ES2344965T3 - 4-(5-metoxi-6-(2-metil-6-(1,2,4)triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato de isopropilo como modulador del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. - Google Patents

4-(5-metoxi-6-(2-metil-6-(1,2,4)triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato de isopropilo como modulador del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. Download PDF

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ES2344965T3 ES07810278T ES07810278T ES2344965T3 ES 2344965 T3 ES2344965 T3 ES 2344965T3 ES 07810278 T ES07810278 T ES 07810278T ES 07810278 T ES07810278 T ES 07810278T ES 2344965 T3 ES2344965 T3 ES 2344965T3
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Robert M. Jones
Juerg Lehmann
Amy Siu-Ting Wong
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Abstract

Compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)**

Description

4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo como modulador del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
La presente invención se refiere al 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, y sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo que son moduladores del metabolismo de la glucosa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y complicaciones de los mismos, tales como diabetes y obesidad.
La diabetes mellitus es una enfermedad seria que afecta a más 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, existen más de 12 millones de diabéticos, con 600.000 nuevos casos diagnosticados cada año.
La diabetes mellitus es un término de diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anormal de glucosa que da lugar a un nivel de azúcar elevado en sangre. Existen muchos tipos de diabetes, pero los dos más comunes son el Tipo I (también referido como diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) y Tipo II (también referido como diabetes mellitus no insulino dependiente o NIDDM).
La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es la misma; sin embargo, las personas con diabetes presentan dos cosas en común: la sobreproducción de glucosa por el hígado y la poca o nula capacidad para sacar la glucosa de la sangre a las células donde se convierte en el combustible primario del organismo.
Las personas que no sufren diabetes dependen de la insulina, una hormona producida en el páncreas, para desplazar la glucosa desde la sangre a las células del organismo. Sin embargo, las personas que sufren diabetes o no producen insulina o no pueden utilizar de manera eficaz la insulina que producen; por tanto, no pueden desplazar la glucosa a sus células. La glucosa se acumula en la sangre creando una patología denominada hiperglicemia, y con el tiempo, puede provocar problemas de salud serios.
La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, caracterizado generalmente por la hiperglicemia, comprende alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas provocadas por la ausencia o la reducción notable de la secreción de insulina y/o la acción ineficaz de la insulina. El síndrome vascular consiste en anormalidades en los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retinales y renales. Las anormalidades en los sistemas nerviosos periférico y autonómico también son parte del síndrome diabético.
Aproximadamente del 5% al 10% de las personas que sufren diabetes tienen IDDM. Estos individuos no producen insulina y, por tanto, deben inyectarse insulina para mantener sus niveles normales de glucosa en sangre. IDDM se caracteriza por niveles bajos o indetectables de producción de insulina endógena provocado por la destrucción de las células \beta del páncreas productoras de insulina, la característica que más fácilmente diferencia IDDM de NIDDM. IDDM, una vez denominado diabetes de aparición juvenil, afecta por igual a jóvenes y adultos mayores.
Aproximadamente de un 90 a un 95% de las personas con diabetes tienen el Tipo II (o NIDDM). Los sujetos con NIDDM producen insulina, pero las células de sus organismos son resistentes a la insulina: las células no responden correctamente a la hormona, de forma que la glucosa se acumula en su sangre. La NIDDM se caracteriza por una disparidad relativa entre la producción de insulina endógena y las necesidades de insulina, conduciendo a niveles elevados de glucosa en sangre. A diferencia con IDDM, existe siempre cierta producción de insulina endógena en NIDDM; muchos pacientes de NIDDM presentan niveles normales o incluso elevados de insulina en sangre, mientras que otros pacientes de NIDDM presentan una producción inadecuada de insulina (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). La mayoría de las persona diagnosticas con NIDDM tienen una edad de 30 o superior, y la mitad de los nuevos casos tienen una edad de 55 y superior. En comparación con blancos y asiáticos, la NIDDM es más común entre americanos nativos, afro-americanos, latinos e hispanos. Además, la aparición puede ser insidiosa o incluso clínicamente no clara, haciendo difícil el diagnóstico.
La lesión patogénica primaria en NIDDM sigue siendo difícil de localizar. Muchos han sugerido que la resistencia primaria a la insulina de los tejidos periféricos es el suceso inicial. Los estudios epidemiológicos genéticos han apoyado esta visión. De manera similar, las anormalidades en la secreción de insulina se han argumentado como el defecto primario en NIDDM. Es probable que ambos fenómenos sean contribuidores importantes al proceso de la enfermedad. (Rimoin, D. L., et. al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)).
Muchas personas con NIDDM presentan estilos de vida sedentarios y son obesas: pesan aproximadamente un 20% más del peso recomendado por su estatura y constitución. Además, la obesidad se caracteriza por la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, una característica compartida con NIDDM, la hipertensión y aterosclerosis.
La obesidad y la diabetes se encuentran entre los problemas de salud humana más comunes en las sociedades industrializadas. En los países industrializados, un tercio de la población presenta por lo menos un 20% de sobrepeso. En los Estados Unidos, el porcentaje de personas obesas se ha incrementado desde un 25% al final de los años 70 hasta un 33% al principio de los 90. La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para NIDDM. Las definiciones de obesidad difieren, pero en general, un sujeto que pesa por lo menos un 20% más que el peso recomendado por su estatura y constitución se considera obesa. El riesgo de desarrollar NIDDM se triplica en sujetos con un 30% de sobrepeso y tres cuartos con NIDDM presentan sobrepeso.
La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía, está altamente correlacionada con la resistencia a insulina y la diabetes en animales y humanos experimentales. Sin embargo, los mecanismos moleculares que están implicados en los síndromes de obesidad-diabetes no están claros. Durante el desarrollo temprano de la obesidad, la mayor secreción de insulina equilibra la resistencia a insulina y protege a los pacientes de la hiperglicemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas, la función de las células \beta se deteriora y se desarrolla la diabetes no insulino dependiente en aproximadamente un 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Dada su prevalencia elevada en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido así en el factor de riesgo principal para NIDDM (Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Sin embargo, los factores que predisponen una fracción de pacientes a la alteración de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa aún son desconocidos.
Si alguien se clasifica como que tiene sobrepeso u obesa se determina generalmente en base a su índice de masa corporal (IMC) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). De este modo, las unidades de IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con una mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un IMC superior a 30 kg/m^{2} (véase la Tabla siguiente). Existen problemas con esta definición en que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación a grasa (tejido adiposo). Para contar esto, la obesidad también se puede definir en base al contenido de grasa ene l organismo: más de un 25% y 30% en hombres y mujeres, respectivamente.
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Clasificación del peso mediante el índice de masa corporal (IMC)
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A medida que se incrementa el IMC, existe un mayor riesgo de muerte de una variedad de causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con obesidad son la enfermedad cardiovascular (particularmente la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), la enfermedad de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una reducción modesta en el peso corporal puede corresponderse con una reducción significativa en el riesgo de desarrollar una enfermedad coronaria del corazón.
La obesidad aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar también enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la insuficiencia cardiaca se encuentran al frente de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría en un 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares en un 35%. La incidencia de las enfermedades coronarias se dobla en sujetos con menos de 50 años que presentan un sobrepeso del 30%. El paciente con diabetes se enfrenta a una esperanza de vida reducida en un 30%. Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen aproximadamente tres veces más probabilidades que las personas sin diabetes de padecer enfermedades coronarias significativas y hasta cinco veces más probabilidades de padecer una apoplejía. Estos hallazgos enfatizan las interrelaciones ente los factores de riesgo para NIDDM y la enfermedad coronaria del corazón y el valor potencial de una estrategia integrada para la prevención de estas patologías. (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
La diabetes también está involucrada en el desarrollo de enfermedad del riñón, enfermedades de los ojos y problemas del sistema nervioso. La enfermedad del riñón, también denominada nefropatía, aparece cuando el mecanismo de filtración del riñón está dañado y se pierde proteína en la orina en cantidades excesivas y finalmente falla el riñón. La diabetes es también la causa principal del daño en la retina en la parte trasera del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con la lesión nerviosa, especialmente en las piernas y los pies, que interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a infecciones serias. Tomadas conjuntamente, las complicaciones de la diabetes son una de las causas principales de muerte de una nación.
WO 2005/007647 A1 (Arena Pharmaceuticals, Inc.) se publicó el 27 de enero del 2005. El documento describe ciertos derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos de la fórmula siguiente como moduladores del metabolismo para el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y complicaciones de los mismos, tales como diabetes y obesidad.
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Los siguientes ejemplos específicos se describen en el mismo:
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WO 2005/121121 A2 (Arena Pharmaceuticals, Inc.) se publicó el 22 de diciembre del 2005. El documento describe ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos de la siguiente fórmula como moduladores del metabolismo para el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y complicaciones de los mismos, tales como diabetes y obesidad.
