ES2317507T3 - Sales de ocaperidona y composiciones farmaceuticas que contienen la misma. - Google Patents
Sales de ocaperidona y composiciones farmaceuticas que contienen la misma. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2317507T3 ES2317507T3 ES06710597T ES06710597T ES2317507T3 ES 2317507 T3 ES2317507 T3 ES 2317507T3 ES 06710597 T ES06710597 T ES 06710597T ES 06710597 T ES06710597 T ES 06710597T ES 2317507 T3 ES2317507 T3 ES 2317507T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- salt
- ocaperidone
- pyroglutamic
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Una sal de ocaperidona, donde ésta presenta una fracción de ácido seleccionado a partir del ácido piroglutámico, ácido N-(2-carboxifenil)-glicina, ácido diglicólico, ácido orótico, ácido galactárico, ácido nicotínico y ácido hipúrico.
Description
Sales de ocaperidona y composiciones
farmacéuticas que contienen la misma.
La invención se relaciona con nuevas sales de
ocaperidona y uso de las mismas, particularmente en la industria
farmacéutica. La invención divulga las sales específicas de
ocaperidona que tienen solubilidades en agua incrementadas, así
como los métodos terapéuticos mediante la administración de dichas
sales, en particular para el tratamiento de varias enfermedades del
sistema nervioso central o periférico, especialmente del sistema
nervioso central. Asimismo trata de las composiciones farmacéuticas
que comprenden dichas sales y métodos para la preparación de
las
mismas.
mismas.
La patente europea nº 0453042 describe el
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-2,9-dimetil-pirido-[1,2-a]
pirimidin-4-ona también conocido
como ocaperidona, un potente compuesto dopaminérgico que tiene
propiedades antipsicóticas particularmente interesantes. Se ha
descrito como un antagonista de neurotransmisores y en particular
la dopamina y serotonina. Las indicaciones terapéuticas para usar
ocaperidona por lo tanto son fundamentalmente en el área del CNS,
particularmente como un potente agente antipsicótico y más
específicamente para el tratamiento de la psicosis aguda incluyendo
la esquizofrenia, el trastorno obsesivo compulsivo (OCD), la
depresión bipolar, y el síndrome de Tourette. De hecho, sus
propiedades antagonistas combinadas
dopamina-serotonina son especialmente interesantes
ya que estas ofrecen alivio de ambos síntomas positivos y negativos
de la esquizo-
frenia.
frenia.
La ocaperidona presenta la siguiente fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En vistas de sus útiles propiedades
farmacológicas, el compuesto objeto es un candidato como un
ingrediente farmacológicamente activo. La solubilidad en agua es un
parámetro esencial para la absorción de drogas y usualmente los
compuestos fácilmente solubilizados son mejor absorbidos por
difusión pasiva en el tracto gastro-intestinal.
Desafortunadamente, la ocaperidona como una forma de base libre es
pobremente soluble en agua (0.0007 g/100 ml) y también en solución
ácida (0.25 g/100 ml a pH = 1.3), lo cual puede resultar en
variabilidad en la biodisponibilidad. Las sales de adición ácidas
de ocaperidona debido a su solubilidad en agua incrementada pueden
ser ventajosas sobre la correspondiente forma básica en la
preparación de las composiciones farmacéuticas.
El solicitante ha encontrado ahora que las sales
de ocaperidona particulares pueden obtenerse en formas amorfas y/o
cristalinas reproducibles bien definidas que especialmente exponen
características valiosas para la formulación. La presente invención
trata sobre sales específicas de ocaperidona las cuales muestran
solubilidades en agua muy interesantes, en particular de al menos
2.5 mg/ml. El uso de tal forma de sal en la formulación de
ocaperidona puede ocasionar una reducción en la variabilidad de la
biodisponibilidad a partir de una mejora en la absorción y menos
variabilidad en los niveles plasmáticos.
La presente invención se relaciona con sales de
ocaperidona solubles (1:1) inesperadas en formas amorfas y/o
cristalinas, que incluyen todas las formas polimorfas de las sales.
La sal de la presente invención presenta una fracción de ácido
orgánico.
Más específicamente, la sal de ocaperidona de
acuerdo a la invención presenta una fracción de ácido la cual se
selecciona a partir de ácido piroglutámico, ácido
N-(2-carboxifenil)-glicina, ácido
diglicólico, ácido orótico ácido galactárico, ácido nicotínico y
ácido hipúrico. En una realización preferida, la fracción de ácido
es seleccionada a partir de ácido piroglutámico, ácido nicotínico y
ácido hipúrico.
