ES2316964T3 - Fenil-y piridilpipereidinia-derivados como moduladores del metabolismo de la glucosa. - Google Patents

Fenil-y piridilpipereidinia-derivados como moduladores del metabolismo de la glucosa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos:** ver fórmula** en la que: A y B son los dos etileno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo; U es N o CR1; D es CR2R3; V está ausente; W es -S(O)2NR4-, -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-; o W está ausente; X es CR5; Y es N o CR6; Z es nitro; Ar1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, R11, R12 y R13; R1 y R6 se seleccionan independientemente entre H, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureílo C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C 2-6, dialquilsulfonamida C 2-6, halógeno, haloalcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalquilsulfinilo C 1-4, haloalquilsulfonilo C 1-4, haloalquiltio C 1-4, hidroxilo y nitro; R 5 es H o nitro; R 2 se selecciona entre acilo C 1-5, aciloxi C 1-5, alcoxi C 1-4, alquilo C 1-8, alquilcarboxamida C 1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halógeno, heteroarilo, hidroxilo y fenilo; y donde el alquilo C1-8, el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre acilo C 1-5, aciloxi C 1-5, alcoxi C 1-4, alquilo C 1-8, alquilamino C 1-4, alquilcarboxamida C 1-4, alquiltiocarboxamida C 1-4, alquilsulfonamida C 1-4, alquilsulfinilo C 1-4, alquilsulfonilo C 1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureílo C1-4, alquilureílo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-heteroalquileno C1-3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C 1-4, dialquilsulfonamida C 2-6, alquiltioureílo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalquilsulfinilo C 1-4, haloalquilsulfonilo C 1-4, haloalquiltio C 1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R 2 es -Ar 2-Ar 3 donde Ar 2 y Ar 3 son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre H, acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxilo y nitro; o R 2 es un grupo de Fórmula (B): **ver fórmula** n la que: R 14 es alquilo C 1-8 o cicloalquilo C 3-6; y R 15 es F, Cl, Br o CN; o R 2 es un grupo de Fórmula (C): **ver fórmula** en la que: G es C=O, CR 16R 17, O, S, S(O) o S(O) 2; donde R 16 y R 17 son independientemente H o alquilo C 1-8 ; y Ar 4 es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureílo C1-4, alquilureílo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C 1-4, dialquilsulfonamida C 2-6, alquiltioureílo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalquilsulfinilo C 1-4,haloalquilsulfonilo C 1-4, haloalquiltio C 1-4, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R3 es H, alquilo C1-8, alcoxi C1-4 o hidroxilo; R4 es H o alquilo C1-8; R9 se selecciona entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C-14, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureílo C1-4, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalquilsulfinilo C 1-4, haloalquilsulfonilo C 1-4, haloalquiltio C 1-4, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C 4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; donde el acilo C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C 1-4, alquinilo C 2-6, alquilsulfonamida C 1-4, alquilsulfinilo C 1-4, alquilsulfonilo C 1-4, alquiltio C 1-4, alquilureílo C 1-4, carbo-alcoxi C 1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C 3-6, dialquilcarboxamida C 2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o R9 es un grupo de Fórmula (D):** ver fórmula** en la que: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R 18 es H, acilo C 1-5, alquenilo C 2-6, alquilo C 1-8, alquilcarboxamida C 1-4, alquinilo C 2-6, alquilsulfonamida C1-4, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, donde el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, alquilo C1-8, amino, alquilamino C1-4, alquinilo C2-6, dialquilamino C 2-8, halógeno, haloalcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4 e hidroxilo; y R 10-R 13 se seleccionan independientemente entre acilo C 1-5, aciloxi C 1-5, alquenilo C 2-6, alcoxi C 1-4, alquilo C 1-8, alquilcarboxamida C 1-4, alquinilo C 2-6, alquilsulfonamida C 1-4, alquilsulfinilo C 1-4, alquilsulfonilo C 1-4, alquiltio C1-4, alquilureílo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo y nitro; o dos grupos R10-R11 adyacentes forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros con Ar 1 donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno.

Description

Fenil- y piridilpipereidinia-derivados como moduladores del metabolismo de la glucosa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos que son moduladores del metabolismo de la glucosa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en la profilaxis o tratamiento de trastornos metabólicos y complicaciones de los mismos, tales como diabetes y obesidad.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, hay más de 12 millones de diabéticos, diagnosticándose cada año 600.000 casos nuevos.
La diabetes mellitus es un término de diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anómala de la glucosa que tiene como resultado una elevación de los niveles sanguíneos de azúcar. Hay muchos tipos de diabetes, pero los dos tipos más comunes son el Tipo I (también denominada diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) y el Tipo II (también denominada diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM).
La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es igual, sin embargo, todos los pacientes con diabetes tienen dos cosas en común: una sobreproducción de glucosa por el hígado y una capacidad pequeña o nula de extraer la glucosa de la sangre e introducirla en las células donde se convierte en el combustible corporal principal.
Las personas que no tienen diabetes dependen de la insulina, una hormona que se fabrica en el páncreas, para trasladar la glucosa desde la sangre al interior de las células del cuerpo. Sin embargo, las personas que tienen diabetes no producen insulina o no pueden usar de forma eficaz la insulina que producen; por lo tanto, no pueden trasladar la glucosa al interior de sus células. La glucosa se acumula en la sangre creando una afección denominada hiperglucemia y, a lo largo del tiempo, puede producir problemas sanitarios graves.
La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, caracterizado generalmente por hiperglucemia, comprende alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas producidas por una secreción de la insulina ausente o notablemente reducida y/o una acción ineficaz de la insulina. El síndrome vascular consiste en anomalías en los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retinianas y renales. También forman parte del síndrome diabético anomalías en el sistema nervioso periférico y autonómico.
Las personas con IDDM, que suponen aproximadamente del 5% al 10% de las personas que tienen diabetes, no pueden producir insulina y por lo tanto deben inyectarse insulina para mantener sus niveles sanguíneos de glucosa dentro del intervalo normal. La IDDM se caracteriza por niveles bajos o indetectables de producción de insulina endógena debido a la destrucción de las células \beta del páncreas que producen insulina, la característica que distingue más rápidamente la IDDM de la NIDDM. La IDDM, denominada anteriormente diabetes de inicio juvenil, afecta a personas jóvenes y a adultos de mayor edad del mismo modo.
De aproximadamente un 90 a un 95% de las personas con diabetes tienen diabetes de Tipo II (o NIDDM). Los sujetos con NIDDM producen insulina, pero las células de sus cuerpos son resistentes a la insulina: las células no responden de forma apropiada a la hormona, de manera que la glucosa se acumula en su sangre. La NIDDM se caracteriza por una disparidad relativa entre la producción de insulina endógena y los requisitos de insulina, que conduce a una elevación de los niveles de glucosa en sangre. A diferencia de la IDDM, siempre hay algo de producción de insulina endógena en la NIDDM; muchos pacientes con NIDDM tienen niveles de insulina en sangre normales o incluso elevados, mientras que otros pacientes con NIDDM tienen una producción de insulina inadecuada (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71(1983)). La mayoría de las personas a las que se les ha diagnosticado NIDDM tienen 30 años o más y la mitad de todos los nuevos casos tienen 55 años y más. En comparación con los blancos y asiáticos, la NIDDM es más común entre los americanos nativos, afroamericanos, latinos e hispanos. Además, el inicio puede ser insidioso o incluso puede pasar clínicamente desapercibido, lo cual hace que el diagnóstico sea
difícil.
La lesión patógena primaria de la NIDDM no ha sido fácil de encontrar. Muchos han sugerido que el suceso inicial es la resistencia primaria a la insulina de los tejidos periféricos. Ciertos estudios epidemiológicos genéticos han respaldado esta opinión. De forma análoga, se han indicado anomalías en la secreción de insulina como defecto primario en la NIDDM. Es probable que estos dos fenómenos sean factores contribuyentes importantes al proceso de enfermedad (Rimoin, D. L., et al. Emery y Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)).
Muchas personas con NIDDM tienen estilos de vida sedentarios y son obesas; pesan aproximadamente un 20% más del peso recomendado para su altura y constitución. Además, la obesidad se caracteriza por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con la NIDDM, hipertensión y aterosclerosis.
La obesidad y la diabetes se encuentran entre los problemas sanitarios humanos más comunes en las sociedades industrializadas. En países industrializados, un tercio de la población tiene al menos un 20% de sobrepeso. En los Estados Unidos, el porcentaje de personas obesas ha aumentado desde un 25% al final de los años 70 hasta un 33% al principio de los años 90. La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para la NIDDM. Las definiciones de la obesidad difieren, pero en general un sujeto que pesa al menos un 20% más del peso recomendado para su altura y constitución se considera obeso. El riesgo de desarrollar NIDDM se triplica en sujetos con un 30% de sobrepeso, y tres cuartas partes de los pacientes con NIDDM tienen sobrepeso.
La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía, está muy correlacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes en animales experimentales y seres humanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares que están implicados en los síndromes de obesidad-diabetes no están claros. Durante las primeras fases del desarrollo de la obesidad, los aumentos de la secreción de insulina equilibran la resistencia a la insulina y protegen a los pacientes de la hiperglucemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas se deteriora la función de las células \beta y se desarrolla una diabetes no dependiente de insulina en aproximadamente un 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Dada su alta prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido de esta manera en el factor de riesgo principal de NIDDM (Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Sin embargo, siguen sin conocerse los factores que predisponen a una fracción de los pacientes a la alteración de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasas.
El hecho de que alguien se clasifique como una persona con sobrepeso u obesa generalmente se determina basándose en su índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). Por lo tanto, las unidades de IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con una mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m^{2} (véase la Tabla presentada a continuación). Hay problemas con esta definición, ya que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para tener en cuenta esto, la obesidad también puede definirse basándose en el contenido de grasa corporal: mayor de 25% y 30% en hombres y mujeres, respectivamente.
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Clasificación de peso por índice de masa corporal (IMC)
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Según aumenta el IMC aumenta el riesgo de muerte por una diversidad de causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas con la obesidad son enfermedades cardiovasculares (particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de diabetes), enfermedades de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha demostrado que incluso una reducción modesta en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes antiobesidad incluyen Orlistat (XENICAL^{TM}) y Sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la absorción de grasa directamente y suele producir una alta incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque relativamente inofensivos) tales como diarrea. La Sibutramina (un inhibidor mixto de la recaptación de 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y el ritmo cardiaco en algunos pacientes. Se ha notificado que los inhibidores de la liberación/recaptación de serotonina fenfluramina (Pondimin^{TM}) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) reducen la ingesta de alimentos y el peso corporal durante un periodo prolongado (mayor de 6 meses). Sin embargo, los dos productos se retiraron después de informes de indicios preliminares de anomalías en las válvulas cardiacas asociadas con su uso. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar un agente antiobesidad más seguro.
\newpage
La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la insuficiencia cardiaca están en la vanguardia de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se estima que si la población entera tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria se reduciría en un 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares en un 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se dobla en sujetos con menos de 50 años de edad que tienen un sobrepeso del 30%. El paciente con diabetes se enfrenta con una reducción de la duración de su vida del 30%. Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen aproximadamente tres veces más probabilidad que las personas sin diabetes de tener enfermedades cardiacas significativas y tienen una probabilidad al menos cinco veces mayor de tener una apoplejía. Estos descubrimientos subrayan las interrelaciones entre los factores de riesgo para NIDDM y la enfermedad cardiaca coronaria y el valor potencial de una estrategia integrada para la prevención de estas afecciones basándose en la prevención de la obesidad (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
La diabetes también se ha implicado en el desarrollo de enfermedad renal, enfermedades oftálmicas y problemas del sistema nervioso. Se produce enfermedad renal, también denominada nefropatía, cuando se daña el "mecanismo de filtración" del riñón, salen proteínas en la orina en cantidades excesivas y finalmente falla el riñón. La diabetes también es una causa importante de lesiones en la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con lesiones nerviosas, especialmente en piernas y pies, que interfieren con la capacidad de sentir dolor y contribuyen a infecciones graves. Consideradas conjuntamente, las complicaciones de la diabetes son una de las causas principales de muerte en la nación.
El documento EP 0 857 483 describe ciertas pirimidinas de la siguiente fórmula, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-5} y R^{4} es hidrógeno, formilo, acetilo, propionilo o butirilo. Los compuestos inhiben aparentemente el deterioro del metabolismo de la glucosa en mamíferos.
2
El documento EP 0 604 800 describe ciertos compuestos de ácido carbónico de la siguiente fórmula. Aparentemente, los compuestos son útiles como antagonistas del receptor de fibrinógeno.
3
La Patente de Estados Unidos Nº 6.239.126 y el documento WO 00/35875 describen ciertos compuestos de arilpiperidina y aril-1,2,5,6-tetrahidropiridina urea de la siguiente fórmula. De los diversos sustituyentes, sólo R_{0}, R_{1} y R_{4} pueden ser arilo o heteroarilo. Los compuestos son aparentemente útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo ansiedad, depresión, pánico, adicción a alcohol y a fármacos, disfunción sexual, trastorno del sueño, migraña, obesidad, trastornos cognitivos y enfermedades neurodegenerativas.
4
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que se unen a y modulan la actividad de un GPCR denominado en este documento RUP3 y a usos de los mismos. El término RUP3, como se usa en este documento, incluye las secuencias humanas que se encuentran en el número de acceso de GeneBank XM_066873, variantes alélicas que se encuentran en la naturaleza, ortólogos de mamíferos y mutantes recombinantes de los mismos. En la secuencia de nucleótidos de la Sec ID Nº: 1 se proporciona un RUP3 humano preferido para el uso en la investigación y ensayo de los compuestos de la invención y la secuencia de aminoácidos correspondiente en la Sec ID Nº: 2.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (Ia):
5
en la que:
\quad
A y B son los dos etileno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo;
\quad
U es N o CR_{1};
\quad
D es CR_{2}R_{3};
\quad
V está ausente;
\quad
W es -S(O)_{2}NR_{4}-, -NR_{4}-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-; o W está ausente;
\quad
X es CR_{5};
\quad
Y es N o CR_{6};
\quad
Z es nitro;
\quad
Ar_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
R_{1} y R_{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y nitro;
\quad
R_{5} es H o nitro;
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo y fenilo; y donde el alquilo C_{1-8}, heteroarilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde Ar_{2} y Ar_{3} son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (B):
6
\quad
en la que:
\quad
R_{14} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y R_{15} es F, Cl, Br o CN; o
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (C):
7
\quad
en la que:
\quad
G es C=O, CR_{16}R_{17}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; donde R_{16} y R_{17} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil- sulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{3} es H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
\quad
R_{4} es H o alquilo C_{1-8};
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico, y donde el acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o
\quad
R_{9} es un grupo de Fórmula (D):
8
\quad
en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
R_{18} es H, acilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
\quad
R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y nitro; o dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros con Ar_{1} donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; o
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos.
Un aspecto de la presente invención incluye N-óxidos de derivados de arilo y heteroarilo sustituidos de Fórmula (Ia).
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En este documento se describen métodos para la profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico y/o complicaciones del mismo que comprende administrar a un individuo que necesita dicha profilaxis o tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describen métodos para controlar o disminuir la ganancia de peso que comprende administrar a un individuo que necesita dicho control o disminución de la ganancia de peso una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describen métodos de modulación de un receptor de RUP3 que comprenden poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
En este documento se describen métodos de modulación de un receptor de RUP3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista.
En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista inverso.
En este documento se describen métodos para modular un receptor de RUP3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor de RUP3 es la profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico y/o complicaciones del mismo.
En este documento se describen métodos para modular un receptor de RUP3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor de RUP3 controla o reduce la ganancia de peso del individuo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen los usos de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen los usos de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el control o disminución de la ganancia de peso en un individuo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen compuestos, como se describe en este documento, o una composición farmacéutica de los mismos para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen compuestos, como se describe en este documento, o una composición farmacéutica de los mismos para uso en un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen métodos para producir una composición farmacéutica que comprenden mezclar al menos un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o complicaciones del mismo es diabetes de tipo I o de tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es diabetes de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hiperglucemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es síndrome X.
En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero.
En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A muestra el análisis RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos. Se analizaron un total de veintidós (22) tejidos humanos.
La Figura 1B muestra el análisis Dot-Blot de ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos.
La Figura 1C muestra el análisis de RUP3 por RT-PCR con islotes pancreáticos humanos aislados de Langerhans.
La Figura 1D muestra el análisis de la expresión de RUP3 con ADNc de rata originado por RT-PCR.
La Figura 2A muestra un anticuerpo policlonal anti-RUP3 preparado en conejos.
La Figura 2B muestra la expresión de RUP3 en células \beta productoras de insulina de islotes pancreáticos.
La Figura 3 muestra las actividades funcionales de RUP3 in vitro.
La Figura 4 muestra una mancha de transferencia de ARN de RUP3.
La Figura 5 muestra un esquema representativo para la síntesis de compuestos de la presente invención.
Definiciones
La bibliografía científica que se ha desarrollado alrededor de los receptores ha adoptado varios términos para referirse a los ligandos que tienen diversos efectos sobre los receptores. Por claridad y coherencia, se usarán las siguientes definiciones a lo largo de este documento de patente.
Agonistas se referirá a restos que activan la respuesta intracelular cuando se unen al receptor, o potencian la unión de GTP a membranas.
Las Abreviaturas de aminoácidos usadas en este documento se presentan en la tabla 1:
10
Grupo químico, resto o radical
La expresión "acilo C_{1-5}" se refiere a un radical alquilo unido a un carbonilo donde la definición de alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento; algunos ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, iso-butanoílo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo y similares.
La expresión "aciloxi C_{1-5}" se refiere a un radical acilo unido a un átomo de oxígeno donde el acilo tiene la misma definición que se describe en este documento; algunos ejemplos incluyen acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi y similares.
La expresión "alquenilo C_{2-6}" se refiere a un radical que contiene de 2 a 6 carbonos donde está presente al menos un doble enlace carbono-carbono, siendo algunas realizaciones de 2 a 4 carbonos, siendo algunas realizaciones de 2 a 3 carbonos y teniendo algunas realizaciones 2 carbonos. Los isómeros E y Z se incluyen por el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye di- y tri-alquenilos. Por consiguiente, si está presente más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos E o Z o una mezcla de E y Z. Los ejemplos de un alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares.
La expresión "alcoxi C_{1-4}", como se usa en este documento, se refiere a un radical alquilo, como se define en este documento, unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi y similares.
El término "alquilo" se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado, en algunas realizaciones, el término alquilo C_{1-8} se refiere a un grupo alquilo que consiste en 1 a 8 carbonos, en algunas realizaciones hay de 1 a 6 carbonos, en algunas realizaciones hay de 1 a 3 carbonos y en algunas realizaciones hay 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo y similares.
La expresión "alquilcarboxamido C_{1-4}" se refiere a un solo grupo alquilo unido a una amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se encuentra en este documento. El alquilcarboxamido C_{1-5} puede representarse por lo siguiente:
11
Los ejemplos incluyen N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-(iso-propil)carboxamida y similares.
La expresión "alquileno C_{1}-C_{3}" se refiere a un grupo de carbono lineal, divalente, tal como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
La expresión "alquilsufinilo C_{1-4}" se refiere a un radical alquilo unido a un radical sulfóxido de la fórmula: -S(O)-, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares.
