ES2316599T3 - Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

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Diane Mary Coe
Brian Edgar Looker
Panayiotis Alexandrou Procopiou
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** o su sal o solvato, en la que : m es un número entero de 2 a 8 n es un número entero de 2 a 5 con la condición de que m + n sea de 4 a 10 R 1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6, hidroxi, halógeno, haloalquilo C 1-6, -XC(O)NR 9 R 10 , -XNR 8 C(O) R 9 , -XNR 8 C(O)NR 9 R 10 , -XNR 8 SO 2R 9 , -XSO 2NR 11 R 12 , XNR 8 SO 2R 9 R 10 , -XNR 9 R 10 , XN + R 8 R 9 R 10 , -XNR 8 C(O)OR 9 , -XCO2R 9 , -XNR 8 C(O)NR 8 C(O)NR 9 R 10 , -XSR 9 , XSOR 9 y -XSO2R 9 ; o R 1 se selecciona de -X-arilo, -X-hetarilo y -X-(ariloxi), cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquilo C1-6), -SO2(arilo), -SO2NH2, -SO 2NH(alquilo C 1-6), -SO 2NH(cicloalquilo C 3-7), -CO 2H, -CO 2(alquilo C 1-6), -SO 2NH(cicloalquil C 3-7-alquilo C 1-6), -NH 2, -NH(alquilo C 1-6), o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6,; X es -(CH2)p- o alquenileno C2-6; p es un número entero de 0 a 6; R 8 y R 9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, heteril (alquilo C 1-6)- y aril(alquilo C 1-6)-, y R 8 y R 9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, -NHC(O)(alquilo C 1-6), -SO 2(alquilo C 1-6), -SO 2 (arilo), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-6), aril(alquilo C1-6)-, aril(alquenilo C2-6)-, aril(alquinilo C2-6)-, hetaril(alquilo C1-6)-, -NHSO2arilo, -NH(hetaril-alquilo C1-6), -NHSO2hetarilo, -NHSO2(alquilo C1-6), -NHC (O)arilo o -NHC(O)hetarilo; R 10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 y cicloalquilo C 3-7; R 11 y R 12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, hetaril (alquilo C 1-6)- y aril(alquilo C 1-6)-, o R 11 y R 12 , junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; y R 11 y R 12 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en la que cuando R 1 es -XNR 8 C(O)NR 9 R 10 , R 8 y R 9 pueden formar, junto con la porción -NC(O)N- del grupo R 1 al cual están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros; en la que cuando R 1 es -XNR 8 C(O)OR 9 , R 8 y R 9 pueden formar, junto con la porción -NC(O)O- del grupo R 1 al cual están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros; en la que cuando R 1 es -XC(O)NR 9 R 10 o -XNR 8 C(O)NR 9 R 10 , R 9 y R 10 pueden formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; R 2 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril(alquilo C1-6)-, haloalcoxi C 1-6 y haloalquilo C 1.-6; R 3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril(alquilo C1-6)-, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; R 4 y R 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C 1-4, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R 4 y R 5 no sea mayor que 4; y R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R 6 y R 7 no sea mayor que 4.

Description

Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
La presente invención se refiere a derivados de fenetanolamina, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en medicina, en particular en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades respiratorias.
Se conocen ciertos compuestos de fenetanolamina en la técnica por tener una acción estimulante selectiva en los \beta_{2}-adrenorreceptores y, por tanto, por ser útiles en el tratamiento del asma bronquial y los trastornos relacionados. Así, el documento GB 2.140.800 describe compuesto de fenetanolamina que incluyen 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencendimetanol-1-hidroxi-2-naftalencarboxilato (xinafoato de salmeterol), que en la actualidad se emplea de manera clínica en el tratamiento de estas afecciones médicas.
Aunque el salmeterol y los otros agonistas de \beta_{2}-adrenorreceptores disponibles en el mercado son broncodilatadores eficaces, la duración máxima de la acción es de 12 horas y, por tanto, a veces se requiere una dosificación en dos veces diarias. Por tanto, existe una necesidad clínica de compuestos que tengan una acción estimulante potente y selectiva en los \beta_{2}-adrenorreceptores y que tengan un perfil de acción ventajoso.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o su sal o solvato, en la que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 2 a 5;
con la condición de que m + n sea de 4 a 10;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, -XC(O)NR^{9}R^{10}, -XNR^{8}C(O)R^{9}, -XNR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, -XNR^{8}SO_{2}R^{9}, -XSO_{2}NR^{11}R^{12}, XNR^{8}SO_{2}R^{9}R^{10}, -XNR^{9}R^{10}, XN^{+}R^{8}R^{9}R^{10}, -XNR^{8}C(O)OR^{9}, -XCO_{2}R^{9}, -XNR^{8}C(O)NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, -XSR^{9}, XSOR^{9} y -XSO_{2}R^{9}; o
R^{1} se selecciona de -X-arilo, -X-hetarilo y -X-(ariloxi), cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(arilo), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}NH(cicloalquilo C_{3-7}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}NH(cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6},;
X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno C_{2-6};
p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, heteril(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, y R^{8} y R^{9} están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(arilo), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), aril(alquilo C_{1-6})-, aril(alquenilo C_{2-6})-, aril(alquinilo C_{2-6})-, hetaril(alquilo C_{1-6})-, -NHSO_{2}arilo, -NH(hetaril-alquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}hetarilo, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHC(O)arilo o -NHC(O)hetarilo;
R^{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; y R^{11} y R^{12} están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
en la que cuando R^{1} es -XNR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, R^{8} y R^{9} pueden formar, junto con la porción -NC(O)N- del grupo R^{1} al cual están unidos, un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina o pirimidina, tal como imidazolidin-2,4-diona o pirimidin-2,4-diona;
en la que cuando R^{1} es -XNR^{8}C(O)OR^{9}, R^{8} y R^{9} pueden formar, junto con la porción -NC(O)O- del grupo R^{1} al cual están unidos, un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de oxazolidina, tal como oxazolidin-2,4-diona;
en la que cuando R^{1} es -XC(O)NR^{9}R^{10} o -XNR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, R^{9} y R^{10} pueden formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, haloalcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo, aril(alquilo C_{1-8})-, haloalcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no sea mayor que 4; y
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no sea mayor que 4.
En los compuestos de fórmula (I) y (Ia), R^{6} y R^{7} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), m es, de forma adecuada, 4, 5 ó 6, de forma más adecuada 4 ó 5, y preferiblemente 5, y n es, de forma adecuada, 2 ó 3, y preferiblemente n es 2.
Según un aspecto preferido de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia)
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o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} son como se definió anteriormente para la fórmula (I), y m es 4 ó 5.
En los compuestos de fórmulas (I) y (Ia), el grupo R^{1} está unido preferiblemente en la posición para o meta, y más preferiblemente en la posición meta con relación al enlace -OCR^{6}R^{7}-. Los grupos R^{2} y R^{3} están cada uno preferiblemente unidos independientemente en la posición orto o meta, más preferiblemente en la posición orto con relación al -OCR^{6}R^{7}-.
En una realización preferida, R^{1} representa un sustituyente como se definió anteriormente, distinto del hidrógeno, más preferiblemente unido en posición meta con relación al enlace -OCR^{6}R^{7}-, y R^{2} y R^{3} representan cada uno hidrógeno.
En otra realización preferida, R^{1} representa hidrógeno, y R^{2} y R^{3} representan cada uno un sustituyente como se definió anteriormente, al menos uno de los cuales es distinto del hidrógeno, y R^{2} y R^{3} están unidos cada uno independientemente en la posición orto o meta con relación al enlace -OCR^{6}R^{7}-. En una realización concreta, en la que R^{2} y R^{3} representan cada uno halógeno, están unidos preferiblemente en posiciones orto, y cuando R^{2} y R^{3} representan cada uno metilo están unidos preferiblemente en posiciones meta.
En los compuestos de fórmulas (I) y (Ia), R^{1} se selecciona de forma adecuada de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, -XNR^{8}(C)OR^{9}, -XNR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, -XNR^{8}SO_{2}R^{9}, -XSO_{2}NR^{11}R^{12}, -XNR^{9}R^{10}, -XNR^{8}C(O)OR^{9}, XSR^{9}, XSOR^{9}, XSO_{2}R^{9}, o de X-arilo, X-hetarilo o X-ariloxi, opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.
X es de forma adecuada (CH_{2})_{p}, en el que p es preferiblemente cero.
R^{8} y R^{10} representan de forma adecuada hidrógeno.
R^{9} representa de forma adecuada hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo o hetaril(alquilo C_{1-6})-, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), NH_{2}, aril(alquilo C_{1-6}), aril(alquinilo C_{2-6}), NHSO_{2}aril-NH(hetaril(alquilo C_{1-6})), NHC(O)arilo o NHC(O)hetarilo.
R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno de forma adecuada independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7}.
En la definición de R^{1}, la expresión "anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros" significa un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos adecuados de estos anillos incluyen piperidinilo, morfolinilo, piridilo, 2,4-dihidroxipirimidinilo y piperazinilo.
En la definición de R^{1}, el término "hetarilo" significa un anillo o un sistema de anillos bicíclico heteroaromático de 5 a 10 miembros que incluye 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, tal como tienilo, piridilo, 2,4-dihidroxipirimidinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilo o bipiridilo, preferiblemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros.
Tal como se emplea en la presente, el término "arilo", por sí solo o en el término "ariloxi", significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o bicíclico, tal como fenilo, naftilo o bifenilo. Preferiblemente, el término "arilo" significa fenilo.
En los compuestos de fórmulas (I) y (Ia), el grupo R^{1} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, -NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, y -NR^{8}SO_{2}R^{9}, en los que R^{8} y R^{9} son como se definió anteriormente o, de forma más adecuada, en los que R^{8} es hidrógeno y R^{9} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} y arilo y está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
En los compuestos de formulas (I) y (Ia) en las que el grupo R^{1} está sustituido con R^{8} y/o R^{10}, R^{8} y/o R^{10} son de forma adecuada hidrógeno.
En los compuestos de fórmulas (I) y (Ia), R^{2} y R^{3} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor o, más preferiblemente, cloro), haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, CF_{3}), alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo) y fenilo o fenilo sustituido (por ejemplo, p-metoxifenilo).
En los compuestos de fórmula (I), R^{4} y R^{5} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos en la presente anteriormente.
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Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea;
N-ciclohexil-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea;
4-[(1R)-2-({6-[2-(benciloxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida;
4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-yodobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol;
3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida;
2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[(1R)-1-feniletil]oxi}etoxi)-hexil]amino}etil)fenol;
2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[(1S)-1-feniletil]oxi}etoxi)-hexil]amino}etil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(4-clorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-metilbencil)oxi]-etoxi}hexil)amino]etil}fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,4-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[4-(trifluorometil)bencil]-oxi}etoxi)hexil]amino}etil)fenol;
4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-4-(metilsulfonil)bencensulfonamida;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}metansulfonamida;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida;
N-(3-etilfenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(3,5-diclorofenil)-N'-{2-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea;
N-(3-clorofenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-(3-yodofenil)urea;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}piridin-3-carboxamida;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}tiofen-2-carboxamida;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}benzamida;
3-(benzoilamino)-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}benzamida;
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]fenil}tiofen-2-carboxamida;
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]fenil}nicotinamida;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)bencensulfonamida;
4-[(1R)-2-({6-[2-(1,1'-bifenil-2-ilmetoxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4'-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]etoxi)-hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-bromobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-fenoxibencil)oxi]etoxi)-hexil)amino]etil}fenol;
4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-hidroxibencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol;
5-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}pirimidin-2,4-diol;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,5-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[6-(2-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[3-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}etoxi)hexil]amino}etil)fenol;
2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(2-metil-1,1'-bifenil-3-il)metoxi]etoxi}hexil)amino]etil}fenol;
3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-fenil}benzamida;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)benzamida;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)tiofen-2-carboxamida;
N-(1,1'-bifenil)-3-il)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea;
N-(3-aminofenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea;
3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]-N-metilbencensulfonamida;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-3-[(tien-2-ilsulfonil)amino]benzamida;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(2-feniletil)-fenil]urea;
3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenilcarbamato de ciclopentilo;
5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-il}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;
4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-etil}-2-(hidroximetil)fenol;
3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-ol;
N-ciclohexil-3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida;
4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]-bencil}oxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
N-ciclopropil-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-pentil]oxi}propoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-heptil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida;
N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida;
N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}metan-
sulfonamida;
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-pentil]oxi}prop)metil]fenil}metan-
sulfonamida;
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-heptil]oxi}etoxi)metil]fenil}metan-
sulfonamida;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}bencen-
sulfonamida;
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]-oxi}etoxi)metil]-N,N,N-trimetilbencenaminio;
N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
y sus sales y solvatos.
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Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen:
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida;
4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
y sus sales y solvatos.
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Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen además:
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
y sus sales y solvatos.
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Los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) incluyen un centro asimétrico, a saber, el átomo de carbono del grupo
3
La presente invención incluye ambos enantiómeros (S) y (R), en forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción.
De forma similar, cuando R^{4} y R^{5} son grupos diferentes, o cuando R^{6} y R^{7} son grupos diferentes, el átomo de carbono al cual están unidos es un centro asimétrico, y la presente invención incluye ambos isómeros (S) y (R) de estos centros, en forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción.
Por tanto, los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas en cualquier proporción.
Las sales y los solvatos de los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o el disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y los solvatos que tengan contraiones o disolventes asociados que no sean farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmulas (I) y (Ia) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas según la invención incluyen aquellas formadas con ácidos o bases orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir del ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, fenilacético, fenilacético sustituido, por ejemplo, metoxifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metansulfónico, etansulfónico, arilsulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico, bencensulfónico, naftalensulfónico o naftalendisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, mandélico, cinnámico, cinnámico sustituido (por ejemplo, ácido cinnámico sustituido con metilo, metoxi, halógeno o fenilo, incluyendo ácido 4-metil- y 4-metoxicinnámico y ácido \alpha-fenilcinnámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, ácido 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenacrílico (por ejemplo, ácido naftalen-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenacrílico (por ejemplo, ácido 1,4-bencendiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina y N-metil-D-
glucamina.
De forma ventajosa, los compuestos preferidos de la invención, tales como 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, se proporcionan en forma de una sal cristalina, por ejemplo seleccionada de las ejemplificadas en la sección experimental que aparece a continuación. Estas sales cristalinas tienen propiedades físicas favorables, tales como una baja higroscopicidad y/o una mejor estabilidad.
Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) son agonistas selectivos de \beta_{2}-adrenorreceptores, tal como se demuestra utilizando una lectura de genes funcionales o indicadores procedente de líneas celulares transfectadas con beta-adrenorreceptores humanos, como se describe a continuación. Los compuestos según la presente invención también tienen el potencial de combinar una larga duración del efecto con una rápida aparición de la acción. Además, ciertos compuestos han demostrado tener un mejor índice terapéutico en modelos animales con relación a los broncodilatadores de agonistas de \beta_{2} de larga actuación existentes. Además, los compuestos de la invención muestran unas propiedades farmacocinéticas que reducen la exposición sistémica con relación a los broncodilatadores agonistas de beta2 de larga actuación existentes. Como tales, los compuestos de la invención pueden resultar adecuados para una administración una vez diaria.
Por tanto, los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en la profilaxis y el tratamiento de afecciones clínicas para las cuales está indicado un agonista selectivo de \beta_{2}-adrenorreceptores. Estas afecciones incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y jadeante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, incluyendo rinitis estacional y alérgica).
Otras afecciones que pueden tratarse incluyen parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), afecciones en las que resulta deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, úlceras pépticas y gástricas) y enfermedad de desgaste muscular.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno clínico en un mamífero, tal como un ser humano, para el cual está indicado un agonista selectivo de \beta_{2}-adrenorreceptores, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables. En particular, la presente invención proporciona este procedimiento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tal como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), una infección del tracto respiratorio o una enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro aspecto, la presente invención proporciona este procedimiento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica seleccionada de parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), afecciones en las que resulta deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, úlceras pépticas y gástricas) o enfermedad de desgaste muscular.