De acuerdo a la invención, la fracción ácida, en
particular ácido piroglutámico, está en la forma D o L, si existen,
o mezcla de los mismos; más particularmente la forma L, más
preferiblemente la forma de ácido
L-piroglutámico.
Las sales de ocaperidona que presentan una
fracción de ácido seleccionado a partir de ácido succínico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido piroglutámico, ácido
N-(2-carboxifenil)-glicina, ácido
diglicólico, ácido orótico ácido galactárico, ácido nicotínico y
ácido hipúrico fueron hechas para la comparación. Como se muestra
en más detalles debajo, el estudio de solubilidad de la sal de
ocaperidona muestra que la sal de adición de ácida piroglutámico es
respectivamente 31.2 veces más soluble que la sal de adición del
ácido succínico la cual es otra vez 357 veces más soluble que la
forma de base libre de ocaperidona.
El compuesto de acuerdo a la presente invención
puede prepararse por varios métodos conocidos por aquellos expertos
en el arte. Sin embargo, la sal de ocaperidona de la invención es
generalmente preparada por disolución de la ocaperidona y el ácido
orgánico como es definido anteriormente, preferiblemente en
proporción estequiométrica, y ventajosamente en un solvente
orgánico, por ejemplo, diclorometano, metanol, etanol,
tetrahidrofurano, etil acetato, éteres o mezclas de los mismos. La
temperatura del proceso puede variar en un amplio rango,
preferiblemente entre 0ºC y la temperatura de ebullición de los
solventes usados. Cuando la sal es preparada, después de un tiempo
comprendido entre unos pocos segundos y varios días, un producto
cristalino precipita el cual puede ser aislado o recogido por
filtración, luego puede ser lavado con un solvente orgánico frío (es
decir desde 0ºC a 25ºC) (preferiblemente el mismo usado para el
paso de cristalización) y finalmente secado, preferiblemente bajo
vacío.
En el proceso de cristalización de acuerdo a la
invención, es posible usar el compuesto de Fórmula (I), en
particular como una forma de base libre, obtenida por cualquier
proceso. Ventajosamente, el compuesto de Fórmula (I) como una
forma de base libre es obtenido por el proceso de preparación
descrito en la descripción de patente EP
0453042.
0453042.
En una realización particular del proceso de
acuerdo a la invención, la concentración de ocaperidona en el
solvente es preferiblemente de 10-200 g/litro. La
concentración de la ocaperidona es preferiblemente cercana a la de
satura-
ción.
ción.
Debe entenderse que otros métodos de producir el
compuesto de la invención pueden ser diseñados por la persona
experta, basada en el conocimiento común general y la siguiente guía
contenida en esta solicitud.
De acuerdo a una realización particular, la
presente invención se relaciona con la sal de adición del ácido
L-piroglutámico de Fórmula (II). La sal de Fórmula
(II) puede estar en forma amorfa y/o cristalina incluyendo todos
los polimorfos de este compuesto.
La Fórmula (II) es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, la presente invención se
relaciona con la forma cristalina del compuesto de fórmula (II),
caracterizada por el diagrama de difracción de
rayos-X de polvo (ver tabla (1) a continuación),
medido usando un difractómetro de rayos-X (DRX)
Rigaku Miniflex (anticátodo de cobre) y expresado en términos de
distancia d inter-planar (\ring{A}), ángulo de
Bragg 2 theta (º), intensidad (I) e intensidad relativa (expresada
como un por ciento del rayo más intenso= Io):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar, la sal de adición de
ocaperidona del ácido nicotínico (Fórmula (III)) fue también
preparada. La sal de Fórmula (III) puede estar en forma amorfa y/o
cristalina incluyendo todos los polimorfos de este compuesto.
La Fórmula (III) es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, la forma cristalina del
compuesto de fórmula (III) está caracterizada por el diagrama de
difracción de rayos-X de polvo (ver tabla (2) a
continuación), medido usando un difractómetro de
rayos-X (DRX) Rigaku Miniflex (anticátodo de cobre)
y expresado en términos de distancia d inter-planar
(\ring{A}), ángulo de Bragg 2 theta (º), intensidad (I) e
intensidad relativa (expresada como un por ciento del rayo más
intenso):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
De manera similar, la sal de adición de
ocaperidona del ácido hipúrico (Fórmula (IV)) fue también
preparada. La sal de Fórmula (IV) puede estar en forma amorfa y/o
cristalina incluyendo todos los polimorfos de este compuesto.
La Fórmula (IV) es como sigue:
En correspondencia, las sales de adición de
ocaperidona del ácido
N-(2-carboxifenil-glicina, ácido
diglicólico, ácido orótico o ácido galactárico fueron también
preparadas. Dichas sales pueden estar en formas amorfas y/o
cristalinas incluyendo todos los polimorfos de este compuesto.