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Descripción resumida de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que se unen a y modulan la actividad de un GPCR, referido aquí como RUP3, y a sus utilizaciones. El término RUP3 tal como se utiliza aquí incluye las secuencias humanas halladas en GeneBank, número de acceso AY28416, variantes alélicas naturales, ortólogos de mamíferos, y mutantes recombinantes de los mismos. Un RUP3 humano preferido para su utilización en el cribado y análisis de los compuestos de la invención se proporciona en la secuencia de nucleótidos de la Sec. ID. NO: 1 y la secuencia de aminoácidos correspondiente en Sec. ID: NO:2 que se encuentran en la publicación PCT No. WO2005/007647.
Un aspecto de la presente invención se refiere al compuesto, 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, tal como se muestra en la Fórmula (I):
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y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describen en la presente invención métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo que comprenden administrar al individuo con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en la presente invención métodos de tratamiento de la obesidad en un individuo que comprenden administrar al individuo con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en la presente invención métodos de disminución de la ingesta de alimentos de un individuo que comprenden administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en la presente invención métodos de inducción de la saciedad en un individuo que comprenden administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en la presente invención métodos de control o disminución de la ganancia de peso de un individuo que comprenden administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en la presente invención métodos de modulación de un receptor RUP3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista para el receptor RUP3.
También se describen en la presente invención métodos de modulación de un receptor RUP3 para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
También se describen en la presente invención métodos de modulación de un receptor RUP3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimentos del individuo.
También se describen en la presente invención métodos de modulación de un receptor RUP3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 induce la saciedad en el individuo.
También se describen en la presente invención métodos de modulación de un receptor RUP3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce la ganancia de peso del individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para su utilización en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para su utilización en la disminución de la ingesta de alimentos en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para su utilización en la inducción de la saciedad en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para su utilización en el control o disminución de la ganancia de peso en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su utilización en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su utilización en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En algunas realizaciones el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones el mamífero es humano.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a cuando el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el cuerpo humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el cuerpo humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el cuerpo humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglicemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es síndrome X.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos de preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
El solicitante se reserva el derecho de excluir cualquiera de los compuestos de cualquiera de las realizaciones de la invención. El solicitante se reserva adicionalmente el derecho de excluir cualquier enfermedad, patología o trastorno de cualquiera de las realizaciones de la invención.
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Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la farmacocinética del escalado de la dosis AUC frente a la dosis para 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo (es decir, el compuesto de fórmula (I)) en comparación con diferentes compuestos de RUP3, véase el Ejemplo 5 para detalles.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describe aquí en detalle utilizando los términos definidos a continuación a menos que se especifique lo contrario.
El término AGONISTA significará un grupo que interacciona y activa el receptor, tal como el receptor RUP3 e inicia una respuesta fisiológica o farmacológica característica de dicho receptor. Por ejemplo, cuando los grupos activan la respuesta intracelular después de la unión al receptor, o aumentan la unión de GTP a membranas.
El término COMPOSICIÓN significará un material que comprende por lo menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación, una Composición Farmacéutica es una Composición que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los términos CONTACTO o PONER EN CONTACTO significarán al hecho de poner juntos dos grupos indicados, ya sea en un sistema in vitro o in vivo. De este modo, "poner en contacto" un receptor RUP3 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, por ejemplo un humano, que tiene un receptor RUP3, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o una preparación más purificada que contiene un receptor RUP3.
El término "CON NECESIDAD DEL TRATAMIENTO", tal como se utiliza aquí, hace referencia al criterio del cuidador (por ejemplo, médico, enfermera, practicante, etc., en el caso de humanos; veterinarios en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) que un individuo o un animal requiere o se beneficia del tratamiento. Este criterio se realiza en base a diversos factores que son competencia de la experiencia del cuidador, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo está enfermo, o lo estará, como resultado de una enfermedad, patología o trastorno que es tratable por los compuestos de la invención. El término "tratamiento" también hace referencia a la alternativa a "profilaxis". Por lo tanto, en general, "con necesidad del tratamiento" se refiere al criterio del cuidador de que el individuo ya está enfermo; por consiguiente, los compuestos de la presente invención se utilizan para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, patología o trastorno. Además, el término también hace referencia, alternativamente, al criterio del cuidador de que el individuo enfermará. En este contexto, los compuestos de la invención se utilizan de una forma protectora o preventiva.
El término INDIVIDUO, tal como se utiliza aquí, hace referencia a cualquier animal, en una realización es un vertebrado, en otra realización es un mamífero (tanto primate como no primate), y entre los ejemplos se incluyen, pero sin limitación, vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya, otros roedores, mono y similares. En otra realización, es un humano y en ciertas realizaciones, el humano es un bebé, un niño, un adolescente o un adulto. En una realización, el paciente presenta el riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo. Un paciente que presenta el riesgo incluye, pero sin limitación, el que tiene un historial hereditario de una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo, o se encuentra en un estado de salud física que pone al paciente en riesgo de una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo. En otra realización, se ha determinado por el cuidador o alguien que actúa bajo las órdenes del cuidador que el paciente tiene una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo
Los términos INHIBIR O INHIBICIÓN, en relación con el término "respuesta", significarán que una respuesta se reduce o evita en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia de un compuesto.
Tal como se utiliza aquí, los términos MODULAR o MODULACION significarán el hecho de aumentar o disminuir la cantidad, cualidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particulares.
El término COMPOSICIÓN FARMACEUTICA significará una composición que comprende por lo menos un compuesto de la presente invención y por lo menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la materia entenderán y valorarán las técnicas apropiadas para preparar dichas composiciones.
El término CANTIDAD TERAPÉUTICAMENTE EFICAZ, tal como se utiliza aquí, hace referencia a la cantidad de un compuesto activo o de una composición farmacéutica que produce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que es buscada por el investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye una o más de las siguientes:
(1)
Prevención de la enfermedad; por ejemplo, la prevención de una enfermedad, patología o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, patología o trastorno, pero que no ha experimentado o presentado aún la patología o la sintomatología de la enfermedad,
(2)
Inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la inhibición de la enfermedad, patología o trastorno en un individuo que presenta o experimenta la patología o sintomatología de la enfermedad, patología o trastorno (es decir, la detención del desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología), y
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(3)
Mejora de la enfermedad; por ejemplo, mejora una enfermedad, patología o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, patología o trastorno (es decir, revertir/disminuir la patología y/o la sintomatología).
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Compuestos de la presente invención
El compuesto 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, tal como se muestra en la fórmula (I), es un potente agonista del receptor RUP3 y es capaz de disminuir la glucosa en sangre en el modelo oGTT. Además, el 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo también demuestra una farmacocinética del escalado de la dosis lineal.
El compuesto, 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, también muestra características mejoradas con respecto a las enzimas del citocromo P450.
Por lo tanto, la presente invención proporciona el 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo y métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor RUP3, por ejemplo, trastornos relacionados con el metabolismo y complicaciones de los mismos, tales como, diabetes y obesidad.
Un aspecto de la presente invención se refiere al compuesto 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, tal como se muestra en la fórmula (I):
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y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
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Indicaciones y métodos de tratamiento
Además de las utilizaciones beneficiosas anteriores para los compuestos de la presente invención descritos aquí, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de otras enfermedades. Entre ellas, sin limitación, las que se incluyen a continuación.
Las patologías más significativas en la diabetes Tipo II presentan una alteración en la señalización de insulina en sus tejidos diana ("resistencia a la insulina") y la incapacidad de las células productoras de insulina del páncreas de secretar una grado apropiado de de insulina en respuesta a una señal hiperglicémica. Las terapias actuales para el tratamiento de las últimas incluyen inhibidores de los canales de potasio sensibles al ATP en las células \beta que desencadenan la liberación de la insulina endógena almacenada, o la administración de insulina exógena. Con ninguna de éstas se consigue la normalización adecuada del nivel de glucosa en sangre y ambas terapias presentan el riesgo de inducir hipoglicemia. Por estas razones, ha existido un gran interés en el desarrollo de fármacos que funcionen en una acción dependiente de glucosa, es decir, potenciadores de la señalización de la glucosa. Los sistemas de señalización fisiológicos que actúan de esta manera están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP1, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a proteína G afín para estimular la producción de AMPc en las células pancreáticas \beta. El aumento del AMPc no parece dar lugar a la estimulación de la liberación de insulina durante un estado de ayuno o prepandrial. Sin embargo, se modifican una serie de dianas bioquímicas de señalización por AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible al ATP, los canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica, de forma que aumenta de manera destacada la respuesta secretora de insulina a un estímulo postpandrial de glucosa. Por consiguiente, agonistas de nuevos GPCRs de células \beta, incluyendo RUP3, con un funcionamiento similar, también estimularían la liberación de insulina endógena y consecuentemente inducirían la normalización de la glicemia en la diabetes Tipo II.
También se ha establecido que el aumento del AMPc, por ejemplo como resultado de la estimulación del GLP1, promueve la proliferación de las células \beta, inhibe la muerte de las células \beta y por tanto aumenta la masa del islote. Este efecto positivo en la masa de células \beta es de esperar que resulte beneficioso en ambos tipos de diabetes, tanto en la que se produce insulina de forma insuficiente, Tipo II, como en la Tipo I, en la que las células \beta se destruyen por una respuesta autoinmune inadecuada.
