ES2315967T3 - Nuevo procedimiento de purificacion de moxonidina. - Google Patents

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ES2315967T3 ES06013134T ES06013134T ES2315967T3 ES 2315967 T3 ES2315967 T3 ES 2315967T3 ES 06013134 T ES06013134 T ES 06013134T ES 06013134 T ES06013134 T ES 06013134T ES 2315967 T3 ES2315967 T3 ES 2315967T3
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Vladimir Naddaka
Eyal Klopfer
Shady Saeed
Oded Arad
Joseph Kaspi
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

Un procedimiento para purificar Moxonidina mediante cristalización con un disolvente que es un disolvente polar de punto de ebullición alto que se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilacetamida (DMA), N,Ndimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metil-2-pirrolidona (NMP), o una mezcla de los mismos, que comprende: disolver Moxonidina bruta en el disolvente opcionalmente a elevada temperatura; dejar que la mezcla se enfríe suficientemente; y recoger los cristales mediante filtración y secado.

Description

Nuevo procedimiento de purificación de Moxonidina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de purificación del fármaco Moxonidina.
Antecedentes de la invención
Moxonidina (4-cloro-5-(imidazolina-2-ilamino)-6-metoxi-2-metilpirimidina), tiene la fórmula estructural (I) a continuación y se usa como fármaco antihipertensivo.
1
Moxonidina fue aprobada para uso en Alemania en 1991 y está actualmente disponible comercialmente en Europa, por ejemplo en Alemania, Austria y en el Reino Unido.
La Patente de EE.UU. Nº 4.323.570 (en adelante la Patente 570) describe un procedimiento para preparar Moxonidina (I) haciendo reaccionar 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolina-2-il)aminopirimidina (en adelante DMAIA) con aproximadamente 2 equivalentes de metóxido sódico en metanol a reflujo. En el Ejemplo 3 de la Patente 570 se afirma que se obtiene Moxonidina mediante cristalización con nitrometano teniendo un punto de fusión de 217-219ºC. En el Ejemplo 25 se describe la sal de hidrocloruro de Moxonidina, teniendo un punto de fusión de 189ºC.
La Patente de la República Checa Nº 294649 (en adelante la Patente 649) describe un procedimiento para preparar Moxonidina a partir de DMAIA mediante reacción de metanolisis usando carbonatos de metales alcalinos por ejemplo, carbonato potásico a 47-52ºC o bicarbonato sódico a 65ºC.
Nitrometano, el disolvente con el que se recristaliza Moxonidina, es un disolvente peligroso y explosivo además de ser tóxico (el límite permitido de nitrometano en fármacos humanos, según la directriz de ICH es solamente 50 ppm). Es incompatible con muchos reactivos industriales que se usan comúnmente por ejemplo aminas, ácidos fuertes y bases fuertes. Por lo tanto, la cristalización con nitrometano no es adecuada para implementación industrial debido a su naturaleza peligrosa. Su toxicidad lo hace no adecuado para uso en fármacos humanos. Así, hay necesidad en la técnica de un procedimiento alternativo de purificación de Moxonidina que use disolventes más seguros y más compatibles para el medioambiente.
Breve resumen de la invención
Durante la investigación de un procedimiento mejorado para preparar y purificar Moxonidina, los inventores de la presente invención han reproducido el Ejemplo 3 de la Patente 570 y el Ejemplo 1 de la Patente 649 y han encontrado que en ambos casos la Moxonidina bruta contenía niveles sustanciales de las impurezas 4,6-dimetoxi-2-metil-5-(2-imidazolina-2-il)aminopirimidina de fórmula (II) y 4,6-dicloro-2-metil-5-(2-imidazolina-2-il)aminopirimidina de fórmula (III) según se describen en los Ejemplos de Referencia 1 y 2 respectivamente.
2
Es evidente para los expertos en la técnica que purificar Moxonidina bruta de estas impurezas, esto es compuestos (II) y (III), puede que no sea una tarea fácil de conseguir, y la Moxonidina purificada es susceptible de ser obtenida con un rendimiento relativamente bajo.