La presente invención también se relaciona con
las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una sal de
ocaperidona como se definió anteriormente en un vehículo o soporte
farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en asociación con otros
agentes activos.
La composición farmacéutica es más
particularmente destinada al tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central o periférico, especialmente enfermedades nerviosas
centrales, incluyendo la psicosis. La presente sal es
particularmente efectiva en el tratamiento de la psicosis aguda
incluyendo la esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo (OCD),
depresión bipolar, ansiedad, manía, y síndrome de Tourette. La
presente sal es más particularmente efectiva en el tratamiento de
la esquizofrenia, incluyendo síntomas positivos y negativos de la
esquizofrenia, por ejemplo anergia, apatía, aislamiento social y el
estado de ánimo depresivo, y también parece reducir la incidencia
de efectos colaterales extrapiramidales durante la terapia de
mantenimiento con neurolépticos clásicos, es decir antagonistas de
la dopamina.
La presente invención también se relaciona con
el uso de una sal de ocaperidona como se definió anteriormente,
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o
periférico, en particular para el tratamiento de enfermedades como
se especificó anteriormente.
La presente invención también incluye métodos de
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o
periférico, en particular para el tratamiento de enfermedades como
se especificó anteriormente, que comprende la administración a un
sujeto con necesidad del mismo una cantidad efectiva de una sal de
ocaperidona como se definió anteriormente.
Como se indicó anteriormente, un objeto
adicional de esta invención se relaciona con una composición
farmacéutica que comprende al menos una sal de ocaperidona como se
definió anteriormente, y un vehículo o soporte farmacéuticamente
aceptable.
El compuesto puede ser formulado en varias
formas, incluyendo formas sólidas y líquidas tales como tabletas,
geles, jarabes, polvos, aerosoles, etc. La sal de ocaperidona puede
ser formulada en ambas formas cristalina y/o amorfa.
Las composiciones de esta invención pueden
contener diluentes, rellenos, lubricantes, excipientes, solventes,
aglutinantes, estabilizadores, y similares fisiológicamente
aceptables. Los diluentes que pueden usarse en las composiciones
incluyen pero no están limitados a fosfato de dicalcio, sulfato de
calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio,
almidón seco, azúcar en polvo e hidroxi propil metil celulosa (HPMC)
para tabletas de liberación prolongada. Los aglutinantes que pueden
ser usados en las composiciones incluyen pero no están limitados a
almidón, gelatina y rellenos tales como sacarosa, glucosa, dextrosa
y lactosa.
Las gomas naturales y sintéticas que pueden
usarse en las composiciones incluyen pero no están limitadas a
alginato de sodio, goma ghatti, carboximetil celulosa, metil
celulosa, polivinil pirrolidona y veegum. Los excipientes que
pueden usarse en las composiciones incluyen pero no están limitados
a la celulosa microcristalina, sulfato de calcio, fosfato de
dicalcio, almidón, estereato de magnesio, lactosa y sacarosa. Los
estabilizadores que pueden usarse incluyen pero no están limitados
a polisacáridos tales como acacia, agar, ácido algínico, goma guar
y tragacanto, anfósicos tales como gelatina y polímeros sintéticos y
semi-sintéticos tales como resinas de carbómero,
éteres de celulosa y carboximetil quitina.
Los solventes que pueden usarse incluyen pero no
están limitados a solución de Ringers, agua, agua destilada,
dimetil sulfóxido al 50% en agua, propileno glicol (puro o en agua),
tampón fosfato salino, solución balanceada de sal, glicol y otros
fluidos convencionales.
Las dosificaciones y régimen de dosis en el cual
las sales de la invención son administradas variará de acuerdo a la
forma de dosis, modo de administración, la condición que está siendo
tratada y particularidades del paciente siendo tratado. De acuerdo
con esto, las concentraciones óptimas terapéuticas se determinarán
mejor en el momento y lugar a través de la experimentación.
La sal de ocaperidona de acuerdo con la
invención puede también usarse de manera enteral. La dosis requerida
puede administrarse en una o más porciones. Para la administración
oral, las formas convenientes son, por ejemplo, tabletas, geles,
aerosoles, píldoras, grageas, jarabes, suspensiones, emulsiones,
soluciones, polvos y granulados; un método preferido de
administración consiste en usar una forma conveniente que contenga
aproximadamente de 0.01 mg a alrededor de 1 mg de sustancia activa
por sujeto y día.