Algunos GPCRs de células \beta, incluyendo RUP3, también están presentes en el hipotálamo donde modulan el hambre, la saciedad, disminuyen la ingesta de alimentos, controlando o disminuyendo el peso y el gasto energético. Por tanto, según su función en el circuito hipotalámico, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores mitigan el hambre, inducen a la saciedad y por tanto, modulan, el peso.
También se ha establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa en otros sistemas fisiológicos. De este modo, frecuentemente se co-desarrollan múltiples estados patológicos (por ejemplo, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular en el "Síndrome X") o enfermedades secundarias que aparecen claramente de forma secundaria a la diabetes (por ejemplo, la enfermedad del riñón, la neuropatía periférica). De este modo, es de esperar que un tratamiento eficaz de la patología diabética sea a su vez beneficioso para dichos estados patológicos interconectados.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno relacionado con el metabolismo es la hiperlipidemia, la diabetes Tipo I, la diabetes mellitus Tipo II, la diabetes idiopática Tipo I (Tipo Ib), la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), la diabetes Tipo II de aparición temprana (EOD), la diabetes atípica de aparición juvenil (YOAD), la diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY), la diabetes relacionada con la malnutrición, la diabetes gestacional, la enfermedad coronaria del corazón, el accidente cerebrovascular, la restenosis después de la angioplastia, la enfermedad vascular periférica, la claudicación intermitente, el infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), la dislipidemia, la lipemia postpandrial, las patologías de alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), las patologías de la alteración de la glucosa plasmática en ayunas, la acidosis metabólica, la cetosis, la artritis, la obesidad, la osteoporosis, la hipertensión, el fallo cardíaco congestivo, la hipertrofia ventricular izquierda, la enfermedad arterial periférica, la retinopatía diabética, la degeneración macular, las cataratas, la nefropatía diabética, la glomeruloesclerosis, el fallo renal crónico, la neuropatía diabética, el síndrome metabólico, el síndrome X, el síndrome premenstrual, la enfermedad coronaria del corazón, la angina de pecho, la trombosis, la aterosclerosis, el infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, la apoplejía, la restenosis vascular, la hiperglicemia, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la resistencia a la insulina, la alteración del metabolismo de la glucosa, patologías de la alteración de la tolerancia a la glucosa, patologías de la alteración de la glucosa plasmática en ayunas, la obesidad, la disfunción eréctil, trastornos de la piel y el tejido conectivo, ulceraciones en el pie y colitis ulcerosa, la disfunción endotelial y la alteración de la distensibilidad vascular.
Composiciones farmacéuticas y sales
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, Fórmula (I), una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método de producción de una composición farmacéutica que comprende mezclar el 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método adecuado, habitualmente mezclando de manera uniforme el compuesto activo con líquidos o con portadores sólidos divididos en partículas finas, o ambos, en las proporciones requeridas, y a continuación, si es necesario, dando a la mezcla resultante la forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como agentes de unión, rellenos, agentes humectantes adecuados, lubricantes para la obtención de comprimidos y desintegradores, pueden utilizarse en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, soluciones acuosas u oleosas y jarabes. De forma alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvos secos que pueden reconstituirse, antes de su uso, con agua o con otros vehículos líquidos adecuados. Se pueden añadir a las preparaciones líquidas aditivos adicionales, tales como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluidos aceites alimentarios), conservantes, y aromatizantes y colorantes. Las formas de dosificación parenteral se pueden preparar mediante la disolución del compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y la esterilización por filtración de la solución antes de llenar y sellar un vial o ampolla apropiados. Estos son unos pocos ejemplos de los muchos métodos apropiados de preparación de formas de dosificación.
Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, a parte de los mencionados aquí, son conocidos en la técnica: por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al.).
Un compuesto de la invención, aunque es posible que, para su utilización en el tratamiento, pueda administrarse, en un uso alternativo, como una sustancia química natural o pura, es preferible presentar el compuesto o principio activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
De este modo, la invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y/o ingredientes profilácticos. El portador o portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no demasiado perjudiciales para el receptor de los mismos.
Los formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco para la absorción de una manera eficiente con una degradación mínima del fármaco. Habitualmente, los parches transdérmicos comprenden una capa impermeable de soporte, un único adhesivo sensible a la presión y una capa protectora extraíble con un envoltorio de liberación. Los expertos en la materia comprenderán y valorarán las técnicas apropiadas para la fabricación de un parche transdérmico eficaz deseado en base a las necesidades del técnico.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencionales, se pueden de este modo emplear en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en dicha forma se pueden utilizar como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con los mismos, para uso oral, o en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluido subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo proporcional con el intervalo de dosis diaria pretendida a utilizar.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, suspensión o líquido. Preferiblemente, la composición farmacéutica se fabrica en forma de unidades de dosificación que contienen una cantidad concreta del principio activo. Ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o suspensiones, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como la celulosa cristalina, derivados de la celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegrantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo se puede administrar también por inyección como una composición, en la que, por ejemplo, se pueden utilizar como portador farmacéuticamente aceptable solución salina, dextrosa o agua.
La dosis, cuando se utilizan los compuestos de la presente invención, puede variar dentro de unos límites amplios, y como es costumbre y es conocido por el médico, debe ajustarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de las condiciones del paciente, del compuesto empleado o de si se trata o se realiza la profilaxis de un estado patológico agudo o crónico o de si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, las dosis de la presente invención incluyen, pero sin limitación, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg, de 0,001 a aproximadamente 500 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg, y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. La dosis deseada se pueden presentar convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis se puede dividir más, por ejemplo, en una cantidad de administraciones discretas espaciadas aproximadamente. Dependiendo del individuo y según se estime apropiado por el médico o cuidador del paciente, puede ser necesario desviarse por arriba o por abajo con respecto a las dosis descritas aquí.
La cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se requiere para su uso en el tratamiento variará no sólo según la sal particular seleccionada, sino también según la ruta de administración, la naturaleza de la patología que se va a tratar y la edad y la condición del paciente y en último extremo, queda a discreción del médico o del clínico que asiste al paciente. En general, los expertos en la materia saben cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, habitualmente en un modelo animal, a otro, tal como uno humano. Habitualmente, los modelos animales incluyen, pero sin limitación, modelo de diabetes de roedores, tal como se describe en el Ejemplo 1, infra (así como otros modelos animales conocidos en la técnica, tales como los descritos en Reed y Scribner en Diabetes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86). En algunas circunstancias, estas extrapolaciones se pueden basar simplemente en el peso del animal en el modelo respectivo en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente con un ser humano, aunque, más frecuentemente, estas extrapolaciones no están basadas simplemente en los pesos, sino que, en cambio, incorporan una variedad de factores. Entre los factores representativos se incluyen, pero sin limitación, el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la ruta de administración, consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular utilizado, si se utiliza un sistema de liberación de fármacos, si se trata o se realiza la profilaxis de un estado patológico agudo o crónico o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. La pauta de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona según el conjunto de factores citados arriba. Por tanto, la pauta de dosificación real utilizada puede variar ampliamente y, por tanto, puede desviarse de una pauta de dosificación preferida y un experto en la materia reconocerá que la dosificación y la pauta de dosificación fuera de estos intervalos habituales se pueden evaluar y, cuando sea apropiado, se pueden utilizar en los métodos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Como será obvio para los expertos en la materia, las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, se seleccionan portadores farmacéuticamente aceptables adecuados que pueden ser, sólidos, líquidos o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvo, comprimidos, pastillas, cápsulas, píldoras, supositorios y gránulos dispersables. El portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar como agentes diluyentes, aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de los comprimidos, o material para encapsulado.
Como polvo, el portador es un sólido finamente dividido que se encuentra en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
Como comprimidos, el componente activo está mezclado con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y están compactados con la forma y tamaño deseados.
El polvo y los comprimidos pueden contener cantidades en porcentaje variables del compuesto activo. Una cantidad representativa, en polvo o comprimido, puede contener de 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento del compuesto de la invención; sin embargo, un experto en la materia sabría cuándo son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los portadores adecuados para polvos y comprimidos son el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, la manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo junto con el material encapsulante como portador que proporciona una cápsula en la que el compuesto activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador que está por tanto asociado con el mismo. De forma similar, también se incluyen píldoras y pastillas de chupar. Pueden utilizarse comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, píldoras y pastillas para chupar como formas sólidas adecuadas para la administración
oral.
Para la preparación de supositorios, se funde en primer lugar cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa de forma homogénea en el mismo por agitación. La mezcla fundida homogénea se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y así se solidifica.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores, que contienen además del principio activo, dicho portadores conocidos en la técnica por ser apropiados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o acuosa de propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas por inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución de 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean de forma convencional aceites estériles fijados como disolventes o medios de suspensión. Con este propósito, puede emplearse cualquier aceite suave fijado, incluidos monoglicéridos o diglicéridos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, son útiles en la preparación de inyectables.
Los compuestos según la presente invención pueden, por tanto, formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyecciones, por ejemplo, inyección por bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas prerellenadas, pequeños volúmenes para infusión o recipientes con multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas de suspensión, solución o emulsión en portadores oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De forma alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por el aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para la constitución con un portador adecuado, por ejemplo el agua estéril apirógena, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para su uso oral pueden prepararse por disolución o suspensión del componente activo en agua y la adición de colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas por su uso oral pueden prepararse por dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y similares.