La expresión "alquilsulfonamida C_{1-4}" se refiere a los grupos
12
La expresión "alquilsulfonilo C_{1-4}" se refiere a un radical alquilo unido a un radical sulfona de la fórmula: -S(O)_{2}-, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
La expresión "alquiltio C_{1-4}" se refiere a un radical alquilo unido a un sulfuro de la fórmula: -S-, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Los ejemplos incluyen metilsulfanilo (es decir, CH_{3}S-), etilsulfanilo, iso-propilsulfanilo y similares.
La expresión "alquiltiocarboxamida C_{1-4}" se refiere a una tioamida de las siguientes fórmulas:
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La expresión "alquiltioureílo C_{1-4}" se refiere al grupo de la fórmula: NC(S)N- en la que uno o los dos nitrógenos están sustituidos con el mismo o distinto grupo alquilo y el alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Los ejemplos de un alquiltioureílo incluyen, CH_{3}NHC(O)NH-, NH_{2}C(O)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}
N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NCH_{3}- y similares.
La expresión "alquilureílo C_{1-4}" se refiere al grupo de la fórmula: -NC(O)N- en la que uno o los dos nitrógenos están sustituidos con el mismo o distinto grupo alquilo donde el alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Los ejemplos de un alquilureílo incluyen CH_{3}NHC(O)NH-, NH_{2}C(O)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NCH_{3}- y similares.
La expresión "alquinilo C_{2-6}" se refiere a un radical que contiene de 2 a 6 carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, algunas realizaciones son de 2 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 2 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen 2 carbonos. Los ejemplos de un alquinilo incluyen etinilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. El término "alquinilo" incluye di- y triinos.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
La expresión "alquilamino C_{1-4}" se refiere a un radical alquilo unido a un radical amino donde el radical alquilo tiene el mismo significado que se describe en este documento. Algunos ejemplos incluyen metilamino, etilamino, propilamino y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos por anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "arilalquilo" define un alquileno C_{1}-C_{4}, tal como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y similares, que está sustituido adicionalmente con un grupo arilo. Los ejemplos de un "arilalquilo" incluyen bencilo, fenetileno y similares.
El término "arilcarboxamido" se refiere a un solo grupo arilo unido a la amina de una amida, donde el arilo tiene la misma definición que se encuentra en este documento. El ejemplo es N-fenilcarboxamida.
El término "arilureílo" se refiere al grupo -NC(O)N- en el que uno de los nitrógenos está sustituido con un arilo.
El término "bencilo" se refiere al grupo -CH_{2}C_{6}H_{5}.
La expresión "carbo-alcoxi C_{1-6}" se refiere a un alquil éster de un ácido carboxílico, donde el grupo alquilo es C_{1-6}. Los ejemplos incluyen carbometoxi, carboetoxi, carboisopropoxi y similares.
El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH_{2}.
El término "carboxi" o "carboxilo" se refiere al grupo -CO_{2}H; también denominado ácido carboxílico.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
La expresión "cicloalquenilo C_{3-6}" se refiere a un radical de anillo no aromático que contiene de 3 a 6 carbonos por anillo y al menos un doble enlace; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
La expresión "cicloalquilo C_{3-6}" se refiere a un radical de anillo saturado que contiene de 3 a 6 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
La expresión "diacilamino C_{4-8}" se refiere a un grupo amino unido a dos grupos acilo definidos en este documento, donde los grupos acilo pueden ser iguales o diferentes, tales como:
14
Los grupos dialquilamino representados incluyen diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino y similares.
La expresión "dialquilamino C_{2-6}" se refiere a un amino sustituido con dos de los mismos o distintos radicales alquilo donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Algunos ejemplos incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino y similares.
La expresión "dialquilcarboxamido C_{1-4}" se refiere a dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Un dialquilcarboxamido C_{1-4} puede representarse por los siguientes grupos:
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15 
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Los ejemplos de una dialquilcarboxamida incluyen N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida y similares.
La expresión "dialquilsulfonamida C_{2-6}" se refiere a uno de los siguientes grupos que se muestran a continuación:
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16 
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La expresión "dialquiltiocarboxamido C_{1-4}" se refiere a dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo tioamida, donde el alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Un dialquiltiocarboxamido C_{1-4} puede representarse por los siguientes grupos:
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17 
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Los ejemplos de una dialquiltiocarboxamida incluyen N,N-dimetiltiocarboxamida, N-metil-N-etiltiocarboxamida y similares.
La expresión "dialquilsulfonilamino C_{1-4}" se refiere a un grupo amino unido a dos grupos alquilsulfonilo C_{1-4} como se define en este documento.
El término "etinileno" se refiere al grupo de triple enlace carbono-carbono que se representa a continuación:
18 
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El término "formilo" se refiere al grupo -CHO.
La expresión "haloalcoxi C_{1-4}" se refiere a un haloalquilo, como se define en este documento, que está unido directamente a un oxígeno para formar un difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.
La expresión "haloalquilo C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo, definido en este documento, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar completamente sustituido representado por la fórmula C_{n}F_{2n+1}; cuando está presente más de un halógeno, éstos pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre F, Cl, Br o I. Los ejemplos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.
La expresión "haloalquilcarboxamida C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilcarboxamida, definido en este documento, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar completamente sustituido representado por la fórmula C_{n}F_{2n+1} y "n" es 1, 2, 3 ó 4. Cuando está presente más de un halógeno, éstos pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre F, Cl, Br o I. Los ejemplos incluyen 2-fluoroacetilo, 2,2-difluoroacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2-cloro-2,2-difluoroacetilo, 3,3,3-trifluoropropionilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropionilo y similares.
La expresión "haloalquilsulfinilo C_{1-4}" se refiere a un radical haloalquilo unido a un sulfóxido de la fórmula: -S(O)-, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Los ejemplos incluyen trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo y similares.
La expresión "haloalquilsulfonilo C_{1-4}" se refiere a un haloalquilo unido a una sulfona de la fórmula: -S(O)_{2}-, donde haloalquilo tiene la misma definición que se describe en este documento. Los ejemplos incluyen trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo y similares.
La expresión "haloalquiltio C_{1-4}" se refiere a un radical alquiltio sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen trifluorometiltio, 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "heteroalquileno C_{1-2}" se refiere a un alquileno C_{1-2} unido a un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)_{2} y NH. Algunos ejemplos representados incluyen los grupos de las siguientes fórmulas:
19
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que puede ser de un solo anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados que contienen carbonos y al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre O, S y N. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, piridinona y similares.
El término "heterocíclico" se refiere a un anillo de carbono no aromático (es decir, cicloalquilo o cicloalquenilo, como se define en este documento) en el que uno, dos o tres carbonos del anillo se reemplazan por uno, dos o tres heteroátomos, tales como piperidinilo, morfolinilo, piperzinilo, pirrolidinilo y similares. Los ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos se muestran en las Tablas 2B, 2C, 2D, 2E, 2F y 2G, infra.
La expresión "carboxamido heterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico con un nitrógeno en el anillo donde el nitrógeno del anillo está unido directamente al carbonilo, formando una amida. Los ejemplos incluyen:
20
y similares.
La expresión "sulfonilo heterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico con un nitrógeno en el anillo donde el nitrógeno del anillo está unido directamente a un grupo SO_{2}, formando una sulfonamida. Los ejemplos incluyen:
21
y similares.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
La expresión "oxo-cicloalquilo C_{4-7}" se refiere a un cicloalquilo C_{4-7}, como se ha definido en este documento, en el que uno de los carbonos del anillo se reemplaza por un carbonilo. Los ejemplos de oxo-cicloalquilo C_{4-7} incluyen, pero sin limitación: 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo, 4-oxo-ciclohexilo, y similares, y se representan por las siguientes estructuras, respectivamente:
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El término "perfluoroalquilo" se refiere al grupo de la fórmula -C_{n}F_{2n+1}; dicho de otra forma, un perfluoroalquilo es un alquilo, como se define en este documento en este documento, donde el alquilo está completamente sustituido con átomos de flúor y por lo tanto se considera un subconjunto de haloalquilo. Los ejemplos de perfluoroalquilos incluyen CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF(CF_{3})_{2}, CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF(CF_{3})_{2}, CF(CF_{3})CF_{2}CF_{3} y similares.
El término "fenoxi" se refiere al grupo C_{6}H_{5}O-.
El término "fenilo" se refiere al grupo C_{6}H_{5}-.
La expresión "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO_{3}H.
El término "tetrazolilo" se refiere al heteroarilo de cinco miembros de las siguientes fórmulas:
23
En algunas realizaciones, el grupo tetrazolilo está sustituido adicionalmente en la posición 1 ó 5, respectivamente.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
Codón hará referencia a un agrupamiento de tres nucleótidos (o equivalentes a nucleótidos) que generalmente comprenden un nucleósido (adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) y timidina (T)) acoplado a un grupo fosfato y que, cuando se traduce, codifica un aminoácido.
Composición hará referencia a un material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación, una composición farmacéutica es una composición.
Contacto o puesta en contacto hará referencia a asociar al menos dos restos, en un sistema in vitro o en un sistema in vivo.
En necesidad de profilaxis o tratamiento, como se usa en este documento, se refiere a la opinión de un profesional sanitario (por ejemplo, médico, enfermera, practicante, etc. en el caso de los seres humanos; y veterinario en el caso de los animales, incluyendo mamíferos no humanos) de que un individuo o un animal necesita o se beneficiará de la profilaxis o tratamiento. Este criterio se realiza basándose en una diversidad de factores que están en el campo del profesional sanitario, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo, o lo estará, como resultado de una enfermedad, trastorno o afección que se puede tratar por medio de los compuestos de la invención. En general, "en necesidad de profilaxis" se refiere a la opinión del profesional sanitario de que el individuo se pondrá enfermo. En este contexto, los compuestos de la invención se usan de una manera protectora o preventiva. Sin embargo, "en necesidad de tratamiento" se refiere a la opinión del profesional sanitario de que el individuo ya está enfermo, por lo tanto, los compuestos de la presente invención se usan para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
Individuo, como se usa en este documento, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente seres humanos.
Inhibir o inhibición, en relación con el término "respuesta", significará que una respuesta se reduce o previene en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia del compuesto.
Agonistas inversos hará referencia a restos que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma activada constitutivamente del receptor, y que inhiben la respuesta intracelular basal iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel basal normal de actividad que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o reducen la unión de GTP a las membranas. Preferiblemente, la respuesta intracelular basal se inhibe en presencia del agonista inverso en al menos un 30%, más preferiblemente en al menos un 50% y aún más preferiblemente en al menos un 75% en comparación con la respuesta basal en ausencia del agonista inverso.
Ligando hará referencia a moléculas naturales endógenas específicas para un receptor natural endógeno.
Como se usa en este documento, los términos Modular o Modulación harán referencia a un aumento o reducción en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular.
Composición farmacéutica hará referencia a una composición que comprende al menos un ingrediente activo, con lo que la composición es susceptible de investigación en relación con un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, y sin limitación, un ser humano). Los especialistas habituales en la técnica entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado basándose en las necesidades del especialista en la técnica.
Descripción detallada
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (Ia):
24
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos, donde A, B, D, V, W, X, Y, Z, U y Ar_{1} son como se describen en este documento, supra e infra.
Un aspecto de la presente invención incluye N-óxidos de ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos de Fórmula (Ia).
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (Ia) en la que:
\quad
A y B son los dos etileno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo;
\quad
U es N o CR_{1};
\quad
D es CR_{2}R_{3};
\quad
V está ausente;
\quad
W es -S(O)_{2}NR_{4}-, -NR_{4}-, -O- o está ausente;
\quad
X es CR_{5};
\quad
Y es CR_{6};
\quad
Z es nitro;
\quad
Ar_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
cada uno de R_{1} y R_{6} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y nitro;
\quad
R_{5} es H o nitro;
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8} y heteroarilo; y donde el alquilo C_{1-8} y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} y halógeno;
\quad
o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (C), en la que G es S, S(O) o S(O)_{2}; y Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno;
\quad
R_{3} es H;
\quad
R_{4} es H o alquilo C_{1-8};
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenilo y ácido sulfónico, y donde el acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, arilsulfonilo, heteroarilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, heteroarilo e hidroxilo; o
\quad
R_{9} es un grupo de Fórmula (D) en la que "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{18} es H, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxi, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}; y
\quad
R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. A la inversa, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Como se usa en este documento, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico se reemplaza por un sustituyente o grupo distinto de hidrógeno. Cuando un grupo químico de este documento está "sustituido", puede tener hasta la valencia completa de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y similares.
Se entiende que ciertos grupos usados para describir compuestos de la presente invención contienen un prefijo que designa el número de carbonos en el grupo particular; por ejemplo, se entiende que alquilo C_{1-8} incluye de un (1) grupo carbono alquilo (es decir, metilo) a ocho (8) grupos carbono alquilo.
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (Ia) en la que W es -S(O)_{2}NR_{4}- o -NR_{4}-. En algunas realizaciones, W es -S(O)_{2}NR_{4}- y los compuestos pueden representarse por la Fórmula (Ib) que se muestra a continuación:
25
en la que cada variable en la Fórmula (Ib) tiene el mismo significado que se describe en este documento. En algunas realizaciones, R_{4} es H.
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (Ia) en la que W es -NR_{4}- y los compuestos pueden representarse por la Fórmula (Ic) como se muestra a continuación:
26
en la que cada variable en la Fórmula (Ic) tiene el mismo significado que se describe en este documento. En algunas realizaciones, R_{4} es H.
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (Ia) en la que W es -O-, un átomo de oxígeno, y los compuestos pueden representarse por la Fórmula (Id) como se muestra a continuación:
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27
en la que cada variable en la Fórmula (Id) tiene el mismo significado que se describe en este documento.
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (Ia) en la que W es S, S(O) o S(O)_{2}, y los compuestos pueden representarse por las Fórmulas (Ie), (If) e (Ig), respectivamente, como se muestra a continuación:
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28
en las que cada variable de las Fórmulas (Ie), (If) y (Ig) tiene el mismo significado que se describe en este documento. En algunas realizaciones, W es -S-. En algunas realizaciones, W es -S(O)-. En algunas realizaciones, W es -S(O)_{2}-.
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (Ia) en la que W está ausente En algunas realizaciones, los compuestos pueden representarse por la Fórmula (Ih) como se muestra a continuación:
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en la que cada variable en la Fórmula (Ih) tiene el mismo significado que se describe en este documento.
En todas las realizaciones, V está ausente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son de Fórmula (Ih) en la que tanto V como W están ausentes y, por consiguiente, estos compuestos pueden representarse por la Fórmula (Il) como se muestra a continuación:
30
en la que cada variable en la Fórmula (Ii) tiene el mismo significado que se describe en este documento.
En algunas realizaciones, A y B son los dos etileno (es decir, -CH_{2}CH_{2}-), donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo. En algunas realizaciones, A y B son los dos etileno. Los compuestos de estas realizaciones pueden representarse por la Fórmula (Ip) como se muestra a continuación:
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31 
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en la que cada variable en la Fórmula (Ip) tiene el mismo significado que se describe en este documento. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son de Fórmula (Ip) en la que D es CR_{2}R_{3}. En algunas realizaciones, D es -CHR_{2}-.
En algunas realizaciones, D es CR_{2}R_{3}, donde R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8} y heteroarilo; y donde el alquilo C_{1-8} y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} y halógeno.
En todas las realizaciones, D es CR_{2}R_{3}.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxilo, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)CH(CH_{3})_{2}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3}, OC(O)CH_{1}CH_{3}, OC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}, C(O)NHCH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH(CH_{3})_{2}, C(O)NHCH_{2}(CH_{2})_{2}CH, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH(CH_{3})_{2} y CO_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)CH(CH_{3})_{2}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, y CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH(CH_{3})_{2} y CO_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, SCH(CH_{3})_{2}, SCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)CH_{3}, S(O)CH_{2}CH_{3}, S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)CH(CH_{3})_{2}, S(O)CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)_{2}
CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, OCF_{3}, OCHF_{2}, CF_{3}, CHF_{2} y F.
En algunas realizaciones, R_{2} es alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} y halógeno.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}OCH(CH_{3})_{2} y CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}.
En algunas realizaciones, R_{2} es alquilo C_{1-8}, heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH y CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}S
CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}SCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}SCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)CH_{3}, CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}S(O)CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2} y CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}OCH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}OCH_{2}-ciclobutilo, CH_{2}OCH_{2}-ciclopentilo, CH_{2}OCH_{2}-ciclohexilo, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclobutilo, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclopentilo, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclohexilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-ciclobutilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-ciclopentilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-ciclohexilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclobutilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclopentilo y CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclohexilo.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-xadiazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo y 1,2,4-triazol-1-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-etil-I,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metil-1,2,4-triazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-triazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-triazol-1-ilo, 3-etil-1,2,4-triazol-1-ilo, 5-metil-1,2,4-triazol-1-ilo y 5-etil-1,2,4-triazol-1-ilo.
En algunas realizaciones, R_{2} es un 1,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-8}.
En algunas realizaciones, R_{2} es 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-propil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-butil-1,2,4-xadiazol-5-ilo y 3-isobutil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
En algunas realizaciones, R_{2} es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y se representa por las siguientes fórmulas que se ilustran en la Tabla 2A:
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TABLA 2A 
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32 
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en la que el heteroarilo de 5 miembros está unido en cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo de imidazolilo puede estar unido a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, grupo imidazol-1-ilo) o a uno de los carbonos del anillo (es decir, grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imiadazol-5-ilo).
En algunas realizaciones, R_{2} es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloaqul C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, R_{2} es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2B.
TABLA 2B 
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33 
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Se entiende que uno cualquiera de los grupos heterocíclicos mostrados en las Tablas 2B a 2E puede estar unido a cualquier carbono del anillo o nitrógeno del anillo disponible siempre que se permita por la fórmula respectiva. Por ejemplo, un grupo 2,5-dioxo-imidazolidinilo puede unirse al carbono del anillo o a cualquiera de los dos nitrógenos del anillo para dar las siguientes fórmulas, respectivamente:
34
En algunas realizaciones, R_{2} es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2C.
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TABLA 2C 
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35 
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En algunas realizaciones, R_{2} es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2D.
TABLA 2D 
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36 
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En algunas realizaciones, R_{2} es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2E.
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TABLA 2E 
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37 
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En algunas realizaciones, R_{2} es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2F en las que el grupo alquilo C_{1-6} de los átomos de nitrógeno respectivos del anillo puede ser igual o diferente.
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TABLA 2F 
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38 
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En algunas realizaciones, R_{2} es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2G en las que el grupo alquilo C_{1-6} de los átomos de nitrógeno respectivos del anillo puede ser igual o diferente.
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TABLA 2G 
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39 
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En algunas realizaciones, D es CR_{2}R_{3} y R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde Ar_{2} y Ar_{3} son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro.
\newpage
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula (Is) como se muestra a continuación:
40
en la que cada variable en la Fórmula (Is) tiene el mismo significado que se describe en este documento.