El compuesto de acuerdo a la invención puede
también administrarse de manera parenteral en forma de soluciones o
suspensiones para inyecciones intradérmicas, infusiones intravenosas
o inyecciones intramusculares. En el caso de infusión intravenosa,
el compuesto de acuerdo con la invención es generalmente
administrado en el rango de alrededor de 80 ng a 1000 ng por día (y
para ser infundido dentro de alrededor de una hora) por kg de peso
corporal; un método preferido de administración consiste en usar
soluciones i.v. que contienen aproximadamente de 0.25 \mug a 3
\mug de sustancia activa por ml. En el caso de inyección
intramuscular, el compuesto de acuerdo con la invención es
generalmente administrado en una dosis de aproximadamente 0.6 \mug
a 5 \mug por día por kg de peso corporal, un método preferido de
administración podría ser inyectar un volumen de 1 ml conteniendo
aproximadamente de 30 \mug a
300 \mug.
300 \mug.
Para el compuesto de esta invención, la dosis a
ser administrada, si es una dosis simple, dosis múltiple, o una
dosis diaria, por supuesto variará con la ruta de administración
seleccionada, el tamaño del destinatario, el tipo de enfermedad y
la naturaleza de la condición del paciente. La dosis a ser
administrada no está sujeta a límites definidos, sino que será
usualmente una cantidad efectiva, o el equivalente en una base molar
de la forma libre farmacológicamente activa producida a partir de
la formulación de la dosis para la liberación metabólica de la
droga activa para lograr sus efectos farmacológicos y fisiológicos
deseados. Un doctor experimentado en el arte para el tratamiento de
la enfermedad será capaz de determinar, sin la indebida
experimentación, los protocolos apropiados para la administración
efectiva del compuesto de la presente invención, refiriéndose a los
estudios publicados anteriormente sobre compuestos que se han
encontrado para tener efecto en la enfermedad a ser tratada. En
general, se contempla que una cantidad antipsicótica efectiva del
ingrediente activo sería de alrededor de 0.00002 mg/kg a alrededor
de 0.009 mg/kg de peso corporal, en particular de alrededor de
0.0001 a alrededor de 0.009 mg/kg de peso corporal, preferiblemente
de alrededor de 0.0003 mg/kg a alrededor de 0.004 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente de alrededor de 0.0004 mg/kg a
alrededor de 0.002 mg/kg de peso corporal. La dosis requerida puede
ventajosamente ser administrada una, dos, tres o más veces a
intervalos apropiados durante todo el día.
De acuerdo a otro aspecto, la presente invención
se relaciona con un método para el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central o periférico, que comprende la
administración de una cantidad efectiva de sal de ocaperidona a los
animales de sangre-caliente, en particular los seres
humanos, en necesidad de tal tratamiento como se describió
anteriormente.
De acuerdo a la presente invención, el término
tratamiento denota tratamiento curativo, sintomático, y preventivo.
Tales sales de ocaperidona, las composiciones que comprenden las
mismas, o el tratamiento pueden ser implementados solo o en
combinación con otros ingredientes activos, composiciones o
tratamientos. Además, esto puede corresponder al tratamiento de
trastornos crónicos o agudos.
Las formulaciones de la presente invención
convenientes para la administración oral pueden ser presentadas
como unidades discretas tales como cápsulas, sobres o tabletas cada
una conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo;
como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un
líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida
de aceite-en-agua o una emulsión
líquida de agua-en-aceite. El
ingrediente activo puede también presentarse como un bolo o
pasta.
Una tableta puede ser hecha comprimiendo o
modulando, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las
tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina
apropiada el ingrediente activo en una forma de fluido libre tal
como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante,
lubricante, diluentes inertes, agente activo de superficie,
lubricante o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser hechas
modulando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un diluente líquido inerte. Las tabletas pueden
opcionalmente ser cubiertas o ranuradas y pueden Formularse para
proporcionar ahí la liberación controlada o lenta de el ingrediente
activo.
Las formulaciones para la administración
parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no
acuosas las cuales pueden contener anti-oxidantes,
tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación
isotónica con la sangre del destinatario deseado; y suspensiones
estériles acuosas y no-acuosas las cuales pueden
incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las
formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosis única o
dosis múltiples, por ejemplo ámpulas selladas y viales, y pueden
almacenarse en condiciones congeladas-secas
(liofilizadas) que requieren solamente la adición inmediatamente
antes del uso de un portador líquido estéril, por ejemplo solución
salina o agua para inyección.
En una realización particular, la composición de
la invención es convenientemente formulada para una administración
tópica en la boca, por ejemplo bucalmente o de manera sublingual. En
esta realización particular, la sal de ocaperidona de la invención
puede estar en una forma cristalina y/o amorfa, más particularmente
está en un estado amorfo. Dichas formulaciones sublingual o bucal
incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base
saborizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto, pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y acacia o cualquier otra forma adaptada para
la inmediata liberación del ingrediente activo en la boca.