Para la administración tópica a través de la epidermis, los compuestos según la invención se pueden formular como pomadas, cremas, lociones o parches transdérmicos.
Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de espesantes y/o agentes gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, contendrán uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, de suspensión, espesantes o colorantes.
Las formulaciones adecuadas para su administración tópica por la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y colutorios que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma de dosis única o múltiple. En el caso de un cuentagotas o pipeta, esto se puede conseguir mediante la administración al paciente de un volumen apropiado predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador esto se puede conseguir por ejemplo por medio de una bomba pulverizadora atomizante dosificada.
La administración por el tracto respiratorio también puede conseguirse por medio de una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado. Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, utilizando un pulverizador, nebulizador, nebulizador con bomba, aparato de inhalación, inhalador con dosificador, o inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención como aerosoles pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Para su preparación, por ejemplo, se pueden emplear soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas utilizando aditivos habituales, por ejemplo bencil alcohol u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para el aumento de la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes u otros, y, si es apropiado, propelentes habituales, incluyendo, por ejemplo, dióxido de carbono, CFCs, tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol puede contener también de manera conveniente un tensoactivo, tal como la lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la disposición de una válvula dispensadora.
En las formulaciones que se pretenden para la administración por el tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. Cuando se desee, se pueden emplear también formulaciones adaptadas para liberar de forma sostenida el principio activo.
De forma alternativa, los principios activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados del almidón, tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). De manera conveniente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o embalaje "blíster" a partir del cual el polvo se puede administrar por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferentemente en forma de dosificaciones unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosificaciones unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede se una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, píldora o pastilla de chupar por sí mismo, o puede ser el conjunto apropiado de alguna de éstas en forma envasada.
Los comprimidos o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa son las composiciones preferentes.
Los compuestos según la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos.
Las sales por adición de ácido pueden obtenerse como el producto directo de la síntesis del compuesto. De forma alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contiene el ácido adecuado, y la sal puede aislarse por evaporación del disolvente o separando la sal del disolvente. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con disolventes estándares de bajo peso molecular mediante los procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para la producción de una composición farmacéutica para "terapia combinada" que comprende la mezcla de por lo menos un compuesto de la presente invención junto con por lo menos un agente farmacéutico tal como se describe aquí y junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en: sulfonilureas, meglitinidos, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor-\gamma activado por proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, fibratos, que incluyen fenofibrato, bezafibrato, gemfibrocil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II y la adiponectina.
Cabe indicar que cuando los moduladores del receptor RUP3 se utilizan como principios activos en una composición farmacéutica, éstos no pretenden utilizarse únicamente en humanos, sino también en otros mamíferos no humanos. De hecho, los avances recientes en el área del cuidado de los animales hacen considerar el uso de agentes activos, tales como los moduladores del receptor RUP3, para el tratamiento de la obesidad en animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros) y moduladores del receptor RUP3 en otros animales domésticos donde no es evidente un trastorno o enfermedad (por ejemplo, animales para uso alimentario, tales como vacas, pollos, pescado, etc..). Los expertos en la materia reconocen fácilmente por la comprensión la utilidad de dichos compuestos en dichas realizaciones.
Terapia combinada
En el contexto de la presente invención, un compuesto tal como se describe aquí o la composición farmacéutica del mismo pueden utilizarse para la modulación de la actividad de las enfermedades, patologías y/o trastornos mediadas por el receptor RUP3, tal como se describen aquí. Entre los ejemplos de modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RUP3, se incluyen el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo. Los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen, pero sin limitación, hiperlipidemia, diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, y las patologías asociadas con ellas, tales como, pero sin limitación, la enfermedad coronaria del corazón, el ictus isquémico, restenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia postpandrial, las patologías de la alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), las patologías de la alteración de la glucosa plasmática en ayunas, la acidosis metabólica, la cetosis, la artritis, la obesidad, la osteoporosis, la hipertensión, el fallo cardíaco congestivo, la hipertrofia ventricular izquierda, la enfermedad arterial periférica, la retinopatía diabética, la degeneración macular, las cataratas, la nefropatía diabética, la glomeruloesclerosis, el fallo renal crónico, la neuropatía diabética, el síndrome metabólico, el síndrome X, el síndrome premenstrual, la enfermedad coronaria del corazón, la angina de pecho, la trombosis, la aterosclerosis, el infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, la apoplejía, la restenosis vascular, la hiperglicemia, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la resistencia a la insulina, la alteración del metabolismo de la glucosa, patologías de la alteración de la tolerancia a la glucosa, patologías de la alteración de la glucosa plasmática en ayunas, la obesidad, la disfunción eréctil, trastornos de la piel y el tejido conectivo, ulceraciones en el pie y colitis ulcerosa, la disfunción endotelial y la alteración de la distensibilidad vascular. En algunas realizaciones, los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen a la diabetes Tipo I, la diabetes Tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a insulina, la hiperglicemia, hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X. Otros ejemplos de la modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RUP3, incluyen el tratamiento de la obesidad y/o el sobrepeso por disminución de la ingesta de alimentos, inducción de la saciedad (es decir, sensación de plenitud), control de la ganancia de peso, disminución del peso corporal y/o afectación del metabolismo, de manera que el receptor pierda peso y/o mantenga el peso.
Aunque los compuestos de la presente invención pueden ser administrados como un único agente farmacéutico activo (es decir, monoterapia), pueden también utilizarse en combinación con otros agentes farmacéuticos (es decir, terapia combinada) para el tratamiento de las enfermedades/patologías/trastornos descritos aquí. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención incluye métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo, incluyendo un trastorno relacionado con el peso, tal como la obesidad, que comprende la administración a un individuo con necesidad de profilaxis y/o tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales tal como se describe aquí.
Los agentes farmacéuticamente adecuados que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad, tales como inhibidores de la proteína transportadora de triglicéridos microsomales/secreción de apolipoproteína-B, (apo-B/MTP), agonistas de MC-4, agonistas de colescistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la reabsorción de serotonina y norepinefrina (por ejemplo sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor adrenérgico \beta3, agonistas de la dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, antagonistas del receptor de cannabinoide 1 [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de la leptina, antagonistas de la galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorécticos (tales como, un agonista de la bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de éste, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de la orexina, antagonistas de la proteína unida a la urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar a glucagón, factores neutrotróficos ciliares (tales como Axokine^{TM} disponible de Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas humanas relacionadas con agouti (AGRP), antagonistas del receptor de la grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina 3, agonistas del receptor de la neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores del apetito (por ejemplo, bupropion).
Otros agentes antiobesidad, incluidos los agentes indicados infra, son bien conocidos, o resultarán obvios para aquellos expertos en esta materia a la luz de la presente memoria.
En algunas realizaciones, los agentes antiobesidad se seleccionan del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, y pseudoefedrina. En una realización adicional, los compuestos de la presente invención y terapias combinadas se administran conjuntamente con ejercicio y/o una dieta razonable.
Se comprenderá que el alcance de una terapia combinada de los compuestos de la presente invención con otros agentes antiobesidad, agentes anorécticos, supresores del apetito y agentes relacionados no se limita a la lista de más arriba, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento del sobrepeso y los individuos obesos.
Se comprenderá que el alcance de la terapia combinada de los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no se limita a la lista de la presente invención, supra o infra, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades, patologías o trastornos que están unidos a trastornos relacionados con el metabolismo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen métodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno, patología o complicación de las mismas tal como se describen aquí, que comprende administrar a un individuo con necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz o dosis de un compuesto de la presente invención en combinación con por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en: sulfonilureas (por ejemplo, gliburide, glipizide, glimepiride y otras sulfonilureas conocidas en la técnica), meglitínidos (por ejemplo, repaglínido, nateglínido y otros meglitínidos conocidos en la técnica), biguanidas (por ejemplo, biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina, y biguanidas conocidas en la técnica), inhibidores de \alpha-glucosidasa [por ejemplo, acarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina (nombre genérico; voglibosa), miglitol, e inhibidores de \alpha-glucosidasa conocidos en la técnica], agonistas del receptor \gamma activado por proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma) (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 y agonistas de PPAR-\gamma conocidos en la técnica), insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, rosuvastatina, pravastatina y su sal sódica, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS, e inhibidores de HMG-CoA reductasa conocidos en la técnica), fármacos que disminuyen el colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, y fibrates conocidos en la técnica; secuestradores de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril, e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina conocidos en la técnica), antagonistas del receptor de la angiotensina II [por ejemplo, losartán (y la forma de sal potásica)], antagonistas del receptor de la angiotensina II conocidos en la técnica, adiponectina, inhibidores de la síntesis de escualeno {por ejemplo, ácido (S)-\alpha-[bis[2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi] fosfinil]-3-fenoxibencenobutanosulfónico, sal monopotásica (BMS-188494) e inhibidores de síntesis de escualeno conocidos en la técnica}, y similares. En algunas realizaciones, los métodos de la presente invención incluyen compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos que se administran por separado. En realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran juntos.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden utilizarse conjuntamente con compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, agonistas de la amilina (por ejemplo, pramlintide), secretagogos de la insulina (por ejemplo, agonistas de GLP-1; exendina-4; insulinotropina (NN2211); inhibidores de la dipeptil peptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de Acil CoA colesterol acetiltransferasa (por ejemplo, Ezetimibe, eflucimibe, y compuestos similares), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimibe, pamaqueside y otros compuestos similares), inhibidores de la proteína de transporte de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-1, y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transporte de triglicéridos microsomales (por ejemplo, implitapide y compuestos similares), moduladores del colesterol (por ejemplo, NO-1886 y compuestos similares), moduladores del ácido biliar (por ejemplo, GT103-279 y compuestos similares), moduladores del mecanismo de señalización de la insulina, como inhibidores de proteínas tirosina fosfatasas (PTPasas), compuestos miméticos de moléculas no pequeñas, e inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato-amidotransferasa (GFAT), compuestos que influyen en una producción hepática de glucosa desregulada, como inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), inhibidores de fructosa-1,6-bifosfatasa (F-1,6-BPasa), inhibidores de la glicógeno fosforilasa (GP), antagonistas del receptor del glucagón e inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK), potenciadores de la sensibilidad a insulina, potenciadores de la secreción de insulina, inhibidores de vaciado gástrico, antagonistas \alpha_{2}-adrenérgicos y agonistas del receptor X retinoide (RXR).