Como alternativa, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables para su uso en una terapia médica, en particular para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para la cual está indicado un agonista selectivo de \beta_{2}-adrerreceptores. En particular, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tal como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), una infección del tracto respiratorio o una enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica seleccionada de parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), afecciones en las que resulta deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, úlceras pépticas y gástricas) o enfermedad de desgaste muscular.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica para la cual está indicado un agonista selectivo de \beta_{2}-adrerreceptores, por ejemplo, una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tal como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), una infección del tracto respiratorio o una enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica seleccionada de parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), afecciones en las que resulta deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, úlceras pépticas y gástricas) y enfermedad de desgaste muscular.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, dependiendo del compuesto concreto, la vía de administración, el sujeto sometido a tratamiento, y el trastorno o la enfermedad concretos que se están tratando. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante inhalación a una dosis de 0,0005 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,005 mg a 0,5 mg. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es, en general, de 0,0005 mg a 100 mg diarios, y preferiblemente de 0,01 mg a 1 mg diarios.
Aunque es posible que el compuesto de fórmula (I) o (Ia) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables pueda administrarse por sí solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos adicionales.
Los compuestos y las formulaciones farmacéuticas según la invención pueden utilizarse en combinación, o pueden incluir, uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (en particular antagonistas del receptor M_{1}, M_{2}, M_{1}/M_{1} o M_{3}), otros agonistas de \beta_{2}-adrenorreceptores, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivíricos) o antihistaminas. Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, por ejemplo, un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, otro agonista de \beta_{2}-adrenorreceptores, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antivírico) o una antihistamina. Se prefieren las combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con un corticosteroide y/o un anticolinérgico y/o un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones preferidas son las que comprenden uno o dos agentes terapéuticos adicionales.
Será evidente para los expertos en la técnica que, cuando resulte apropiado, el o los ingredientes terapéuticos adicionales pueden utilizarse en forma de sales (por ejemplo como sales de metales alcalinos o de aminas, o como sales de adición de ácidos) o profármacos, o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También será evidente que, cuando resulte apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden utilizarse en forma ópticamente pura.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides y NSAID. Los corticosteroides adecuados que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención son los corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tengan actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen prednisolona metilo, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasone, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-(2-oxotetrahidrofuran-3S-ílico) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxiandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster furoato), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, y éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico y éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, y más preferiblemente éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
Los NSAID adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil sodio, inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la síntesis de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrinas beta-2, y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquinas (por ejemplo, antagonistas de quimioquinas) o inhibidores de la síntesis de citoquinas. Otros agonistas de \beta_{2}-adrenorreceptores adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, en forma del xinafoato), salbutamol (por ejemplo, en forma del sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, en forma del fumarato), fenoterol o terbutalina, o sus sales.
Resulta de particular interés el uso del compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhibidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto conocido por inhibir la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, y que son sólo inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia de las PDE, además de la PDE4. En general, se prefiere utilizar un inhibidor de PDE4 que tenga una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, como se obtiene con la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une al rolipram con alta afinidad dividida entre la CI_{50} para la forma que se une al rolipram con baja afinidad. Para los fines de esta descripción, el sitio catalítico de AMPc que se une al R y S rolipram con baja afinidad se denomina el sitio de unión "de baja afinidad" (LPDE4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une al rolipram con alta afinidad se denomina el sitio de unión "de alta afinidad" (HPDE4). El término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4", que se emplea para indicar la PDE4 humana. Se realizaron experimentos iniciales para establecer y validar un ensayo de unión de [^{3}H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se indican en los ensayos de unión descritos en detalle a continuación.
Los inhibidores de PDE4 preferidos para su uso en esta invención son aquellos compuestos que tienen una proporción terapéutica saludable, es decir, los compuestos que inhiben preferentemente la actividad catalítica del AMPc cuando la enzima está en la forma que se une al rolipram con baja afinidad, reduciendo, con ello, los efectos secundarios que aparentemente están asociados a la inhibición de la forma que se une al rolipram con alta afinidad. Otra forma de exponer esto es que los compuestos preferidos tendrán una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, como se obtiene con la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une al rolipram con alta afinidad dividida entre la CI_{50} para la forma que se une al rolipram con baja afinidad.
Otro refinamiento de este estándar es cuando el inhibidor de PDE4 tiene una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor; dicha proporción es la proporción del valor de CI_{50} para competir con la unión de 1 nM de [^{3}H]R-rolipram con una forma de PDE4 que se une al rolipram con una alta afinidad, frente al valor de CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma que se une al rolipram con una baja afinidad utilizando 1 \muM de [^{3}H]-AMPc como sustrato.
Los ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles son:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metilisotioureido]-bencil)-2-pirrolidona;
ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (R)-(+)-etilo; y
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (S)-(-)-etilo.
Los inhibidores de PDE4 más preferidos son los que tienen una proporción de CI_{50} mayor que 0,5 y, en particular, aquellos compuestos que tienen una proporción mayor que 1,0. Los compuestos preferidos son el ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, la 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, y el cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; éstos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al sitio de unión de baja afinidad y que tienen una proporción de CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
los compuestos indicados en la patente de EEUU 5.552.438, otorgada el 3 de septiembre, 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. El compuesto de particular interés, que se describe en la patente de EEUU 5.552.438, es el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas; AWD-12-281 de Asta Medica (Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6-10 de septiembre, Edimburgo) 1998, resumen P.98; nº de referencia CAS 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience and Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19-23 de septiembre, Ginebra), 1998] 1998, 12 (supl. 28): resumen P2393); roflumilast (nº de referencia CAS 162401-32-3), y una ptalazinona (documento WO99/47505, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia) de Byk-Gulden; pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina, en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vemalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther.,1998, 284(1): 162), y T2585.
Otros posibles inhibidores de PDE4 e inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 incluyen los listados en el documento WO01/13953, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Ensayos de unión al rolipram y fosfodiesterasa: procedimiento de ensayo 1A
Se determinó que la PDE4 y hrPDE (PDE4 humana recombinante) aisladas de monocitos humanos existían principalmente en la forma de baja afinidad. Por tanto, la actividad de los compuestos de ensayo contra la forma de baja afinidad de PDE4 puede evaluarse utilizando ensayos convencionales para la actividad catalítica de PDE4, empleando 1 \muM de [^{3}H]AMPc como sustrato (Torphy et al., J. of Biol. Chem., vol. 267, nº 3, pp. 1798-1804, 1992).
Se utilizaron sobrenadantes procedentes de una centrifugación a alta velocidad de cerebro de rata como fuente de proteínas, y se prepararon ambos enantiómeros del [^{3}H]-rolipram hasta una actividad específica de 25,6 Ci/mmol. Se modificaron las condiciones de ensayo convencionales a partir del procedimiento publicado para que fueran idénticas a las condiciones de ensayo de PDE, excepto por el último AMPc: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 5 mM, 5'-AMP 50 \muM, y 1 nM de [^{3}H]-rolipram (Torphy et al., J. of Biol. Chem., vol. 267, nº 3, pp. 1798-1804, 1992). El ensayo se llevó a cabo durante 1 hora a 30ºC. La reacción se terminó y el ligando unido se separó del ligando libre utilizando un recolector de células Brandel. Se ensayó la competencia por el sitio de unión de alta afinidad bajo condiciones que son idénticas a las empleadas para medir la actividad PDE de baja afinidad, excepto que no estaba presente [^{3}H]-AMPc.
Procedimiento de ensayo 1B Medida de la actividad fosfodiestarasa
Se ensayó la actividad PDE utilizando un ensayo enzimático de [^{3}H]AMPc SPA o [^{3}H]GMPc SPA según lo descrito por el fabricante (Amersham Life Sciences). Las reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos a temperatura ambiente, en 0,1 ml de tampón de reacción que contenía (concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [^{3}H]AMPc o [^{3}H]GMPc (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y diversas concentraciones de los inhibidores. Se dejó que el ensayo se desarrollase durante 1 hora y se terminó añadiendo 50 \mul de esferas de silicato de itrio SPA en presencia de sulfato de cinc. Las placas se agitaron y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 20 min. Se evaluó la formación de producto radiomarcado mediante espectrometría de centelleo.
Ensayo de unión al [^{3}H]R-rolipram
El ensayo de unión al [^{3}H]R-rolipram se realizó mediante la modificación del procedimiento de Schneider y colaboradoes, véase Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., vol. 12, pp. 19-27 (1991), y McHale et al., Mol. Pharmacol., vol. 39, 109-113 (1991), R-Rolipram binds to the catalytic site of PDE4, Torphy et al., Mol. Pharmacol., vol. 39, pp. 376-384 (1991). Por consiguiente, la competencia por la unión al [^{3}H]R-rolipram proporciona una confirmación independiente de las potencias inhibidoras de PDE4 de los competidores no marcados. El ensayo se realizó a 30ºC durante 1 hora en 0,5 \mul de tampón que contenía (concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, albúmina de suero bovina al 0,05%, 2 nM de [^{3}H]R-rolipram (5,7 x 104 dpm/pmol) y diversas concentraciones de inhibidores no radiomarcados. La reacción se detuvo mediante la adición de 2,5 ml de tampón de reacción enfriado en hielo (sin [^{3}H]R-rolipram) y una filtración rápida al vacío (recolector de células Brandel) a través de filtros Whatman GF/B que se habían empapado de polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron con 7,5 ml más de tampón frío, se secaron y se contaron mediante espectrometría de centelleo líquida.
Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores M_{1} y M_{2}. Los ejemplos de compuestos incluyen los alcaloides de las plantas de belladona, como por ejemplo atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos normalmente se administran como una sal, porque son aminas terciarias. Estos fármacos, en particular las formas salinas, pueden adquirirse con facilidad a partir de una serie de fuentes comerciales, o pueden fabricarse o prepararse a partir de datos de la bibliografía, a saber:
Atropine - CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; óxido de atropina - CAS-4438-22-6, o su sal HCl - CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0.
Homatropina - CAS-87-00-3, sal hidrobromuro - CAS-51-56-9, sal metilbromuro - CAS-80-49-9.
Hiosciamina (d, l) - CAS-101-31-5, sal hidrobromuro - CAS-306-03-6 y sal sulfato - CAS-6835-16-1.
Escopolamina - CAS-51-34-3, sal hidrobromuro - CAS-6533-68-2, sal metilbromuro - CAS-155-41-9.
Los anticolinérgicos preferidos incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro), comercializado con el nombre de Atrovent, oxitropio (por ejemplo, como el bromuro) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro) (CAS-139404-48-1). También tienen interés: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), metilbromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), bromuro de mepenzolato (patente de EEUU 2.918.408), cloruro de tridihexetilo (Pathilone, CAS-4310-35-4), y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véanse también hidrocloruro de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), hidrocloruro de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9), AFDX116, o metoctramina, y los compuestos descritos en el documento WO01/04118, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Las antihistaminas adecuadas (también denominadas antagonistas del receptor H_{1}) incluyen uno o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben a los receptores H_{1} y que son seguros para su uso en seres humanos. Todos son inhibidores reversibles y competitivos de la interacción de la histamina con los receptores H_{1}. La mayoría de estos inhibidores, en su mayor parte antagonistas de primera generación, tienen una estructura de núcleo, que puede representarse mediante la siguiente fórmula:
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Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistaminas disponibles en general: etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de primera generación incluyen aquellas que pueden caracterizarse como basadas en piperazina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, tiene una relación similar de estructura-actividad porque mantienen el grupo etileno del núcleo (las alquilaminas) o imitan el grupo de amina terciaria con piperazina o piperidina. Los ejemplos de antagonistas son los siguientes:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de difenilhidramina, y dimenhidrinato.
Etilendiaminas: maleato de pirilamina, tripelennamina HCl, y citrato de tripelennamina.
Alquilaminas: clorfeniramina y sus sales, tales como su sal maleato, y acrivastina.
Piperazinas: HCl de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, HCl de ciclizina, lactato de ciclizina, HCl de meclizin, y HCl de cetirizina.
Piperidinas: astemizol, HCl de levocabastina, loratadina o su análogo de descarboetoxi, e hidrocloruro de terfenadina y fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
El hidrocloruro de azelastina es otro antagonista del receptor H_{1} que puede utilizarse en combinación con un inhibidor de PDE4.
Los ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen metapirileno y loratadina.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con un inhibidor de PDE4.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con un corticosteroide.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con un anticolinérgico.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con una antihistamina.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con un inhibidor de PDE4 y un corticosteroide.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.
Las combinaciones indicadas anteriormente pueden presentarse, de forma conveniente, para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una formulación según se definió anteriormente, junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable, representan otro aspecto de la invención.
Los compuestos individuales de estas combinaciones pueden administrarse de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los expertos en la técnica apreciarán con facilidad las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos.
En lo sucesivo, la expresión "principio activo" significa un compuesto de fórmula (I) o (Ia), su sal o solvato farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa o intraarticular), mediante inhalación (incluyendo polvos o nieblas de partículas finas que pueden generarse mediante diversos tipos de aerosoles presurizados, nebulizadores o insufladores dosimétricos), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la condición y del trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse, de forma conveniente, en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto para producir la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o como gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; como una emulsión líquida de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como una píldora grande, un electuario o una pasta.
Puede fabricarse un comprimido mediante compresión o mediante moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en forma fluida, tal como en forma de polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con un ligante, un lubricante, un diluyente inerte, un lubricante, un tensioactivo o un agente dispersante. Los comprimidos formados por moldeado pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o llevar marcas, y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo en su interior.
Las formulaciones para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis única o de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden conservarse en forma liofilizada que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo disolución salina o agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyección improvisadas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito.
Las composiciones en polvo secas para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos fabricados, por ejemplo, de gelatina, o blísteres fabricados, por ejemplo, con lámina de aluminio, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen, en general, una mezcla de polvos para la inhalación del compuesto de la invención, y una base de polvos adecuada (sustancia vehículo), tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de la lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener, en general, entre 20 \mug-10 mg del compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con otro principio terapéuticamente activo. Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para la administración de una dosis unitaria o de dosis múltiples. En el caso de la administración de dosis múltiples, la formulación puede estar predosificada (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134, o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o puede dosificarse durante el uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud, y una lámina de tapa sellada de forma hermética pero que se puede desprender, sellada sobre la lámina de base, para definir una pluralidad de depósitos, conteniendo cada depósito en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I), preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es lo suficientemente flexible como para poder enrollarla. La lámina de tapa y la lámina de base preferiblemente tendrán porciones finales conductoras que no están selladas entre sí, y al menos una de dichas porciones finales conductoras está construida para poder unirse a un medio de enrollado. Además, preferiblemente el sello hermético entre las láminas de base y de tapa se extiende a lo largo de su anchura completa. La lámina de tapa puede desprenderse preferiblemente de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina de base.
Las composiciones pulverizadas para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden formularse, por ejemplo, como disoluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados, tales como un inhalador dosimétrico, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser una suspensión o una disolución y contienen, en general, el compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro principio terapéuticamente activo, y un propelente adecuado, tal como un fluorocarbono o un clorofluorocarbono que contenga hidrógeno, o sus mezclas, en particular hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, en especial 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o sus mezclas. También puede utilizarse dióxido de carbono u otro gas adecuado como propelente. La composición en aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente más excipientes de formulaciones muy conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina, y codisolventes, por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas se mantendrán, en general, dentro de una lata (por ejemplo, una lata de aluminio) cerrada con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y ajustada a un actuador que tiene una boquilla.
Los medicamentos para la administración mediante inhalación tienen, de forma deseable, un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación hacia el sistema bronquial es normalmente de 1-10 \mum, preferiblemente de 2-5 \mum. Las partículas que tienen un tamaño mayor que 20 \mum son, en general, demasiado grandes para alcanzar las vías respiratorias pequeñas cuando se inhalan. Para lograr estos tamaños de partículas, las partículas del principio activo producidas pueden reducirse en tamaño mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante micronización. La fracción deseada puede separarse mediante clasificación aérea o tamizado.
Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Cuando se emplea un excipiente, tal como lactosa, en general el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es la lactosa estará presente, de forma típica, como lactosa triturada, en la que no más del 85% de las partículas de lactosa tiene un MMD de 60-90 \mum y no menos del 15% tendrá un MMD menor que 15 \mum.
Los pulverizados intranasales pueden formularse con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes, tales como agentes espesantes, sales tamponantes o ácidos o álcalis para ajustar el pH, agentes para ajustar la isotonicidad o antioxidantes.