Las suspensiones y soluciones de inyección
extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles,
gránulos y tabletas del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para la administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con los portadores usuales,
tales como manteca de cacao o polietileno glicol.
La naturaleza relativamente
no-higroscópica y la alta solubilidad de las sales
de ocaperidona de la invención la hacen particularmente conveniente
para la administración en forma líquida y sólida. Las formulaciones
de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis
efectiva, como se citó aquí antes, o una fracción apropiada de las
mismas, del ingrediente activo. Debe entenderse que además de los
ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las
formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes
convencionales en el arte considerando el tipo de formulación en
cuestión, por ejemplo aquellos apropiados para la administración
oral pueden incluir agentes saborizantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Estudio de solubilidad de sales y base
libre de ocaperidona en agua a 25ºC (24 horas) en g/100 ml.
La invención es ilustrada por los ejemplos
siguientes. Sin embargo, estos son representativos solamente y no
deben interpretarse como limitantes en ningún aspecto.
El espectro de difracción de rayos X de polvo
fue medido bajo las siguientes condiciones experimentales:
- Difractómetro:
- Rigaku MiniFlex
- Detector SC-M:
- Scintillator: NaI (T1)
- \quad
- Material de ventana: Be
- Generador de rayos-X:
- Anticátodo de cobre (Lambda = 1,5405)
- \quad
- Voltaje de salida del tubo: 30 kV
- \quad
- Corriente de salida del tubo: 15 mA
- \quad
- Filtro de supresión K\beta: Ni-filtro
- Goniómetro:
- Ejes de exploración: \theta/2\theta interbloqueadas
- \quad
- 2 \theta rango de exploración: -3º a 150º
- \quad
- Rango de medición: +3º a +60º
- \quad
- Ángulo dato: 2 \theta = 10º
- \quad
- Dispersión: 4.2 deg.
- \quad
- Recepción: 0.3 mm
- \quad
- Velocidad de escaneo: 2.00 s
- \quad
- Incremento entre cada medición: 0.02 deg
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos experimentales procesados usando
MiniFlex Program Manager Vers 3.1
Los espectros NMR fueron obtenidos a 300 MHz en
un instrumento Bruker AV 300 usando solventes deuterados. Los
cambios químicos son hechos en ppm con relación a un estándar
interno del solvente (ej: 4.79 para D_{2}O).
100 mg (0.237 mmol) de ocaperidona y 28 mg de
ácido succínico fueron disueltos en 15 ml de una solución de
etanol/THF (9/1). El producto cristalino precipitado fue filtrado,
lavado con etanol frío y secado. La sal de succinato de ocaperidona
(1/1) de esta manera obtenida se funde a 184-185ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD + D_{2}O):8.83 (d, 1H),7.90
(dd,1H), 7.77 (d,1H), 7.38 (dd,1H), 7.30-7.15
(m,2H), 3.82 (brd,2H), 3.64-3.52 (m,1H),
3.37-3.29(m,3H), 3.23-3.14
(m,2H), 2.58 (s,3H), 2.53 (s,3H), 2.46(s,4H),
2.46-2.38 (m,2H), 2.33-2.18 (m,2H).
Análisis calculado para la fórmula: C_{28}H_{31}FN_{4}O_{6}:
C, 62.44; H, 5.54; N, 11.09. Encontrado: C, 62.24; H, 5.80; N,
11.40.
1 g (2.37 mmol) de ocaperidona y 357 mg de ácido
L-piroglutámico fueron disueltos en 10 ml de THF
hirviendo. El producto cristalino precipitado fue filtrado, lavado
con THF frío y secado. El piroglutamato de ocaperidona (1/1) de
esta manera obtenido se funde a 173-175ºC. ^{1}H
NMR (300 MHz, CD_{3}OD + D_{2}O):8.79 (d,1H), 7.89 (dd, 1H),
7.74 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.18 (dt, 1H), 4.06 (dd,
1H), 3.82 (brd, 2H), 3.56 (brt, 1H), 3.40-3.25 (m,
4H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H),
2.47-2.36 (m, 3H), 2.35-2.20 (m,
3H), 2.08-1.95 (m, 1H). Análisis calculado para la
fórmula: C_{29}H_{32}FN_{5}O_{5}: C, 63.37; H, 5.67; N,
12.74. Encontrado: C, 62.98; H, 5.91; N, 12.84.
Siguiendo el ejemplo 1, usando el ácido fumárico
en lugar de ácido succínico, la sal del ácido fumárico de
ocaperidona fue aislada. m.p.= 204-206ºC. ^{1}H
NMR (300 MHz, CD_{3}OD + D_{2}O): 8.81 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H),
7.74 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.56
(s, 2H), 3.80 (brs, 2H), 3.54 (brs, 1H), 3.35-3.25
(m, 4H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s,
3H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.29-2.12
(m, 2H). Análisis calculado para la fórmula:
C_{28}H_{29}FN_{4}O_{6}: C, 62.68; H, 5.45; N, 10.44.
