) de dimetilsulfóxido, 2 \muM de [^{3}H]colchicina, y 100 \muM de inhibidor. La incubación duró 10 minutos a 37ºC. Los valores promedio obtenidos en tres experimentos independientes se presentan en la tabla, excepto para la 2-metoxiestrona, que solamente se evaluó dos veces. S.D., desviación estándar.

Claims (3)

1. Utilización de un producto para la fabricación de un medicamento para inhibir la estimulación excesiva o anormal de células endoteliales en un humano o animal, comprendiendo dicho producto 2-metoxiestradiol.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que la dicha estimulación excesiva o anormal de células endoteliales está asociada con ateroesclerosis.
3. Utilización de un producto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de metástasis tumoral, comprendiendo dicho producto 2-metoxiestradiol.
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