Según la presente invención, en una investigación respecto a disolventes compatibles para el medioambiente no tóxicos y no peligrosos que puedan sustituir eficazmente el uso de nitrometano para purificación de Moxonidina bruta y reducir significativamente el contenido de las impurezas, compuestos (II) y (III), se ha descubierto que se pueden usar como alternativa ciertos disolventes de clase 3 o disolventes seleccionados de clase 2 de ICH, que son más seguros y más compatibles para el medioambiente que nitrometano, para preparar Moxonidina altamente pura.
Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que no sólo es posible purificar Moxonidina bruta con disolventes polares de alto punto de ebullición y obtener la Moxonidina cristalizada con calidad y rendimiento altos, sino que también el producto final se obtiene conteniendo una cantidad despreciable del disolvente.
Según la presente invención, el procedimiento para preparar la Moxonidina purificada comprende:
disolver Moxonidina bruta en el disolvente opcionalmente a elevada temperatura;
dejar que la mezcla se enfríe suficientemente; y
recoger los cristales mediante filtración y secado.
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Según una realización preferida de la presente invención, la Moxonidina purificada se obtiene según se describe en este documento teniendo disolvente residual de menos de 1000 ppm, preferiblemente de menos de 500 ppm y lo más preferiblemente de menos de 250 ppm.
Según una realización de la presente invención, la Moxonidina purificada se obtiene según se describe en este documento teniendo una pureza de al menos 98%, preferiblemente con una pureza igual o mayor que 99,5%, y más preferiblemente con una pureza igual o mayor que 99,8%.
Cristalizando Moxonidina bruta con diferentes disolventes, por ejemplo DMSO, o suspendiendo Moxonidina bruta en otros disolventes, por ejemplo acetona, se obtiene un sólido cristalino que comprende forma I de Moxonidina.
La forma I de Moxonidina cristalina produce un único patrón de difracción en polvo de rayos-X (Figura 1). Los picos de difracción fuertes en 12,1, 13,4, 18,4, 22,6, 23,7, 25,5, 27,1 y 28,2 \pm 0,2 grados 2\theta son los más característicos de esta forma.
En la Figura 2 se representa una curva DSC característica de la forma I de Moxonidina cristalina, que contiene un pico exotérmico a aproximadamente 227ºC.
En la Figura 3 se representa la curva TGA característica de la forma I de Moxonidina cristalina.
Breve descripción de las figuras
Figura 1 - representa el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma I de Moxonidina cristalina
Figura 2 - representa la curva DSC de la forma I de Moxonidina cristalina
Figura 3 - representa la curva TGA de la forma I de Moxonidina cristalina.
Descripción de las realizaciones preferidas
Durante la investigación de un procedimiento mejorado para preparar y purificar Moxonidina, los inventores de la presente invención han reproducido el Ejemplo 3 de la Patente 570 y el Ejemplo 1 de la Patente 649 y han encontrado que en ambos casos la Moxonidina bruta contenía niveles sustanciales de las impurezas 4,6-dimetoxi-2-metil-5-(2-imidazolina-2-il)aminopirimidina de fórmula (II) y 4,6-dicloro-2-metil-5-(2-imidazolina-2-il)aminopirimidina de fórmula (III) según se describen en los Ejemplos de Referencia 1 y 2 respectivamente.
3
Es evidente para los expertos en la técnica que purificar Moxonidina bruta de estas impurezas, esto es compuestos (II) y (III), puede que no sea una tarea fácil de conseguir, y la Moxonidina purificada es susceptible de ser obtenida con un rendimiento relativamente bajo.
Por lo tanto, hay necesidad en la técnica de un procedimiento mejorado para producir y purificar Moxonidina con alto rendimiento, en el que el contenido estas impurezas sea mínimo.