Encontrado: C, 62.21; H, 5.77; N, 11.25.
Siguiendo el ejemplo 1, usando el ácido
tartárico en lugar de ácido succínico, la sal del ácido tartárico
de ocaperidona fue aislada. m.p.= 200-202ºC. ^{1}H
NMR (300 MHz, CD_{3}OD + D_{2}O): 8.79 (d, 1H), 7.83 (m, 1H),
7.75 (d, 1H), 7.36 (d,1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 4.32
(s, 4H), 3.85 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.35-3.25
(m, 4H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.53(s, 3H),
2.50(s, 3H), 2.46-2.34 (m, 2H),
2.29-2.12(m, 2H).
Siguiendo el ejemplo 2, usando el ácido
N-(2-carboxifenil)-glicina en lugar
de ácido L-piroglutámico, la sal del ácido
N-(2-carboxifenil)-glicina de
ocaperidona fue aislada. m.p. = 184-186ºC. ^{1}H
NMR (300 MHz, CD_{3}OD + D_{2}O): 8.80 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H),
7.73 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.26-7.10 (m, 3H),
6.54-6.43 (m, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.66 (s, 2H),
3.50 (brs, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.53 (s, 3H),
2.48 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H),
2.25-2.13 (m, 2H). Análisis calculado para la
fórmula: C_{33}H_{34}FN_{5}O_{6}: C, 64.38; H, 5.57; N,
11.38. Encontrado: C, 64.10; H, 5.38; N, 12.13.
Siguiendo el ejemplo 2, usando el ácido
diglicólico en lugar de ácido L-piroglutámico, la
sal de ocaperidona del ácido diglicólico fue aislada. m.p.=
158-160ºC. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD +
D_{2}O): 8.91 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H),
7.35-7.23 (m, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.96 (brs, 2H),
3.63 (brs, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H),
3.29-3.22 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H),
2.57-2.46 (m, 2H), 2.37-2.22 (m,
2H). Análisis calculado para la fórmula:
C_{28}H_{31}FN_{4}O_{7}: C, 60.64; H, 5.63; N, 10.10.
Encontrado: C, 61.26; H, 5.22; N, 10.46.
Siguiendo el ejemplo 2, usando el ácido
galactárico en lugar de ácido L-piroglutámico, la
sal del ácido galactárico de ocaperidona fue aislada. m.p.=
180-182ºC. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD +
D_{2}O): 8.81 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.38 (dd,
1H), 7.23 (t, 1H), 7.18 (dt,1H), 4.15 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.84
(brs, 2H), 3.55 (brs, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H),
3.18-3.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H),
2.46-2.35 (m, 2H), 2.27-2.09 (m,
2H).
Siguiendo el ejemplo 2, usando el ácido orótico
en lugar de ácido L-piroglutámico, la sal del ácido
orótico de ocaperidona fue aislado. m.p.=
245-246ºC. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD +
D_{2}O): 8.80 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.38 (dd,
1H), 7.25 (t, 1H), 7.18 (brt, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.75 (brs, 2H),
3.53 (brs, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.55 (s, 3H),
2.51 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H),
2.26-2.10 (m, 2H).
Siguiendo el ejemplo 2, usando el ácido hipúrico
en lugar de ácido L-piroglutámico, la sal del ácido
hipúrico de ocaperidona fue aislada. m.p.=
163-165ºC. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD +
D_{2}O): 8.77 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.62 (d, 1H),
7.41 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H),
7.13-7.06 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.59 (brd, 2H),
3.37 (m, 1H), 3.04 (s,4H), 2.94 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),
2.26 (dd, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H).
Siguiendo el ejemplo 2, usando el ácido
nicotínico en lugar de ácido L-piroglutámico, la
sal del ácido nicotínico de ocaperidona fue aislada. m.p.=
160-161ºC. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD +
D_{2}O): 8.93 (d, 1H), 8.82(d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.22
(brd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.40 (dt, H),
7.23 (t, 1H), 7.17 (dt, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.61 (brs, 1H),
3.45-3.33 (m, 3H), 3.26-3.17 (m,
2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 2H),
2.38-2.23 (m, 2H).