Las disoluciones para la inhalación mediante nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes, tales como ácidos o álcalis, sales tamponantes, agentes para ajustar la isotonicidad o antimicrobianos. Pueden esterilizarse mediante filtración o calentamiento en un autoclave, o pueden presentarse como un producto no estéril.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehículos habituales, tales como mantequilla de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se indicó anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de ésta, del principio activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados de forma concreta anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables, que comprende un proceso según se describe a continuación, seguido, cuando sea necesario o deseado, por una o más de las siguientes etapas en cualquier orden:
(i) eliminación opcional de cualquier grupo protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero o un diastereoisómero de una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros;
(iii) conversión opcional del producto en su correspondiente sal o solvato;
(iv) conversión opcional de un grupo R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} en un grupo R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, respectivamente.
En un proceso general (A), un compuesto de formula (I) o (Ia) puede obtenerse mediante la desprotección de un intermedio protegido, por ejemplo, de fórmula (II):
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o su sal o solvato, en la que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), y R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente los mismos que R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, según se definió para el compuesto de fórmulas (I) o (Ia), o un precursor de dicho grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}, y R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que al menos uno de R^{13}, R^{14} y R^{15} sea un grupo protector, y R^{19} es hidrógeno o un grupo protector.
Los grupos protectores adecuados pueden ser cualquier grupo protector convencional, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados representados por R^{13} y R^{14} son ésteres, tales como éster acetato, grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados representados por R^{15} incluyen bencilo, \alpha-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicabonilo, y grupos acilo, tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Tal como apreciarán los expertos en la técnica, el uso de estos grupos protectores puede incluir la protección ortogonal de grupos en los compuestos de fórmula (II) para facilitar la eliminación selectiva de un grupo en presencia de otro, permitiendo, con ello, la funcionalización selectiva de una única función amino o hidroxilo. Por ejemplo, el grupo -CH(OH) puede protegerse ortogonalmente como CHOR^{19} utilizando, por ejemplo, un grupo trialquilsililo, tal como trietilsililo. Los expertos en la técnica también apreciarán otras estrategias de protección ortogonal, disponibles por medios convencionales, según se describe en Theodora W. Greene (véase anteriormente).
La desprotección para producir un compuesto de fórmula (I) o (Ia) puede realizarse utilizando técnicas convencionales. Para los expertos en la técnica será evidente que el procedimiento de desprotección empleado no debe romper el resto -OCR^{6}R^{7}.
Cuando R^{13} y/o R^{14} sea tetrahidropiranilo, éste puede romperse mediante hidrólisis bajo condiciones ácidas, por ejemplo, utilizando ácido acético acuoso. Los grupos acilo representados por R^{15} pueden eliminarse mediante hidrólisis, por ejemplo, con una base, tal como hidróxido de sodio, o un grupo, tal como tricloroetoxicarbonilo, puede eliminarse mediante reducción, por ejemplo, con cinc y ácido acético. Otro procedimientos de desprotección pueden encontrarse en Theodora W. Greene (véase anteriormente). En una realización particular del anterior procedimiento, R^{13} y R^{14} pueden representar juntos un grupo protector, como en el compuesto de fórmula (III):
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o sus sales o solvatos, en la que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), y R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente los mismos que R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, según se definió para el compuesto de fórmulas (I) o (Ia), o un precursor para dicho grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}; R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo. En un aspecto preferido, ambos R^{16} y R^{17} son metilo.
Un grupo precursor adecuado R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} en los compuestos de fórmulas (II) y (III) será un grupo que puede convertirse en el grupo deseado R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, antes, después o al mismo tiempo que la eliminación de los grupos protectores R^{13}, R^{14} y/o R15. Por ejemplo, R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} pueden ser, de forma adecuada, una versión protegida de un grupo R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, de forma que la eliminación del grupo protector produce el grupo deseado R^{1}, R^{2} o R^{3}. Los grupos protectores preferidos en R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} son aquellos que pueden eliminarse bajo las condiciones utilizadas para la eliminación de los grupos protectores R^{13}, R^{14} y/o R^{15}.
El compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) o (Ia) mediante hidrólisis con un ácido acuoso diluido, por ejemplo, ácido acético o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, o mediante transcetalización en un alcohol, por ejemplo etanol, en presencia de un catalizador, tal como un ácido (por ejemplo, ácido toluensulfónico) o una sal (tal como tosilato de piridinio), a una temperatura normal o elevada.
Los compuestos de fórmulas (II) y (III), en las que R^{15} es hidrógeno, pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (IV):
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o su sal o solvato, en la que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{13}, R^{14}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (II) o (III), y R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente los mismos que R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, según se definió para el compuesto de fórmula (II) o (III), o un precursor para dicho grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}.
Un grupo precursor adecuado R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} en el compuesto de fórmula (IV) sería un grupo que puede convertirse en el grupo deseado R^{1}, R^{2} y/o R^{3}. De forma adecuada, estas conversiones se realizaron utilizando procedimientos convencionales que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando R^{1} debe ser -NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo precursor adecuado R^{1a} en el compuesto de fórmula (IV) tendría la amina -NHR^{8} en lugar del sustituyente R^{1}, de forma que el sustituyente deseado R^{1} pueda formarse mediante la reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado (es decir, R^{9}SO_{2}Cl) antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I).
Como segundo ejemplo, cuando R^{1} debe ser -NR^{8}C(O)NHR^{9}, un grupo precursor adecuado R^{1a} en el compuesto de fórmula (IV) tendría la amina -NHR^{8} en lugar del sustituyente R^{1}, de forma que el sustituyente deseado R^{1} pueda formarse mediante la reacción con el isocianato apropiado (es decir, R^{9}NCO) antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I). Como alternativa, cuando R^{1} debe ser -NHC(O)NHR^{9}, un grupo precursor adecuado R^{1a} en el compuesto de fórmula (IV) tendría -NO_{2} en lugar del sustituyente R^{1}, que puede reducirse para formar la correspondiente amina primaria antes de la reacción con el isocianato R^{9}NCO, como se describió anteriormente, para formar el sustituyente de urea deseado R^{1}. La reducción del grupo -NO_{2} puede efectuarse mediante cualquier procedimiento adecuado, tal como hidrogenación, en presencia de un catalizador, por ejemplo, paladio/carbón u óxido de platino, o mediante la reacción con amalgama de aluminio en tetrahidrofurano, o con cinc en una disolución de cloruro de amonio.
Como otro ejemplo, cuando R^{1} debe ser -NR^{8}C(O)R^{9}, un grupo precursor adecuado R^{1a} en el compuesto de fórmula (IV) tendría la amina -NHR^{8} en lugar del sustituyente R^{1}, de forma que el sustituyente deseado R^{1} pueda formarse mediante la reacción con el cloruro de acilo apropiado (es decir, R^{9}C(O)Cl) antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I).
Como otro ejemplo, cuando R^{1} debe ser -NR^{8}C(O)OR^{9}, un grupo precursor adecuado R^{1a} en el compuesto de fórmula (IV) tendría la amina -NHR^{8} en lugar del sustituyente R^{1}, de forma que el sustituyente deseado R^{1} pueda formarse mediante la reacción con el cloroformiato apropiado (es decir, R^{9}OC(O)Cl) antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I).
Como alternativa, cuando R^{1} debe ser un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo precursor adecuado R^{1a} en el compuesto de fórmula (IV) tendría un sustituyente halógeno, por ejemplo, yodo, en lugar del sustituyente R^{1}, de forma que el sustituyente deseado R^{1} pueda formarse mediante la reacción con bis(pinacolato) de diboro, seguida de la reacción con el grupo haloarilo opcionalmente sustituido apropiado, antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I). Como alternativa, cuando R^{1} debe ser un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo precursor adecuado R^{1a} en el compuesto de fórmula (IV) tendría un sustituyente halógeno, por ejemplo, yodo, en lugar del sustituyente R^{1}, de forma que el sustituyente deseado R^{1} pueda formarse mediante la reacción con el ácido arilborónico opcionalmente sustituido apropiado, por ejemplo, un ácido fenilborónico opcionalmente sustituido, antes de la desprotección para formar el compuesto de fórmula (I).
Como alternativa, R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} pueden ser, de forma adecuada, una versión protegida de un grupo R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, de forma que la eliminación del grupo protector produce el grupo deseado R^{1}, R^{2} o R^{3}. Los grupos protectores preferidos en R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} son los que pueden eliminarse bajo las condiciones utilizadas para la eliminación de los grupos protectores R^{13} y R^{14}, o las condiciones utilizadas para la conversión del compuesto de fórmula (IV) en el compuestos de fórmulas (II) o (III). Por ejemplo, un grupo -NH- en el grupo deseado R^{1}, R^{2} o R^{3} puede protegerse mediante un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo o un grupo terc-butoxicarbonilo.
La conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (II) o (III) puede realizarse mediante el tratamiento con una base, por ejemplo una base no acuosa, tal como trimetilsilanoato de potasio, o una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse según un primer procedimiento (a) mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (V):
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o su sal o solvato, en la que R^{13} y R^{14} son como se definió para el compuesto de fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (VI):
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en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (IV), y L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo un grupo halógeno (de forma típica bromo o yodo) o un sulfonato, tal como un sulfonato de alquilo (de forma típica metansulfonato), un arilsulfonato (de forma típica toluensulfonato) o un sulfonato de haloalquilo (de forma típica trifluorometansulfonato).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) puede realizarse en presencia de una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo hidruro de sodio, un atórido, tal como t-butóxido de potasio, o una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse mediante el cierre del anillo de un compuesto de fórmula (VII):
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en la que R^{13} y R^{14} son como se definió para el compuesto de fórmula (V), y R^{18} es alquilo C_{1-6}, por ejemplo terc-butilo, o arilo, por ejemplo fenilo. El cierre del anillo puede realizarse mediante el tratamiento con una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo hidruro de sodio, en presencia de un disolvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de la correspondiente cetona de fórmula (VIII):
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en la que R^{13}, R^{14} y R^{18} son como se definió para el compuesto de fórmula (VII), mediante la reducción por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo mediante el tratamiento con borano, en presencia de un catalizador quiral, tal como CBS-oxazoborolidina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse a partir del correspondiente haluro de fórmula (IX):
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en la que R^{13} y R^{14} son como se definió para el compuesto de fórmula (VIII), e Y es un grupo halógeno, de forma adecuada bromo.
La conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VIII) puede realizarse mediante una reacción con la amina protegida HN(COOR^{18})_{2}, en la que R^{18} es como se definió para el compuesto de fórmula (VIII), en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, seguido de la eliminación selectiva de uno de los grupos COOR^{18}, por ejemplo mediante el tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto que tenga sustituyentes hidroximetilo e hidroxi libres, mediante la formación de los grupos protegidos R^{13}OCH_{2}- y R^{14}O-, en los que R^{13} y R^{14} son como se definió para el compuesto de fórmula (IX). Estos procedimientos se describen en el documento DE 3513885 (Glaxo).
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (X):
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en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió para el compuesto de fórmula (VI), con un compuesto de fórmula (XI):
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en la que R^{4}, R^{5} y m son como se definió para el compuesto de fórmula (VI), y L^{2} es un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo).
El acoplamiento de los compuestos (X) y (XI) puede realizarse en presencia de una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo hidruro de sodio, o una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida. Como alternativa, el acoplamiento de los compuestos (X) y (XI) puede realizarse bajo condiciones de transferencia de fase, de forma adecuada en un exceso de álcali acuoso, tal como hidróxido de sodio acuoso al 50%, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como una sal de tetrabutilamonio, por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio.
Los compuestos de fórmula (XI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (XII):
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en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{6} y R^{7} son como se definió para el compuesto de fórmula (X), y L^{3} es un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo), con el compuesto de dihidroxi de fórmula HO(CH_{2})_{n}OH, en la que n es como se definió para el compuesto de fórmula (X). El acoplamiento de un compuesto de fórmula (XII) con el compuesto de dihidroxi puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos (X) y (XI).
Los compuestos de fórmula (XII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica.
Según un proceso alternativo (b), un compuesto de fórmula (IV), según se definió anteriormente, puede prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (XIII):
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en la que R^{4}, R^{5}, R^{13}, R^{14}, m y n son como se definió para el compuesto deseado de fórmula (IV), con el correspondiente compuesto de fórmula (XII), como se describió anteriormente, en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{6} y R^{7} son como se definió para el compuesto de fórmula (IV), y L^{3} es un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo). Este acoplamiento puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos (X) y (XI).
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (V), como se definió anteriormente, en la que R^{13} y R^{14} son como se definió para el compuesto deseado de fórmula (XIII), con el correspondiente compuesto de fórmula (XIV):
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o su derivado protegido, en la que R^{4}, R^{5} y m son como se definió para el compuesto deseado de fórmula (XIII), y L^{4} es un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo). El acoplamiento de los compuestos de fórmulas (V) y (XIV) puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (X) y (XI).
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (XI), como se definió anteriormente, con el compuesto de dihidroxi de fórmula HO(CH_{2})_{n}OH, en la que n es como se definió para el compuesto deseado de fórmula (XIV), mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmula (X) y (XI).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (XV):
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en la que R^{13}, R^{14}, R^{4}, R^{5} y m son como se definió para el compuesto deseado de fórmula (XIII), y L^{2} es un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo), seguido del acoplamiento del compuesto de fórmula (XV) con el compuesto de dihidroxi de fórmula HO(CH_{2})_{n}OH, en la que n es como se definió para el compuesto deseado de fórmula (XII), mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmula (X) y (XI).
El compuesto de fórmula (XV) puede prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (V), como se definió previamente, en la que R^{13} y R^{14} son como se definió para el compuesto deseado de fórmula (XIII), con el correspondiente compuesto de fórmula (XI), como se definió previamente, en la que R^{4}, R^{5} y m son como se definió para el compuesto deseado de fórmula (XIII), y L^{2} es un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo).
El acoplamiento de los compuestos de fórmulas (V) y (XI) puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (V) y (VI).
En otro proceso alternativo (c), los compuestos de fórmula (IV), como se definió anteriormente, pueden prepararse mediante el acoplamiento del correspondiente compuesto de fórmula (XVI):
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en la que R^{13}, R^{14}, R^{4}, R^{5} y m son como se definió para el compuesto de fórmula (IV), y L^{5} es un grupo saliente, por ejemplo un sulfonato, tal como un sulfonato de alquilo (de forma típica metansulfonato), un arilsulfonato (de forma típica toluensulfonato) o un sulfonato de haloalquilo (de forma típica trifluorometansulfonato), con un compuesto de fórmula (XVII):
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en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{6} y R^{7} son como se definió para el compuesto de fórmula (IV).
El acoplamiento de los compuestos de fórmulas (XVI) y (XVII) puede realizarse mediante procedimientos análogos a los descritos para el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (V) y (VI).
El compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse mediante la conversión del grupo hidroxilo en un compuesto de fórmula (XII) en un grupo saliente L^{4}, tal como un grupo metansulfonato, utilizando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la reacción con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo NEt(^{i}P)_{2}, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (XVII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Durante la síntesis del compuesto de fórmula (XIII) puede utilizarse una química de protección apropiada, por ejemplo, los compuestos de fórmula (XIV) y el compuesto de dihidroxi de fórmula HO(CH_{2})_{n}OH pueden protegerse de forma que se mejore el rendimiento de los intermedios deseados. Los expertos en la técnica apreciarán las estrategias de protección adecuadas y también pueden encontrarse en Theodora W. Greene (véase anteriormente). Así, por ejemplo, un grupo hidroxilo primario puede protegerse con un grupo trialquilsililo, tal como terc-butildimetilsililo o con un grupo bencilo.
En otro proceso (d), los compuestos de fórmula (IV), como se definió anteriormente, pueden prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (XVIII):
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en la que R^{13}, R^{14}, R^{4}, R^{5} y m son como se definió para la fórmula (IV), y L^{5} es como se definió para la fórmula (XI), con un compuesto de fórmula (X), como se definió anteriormente. La reacción de los compuestos (XVIII) y (X) puede realizarse de una manera similar al acoplamiento de los compuestos (XI) y (X).
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (XI) de una manera similar a la reacción de los compuestos (V) y (XIV).