En algunas realizaciones, Ar_{2} es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y se representa por las siguientes fórmulas:
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TABLA 3
41 
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en las que el heteroarilo de 5 miembros está unido a cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo de imidazolilo puede unirse a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, grupo imidazol-1-ilo) o a uno de los carbonos del anillo (es decir, grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imiadazol-5-ilo) y Ar_{3} se une a cualquiera de los átomos restantes del anillo disponibles.
En algunas realizaciones, Ar_{2} es un heteroarilo y Ar_{3} es fenilo.
En algunas realizaciones, el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro.
En algunas realizaciones, D es CR_{2}R_{3} y R_{2} es de Fórmula (B):
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42
en la que:
R_{14} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y R_{15} es F, Cl, Br o CN.
En algunas realizaciones, R_{14} es alquilo C_{1-8} y R_{15} es F, Cl o CN.
En algunas realizaciones, D es CR_{2}R_{3} y R_{2} es de Fórmula (C):
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43
en la que:
\quad
G es C=O, CR_{16}R_{17}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; donde R_{16} y R_{17} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula (It) como se muestra a continuación:
44
en la que cada variable en la Fórmula (It) tiene el mismo significado que se describe en este documento.
En algunas realizaciones, D es CR_{2}R_{3}, R_{2} es de Fórmula (C) y G es C=O, CR_{16}R_{17} u O.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, como se muestra en la Tabla 2A, supra.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, los heteroarilos de 6 miembros que se muestran en la Tabla 4:
TABLA 4
45
en la que el grupo heteroarilo está unido a cualquier carbono del anillo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas realizaciones, Ar_{4} es 2-piridilo.
En algunas realizaciones, R_{2} es de Fórmula (C), G es CR_{16}R_{17} y R_{16} y R_{17} son independientemente H o alquilo C_{1-2}.
En algunas realizaciones, R_{2} es de Fórmula (C) y G es S, S(O) o S(O)_{2}.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C_{1-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfmilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, como se muestra en la Tabla 2A, supra.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, como se muestra en la Tabla 4, supra.
En algunas realizaciones, Ar_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
En algunas realizaciones, D es CR_{2}R_{3}, R_{2} es el grupo de Fórmula (C) en la que G es S, S(O) o S(O)_{2}; y Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno.
En algunas realizaciones, G es -S-.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es un grupo piridilo.
En algunas realizaciones, Ar_{4} es 2-piridilo.
En algunas realizaciones, R_{3} es H.
En todas las realizaciones Z es nitro.
En algunas realizaciones, R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, amino, C_{3-6} cicloalquilo y haloalquilo C_{1-4}.
En algunas realizaciones, R_{1} es H o amino.
En algunas realizaciones, R_{1} es H.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo.
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, halógeno y sulfonamida.
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{2}
CH_{2}CH_{3}, C(O)CH(CH_{3})_{2}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{4}CH_{3},
CH_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3}, C(O)NHCH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH(CH_{3})_{2}, C(O)NHCH_{2}(CH_{2})_{2}
CH_{3}, CCH, S(O)_{2}NHCH_{3}, S(O)_{2}NHCH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, S(O)CH_{3}, S(O)CH_{2}CH_{3}, S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)CH(CH_{3})_{2}, S(O)CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, SCR_{2}CH_{2}CH_{3}, SCH(CH_{3})_{2} y SCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}.
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en amino, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y haloalquiltio C_{1-4}.
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilsulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Cl, F, Br, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, SCF_{3}, SCHF_{2} y SCH_{2}CF_{3}.
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en heterocíclico, heteroarilo, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenoxi y fenilo.
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-1\lambda^{4}-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-Dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-propil-piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-etil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo y 3-etil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo.
\newpage
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo.
En algunas realizaciones, R_{9} es alquilo C_{1-8} o alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, heterocíclico, hidroxilo y fenilo.
En algunas realizaciones, R_{9} es alquilsulfonilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, carboxamida, heteroarilo, heterocíclico y fenilo.
En algunas realizaciones, R_{9} es alquilsulfonilo C_{1-4} sustituido con el grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo.
En algunas realizaciones, R_{9} es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{9} es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo y R_{9} es de Fórmula (D):
46
en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{18} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo.
En algunas realizaciones p = 0 y r = 0.
En algunas realizaciones, R_{18} es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo.
En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo.
En algunas realizaciones p = 0 y r =1.
En algunas realizaciones, R_{18} es carbo-alcoxi C_{1-6} o carboxi.
En algunas realizaciones p = 2 y r = 1.
En algunas realizaciones, R_{18} es H, acilo C_{1-5} o alquilo C_{1-8}.
En algunas realizaciones, R_{10}-R_{13} son independientemente H, acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}.
En algunas realizaciones, R_{9} está sustituido en la posición para del fenilo y puede representarse por la Fórmula (Iw) como se muestra a continuación:
47
en la que cada variable en la Fórmula (Iw) tiene el mismo significado que se describe en este documento.
En algunas realizaciones, además de R_{9} en la Fórmula (Iw), el anillo de fenilo puede estar opcionalmente sustituido con R_{10} a R_{13}, donde cada uno de R_{10} a R_{13} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y nitro.
En algunas realizaciones, de R_{10} a R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo y dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros con el grupo fenilo, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo y dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros con el grupo fenilo y es de las fórmulas que se muestran a continuación:
TABLA 5
48
en las que "a" es 1, 2 ó 3 para dar un cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros condensado junto con el grupo fenilo, donde dos de los carbonos del anillo están compartidos entre el cicloalquilo y el grupo fenilo.
En algunas realizaciones, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
En algunas realizaciones, el halógeno es flúor.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo y dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros con el grupo fenilo y es de las fórmulas mostradas en la Tabla 5 y tiene al menos un doble enlace del anillo carbono-carbono presente que no es parte del grupo fenilo (es decir, cicloalquenilo), por ejemplo, 1H-indenilo y dihidro-naftilo.
En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno.
En algunas realizaciones, el halógeno es flúor.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo y dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5, 6 ó 7 con el grupo fenilo y es de las fórmulas de la Tabla 5, donde uno o más carbonos del cicloalquilo del anillo se reemplazan por un grupo O, S, S(O), S(O)_{2}, NH o N-alquilo.
En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, el halógeno es flúor.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo y dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo fenilo.
En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 5 miembros junto con el grupo fenilo forma un grupo 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo fenilo. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 6 miembros junto con el grupo fenilo forma un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo o 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo.
En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7 miembros con el grupo fenilo.
En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 7 miembros junto con el grupo fenilo forma un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es heteroarilo.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es un heteroarilo seleccionado de la Tabla 2A.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es un heteroarilo seleccionado de la Tabla 4.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es heteroarilo y dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros con el grupo heteroarilo, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno.
En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo heteroarilo. En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo heteroarilo. En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7 miembros con el grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, R_{9} es un grupo heterocíclico como se describe en este documento.
En algunas realizaciones, R_{9} es un grupo heterocíclico representado por las fórmulas mostradas en la Tabla 2B, supra.
En algunas realizaciones, R_{9} es un grupo heterocíclico representado por las fórmulas mostradas en la Tabla 2C, supra.
En algunas realizaciones, R_{9} es un grupo heterocíclico representado por las fórmulas mostradas en la Tabla 2D, supra.
En algunas realizaciones, R_{9} es un grupo heterocíclico representado por las fórmulas mostradas en la Tabla 2E, supra.
En algunas realizaciones, R_{9} es un grupo heterocíclico representado por las fórmulas mostradas en la Tabla 2F, supra.
En algunas realizaciones, R_{9} es un grupo heterocíclico representado por las fórmulas mostradas en la Tabla 2G, supra.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo, piridilo o piridinona opcionalmente sustituidos con R_{9} y R_{10}.
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, vinilo, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, bencenosulfonilo, carboxamida, ciclopentilo, halógeno, haloalquilo C_{1-4}, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazolilo, pirrolilo, triazol-1-ilo, tiadiazolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindolilo, pirazolilo, [1,3,4]oxadiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, hidroxilo, oxociclohexilo, fenilo y ácido sulfónico, y donde el acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, bencenosulfonilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, heteroarilo e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en se selecciona entre el grupo que consiste en acetilo, 4-hidroxi-bencenosulfonilo, 2-metoxi-etilo, vinilo, metilo, metilsulfonilo, etanosulfonilo, amino, 4-hidroxi-bencenosulfonilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, carboxamida, ciclopentilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, imidazol-1-ilo, pirrolilo, triazol-1-ilo, tiadiazol-4-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindolilo, pirazolilo, 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, hidroxilo, 4-oxo-ciclohexilo, fenilo y ácido sulfónico.
\newpage
En algunas realizaciones, R_{9} es el grupo de Fórmula (D), en la que "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{18} es H, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxi, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, y haloalquilo C_{1-4}.
En algunas realizaciones, R_{9} es 2-metoxicarbonil-acetilo, benzoílo, 3-oxo-butilo, 2-carboxi-etilo, 2-carboxi-2-oxo-etilo, CH_{3}(CH_{2})_{2}C(O), CH_{3}(CH_{2})_{3}C(O) y CH_{3}(CH_{2})_{4}C(O).
En algunas realizaciones, R_{10} se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{10} se selecciona entre el grupo que consiste en amino, metoxi, metilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometoxi, trifluorometilo e hidroxilo.
En algunas realizaciones, U es N, X es CR_{5} e Y es CR_{6}, los compuestos de esta realización pueden representarse por la Fórmula (IIa) como se muestra a continuación:
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49 
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en la que cada variable en la Fórmula (IIa) tiene el mismo significado que se describe en este documento. En algunas realizaciones, R_{5} y R_{6} es H.
En algunas realizaciones, U es N, X es CR_{5} e Y es N, los compuestos de esta realización pueden representarse por la Fórmula (IIc) como se muestra a continuación:
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50 
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en la que cada variable en la Fórmula (IIc) tiene el mismo significado que se describe en este documento. En algunas realizaciones, R_{5} es H.
En algunas realizaciones, U es CR_{1}, X es CR_{5} e Y es CR_{6}, los compuestos de esta realización pueden representarse por la Fórmula (IIe) como se muestra a continuación:
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51 
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en la que cada variable en la Fórmula (IIe) tiene el mismo significado que se describe en este documento. En algunas realizaciones, R_{1}, R_{5} y R_{6} son H.
En algunas realizaciones, U es CR_{1}, X es CR_{5} e Y es N, los compuestos de esta realización pueden representarse por la Fórmula (IIg) como se muestra a continuación:
52
en la que cada variable en la Fórmula (IIg) tiene el mismo significado que se describe en este documento.
En algunas realizaciones, R_{1} y R_{5} son H.
En algunas realizaciones, X es CR_{5}.
En algunas realizaciones, Y es CR_{6}.
En algunas realizaciones, R_{6} es H.
En algunas realizaciones, U es N.
En algunas realizaciones, U es es CR_{1}.
En algunas realizaciones, R_{1} es H.
En algunas realizaciones, U es N, X e Y son los dos CH.
En algunas realizaciones, U es CH, X es CH o C-NO_{2} e Y es CH.
En algunas realizaciones, la presente invención incluyen compuestos en los que A y B son los dos -CH_{2}-CH_{2}-; D es CR_{2}R_{3}, donde R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, piridin-2-ilsulfanilo, CH_{2}OCH_{3} y 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; y R_{3} es H; V está ausente, W es -O-; Z es nitro; y Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9} y R_{10}, donde R_{9} es acetilo, vinilo, etanosulfonilo, triazol-1-ilo, 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-acetilo, 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-Bromo-piridin-2-ilo, 2-metoxicarbonil-acetilo, benzoílo, 3-oxo-butilo, 2-carboxi-etilo, 2-carboxi-2-oxo-etilo, CH_{3}(CH_{2})_{2}C(O), CH_{3}(CH_{2})_{3}C(O) y CH_{3}(CH_{2})_{4}C(O); y R_{10} es amino; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invención incluyen compuestos en los que D es CR_{2}R_{3}, donde R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3} y piridin-2-ilsulfanilo; y R_{3} es H; V está ausente, W es -O-; Z es nitro; y Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9} y R_{10}, donde R_{9} es acetilo, 2-metoxi-etilo, etanosulfonilo, 4-hidroxi-bencenosulfonilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, carboxamida, ciclopentilo, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazol-1-ilo, pirrolilo, triazol-1-ilo, tiadiazol-4-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindolilo, 4-oxo-ciclohexilo, ácido sulfónico, 2-metoxicarbonil-acetilo, benzoílo o 3-oxo-butilo; y R_{10} es amino; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
Los compuestos descritos en este documento se nombraron de acuerdo con AutoNom Versión 2.2 contenido dentro de Chem Draw Ultra Versión 7.0.
Algunas realizaciones de la presente invención y otros compuestos de referencia incluyen los compuestos ilustrados en las Tablas A y B; mostrándose estas Tablas a continuación.
TABLA A
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62 
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TABLA B
63
64
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de compuestos descritas en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, los compuestos de Fórmula (Ia) incluyen todos los solvatos farmacéuticamente aceptables, particularmente hidratos, de los mismos. La presente invención también incluye diastereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de Fórmula (Ia). La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesiva u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. Como se usa en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto de partida se modifica convirtiendo un resto ácido o básico existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. The sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto de partida formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de partida que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,1985, p. 1418, y en la edición más reciente del mismo; y en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Indicaciones
Además de los usos beneficiosos anteriores para compuestos de la presente invención descritos en este documento, los compuestos de la invención son útiles en la profilaxis o tratamiento de otras enfermedades. Sin limitación, estas incluyen las siguientes.
Las patologías más significativas en la diabetes de Tipo II son una alteración de la señalización de la insulina en sus tejidos diana ("resistencia a la insulina") y la incapacidad de las células productoras de insulina del páncreas de secretar un grado apropiado de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica. Las terapias actuales para tratar esto último incluyen inhibidores del canal de potasio sensible a ATP de las células \beta para desencadenar la liberación de reservas de insulina endógenas, o la administración de insulina exógena. Ninguna de estas terapias consigue una normalización precisa de los niveles de glucosa en sangre y las dos llevan asociado el riesgo de inducir hipoglucemias. Por estas razones, ha habido un interés intenso en el desarrollo de agentes farmacéuticos que funcionen en una acción dependiente de la glucosa, es decir potenciadores de la señalización de la glucosa. Los sistemas de señalización fisiológicos que funcionan de esta manera están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP1, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a proteína G afín para estimular la producción de AMPc en células \beta pancreáticas. Este aumento de AMPc no parece ocasionar la estimulación de la liberación de insulina durante el estado en ayunas o preprandial. Sin embargo, se modifican una serie de dianas bioquímicas de la señalización de AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible a ATP, canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica, de tal forma que aumenta notablemente la respuesta de secreción de insulina a un estímulo de glucosa posprandial. Por consiguiente, ciertos agonistas de nuevos GPCR de células \beta que funcionan de manera similar, incluyendo RUP3, también estimularían la liberación de insulina endógena y, por consiguiente, promoverían la normoglucemia en caso de diabetes de Tipo II.
También se ha establecido que el aumento de AMPc, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP1, promueve la proliferación de células \beta, inhibe la muerte de células \beta y de esta forma mejora la masa de los islotes. Es de esperar que este efecto positivo sobre la masa de células \beta sea beneficioso tanto en la diabetes de Tipo II, donde se produce insuficiente insulina, como en la diabetes de Tipo I, donde las células \beta se destruyen por una respuesta autoinmune inapropiada.
Algunos GPCR de las células \beta, incluyendo RUP3, también están presentes en el hipotálamo, donde modulan el hambre, la saciedad, la reducción de ingesta de alimentos, el control o reducción del peso y el gasto de energía. Por lo tanto, dada su función dentro de la circuitería hipotalámica, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores mitigan el hambre, promueven la saciedad y por lo tanto modulan el peso.
También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. Por lo tanto, a menudo existe el desarrollo conjunto de múltiples patologías (por ejemplo diabetes de Tipo I, diabetes de Tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular en el "síndrome X") o enfermedades secundarias que se producen claramente como consecuencia de la diabetes (por ejemplo, enfermedad renal, neuropatía periférica). Por lo tanto, se espera que el tratamiento eficaz de la afección diabética a su vez sea beneficioso para estas patologías interconectadas.
En el presente documento se describe un método para la profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico o complicaciones del mismo que comprende administrar a un individuo que necesita dicha profilaxis o tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describe un método para reducir la ingesta de alimentos que comprende administrar a un individuo que necesita reducir la ingesta de alimentos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describe un método para inducir la saciedad que comprende administrar a un individuo que necesita inducción de la saciedad una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
En este documento se describe un método para controlar o reducir el aumento de peso que comprende administrar a un individuo que necesita dicho control o reducción del aumento de peso una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describe un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista inverso.
En este documento se describe un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 es la profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico y complicaciones del mismo.
En este documento se describe un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimentos del individuo.
En este documento se describe un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 induce saciedad en el individuo.
En este documento se describe un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la reducción de la ingesta de alimentos de un individuo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la inducción de saciedad en un individuo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el control o disminución del aumento de peso en un individuo.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es diabetes de tipo I, o de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia; hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno metabólico es diabetes de tipo II.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno metabólico es hiperglucemia.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno metabólico es hiperlipidemia.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno metabólico es hipertrigliceridemia.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno metabólico es diabetes de tipo I.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno metabólico es dislipidemia.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno metabólico es el síndrome X.
En algunas realizaciones de la presente invención, el individuo es un mamífero.
En algunas realizaciones de la presente invención, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones de la presente invención, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45.
En algunas realizaciones de la presente invención, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45.
En algunas realizaciones de la presente invención, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45.
En algunas realizaciones de la presente invención, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Los compuestos de la presente invención se identifican como un agonista o un agonista inverso usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica, tales como un ensayo como se describe en el ejemplo 1.
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Composiciones farmacéuticas
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de compuesto descritas en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, aparte de los mencionados en este documento, están disponibles para los especialistas en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª Edición, 1980, Mack Publishing Co., (Oslo et al., eds.) y su edición más reciente.
Aunque es posible que, para uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la invención pueda, en un uso alternativo, administrarse como un agente químico de partida o puro, sin embargo es preferible presentar el compuesto o ingrediente activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De esta manera, la invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y/o ingredientes profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no demasiado perjudiciales para su receptor.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Así pues, los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden ponerse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en esta forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Estas composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y estas formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo en relación con el intervalo de dosificación diario deseado a emplear.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se prepara en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición donde, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Cuando se usan los compuestos de Fórmula (Ia), la dosis puede variar dentro de amplios límites y como es habitual y conoce el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, del estado del paciente, del compuesto empleado o de si se trata una patología aguda o crónica o se realiza profilaxis o de si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la Fórmula (Ia). Las dosis representativas de la presente invención incluyen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg, de 0,01 a aproximadamente 250 mg, de 0,01 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 0,01 mg a 150 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg, y de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 75 mg. Pueden administrarse múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo, 2, 3 ó 4 dosis. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual y cuando sea apropiado según el médico o profesional sanitario a cargo del paciente, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo, o una sal o derivado activo del mismo, necesaria para uso en el tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar y la edad y estado del paciente, y finalmente estará a la discreción del médico o profesional clínico a cargo del caso. En general, un especialista en la técnica sabe cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, típicamente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. Típicamente, los modelos animales incluyen, pero sin limitación, los modelos de diabetes de roedores descritos en el ejemplo 6, infra (se han presentado otros modelos animales por Reed y Scribner en Diabetes, Obesity and Metabolism,1, 1999, 75-86) o la inhibición del modelo de ingesta de alimentos como se describe en el ejemplo 7, infra. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, sin embargo, la mayoría de las veces estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino que más bien incorporan una diversidad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y de toxicología del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de administración de fármacos, si se está tratando una patología aguda o crónica o se realiza profilaxis o si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de la Fórmula (Ia) y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores como los citados anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y un especialista en la técnica reconocerá que pueden ensayarse dosificaciones y regímenes de dosificación fuera de estos intervalos típicos y, cuando sea apropiado, pueden usarse en los métodos de esta invención.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como 2, 3, 4 o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones discretas separadas holgadamente. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes cuando se considere apropiado, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4 administraciones parciales. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una gran diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de los dos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En el caso de los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta hasta la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades en porcentaje variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener de un 0,5 a aproximadamente un 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un especialista en la técnica sabría cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Son vehículos adecuados para polvos y comprimidos carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula donde el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que a su vez está en asociación con él. De forma análoga, se incluyen obleas y grageas. Como formas sólidas adecuadas para la administración oral pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y grageas.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en su interior, tal como por medio de agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes del tamaño conveniente, y se deja enfriar y por lo tanto solidificar.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, además del ingrediente activo, vehículos considerados apropiados en la técnica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo soluciones en agua o en agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para la vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables encuentran uso ácidos grasos tales como el ácido oleico.