Una mezcla 1:1 de ocaperidona (0.5 mmol) y el
ácido deseado (0.5 mmol) fue añadida en 8 ml de agua y 2 ml de THF
hasta conseguir una solución homogénea. La mezcla obtenida fue
congelada en un baño frío (a -78ºC) y puesta a liofilizar toda la
noche para obtener un sólido blanco.
La sal del ácido piroglutámico de ocaperidona
del ejemplo 2 presenta una mayor solubilidad en agua que las otras
sales descritas en los ejemplos 1,3-10 y la base
libre de ocaperidona.
En particular, las solubilidades de las sales de
ocaperidona fueron medidas como sigue:
Espectrofotómetro UV/visible: Agilent 8453E
Balanza: Mettler Toledo AX205
Frasco volumétrico (5 ml, 10 ml, 20 ml, 100
ml)
Pipetas mecánicas: Biohit (m1000,m200)
Termostato: Lauda E112T
Agitador magnético: Heidolph MR3001K
Una suspensión de 100 mg de sal de ocaperidona
cristalina o base libre de ocaperidona en 1 ml de agua pura grado
HPLC (pH=6) fue preparada. La suspensión fue mantenida a la
temperatura fijada y controlada (ej: 25ºC) bajo agitación magnética
durante 24 horas. Una muestra fue tomada, filtrada y la solubilidad
de las sales de ocaperidona o base libre de ocaperidona fue medida
después de 1 h y 24 h. Los resultados son dados en g/100 ml.
Los resultados obtenidos son presentados en la
figura 1. Estos resultados muestran la solubilidad inesperadamente
alta de la sal piroglutámica de ocaperidona.
Claims (10)
1. Una sal de ocaperidona, donde ésta presenta
una fracción de ácido seleccionado a partir del ácido piroglutámico,
ácido N-(2-carboxifenil)-glicina,
ácido diglicólico, ácido orótico, ácido galactárico, ácido
nicotínico y ácido hipúrico.
2. La sal de acuerdo a la reivindicación 1, en
formas amorfa y/o cristalina, incluyendo todos los polimorfos de
dicha sal.
3. La sal de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2,
donde la fracción de ácido está en la forma D, L, si existen, o
mezclas de las mismas.
4. La sal de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la fracción de ácido es
seleccionada a partir de ácido piroglutámico, ácido nicotínico y
ácido hipúrico.
5. Una sal de adición del ácido
L-piroglutámico de ocaperidona de la siguiente
fórmula (II):
6. Una composición farmacéutica que comprende al
menos una sal como se definió en una de las reivindicaciones
precedentes, y un vehículo o soporte farmacéuticamente
aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo a la
reivindicación 6, destinada al tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central o periférico, especialmente enfermedades
del sistema nervioso central, incluyendo la psicosis.
8. La composición farmacéutica de acuerdo a la
reivindicación 7, destinada al tratamiento de la esquizofrenia,
trastorno obsesivo compulsivo (OCD), depresión bipolar, ansiedad,
manía, o síndrome de Tourette.
9. La composición farmacéutica de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 6-8, la cual es
apropiada para una formulación bucal o sublingual.
10. Un método para preparar una sal como se
definió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes
1-5, que incluye la disolución de ocaperidona y un
ácido orgánico seleccionado a partir de ácido piroglutámico, ácido
N-(2-carboxifenil)-glicina, ácido
diglicólico, ácido orótico, ácido galactárico, ácido nicotínico y
ácido hipúrico, preferiblemente en proporción estequiométrica, y
ventajosamente en un solvente orgánico, y el aislamiento de la sal
obtenida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05290428 | 2005-02-24 | ||
| EP05290428A EP1695973A1 (en) | 2005-02-24 | 2005-02-24 | Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2317507T3 true ES2317507T3 (es) | 2009-04-16 |
Family
ID=35431923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06710597T Expired - Lifetime ES2317507T3 (es) | 2005-02-24 | 2006-02-24 | Sales de ocaperidona y composiciones farmaceuticas que contienen la misma. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080200479A1 (es) |
| EP (2) | EP1695973A1 (es) |
| JP (1) | JP2008531544A (es) |
| KR (1) | KR20070105354A (es) |
| CN (1) | CN101142214B (es) |
| AT (1) | ATE414083T1 (es) |
| AU (1) | AU2006217540C1 (es) |
| BR (1) | BRPI0608560A2 (es) |
| CA (1) | CA2598327A1 (es) |
| DE (1) | DE602006003652D1 (es) |
| EA (1) | EA012039B1 (es) |
| ES (1) | ES2317507T3 (es) |
| MX (1) | MX2007010245A (es) |
| NZ (1) | NZ556748A (es) |
| WO (1) | WO2006090285A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0816364B8 (pt) * | 2007-09-04 | 2021-05-25 | Meiji Seika Kaisha | solução de injeção, preparação de kit de injeção e injetável para preparar solução de injeção |
| KR101501253B1 (ko) * | 2014-12-22 | 2015-03-12 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 결정성 페북소스타트 피돌레이트 염 및 이의 제조 방법 |