En otro proceso general (B), un compuesto de fórmula (I) y (Ia) puede obtenerse mediante la alquilación de una amina de fórmula (XIX):
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en la que R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{19} son como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula (VI), en la que L^{1} representa un grupo saliente, tal como halógeno (de forma típica bromo), seguido de la eliminación de cualquier grupo protector presente mediante procedimientos convencionales, según se describió anteriormente para la desprotección de los compuestos de fórmula (II).
La reacción de los compuestos de fórmulas (XIX) y (VI) puede realizarse opcionalmente en presencia de una base orgánica, tal como trialquilamina, por ejemplo diisopropiletilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (XIX) son conocidos en la técnica, por ejemplo el documento EP-A-0947498, o los expertos en la técnica pueden prepararlos con facilidad.
En otro proceso general (C), un compuesto de fórmula (I) o (Ia) puede prepararse haciendo reaccionar una amina de fórmula (XIX), como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula (XX):
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en la que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, m y n son como se definió anteriormente en la presente, bajo condiciones adecuadas para realizar la aminación reductora, por ejemplo en presencia de un agente reductor, tal como un borohidruro, de forma típica (triacetoxi)borohidruro de tetrametilamonio.
Un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo a partir de un compuesto de fórmula (VI), como se definió anteriormente en la presente, a través de una oxidación de Kornblum.
Se apreciará que en cualquiera de los procesos generales (A), (B) o (C), así como en los procesos de (a) a (d) para preparar los compuestos (IV) descritos anteriormente, el orden preciso de las etapas sintéticas mediante las cuales se introducen diversos grupos y restos en la molécula puede variarse. Los expertos en la técnica se asegurarán de que los grupos o restos introducidos en una etapa del proceso no se verán afectados por las posteriores transformaciones y reacciones, y seleccionaran el orden de las etapas sintéticas en consecuencia. También se apreciará que en los procesos generales (B) y (C) pueden emplearse grupos protectores apropiados si resulta necesario y/o se desea, y pueden eliminarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis, por ejemplo en la última etapa, como se describe en el proceso general (A).
Los compuestos enantiómeros de la invención pueden obtenerse (i) mediante la separación de los componentes de la correspondiente mezcla racémica, por ejemplo mediante una cromatografía quiral en columna, procedimientos de resolución enzimática, o mediante la preparación y la separación de los diastereoisómeros adecuados, o (ii) mediante la síntesis directa a partir de los intermedios quirales apropiados por los procedimientos descritos en la presente.
La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la correspondiente sal puede realizarse, de forma conveniente, mediante una reacción con el ácido o la base apropiados. La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en el correspondiente solvato puede realizarse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
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Según otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos intermedios para la preparación de compuestos de fórmula (I) o (Ia), por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) y (III), como se definió anteriormente, o sus isómeros ópticos, sales o derivados protegidos, en particular un compuesto seleccionado de:
N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]-N'-fenilurea;
(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol;
N-ciclohexil-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]urea;
N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]urea;
N-ciclopropil-3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida;
(1R)-2-{[6-(2-[{3-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]fenil}-metoxi]etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol;
N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}-3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida;
N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida;
N-ciclohexil-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]-N-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-bencensulfonamida;
3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-ol;
(1R)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-[(6-{2-[(3-yodobencil)-oxi]etoxi}hexil)amino]etanol;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea;
(1R)-2-{[6-(2-{[3'-{2,4-bis[(1,1-dimetiletil)oxi]pirimidin-5-il}-1,1'-bifenil-3-il]metoxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol; y
3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenilcarbamato de ciclopentilo;
y otros intermedios similares ejemplificados a continuación;
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compuestos de fórmula (IV), como se definió anteriormente, o sus isómeros ópticos, sales o derivados protegidos, en particular un compuesto seleccionado de:
(5R)-3-(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona;
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-[(3-nitrobencil)oxi]-etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea;
N-ciclohexil-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea;
N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea;
(5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona;
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{[(3-nitrofenil)metil]-oxi}etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona;
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida;
3-amino-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]benzamida;
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-3-nitrobenzamida;
N-(3-aminofenil)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]urea;
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea;
N-ciclohexil-3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)-N-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-bencensulfonamida;
N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}piridin-3-carboxamida;
3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenilcarbamato de ciclopentilo;
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea;
{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)-1,1'-bifenil-2-il]sulfonil)carbamato de 1,1-dimetiletilciclopropilo;
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-([3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi)etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
(5R)-3-[6-(2-[{3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]-fenil}metoxi]etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona;
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-yodofenil)metoxi}-etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona;
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3'-hidroxi-1,1'-bifenil-3-il)metoxi}etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona; y
(5R)-3-{6-[2-{(3'-{2,4-bis[(1,1-dimetiletil)oxi]pirimidin-5-il}-1,1'-bifenil-3-il)metoxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona;
y otros intermedios similares ejemplificados a continuación;
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compuestos de fórmula (XIII), como se definió anteriormente, o sus isómeros ópticos, sales o derivados protegidos, en particular el compuesto:
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(2-hidroxietoxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona;
y otros intermedios similares ejemplificados a continuación.
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Para una mejor compresión de la invención se ofrecen los siguientes ejemplo como ilustración.
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Ejemplos sintéticos
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
LCMS: cromatografía líquida-espectrometría de masas
MS: espectro de masas
TSP +ve: modo positivo del espectro de masas de termonebulización
SPE: extracción en fase sólida
XRPD: difracción de polvos de rayos X
TR: tiempo de retención
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
MeOH: metanol
MIBK: metil isobutil cetona
PE: éter de petróleo 40º-60º
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
TLC: cromatografía en capa fina
Sat.: saturado
pe: punto de ebullición
ca: aproximadamente
h: hora(s)
min: minuto(s)
d: doblete
dd: doblete doble
s: singulete
sa: singulete ancho
Todas las temperatura se ofrecen en grados centígrados.
Amoniaco se refiere a amoniaco 0,880 (acuoso).
Gel de sílice se refiere a gel de sílice Merck 60 nº de artículo 7734.
Gel de sílice de resolución rápida se refiere a gel de sílice Merck 60 nº de artículo 9385.
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice preempaquetados que contienen KP-Sil ensayados en un módulo de cromatografía de resolución rápida 12i.
Bond Elut son cartuchos preempaquetados utilizados en purificaciones paralelas, normalmente al vacío. Están disponibles en el Mercado en Varian.
SCX se refiere a cartuchos preempaquetados SPE que contienen una resina de intercambio iónico de ácido bencensulfónico.
La cromatografía preparativa en capa fina se realizó en gel de sílice, 20 x 20 cm, Whatman PK6F, 60A, espesor de 1 mm.
La LC se realizó en una columna Luna de 3 mm C18(2) (50 mm x 2 mm d.i.), eluyendo con ácido trifluoroacético al 0,05% v/v en agua (disolvente A) y ácido trifluoroacético al 0,05% v/v en acetonitrilo (disolvente B) utilizando el gradiente de elución de 0-8,0 min B al 0%-B al 95%, de 8,0-8,01 min B al 95%-B al 0%, con un caudal de 1 ml/min con una temperatura de la columna de 40ºC.
La LCMS se realizó en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI), eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%, agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución de 0-0,7 min B al 0%, de 0,7-4,2 min B al 100%, de 4,2-5,3 min B al 0%, de 5,3-5,5 min B al 0% a un caudal de 3 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform utilizando el modo positivo y negativo de electronebulización (ES +ve and
ES-ve).
La HPLC se realizó utilizando el mismo sistema cromatográfica que para la LCMS.
El análisis de XRPD mostrado en las figuras se realizó en un difractómetro de polvos Phillips X pert Prop powder diffractometer, modelo PW3040/60, nº de serie DY1379. El procedimiento se desarrolla de 2 a 45 grados 2Theta con un tamaño de etapa de 0,02 grados 2Theta y un tiempo de recolección de 2 segundos en cada etapa.
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Ejemplo 1
Síntesis de acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea i) 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato de di-(terc-butilo)
Se añadió carbonato de cesio (70,4 g) a una suspensión agitada de 2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona (Glaxo, documento DE 3513885, 1985) (61,8 g) e iminidicarboxilato de dit-butilo (47,15 g) en acetonitrilo (600 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación vigorosa a 21º durante 24 h la mezcla se diluyó con agua (aproximadamente 800 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (1 litro, después 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{2}) y se concentraron hasta aproximadamente 400 ml. Los cristales blancos se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron para producir el compuesto del título (24,4 g), \delta (CDCl_{3}) 7,78 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,65 (1H, sa), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) y 1,48 (18H, s). Una posterior concentración de los licores madre produjo más producto (13,8 g). Se obtuvo una tercera cosecha (7,1 g) mediante la cromatografía de los licores madre en gel de sílice, evaporando el eluato apropiado y triturándolo con éter dietílico.
ii) 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
Se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a una disolución agitada de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato de di-(terc-butilo) (352,55 g) en diclorometano (3,6 litros) a 21º y la reacción se agitó durante 1,5 h. Se añadió una disolución acuosa de NaOH (1,75 litros) y después de 10 min se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir un aceite. Éste se conservó a un vacío elevado durante la noche y después se trituró con hexano:éter (3:1) para producir el producto bruto (226,61 g). Éste se purificó mediante recristalización en éter dietílico para producir el compuesto del título (122,78 g). Se obtuvo más producto (61,5 g) a partir de los licores madre mediante evaporación y cromatografía en un Biotage utilizando EtOAc al 15% en hexano. LCMS TR = 3,37 min.
iii) (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo
Una disolución 2 M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (28 ml) se añadió lentamente a una disolución 1 M de (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazobol en tolueno (56 ml) a 0º bajo una atmósfera de nitrógeno. Una disolución de 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (108,2 g) en THF (1,3 litros) se añadió lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 5º, seguido de una disolución 2 M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (252 ml) a lo largo de 50 min. Después de 1 h se añadió HCl 2 M (170 m) con enfriamiento y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La disolución se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de resolución rápida (800 g), eluyendo sucesivamente con hexano:EtOAc (4:1, después 3:1) para producir el compuesto del título (93,3 g). LCMS TR = 3,31 min.
iv) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo (86,37 g) en DMF (600 ml) gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 11,9 g) en DMF (160 ml) con enfriamiento, de forma que la temperatura interna permaneció a 0º bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 21º durante 2 h. La mezcla se volvió a enfriar hasta 0º y se añadió HCl 2 M (134 ml). La mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo dos veces con EtOAc. La disolución se lavó con salmuera dos veces, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (63,55 g). LCMS TR = 2,66 min.
v) 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etanol
Se trató de forma discontinua etilenglicol (2,00 g) en THF anhidro (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,29 g) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 45 min. Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (4,86 g) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 45 min. Se añadió tampón fosfato (60 ml, pH 6,5) y la mezcla se agitó durante 20 min antes de extraer con éter (60 ml). La capa orgánica entonces se lavó con agua (60 ml) y salmuera (60 ml) antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y eliminar el disolvente al vacío. Esto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en sílice. Una elución con EtOAc/ciclohexano 1:4, seguido de la evaporación del disolvente al vacío, produjo el compuesto del título (3,82 g). TSP +ve 194
MNH_{4}^{+}.
vi) {2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi}(terc-butil)dimetilsilano
Se agitó 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etanol (1,82 g), 1,6-dibromohexano (7,56 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,067 g) bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con hidróxido de sodio al 50% p/v (2 g en 4 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a 20ºC durante 5 días. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La capa orgánica reunida se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4} antes de filtrar. El disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en sílice. Una elución con éter al 5%/ciclohexano, seguido de la evaporación del disolvente al vacío, produjo el compuesto del título (2,35 g). LCMS TR = 4,32 min, ES +ve 339 (MH)^{+}.
vii) (5R)-3-[6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,83 g) en DMF (20 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 0,20 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 30 min. Se añadió una disolución de {2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi}(terc-butil)dimetilsilano (1,47 g) en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 90 min. Se añadió tampón fosfato (20 ml, pH 6,5), antes de repartir entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica reunida se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} antes de filtrar. La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida en sílice. Una elución con EtOAc-ciclohexano (1:1), seguida de una evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,84 g). LCMS TR = 4,11 min, ES +ve 507 (MH)^{+}.
viii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(2-hidroxietoxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-3-[6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,79 g) en THF (30 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio en gel de sílice (3,08 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 2,75 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante SPE en sílice. Una elución con diclorometano, después con EtOAc, seguido de la evaporación del disolvente al vacío, produjo el compuesto del título (0,56 g). LCMS TR = 3,05 min, ES +ve 394 (MH)^{+}.
ix) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-[(3-nitrobencil)oxi]-etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(2-hidroxietoxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,20 g) en DMF (5 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 0,030 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 15 min. Se añadió bromuro de 3-nitrobencilo (0,11 g) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 h más. Se añadió tampón fosfato (20 ml, pH 6,5) y la mezcla se agitó durante 5 min antes de extraer con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente produjo el producto bruto que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida en sílice. Una elución con EtOAc-ciclohexano (7:3), seguida de una evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,10 g). LCMS TR = 3,61 min, ES +ve 529 (MH)^{+}.
x) (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-[(3-nitrobencil)oxi]etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,10 g) en EtOH (3 ml) y EtOAc (3 ml) se hidrógeno durante 19,5 h sobre óxido de platino (0,020 g). La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida en sílice. Una elución con EtOAc-ciclohexano (8:2), seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,057 g). LCMS TR = 3,43 min, ES +ve 499
(MH)^{+}.
xi) N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea
Una disolución de (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,057 g) en diclorometano (2 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,020 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 2 h. Se añadió isopropanol (5 ml) para extinguir el exceso de isocianato y la mezcla se agitó durante 30 min antes de dejarla en reposo durante 15 h. Los disolventes se eliminaron al vacío para producir un residuo que se purificó mediante SPE. Una elución con un gradiente en etapas de eluyentes desde ciclohexano hasta ciclohexano-EtOAc (9.1) y hacia delante hasta EtOAc, seguido de una evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,062 g). LCMS TR = 3,70 min, ES +ve 618
(MH)^{+}.
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xii) N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]-N'-fenilurea
Se añadió trimetilsilanoato de potasio (0,056 g) a una disolución de N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea (0,061 g) en THF anhidro desgasificado (4 ml) mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC durante 4 h, añadiendo más trimetilsilanoato de potasio (0,057 g) y calentando durante 2,5 h más, en cuyo momento la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió tampón fosfato (20 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se separaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} antes de filtrar. La evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,027 g). LCMS TR = 2,80 min, ES +ve 592 (MH)^{+}.
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xiii) Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea
Una disolución de N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]-N'-fenilurea (0,025 g) en ácido acético (1 ml) y agua (0,5 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 75 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de concentrar al vacío y de evaporar azeotrópicamente con MeOH (2 x 10 ml) para producir el compuesto del título (0,028 g). LCMS TR = 2,50 min, ES +ve 552 (MH)^{+}.
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Ejemplo 2
Síntesis alternativa de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona i) [(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]benceno
Una disolución de 2-(benciloxi)etanol (2,00 g) y bromuro de tetrabutilamonio (84 mg) en 1,6-dibromohexano (6,06 ml) se trató con una disolución de hidróxido de sodio al 50% p/v (5,0 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a 20ºC durante 18 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (40 ml). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en sílice. Una elución con EtOAc-PE (1:9) produjo el compuesto del título (2,87 g). LCMS TR = 3,94 min, ES +ve 337 (MNa)^{+}, 339 (MNa)^{+}.
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ii) 2-[(6-bromohexil)oxi]etanol
Una disolución de [(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]benceno (1,5 g) en EtOAc (20 ml) y EtOH (20 ml) se hidrógeno sobre paladio al 10% sobre carbono (200 mg). Después de 2 h la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (1,05 g). TSP +ve 242 (MNH_{4})^{+}, 244 (MNH_{4})^{+}.
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iii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (1,067 g) en DMF (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 222 mg) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 min. Se añadió una disolución de 2-[(6-bromohexil)oxi]etanol (1,157 g) en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3,5 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (pH 6,5, 20 ml) y agua (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y los extractos reunidos se lavaron con agua (30 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice. Una elución con MeOH-EtOAc (1:9) produjo el compuesto del título (1,42 g). LCMS TR = 2,90 min, ES +ve 394 (MH)^{+}.