De esta manera, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en embolada o infusión continúa) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas rellenas previamente, infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenerse por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos antes del uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, cuando se desee.
Pueden prepararse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finalmente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administración tópica en la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Las pomadas y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina, glicerina o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de una sola dosis o en una forma multidosis. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede conseguirse administrando al paciente un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de una pulverización, esto puede conseguirse, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización de atomización dosificadora.
La administración en el tracto respiratorio también puede conseguirse por medio de una formulación de aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la Fórmula (Ia) o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede realizarse, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador con dosificador o un inhalador de polvo seco. Pueden prepararse formas farmacéuticas para administración de los compuestos de la Fórmula (Ia) como un aerosol por procesos bien conocidos para la persona especialista en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, pueden emplearse soluciones o dispersiones de los compuestos de la Fórmula (Ia) en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas usando aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y, si es apropiado, otros propulsores habituales, por ejemplo, incluyendo dióxido de carbono, CFC tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol convenientemente también puede contener un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse proporcionando una válvula de dosificación.
En formulaciones destinadas para la administración en el tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menor. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo.
Como alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres desde los que el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente están en formas de dosificación unitarias. En estas formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o gragea por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma envasada.
Son composiciones preferidas comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto parental de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión detallada en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Terapia/profilaxis combinada
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como único agente farmacéutico activo descrito en este documento anteriormente, también pueden usarse junto con uno o más agentes que pertenecen a la clase de fármacos conocidos como inhibidores de la \alpha-glucosidasa, inhibidores de la aldosa reductasa, biguanidas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la síntesis de escualeno, compuestos de fibrato, potenciadores del catabolismo de LDL e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
Los inhibidores de la \alpha-glucosidasa pertenecen a la clase de fármacos que inhiben competitivamente enzimas digestivas tales como la \alpha-amilasa, maltasa, \alpha-dextrinasa, sacarasa, etc. en el páncreas y/o intestino delgado. La inhibición reversible por los inhibidores de la \alpha-glucosidasa retrasa, disminuye o reduce de otra manera los niveles sanguíneos de glucosa al retrasar la digestión del almidón y los azúcares. Algunos ejemplos representativos de inhibidores de la \alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil)valiol-amina (nombre genérico; voglibosa), miglitol, e inhibidores de \alpha-glucosidasa conocidos en la técnica.
La clase de inhibidores de aldosa reductasa son fármacos que inhiben la enzima limitante de la velocidad en la primera etapa de la ruta de polioles que previene o detiene las complicaciones diabéticas. En el estado hiperglucémico de la diabetes, la utilización de la glucosa en la ruta de polioles está aumentada y el exceso de sorbitol acumulado intracelularmente como consecuencia actúa como toxina en los tejidos y, por lo tanto, induce el inicio de complicaciones tales como neuropatía, retinopatía y nefropatía diabética. Los ejemplos de los inhibidores de la aldosa reductasa incluyen tolurestat; epalrestat; ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina-4-acético; 2,7-difluoroespiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (nombre genérico: imirestat); ácido 3-[(4-bromo-2-flurofenil)metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolina acético (nombre genérico: zenarestat); 6-fluoro-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2-carboxamida (SNK-860); zopolrestat; sorbinil; y 1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidinadiona (M-16209), e inhibidores de la aldosa reductasa conocidos en la técnica.
Las biguanidas son una clase de fármacos que estimulan la glucolisis anaerobia, aumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, inhiben la absorción de glucosa en el intestino, reprimen la gluconeogénesis hepática e inhiben la oxidación de ácidos grasos. Los ejemplos de biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en la técnica.
Los compuestos de estatina pertenecen a una clase de fármacos que reducen los niveles sanguíneos de colesterol por medio de la inhibición de la hidroximetilglutalil CoA (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de colesterol. Una estatina que inhibe esta reductasa reduce las concentraciones séricas de LDL regulando positivamente la actividad de los receptores de LDL y siendo responsable de la eliminación de las LDL de la sangre. Los ejemplos de los compuestos incluyen rosuvastatina, pravastatina y su sal de sodio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, e inhibidores de la HMG-CoA reductasa conocidos en la técnica.
Los inhibidores de la síntesis de escualeno pertenecen a una clase de fármacos que reducen los niveles sanguíneos de colesterol por medio de la inhibición de la síntesis de escualeno. Los ejemplos de los inhibidores de la síntesis de escualeno incluyen ácido (S)-\alpha-[Bis[2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3-fenoxibencenobutanosulfónico, sal monopotásica (BMS-188494) e inhibidores de la síntesis de escualeno conocidos en la técnica.
Los compuestos de fibrato pertenecen a una clase de fármacos que reducen los niveles sanguíneos de colesterol por medio de la inhibición de la síntesis y secreción de triglicéridos en el hígado y la activación de una lipoproteína lipasa. Se sabe que los fibratos activan receptores activados por proliferadores de peroxisomas e inducen la expresión de lipoproteína lipasa. Los ejemplos de compuestos de fibrato incluyen bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato y fibratos conocidos en la técnica.
Los potenciadores del catabolismo de LDL (lipoproteínas de baja densidad) pertenecen a una clase de fármacos que reducen los niveles sanguíneos de colesterol al aumentar el número de receptores de LDL (lipoproteínas de baja densidad), los ejemplos incluyen potenciadores del catabolismo de LDL conocidos en la técnica.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) pertenecen a la clase de fármacos que reducen parcialmente los niveles sanguíneos de glucosa además de reducir la presión sanguínea al inhibir enzimas convertidoras de angiotensina. Los ejemplos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina conocidos en la técnica.
Los potenciadores de la secreción de insulina pertenecen a la clase de fármacos que tienen la propiedad de promover la secreción de la insulina a partir de las células \beta pancráticas. Los ejemplos de los potenciadores de la secreción de insulina incluyen sulfonilureas (SU). Las sulfonilureas (SU) son fármacos que promueven la secreción de la insulina a partir de las células \beta pancreáticas por medio de la transmisión de señales de la secreción de insulina a través de receptores de SU en las membranas celulares. Los ejemplos de las sulfonilureas incluyen tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetohexamida; 4-cloro-N-[(1-pirolidinilamino)carbonil]-bencenosulfonamida (nombre genérico: glucopiramida) o su sal de amonio; glibenclamida (gliburida); gliclazida; 1-butil-3-metanililurea; carbutamida; glibonurida; glipicida; gliquidona; glisoxepid; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; tolciclamida, glimepirida, y otros potenciadores de la secreción de insulina conocidos en la técnica. Otros potenciadores de la secreción de insulina incluyen N-[[4-(1-metil-etil)ciclohexil)carbonil]-D-fenilalanina (Nateglinida); (2S)-2-bencil 3-(cis-hexahidro-2-isoindolinilcarbonil)propionato cálcico dihidrato (Mitiglinida, KAD-1229); y otros potenciadores de la secreción de insulina conocidos en la técnica.
Las tiazolidinadionas pertenecen a la clase de fármacos conocidos más comúnmente como TZD. Los ejemplos de tiazolidinadionas incluyen rosiglitazona, pioglitazona y tiazolidinadionas conocidas en la técnica.
Algunas realizaciones de la invención incluyen una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, un inhibidor de la aldosa reductasa, una biguanida, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la síntesis de escualeno, un compuesto de fibrato, un potenciador del catabolismo de LDL y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. En otra realización, la composición farmacéutica es un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En otra realización, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en prevastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina y lipitor.
De acuerdo con la presente invención, la combinación puede usarse mezclando los componentes activos respectivos conjuntamente o independientemente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente fisiológicamente aceptable, etc, como se ha descrito anteriormente en este documento, y administrando la mezcla o mezclas por vía oral o por vía no oral como una composición farmacéutica. Cuando un compuesto o una mezcla de compuestos de Fórmula (Ia) se administran como una terapia o profilaxis combinada con otro compuesto activo, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones farmacéuticas separadas administradas al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.
Otra utilidad
En este documento se describen compuestos radiomarcados de Fórmula (Ia) que serían útiles no sólo en la formación de radioimágenes, sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar RUP3 en muestras de tejido, incluyendo de seres humanos, y para identificar ligandos de RUP3 por inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado.
En este documento se describen nuevos ensayos de RUP3 que comprenden dichos compuestos radiomarcados.
Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación ^{3}H (también escrito como T), ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{82}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{15}O, ^{13}N, ^{35}S y ^{77}Br. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por lo tanto, para los ensayos de marcaje y competición de RUP3 in vitro, generalmente serán más útiles los compuestos que incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S o ^{82}Br. Para aplicaciones de formación de radioimágenes, generalmente serán los más útiles ^{11}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br o ^{77}Br.
Se entiende que un compuesto "radiomarcado" o "marcado" es un compuesto de Fórmula (Ia) que ha incorporado al menos un radionúclido; en algunas realizaciones el radionúclido se selecciona entre el grupo que consiste en ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br; en algunas realizaciones el radionúclido es ^{3}H o ^{14}C. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser el isótopo que se produce más comúnmente de dichos átomos o el isótopo radiactivo o isótopo no radiactivo más escaso.
Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos incluyendo los aplicables a los compuestos de la invención son bien conocidos en la técnica e incluyen la incorporación de niveles de actividad de tritio en moléculas diana, incluyendo: A. Reducción Catalítica con Gas Tritio - Este procedimiento normalmente produce productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados. B. Reducción con Borohidruro Sódico [^{3}H] - Este procedimiento es bastante barato y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares. C. Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio [^{3}H] - Este procedimiento ofrece productos con actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares. D. Marcaje de Exposición a Gas Tritio - Este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado. E. N-Metilación usando Yoduro de Metilo [^{3}H] - Este procedimiento normalmente se emplea para preparar productos de O-metilo o N-metilo (^{3}H) por tratamiento de precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica (^{3}H). Este método en general permite una alta actividad específica, tal como aproximadamente 80-87 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de ^{125}I en moléculas diana incluyen: A. Reacciones de Sandmeyer y similares - Este procedimiento transforma una aril o heteroarilamina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato, y posteriormente en un compuesto marcado con ^{125}I usando Na^{125}I. Se presentó un procedimiento representado por Zhu, D.-G., y colaboradores en J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948, B. Ortoyodación con ^{125}I de fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de ^{125}I en la posición orto de un fenol como se indica por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con ^{125}I - Este método generalmente es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo en el intermedio de trialquilestaño correspondiente usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir Pd(Ph_{3}P)_{4}] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de trialquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH_{3})_{3}SnSn(CH_{3})_{3}]. Se indicó un procedimiento representado por Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
En un ensayo de selección puede usarse un compuesto RUP3 radiomarcado de Fórmula (I) para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, el compuesto de ensayo) puede evaluarse con respecto a su capacidad de reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (Ia)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo de competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (Ia)" por la unión al receptor RUP3 se relaciona directamente con su afinidad de unión.
Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor RUP3. En una realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 500 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 100 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 10 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 1 \muM, y en otra realización el inhibidor marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 0,1 \muM.
Otros usos de los receptores y métodos descritos serán evidentes para los especialistas en la técnica basándose, entre otras cosas, en una revisión de este documento de patente.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no deben considerarse inclusivos de manera alguna.
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Ejemplos
Los compuestos de la presente invención y sus síntesis se ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invención, aunque sin limitarla a los aspectos concretos de estos ejemplos.
Ejemplo 1 Ensayo de membrana de AMP cíclico de 96 pocillos para RUP3 Materiales
1)
Kit de ensayo Flashplate de activación de adenilil ciclasa en 96 pocillos de Perkin Elmer (SMP004B) e indicador de ^{125}I (NEX130) que viene con el kit. Mantener en nevera, en una caja, y no exponer las Flashplate a la luz.
2)
Fosfocreatina - Sigma P-7936
3)
Creatina fosfoquinasa - - - Sigma C-3755
4)
GTP - Sigma G-8877
5)
ATP- Sigma A-2383
6)
IBMX - Sigma I-7018
7)
Hepes - solución 1 M en agua destilada - Gibco Nº 15630080
8)
MgCl_{2} - Sigma M-1028 - solución 1 M
9)
NaCl - Sigma - S6546 - solución 5 M
10)
Kit de ensayo de proteínas Bradford - Biorad Nº 5000001
11)
Proclin 300 - Sigma Nº 4-8126
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Tampón de unión- filtrar a través de un filtro Nalgene de 45 micrómetros y mantener en nevera. Todos los tampones y membranas deben mantenerse fríos (en un cubo de hielo) mientras se realiza el ensayo.
Hepes 20 mM, pH 7,4
MgCl_{2} 1 mM
NaCl 100 mM
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Tampón de regeneración 2X (preparar en tampón de unión)
Fosfocreatina 20 mM (1,02 g/200 ml de tampón de unión)
20 unidades de creatina fosfoquinasa (4 mg/200 ml)
GTP 20 uM (llevar a 10,46 mg/ml en tampón de unión y añadir 200 \mul/200 ml)
ATP 0,2 mM (22,04 mg/200 ml)
IBMX 100 mM (en primer lugar se disuelven 44,4 mg de IBMX en 1 ml de DMSO al 100% y después se añade la cantidad entera a 200 ml de tampón).
Puede repartirse en alícuotas el tampón de regeneración en partes de 40-45 ml (en tubos estériles de 50 ml) y mantenerse congeladas durante un periodo de hasta 2 meses. Poner simplemente el tubo en un vaso de precipitados con agua a temperatura ambiente para descongelar el tampón de regeneración el día del ensayo.
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A. Procedimiento de Ensayo
1)
Pipetear 50 \mul de tampón de regeneración en los 96 pocillos usando una pipeta de 8 canales Matrix 1250.
2)
Pipetear 5 \mul de DMSO en las columnas 1 y en las columnas 11 y 12.
3)
Pipetear 50 \mul de patrones de AMPc en las columnas 11 y 12 en este formato: 50 pmol/pocillo para la fila A, 25 pmol/pocillo para la fila B, 12,5 pmol/pocillo para la fila C, 5 picomol/pocillo para la fila D, 2,5 pmol/pocillo para la fila E, 1,25 pmol/pocillo para la fila F, 0,5 pmol/pocillo para la fila G y 0 pmol/pocillo (sólo tampón) para la fila H.
4)
Pipetear 5 \mul de compuestos de cada pocillo de una placa de dilución de compuesto, para los valores de CI_{50}, usando el siguiente esquema de dilución:
Pocillo H: compuesto 400 \muM (concentración final de compuesto en mezcla de reacción = 5/100 x 400 \muM = 20 \muM
Pocillo G: dilución 1:10 del pocillo H (es decir 5\mul de compuesto del pocillo H + 45 \mul de DMSO al 100%) (concentración final = 2 \muM)
Pocillo F: dilución 1:10 de pocillo G (concentración final = 0,2 \muM)
Pocillo E: dilución 1:10 de pocillo F (concentración final = 0,02 \muM)
Pocillo D: dilución 1:10 de pocillo E (concentración final = 0,002 \muM)
Pocillo C: dilución 1:10 de pocillo D (concentración final = 0,0002 \muM
Pocillo B: dilución 1:10 de pocillo C (concentración final = 0,00002 \muM)
Pocillo A: dilución 1:10 de pocillo B (concentración final = 0,000002 \muM)
Los valores de CI_{50} o CE_{50} se realizan por triplicado. Por lo tanto, una Flashplate pueden prepararse para manipular 3 compuestos (es decir, las columnas 2, 3 y 4 son para el compuesto nº 1, las columnas 5, 6 y 7 son para el compuesto nº 2 y las columnas 8, 9 y 10 son para el compuesto nº 3).
5)
Añadir 50 \mul de membranas RUP3 a todos los pocillos de las columnas 2 a 10. (Antes de empezar el ensayo, los sedimentos de membrana congelada para RUP3 y CMV (células transfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias de RUP3) se suspenden en tampón de unión, normalmente 1 ml de tampón de unión para 1 placa de membranas. Las membranas se mantienen en hielo durante todo el tiempo y se usa un polytron (Brinkmann polytron, modelo nº PT-3100) se usa (potencia 6-7, durante 15-20 segundos) para obtener una suspensión de membrana homogénea.) La concentración de proteína se determina por un kit de ensayo de proteína Bradford usando las instrucciones proporcionadas en el kit, usando el patrón suministrado con el kit como referencia. La concentración de proteína de las membranas se ajusta con tampón de unión, de forma que 50 \mul de membrana = 15 \mug de proteínas (es decir 0,3 mg/ml de proteína).
6)
En la columna 1, a los pocillos A, B, C, y D, añadir 50 \mul de membranas RUP3. A los pocillos E, F, G y H, añadir 50 \mul de membranas CMV (siendo las membranas CMV de la misma concentración de proteína que las membranas RUP3).
7)
Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación en un agitador de plataforma rotatoria. Tapar con una lámina mientras se agita.
8)
Después de 1 hora, añadir (a los 96 pocillos), 100 \mul del indicador de ^{125}I en tampón de detección suministrado con el kit Flashplate más proclin, preparado de la siguiente manera:
Pipetear por 10 ml por Flashplate: 100 ml de tampón de detección + 1 ml de ^{125}I + 0,2 ml de Proclin (el proclin ayuda a detener la producción de AMPc). Preparar una pequeña cantidad de mezcla de tampón de detección si se dispone de pocas placas.
9)
Agitar las placas en un agitador de plataforma rotatoria durante 2 horas, y cubrir las placas con una chapa de plomo.
10)
Sellar las placas con los agentes de sellado de película de plástico proporcionados con el kit Flashplate.
11)
Contar las placas usando un contador Microbeta TRILUX 1450. Mirar la puerta del contador para determinar el protocolo de recuento a usar.
12)
Los datos se analizan en la base de datos Arena de acuerdo con la ausencia de fusión con RUP3, CI_{50} y CE_{50} para el ensayo de membrana de AMPc de 96 pocillos, y las cantidades de compuesto y las concentraciones de compuestos deben introducirse por el usuario.