Según la presente invención, la combinación se puede utilizar mediante la mezcla de los respectivos componentes activos, un compuesto de la presente invención y agente farmacéutico, juntos o de manera independiente, con un portador, excipiente, aglutinante, diluyente, etc. fisiológicamente aceptables, tal como se describe aquí más arriba, y la administración de la mezcla o mezclas tanto en forma oral como no, como una composición farmacéutica. Cuando un compuesto o una mezcla de compuestos de la presente invención se administran como una terapia combinada con otro compuesto activo, los agentes terapéuticos se pueden formular como una composición farmacéutica separada proporcionada al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una única composición.
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Otras utilidades
Otro objetivo de la presente invención se refiere a compuestos marcados radioactivamente que serían útiles no solamente para la obtención de imágenes radiográficas, sino también en ensayos, tanto in vivo como in vitro, para la localización y la cuantificación del receptor RUP3 en muestras de tejidos, incluido en humanos, y para la identificación de ligandos del receptor RUP3 por inhibición de la unión del compuesto marcado radioactivamente. Además también es objetivo de esta invención desarrollar nuevos ensayos para el receptor RUP3 que comprenden dichos compuestos marcados radioactivamente.
La presente invención abarca un compuesto marcado isotópicamente de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos "marcados isotópicamente" o "marcados radioactivamente" son aquéllos que son idénticos a los compuestos descritos aquí, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico hallado habitualmente en la naturaleza (es decir, natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, ^{2}H (también escrito como D de deuterio), ^{3}H (también escrito como T de tritio), ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, ^{18}F, ^{35}S, ^{36}Cl, ^{82}Br, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I. El radionucleido que se incorpora en los presentes compuestos marcados radioactivamente dependerá de la aplicación específica de este compuesto marcado radioactivamente. Por ejemplo, para el marcaje in vitro del receptor RUP3 y ensayos de competición, los compuestos que incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{82}Br, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S serán generalmente los más útiles. Para aplicaciones de imágenes radiográficas ^{11}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br o ^{77}Br serán generalmente los más útiles.
Se comprende que "marcado radioactivamente" o "compuesto marcado" es un compuesto de la presente invención que ha incorporado al menos un radionucleido; en algunas realizaciones el radionucleido se selecciona del grupo que consiste en: ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en compuestos y/o substratos en ensayos de distribución en tejidos. En algunas realizaciones, los isótopos ^{3}H y/o ^{14}C radionucleidos son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio (es decir, ^{2}H), puede representar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumenta la vida media in vivo o se reduce el requerimiento de dosis) y, por tanto, puede ser preferible en determinadas circunstancias. Los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente se pueden preparar en general siguiendo los procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas supra y Ejemplos infra mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. Otros procedimientos sintéticos que son útiles se discuten aquí infra. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la presente invención pueden ser el isótopo natural más habitual de dichos átomos o el isótopo radioactivo más raro o el isótopo activo no radioactivo.
Los métodos sintéticos para la incorporación de radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Estos métodos sintéticos se pueden utilizar para un intermedio o el compuesto final, por ejemplo, incorporando niveles de actividad de tritio en compuestos de la presente invención, tal como se indica a continuación:
A.
La reducción catalítica con gas tritio - Este procedimiento produce normalmente productos de actividad específica elevada y requiere precursores halogenados o insaturados.
B.
La reducción con Borohidruro sódico [^{3}H] - Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contengan grupos funcionales reducibles, tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C.
La reducción con hidruro de litio y aluminio [^{3}H] - Este procedimiento produce productos en casi todas las actividades específicas teóricas. Requiere también precursores que contengan grupos funcionales reducibles, tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D.
El marcaje por exposición a gas tritio - Este procedimiento implica la exposición de precursores que contengan protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E.
La N-metilación con yoduro de metilo [^{3}H] - Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos (^{3}H) O-metil o N-metil mediante tratamiento de los precursores apropiados con yoduro de metilo (^{3}H) con una actividad específica elevada. Este procedimiento, en general, permite actividades específicas más elevadas, tales como, por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
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Un compuesto marcado radioactivamente del receptor RUP3 de la presente invención puede usarse para un ensayo de cribado en la identificación/evaluación de compuestos. En términos generales, un compuesto sintetizado de nuevo o identificado (es decir, compuesto analizado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión del "compuesto marcado radioactivamente" de la presente invención al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto analizado por competir con el "compuesto marcado radioactivamente" de la presente invención por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor RUP3. En una realización, el compuesto marcado tienen una IC_{50} menor que aproximadamente 500 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene una IC_{50} menor que aproximadamente 100 \muM en todavía otra realización el compuesto marcado tiene una IC_{50} menor que aproximadamente 10 \muM, en todavía otra realización el compuesto marcado tiene una IC_{50} menor que aproximadamente 1 \muM, en todavía otra realización el inhibidor marcado tiene una IC_{50} inferior a aproximadamente 0,1 \muM, en todavía otra realización el inhibidor marcado tiene una IC_{50} inferior a aproximadamente 0,01 \muM y en todavía otra realización el inhibidor marcado tiene una IC_{50} inferior a aproximadamente 0,001 \muM,
Como se apreciará, las etapas de los métodos de la presente invención no necesitan ser realizadas un número de veces concreto o en una secuencia concreta. Los objetivos, ventajas, y nuevas características adicionales de esta invención serán evidentes para los expertos en la materia después de examinar los siguientes ejemplos, que pretenden ser ilustrativos y no limitantes.
Ejemplos Ejemplo 1 Efectos in vivo de un agonista de RUP3 en la homeostasis de glucosa en ratas Procedimiento general - Teste de tolerancia oral a la glucosa (oGTT)
Se pusieron en ayunas ratas macho Sprague Dawley (Harlan, San Diego, CA) que pesaban aproximadamente 350-375 g durante 16 horas y se agruparon al azar (n=6) para recibir un agonista de RUP3 a 0,3, 3 ó 30 mg/kg. Los compuestos se liberaron oralmente mediante una aguja de sonda (p.o., volumen 2 mL/kg). A tiempo 0, se evaluaron los niveles de glucosa en sangre utilizando un glucómetro (Accu-Chek Advantage, Roche Diagnostics), y se les administró a las ratas vehículo (hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20%) o el compuesto de análisis. Treinta minutos después de la administración del compuesto de análisis, se evaluaron de nuevo los niveles de glucosa en sangre, y se les administró a las ratas dextrosa de forma oral a una dosis de 3g/kg. A continuación, se tomaron mediciones de glucosa en sangre a los 30 min, 60 min, y 120 min después de este tiempo. El agonista de RUP3, 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo [Fórmula (I)], mostraron una inhibición en porcentaje promedio del 60% de alteración de glucosa, promediada en seis animales en el grupo de tratamiento. Esto demuestra que el agonista de RUP3, 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, disminuyó el nivel de glucosa en sangre después de desafío con glucosa.
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Ejemplo 2 Ensayo de unión al receptor
Además de los métodos descritos aquí, otro método para evaluar un compuesto de análisis es mediante la determinación de las afinidades de unión con el receptor RUP3. Este tipo de ensayo requiere generalmente un ligando marcado radioactivamente del receptor RUP3. En ausencia de ligandos conocidos para el receptor RUP3 y de radiomarcadores, pueden marcarse compuestos de Fórmula (I) con un radioisótopo y utilizarse en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto análisis por el receptor RUP3.
Un compuesto RUP3 marcado radioactivamente de Fórmula (I) puede utilizarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto de nueva síntesis o identificación (es decir, un compuesto de análisis) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión del "compuesto marcado radioactivamente de Fórmula (I)" con el receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad para competir con el "compuesto marcado radioactivamente de Fórmula (Ia)" o el ligando de RUP3 marcado radioactivamente por la unión con el receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión del compuesto de análisis con el receptor RUP3.