Según la presente invención, en una investigación respecto a disolventes compatibles para el medioambiente no tóxicos y no peligrosos que puedan sustituir eficazmente el uso de nitrometano para purificación de Moxonidina bruta y reducir significativamente el contenido de las impurezas, compuestos (II) y (III), se ha descubierto que se pueden usar como alternativa ciertos disolventes de clase 3 o disolventes seleccionados de clase 2 de ICH, que son más seguros y más compatibles para el medioambiente que nitrometano para preparar Moxonidina altamente pura.
Los inventores de la presente invención han usado la directriz "Q3C: Residual Solvents" publicada por la "International Conference on Harmonization of Technical Requirements of Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)". Una copia de esta directriz se puede encontrar en el Registro Federal de EE.UU. Volumen 62, Nº 247 (24 de Diciembre de 1974) Docket 97D-0148. Según esta directriz (Apéndices 5-7): datos toxicológicos para disolventes de clase 1-3 respectivamente), el uso de disolventes industriales en ingredientes activos farmacéuticos está restringido en conformidad con sus características de toxicidad y seguridad. Los disolventes industriales se dividen en tres clases principales:
Clase 1: Disolventes que se han de evitar. Éstos son disolventes que no se deben emplear en la fabricación de sustancias farmacéuticas ni productos farmacéuticos debido a su toxicidad inaceptable o a su efecto perjudicial para el medioambiente. Disolventes que pertenecen a esta clase son: benceno, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y otros.
Clase 2: Disolventes que se han de vigilar. Éstos son disolventes que deben estar limitados en los productos farmacéuticos debido a su inherente toxicidad. Disolventes industriales importantes que pertenecen a esta clase son los disolventes clorados tales como cloroformo, diclorometano, hidrocarburos tales como hexano y disolventes aromáticos tales como tolueno.
Clase 3: Disolventes que se contemplan como menos tóxicos y de riesgo inferior para la salud humana. Disolventes industriales importantes que pertenecen a esta clase son ciertas cetonas, ésteres, alcoholes y otros.
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Según la presente invención, no todos los disolventes en la clase 3 y en la clase 2 producen resultados igualmente buenos con respecto a la solubilidad y capacidad de purificación. Muchos de estos disolventes son inadecuados para purificar Moxonidina porque no disuelven el material o la cantidad de disolvente hirviendo que necesitan para disolver Moxonidina es tan grande que excede cualquier justificación económica razonable. Algunos disolventes disuelven Moxonidina y ésta permanece disuelta incluso tras el enfriamiento. Otros disolventes son inadecuados para purificar Moxonidina porque, aunque disuelven bien la Moxonidina, preferiblemente a elevada temperatura, y el material precipita tras el enfriamiento, la Moxonidina así obtenida apenas está purificada, si lo estuviera algo. Se ha encontrado que solamente un número limitado de disolventes de clase 3 y clase 2 son adecuados para purificar Moxonidina. Estos disolventes son los altamente polares: sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), y N-metil-2-pirrolidona (NMP). Estos disolventes dieron Moxonidina altamente pura con rendimiento alto.
Estos disolventes polares tienen puntos de ebullición altos, por ejemplo, el punto de ebullición de DMSO es 189ºC, el de DMA es 165ºC y el valor para NMP es 202ºC. Por lo tanto, es habitualmente difícil eliminar el disolvente del producto final, que tiende a contener una cantidad sustancial de disolvente.
Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que no sólo es posible purificar Moxonidina bruta de disolventes de punto de ebullición alto y obtener la Moxonidina cristalizada con calidad y rendimiento altos, sino que también se obtiene el producto final conteniendo una cantidad despreciable del disolvente.
Aun cuando se descubrió que algunos disolventes polares pueden purificar eficazmente Moxonidina, esto fue cierto principalmente para la eliminación de la impureza que tiene fórmula III. Valores bajos del compuesto de fórmula II se resistieron con bastante éxito a su eliminación.
Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que pequeñas cantidades de ácido, tal como ácido acético pueden reducir significativamente los niveles de compuesto II en Moxonidina.