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B. Criterio de Ciclasa de Membrana
1)
Relación entre señal e interferencias
Una relación aceptable entre señal e interferencias para RUP3 puede variar de 4 a 6. Las cpm de partida son de aproximadamente 1.800 a 2.500 en el caso de RUP3 y de 3.500-4.500 en el caso de CMV. Las cpm (o finalmente pmoles de AMPc/pocillo) no pueden estar fuera de la curva patrón y no deben estar próximas al pocillo A de la curva patrón (50 pmol/pocillo) ni al pocillo H (sin AMPc). Generalmente, los pmoles de AMPc producidos por el receptor RUP3 son de aproximadamente 11 a 13 pmoles/pocillo (para 15 \mug/pocillo de proteína), y para CMV están entre 2 y 3 pmol/pocillo (para 15 \mug de proteína/ pocillo).
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2)
Curva patrón
La pendiente debe ser lineal y las barras de error para los duplicados deben ser muy pequeñas. El receptor y los controles de CMV no pueden estar fuera de escala de la curva patrón, como se ha descrito anteriormente. Si los controles del receptor están fuera del extremo superior de la curva patrón, es decir 50 pmol/pocillo o un valor superior, se debe repetir el experimento usando menos proteína. Sin embargo, este caso no se ha observado con membranas RUP3 transfectadas de forma transitoria (10 \mug de ADN/placa de 15 cm, usando 60 \mul de lipofectamina, y preparando membranas después de 24 horas de transfección).
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3)
La curva de CI_{50} o CE_{50} debe estar en el 100% (+ o -20%) de las membranas RUP3 de control en la parte superior y debe bajar hasta el 0 (o hasta el 20%) en la parte inferior. El error típico de las determinaciones por triplicado debe ser + o - 10%.
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Los compuestos de los ejemplos, presentados más adelante, se seleccionaron en el ensayo de ciclasa de membrana. En la siguiente tabla se muestran compuestos representativos:
65
Los otros compuestos de los ejemplos se ensayaron y mostraron actividades de CI_{50} en el ensayo de ciclasa de membrana menores de aproximadamente 500 \muM.
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C. Estimulación de AMPc en células HIT-T15
HIT-T15 (ATCC CRL Nº 1777) es una línea de células productoras de insulina de hámster inmortalizada. Estas células expresan RUP3 y por lo tanto pueden usarse para evaluar la capacidad de ligandos de RUP3 de estimular o inhibir la acumulación de AMPc a través de su receptor expresado de forma endógena. En este ensayo, se cultivan células hasta una confluencia del 80% y después se distribuyen en una Flashplate de 96 pocillos (50.000 células/pocillo) para la detección de AMPc a través de un "Ensayo Flashplate de AMPc" (NEN, Nº de Cat SMP004). En resumen, las células se ponen en pocillos recubiertos con anticuerpo anti-AMPc que contienen vehículo, el ligando los ligandos de ensayo a una concentración de interés o forskolina 1 \muM. Este último es un activador directo de la adenilil ciclasa y sirve como un control positivo para la estimulación de AMPc en células HIT-T15. Todas las condiciones se ensayan por triplicado. Después de 1 hora de incubación para permitir la estimulación de AMPc, se añade una mezcla de detección que contiene ^{125}I-AMPc a cada pocillo y la placa se deja incubar durante otra hora. Los pocillos después se aspiran para retirar el ^{125}I-AMPc no unido. El ^{125}I-AMPc unido se detecta usando un contador Microbeta Wallac. La cantidad de AMPc en cada muestra se determina por comparación con una curva patrón, obtenida poniendo concentraciones conocidas de AMPc en algunos pocillos de la placa.
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D. Estimulación de la secreción de insulina en células HIT-T15
Se sabe que la estimulación de AMPc en células HIT-T15 produce un aumento en la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo se cambia de 3 mM a 15 mM. Por lo tanto, los ligandos de RUP3 también pueden ensayarse con respecto a su capacidad de estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa (GSIS) en células HIT-T15. En este ensayo, se incuban 30.000 células/pocillo en una placa de 12 pocillos en medio de cultivo que contiene glucosa 3 mM y sin suero durante 2 horas. El medio después se cambia; los pocillos reciben medio que contiene glucosa 3 mM o 15 mM, y en ambos casos el medio contiene vehículo (DMSO) o ligando de RUP3 a una concentración de interés. Algunos pocillos reciben medio que contiene forskolina 1 \muM como control positivo. Todas las condiciones se ensayan por triplicado. Las células se incuban durante 30 minutos y la cantidad de insulina secretada en el medio se determina por medio de un ELISA, usando un kit de Peninsula Laboratories (Nº de Cat ELIS-7536) o Crystal Chem Inc. (Nº de Cat 90060).
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E. Estimulación de la secreción de insulina en islotes de rata aislados
Como ocurre con las células HIT-T15, se sabe que la estimulación de AMPc en islotes de rata aislados produce un aumento de la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo cambia de 60 mg/dl a 300 mg/dl. RUP3 es un GPCR expresado endógenamente en las células productoras de insulina de los islotes de rata. Por lo tanto, los ligandos de RUP3 también pueden ensayarse con respecto a su capacidad de estimular GSIS en cultivos de islote de rata. Este ensayo se realiza como se indica a continuación:
A.
Seleccionar 75-150 equivalentes de islote (IEQ) para cada condición de ensayo usando un microscopio de disección. Incubar durante una noche en medio de cultivo con baja concentración de glucosa (opcional.)
B.
Dividir los islotes uniformemente en muestras por triplicado de 25-40 equivalentes de islote por muestra. Transferir a filtros de células estériles de malla de 40 \mum en pocillos de una placa de 6 pocillos con 5 ml de medio de ensayo de tampón de Krebs-Ringer (KRB) de baja concentración de glucosa (60 mg/dl).
C.
Incubar durante 30 minutos (1 hora si se omite la etapa durante una noche) a 37ºC con 5% de CO_{2}. Guardar los sobrenadantes si se desea un control positivo para el RIA.
D.
Mover los filtros con los islotes a nuevos pocillos con 5 ml/pocillo de KRB con baja concentración de glucosa. Ésta es la segunda preincubación y sirve para retirar la insulina residual o sobrante del medio de cultivo. Incubar durante 30 minutos.
E.
Mover los filtros a los siguientes pocillos (Low 1) con 4 ó 5 ml de KRB de baja concentración de glucosa. Incubar a 37ºC durante 30 minutos. Recoger los sobrenadantes en tubos de polipropileno de baja unión marcados previamente para la identificación y mantener en frío.
F.
Mover los filtros a pocillos de alta concentración de glucosa (300 mg/dl, que es equivalente a 16,7 mM). Incubar y recoger los sobrenadantes como se ha indicado anteriormente. Aclarar los islotes en sus filtros en baja concentración de glucosa para retirar la insulina residual. Si el aclarado se va a recoger para el análisis, usar un pocillo de aclarado para cada condición (es decir un juego de triplicados.)
G.
Mover los filtros hasta los pocillos finales con medio de ensayo de baja concentración de glucosa (Low 2). Incubar y recoger los sobrenadantes como se ha indicado anteriormente.
H.
Manteniendo el frío, centrifugar los sobrenadantes a 1800 rpm durante 5 minutos a 4-8ºC para retirar pequeñas piezas de islote/islotes que se escapan a la malla de 40 mm. Retirar todo el material excepto el que tenga un tamaño menor de 0,5 - 1 mm y distribuir en tubos de baja unión etiquetados previamente por duplicado. Congelar y almacenar a una temperatura <-20ºC hasta que puedan determinarse las concentraciones de insulina.
I.
Las determinaciones de insulina se realizan como se ha indicado anteriormente, o por Linco Labs como un servicio habitual, usando su RIA de insulina de rata (Nº de Cat. RI-13K).
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Ejemplo 2 A. Análisis RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1A)
Se aplicó RT-PCR para determinar la distribución tisular de RUP3. Los oligonucleótidos usados para la PCR tenían las siguientes secuencias:
ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (cebador directo), (SEC ID Nº:3);
ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (cebador inverso), (SEC ID Nº:4);
y como plantillas se usaron los paneles de ADNc de múltiples tejidos humanos (MTC, Clontech) (1 ng de ADNc por amplificación de PCR). Se analizaron veintidós (22) tejidos humanos. La PCR se realizó usando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; se siguieron las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50 \mul por medio de las siguientes secuencias: etapa 1 95ºC durante 4 minutos; etapa 2, 95ºC durante 1 minuto; etapa 3, 60ºC durante 30 segundos; etapa 4, 72ºC durante 1 minuto y etapa 5, 72ºC durante 7 minutos. Las etapas 2 a 4 se repitieron 35
veces.
Las reacciones de PCR resultantes (15 \mul) se cargaron en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos de RT-PCR y se amplificó específicamente un fragmento de ADN de 466 pares de bases específico que representaba RUP3 a partir del ADNc de origen pancreático. También fue evidente una baja expresión en subregiones de cerebro.
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B. Análisis de Transferencia Puntual (Dot-Blot) de ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1B)
Los resultados del análisis de RT-PCR se confirmaron adicionalmente en análisis de transferencia puntual de ADNc. En este ensayo, se hibridó una membrana de transferencia puntual que contenía ADNc de 50 tejidos humanos (Clontech) con una sonda de ADN radiomarcada con ^{32}P que tenía secuencias derivadas de RUP3 humano. Se observaron señales de hibridación en páncreas y en hígado fetal, lo cual sugiere que estos tejidos expresan RUP3. No se detectó ninguna expresión significativa en otros tejidos analizados.
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C. Análisis de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados (Figura 1C)
El análisis adicional de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados mostró una sólida expresión de RUP3 en las células de los islotes pero no en las muestras de control.
D. Análisis de la expresión de RUP3 con ADNc procedente de rata por RT-PCR (Figura 1D)
La expresión de RUP3 se analizó adicionalmente con ADNc procedente de rata por la técnica de RT-PCR. Los ADNc de tejido usados para este ensayo se obtuvieron en Clontech, con la excepción de los de hipotálamo e islotes, que se prepararon de manera interna. Las concentraciones de cada muestra de ADNc se normalizaron a través de un análisis de RT-PCR de control del gen de expresión invariable ("housekeeping gen") GAPDH antes de ensayar la expresión de RUP3. Los oligonucleótidos usados para la PCR tenían las siguientes secuencias:
RUP3 de rata ("rRUP3") directo: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (SEC ID Nº:5);
rRUP3 inverso: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (SEC ID Nº:6).
La PCR se realizó usando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; se siguieron las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50 \mul por medio de las siguientes secuencias: etapa 1, 95ºC durante 4 minutos; etapa 2, 95ºC durante 1 minuto; etapa 3, 60ºC durante 30 segundos; etapa 4, 72ºC durante 1 minuto; y etapa 5, 72ºC durante 7 minutos. Las etapas 2 a 4 se repitieron 35 veces.
Las reacciones de PCR resultantes (15 \mul) se cargaron en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos de RT-PCR y se amplificó específicamente un fragmento de ADN de 547 pares de bases específico que representaba RUP3 de rata a partir del ADNc de origen pancreático, revelando un perfil de expresión similar al de humano. Debe indicarse particularmente que se observó una expresión sólida en islotes aislados y en hipotálamo.
Ejemplo 3 La expresión de la proteína RUP3 se restringe al linaje de las células \beta de los islotes pancreáticos (Figura 2) A. Se preparó un anticuerpo policlonal anti-RUP3 en conejos (Figura 2A)
Se inmunizaron conejos con un péptido antigénico con una secuencia derivada de RUP3 de rata ("rRUP3"). La secuencia peptídica era RGPERTRESAYHIVTISHPELDG (SEC ID Nº: 7) y compartía una identidad del 100% con RUP3 de ratón en la región correspondiente. Se incorporó un resto de cisteína en el extremo N-terminal de este péptido antigénico para facilitar el entrecruzamiento de KLH antes de la inyección en los conejos. El antisuero resultante ("anti-rRUP3") y el suero preinmune correspondiente ("pre-rRUP3") se ensayaron con respecto a la reactividad inmune con RUP3 de ratón en ensayos de inmunotransferencia (calles 1 a 4). En este ensayo, la proteína de fusión GST-RUP3 se reconoció fácilmente por el antisuero anti-rRUP3 (calle 4), pero no por el suero preinmune (calle 2). La señal inmunorreactiva pudo eliminarse eficazmente cuando el ensayo de inmunotransferencia se realizó en presencia de un exceso de péptido antigénico (calle 6).
B. Expresión de RUP3 en células \beta productoras de insulina de islotes pancreáticos (Figura 2B)
Se perfundió páncreas de rata con paraformaldehído (PFA) al 4% en PBS y se incrustó en medio de incrustación OCT. Se prepararon secciones de diez micrómetros, se fijaron en portaobjetos de vidrio y se inmunotiñeron con pre-rRUP3 (Figura 2B, panel a) o con antisuero anti-rRUP3 (Figura 2B, paneles c y e) seguido de tinción secundaria con IgG de burro anti-conejo conjugada con el flurocromo Cy-3. Cada sección también se coinmunotiñó con un anticuerpo monoclonal anti-insulina (Santa Cruz, Figura 2B, paneles b y d) en tinción primaria seguido de una tinción secundaria con IgG de burro anti-ratón conjugada con FITC, o con un anticuerpo de cabra anti-glucagón (Santa Cruz, Figura 2B, panel f) e IgG de burro anti-cabra acoplada con FITC. Las señales inmunofluorescentes se examinaron con un microscopio de fluorescencia. Se encontró RUP3 expresado en células productoras de insulina (paneles c y d), pero no en las células productoras de glucagones (paneles e y f). Estos datos demostraron que RUP3 se expresa en células \beta pero no en las células \beta de los islotes pancreáticos de rata. Se obtuvieron resultados análogos cuando se investigó la expresión de RUP3 en secciones pancreáticas de ratón.
Ejemplo 4 Actividades funcionales de RUP3 In Vitro (Figura 3)
Se estableció que RUP3 estimula la producción de AMPc por cotransfección de células 293 con: (1) un indicador de CRE-Luciferasa, donde la capacidad de estimular la producción de luciferasa de luciérnaga depende del aumento de AMPc en las células, y (2) un plásmido de expresión que codifica la forma humana de RUP3 (Figura 3A). Debe observarse que las células cotransfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias de RUP3 ("CMV" en la Figura 3A) producen muy poca actividad luciferasa, mientras que las células transfectadas con un plásmido de expresión que codifica RUP3 (Figura 3A) tienen un aumento de al menos 10 veces en la actividad luciferasa. Esto indica que RUP3 estimula la producción de AMPc cuando se introduce en células 293. Esta propiedad de RUP3 se conserva entre especies, porque la RUP3 de hámster estimula la actividad luciferasa cuando se introduce en células 293 de manera análoga a la descrita para la RUP3 humana (Figura 3B).
Se ha establecido que, cuando se aumenta el nivel de AMPc en células productoras de insulina del páncreas, estas células presentan una mayor capacidad de secretar insulina cuando se elevan las concentraciones de glucosa. Para ensayar si RUP3 podría impartir una mejor liberación de insulina dependiente de glucosa, se usó retrovirus que contenía RUP3 humana para generar células Tu6 que expresan altos niveles de RUP3. Las células Tu6 producen insulina, pero no expresan niveles apreciables de RUP3 y normalmente no presentan un aumento en la liberación de insulina cuando está presente una mayor concentración de glucosa en el medio de cultivo. Como se muestra en la Figura 3C, las células Tu6 transducidas con un virus de control que no contiene receptor todavía pueden producir insulina, pero no muestran un aumento en la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo se cambia de 1 mM a 16 mM. Por el contrario, las células Tu6 transducidas con retrovirus que contienen RUP3 presentan una secreción de insulina dependiente de glucosa significativa (Figura 3C).
Ejemplo 5 Actividades Funcionales de Agonistas de RUP3 In Vitro
Para demostrar que los agonistas de RUP3 estimulan el receptor RUP3 expresado endógenamente en células productoras de insulina, pueden usarse dos modelos in vitro. En el primero de éstos, se usan agonistas de RUP3 para estimular células HIT-T15, que expresan RUP3 en niveles significativos, como se indica en la transferencia de Northern mostrada en la Figura 4. Además, se sabe que estas células presentan una mayor liberación de insulina dependiente de glucosa cuando se elevan las concentraciones intracelulares de AMPc. En este ejemplo puede evaluarse un agonista de RUP3 con respecto a su capacidad de estimular la producción de AMPc en células HIT en comparación con el nivel observado con el activador de adenil ciclasa forskolina. En este ensayo se ha demostrado que el compuesto A30 es un fuerte estimulador de AMPc en células HIT-T15. Además, también se ha demostrado que el compuesto A30 estimula la secreción de insulina en células HIT expuestas a glucosa 15 mM (a un nivel comparable al observado con el activador de adenil ciclasa forskolina). Esto indica que el compuesto A30 es un potenciador muy fuerte de la secreción de insulina en células HIT-T15.
Los islotes de rata aislados son el otro modelo in vitro usado para demostrar la eficacia de agonistas de RUP3. En este modelo, no es de esperar que los agentes que inducen el AMPc estimulen la secreción de insulina cuando las concentraciones de glucosa son bajas (por ejemplo, 60 mg/dl). Sin embargo, cuando se aumentan las concentraciones de glucosa (por ejemplo, a 300 mg/dl), es de esperar que estos agentes aumenten la secreción de insulina a niveles por encima de los observados con la glucosa sola. En este modelo se demostró que el compuesto A30 (10 \muM) aumentaba la liberación de insulina dependiente de glucosa. Además, el nivel de aumento puede compararse con el observado con GLP-1 25 nM, una hormona intestinal que se sabe que actúa sobre los islotes de esta manera.
Ejemplo 6 Efectos in vivo de agonistas de RUP3 sobre la homeostasis de glucosa en ratones A. Ensayo de tolerancia oral a la glucosa oral (GTTo)
Se dejan en ayunas ratones C57bl/6N macho con 8 semanas de edad durante 18 horas y se agrupan aleatoriamente (n=11) para recibir una dosis de agonista de RUP3, o extendina-4 de control (ex-4, 1 \mug/kg), un análogo peptídico de GLP-1 que se sabe que estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa. Se administra un compuesto de ensayo, tal como por ejemplo por vía oral a través de una aguja de sonda (volumen p.o. de 100 \mul). La Ex-4 de control se administra por vía intraperitoneal. Treinta minutos después de la administración del compuesto de ensayo y la ex-4 de control, los ratones reciben por vía oral dextrosa a una dosis de 5 g/kg. Los niveles de glucosa sanguínea se determinan en los puntos de tiempo indicados usando Glucometer Elite XL (Bayer).
B. Respuesta aguda de ratones db a agonista de RUP3
Se agrupan aleatoriamente (n=6) ratones db macho (C57BL/KsOlahsd-Leprdb, diabético, Harlan) con 10 semanas de edad para recibir vehículo (sonda oral), compuesto de ensayo (tal como, por ejemplo, 60 mg/kg, sonda oral), o Ex-4 (1 \mug/kg, por vía intraperitoneal). Después de la administración del compuesto, se retira el alimento y se determinan los niveles de glucosa en sangre en puntos de tiempo seleccionados. La reducción en la glucosa sanguínea en cada punto de tiempo se expresa como porcentaje de niveles de glucosa originales, promediado a partir de seis animales para cada grupo. Estos animales tenían niveles de glucosa en sangre (estado posprandial) de 300-400 mg/dl, significativamente mayores que los de los animales de tipo silvestre no diabéticos. El tratamiento con Ex-4 redujo significativamente los niveles de glucosa en comparación con el control con vehículo.