Protocolo de ensayo para la determinacion de la unión del receptor por RUP3 A. Preparación del receptor RUP3
Se desarrollaron en placas células 293 (de riñón humano, ATCC) transfectadas transitoriamente con 10 \mug de receptor RUP3 humano y 60 \mul de Lipofectamina (por placa de 15 cm), durante 24 horas (75% de confluencia) con un cambio de medio y se extrajo 10 ml/placa de tampón Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). A continuación, las células se centrifugaron en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, el residuo celular se resuspendió en Hepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4 y se homogeneizó con un homogenizador Dounce de 50 ml y se centrifugó de nuevo. Después de extraer el sobrenadante, los residuos celulares se guardaron a -80ºC, hasta su utilización en un ensayo de unión. Cuando se utilizaron en el ensayo, las membranas se descongelaron en hielo durante 20 minutos y a continuación se añadieron 10 ml de tampón de incubación (Hepes 20 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4). A continuación, se agitaron las membranas para resuspender el residuo de membranas crudas y se homogeneizaron con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos ajustado a velocidad 6. La concentración de proteína de membrana se determinó utilizando el ensayo de proteínas de Bradford BRL.
B. Ensayo de unión
Para una unión total, un volumen total de 50 \mul de membranas diluidas adecuadamente (diluidas en tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM; 5-50 \mug de proteína) se añadió a placas de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos seguido de la adición de 100 \mul de tampón de ensayo y 50 \mul de ligando de RUP3 marcado radioactivamente. Para una unión no específica, se añadieron 50 \mul de tampón de ensayo en lugar de 100 \mul y se añadieron 50 \mul de RUP3 10 \muM frío antes de añadir los 50 \mul del ligando de RUP3 marcado radioactivamente. A continuación, las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se terminó filtrando las placas de ensayo a través de una placa de filtración Microplate Devices GF/C Unifilter con un recogedor de placas de 96 pocillos Brandell seguido de un lavado con Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contenía NaCl al 0,9%. A continuación, se selló la base de la placa de filtración, se añadieron 50 \mul de Optiphase Supermix a cada pocillo, se selló la parte superior de las placas y se contaron las placas en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para estudios de competición del compuesto, en lugar de añadir 100 \mul de tampón de ensayo, se añadieron 100 \mul del compuesto de análisis diluido apropiadamente a los pocillos adecuados seguido de la adición de 50 \mul de ligando de RUP3 marcado radioactivamente.
C. Cálculos
Los compuestos de análisis se ensayaron inicialmente a 1 y 0,1 \muM y a continuación en un intervalo de concentraciones elegido de modo que la dosis media causara aproximadamente una inhibición del 50% de la unión del ligando RUP3 marcado radioactivamente (es decir, IC_{50}). La unión específica en ausencia del compuesto de análisis (B_{0}) es la diferencia de la unión total (B_{T}) menos la unión no específica (NSB) y de igual modo la unión específica (en presencia del compuesto de análisis) (B) es la diferencia de la unión por desplazamiento (B_{D}) menos la unión no específica (NSB). La IC_{50} se determinó a partir de una curva de respuesta de inhibición, gráfico de logit-log del % B/B_{0} vs. Concentración del compuesto de análisis.
K_{i} se calculó por la transformación de Cheng y Prustoff:
K_{i}=IC_{50}/(1+[L]/K_{D})
donde [L] es la concentración de un ligando de RUP3 marcado radioactivamente utilizado en el ensayo y KD es la constante de disociación de un Ligando de RUP3 marcado radioactivamente determinado independientemente en las mismas condiciones de unión.
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Ejemplo 3
Los compuestos de la presente invención y su síntesis se ilustran en detalle en los ejemplos siguientes. Dichos ejemplos se proporcionan para definir con mayor detalle la invención sin, sin embargo, limitar la invención a las partículas de estos ejemplos. Los compuestos descritos aquí se denominan de acuerdo con el CS Chem Draw Ultra version 7.01.1. En algunos casos, se utilizan nombres comunes y se sobreentenderá que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia.
Química: El espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN ^{1}H) se registró en un equipo Varina Mercury Vx-400 equipado con una sonda autoajustable de 4 núcleos y un gradiente z o un Bruker Avance-400 equipado con un QNP (Quad Nucleus Probe) o un BBI (Broad Band Inverse) y un gradiente z. Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm) con la señal del disolvente residual utilizada como referencia. Las abreviaciones RMN que se utilizan son las siguientes: s= singulete, d= doblete, t= triplete, q=cuarteto, m=multiplete; br=amplio. Las radiaciones de microondas se llevaron a cabo utilizando el Sintetizador Emyrs (Personal Chemistry). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en gel de sílice 60F_{254} (Merck), la cromatografía en capa fina preparatoria (TLC prep) se realizó en placas 60 A 1 mm de gel de sílice PK6F (Whatman), y se llevó a cabo una cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando Kiesselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se llevó a cabo al vacío en un evaporador rotatorio Buchi. Se utilizó un Celite 545® durante las filtraciones con paladio.
Especificaciones de LCMS: 1) PC: bombas de HPLC:LC-10AD VP, Shimadzu Inc., controlador de sistema HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc., Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc., Dispensador automático de muestras: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masas: API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Programa: Analyst 1.2.2) Mac: bombas HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc., controlador de sistema HPLC: SSCL-10A VP, Shimadzu Inc., detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Dispensador automático de muestras: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de Masas: API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex programa: Masschrom 1.5.2.
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Ejemplo 3.1
Preparación de 5-Metoxipirimidina-4,6-diol 
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8
Se secó a 100ºC y se enrió hasta 25ºC en N_{2} un matraz de base redonda con tres bocas de 2 litros equipado con un agitador mecánico y condensador de reflujo. Se añadió metanol (260 mL) seguido de una solución de metóxido sódico en metanol (25% en peso, 670 mL, 3,10 mol). La solución resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió metoximalonato de dimetilo (151 g, 0,930 mol) en una parte, seguido de acetato de formamidina (100 g, 0,96 mol). La temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. A continuación, la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 30 min, y se puso a reflujo durante 1 h. La suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC y se detuvo con HCl concentrado (250 mL) durante 30 min, tiempo durante el cual la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. Se continuó la agitación a 5ºC durante 30 min. A continuación, se filtró la suspensión. La torta del filtrado se resuspendió en agua (1000 mL) y se puso a reflujo hasta obtener una solución casi transparente. La solución se filtró en caliente. El filtrado se enfrió hasta 0-5ºC y se agitó durante 1 h. Se recogió el precipitado sólido mediante filtración, se lavó con metanol frío (500 mL) y se secó en un horno al vacío a 50ºC durante 1 h para producir el compuesto del título (96,2 g, 73% de rendimiento) como un sólido blanco. La masa exacta calculada para C_{5}H_{6}N_{2}O_{3}: 142,0, LCMS m/z = 143,2 (M+H+); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,63 (s, 3 H), 7,81 (s, I H), 11,75 (br s, 2 H).
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Ejemplo 3.2
Preparación de 4,6-Dicloro-5-metoxipirimidina
9
Se calentó hasta 100-105ºC una suspensión de 5-metoxipirimidina-4,6-diol (96,0 g, 676 mmol) y trietilamina (95,0 mL, 680 mmol) en tolueno anhidro (1,2 L), y se añadió una solución de POCl_{3} (140 mL, 1,5 mol) en tolueno anhidro (200 mL) durante 30 min. La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora y se enfriaron hasta temperatura ambiente. Se decantó la capa de tolueno y se añadió hielo. La capa oscura más pesada se separó, se añadió más hielo y se extrajo la mezcla con tolueno (2 X 200 mL). Se combinaron los extractos de tolueno y se descartó la fase acuosa. A continuación, se lavó el extracto orgánico con NaHCO_{3} saturado (2 X 300 mL), solución saturada de cloruro sódico (400 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para producir el compuesto del título (103,4 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,00 (s, 3 H), 8,55 (s, 1 H).
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Ejemplo 3.3
Preparación de 4-Hidroxi-piperidina-1-carboxilato de isopropilo 
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10 
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Se enfrió hasta 10ºC en N_{2} una solución agitada magnéticamente de 4-hidroxipiperidina (70,3 g, 695 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (105 mL, 600 mmol) en diclorometano (1,0 L). Se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de isopropilo (1,0 M en tolueno, 580 mL, 580 mmol) durante 2 h, manteniendo la temperatura de 10-15ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales y, a continuación, se extrajo con 1 N HCl (1,2 L). El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, y se extrajo el disolvente a presión reducida para producir el compuesto del título (90,3 g, 83% de rendimiento) como un aceite de color de paja pálido. Masa exacta calculada para C_{9}H_{17}NO_{3}: 187,1, Hallada: LCMS m/z = 188,2 (M+H+), 210,3 (M+Na+); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,47 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 3,86 (m, 3 H), 4,90 (m, 1 H).