Así, en una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Moxonidina cristalina mediante cristalización con los disolventes anteriores para los que el nivel permitido en fármacos humanos es 500 ppm o superior.
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Según la presente invención, disolventes polares de punto de ebullición alto, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP), o una mezcla de los mismos son los más adecuados para purificar Moxonidina porque durante la cristalización con estos disolventes, el contenido del compuesto (III) de impureza se reduce significativamente.
En otra realización, se puede cristalizar Moxonidina con una mezcla de un disolvente de punto de ebullición alto, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y un ácido, en la que un ácido adecuado puede ser tanto un ácido inorgánico como un ácido orgánico, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico. El uso de una mezcla, por ejemplo, de DMSO y ácido acético es ventajoso para reducir significativamente el contenido de compuesto (II), según se representa en las Tablas 2 y 4 de la presente invención.
Según otra realización preferida de la presente invención, la Moxonidina purificada se obtiene según se describe en este documento teniendo disolvente residual de menos de 1000 ppm, preferiblemente de menos de 500 ppm y más preferiblemente de menos de 250 ppm.
Según aun otra realización de la presente invención, la Moxonidina purificada se obtiene según se describe en este documento teniendo una pureza de al menos 98%, preferiblemente con una pureza igual o mayor que 99,5%, y más preferiblemente con una pureza igual o mayor que 99,8%.
Cristalizando Moxonidina bruta con diferentes disolventes, por ejemplo, DMSO, o suspendiendo Moxonidina bruta en otros disolventes, por ejemplo acetona, se obtiene un sólido cristalino que comprende forma I de Moxonidina.
La forma I de Moxonidina cristalina produce un único patrón de difracción en polvo de rayos-X (Figura 1 y Tabla 1). Los picos de difracción fuertes en 12,1, 13,4, 18,4, 22,6, 23,7, 25,5, 27,1 y 28,2 \pm 0,2 grados 2\theta son los más característicos de esta forma.
TABLA 1 Forma I de Moxonidina cristalina - posiciones e intensidades de picos de difracción en polvo de rayos-X
4
La curva DSC característica de la forma I de Moxonidina cristalina, que contiene un pico exotérmico a aproximadamente 227ºC, se representa en la Figura 2.
La curva TGA característica de la forma I de Moxonidina cristalina se representa en la Figura 3.
La forma I de Moxonidina cristalina se prepara suspendiendo o cristalizando en un disolvente que se selecciona entre el grupo que consiste en agua, glicoles en los que un glicol preferido es propilenglicol; disolventes polares, en los que disolventes polares preferidos son sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), y N-metil-2-pirrolidona (NMP); alcoholes, en los que alcoholes preferidos son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 3-metil-1-propanol, y alcohol n-amílico; ésteres R_{1}COOR_{2}, donde R_{1} = alquilo C_{1}-C_{5} y R_{2} = alquilo C_{1}-C_{5}, en los que son ésteres preferidos formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, y acetato de terc-butilo; cetonas C_{1}-C_{6}, en las que cetonas preferidas son acetona, metiletilcetona (MEK), dietilcetona, metilpropilcetona y metilisobutilcetona (MIBK); disolventes halogenados, en los que un disolvente halogenado preferido es diclorometano; éteres, en los que éteres preferidos son dietil éter, terc-butil metil éter, y tetrahidrofurano (THF); disolventes aromáticos, en los que disolventes aromáticos preferidos son anisol, cumeno y tolueno; hidrocarburos, en los que hidrocarburos preferidos son pentano, hexano, heptano, ciclohexano y metilciclohexano, y mezclas de los mismos.
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Ejemplos
Se realizaron mediciones por HPLC de muestras de Moxonidina usando un sistema de HPLC, provisto de columna Phenomenex Luna 5 \mu C8(2)(4,6 x 250 mm), y un detector UV que funcionaba a 230 nm. Se realizaron análisis usando la siguiente fase móvil, a un caudal de 1,2 ml/minuto. Eluyente A: ácido pentanosulfónico 10 mM, pH = 3,0 con H_{2}SO_{4}. Eluyente B: acetonitrilo. Gradiente (A/B, v/v): 0 min (94/6), 4 min (94/6), 20 min (64/36), 50 min (64/36).