Ejemplo 7 Inhibición de la Ingesta de Alimento en Ratas Sprague-Dawley Macho Alimentadas de Forma Normal
La actividad in vivo de un compuesto de ensayo se ensaya con respecto a su capacidad de regular el comportamiento de alimentación midiendo el consumo de alimento en ratas alimentadas de forma normal durante su ciclo oscuro. La ingesta de alimentos se controla durante la fase oscura ya que los animales consumen la mayor parte de su alimento durante el periodo nocturno.
El compuesto de ensayo se evalúa después de la administración aguda. El estudio se basa en un diseño entre sujetos (n=8 por grupo) y los efectos de diversas dosis de compuesto de ensayo se comparan con los del vehículo y un control positivo. Se usan ratas [ratas Sprague-Dawley macho (220-300 g)] vírgenes para el tratamiento con fármaco (es decir que nunca se han expuesto al fármaco antes del estudio). Como control positivo sirve el fármaco anoréctico d-fenfluramina (o como alternativa, exendina-4).
Antes del estudio, los animales se pesan y se separan en grupos de tratamiento para nivelar los grupos de acuerdo con el peso corporal. El día del ensayo, los animales se ponen en jaulas individuales durante una hora. Después de este periodo de habituación, los animales reciben el compuesto de ensayo a dosis tales como 6,67, 20 y 60 mg/kg disueltos en PEG400 al 80%, Tween 80 al 10% y EtOH al 10%. El compuesto se administra por vía intraperitoneal (volumen de 1 cc/kg) 30 minutos antes de empezar la fase oscura. Posteriormente, a los animales se les proporciona una taza de alimento pesado previamente con pienso de laboratorio convencional. El consumo de alimento se determina pesando la taza de pienso a 2, 4, 6 y 22 horas después de empezar el ciclo de oscuridad (es decir, de apagarse la luz). Se tiene cuidado de recoger todo el material vertido. En los diferentes grupos se controla conjuntamente la ingesta de alimento de los animales.
Los datos de ingesta de alimentos se someten a un análisis de varianza repetido de dos vías (ANOVA) con tratamiento con fármaco como factor entre sujetos y el tiempo como factor repetido. Se realizan ensayos de Newman-Keuls para evaluar si las diferencias entre la media de vehículo y la media del tratamiento con fármaco en cada punto de tiempo eran significativas. Todos los análisis estadísticos se realizan usando Sigma Stat (versión 2.0)
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Ejemplo 8 Ensayo de CRE-Luciferasa en Células 293
Se cultivaron células 293 en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una concentración de 20.000 células por pocillo. Al día siguiente, las células se transfectan con una mezcla de pCRE-Luc (Stratagene, Nº de Cat. 219076), el plásmido de expresión indicado y pEGFP-N1(Clontech, Nº de Cat. 6085-1) a una relación de 5:1:0,25 usando reactivo lipofectamina (Invitrogen, Nº de Cat. 8324-020) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. pEGFP-N1 codifica una "proteína fluorescente verde" y se usó como control para determinar que la mayoría de las células se habían transfectado satisfactoriamente. Después de 24-48 horas, las células se lisaron in situ con 100 \mul/pocillo de tampón Luclite reconstituido (Luclite Reporter Gene Assay Kit, Packard, Nº de Cat. 6016911), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una incubación de 10 minutos en la oscuridad, se midió la luminiscencia usando un contador Microbeta TRILUX 1450 (Wallac).
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Ejemplo 9 Generación de Líneas Estables Tu6/RUP3
Para producir células Tu6 que expresaran RUP3 a altos niveles, se generó un retrovirus que llevaba un casete de expresión para RUP3. En resumen, se clonó la secuencia codificante de RUP3 en el vector retroviral pLNCX2 (Clontech, Nº de Cat. 6102-1). Después se transfectó la línea celular de empaquetamiento anfotrópica PT-67 (Clontech, K1060-D) con el vector parental pLNCX2 o pLNCX2/RUP3 usando Lipofectamina y se establecieron líneas estables usando las directrices proporcionadas por el vendedor de PT-67. Se obtuvo sobrenadante que contenía retrovirus recogiendo el medio de las células estables resultantes de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después se infectaron células Tu6, en una placa de 10 cm, con retrovirus por incubación en una solución de 1 ml de sobrenadante viral/9 ml de medio de cultivo que contenía 40 \mug/ml de polybrene durante 24 horas. El medio después se cambió por un medio de cultivo que contenía 300 \mug/ml de G418. Finalmente se crearon clones resistentes a G418 gracias al casete del gen de resistencia a neomicina presente en el vector pLNCX2, indicándose de esta manera la integración satisfactoria de retrovirus en el genoma de Tu6. La expresión de RUP3 en las colonias resistentes a G418 Tu6/RUP3 se confirmó por transferencia de Northern.
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Ejemplo 10 Secreción de insulina, líneas estables de Tu6
Para medir la secreción de insulina a partir de líneas de células productoras de insulina de roedor, primero se cultivaron las células durante una noche en medio deficiente en glucosa sin suero. A la mañana siguiente, las células se pusieron en el mismo medio suplementado con glucosa 1 mM o 16 mM. Después de un periodo de incubación de 4 horas, el medio se recogió y se analizó con respecto al contenido de insulina usando un sistema de inmunoensayo enzimático de insulina de rata (ELA) (Amersham Pharmacia Biotech, Nº de Cat. RPN 2567). Típicamente, el ensayo se realizó usando múltiples diluciones de medio de muestra con el fin de garantizar que las mediciones de la muestra estaban dentro de los límites de la curva patrón (generada usando cantidades conocidas de insulina) como se recomienda por el fabricante.
Ejemplo 11 Transferencia de ARN de RUP3
Para determinar la expresión de RUP3 en células de islotes productoras o no de insulina, se obtuvieron las siguientes líneas celulares y se cultivaron de acuerdo con las directrices proporcionadas por la colección americana de cultivos tipo o el proveedor indicado.
66
Se aisló ARN total a partir de cada una de estas líneas celulares usando TRIZOL (Invitrogen, Nº de Cat. 15596-018), se sometió a electroforesis en un gel de agarosa/formaldehído y se preparó una transferencia de ARN usando técnicas de biología molecular convencionales. Se preparó una sonda de RUP3 radiomarcada, correspondiente a la secuencia codificante de longitud completa de RUP3, usando un kit de marcaje de cebador aleatorio Prime-It II (Stratagene, Nº de Cat. 300385). La sonda desnaturalizada, 10 ml de solución ExpressHyb (Clontech, Nº de Cat. 8015-2) y la transferencia de ARN se incubaron en un horno de hibridación, se lavaron y se expusieron a una película usando prácticas de biología molecular convencionales.
Ejemplo 12 Ensayo de Unión a Receptores
Además de los métodos descritos en el presente documento, otro medio para evaluar un compuesto de ensayo es por medio de la determinación de las afinidades de unión al receptor RUP3. Este tipo de ensayo generalmente requiere un ligando radiomarcado para el receptor RUP3. Sin el uso de ligandos conocidos para el receptor RUP3 y sus radiomarcadores, los compuestos de Fórmula (Ia) pueden marcarse con un radioisótopo y usarse en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de ensayo por el receptor RUP3.
Un compuesto RUP3 radiomarcado de Fórmula (I) puede usarse en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) puede evaluarse con respecto a su capacidad de reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (Ia)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (Ia)" o ligando de RUP3 radiomarcado por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con la afinidad de unión del compuesto de ensayo al receptor RUP3.
Protocolo de ensayo para determinar la unión al receptor para RUP3 A. Preparación del receptor RUP3
Se cultivaron células 293 (riñón humano, ATCC), transfectadas de forma transitoria con 10 \mug de receptor RUP3 humano y 60 \mul de Lipofectamina (por placa de 15 cm) en la placa durante 24 horas (confluencia del 75%) con un cambio de medio y se retiraron con 10 ml/placa de tampón Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). Después, las células se centrifugaron en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, a 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, el sedimento se resuspendió en Hepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4, se homogeneizó con un homogeneizador Dounce de 50 ml y se centrifugó de nuevo. Después de retirar el sobrenadante, los sedimentos se almacenaron a -80ºC hasta que se usaron en un ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las membranas se descongelaron en hielo durante 20 minutos y después se añadieron 10 ml de tampón de incubación (Hepes 20 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4). Las membranas después se agitaron vorticialmente para resuspender el sedimento de membrana bruto y se homogeneizaron con un homogeneizador Polytron Brinkmann PT-3100 durante 15 segundos en
la potencia 6. La concentración de proteína de membrana se determinó usando el ensayo de proteína BRL Bradford.
B. Ensayo de unión
Para la unión total, se añade un volumen total de 50 \mul de membranas diluidas de manera apropiada (diluidas en tampón de ensayo que contiene Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM; 5-50 \mug de proteína) a placas de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos seguido de la adición de 100 \mul de tampón de ensayo y 50 \mul de ligando de RUP3 radiomarcado. Para la unión no específica, se añaden 50 \mul de tampón de ensayo en lugar de 100 \mul y se añaden 50 \mul más de RUP3 frío 10 \muM antes de añadir 50 \mul de ligando de RUP3 radiomarcado. Después, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se termina por filtración de las placas de ensayo a través de una placa de filtración Microplate Devices GF/C Unifilter con un recolector de placas de 96 pocillos Brandell seguido de lavado con Tris HCl 50 mM, pH 7,4 que contenía NaCl al 0,9%. Después se sella la parte inferior de la placa de filtración, se añaden 50 \mul e Optiphase Supermix a cada pocillo, se sella la parte superior de las placas y las placas se cuentan en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para los estudios competitivos del compuesto, en lugar de añadir 100 \mul de tampón de ensayo se añaden 100 \mul de compuesto de ensayo diluido de manera apropiada a los pocillos apropiados seguido de adición de 50 \mul de ligando de RUP3 radiomarcado.
C. Cálculos
Los compuestos de ensayo inicialmente se ensayan a 1 y 0,1 \muM y después a un intervalo de concentraciones elegidas de tal forma que la dosis media produzca una inhibición de aproximadamente un 50% de la unión del ligando de RUP3 radiomarcado (es decir, CI_{50}). La unión específica en ausencia del compuesto de ensayo (B_{O}) es la diferencia de la unión total (B_{T}) menos la unión no específica (NSB) y de forma similar la unión específica (en presencia del compuesto de ensayo) (B) es la diferencia de la unión de desplazamiento (B_{D}) menos la unión no específica (NSB). La CI_{50} se determina a partir de una curva de respuesta de inhibición, un gráfico logit-log de % BB_{O} frente a la concentración de compuesto de ensayo.
La K_{i} se calcula por la transformación de Cheng y Prustoff:
K_{i} = CI_{50} \ / \ (1 + [L]/K_{D})
donde [L] es la concentración de ligando de RUP3 radiomarcado usado en el ensayo y K_{D} es la constante de disociación de un ligando de RUP3 radiomarcado determinada independientemente en las mismas condiciones de unión.
Química Síntesis de compuestos de la presente invención Ejemplo 13
Las síntesis ilustradas para los compuestos de Fórmula (Ia) se muestran en la Figura 5, en la que los símbolos tienen las mismas definiciones que se usan a lo largo de esta descripción.
Química
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H RMN) se registraron en un Varian Mercury Vx-400 equipado con una sonda autocambiable de 4 núcleos y gradiente z o un Bruker Avance-400 equipado con una QNP (Sonda de Cuatro Núcleos) o una BBI (Inversa de Banda Ancha) y gradiente z. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) usando como referencia la señal del disolvente residual. Las abreviaturas para la RMN se usan como se indica a continuación: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho. Las irradiaciones con microondas se realizaron usando el Sintetizador Smith (Personal Chemistry). La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó sobre gel de sílice 60 F_{254} (Merck), la cromatografía preparativa de capa fina (TLC prep.) se realizó sobre placas PK6F de 1 mm de gel de sílice 60 A (Whatman) y la cromatografía en columna se realizó sobre una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó al vacío en un evaporador rotatorio Buchi. Se usó Celite 545® durante las filtraciones de paladio.
Espec. de LCMS: 1) PC: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masas: API 150BX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2, 2) Mac: bombas de HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.
Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de masas: API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2.
Ejemplo 13.1
Síntesis de compuestos de la presente invención y otros compuestos de referencia
Método General 1a
Ejemplo Representativo
68
El compuesto 2,6-dicloro-3-nitropiridina (2 g, 0,01 mol) se disolvió en diclorometano (17 ml) y se enfrió a 0ºC. A esto se le añadió gota a gota diisopropiletil amina (1,5 equiv., 2 g, 0,015 mol) seguido de una solución de 2-(piperidin-4-ilsulfanil)piridina (1 equiv., 1,63 g, 0,01 mol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se concentró al vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida [Hexano:Acetato de Etilo = 2:1] proporcionó 6'-cloro-3'-nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo en forma de un aceite de color amarillo (2,59 g, 83%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3}, \delta (ppm): 8,09 (d, 1H); 6,68 (d, 1H): 4,17 (c, 2H); 3,81 (dt, 2H); 3,18 (td, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,08 (dd, 2H); 1,86 (td, 2H); 1,28 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{13}H_{16}ClN_{3}O_{4} 313,08, LCMS (ESI) m/z 314,2 (M+H^{+}, 100%)
Método General 1b
Ejemplo Representativo
69
A una solución de 2,4-difluoronitrobenceno (175 mg, 1,1 mmol) y diclorometano (17 ml) se le añadió gota a gota diisopropiletil amina (2 equiv., 284 mg, 2,2 mmol) seguido de una solución de 2-(piperidin-4-ilsulfanil)piridina 2HCl (1,1 equiv., 318 mg, 1,2 mmol) y diisopropiletil amina (2 equiv., 310 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró al vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida [Hexano:Acetato de Etilo = 9:1] proporcionó 2-[1-(5-fluoro-2-nitro-fenil)-piperidin-4-ilsulfanil]-piridina en forma de un aceite de color amarillo (288 mg, rendimiento del 78%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,28 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,33 (td, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,84 (dd, 1H); 6,62 (dd, 1H); 6,50 (td, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,16 (dt, 2H); 2,89 (td, 2H); 2,08 (dt, 2H); 1,78 (td, 2H). Masa exacta calculada para C_{16}H_{16}FN_{3}O_{2}S 333,09, LCMS (ESI) m/z 334,4 (M+H^{+}, 100%).