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Ejemplo 3
Síntesis alternativa de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona i) (5R)-3-(6-bromohexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (5,00 g) y 1,6-dibromohexano (9,26 ml) en DMF (50 ml) a 0º bajo una atmósfera de nitrógeno se trató en tres porciones iguales con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 963 mg). La mezcla se agitó a 0º durante 30 min y después a 20º durante 2,5 h más. Se añadió una disolución de tampón fosfato (pH 6,5, 50 ml) y agua (150 ml, y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (2 x 150 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice. Una elución con MeOH-diclorometano (1:4) produjo el compuesto del título (7,10 g). LCMS TR = 3,52 min, ES +ve 412 (MH)^{+}, 414 (MH)^{+}.
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ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de etilenglicol (5,00 ml) en DMF (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0º se trató de forma discontinua con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,292 g) y la mezcla se agitó a 0º durante 15 min. Se añadió una disolución de (5R)-3-(6-bromohexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (7,40 g) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a 0º durante 0,5 h y después a 20º durante 3 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (pH 6,5, 40 ml) y agua (160 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (2 x 150 ml), salmuera (50 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice. Una elución con MeOH-EtOAc (1:9) produjo el compuesto del título (4,10 g). LCMS TR = 2,90 min, ES +ve 394
(MH)^{+}.
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Ejemplo 4
Síntesis de acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-3-(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(2-hidroxietoxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona (200 mg) en DMF (4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (26 mg, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 10 min. Se añadió bromuro de 2,6-diclorobencilo (122 mg) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (20 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). El extracto se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice de resolución rápida con una columna de 20 mm de diámetro. Una elución con EtOAc-ciclohexano (1:1) produjo el compuesto del título (155 mg). LCMS
TR = 3,97 min.
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ii) (1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Una disolución de (5R)-3-(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (140 mg) en THF (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con trimetilsilanolato de potasio (130 mg) y la mezcla se calentó (temperatura del baño de aceite 80º) con agitación durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y se repartió entre una disolución de tampón fosfato (20 ml, pH 6,5) y EtOAc (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó (NaSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (130 mg). LCMS TR = 3,00 min.
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iii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Una disolución de (1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (130 mg) en ácido acético (2 ml) y agua (1 ml) se calentó (temperatura del baño de aceite 80º) con agitación durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta 20º y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se evaporó azeotrópicamente al vacío con MeOH (2 x 1 ml) para producir el compuesto del título (135 mg). LCMS TR = 2,57 min, ES +ve 486 (MH)^{+}, 488 (MH)^{+}, 490 (MH)^{+}.
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Ejemplo 5
Síntesis de N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea i) N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea
Una disolución de (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,202 g) en diclorometano (4 ml) se trató con isocianato de 4-bifenililo (0,126 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 19 h. Se añadió isopropanol (15 ml) para extinguir el exceso de isocianato, y la mezcla se agitó durante 2 h. Los disolventes se eliminaron al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc/ciclohexano 6:4, seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,119 g). LCMS TR = 4,09 min, ES +ve 694 (MH)^{+}.
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ii) N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]urea
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (0,090 g) a una disolución de N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea (0,119 g) en THF anhidro desoxigenado (4 ml) mientras se agita bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 65º durante 3 h, en cuyo momento la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió tampón fosfato (25 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se separaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} antes de filtrar. La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano:EtOH:amoniaco 150:8:1, seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,092 g). LCMS TR = 3,16 min, ES +ve 668 (MH)^{+}.
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iii) Acetato de N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
Una disolución de N-(1,1'-bifenil-4-il)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]urea (0,089 g) en ácido acético (4 ml) y agua (2 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de concentrar al vacío y evaporar azeotrópicamente con MeOH (2 x 10 ml) para producir el compuesto del título (0,097 g). LCMS TR = 3,08 min, ES +ve 628 (MH)^{+}.
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Ejemplo 6
Síntesis de N-ciclohexil-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea i) N-ciclohexil-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea
Una disolución de (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,209 g) en diclorometano (4 ml) se trató con isocianato de ciclohexilo (0,075 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 20ºC durante 3 h. En este momento se añadió más isocianato de ciclohexilo (0,150 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 65 h más. Se añadió isopropanol (15 ml) para extinguir el exceso de isocianato, y la mezcla se agitó durante 3 h. Los disolventes se eliminaron al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc/ciclohexano 6:4, seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,212 g). LCMS TR = 3,77 min, ES +ve 624 (MH)^{+}.
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ii)N-ciclohexil-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]urea
Se añadió trimetilsilanoato de potasio (0,177 g) a una disolución de N-ciclohexil-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea (0,207 g) en THF anhidro desoxigenado (6 ml) mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC durante 4,5 h, en cuyo momento la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió tampón fosfato (25 ml, pH 6,5) y la mezcla se dejó en agitación durante 10 min antes de extraer con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se separaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} antes de filtrar. La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano:EtOH:amoniaco 150:8:1 produjo el compuesto del título (0,138 g). LCMS TR = 2,87 min, ES +ve 598 (MH)^{+}.
iii) Triacetato de N-ciclohexil-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
Una disolución de N-ciclohexil-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]urea (0,138 g) en ácido acético (4 ml) y agua (1 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de concentrar al vacío y evaporar azeotrópicamente con MeOH (3 x 10 ml) para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano:EtOH:amoniaco 50:8:1, seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,126 g). LCMS TR = 2,65 min, ES +ve 558 (MH)^{+}.
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Los siguientes ejemplos 7 a 9 y 11 a 20 se prepararon de forma similar:
Ejemplo 7
Acetato de 4-[(1R)-2-({6-[2-(benciloxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,47 min, ES +ve 418 (MH)^{+}.
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Ejemplo 8
4-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]-oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida
LCMS TR = 2,18 min, ES +ve 497 (MH)^{+}.
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Ejemplo 9
Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-yodobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,64 min, ES +ve 544 (MH)^{+}.
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Ejemplo 10
Acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida i) 3-(hidroximetil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencensulfonamida
Una disolución de 3-(hidroximetil)bencensulfonamida (670 mg) en DMF (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (315 mg, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 15 min. La mezcla entonces se trató con cloruro de 1-(trimetilsilil)etoximetilo (1,27 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 1 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (50 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice de resolución rápida (columna de 40 mm de diámetro). Una elución con EtOAc-ciclohexano (3:7) produjo el compuesto del título (985 mg). LCMS TR = 3,84 min.
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ii) 3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,2-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencensulfonamida
Una disolución de 3-(hidroximetil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-bencensulfonamida (512 mg) en DMF (4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (1,295 g, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 30 min. Se añadió una disolución de metansulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]etilo (359 mg) en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 18 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (25 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó (N_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de resolución rápida (columna de 30 mm de diámetro). Una elución con EtOAc-ciclohexano (2:3) y después (1:1) produjo el compuesto del título (400 mg). LCMS TR = 4,43 min.
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iii) 3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi}metil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencensulfonamida
Una disolución de 3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,2-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-bencensulfonamida (200 mg) en THF (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con trimetilsilanolato de potasio (125 mg) y la mezcla se calentó hasta 70º durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y se añadió una disolución de tampón fosfato (25 ml, pH 6,5). La mezcla se extrajo con EtOAc, el extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (400 mg). LCMS TR = 3,6 min.
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iv) Acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida
Una disolución de 3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-bencensulfonamida (170 mg) en ácido acético (8 ml) y agua (4 ml) se calentó hasta 70º durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco 0,880 (25:8:1) produjo la base libre (35 mg). Ésta se disolvió en ácido acético (2 ml) y el disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (40 mg). LCMS TR = 2,13 min, ES +ve 497 (MH)^{+}.
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Ejemplo 11
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[(1R)-1-fenil]etil]oxi}etoxi)-hexil]amino}etil)fenol
LCMS TR = 2,55 min, ES +ve 432 (MH)^{+}.
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Ejemplo 12
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[(1S)-1-feniletil]oxi}etoxi)-hexil]amino}etil)fenol
LCMS TR = 2,45 min, ES +ve 432 (MH)^{+}.
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Ejemplo 13
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(4-clorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,61 min, ES +ve 452 (MH)^{+}, 454 (MH)^{+}.
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Ejemplo 14
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-metilbencil)oxi]-etoxi}hexil)amino]etil}fenol
LCMS TR = 2,56 min, ES +ve 432 (MH)^{+}.
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Ejemplo 15
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,4-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,77 min, ES +ve 486 (MH)^{+}, 488 (MH)^{+}, 490 (MH)^{+}.
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Ejemplo 16
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[4-(trifluorometil)bencil]-oxi}etoxi)hexil]amino}etil)fenol
LCMS TR = 2,60 min, ES +ve 486 (MH)^{+}.
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Ejemplo 17
Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,31 min, ES +ve 434 (MH)^{+}.
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Ejemplo 18
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
LCMS TR = 2,30 min, ES +ve 476 (MH)^{+}.
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Ejemplo 19
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-4-(metilsulfonil)bencensulfonamida
LCMS TR = 2,54 min, ES +ve 451 (MH)^{+}.
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Ejemplo 20
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}metansulfonamida
LCMS TR = 2,42 min, ES +ve 511 (MH)^{+}.
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Ejemplo 21
Síntesis de N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida i) 2-{(3-nitrofenil)metoxi}etanol
Se trató etilenglicol (7,18 g) en DMF anhidra (50 ml) a 0º bajo una atmósfera de nitrógeno con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,85 g) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió bromuro de 3-nitrobencilo (5,00 g) y la mezcla se calentó hasta 20º a lo largo de 1 h y se agitó durante 15 h más. Se añadió tampón fosfato (pH 6,5, 100 ml) y agua (100 ml), y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica reunida se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc-PE (1:1, después 2:1), seguido de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (16,34 g). HPLC TR = 1,554 min, TSP +ve 215 (MNH_{4})^{+}.
ii) 1-[(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]-3-nitrobenceno
Se agitaron 2-{(3-nitrofenil)metoxi}etanol (6,50 g), 1,6-dibromohexano (24,2 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,21 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a 20º y se trató con hidróxido de sodio al 50% p/v (10 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 19 h antes de añadir agua (150 ml). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 80 ml) y la capa orgánica reunida se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con PE-EtOAc (1:0, después 3:1), seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (8,12 g). HPLC TR = 3,238 min.
iii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-nitrofenil)metoxi}etoxi]-hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (4,40 g) en DMF anhidra (75 ml) se trató bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,04 g) y la mezcla se agitó durante 40 min. Se añadió una disolución de 1-[(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]-3-nitrobenceno (8,12 g) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h. Se añadió tampón fosfato (pH 6,5, 100 ml) y agua (100 m), y el producto se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). La capa orgánica reunida se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc-PE (1:1, después 3:2), seguida de una evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (9,50 g). LCMS TR = 3,75 min, ES +ve 529 (MH)^{+}.
iv) (5R)-3-{6-[2-{(3-aminofenil)metoxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-nitrofenil)metoxi}etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (9,50 g) en EtOAc (120 ml) y EtOH (120 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (0,20 g) durante 1,75 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOH. La evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (9,60 g). LCMS TR = 3,25 min, ES +ve 499 (MH)^{+}.
v) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea
Una disolución de (5R)-3-{6-[2-{(3-aminofenil)metoxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (1,00 g) en diclorometano anhidro (15 ml) se trató bajo una atmósfera de nitrógeno a 20º con isocianato de 3-nitrofenilo (0,43 g) y la mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió isopropanol (20 ml) y la mezcla se agitó durante 17 h antes de eliminar el disolvente al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco (325:8:1), seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (1,13 g). LCMS TR = 3,85 min, ES +ve 663 (MH)^{+}.
vi) N-(3-aminofenil)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]urea
Una disolución de N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea (0,976 g) en EtOH (12 ml) y EtOAc (12 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (0,020 g) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOH. La evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,93 g). LCMS TR = 3,48 min, ES +ve 633 (MH)^{+}.
vii) N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}piridin-3-carboxamida
Una disolución de N-(3-aminofenil)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]urea (0,20 g) en piridina (4 ml) se trató bajo una atmósfera de nitrógeno a 20º con hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo (0,118 g) y la mezcla se agitó durante 5,5 h. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La capa orgánica reunida se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante SPE. Una elución con diclorometano-EtOAc (1:0, 1:1, después 0:1), después con MeOH-EtOAc (1:50), seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,209 g). LCMS TR = 3,54 min, ES +ve 738
(MH)^{+}.
viii) N-(3-{[({3-[(2-{[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida
Una disolución de N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}piridin-3-carboxamida (0,209 g) en THF anhidro (10 ml) se trató bajo una atmósfera de nitrógeno a 20º con trimetilsilanolato de potasio (0,217 g). La mezcla se calentó hasta 65º durante 2,5 h antes de enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió tampón fosfato (pH 6,5, 25 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante SPE. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco (100:8:1, después 50:8:1), seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,109 g). LCMS TR = 2,86 min, ES +ve 712
(MH)^{+}.
ix) N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida
Una disolución de N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]-amino}fenil)piridin-3-carboxamida (0,109 g) en ácido acético (4 ml) y agua (2 ml) se calentó hasta 68º durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de concentrar al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco (25:8:1), seguida de la evaporación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título (0,089 g). LCMS TR = 2,02 min, ES +ve 672 (MH)^{+}.
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Ejemplo 22
Síntesis del compuesto de N-ciclohexil-3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1) i) Ácido 3-[(3-ciclohexilamino)sulfonil]benzoico
Una mezcla de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (2,00 g) y diclorometano (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0º se trató con ciclohexilamina (3,63 ml) y la mezcla se agitó a 0º durante 0,5 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trató con una disolución de bisulfato de potasio 1 M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (2,28 g). LCMS TR = 3,16 min, ES +ve 284 (MH)^{+}.
ii) N-ciclohexil-3-(hidroximetil)bencensulfonamida
Una disolución de ácido 3-[(ciclohexilamino)sulfonil]benzoico (2,25 g) en THF (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0º se trató gota a gota con una disolución de THF-borano 1 M (23,82 ml). La mezcla se agitó a 0º durante 0,5 h y después a 20º durante 72 h. La mezcla se enfrió hasta 0º y se añadió MeOH gota a gota (20 ml). La mezcla se agitó durante 15 min y después se añadió ácido clorhídrico 2 N (50 ml) y se dejó que la mezcla se calentase hasta 20º. Se eliminó la mayor parte de los disolventes orgánicos mediante evaporación al vacío y la fase acuosa residual se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante SPE sobre alúmina (10 g, activada, neutra, Brockmann 1). Una elución con MeOH-diclorometano (1:20) produjo el compuesto del título (1,944 g). LCMS TR = 2,95 min, ES +ve 270
(MH)^{+}.
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iii) N-ciclohexil-3-(hidroximetil)-N-({2-(trimetilsilil)etoxi}metil)bencensulfonamida
Una disolución de N-ciclohexil-3-(hidroximetil)bencensulfonamida (1,744 g) en DMF (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 311 mg) y la mezcla se agitó a 20º durante 0,5 h. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,15 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h más a 20º. Se añadió una disolución de tampón fosfato (pH 6,5, 50 ml) y agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-PE (3:7) produjo el compuesto del título (1,917 g). LCMS TR = 3,83 min, ES +ve 417
(MH)^{+}.
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iv) Metansulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etilo
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-hidroxietoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (200 mg) en diclorometano (14 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0º se trató con diisopropiletilamina (0,10 ml), seguido de cloruro de metansulfonilo (0,04 ml). La mezcla se agitó a 0º durante 0,5 h y después se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml) y el extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (240 mg). LCMS TR = 3,22 min, ES +ve 472 (MH)^{+}.
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v) N-ciclohexil-3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)-N-({2-(trimetilsilil)etoxi}metil)-bencensulfonamida
Una disolución de N-ciclohexil-3-(hidroximetil)-N-({2-(trimetilsilil)etoxi}metil)bencensulfonamida (508 mg) en DMF (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 20º se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 58 mg) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió una disolución de metansulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etilo (400 mg) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 72 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (pH 6,5 10 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). El extracto se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-PE (1:1) produjo el compuesto del título (530 mg). LCMS TR = 4,47 min, ES +ve 793 (MH)^{+}.
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vi) N-ciclohexil-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]-N-({2-(trimetilsilil)etil]etoxi}metil)-bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 3,58 min, ES +ve 749 (MH)^{+}.