Ejemplo de Referencia 1
Preparación de Moxonidina mediante reacción de 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolina-2-il)aminopirimidina (DMAIA) con 2,02 equivalentes de metóxido sódico a temperatura de ebullición
Se mezcló 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolina-2-il)aminopirimidina (DMAIA), (10 g, 0,0347 mol) con una solución de metóxido sódico (3,78 g, 0,07 mol, 2,02 equiv.) en 35 ml de metanol y se hirvió durante 2 horas. A continuación se añadió agua (100 ml) y se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se recogió un producto incoloro mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 50ºC durante la noche para dar Moxonidina bruta que contenía 6,5% de impureza (II) y 0,61% de impureza (III).
Ejemplo de Referencia 2
Preparación de Moxonidina mediante reacción de DMAIA con 2 equivalentes molares de carbonato potásico a 47-52ºC
Se añadió carbonato potásico (9,6 g, 0,0694 mol, 2 equiv. molares) a una suspensión de DMAIA (10 g, 0,0347 mol) en metanol y se calentó la mezcla a 47-52ºC durante 5 horas. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron ácido acético (10 ml) y agua (70 ml). Después de agitar durante media hora, se añadió solución de hidróxido amónico al 25% (10 ml) y se agitó la mezcla durante una hora. Se recogió un precipitado incoloro mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 50ºC durante la noche para dar Moxonidina bruta que contenía 0,07% de impureza (II) y 0,40% de impureza (III).
Ejemplo 1 Preparación de Moxonidina bruta mediante un procedimiento mejorado, según se describe en una solicitud pendiente de tramitación
Se agitó una mezcla de DMAIA (5 g, 0,0174 mol) e hidróxido potásico en polvo al 85% (1,276 g, 0,019 mol, 1,1 equiv.) en metanol (40 ml) a temperatura ambiente durante 30 horas. A continuación, se añadió agua (50 ml) y se agitó la mezcla durante una hora. Se recogió un precipitado incoloro mediante filtración, se lavó con agua (3 x 10 ml) y 2-propanol (3 x 10 ml) y se secó a 50ºC durante la noche para dar 3,5 g de Moxonidina bruta con rendimiento de 83,5%, que tenía una pureza de 98,2% (por HPLC).
Ejemplo 2 Cristalización de Moxonidina bruta con DMSO
Se mezcló Moxonidina bruta (2,0 g), que tenía una pureza de 99,12% y que contenía 0,03% de impureza (II) y 0,85% de impureza (III), con DMSO (10 ml) y se calentó a una temperatura de aproximadamente 90ºC para obtener una solución transparente. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y los cristales así formados se obtuvieron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol frío y se secaron a presión reducida. Se obtuvieron 1,7 g de Moxonidina cristalizada con un rendimiento de 85% que tenían una pureza de 99,91% por HPLC, que contenían 0,02% de impureza (II) y 0,06% de impureza (III), y que contenían 218 ppm de DMSO residual. (La cantidad residual permitida de DMSO es 5000 ppm).
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Ejemplos 3-6
Cristalización de Moxonidina bruta, que contiene diferentes cantidades de impurezas, con DMSO
Se cristalizaron con DMSO muestras de Moxonidina bruta (2,0 g), que tenían diferentes purezas y que contenían diferentes cantidades de impureza (II) y (III), en las que el contenido de compuesto (III) era significativamente más alto (excepto en el Ejemplo 3), y los resultados se resumen en la Tabla 2.