Compuesto A1
Éster etílico del ácido 6'-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil4-carboxílico
Método General 2
Una mezcla de éster etílico del ácido 6'-cloro-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (106 mg, 0,34 mmol), 4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenol (1,5 equiv., 98 mg, 0,51 mmol) y carbonato potásico (1,5 equiv., 72 mg, 0,51 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con Acetato de Etilo (5 ml x 3). La mezcla se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 3:1) proporcionó el Compuesto A1 en forma de un sólido de color amarillo (73 mg, rendimiento del 46%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,32 (d, 1H); 8,03 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 4,14 (c, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,61 (d, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,91 (t, 2H); 1,77 (d, 2H); 1,28 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{25}N_{3}O_{8} 471,16, LCMS (ESI) m/z 472,0 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A2
1-[4-(4-Acetil-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-etanona
Método General 3
Una mezcla de éster etílico del ácido 6'-cloro-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (63 mg, 0,2 mmol), 4-acetilfenol (1,3 equiv., 35 mg, 0,26 mmol) y carbonato potásico (1,3 equiv., 36 mg, 0,26 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 100ºC durante 3 minutos en condiciones de microondas en un Sintetizador Smith. La HPLC proporcionó el Compuesto A2 en forma de un aceite de color amarillo (57 mg, rendimiento del 69%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,31 (d, 1H); 8,02 (d, 2H); 7,23 (t, 2H); 6,31 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,58 (dt, 2H); 3,01 (td, 2H); 2,63 (s, 3H); 2,57 (m, 1H); 1,91 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,26 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{23}N_{3}O_{6} 413,16, LCMS (ESI) m/z 414,1 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A3
Éster etílico del ácido 6'-[4-(4-hidroxi-bencenosulfonin-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A3 en forma de un aceite de color amarillo (59 mg, rendimiento del 56%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,31 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,23 (d, 2H); 6,92 (d, 2H); 6,31 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,48 (dt, 2H); 2,81 (td, 2H); 2,51 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H); 1,64 (td, 2H); 1,31 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{25}N_{3}O_{8}S 527,14, LCMS (ESI) m/z 528,1 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A4
Éster etílico del ácido 6'-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A4 en forma de un aceite de color amarillo (77 mg, rendimiento del 88%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,97 (s, 1H); 8,31 (d, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,41 (d, 2H); 6,38 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,58 (dt, 2H); 3,01 (td, 2H); 2,51 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,28 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{23}N_{5}O_{5} 437,17, LCMS (ESI) m/z 438,1 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A5
Éster etílico del ácido 6'-(4-benzoil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A5 en forma de un aceite de color amarillo (23 mg, rendimiento del 24%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,31 (d, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 7,61 (t, 1H); 7,52 (t, 2H); 7,26 (d, 2H); 6,38 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,01 (td, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,28 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{25}N_{3}O_{6} 475,17, LCMS (ESI) m/z 476,2 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A6
Éster etílico del ácido 6'-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A6 en forma de un aceite de color amarillo (23 mg, rendimiento del 24%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,22 (d, 1H); 7,23 (d, 2H); 7,04 (d, 2H); 6,11 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,01 (td, 2H); 2,92 (t, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,91 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,28 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}N_{3}O_{6} 429,19, LCMS (ESI) m/z 430,3 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A7
Éster etílico del ácido 6'-(4-ciclopentil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A7 en forma de un aceite de color amarillo (56 mg, rendimiento del 64%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,22 (d, 1H); 7,23 (d, 2H); 7,04 (d, 2H); 6,20 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,02 (td, 2H); 3,01 (c, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,10 (dt, 2H); 1,84 (td, 2H); 1,75 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 1,28 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{29}N_{3}O_{5} 439,2, LCMS (ESI) m/z 440,4 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A8
Éster etílico del ácido 6'-(4'-ciano-bifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto 27 en forma de un aceite de color amarillo (78 mg, rendimiento del 83%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,29 (d, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,63 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 6,31 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,02 (td, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,98 (dt, 2H); 1,72 (td, 2H); 1,28 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{29}N_{3}O_{5} 439,2, LCMS (ESI) m/z 440,4 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A9
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-sulfo-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A9 en forma de un polvo de color amarillo (21 mg, rendimiento del 23%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} 8 (ppm): 8,35 (d, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 6,43 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,98 (dt, 2H); 1,76 (td, 2H); 1,21 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{19}H_{20}N_{3}NaO_{8}S 450,5, LCMS (ESI) m/z 451,9 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A10
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-pirrol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A10 en forma de un polvo de color amarillo (66 mg, rendimiento del 76%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,30 (d, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 6,41 (d, 2H); 6,30 (d, 2H); 4,18 (c, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H); 1,76 (td, 2H); 1,24 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{24}N_{4}O_{5} 436,17, LCMS (ESI) m/z 437,2 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A11
Éster etílico del ácido 6'-(4-carbamoil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A11 en forma de un polvo de color amarillo (59 mg, rendimiento del 71%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,20 (d, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 6,21 (d, 1H); 4,08 (c, 2H); 3,51 (dt, 2H); 2,92 (td, 2H); 2,43 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H); 1,62 (td, 2H); 1,18 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{22}N_{4}O_{6} 414,15, LCMS (ESI) m/z 415,4 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A12
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A12 en forma de un polvo de color amarillo (61 mg, rendimiento del 69%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,59 (s, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 6,35 (d, 1H); 4,10 (c, 2H); 3,60 (dt, 2H); 3,01 (td, 2H); 2,50 (m, 1H); 1,83 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,13 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{22}N_{6}O_{5} 438,17, LCMS (ESI) m/z 439,6 (M+H^{+}, 100%)
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Compuesto A13
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó una mezcla del Compuesto A13 y el isómero N-enlazado. La cromatografía en columna ultrarrápida [Hexano:Acetato de Etilo = 1:2] proporcionó el Compuesto A13 (15 mg) ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): A13 8,30 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 6,31 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,57 (dt, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,00 (td, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,84 (dt, 2H); 1,72 (td, 2H); 1,34 (t, 3H).1,30 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}N_{4}O_{7}S 478,15, LCMS (ESI) m/z 479,1 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A14
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-[4-(4-oxo-ciclohexil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 2. La cromatografía en columna ultrarrápida [Hexano:Acetato de Etilo, 2:1] proporcionó el Compuesto A14 en forma de un sólido de color amarillo (47 mg, 50%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,14 (d, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 6,21 (d, 1H); 4,15 (c, 2H); 3,60 (dt, 2H); 3,10 (td, 2H); 3,01 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,50 (dt, 2H); 2,13 (dt, 2H); 1,95 (td, 2H); 1,85 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,23 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{29}N_{3}O_{6} 467,21, LCMS (ESI) m/z 468,5 (M+H^{+}, 100%)
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Compuesto A15
Éster etílico del ácido 6'-(4'-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 2. La HPLC proporcionó el Compuesto A15 en forma de un polvo de color amarillo (46 mg, rendimiento del 48%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,28 (d, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,20 (d, H); 7,01 (d, 2H); 6,26 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,63 (dt, 2H); 3,03 (td, 2H); 2,50 (m, 1H); 1,91 (dt, 2H); 1,75 (td, 2H); 1,23 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{27}N_{3}O_{6} 477,19, LCMS (ESI) m/z 478,1 (M+H^{+}, 100%)
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Compuesto A16
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 2. La HPLC proporcionó el Compuesto A16 en forma de un polvo de color amarillo (39 mg, rendimiento del 43%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,65 (s, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,10 (dd, 2H); 7,25 (dd, 2H); 6,30 (dd, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,60 (dt, 2H); 3,00 (td, 2H); 2,50 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H); 1,75 td, 2H); 1,23 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{21}N_{5}O_{5}S 455,13, LCMS (ESI) m/z 456,3 (M+H^{+}, 100%)
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Compuesto A17
Éster etílico del ácido 6'-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenoxil-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi- piridinil-4-carboxílico
Método 2. La cromatografía en columna ultrarrápida [Hexano:Acetato de Etilo = 2:1] proporcionó el Compuesto A17 en forma de un sólido de color amarillo (53 mg, rendimiento del 51%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,28 (d, 1H); 7,98 (dd, 2H); 7,81 (dd, 2H); 7,50 (dd, 2H); 7,30 (dd, 2H); 6,30 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,63 (dt, 2H); 3,01 (td, 2H); 2,50 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H); 1,78 (td, 2H); 1,23 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{24}N_{4}O_{7} 516,16, LCMS (ESI) m/z 517,3 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A18
Éster etílico del ácido 6'-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 2. La HPLC proporcionó el Compuesto A18 con su isómero en forma de un sólido de color blanco (13 mg, rendimiento del 14%).Masa exacta calculada para C_{22}H_{23}N_{5}O_{7} 469,16, LCMS (ESI) m/z 470,3 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A19
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A19 en forma de un sólido de color amarillo (39 mg, 44%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,16 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 6,13 (d, 1H); 4,06 (c, 2H); 3,52 (dt, 2H); 2,91 (td, 2H); 2,83 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 1,79 (dt, 2H); 1,65 (td, 2H); 1,18 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{27}N_{3}O_{6} 441,19 LCMS (ESI) m/z 442,2 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A20
Éster etílico del ácido 3-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-3-oxo-propiónico
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A20 en forma de un aceite de color amarillo (36 mg, 41%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,07 (d, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 6,06 (d, 1H); 3,83 (s, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,37 (d, 2H); 2,68 (td, 2H); 1,44 (d, 2H); 1,28-1,21 (m, 1H); 1,11 (c, 2H); 1,07 (m, 2H); 0,95 (m, 2H); 0,67 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{27}N_{3}O_{6} 441,19 LCMS (ESI) m/z 442,4 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A21
4-[4-(3'-Nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-butan-2-ona
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A21 en forma de un aceite de color amarillo (21 mg, 26%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,45 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 6,35 (d, 1H); 3,83 (d, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 2,98 (t, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,78 (d, 2H); 1,69-1,62 (m, 1H); 1,56-1,38 (m, 6H); 1,34 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}N_{3}O_{4} 411,22 LCMS (ESI) m/z 412,2 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A22
4-{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi]-fenil}-butan-2-ona
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A22 en forma de un sólido de color amarillo (28 mg, rendimiento del 29%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,39 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,01 (d, 2H); 6,98 (t, 1H); 6,86 (d, 2H); 6,06 (d, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,42 (dt, 2H); 2,96 (td, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,58 (t, 2H); 1,95(s,3H); 1,88 (dt, 2H); 1,55 (td, 2H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{26}N_{4}O_{4}S 478,17, LCMS (ESI) m/z 478,8 (M+H^{+},
100%).
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Compuesto A23
3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A23 en forma de un sólido de color amarillo (42 mg, rendimiento del 44%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,52 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,42 (t, 1H); 7,24 (d, 2H); 7,09 (d, 1H); 6,93 (t, 1H); 6,26 (d, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,51 (dt, 2H); 3,09 (td, 2H); 2,01 (dt, 2H); 1,64 (td, 2H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{21}N_{7}O_{3} S 475,14, LCMS (ESI] m/z 476,2 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A24
Éster etílico del ácido 1-[5-(4-benzoil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-carboxílico
Método 2 La mezcla se purificó por HPLC para dar Compuesto A24 en forma de un aceite (20 mg, 21%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,90 (t, 2H), 3,30-3,38 (m, 2H), 4,16 (c, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,94 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{26}N_{2}O_{6} 474,18, encontrada 475,1 (MH^{+}).
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Compuesto A25
Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxil-2-nitro-fenil}-piperidin-4-carboxílico
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A25 en forma de un aceite (5%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,22-3,26 (m, 2H), 4,16 (c, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,00 (d, 2H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{26}N_{2}O_{8} 470,17, encontrada 471,0 (MH^{+}).
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Compuesto A26
Éster etílico del ácido 1-[5-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-carboxílico
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A26 en forma de un sólido de color amarillo (48%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,27-1,33 (m, 6H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,88 (t, 2H), 3,13 (c, 2H), 3,22-3,25 (m, 2H), 4,16 (c, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,90 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}N_{3}O_{7}S 477,16, encontrada 478,1 (MH^{+}).
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Compuesto A27
Éster etílico del ácido 1-{2-nitro-5-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidin-4-carboxílico
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A27 en forma de un aceite (23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 4H), 3,20-3,24 (m, 2H), 4,16 (c, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,82 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{28}N_{2}O_{6} 440,19, encontrada 441,4 (MH^{+}).
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Compuesto A28
4-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A28 en forma de un aceite (90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98 (t, 3H), 1,20-1,45 (m, 7H), 1,76 (d, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,70-2,72 (m, 4H), 2,80-2,83 (m, 2H), 3,22-3,24 (m, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,80 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4} 410,22, encontrada 411,2 (MH^{+}).
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Compuesto A29
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-plperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-etanona
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A29 en forma de un sólido de color amarillo (34%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98 (t, 3H), 1,20-1,45 (m, 7H), 1,76 (d, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,85-2,92 (m, 2H), 3,22-3,24 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 2H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}N_{2}O_{4} 382,19, encontrada 383,3 (MH^{+}).
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Compuesto A30
Éster metílico del ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-3-oxo-propiónico
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A30 en forma de un aceite (6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98 (t, 3H), 1,20-1,45 (m, 7H), 1,76 (d, 2H), 2,85-2,92 (m, 2H), 3,22-3,24 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (d, 2H). Masa exacta calculada para C_{34}H_{28}N_{2}O_{6} 440,19, encontrada 441,2
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Compuesto A31
5-Etanosulfonil-2-(4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenilamina
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A31 en forma de un sólido de color amarillo (56%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98 (t, 3H), 1,20-1,45 (m, 10H), 1,76 (d, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,05 (c, 2H), 3,22 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,82 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}N_{3}O_{5}S 447,18, encontrada 448,2 (MH^{+}).
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Compuesto A32
{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A32 en forma de un sólido de color amarillo (83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98 (t, 3H), 1,20-1,45 (m, 7H), 1,76 (d, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,89-7,93 (m, 3H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{28}N_{2}O_{4} 444,20, encontrada 445,2 (MH^{+}).
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Compuesto de referencia A33
Éster etílico del ácido 1-{4-nitro-3-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidin-4-carboxílico
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A33 en forma de un aceite de color amarillo (19%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98 (t, 3H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,51-2,55 (m, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,49 (d, 2H), 3,95 (c, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,84 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{28}N_{2}O_{6} 440,19, encontrada 441,5 (MH^{+}).
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Compuesto de referencia A34
4-{4-[2-Nitro-5-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-pbenil}-butan-2-ona
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A34 en forma de un aceite de color amarillo (35%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 7H), 1,76 (d, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,77-2,93 (m, 6H), 3,78 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 8,07 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{34}H_{30}N_{2}O_{4} 410,22, encontrada 411,4 (MH^{+}).
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Compuesto de referencia A35
Éster etílico del ácido 1-[3-(4-benzoil-phenory)-4-nitro-fenil]-piperidin-4-carboxílico
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A35 en forma de un sólido de color amarillo (14%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,20 (t, 3H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,08 (2H), 6,41 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,42 (t, 2H0, 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,05 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{26}N_{2}O_{6} 474,18, encontrada 475,1 (MH^{+}).
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Compuesto de referencia A36
{4-[2-Nitro-5-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A36 en forma de un aceite de color amarillo (24%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,88 (t, 3H), 1,13-1,24 (m, 6H), 1,30-1,33 (m, 1H), 1,76 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,78 (d, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,02 (d, 2H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{28}N_{2}O_{4} 444,20, encontrada 445,2 (MH^{+}).
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Compuesto A37
Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-carboxi-etil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidin-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A37 en forma de un sólido de color amarillo (51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 4,14 (c, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,82 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{26}N_{2}O_{7} 442,17, encontrada 443,3 (MH^{+}).
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Compuesto A38
Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-carboxi-2-oxo-etin-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidin-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A38 en forma de un sólido de color amarillo (14%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,32 (s, 2H), 4,14 (c, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,82 (dd, 2H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{24}N_{2}O_{8} 456,15, encontrada 457,2 (MH^{+}).
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Compuesto A39
Éster etílico del ácido 1-[2-nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-piperidin-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A39 en forma de un sólido de color amarillo (59%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,18 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 4,08 (c, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,82 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{24}N_{2}O_{4} 396,17, encontrada 396,9 (MH^{+}).
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Compuesto A40
Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-propiónico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A40 en forma de un sólido de color amarillo (39%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,93 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 7H), 1,76 (d, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,82 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{280}N_{2}O_{5} 412,20, encontrada 413,3 (MH^{+}).
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Compuesto A41
Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-2-oxo-propiónico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A41 en forma de un sólido de color pardo (4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,93 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 7H), 1,76 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,31 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,84 (dd, 2H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{26}N_{2}O_{6} 426,18, encontrada 427,3 (MH^{+}).
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Compuesto A42
1-[2-Nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-4-propil-piperidina
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A42 en forma de un sólido de color amarillo (45%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,83 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 7H), 1,76 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,78 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}N_{2}O_{3} 366,19, encontrada 367,1 (MH^{+}).
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Compuesto A43
1-[2-Nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-4-propil-piperidina
Método 2. La HPLC proporcionó el Compuesto A43 en forma de un sólido de color naranja (71 mg, rendimiento del 87%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 7,94 (d, 2H); 7,83 (d, 1H); 7,02 (d, 2H); 6,66 (s, 1H); 6,47 (d, 2H); 3,22 (d, 2H); 2,87 (t, 2H); 2,76 (t, 2H); 1,75-1,66 (m, 4H); 1,37-1,17 (m, 7H); 0,94 (t, 3H); 0,82 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4} 410,22, LCMS (ESI) m/z 411,3 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A44
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxil-fenil}-pentan-1-ona
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A44 en forma de un sólido de color naranja (62 mg, rendimiento del 73%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 7,98 (d, 2H); 7,91 (d, 1H); 7,07 (d, 2H); 6,79 (s, 1H); 6,57 (d, 1H); 3,33 (d, 2H); 2,93 (t, 2H); 2,88 (d, 2H); 1,77 (d, 2H); 1,70 (quint., 2H); 1,45-1,24 (m, 9H); 0,93 (t, 3H); 0,87 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{32}N_{2}O_{4} 424,24, LCMS (ESI) m/z 425,2 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A45
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-hexan-1-ona
Método 3. La HPLC proporcionó el Compuesto A45 en forma de un sólido de color naranja (59 mg, rendimiento del 67%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 7,92 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,00 (d, 2H); 6,62 (s, 1H); 6,42 (d, 1H); 3,17 (d, 2H); 2,86 (t, 2H); 2,71 (t, 2H); 1,65 (m, 4H); 1,34-1,17 (m, 11H); 0,83 (t, 3H); 0,81 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{34}N_{2}O_{4} 438,25, LCMS (ESI) m/z 439,4 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A46
4-{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona
Método 2. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A46 en forma de un aceite de color amarillo (70%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,20-1,26 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,58-2,60 (m, 4H), 2,70-2,72 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 6,20 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,64 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{28}N_{2}O_{5} 412,20, encontrada 413,2 (MH^{+}).
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Compuesto A47
1-{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-etanona
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A47 en forma de un aceite de color amarillo (4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,20-1,26 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,20-3,25 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 6,40 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,94 (d, 2H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{24}N_{2}O_{5} 384,17, encontrada 385,2 (MH^{+}).
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Compuesto A48
{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona
Método 2. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A48 en forma de un aceite de color amarillo (81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,50-1,56 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,40-3,45 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 6,72 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,62 (t, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,06 (d, 1H). Masa exacta calculada para Q_{26}H_{26}N_{2}O_{5} 446,18, encontrada 447,0 (MH^{+}).
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Compuesto A49
2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-etanona
Método 2. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A49 en forma de un sólido de color amarillo (41%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,81 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, 7H), 1,65 (d, 2H), 2,62-2,80 (m, 2H), 3,14 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,62 (dt, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,03 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{28}N_{4}O_{5} 464,21, encontrada 465,2 (MH^{+}).
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Compuesto A50
4-(4-{3-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-4-nitro-fenoxi}-fenil)-butan-2-ona
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A50 en forma de un sólido de color amarillo (61%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,05-2,15 (m, 7H), 2,32 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,83-2,86 (m, 4H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,24-3,28 (m, 2H), 6,38 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,82 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{26}N_{4}O_{5} 450,1, encontrada 451,0 (MH^{+}).
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Compuesto A51
4-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoxi}-fenil)-butan-2-ona
El Método 3 proporcionó el Compuesto A51 en forma de un sólido de color amarillo (89 mg, rendimiento del 94%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,67 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,15(d, 2H); 6,91 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 6,43 (d, 1H); 4,00-3,93 (m, 1H); 3,21 (dt, 2H); 2,90 (d, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,73 (t, 2H); 2,14 (d, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,94-1,85 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{27}N_{3}O_{4}S 477,17, LCMS (ESI) m/z 477,9 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A52
2-{1-[2-Nitro-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxirfenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridina
El Método 3 proporcionó el Compuesto A52 en forma de un sólido de color amarillo (94 mg, rendimiento del 98%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,53 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,48 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,98 (t, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,47 (d, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,20 (dt, 2H); 2,92 (td, 2H); 2,13 (d, 2H); 1,90-1,81 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{22}N_{6}O_{3}S 474,15, LCMS (ESI) m/z 475,2 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A53
2-Metil-5-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidia-1-il)-fenoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-ol
Método 3. Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A53 en forma de un sólido de color amarillo (18%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,82 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 7H), 1,70 (d, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,21 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,92 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{28}N_{4}O_{4} 436,2, encontrada 437,1 (MH^{+}).
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Compuesto A54
2-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-5-trifluorometil-piridina
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A54 en forma de un aceite (70%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,92 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 7H), 1,70 (d, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 6,92-6,96 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,94 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{22}F_{3}N_{3}O_{3} 409,16, encontrada 410,4 (MH^{+})
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Compuesto A55
5-Bromo-2-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-piridina
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A56 en forma de un aceite (60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,92 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 7H), 1,70 (d, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}BrN_{3}O_{3} 419,08, encontrada 422,3 (MH^{+}).
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Compuesto A56
1-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoxi}-fenil)-etanona
El Método 3 proporcionó el Compuesto A56 en forma de un sólido de color amarillo (73 mg, rendimiento del 81%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,70 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,04 (d, 2H); 6,63 (d, 1H); 6,54 (d, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,22 (t, 2H); 2,89 (t, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,13 (t, 2H); 1,94-1,85 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{23}N_{3}O_{4}S 449,14, LCMS (ESI) m/z 450,5 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A57
2-{1-[5-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridina
El Método 3 proporcionó el Compuesto A57 en forma de un sólido de color amarillo (99 mg, rendimiento del 98%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 9,40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,12 (d, 2H); 6,67 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 4,01-3,96 (m, 1H); 3,23 (dt, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,92 (td, 2H); 2,13 (dd,2H); 1,93-1,85 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{23}N_{3}O_{5}S_{2} 485,11, LCMS (ESI) m/z 486,0 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto A58
5-Bromo-1-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenil]-1H-piridin-2-ona
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A58 en forma de un sólido de color amarillo (20%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,92 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 7H), 1,70 (d, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,20 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}BrN_{3}O_{3} 419,08, encontrada 422,3 (MH^{+}).
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Compuesto A59
1-{5-[4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-4-propil-piperidina
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A59 en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,82 (t, 3H), 1,27-1,46 (m, 7H), 1,83 (d, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,91-7,95 (m, 2H).
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Compuesto A60
1-{5-[3-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-4-propil-piperidina
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto A60 en forma de un sólido de color amarillo (83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,82 (t, 3H), 1,27-1,46 (m, 7H), 1,67 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,88 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{26}N_{4}O_{4} 422,2, encontrada 423,2 (MH^{+}).