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Ejemplo 3.4
Preparación de 4-(6-Cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato de isopropilo 
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11
Se enfrió hasta 5ºC en N_{2} una solución de 4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de isopropilo (71,0 g, 380 mmol) y 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina (71,6 g, 400 mmol) en THF anhidro (1 L). Se añadió gota a gota durante 1 hora una solución de t-butóxido de potasio (1,0 M en THF, 380 mL, 380 mmol). La temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 10ºC durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a 5-10ºC durante 1 h, se detuvo con NH_{4}Cl saturado (200 mL), y se diluyó con éter (1 L) y agua (1 L). Se separó la fase acuosa y se descartó. Se lavó el extracto orgánico con una solución saturada de cloruro sódico (800 mL), se secó sobre MgSO4, y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en hexano (400 mL) y se filtró sobre Celite^{TM} para eliminar una pequeña cantidad de sólido marrón. El disolvente se extrajo del filtrado para producir un aceite ámbar pálido que cristalizó gradualmente para producir el compuesto del título (130 g, 98,6% de rendimiento) como un sólido ámbar pálido. Masa exacta calculada para C_{14}H_{2}OClN_{3}O_{4}: 329,1, Hallada: LCMS m/z = 330,2 (M+H+), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,82 (m, 2 H), 2,02 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,95 (m, 1 H), 5,39 (m, I H), 8,27 (s, 1 H).
Ejemplo 3.5
Preparación de 4-[6-(6-Bromo-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo 
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12 
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Se calentó bajo radiación de microondas a 120ºC durante 2 h una mezcla de 4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato de isopropilo (712 mg, 2,20 mmol), 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (445 mg, 2,40 mmol), acetato de paladio (25 mg, 0,11 mmol), 2-(di-tbutilfosfino) bifenilo (65 mg, 0,22 mmol) y tert-butóxido sódico (315 mg, 3,30 mmol) en dioxano (15 mL). La mezcla se purificó por HPLC para producir el compuesto del título (sal de TFA, 104 mg, 8% de rendimiento) como un aceite. Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}BrN_{5}O_{4}: 479,1, Hallada: LCMS m/z = 480,0 (M+H+); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, 6 H), 1,84-1,87 (m, 2 H), 2,02-2,08 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 3,40-3,47 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,77-3,82 (m, 2 H), 4,93-4,97 (m, 1 H), 5,41-5,43 (m, 1 H), 7,44-7,46 (m, 1 H), 7,91-7,93 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,70 (s br, 1 H).
Ejemplo 3.6
Preparación de 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin4-iloxi]-piperidina-1- carboxilato de isopropilo (Método 1) 
\vskip1.000000\baselineskip
13
Se calentó a 150ºC durante 2 h una mezcla de 4-[6-(6-bromo-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo (496 mg, 1,03 mmol), 1H-1,2,4-triazol (59 mg, 0,86 mmol), yoduro de cobre (I) (8,2 mg, 0,040 mmol), fosfato de potasio (384 mg, 1,80 mmol), y N^{1},N^{2}-dimetiletano-1,2-diamina (0,02 ml, 0,17 mmol) en DMF (4 mL). La mezcla se purificó por HPLC. Las fracciones recogidas se combinaron y extrajeron con diclorometano/1 M NaOH. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de etanol para producir el compuesto del título (58 mg, 14%) como sólido. Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}N_{8}O_{4}: 468,2, Hallada: LCMS m/z = 469,5 (M+H+); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (d, J = 6,32 Hz, 6 H); 1,82-1,85 (m, 2 H), 2,02-2,06 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 3,38-3,45 (m, 2 H), 3,79-3,80 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 4,95 (sept, J = 6,32 Hz, 1 H), 5,37-5,39 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 9,12 (s, 1 H).
Ejemplo 3.7
Preparación de 2-Metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamina (Método 1) 
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14 
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Se calentó a 110ºC durante 66 h una mezcla de 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (20,4 g, 109 mmol), 1H-1,2,4-triazol (6,28 g, 91,0 mmol), yoduro de cobre (I) (866 mg, 4,55 mmol), fosfato de potasio (40,5 g, 191 mmol), y N^{1},N^{2}-dimetiletano-1,2-diamina (1,96 ml, 18,2 mmol) en DMF (200 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo/H_{2}O seis veces. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1 a 0:1, v/v). Las fracciones recogidas se concentraron y se purificaron posteriormente mediante recristalización a partir de etanol para producir el compuesto del título (8,72 g, 54%) como un sólido marrón. Masa exacta calculada para C_{8}H_{9}N_{5}: 175,1, Hallada: LCMS m/z = 176,3 (M+H+); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,44 (s, 3 H), 3,75 (s, 2 H), 7,09 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1 H).
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Ejemplo 3.8
Preparación de 2-Metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamina (Método 2)
Etapa A
Preparación de 2-Metil-3-nitro-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridina 
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15 
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Se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas una mezcla de 6-bromo-2-metil-3-nitropiridina (5,0 g, 23 mmol), 1H-1,2,4-triazol (1,6 g, 23 mmol), y carbonato de potasio (3,2 g, 23 mmol) en DMSO (10 mL). La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (1 L) y se agitó hasta que se fundió el hielo. La solución enfriada en hielo se filtró para producir el compuesto del título (3,4 g, 72%) como sólido púrpura oscuro. Masa exacta calculada para C_{8}H_{7}N_{5}O_{2}: 205,1, Hallada: LCMS m/z = 206,2 (M+H+).
\newpage
Etapa B
Preparación de 2-Metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamina
16
A una suspensión de zinc en polvo (6,80 g, 104 mmol) y una solución acuosa de cloruro de amonio 2 M (52 mL), 2-metil-3-nitro-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridina (4,30 g, 20,8 mmol) en acetato de etilo (70 mL) se añadió gota a gota a 0ºC a través de un embudo de adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y se filtró a través de Celite^{TM}. A continuación, se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de etanol para producir el compuesto del título como un sólido marrón (rendimiento). Masa exacta calculada para C_{8}H_{9}N_{5}: 175,1, Hallada: LCMS m/z = 176,3 (M+H+); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3 H), 5,39 (s, 2H), 7,14 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H).
Ejemplo 3.9
Preparación de 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1- carboxilato de isopropilo (Método 2)
17
Se calentó a 90ºC durante 2 h una mezcla de 4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato de isopropilo (13,7 g, 41,5 mmol), 2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamina (8,10 g, 46,2 mmol), acetato de paladio (97,7 mg, 0.435 mmol), 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (309 \mul, 0,870 mmol) y tert-butóxido sódico (10,0 g, 104 mmol) en dioxano (200 ml). La mezcla cruda se extrajo con acetato de etilo/H_{2}O y se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1, v/v). Las fracciones recogidas se concentraron y se purificaron posteriormente mediante recristalización a partir de etanol para producir el compuesto del título (9,60 g, 46%) como un sólido blanco. Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}N_{8}O_{4}: 468,2, Hallada: LCMS m/z = 469,5 (M+H+); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (d, J = 6,32 Hz, 6 H), 1,82-1,85 (m, 2 H), 2,02-2,06 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 3,38-3,45 (m, 2 H), 3,79-3,80 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 4,95 (sept, J = 6,32 Hz, 1 H), 5,37-5,39 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 9,12 (s, 1 H).
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Ejemplo 4 Protocolo para Dosis-Respuesta de RUP3 en Melanóforos
Los melanóforos se mantuvieron en cultivo tal como se describió por Potenza, M. N. y Lerner, M.R., en Pigment Cell Research, vol. 5, 372-378, 1992 y se transfectaron con el vector de expresión de RUP3 (pCMV) mediante electroporación. Después de la electroporación, las células transfectadas se emplacaron en placas de 96 pocillos para el ensayo. A continuación, las células se dejaron crecer durante 48 horas con el fin de recuperarse del procedimiento de electroporación y alcanzar niveles máximos expresión del receptor.
En el día del ensayo, el medio de crecimiento de las células se reemplazó con tampón sin suero que contenía melatonina 10 nM. La melatonina actúa a través de un GPCR acoplado a Gi endógena en los melanóforos para disminuir los niveles de AMPc intracelular. En respuesta a la disminución de los niveles de AMPc, los melanóforos translocan su pigmento al centro de las células. El efecto neto de esto es una disminución significativa en la lectura de la absorbancia de la monocapa celular en el pocillo, cuantificada a 600-650 nM.
Después de una hora de incubación con melatonina, las células se transformaron en agregados completamente pigmentados. En este punto se recogió la lectura de la absorbancia en la línea base. A continuación, se añadieron diluciones en serie de los compuestos de análisis a la placa y los compuestos que estimulaban RUP3 produjeron un aumento de los niveles de AMPc intracelular. En respuesta a estos niveles aumentados de AMPc, los melanóforos retornaron su pigmento a la periferia de la célula. Después de una hora, las células estimuladas estaban totalmente dispersadas en el pigmento. La monocapa celular en el estado disperso absorbe mucha más luz en el intervalo de 600-650 nm. El aumento cuantificado en la absorbancia comparado con la lectura de la línea base permite cuantificar el grado de estimulación del receptor y representar una curva dosis-respuesta.
El compuesto 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, tal como se muestra en la Fórmula (I), es un potente agonista de receptor RUP3 en un conjunto de especies diferentes, EC_{50} = 2 nM (humano), 4 nM (perro), 57 nM (ratón), y 81 nM (rata).