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TABLA 2 Cristalización de Moxonidina bruta con alto contenido de impureza (III) en DMSO
5 
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Ejemplos 7-9
Cristalización de Moxonidina con disolventes polares de punto de ebullición alto
Se mezcló Moxonidina bruta (5,0 g), que tenía una pureza de 99,12% (peso/peso), y que contenía 0,03% (peso/peso) de compuesto (II) y 0,85% (peso/peso) de compuesto (III), con el disolvente, y se calentó a 90-100ºC para obtener una solución transparente. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y los cristales así formados se obtuvieron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol frío y se secaron a presión reducida. Se obtuvo Moxonidina cristalina con diferentes rendimientos.
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TABLA 3 Cristalización de Moxonidina bruta con disolventes de punto de ebullición alto
6 
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Ejemplos 10-12
Cristalización de Moxonidina bruta con mezclas de disolvente de punto de ebullición alto y ácido acético
Se cristalizó Moxonidina bruta que contenía diferentes cantidades del compuesto (II) y del compuesto (III) de impurezas con mezclas de disolvente de punto de ebullición alto y ácido acético, y los resultados se resumen en la Tabla 4.
TABLA 4 Cristalización de Moxonidina bruta con mezclas de disolvente de punto de ebullición alto y ácido acético (AA)
7
El uso de los términos "un" y "una" y "el" y "los" y referentes similares en el contexto para describir la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones que siguen) se ha de interpretar que cubre tanto el singular como el plural, salvo que se indique otra cosa en este documento o se contradiga claramente con el contexto. Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye", y "que contiene" se han de interpretar como expresiones abiertas (es decir, que dan a entender "que incluye, pero no se limita a") salvo que se señale otra cosa. La cita de intervalos de valores en este documento tiene meramente la intención de servir como método abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, salvo que se indique otra cosa en este documento, y cada valor separado se incorpora a la memoria de patente como si se hubiera citado separadamente en este documento. Todos los procedimientos descritos en este documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado salvo que se indique otra cosa en este documento o se contradiga claramente con el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo "tal como") que se proporciona en este documento, tiene meramente la intención de iluminar mejor la invención y no supone limitación sobre el alcance de la invención salvo que se reivindique otra cosa. Ninguna expresión en la memoria de patente se debería interpretar que indica un elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.
Realizaciones preferidas de esta invención se describen en este documento, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Variaciones de estas realizaciones preferidas pueden llegar a ser evidentes para los expertos ordinarios en la técnica tras leer la descripción precedente. Los inventores esperan que los profesionales experimentados empleen las variaciones de este tipo según sea apropiado, y los inventores tienen la intención de que la invención se pueda poner en práctica de otra manera distinta de la descrita específicamente en este documento. Por consiguiente, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia objeto citada en las reivindicaciones que se anexan a la misma según lo permitido por las leyes aplicables. Más aun, cualquier combinación de los elementos anteriormente descritos en todas las variaciones posibles de los mismos está abarcada por la invención salvo que se indique otra cosa en este documento o se contradiga claramente con el contexto.

Claims (11)

1. Un procedimiento para purificar Moxonidina mediante cristalización con un disolvente que es un disolvente polar de punto de ebullición alto que se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metil-2-pirrolidona (NMP), o una mezcla de los mismos, que comprende:
disolver Moxonidina bruta en el disolvente opcionalmente a elevada temperatura;
dejar que la mezcla se enfríe suficientemente; y
recoger los cristales mediante filtración y secado.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente es DMSO.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se añade un ácido al disolvente.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el ácido es ácido acético.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la cantidad de ácido acético es aproximadamente 0,1 ml por 5,5 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO).
7. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la cantidad de ácido acético es aproximadamente 0,1 ml por 7 ml de N,N-dimetilacetamida (DMA).
8. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la Moxonidina cristalizada, obtenida mediante cristalización con DMSO, contiene menos de 1000 ppm de disolvente residual.
9. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la Moxonidina cristalizada, obtenida mediante cristalización con DMSO, contiene menos de 500 ppm de disolvente residual.
10. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la Moxonidina cristalizada, obtenida mediante cristalización con DMSO, contiene menos de 250 ppm de disolvente residual.
11. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la Moxonidina cristalizada, se obtiene teniendo una pureza igual o mayor que 99,5%.
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