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vii) Compuesto de N-ciclohexil-3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]bencensulfonamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
Una disolución de N-ciclohexil-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]-N-({2-(trimetilsilil)etil]-oxi}metil)bencensulfonamida (350 mg) en ácido acético (20 ml) y agua (10 ml) se calentó hasta 70º durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y el disolvente se evaporó al vació. El residuo se evaporó azeotrópicamente con MeOH (2 x 10 ml) y el residuo se purificó mediante TLC preparativa. Una elución con diclorometano-EtOH-amoniaco (25:8:1) produjo la base libre (200 mg). Ésta se disolvió en EtOH (5 ml) y se trató con una disolución de ácido fumárico (20 mg) en EtOH (5 ml). El disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (216 mg). LCMS TR = 2,70 min, ES +ve 579 (MH)^{+}.
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Ejemplo 23
Síntesis del compuesto de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-3-[(fenilsulfonil)amino]-benzamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1) i) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-3-nitrobenzamida
Una disolución de (5R)-3-{6-[2-{[(3-aminofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (2,20 g) en piridina (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con cloruro de 3-nitrobenzoílo (819 mg) y la mezcla se agitó a 20º durante 2,5 h. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-PE (2:1) produjo el compuesto del título (2,11 g). LCMS TR = 3,71 min, ES +ve 648 (MH)^{+}.
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ii) 3-amino-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]benzamida
Una disolución de N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-3-nitrobenzamida (2,11 g) en EtOAc (30 ml) y EtOH (30 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (100 mg). Después de 1,25 h la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (1,955 g). LCMS TR = 3,49 min, ES +ve 618 (MH)^{+}.
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iii) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi})metil)fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida
Se trató 3-amino-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]benzamida (200 mg) en piridina (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno con cloruro de bencensulfonilo (0,045 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 2 h. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice. Una elución con EtOAc-diclorometano (1:1) produjo el compuesto del título (155 mg). LCMS TR = 3,72 min, ES +ve 758 (MH)^{+}.
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iv) N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}-3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,96 min, ES +ve 732 (MH)^{+}.
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v) Compuesto de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-3-[(fenilsulfonil)amino]benzamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22vii). LCMS TR = 2,71 min, ES +ve 692 (MH)^{+}.
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Ejemplo 24
Síntesis de acetato de 4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]bencil}oxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol (1:2) i) (5R)-3-[6-(2-[({3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]fenil}metil)-oxi]etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-3-{6-[2-{[(3-aminofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (200 mg) y 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-carboxaldehído (62 mg) (documento WO94/10178) en diclorometano (10 ml) se trató bajo una atmósfera de nitrógeno con triacetoxiborohidruro de sodio (340 mg) y se agitó a 20º durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta 0º, se añadió una disolución de tampón fosfato (pH 6,5, 20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante SPE. Una elución con diclorometano, diclorometano-EtOH-amoniaco (400:8:1), después (225:8:1), produjo el compuesto del título (172 mg). LCMS TR = 3,16 min, ES +ve 637 (MH)^{+}.
ii) (1R)-2-{[6-(2-[{3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]fenil}-metoxi]etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21viii). LCMS TR = 2,46 min, ES +ve 611 (MH)^{+}.
iii) Acetato de 4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]bencil}oxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol (1:2)
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22vii). LCMS TR = 2,25 min, ES +ve 571 (MH)^{+}.
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Ejemplo 25
Síntesis de acetato de N-ciclopropil-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida i) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-([3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi)etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una mezcla agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-yodofenil)metoxi}etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (1,3 g), bis(pinacolato) de diboro (0,94 g), acetato de potasio (0,62 g) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (complejo con diclorometano 1:1, 100 mg) en DMF (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 90º durante 3,5 h. La mezcla se enfrió hasta 20º, se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua (200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con éter dietílico-PE (4:1) produjo el compuesto del título (920 mg). LCMS TR = 3,93 min, ES +ve 610 (MH)^{+}.
ii) (2-bromofenil)sulfonil(ciclopropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió ciclopropilamina (1,7 g) a una disolución en agitación de cloruro de 2-bromobencensulfonilo (2,0 g) en THF (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0º durante 20 min y el disolvente entonces se evaporó al vacío. El residuo entonces se trituró con agua fría (20 ml), la mezcla se filtró y la torta del filtro se secó al vacío. La torta del filtro entonces se disolvió en diclorometano (30 ml) y se trató con trietilamina (1,53 ml) y 4-(dimetilamino)piridina (90 mg) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 0º y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (2,4 g). La mezcla entonces se agitó a 5º durante 1 h y después se lavó con ácido clorhídrico 1 N (40 ml), agua (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó en ciclohexano (30 ml) para producir el compuesto del título (2,00 g). LCMS TR = 3,52 min, ES +ve 393 (MNH_{4})^{+}, 395 (MNH_{4})^{+}.
iii) Ciclopropil-{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)-1,1'-bifenil-2-il]sulfonil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{2-({[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}oxi)etoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona (420 mg), (2-bromofenil)sulfonil(ciclopropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (341 mg) y carbonato de potasio (520 mg) en dimetoxietano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (complejo con diclorometano 1:1, 100 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta 20º, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con éter dietílico-PE (4:1) produjo el compuesto del título (262 mg). LCMS TR = 4,15 min, ES -ve 822 (MNCO_{2})^{-}.
iv) N-ciclopropil-3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida
Una mezcla agitada de ciclopropil-{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)-1,1'-bifenil-2-il]sulfonil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (260 mg) y trimetilsilanolato de potasio (420 mg) en THF (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 20º, se vertió en una disolución de tampón fosfato (pH 6,5, 50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-etanol-amoniaco (100:8:1) produjo el compuesto del título (132 mg). LCMS TR = 3,06 min, ES +ve 653 (MH)^{+}.
v) Acetato de N-ciclopropil-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,75 min, ES +ve 613 (MH)^{+}.
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Ejemplo 26
Síntesis de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea i) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-(3-yodofenil)urea
Se añadió 3-yodofenilisocianato (500 mg) a una disolución de (5R)-3-{6-[2-{[(3-aminofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (700 mg) en diclorometano (14 ml) y la mezcla se agitó a 20º bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Se añadió isopropanol (14 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con EtOAc-PE (2:1) produjo el compuesto del título (800 mg). LCMS TR = 4,02 min, ES +ve 744 (MH)^{+}.
ii) N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea
Una disolución de N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenil]-N'-(3-yodofenil)urea (393 mg) y fenilacetileno (77 mg) en DMF (6 ml) se trató con diisopropiletilamina (5 ml) y se hizo pasar nitrógeno a través de la disolución durante 5 min. Se añadió yoduro de cobre(I) (10 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (47 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 20º durante 21,5 h. El disolvente se evaporó al vacío y se añadió EtOAc (15 ml). La disolución del sobrenadante se recogió y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-etanol-amoniaco (325:8:1) produjo el compuesto del título (328 mg). LCMS TR = 3,93 min, ES +ve 718 (MH)^{+}.
iii) N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 25iv). LCMS TR = 3,35 min, ES +ve 692 (MH)^{+}.
iv) N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea
Una disolución de N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea (242 mg) en MeOH (8 ml) se cargó por gravedad en un cartucho SCX que se había preacondicionado con MeOH. Una elución con MeOH, después con amoniaco-MeOH (15:100) produjo un residuo que se hizo pasar a través de un cartucho SCX como se describió anteriormente dos veces más. El residuo resultante se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-etanol-amoniaco (50:8:1) produjo el compuesto del título (145 mg). LCMS TR = 3,34 min, ES +ve 652 (MH)^{+}.
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Ejemplo 27
Síntesis del compuesto de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(2-feniletil)fenil]urea con ácido (2E)-but-2-endioico (3:2)
Una disolución de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(feniletinil)fenil]urea (70 mg) en EtOH (15 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón activado (70 mg). Después de 2 h la mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó parcialmente al vacío. Se añadió ácido fumárico (6,2 mg) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo. El residuo se trató con MeOH caliente (10 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (48 mg). LCMS TR = 3,25 min, ES +ve 655 (MH)^{+}.
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Ejemplo 28
Síntesis de acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenilcarbamato de ciclopentilo i) 3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi}metil)fenilcarbamato de ciclopentilo
Una disolución agitada de (5R)-3-{6-[2-{[(3-aminofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (201 mg) y diisopropiletilamina (0,54 ml) en diclorometano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con ciclopentilcloroformiato (0,348 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 51 h. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con diclorometano-etanol-amoniaco (275:8:1) produjo el compuesto del título (100 mg). LCMS TR = 3,80 min, ES +ve 611 (MH)^{+}.
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ii) 3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi)metil]fenilcarbamato de ciclopentilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 25iv). LCMS TR = 3,05 min, ES +ve 585 (MH)^{+}.
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iii) Acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenilcarbamato de ciclopentilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,71 min, ES +ve 545 (MH)^{+}.
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Ejemplo 29
Síntesis de acetato de 5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-il}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona i) (5R)-3-{6-[2-{[(3'-{2,4-bis(1,1-dimetiletil)oxi]pirimidin-5-il}-1,1'-bifenil-3-il)metoxi}etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 25iii). LCMS TR = 4,43 min, ES +ve 782 (MH)^{+}.
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ii) (1R)-2-{[6-(2-{[3'-{2,4-bis[(1,1-dimetiletil)oxi]pirimidin-5-il}-1,1'-bifenil-3-il]metoxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21viii). LCMS TR = 3,73 min, ES +ve 756 (MH)^{+}.
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iii) Acetato de 5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-il}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii)). LCMS TR = 2,57 min, ES +ve 604 (MH)^{+}.
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Ejemplo 30
Síntesis de acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}-hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol i) 2-{(3-yodofenil)metoxi}etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21i). LCMS TR = 2,84 min, ES +ve 296 (MNH_{4})^{+}.
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ii) 1-[(2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi)metil]-3-yodobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21ii). LCMS TR = 4,12 min.
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iii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{(3-yodofenil)metoxi}-etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iii). LCMS TR = 3,87 min, ES +ve 610 (MH)^{+}.
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iv) (1R)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-[(6-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}-hexil)amino]etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21viii). LCMS TR = 3,07 min, ES +ve 584 (MH)^{+}.
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v) Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-yodobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,73 min, ES -ve 542 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 31
Síntesis de acetato de 3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-ol i) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{[(3'-hidroxi-1,1'-bifenil-3-il)metil]oxi}etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una mezcla agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-{[(3-yodofenil)metil]oxi}etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (300 mg), ácido 3-hidroxifenilborónico (102 mg), fosfato de tripotasio (417 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (100 mg) en dimetoximetano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta 20º y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío produjo un residuo que se purificó mediante Biotage. Una elución con éter dietílico produjo el compuesto del título (130 mg). LCMS TR = 3,74 min, ES +ve 593 (MNH_{4})^{+}.
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ii) 3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-ol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21viii). LCMS TR = 2,99 min, ES +ve 550 (MH)^{+}.
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iii) Acetato de 3'-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-1,1'-bifenil-3-ol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,69 min, ES +ve 510 (MH)^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon de una forma similar.
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Ejemplo 32
Acetato de N-(3-etilfenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
LCMS TR = 3,00 min, ES +ve 580 (MH)^{+}.
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Ejemplo 33
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
LCMS TR = 2,73 min, ES +ve 566 (MH)^{+}.
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Ejemplo 34
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
LCMS TR = 2,91 min, ES +ve 620 (MH)^{+}.
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Ejemplo 35
Acetato de N-(3,5-diclorofenil)-N'-{2-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
LCMS TR = 3,19 min, ES +ve 620, 622, 623 (MH)^{+}.
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Ejemplo 36
Acetato de N-(3-clorofenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
LCMS TR = 3,01 min, ES +ve 586, 588 (MH)^{+}.
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Ejemplo 37
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-(3-yodofenil)urea
LCMS TR = 3,12 min, ES +ve 677 (MH)^{+}.
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Ejemplo 38
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-aminobenzil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 4,32 min, ES +ve 433 (MH)^{+}.
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Ejemplo 39
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}piridin-3-carboxamida
LCMS TR = 2,31 min, ES +ve 538 (MH)^{+}.
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Ejemplo 40
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}tiofen-2-carboxamida
LCMS TR = 2,69 min, ES +ve 543 (MH)^{+}.
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Ejemplo 41
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil} benzamida
LCMS TR = 2,72 min, ES +ve 537 (MH)^{+}.
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Ejemplo 42
Acetato de 3-(benzoilamino)-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi} etoxi)metil]fenil}benzamida
LCMS TR = 2,70 min, ES +ve 656 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo 43
Acetato de N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]fenil}tiofen-2-carboxamida
LCMS TR = 2,74 min, ES +ve 662 (MH)^{+}.
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Ejemplo 44
Acetato de N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]fenil}nicotinamida (1:2)
LCMS TR = 2,51 min, ES +ve 657 (MH)^{+}.
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Ejemplo 45
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)bencensulfonamida
LCMS TR = 2,80 min, ES +ve 707 (M)^{+}.
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Ejemplo 46
Acetato de 4-[(1R)-2-({6-[2-(1,1'-bifenil-2-ilmetoxi)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,77 min, ES +ve 494 (MH)^{+}.
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Ejemplo 47
Acetato de 4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4'-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]etoxi}-hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,79 min, ES +ve 524 (MH)^{+}.
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Ejemplo 48
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-bromobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,68 min, ES +ve 498 (MH)^{+}.
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Ejemplo 49
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-fenoxibencil)oxi]etoxi}-hexil)amino]etil}fenol
LCMS TR = 2,85 min, ES +ve 510 (MH)^{+}.
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Ejemplo 50
4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(4-hidroxibencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,40 min, ES +ve 434 (MH)^{+}.
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Ejemplo 51
Acetato de 5-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil} pirimidin-2,4-diol
LCMS TR = 2,19 min, ES +ve 528 (MH)^{+}.
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Ejemplo 52
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,5-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,86 min, ES +ve 486 (MH)^{+}, 488 (MH)^{+}.
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Ejemplo 53
Acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,76 min, ES +ve 446 (MH)^{+}.
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Ejemplo 54
4-((1R)-2-{[6-(2-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
LCMS TR = 2,65 min, ES +ve 504 (MH)^{+}.
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Ejemplo 55
Acetato de 2-(hidroximetil)-4-((1R)-1-hidroxi-2-{[6-(2-{[3-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}etoxi)hexil]amino}etil)fenol
LCMS TR = 2,89 min, ES +ve 502 (MH)^{+}.
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Ejemplo 56
2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(2-metil-1,1'-bifenil-3-il)metoxi]etoxi}-hexil)amino]etil}fenol
LCMS TR = 2,89 min, ES +ve 508 (MH)^{+}.
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Ejemplo 57
Acetato de 3-[(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)-metil]fenil}benzamida (1:3)
LCMS TR = 2,43 min, ES +ve 690 (MH)^{+}.
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Ejemplo 58
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)benzamida
LCMS TR = 2,80 min, ES +ve 671 (MH)^{+}.
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Ejemplo 59
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)tiofen-2-carboxamida
LCMS TR = 2,80 min, ES +ve 677 (MH)^{+}.
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Ejemplo 60
N-(1,1'-bifenil-3-il)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
LCMS TR = 3,20 min, ES +ve 628 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo 61
Acetato de N-(3-aminofenil)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}urea
LCMS TR = 2,38 min, ES +ve 567 (MH)^{+}.
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Ejemplo 62
Compuesto de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-N-metilbencensulfonamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
LCMS TR = 2,25 min, ES +ve 511 (MH)^{+}.
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Ejemplo 63
Compuesto de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-3-[(tien-2-ilsulfonil)amino]benzamida con ácido (2E)-but-2-endioico (2:1)
LCMS TR = 2,72 min, ES +ve 698 (MH)^{+}.
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Ejemplo 64
Acetato de N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea i) 1-({2-[(5-bromopentil)oxi]etoxi}metil)-3-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21ii). LCMS TR = 3,42 min.
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ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(5-{2-[(3-nitrobencil)oxi]etoxi}-pentil)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iii). LCMS TR = 3,46 min.
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iii) (5R)-3-(5-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iv). LCMS TR = 3,13 min.
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iv)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21v). LCMS TR = 3,58 min.
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v)N-[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil] amino}pentil)oxi]etoxi}metil)fenil]l-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,79 min.
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vi) Acetato de N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,42 min, ES +ve 538 (MH)^{+}.