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Ejemplo 13.2
Síntesis de compuestos de la presente invención
Compuesto B1
Éster etílico del ácido 6'-bencenosulfonilamino-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil4-carboxílico
Método General 5
Una mezcla del éster etílico del ácido 6'-cloro-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (150 mg, 0,48 mM), bencenosulfonamida (1,4 equiv., 105 mg, 0,67 mM) e hidruro sódico (2 equiv., 22 mg, 0,95 mM) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El producto en bruto se inactivó con ácido clorhídrico (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La mezcla se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 3:1 y Metanol:Diclorometano = 1:9) proporcionó el Compuesto B1 en forma de un aceite de color amarillo (47 mg, rendimiento del 23%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,16 (d, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,62 (t, 1H); 7,53 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,65 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,92 (dt, 2H); 1,78 (td, 2H); 1,3 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}N_{4}O_{6}S 434,13, LCMS (ESI) m/z 435,1 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto B2
Éster etílico del ácido 6'-(bencenosulfonil-metil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 4. La cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 2:1) proporcionó el Compuesto B2 en forma de un aceite de color amarillo (95 mg, rendimiento del 44%).^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,18 (d, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,59 (t, 1H); 7,53 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 4,18 (d, 2H); 3,63 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,82 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,3 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{24}N_{4}O_{6}S 448,14, LCMS (ESI) m/z 449,1 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto B3
Éster etílico del ácido 6'-(bencenosulfonil-butil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Método 4. La cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 2:1) proporcionó el Compuesto B3 en forma de un aceite de color amarillo (25 mg, rendimiento del 10%).^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,18 (d, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,59 (t, 1H); 7,53 (t, 2H); 6,94 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,94 (t, 2H); 3,63 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,86 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,46 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,3 (t, 3H); 0,94 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}N_{4}O_{6}S 490,19, LCMS (ESI) m/z 491,2 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto B4
Éster etílico del ácido 6'-(5-etanosulfonil-2-hidroxi-fenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
El Método 3 proporcionó el Compuesto B4 (20 mg) en forma de un sólido de color amarillo (total 35 mg, 36%).^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,25 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,58(dd,1H); 7,35 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,75 (dt, 2H); 3,20 (td, 2H); 3,10 (c, 2H); 3,00 (td, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,05 (dt, 2H); 1,91 (td, 2H); 1,34 (t, 3H); 1,30 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}N_{4}O_{7}S 478,15, LCMS (ESI) m/z 479,1 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto B5
Éster etílico del ácido 6'-(2-bromo-4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-carboxílico
Método 4. La cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 3:1) y la HPLC proporcionaron el Compuesto B5 en forma de un aceite de color amarillo (38 mg, rendimiento del 14%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,39 (d, 1H); 8,14 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 4,18 (c, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,86 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,3 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{20}BrF_{3}N_{4}O_{6}S 580,36, LCMS (ESI) m/z 583,5 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto B6
{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-ilamino]-fenil}-fenil-metanona
Método General 4
Una mezcla de pirimidina (70 mg, 0,22 mmol), anilina (1,0 equiv., 39 mg, 0,2 mmol) y carbonato potásico (1,1 equiv., 31 mg, 22 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 100ºC durante 2 min, a 150ºC durante 5 min y a 180ºC durante 10 min en el microondas. La cromatografía en columna ultrarrápida [Hexano:Acetato de Etilo = 1:2 y 2:1] proporcionó el Compuesto B6 en forma de un sólido de color amarillo (5 mg, rendimiento del 5%).^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,37 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,51 (t, 1H); 7,43 (t, 2H); 7,11 (d, 1H); 6,97 (s, 1H); 6,93 (t, 1H); 6,13 (d, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,76 (dt, 2H); 3,29 (td, 2H); 2,17 (dt, 2H); 1,87-1,77 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{28}H_{25}N_{5}O_{3}S 511,17, LCMS (ESI) m/z 512,3 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto B7
[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina
El Procedimiento General proporcionó el Compuesto B7 en forma de un sólido de color amarillo (13 mg, rendimiento del 16%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,69 (s, 1H); 8,50 (d, 2H); 8,27 (d, 2H); 8,22 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,57 (t, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 7,07 (t, 2H); 6,63 (d, 2H); 4,20-4,15 (m, 2H); 3,69 (dt, 4H); 3,27 (td, 4H); 2,19
(dt, 4H); 1,82 (td, 4H). Masa exacta calculada para C_{38}H_{36}N_{12}O_{4}S_{2} 788,24, LCMS (ESI) m/z 789,1 (M+H^{+}, 100%).
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Compuesto B8
Éster etílico del ácido 1-[5-(4-benzoil-fenilamino)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto B8 en forma de un sólido de color pardo (22%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,23 (t, 3H), 2,05-2,20 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 3,32-3,50 (m, 4H), 4,12 (c, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,70-7,80 (m, 5H), 8,02 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{27}N_{3}O_{5} 473,20, encontrada 474,4 (MH^{+}).
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Compuesto B9
{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenilamino]-fenil}-fenil-metanona
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el Compuesto B9 en forma de un sólido de color amarillo (3%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 5H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 3,44-3,60 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{29}N_{3}O_{3} 443,22, encontrada 444,4 (M+H^{+}).
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. 
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Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet EP 0857483 A [0018]
\bullet WO 0035875 A [0020]
\bullet EP 0604800 A [0019]
\bullet US 60449788 B [0473]
\bulletUS 6239126 B [0020]
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Literatura diferente de patentes citadas en la descripción
\bulletROTWEIN, R et al. N. Engl. J. Med, 1983, vol. 308, 65-71 [0008]
\bulletRIMOIN, D. L. et al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 1996, vol. 1, 1401-1402 [0009]
\bulletLE STUNFF et al. Diabetes, 1989, vol. 43, 696-702 [0012]
\bulletPEDERSON, P. Diab. Metab. Rev., 1989, vol. 5, 505-509 [0012]
\bulletBRANCATI, F. L. et al. Arch. Intern. Med., 1999, vol. 159, 957-963 [0012]
\bulletHILL, J. O. et al. Science, 1998, vol. 280, 1371-1374 [0012]
\bulletPERRY, I. J. et al. B.M.J, 1995, vol. 310, 560-564 [0016]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1985, 1418 [0270]
\bulletJournal of Pharmaceutical Science, 1977, vol. 66, 2 [0270]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, 1980 [0305]
\bullet T. HIGUCHI; V. STELLA. Pro-drugs as Novel Deliver/Systems. A.C.S. Symposium Series, vol. 14 [0335]
\bullet Bioreveralbie Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 [0335]
\bulletZHU, D.-G. J. Org. Chem., 2002, vol. 67. 943-948 [0354]
\bulletCOLLIER, T. L. J. Labelled Compd Radiopharm., 1999, vol. 42, 5264-5266 [0354]
\bulletBAS, M.-D. J. Labelled Compd Radiopharm., 2001, vol. 44, S280-S282 [0354]
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<110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
\hskip1cm Jones, Robert M.
\hskip1cm Semple, Graeme
\hskip1cm Choi, Jin Sun Karoline
\hskip1cm Xiong, Yifeng
\hskip1cm Fioravanti, Beatriz
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> DERIVADOS DE ARILO Y HETEROARILO SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL MISMO
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\vskip0.400000\baselineskip
<130> 53.w01
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/449.788
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 24-02-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1191
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
70 
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 396
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
71
72 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm73 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm74 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de Rata
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip1cm75 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de Rata
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip1cm76 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nueva Secuencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm77

Claims (54)

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos:
78
en la que:
\quad
A y B son los dos etileno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo;
\quad
U es N o CR_{1};
\quad
D es CR_{2}R_{3};
\quad
V está ausente;
\quad
W es -S(O)_{2}NR_{4}-, -NR_{4}-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-;
\quad
o W está ausente;
\quad
X es CR_{5};
\quad
Y es N o CR_{6};
\quad
Z es nitro;
\quad
Ar_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
R_{1} y R_{6} se seleccionan independientemente entre H, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y nitro;
\quad
R_{5} es H o nitro;
\quad
R_{2} se selecciona entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo y fenilo; y donde el alquilo C_{1-8}, el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde Ar_{2} y Ar_{3} son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (B):
79
\quad
en la que:
\quad
R_{14} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-6}; y R_{15} es F, Cl, Br o CN; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (C):
80
\quad
en la que:
\quad
G es C=O, CR_{16}R_{17}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; donde R_{16} y R_{17} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{1-4}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4},haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{3} es H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
\quad
R_{4} es H o alquilo C_{1-8};
\quad
R_{9} se selecciona entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; donde el acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o
\quad
R_{9} es un grupo de Fórmula (D):
81
\quad
en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
R_{18} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, heteroarilo o fenilo, donde el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
\quad
R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y nitro; o
\quad
dos grupos R_{10}-R_{11} adyacentes forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros con Ar_{1} donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
\quad
A y B son los dos etileno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo;
\quad
U es N o CR_{1};
\quad
D es CR_{2}R_{3};
\quad
V está ausente;
\quad
W es -S(O)_{2}NR_{4}-, -NR_{4}-, o -O-;
\quad
o W está ausente;
\quad
X es CR_{5};
\quad
Y es CR_{6};
\quad
Z es nitro;
\quad
Ar_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
cada uno de R_{1} y R_{6} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, y nitro;
\quad
R_{5} es H o nitro;
\quad
R_{2} se selecciona entre acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8} y heteroarilo; y donde el alquilo C_{1-8} y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} y halógeno;
\quad
o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (C), en la que G es S, S(O) o S(O)_{2}; y Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno;
\quad
R_{3} es H;
\quad
R_{4} es H o alquilo C_{1-8};
\quad
R_{9} se selecciona entre acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenilo y ácido sulfónico; donde el acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, arilsulfonilo, heteroarilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, heteroarilo e hidroxilo; o
\quad
R_{9} es un grupo de Fórmula (D) en la que "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{18} es H, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxi, heteroarilo o fenilo; donde el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}; y
\quad
R_{10}-R_{13} se seleccionan independientemente entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que W es -S(O)_{2}NR_{4}-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que W es -NR_{4}-.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en el que R_{4} es H.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que W es -O-.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que W está ausente.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A y B son los dos etileno.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que D es CR_{2}R_{3}, donde R_{2} se selecciona entre acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8} y heteroarilo; y donde el alquilo C_{1-8} y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} y halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} se selecciona entre C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)CH(CH_{3})_{2}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3} y CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} se selecciona entre CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH(CH_{3})_{2} y CO_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} es alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} y halógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} se selecciona entre CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}OCH(CH_{3})_{2} y CH_{2}OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} es un 1,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-8}.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} es 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-propil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-butil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo o 3-isobutil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que D es CR_{2}R_{3}, donde R_{2} es el grupo de Fórmula (C), en la que:
\quad
G es S, S(O) o S(O)_{2}; y
\quad
Ar_{4} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 16, en el que Ar_{4} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 16 y 17, en el que Ar_{4} es un grupo piridilo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 16 a 18, en el que Ar_{4} es 2-piridilo.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 16 a 19, en el que G es -S-.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R_{3} es H.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R_{1} es H.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que Ar_{1} es fenilo, piridilo o piridinona opcionalmente sustituidos con R_{9} y R_{10}.
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R_{9} se selecciona entre acilo C_{1-5}, vinilo, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, bencenosulfonilo, carboxamida, ciclopentilo, halógeno, haloalquilo C_{1-4}, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazolilo, pirrolilo, triazol-1-ilo, tiadiazolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindolilo, pirazolilo, [1,3,4]oxadiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, hidroxilo, oxo-ciclohexilo, fenilo y ácido sulfónico, y donde el acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, bencenosulfonilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, heteroarilo e hidroxilo.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R_{9} se selecciona entre acetilo, 4-hidroxi-bencenosulfonilo, 2-metoxi-etilo, vinilo, metilo, metilsulfonilo, etansulfonilo, amino, 4-hidroxibencenosulfonilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, carboxamida, ciclopentilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazol-1-ilo, pirrolilo, triazol-1-ilo, tiadiazol-4-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindolilo, pirazolilo, 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, hidroxilo, 4-oxo-ciclohexilo, fenilo y ácido sulfónico.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R_{9} es el grupo de Fórmula (D), en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
R_{18} es H, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxi, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R_{9} es 2-metoxicarbonil-acetilo, benzoílo, 3-oxo-butilo, 2-carboxi-etilo, 2-carboxi-2-oxo-etilo, CH_{3}(CH_{2})_{2}C(O), CH_{3}(CH_{2})_{3}C(O) o CH_{3}(CH_{2})_{4}
C(O).
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que R_{10} se selecciona entre alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que R_{10} se selecciona entre amino, metoxi, metilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometoxi, trifluorometilo e hidroxilo.
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que Y es CR_{6}.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que R_{6} es H.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en el que U es N.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en el que U es CR_{1}.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que R_{1} es H.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que:
\quad
U es N, y
\quad
X e Y son los dos CH.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que:
\quad
A y B son los dos -CH_{2}CH_{2}-;
\quad
D es CR_{2}R_{3}, donde R_{2} se selecciona entre C(O)CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3} y piridin-2-ilsulfanilo; y
\quad
R_{3} es H;
\quad
V está ausente,
\quad
W es -O-;
\quad
Z es nitro; y
\quad
Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9} y R_{10}, donde R_{9} es acetilo, 2-metoxi-etilo, etansulfonilo, 4-hidroxi-bencenosulfonilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, carboxamida, ciclopentilo, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazol-1-ilo, pirrolilo, triazol-1-ilo, tiadiazol-4-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindolilo, 4-oxo-ciclohexilo, ácido sulfónico, 2-metoxicarbonil-acetilo, benzoílo o 3-oxo-butilo; y R_{10} es amino.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que:
\quad
U es CH,
\quad
X es CH o C-NO_{2}, y
\quad
V es CH.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en el que:
\quad
A y B son los dos -CH_{2}CH_{2}-;
\quad
D es CR_{2}R_{3}, donde R_{2} se selecciona entre CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, piridin-2-ilsulfanilo, CH_{2}OCH_{3} y 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; y R_{3} es H;
\quad
V está ausente, W es -O-;
\quad
Z es nitro; y
\quad
Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9} y R_{10}, donde R_{9} es acetilo, vinilo, etansulfonilo, triazol-1-ilo, 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-acetilo, 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-bromo-piridin-2-ilo, 2-metoxicarbonil-acetilo, benzoílo, 3-oxo-butilo, 2-carboxi-etilo, 2-carboxi-2-oxo-etilo, CH_{3}(CH_{2})_{2} C(O), CH_{3}(CH_{2})_{3}C(O) o CH_{3}(CH_{2})_{4}C(O); y R_{10} es amino.
\newpage
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos:
(A1)
Éster etílico del ácido 6'-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiri- dinil-4-carboxílico;
(A2)
1-[4-(4-Acetil-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-etanona;
(A3)
Éster etílico del ácido 6'-[4-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi- piridinil-4-carboxílico;
(A4)
Éster etílico del ácido 6'-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A5)
Éster etílico del ácido 6'-(4-benzoil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A6)
Éster etílico del ácido 6'-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A7)
Éster etílico del ácido 6'-(4-ciclopentil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A8)
Éster etílico del ácido 6'-(4'-ciano-bifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A9)
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-sulfo-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A10)
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-pirrol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A11)
Éster etílico del ácido 6'-(4-carbamoil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A12)
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A13)
Éster etílico del ácido 6'-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-carboxílico;
(A14)
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-[4-(4-oxo-ciclohexil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A15)
Éster etílico del ácido 6'-(4'-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A16)
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A17)
Éster etílico del ácido 6'-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A18)
Éster etílico del ácido 6'-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi- piridinil-4-carboxílico;
(A19)
Éster etílico del ácido 3'-nitro-6'-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(A20)
Éster metílico del ácido 3-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-3-oxo-propiónico;
(A21)
4-[4-(3'-Nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)-fenil]-butan-2-ona;
\newpage
(A22)
4-{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi]-fenil}-butan-2-ona; y
(A23)
3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos:
(A24)
Éster etílico del ácido 1-[5-(4-benzoil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-carboxílico;
(A25)
Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-metoxicarbonil-acetil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidin-4-carboxílico;
(A26)
Éster etílico del ácido 1-[5-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-carboxílico;
(A27)
Éster etílico del ácido 1-{2-nitro-5-[4-(3-oxo-butil)-fenoxi]-fenil}-piperidin-4-carboxílico;
(A28)
4-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona;
(A29)
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-etanona;
(A30)
Éster metílico del ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-3-oxo-propiónico;
(A31)
5-Etanosulfonil-2-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenilamina;
(A32)
{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona;
(A37)
Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-carboxi-etil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidin-4-carboxílico;
(A38)
Éster etílico del ácido 1-{5-[4-(2-carboxi-2-oxo-etil)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-piperidin-4-carboxílico;
(A39)
Éster etílico del ácido 1-[2-nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-piperidin-4-carboxílico;
(A40)
Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-propiónico;
(A41)
Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-2-oxo-propiónico;
(A42)
1-[2-Nitro-5-(4-vinil-fenoxi)-fenil]-4-propil-piperidina;
(A43)
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-butan-1-ona;
(A44)
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-pentan-1-ona;
(A45)
1-{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-hexan-1-ona;
(A46)
4-{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-butan-2-ona;
(A47)
1-{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-etanona;
(A48)
{4-[3-(4-Metoximetil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenoxi]-fenil}-fenil-metanona;
(A49)
2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-etanona;
(A50)
4-(4-{3-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-4-nitro-fenoxi}-fenil)-butan-2-ona;
(A51)
4-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoxi}-fenil)-butan-2-ona;
(A52)
2-{1-[2-Nitro-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridina;
(A53)
2-Metil-5-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-ol;
(A54)
2-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-5-trifluorometilpiridina;
(A55)
5-Bromo-2-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoxi]-piridina;
(A56)
1-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-fenoxi}-fenil)-etanona;
(A57)
2-{1-[5-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}-piridina;
(A59)
1-{5-[4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-4-propil-piperidina; y
(A60)
1-{5-[3-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoxi]-2-nitro-fenil}-4-propil-piperidina.
41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo:
(A58)
5-Bromo-1-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenil]-1H-piridin-2-ona.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos:
(B1)
Éster etílico del ácido 6'-bencenosulfonilamino-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(B2)
Éster etílico del ácido 6'-(bencenosulfonil-metil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(B3)
Éster etílico del ácido 6'-(bencenosulfonil-butil-amino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(B4)
Éster etílico del ácido 6'-(5-etanosulfonil-2-hidroxi-fenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi- piridinil-4-carboxílico;
(B5)
Éster etílico del ácido 6'-(2-bromo-4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico;
(B6)
{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-ilamino]-fenil}-fenil-metanona; y
(B7)
[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos:
(B8)
Éster etílico del ácido 1-[5-(4-benzoil-fenilamino)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-carboxílico; y
(B9)
{4-[4-Nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenilamino]-fenil}-fenil-metanona.
44. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
45. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
46. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
47. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para uso en un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico.
48. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para la producción de un medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico.
49. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para uso en un método de tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X o síndrome metabólico.
50. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para la producción de un medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X o síndrome metabólico.
51. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para uso en un método de tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II.
52. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para la producción de un medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo II.
53. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para uso en un método para controlar o disminuir la ganancia de peso en un individuo.
54. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 para la producción de un medicamento para uso en el control o disminución de la ganancia de peso en un individuo.
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