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Ejemplo 5 Estudio PK dosis-intervalo de rata para 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo. Animal, formulación de compuestos, dosificación, y recogida de muestras de sangre
Las ratas SD macho (250-300 g) se adquirieron del Charles River Laboratory; tras la recepción, los animales se colocaron en un ciclo de luz-oscuridad (6:30 am - 6:30 pm luces encendidas). Se les permitió un acceso ad libitum al agua y a 4 piezas de comida diarias (Purina Meals Rodent Diet, Product Number 5001).
Se prepararon formulaciones de compuestos de la siguiente manera: La formulación por inyección IV se preparó en hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20% con una concentración de 0,667 mg/mL. Las formulaciones PO se prepararon en hidroxipropil metilcelulosa al 0,5% con concentraciones de 0,3, 3, y 30 mg/Kg. El volumen de dosificación para inyecciones IV fue de 3 mL/Kg y para la administración PO fue de 10 mL/Kg. Se utilizaron cuatro ratas para cada grupo de dosificación. La dosis de la inyección IV fue de 2 mg/kg y la dosis de PO fue de 3, 30, ó 300 mg/Kg, respectivamente.
Todas las ratas (4 ratas por grupo, enjauladas individualmente) se dejaron en ayunas durante la noche antes de la fase en vivo. A la mañana siguiente, las ratas recibieron una inyección IV (a través de una inyección en la vena de la cola) o una dosis en sonda del compuesto empezando a las 8 am (IV) y 9 am (PO). A continuación, se hizo un sangrado orbital a cada rata a 0,085, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, y 24 horas (IV) o 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, y 24 horas (PO) para recoger las muestras de sangre para análisis PK.
Las muestras de sangre se recogieron a través del sangrado orbital en tubos que contenían EDTA, 0,25 ml de sangre por cada vez. Estas muestras se pusieron en hielo y en las dos horas siguientes se preparó plasma mediante la centrifugación a 3.000 rpm durante 30 min a 4ºC. Se transfirieron 100 \mul de plasma en una caja de 96 tubos para análisis PK.
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Análisis de muestras
Se prepararon muestras de sangre de la siguiente manera. Se añadieron doscientos microlitros de acetonitrilo que contenían un patrón interno a 100 \mul de plasma para precipitar proteínas. Las muestras se centrifugaron a 3000 g durante 5 minutos y se extrajo el sobrenadante para un análisis mediante LC-MS-MS. Los patrones de calibración y las muestras del control de calidad se prepararon mediante la adición de un volumen conocido de solución patrón madre (50% metanol, 50% H_{2}O) directamente a muestras de plasma como blancos y se trataron de manera idéntica a muestras recogidas de plasma. Los patrones de calibración se prepararon habitualmente en el intervalo de 2,0 ng/mL a 10 \mug/mL con regresión lineal para la cuantificación. Estas etapas de preparación de muestras se automatizaron utilizando un terminal de manipulación de líquidos (Tomtec Quadra 96) en el formato de 96 pocillos. Se realizó el análisis LC de fase inversa-MS-MS utilizando una reacción múltiple o una monitorización de iones seleccionados para la detección de iones característicos para cada fármaco candidato y el patrón interno fue propanolol para iones positivos o cloramfenicol para iones negativos.
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Interpretación de los datos
Los resultados se calcularon mediante un análisis no compartimental utilizando WinNonlin Pro versión 3.1 en base a los perfiles de concentración en plasma - tiempo para animales individuales. Los niveles en plasma se determinaron tal como se ha descrito anteriormente y se comparó el área bajo la curva de concentración para oral e intravenosa vs. tiempo (AUC se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal hasta la última concentración medible y, a continuación, se extrapoló hasta el infinito) para determinar el % de biodisponibilidad (%F) mediante la siguiente fórmula: Dosis (IV)*AUC (oral)/Dosis (oral)*AUC (IV).
Puede haber una variación significativa entre los animales individuales y el método analítico y dicha variación se puso de manifiesto mediante el % CV. AUMC fue el primer momento estadístico del AUC y se utilizó para calcular el tiempo de residencia promedio (MRT= AUMC/AUC), que era el tiempo promedio que el compuesto estaba en el animal. La C_{max} representada la concentración máxima observada, el T_{max} era el tiempo el alcanzar dicha concentración máxima y el T_{1/2} era la vida media terminal calculada del compuesto en el plasma utilizando la pendiente de una representación logarítmica de la concentración vs. tiempo si hubiera puntos de datos suficientes de la fase de eliminación (como mínimo tres puntos de datos en la fase terminal excluyendo la C_{max}). La depuración sistémica (CL=Dosis(IV)/AUC(IV)) era el volumen de fluido (que contenía el compuesto) del que se extraía completamente el compuesto por unidad de tiempo. El volumen de distribución en estado estacionario (Vss=CL*MRT) era el grado de distribución de un fármaco del plasma en los tejidos en estado estacionario.
El agonista de RUP3, 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, mostró esencialmente una farmacocinética en escalado lineal de la dosis, véase la figura 1.
Los datos numéricos asociados con cada uno de los compuestos mostrados en la figura 1 se pueden encontrar en la tabla siguiente.
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Farmacocinética del escalado de la dosis AUC vs. Dosis
18 
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También se muestra en la figura 1 el Compuesto A [es decir, 4-[1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo] que se describe en el género que se encuentra en la PCT/US2004/022417; el Compuesto B [es decir, (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina] que se describe en el género que se encuentra en la PCT/US2004/022327; el Compuesto C [es decir, 4-[6-(6-Metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo] que se describe en el género que se encuentra en la PCTUS/2006/
000567; el Compuesto D [es decir, 4-[6-(6-Metanosulfonil-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo] que se describe en el género que se encuentra en la PCTUS/2006/000567; el Compuesto E [es decir, 4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metilpirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo] que se describe en el género que se encuentra en la PCT/US20041022327; el Compuesto F que se describe en el género que se encuentra en la PCT/US2004/001267; y el Compuesto G [es decir, {6-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metoxi-pirimidin-4-il}-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-il)-amina] que se describe en el género que se encuentra en la PCTUS/20061000567.
Aunque los agonistas de RUP3 pueden ser útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de un conjunto de trastornos relacionados con el metabolismo tal como se describen aquí, los compuestos que muestran propiedades farmacocinéticas de escalado lineal de la dosis, tales como 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, son particularmente beneficiosos por una serie de razones. Por ejemplo, los compuestos con una relación lineal de exposición vs. dosis presentan las siguientes ventajas:
Los parámetros farmacocinéticos son más predecibles cuando se administran dosis diferentes o cuando el fármaco se administra a través de diferentes rutas de administración o como dosis individuales o múltiples. Los pacientes tienen menos probabilidades de sufrir una sobredosis cuando se incrementan ligeramente las dosis.
Estos compuestos presentan una mayor absorción y pueden tener una mayor biodisponibilidad oral. Un fármaco no lineal puede presentar una menor biodisponibilidad oral debido a diversas posibles razones que incluyen la concentración del fármaco próxima al límite de solubilidad del fármaco en el tracto GI, o un sistema de transporte saturable para la absorción.
Durante el desarrollo preclínico del fármaco, estos compuestos serán capaces de conseguir una exposición elevada cuando se dosifica a dosis más elevadas.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.
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Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 2005007647 A1 [0018]
\bullet WO 2005121121 A2 [0020]
\bullet WO 2005007647 A [0021]
\bullet US 2004022417 W [0166]
\bullet US 2004022327 W [0166]
\bullet US 20041022327 W [0166]
\bullet US 2004001267 W [0166]
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Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción
\bulletRotwein, R. et al. N. Engl. J. Med., 1983, vol. 308, 65-71 [0008]
\bulletRimoin, D. L. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 1996, vol. 1, 1401-1402
\bullet Le Stunff et al. Diabetes, 1989, vol. 43, 696-702 [0012]
\bulletPederson, P. Diab. Metab. Rev., 1989, vol. 5, 505-509 [0012]
\bulletBrancati, F. L. et al. Arch. Intern. Med., 1999, vol. 159, 957-963 [0012]
\bulletHill, J. O. et al. Science, 1998, vol. 280, 1371-1374 [0012]
\bulletPerry, I. J. et al. BMJ, 1995, vol. 310, 560-564 [0016]
\bullet Remington, The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, 2000 [0070]
\bulletReed; Scribner. Diabetes, Obesity and Metabolism, 1999, vol. 1, 75-86 [0077]
\bulletPotenza, M. N.; Lerner, M. R. Pigment Cell Research, 1992, vol. 5, 372-378 [0153]

Claims (16)

1. Compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:
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19 
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2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
3. Método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
5. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
6. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglicemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia, o el síndrome X.
7. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de la diabetes tipo II.
8. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de la dislipidemia.
9. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de la obesidad.
10. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de:
disminuir la ingesta de alimentos de un individuo o
inducir la saciedad en un individuo; o
controlar o disminuir la ganancia de peso de un individuo.
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11. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
12. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglicemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia, o el síndrome X.
13. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo II.
14. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia.
15. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
16. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para:
disminuir la ingesta de alimentos de un individuo o
inducir la saciedad en un individuo; o
controlar o disminuir la ganancia de peso de un individuo.
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