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Ejemplo 65
Acetato de N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea i) 3-[(3-nitrobencil)oxi]propan-1-ol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21i). TSP +ve 229 (MH)^{+}.
ii) 1-({3-[(5-bromopentil)oxi]propoxi)}metil)-3-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21ii). LCMS TR = 3,80 min.
iii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(5-{3-[(3-nitrobencil)oxi]propoxi}-pentil)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iii). LCMS TR = 3,57 min.
iv) (5R)-3-(5-{3-[(3-aminobencil)oxi]propoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iv). LCMS TR = 3,21 min.
v)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)propoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21v). LCMS TR = 3,62 min.
vi)N-[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-pentil)oxi]propoxi}metil)fenil]-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,94 min.
vii) Acetato de N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,50 min, ES +ve 552 (MH)^{+}.
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Ejemplo 66
Acetato de N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea i) 1-({2-[(7-bromoheptil)oxi]etoxi}metil)-3-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21ii). LCMS TR = 3,83 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(7-{2-[(3-nitrobencil)oxi]etoxi}-heptil)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iii). LCMS TR = 3,67 min.
iii) (5R)-3-(7-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}heptil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iv). LCMS TR = 3,40 min.
iv)N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)etoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21v). LCMS TR = 3,74 min.
v)N-[3-({2-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-heptil)oxi]etoxi}metil)fenil]-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,91 min.
vii) Acetato de N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,58 min, ES +ve 566 (MH)^{+}.
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Ejemplo 67
Acetato de N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida i)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi]metil}fenil)-N'-(3-nitrofenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21v) utilizando isocianato de 3-nitrofenilo y se purificó utilizando Biotage, eluyendo con DCM-MeOH (50:1). LCMS TR = 3,67 min.
ii)N-(3-aminofenil)-N'-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi]metil}fenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iv). LCMS TR = 3,22 min.
iii)N-[3-({[(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi]metil}fenil)amino]carbonil}amino)fenil]nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21vii). LCMS TR = 3,38 min.
iv)N-{3-[({[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}pentil)oxi]etoxi}metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21vii). Se purificó utilizando TLC preparativa (sílice, 1 mm de espesor, 20 x 20 cm), eluyendo con DCM-EtOH:amoniaco acuoso S.G. 0,880 (100:8:1) para producir el compuesto del título (83 mg). LCMS TR = 2,73 min.
v) Acetato de N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21viii). LCMS TR = 2,45 min, ES +ve 658 (MH)^{+}.
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Ejemplo 68
Acetato de N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida i)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)propoxi]metil}fenil)-N'-(3-nitrofenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21v). LCMS TR = 3,75 min.
ii)N-(3-aminofenil)-N'-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)propoxi]metil}fenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iv). LCMS TR = 3,31 min.
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iii)N-[3-({[(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)propoxi]metil}fenil)amino]carbonil}amino)fenil]-nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21vii). LCMS TR = 3,46 min.
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iv)N-{3-[({[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}pentil)oxi]propoxi}metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21viii). LCMS TR = 2,80 min.
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v) Acetato de N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)pentil]oxi} propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,51 min, ES +ve 672 (MH)^{+}.
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Ejemplo 69
Acetato de N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)heptil]oxi}propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida i)N-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)propoxi]metil}fenil)-N'-(3-nitrofenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21v). LCMS TR = 3,84 min.
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ii)N-(3-aminofenil)-N'-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)propoxi]metil}fenil)urea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iv). LCMS TR = 3,44 min.
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iii)N-[3-({[(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)propoxi]metil}fenil)amino]carbonil}amino)fenil]-nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21 vii). LCMS TR = 3,57 min.
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iv)N-{3-[({[3-({3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}heptil)oxi]propoxi}metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21viii). LCMS TR = 2,83 min.
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v) Acetato de N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)heptil]oxi} propoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,58 min, ES +ve 686 (MH)^{+}.
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Ejemplo 70
Acetato de N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}metansulfonamida i)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)etoxi]metil}fenil)metansulfonamida
Una disolución de (5R)-3-(5-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (52 mg) en piridina (4 ml) se trató con cloruro de metansulfonilo (13 mg) a 20º durante 3 h. La mezcla se extingió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y se repartió con DCM. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó utilizando SPE, eluyendo con DCM, después con EtOAc-PE (3:1). Las fracciones seleccionadas se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (39 mg). LCMS TR = 3,29 min.
ii)N-[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-amino}pentil)oxi]etoxi}metil)fenil]metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,53 min.
iii) Acetato de N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,12 min, ES +ve 497 (MH)^{+}.
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Ejemplo 71
Acetato de N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi}propoxi)metil]fenil}metansulfonamida i) 1-({3-[(5-bromopentil)oxi]propoxi}metil)-3-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 24ii). LCMS TR = 3,80 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(5-{3-[(3-nitrobencil)oxi]propoxi}-pentil)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iii). LCMS TR = 3,57 min.
iii) (5R)-3-(5-{2-[(3-aminobencil)oxi]etoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21iv). LCMS TR = 3,21 min.
iv)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]pentil}oxi)propoxi]metil}fenil)metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70i) y se purificó utilizando Biotage, eluyendo con EtOAc-PE (3:1). LCMS TR = 3,26 min.
v)N-[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-pentil)oxi]propoxi}metil)fenil]metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,57 min.
vi) Acetato de N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)pentil]oxi} propoxi)metil]fenil}metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,20 min.
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Ejemplo 72
Acetato de N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}etoxi)metil]fenil}metansulfonamida i)N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]heptil}oxi)etoxi]metil}fenil)metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70i). LCMS TR = 3,48 min.
ii)N-[3-({2-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-heptil)oxi]etoxi}metil)fenil]metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,69 min.
iii) Acetato de N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}etoxi)metil]fenil}metansulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,28 min, ES +ve 525 (MH)^{+}.
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Ejemplo 73
Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}bencensulfonamida i)N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70i) utilizando cloruro de bencensulfonilo y se purificó utilizando SPE y eluyendo con DCM-MeOH (300:1), después a 100:1. LCMS TR = 3,51 min.
ii) Acetato de N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). El producto se purificó utilizando un cartucho SCX-2, eluyendo con EtOH, después con EtOH-amoniaco 2 M en MeOH (9:1). El residuo resultante, después de la evaporación del disolvente, se purificó aún más utilizando SPE, eluyendo con DCM, después con proporciones variables de DCM-EtOH-amoniaco acuoso S.G. 0,880. Las fracciones seleccionadas se evaporaron al vacío para producir la base libre. Ésta se disolvió en AcOH (4 ml) y después se evaporó azeotrópicamente con MeOH (3 x 8 ml) para producir el compuesto del título (214 mg). LCMS TR = 2,50 min, ES +ve 573 (MH)^{+}.
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Ejemplo 74
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) (5R)-3-[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de alcohol 3-dimetilaminobencílico (641 mg) en DMF (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (220 mg, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 15 min. Se añadió una disolución de metansulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etilo (2,00 g) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 21 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (15 ml, pH 6,5), la mezcla se agitó durante 15 min y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante Biotage (40 g). Una elución con EtOAc-PE (1:2) produjo el compuesto del título (2,125 g). LCMS TR = 3,47 min.
ii) (1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,38 min.
iii) 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,17 min, ES +ve 461 (MH)^{+}.
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Ejemplo 75
Compuesto de acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-N,N,N-trimetilbencenaminio con ácido acético (1:1) i) 6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil-[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]carbamato de bencilo
Una disolución de (1R)-2-{[6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)-hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (200 mg) en diclorometano (10 ml) se trató bajo una atmósfera de nitrógeno con diisopropiletilamina (0,09 ml), seguido de cloroformiato de bencilo (0,099 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 4 h. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante SPE (sílice, 10 g). Una elución con diclorometano-etanol-amoniaco 0,880 (250:8:1) produjo el compuesto del título (220 mg). LCMS TR = 3,87 min.
ii) Yoduro de 3-{12-[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-13-oxo-15-fenil-2,5,14-trioxa-12-azapentadec-1-il}-N,N,N-trimetilbencenaminio
Una disolución de 6-(2-{[3-(dimetilamino)bencil]oxi}etoxi)hexil-[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]carbamato de bencilo (571 mg) en DMF (9 ml) se trató con yodometano (0,09 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 16 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante SPE (sílice, 10 g). Una elución con metanol-amoniaco 0,880 (19:1) produjo el compuesto del título (346 mg). LCMS TR = 2,79 min.
iii) Yoduro de 3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]etoxi}metil)-N,N,N-trimetilbencenaminio
Una disolución de yoduro de 3-{12-[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]-13-oxo-15-fenil-2,5,14-trioxa-12-azapentadec-1-il}-N,N,N-trimetilbencenaminio (195 mg) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (194 mg) durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC autopreparativa dirigida a masas para producir el compuesto del título (7 mg). LCMS TR = 2,13 min.
iv) Compuesto de acetato de 3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etoxi)metil]-N,N,N-trimetilbencenaminio con ácido acético (1:1)
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 1,87 min, ES +ve 475 M^{+}.
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Ejemplo 76
Acetato de N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea i) (5R)-3-(6-{2-[(4-bromobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[(2-hidroxietil)oxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (2,00 g) en DMF (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (244 mg, al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 20º durante 15 min. Se añadió bromuro de 4-bromobencilo (1,40 g) y la mezcla se agitó a 20º durante 18 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (50 ml, pH 6,5) y agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de resolución rápida (40 mm de diámetro de la columna). Una elución con EtOAc-PE (1:1) produjo el compuesto del título (2,125 g). LCMS TR = 3,77 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-({4-[(difenilmetilen)amino]-bencil}oxi)etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una mezcla de acetato de paladio(II) (40 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (166 mg) y carbonato de cesio (811 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con tolueno (15 ml) y benzofenona imina (0,36 ml), seguido de una disolución de (5R)-3-(6-{2-[(4-bromobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (1,00 g) en tolueno (10 ml). La mezcla agitada se calentó hasta 100º durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta 20º, se añadió diclorometano (25 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice de resolución rápida (30 mm de diámetro de la columna). Una elución con EtOAc-PE (3:2) produjo el compuesto del título (890 mg). LCMS TR = 4,07 min.
iii) (5R)-3-(6-{2-[(4-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[2-({4-[(difenilmetilen)amino]bencil}oxi)etoxi]hexil}-1,3-oxazolidin-2-ona (860 mg) en MeOH (13 ml) se trató con acetato de sodio (255 mg), seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (162 mg) y la mezcla se agitó a 20º durante 0,5 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (30 ml, pH 6,5) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante SPE (sílice, 10 g). Una elución con EtOAc-ciclohexano (1:1), después (4:1), produjo el compuesto del título (321 mg). LCMS TR = 3,18 min.
iv) N-(4-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etoxi]metil}fenil)-N'-fenilurea
Una disolución de (5R)-3-(6-{2-[(4-aminobencil)oxi]etoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (150 mg) en diclorometano (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con isocianato de fenilo (0,07 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 5 h. Se añadió alcohol isopropílico (5 ml) y la disolución se agitó durante 18 h más. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante SPE (sílice, 10 g). Una elución con EtOAc-ciclohexano (3:7), después EtOAc, produjo el compuesto del título (159 mg). LCMS TR = 3,68 min.
v) N-[4-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}-hexil)oxi]etoxi}metil)fenil]-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 3,68 min.
vi) Acetato de N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,54 min, ES +ve 552 (MH)^{+}.
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Ejemplo 77
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol i) 2-(2,6-diclorobenciloxi)etanol
Se añadió metóxido de sodio (104,4 g, 1,93 mol) de forma discontinua a etilenglicol (3,74 l) bajo una atmósfera de N_{2}, manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC. Después de 1-2 h se añadió bromuro de 2,6-diclorobencilo (400 g, 1,67 mol) y la mezcla se calentó hasta 55-60º durante 1 h. Tras enfriar hasta 20º se añadió agua (2,14 l) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2,14 l). La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2,14 l, 1,28 l). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2,14 l), después se evaporaron hasta la sequedad para producir un aceite incoloro (371,8 g); LC TR = 4 min. Éste puede cromatografiarse en sílice (Biotage), eluyendo con acetato de etilo al 10% en petróleo 60/80 para producir el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,83 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,18 (t, 1H, J = 6,3 Hz).
ii) 2-[2-(6-bromohexiloxi)etoximetil]-1,3-diclorobenceno
Se calentaron NaOH acuoso al 50% (1,89 l), 2-(2,6-diclorobenciloxi)etanol (473,2 g), 1,6-dibromohexano (2,44 kg, 5 eq.) y bromuro de tetrabutilamonio (34,1 g, 5 mol%) en tolueno (1,89 l) hasta 55-60ºC durante 8-20 h. Tras enfriar se añadió agua (558 ml) y tolueno (558 ml). La fase acuosa se separó y se diluyó con agua (1 l) y después se retroextrajo con tolueno (1,1 l). Los extractos de tolueno reunidos se lavaron dos veces con agua (2,2 l), después se evaporaron hasta la sequedad en un evaporador rotatorio. El exceso de 1,6-dibromohexano se eliminó utilizando un evaporador de película de lavado, y el producto bruto resultante se cromatografió en sílice (5 kg, Biotage), eluyendo con acetato de etilo al 5% en petróleo 60/80, para producir el compuesto del título (503,2 g). LC TR = 7,0 min.
iii) (R)-3-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexil}-5-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona
Se añadió terc-butóxido de potasio (4,38 g, 39 mmol) a una disolución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (9,3 g, 39 mmol) en DMF anhidra (100 ml) bajo una atmósfera de N_{2} y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de 2-[2-(6-bromohexiloxi)etoximetil]-1,3-diclorobenceno (15 g, 39 mmol) en DMF anhidra (25 ml) y se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (350 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se separó, después se lavó sucesivamente con agua/salmuera saturada (250 ml/25 ml), agua/salmuera (25 ml/10 ml) y por último salmuera (150 ml), antes de secar sobre sulfato de sodio. La disolución se concentró hasta la sequedad al vacío para producir el compuesto del título como un aceite (21,6 g). LC TR = 6,8 min.
iv) (R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-etanol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4(ii).
v) 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol
Se añadió HCl 1 N (295 ml) a una disolución de (R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)etanol (52 g, 0,099 mol) en etanol (312 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (500 ml), seguida de diclorometano (500 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con más diclorometano (500 ml). Las disoluciones orgánicas reunidas se lavaron con una mezcla de agua/salmuera (500 ml/100 ml) y después se evaporaron. El residuo (50 g) se cromatografió en sílice (800 g, Biotage), eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol/amoniaco (50/8/1), para producir el compuesto del título como un aceite (35,2 g). LC TR = 4,1 min.
RMN de ^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7,47 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,78 (dd, 1H, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,74 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 12,1, 8,7 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 12,1, 4,5 Hz), 2,69 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 4H).
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Ejemplo 78
Sales de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol i) Sal trifenilacetato
Se añadió ácido trifenilacético (1,81 g, 1 eq.) a una disolución de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol (3,28 g) en etanol (20 ml) y la mezcla se calentó hasta 80ºC para obtener una disolución. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente y el producto resultante se filtró, se lavó con un poco de etanol, después se secó al vacío a 50º para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (4,3 g). P.f. (DSC) 131,9-134,2ºC.
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 1.
ii) Sal \alpha-fenilcinnamato
Se añadió ácido \alpha-fenilcinnámico (0,249 g) a una disolución de 4-((R)-2-{*6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol (0,54 g) en isopropanol (5 ml). La disolución se sembró con el producto y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 h. El producto se filtró, se lavó con un poco de isopropanol, después se secó al vacío a 50ºC para producir el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (0,56 g). P.f. (DSC) 116,1-117,9ºC.
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 2.
iii) Sal 1-naftoato
Se añadió ácido 1-naftoico (0,16 g, 0,97 mmol) a una disolución de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol (0,46 g) en MIBK (5 ml) y la suspensión resultante se calentó hasta 80ºC. Se dejó que la disolución resultante se enfriase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 20 h. El producto se filtró, se lavó con MIBK, después se secó al vacío a 50ºC para producir el compuesto del título como un sólido (0,49 g). P.f. (DSC) 91,4-95,2ºC.
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 3.
iv) Sal (R)-mandelato
Se añadió ácido (R)-mandélico (0,15 g) a una disolución de 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)etoxi]hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol (0,48 g) en MIBK (5 ml) y la suspensión resultante se calentó hasta 80ºC. Se dejó que la disolución resultante se enfriase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 20 h. El producto se filtró, se lavó con MIBK, y después se secó al vacío a 50ºC para producir el compuesto del título como un sólido (0,44 g).
El patrón de XRPD de este producto se muestra en la figura 4.
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Ejemplo 79
Acetato de 4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol i) 2-({2-[(5-bromopentil)oxi]etoxi}metil)-1,3-diclorobenceno
Se preparó a partir de 2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etanol utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 77ii). LCMS TR = 3,91 min.
ii) (5R)-3-(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21iii). LCMS TR = 3,75 min.
iii) (1R)-2-[(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1xii). LCMS TR = 2,71 min.
iv) Acetato de 4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}pentil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1xiii). LCMS TR = 2,38 min, ES +ve 472, 474 y 476 (MH)^{+}.
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Ejemplo 80
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) Terc-butil-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}dimetilsilano
Se agitó terc-butil-[(3-yodobencil)oxi]dimetilsilano (documento WO9513095) (1,44 g) en 1-metil-2-pirrolidona seca (15 m) y trietilamina (4 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (110 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (258 mg) y la mezcla se agitó durante 15 min. Entonces se añadió ciclopentilmercaptano (0,42 g) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó en un SPE de 50 g, eluyendo con un gradiente en etapas de diclorometano del 10% al 100%-ciclohexano para producir el compuesto del título (1,09 g). LCMS TR = 4,67 min.
ii) [3-(ciclopentiltio)fenil]metanol
Una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 M, 6 ml) se añadió a una disolución de terc-butil-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}dimetilsilano (1,09 g) en THF seco (10 ml). La disolución se agitó durante 18 h bajo una atmósfera de nitrógeno y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de SPE de sílice de 10 g, eluyendo con un gradiente en etapas de diclorometano del 10% al 100%-ciclohexano para producir el compuesto del título (0,65 g). LCMS TR = 3,3 min.
iii) (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una disolución de [3-(ciclopentiltio)fenil]metanol (270 mg) en DMF seca (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 57 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h. Entonces se añadió metansulfonato de 2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)etilo (0,4 g) en DMF seca (2 ml) y la mezcla se agitó durante 18 h. Se añadió una disolución de tampón fosfato (pH 6,5) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de SPE de sílice de 10 g, eluyendo con acetato de etilo del 10% al 20%-ciclohexano para producir el compuesto del título (0,23 g). LCMS TR = 4,08 min.
iv) (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió peryodato de sodio (333 mg) a una disolución de (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (230 mg) en etanol (12 ml) y agua (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h y el etanol se evaporó al vacío. La fase acuosa se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de SPE de sílice de 10 g, eluyendo con un gradiente en etapas de acetato de etilo del 10% al 100%-ciclohexano, para producir el compuesto del título (201 mg). LCMS TR = 3,54 min.
v) (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (60 mg; pureza del 57%) a una disolución de (1R)-2-{[6-(2-{[3(5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}-etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (106 mg) en DCM seco (5 ml), agitando bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se dejó que la disolución se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución acuosa de sulfito de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con sulfito de sodio acuoso, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó en un cartucho de SPE de sílice de 5 g, eluyendo con un gradiente en etapas de acetato de etilo del 20% al 100%-ciclohexano para producir el compuesto del título (96 mg). LCMS TR = 3,68 min.
vi) (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó a partir de (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4ii). El residuo se purificó en un cartucho SPE, eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco (10:90:1), para producir el compuesto del título. LCMS TR = 2,80 min.
vii) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
El compuesto del título se preparó a partir de (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol, mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4iii). LCMS TR = 2,41 min, ES +ve 548 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 81
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó a partir de (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (ejemplo 80iv) mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4ii). LCMS TR = 2,69 min.
ii) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
El compuesto del título se preparó a partir de (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentilsulfinil)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4iii). LCMS TR = 2,43 min, ES +ve 534 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 82
Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[6-(2-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol i) (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
El compuesto del título se preparó a partir de (5R)-3-[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4ii). LCMS TR = 3,18 min.
ii) Acetato de 4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
El compuesto del título se preparó a partir de (1R)-2-{[6-(2-{[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}etoxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4iii). LCMS TR = 2,82 min, ES +ve m/z = 518 (M+H)^{+}.
Actividad biológica
Las potencias de los compuestos mencionados anteriormente se determinaron utilizando melanóforos de rana transfectados con el adrenorreceptor beta-2 humano. Las células se incubaron con melatonina para inducir la agregación de pigmentos. La dispersión de los pigmentos fue inducida por los compuestos que actúan sobre el adrenorreceptor beta-2 humano. La actividad beta-2 agonista de los compuestos de ensayo se evaluó mediante su capacidad para inducir un cambio en la transmitancia de la luz a través de una monocapa de melanóforos (una consecuencia de la dispersión de los pigmentos). En el adrenorreceptor beta-2 humano, los compuestos de los ejemplos 1 y 4 a 82 tienen unos valores de CI_{50} menores que 1 \muM.
Se determinó la potencia en los adrenorreceptores beta-1 y beta-3 humanos en estudios funcionales utilizando células de ovario de hámster chino transfectadas con el adrenorreceptor beta-1 humano o el adrenorreceptor beta-3 humano. Se evaluó la actividad agonista midiendo los cambios en el AMP cíclico intracelular. Para los compuestos particularmente preferidos de la invención, la selectividad por los adrenorreceptores beta-2 frente a los adrenorreceptores beta-1 fue, de forma típica, 10 o más veces mayor. La selectividad por los adrenorreceptores beta-2 frente a los adrenorreceptores beta-3 fue, de forma típica, 5 o más veces mayor.
La aparición de la acción y la duración de la acción in vitro se evaluó en preparaciones de vías respiratorias perfusionadas aisladas (humanas o de cobaya). Los tejidos se contrajeron de forma eléctrica o mediante un espasmógeno. El agonista se perfusionó sobre el tejido hasta que se logró una relajación máxima y se determinó la aparición de la acción. Entonces cesó la perfusión del agonista y se determinó la duración mediante el tiempo que tardó en restablecerse la respuesta contráctil. Para los compuestos particularmente preferidos de la invención, la aparición se produjo, de forma típica, en menos de 30 min. La duración fue, de forma típica, > 3 h.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención son inhibidores potentes y de larga actuación del broncoespasmo inducido por histamina en cobayas conscientes. También muestran un mejor índice terapéutico en cobayas conscientes (efectos broncoprotectores frente a efectos de disminución de la presión sanguínea) con relación a los broncodilatadores de agonistas de beta-2 de larga actuación establecidos.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención muestran una baja biodisponibilidad oral en ratas y perros. En cultivos de hepatocitos humanos se metabolizan para producir productos que son significativamente menos potentes en el adrenorreceptor beta-2 que el compuesto de origen.

Claims (47)

1. Un compuesto de fórmula (I)
24
o su sal o solvato, en la que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 2 a 5;
con la condición de que m + n sea de 4 a 10;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, -XC(O)NR^{9}R^{10}, -XNR^{8}C(O)R^{9}, -XNR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, -XNR^{8}SO_{2}R^{9}, -XSO_{2}NR^{11}R^{12}, XNR^{8}SO_{2}R^{9}R^{10}, -XNR^{9}R^{10}, XN^{+}R^{8}R^{9}R^{10}, -XNR^{8}C(O)OR^{9}, -XCO_{2}R^{9}, -XNR^{8}C(O)NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, -XSR^{9}, XSOR^{9} y -XSO_{2}R^{9}; o R^{1} se selecciona de -X-arilo, -X-hetarilo y -X-(ariloxi), cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(arilo), -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NH(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}NH(cicloalquilo C_{3-7}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}NH(cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6},;
X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno C_{2-6};
p es un número entero de 0 a 6;
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, heteril(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, y R^{8} y R^{9} están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(arilo), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), aril(alquilo C_{1-6})-, aril(alquenilo C_{2-6})-, aril(alquinilo C_{2-6})-, hetaril(alquilo C_{1-6})-, -NHSO_{2}arilo, -NH(hetaril-alquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}hetarilo, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHC(O)arilo o -NHC(O)hetarilo;
R^{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; y R^{11} y R^{12} están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
en la que cuando R^{1} es -XNR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, R^{8} y R^{9} pueden formar, junto con la porción -NC(O)N- del grupo R^{1} al cual están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros;
en la que cuando R^{1} es -XNR^{8}C(O)OR^{9}, R^{8} y R^{9} pueden formar, junto con la porción -NC(O)O- del grupo R^{1} al cual están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros;
en la que cuando R^{1} es -XC(O)NR^{9}R^{10} o -XNR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, R^{9} y R^{10} pueden formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, haloalcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, haloalcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no sea mayor que 4; y
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{6} y R^{7} no sea mayor que 4.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal o solvato, en la que R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, -XNR^{8}(C)OR^{9}, -XNR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, -XNR^{8}SO_{2}R^{9},
-XSO_{2}NR^{11}R^{12}, -XNR^{9}R^{10}, -XNR^{8}C(O)OR^{9}, XSR^{9}, XSOR^{9}, XSO_{2}R^{9}, o de X-arilo, X-hetarilo o X-ariloxi, opcionalmente sustituidos como se definió en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o su sal o solvato, en la que X es (CH_{2})_{p}, en el que p es cero.
4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o su sal o solvato, en la que R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, -NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, y -NR^{8}SO_{2}R^{9}, en los que R^{8} y R^{9} son como se definió en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal o solvato, en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, y fenilo o fenilo sustituido.
6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió en la reivindicación 1 para el compuesto de fórmula (I), excepto que R^{1} no es XNR^{8}SO_{2}R^{9}R^{10}, XN^{+}R^{8}R^{9}R^{10}, -XCO_{2}R^{9}, -XNR^{8}C(O)NR^{8}C(O)NR^{9}R^{10}, -XSR^{9}, XSOR^{9}, o -XSO_{2}R^{9}.
7. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o su sal o solvato, en la que el grupo R^{1} está unido en posición meta con relación al enlace -OCR^{6}R^{7}-.
8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o su sal o solvato, en la que los grupos R^{2} y R^{3} están cada uno independientemente unidos en posición orto con relación al enlace -OCR^{6}R^{7}-.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7, o su sal o solvato, en la que R^{1} representa un sustituyente, según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 6, distinto del hidrógeno, unido en posición meta con relación al enlace -OCR^{6}R^{7}-, y R^{2} y R^{3} representan cada uno hidrógeno.
10. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o su sal o solvato, en la que R^{1} representa hidrógeno, y R^{2} y R^{3} representan cada uno un sustituyente, según se definió en la reivindicación 1 o la reivindicación 5, y al menos uno de los cuales es distinto del hidrógeno, y R^{2} y R^{3} están cada uno unidos independientemente en las posiciones orto o meta con relación al enlace -OCR^{6}R^{7}-.
11. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8 o la reivindicación 10, o su sal o solvato, en la que R^{2} y R^{3} representan cada uno halógeno unido en la posición orto con relación al enlace -OCR^{6}R^{7}-.
12. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal o solvato, en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
13. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o su sal o solvato, en la que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
14. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o su sal o solvato, en la que m es 4, 5 ó 6, y n es 2 ó 3.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal o solvato, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} son como se definió en la reivindicación 1, y m es 4 ó 5.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de:
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi)hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etoxi)metil]fenil}amino)carbonil]amino}fenil)piridin-3-carboxamida;
4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(6-{2-[(3-hidroxibencil)oxi]etoxi}hexil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-pentil]oxi}etoxi)metil]fenil}-N'-fenilurea;
y sus sales y solvatos.
17. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o su sal o solvato.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicha sal o solvato es farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto según la reivindicación 17, que es la sal trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
20. Un compuesto según la reivindicación 17, que es la sal \alpha-fenilcinnamato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
21. Un compuesto según la reivindicación 17, que es la sal 1-naftoato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
22. Un compuesto según la reivindicación 17, que es la sal (R)-mandelato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
23. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos adicionales.
24. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 23, que comprende 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticos adicionales.
25. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 23 o la reivindicación 24, que comprende trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticos adiciona-
les.
26. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, que contiene uno o más ingredientes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de PDE4, un corticosteroide y un agente anticolinérgico.
27. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 26, en la que el ingrediente terapéutico adicional es el corticosteroide éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
28. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y uno o más ingredientes terapéuticos adicionales.
29. Una combinación según la reivindicación 28, en la que el ingrediente farmacéutico adicional es un inhibidor de PDE4, un corticosteroide o un agente anticolinérgico.
30. Una combinación según la reivindicación 28 o la reivindicación 29, que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un corticosteroide.
31. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en la que el compuesto de fórmula (I) o (Ia) es 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o su sal farmacéuticamente aceptable.
32. Una combinación según la reivindicación 31, en la que el compuesto de fórmula (I) o (Ia) es trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
33. Una combinación según la reivindicación 30, en la que el corticosteroide es el éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-diona-17\beta-carbotioico.
34. Una combinación según la reivindicación 30, en la que el compuesto de fórmula (I) o (Ia) es 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el corticosteroide es el éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-diona-17\beta-carbotioico.
35. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno clínico para el cual está indicado un agonista selectivo de \beta_{2}-adrenorreceptores.
36. El uso según la reivindicación 35, en el que el compuesto es 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)-fenol, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
37. El uso según la reivindicación 35 o la reivindicación 36, en el que el compuesto es trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
38. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en el que el trastorno es el asma.
39. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en el que el trastorno es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
40. Un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para su uso en terapia médica.
41. Un compuesto para su uso según la reivindicación 40 que es el 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
42. Un compuesto para su uso según la reivindicación 40 ó 41 que es el trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
43. Un compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en el que dicha terapia médica comprende la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
44. Un compuesto para su uso según la reivindicación 43, en el que dicha enfermedad respiratoria es el asma.
45. Un compuesto para su uso según la reivindicación 43, en el que dicha enfermedad respiratoria es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
46. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende:
(A) la desprotección de un intermedio protegido de fórmula (II):
26
o su sal o solvato, en la que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), y R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente los mismos que R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, según se definió para el compuesto de fórmulas (I) o (Ia), o un precursor de dicho grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}, y R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que al menos uno de R^{13}, R^{14} y R^{15} sea un grupo protector, y R^{19} es hidrógeno o un grupo protector;
(B) la alquilación de una amina de fórmula (XIX):
27
en la que R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{19} son como se definió anteriormente en la presente para la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (VI):
28
en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió anteriormente para la fórmula (II), y L^{1} representa un grupo saliente, tal como halógeno, seguido de la eliminación de cualquier grupo protector presente mediante procedimientos convencionales;
(C) hacer reaccionar una amina de fórmula (XIX) como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula (XX):
29
en la que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, m y n son como se definió anteriormente en la presente para la fórmula (II), bajo condiciones adecuadas para realizar una aminación reductora, seguida, cuando sea necesario o deseado, por una o más de las siguientes etapas en cualquier orden:
(i) eliminación opcional de cualquier grupo protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero o un diastereoisómero de una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros;
(iii) conversión opcional del producto en su correspondiente sal o solvato;
(iv) conversión opcional de un grupo R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} en un grupo R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, respectivamente.
47. Un intermedio seleccionado de aquellos de fórmula (II):
30
o su sal o solvato, en la que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), y R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente los mismos que R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, según se definió para el compuesto de fórmulas (I) o (Ia), y R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector seleccionado de ésteres, grupos aralquilo y tetrahidropiranilo, y R^{15} es hidrógeno o un grupo protector seleccionado de bencilo, \alpha-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicabonilo, y grupos acilo, con la condición de que al menos uno de R^{13}, R^{14} y R^{15} sea un grupo protector, y R^{19} es hidrógeno o un grupo trialquilsililo;
fórmula (III):
31
o su sal o solvato, en la que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), y R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente los mismos que R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, según se definió para el compuesto de fórmulas (I) o (Ia), y R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo;
fórmula (IV):
32
o su sal o solvato, en la que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{13}, R^{14}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (II) o (III), y R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son cada uno independientemente los mismos que R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, según se definió para el compuesto de fórmula (II) o (III); y
fórmula (XIII):
33
en la que R^{4}, R^{5}, R^{13}, R^{14}, m y n son como se definió para el compuesto de fórmula (IV).
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