| KR101829706B1 (ko) | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 산부가염 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU65921A1 (es) * | 1972-08-18 | 1974-02-21 | ||
| US4575509A (en) * | 1983-01-31 | 1986-03-11 | Bristol-Myers Company | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid |
| US5034397A (en) * | 1985-12-12 | 1991-07-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stable, water soluble salt compositions of M-AMSA in 1-methyl-2-pyrrolidinone |
| GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| TW376319B (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
| US20030191141A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Inigo Pfeiffer | Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof |
| KR100467669B1 (ko) * | 2002-08-21 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| US20050176622A1 (en) * | 2002-09-18 | 2005-08-11 | Kerstin Kuhn-Wache | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DPIV) |
| US20040127733A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2004094415A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Synthon B.V. | Risperidone monohydrochloride |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| TW200524864A (en) * | 2003-11-10 | 2005-08-01 | Wyeth Corp | Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| CA2553789C (en) * | 2004-01-22 | 2011-07-19 | Pfizer Inc. | Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases |
| US7649002B2 (en) * | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| AU2005243153A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Scalable synthesis of imidazole derivatives |
| UY29016A1 (es) * | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
| US7329763B1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-02-12 | New Cell Formulations Ltd | Creatine pyroglutamic acid salts and methods for their production and use in individuals |
-
2005
- 2005-02-24 EP EP05290428A patent/EP1695973A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-02-24 ES ES06710597T patent/ES2317507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-24 CA CA002598327A patent/CA2598327A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-24 KR KR1020077020366A patent/KR20070105354A/ko not_active Ceased
- 2006-02-24 NZ NZ556748A patent/NZ556748A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-24 AU AU2006217540A patent/AU2006217540C1/en not_active Ceased
- 2006-02-24 BR BRPI0608560-1A patent/BRPI0608560A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-24 JP JP2007556684A patent/JP2008531544A/ja not_active Withdrawn
- 2006-02-24 MX MX2007010245A patent/MX2007010245A/es active IP Right Grant
- 2006-02-24 EP EP06710597A patent/EP1888577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-24 WO PCT/IB2006/000688 patent/WO2006090285A1/en not_active Ceased
- 2006-02-24 AT AT06710597T patent/ATE414083T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-02-24 DE DE602006003652T patent/DE602006003652D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-24 US US11/816,631 patent/US20080200479A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-24 CN CN200680005680XA patent/CN101142214B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-24 EA EA200701797A patent/EA012039B1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200701797A1 (ru) | 2008-02-28 |
| NZ556748A (en) | 2009-08-28 |
| MX2007010245A (es) | 2007-09-07 |
| EA012039B1 (ru) | 2009-06-30 |
| EP1888577A1 (en) | 2008-02-20 |
| AU2006217540B2 (en) | 2011-05-12 |
| WO2006090285A1 (en) | 2006-08-31 |
| ATE414083T1 (de) | 2008-11-15 |
| BRPI0608560A2 (pt) | 2010-01-12 |
| AU2006217540C1 (en) | 2011-11-03 |
| CA2598327A1 (en) | 2006-08-31 |
| JP2008531544A (ja) | 2008-08-14 |
| US20080200479A1 (en) | 2008-08-21 |
| CN101142214B (zh) | 2011-02-23 |
| CN101142214A (zh) | 2008-03-12 |
| AU2006217540A1 (en) | 2006-08-31 |
| DE602006003652D1 (de) | 2008-12-24 |
| EP1695973A1 (en) | 2006-08-30 |
| EP1888577B1 (en) | 2008-11-12 |
| KR20070105354A (ko) | 2007-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2929200T3 (es) | Tienopirroles sustituidos como inhibidores de PAD4 | |
| ES2624263T3 (es) | Azaindoles en calidad de agentes antivirales del virus sincitial respiratorio | |
| RU2626979C2 (ru) | Трициклические ингибиторы гиразы | |
| JP3514490B2 (ja) | トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法 | |
| ES2618891T3 (es) | N,N'-diariltioureas y N,N¿-diarilureas cíclicas como antagonistas del receptor de andrógenos, agente anticanceroso, método para producirlo y usarlo | |
| CN109153648A (zh) | 具有叔酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物 | |
| NL8701682A (nl) | Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| WO2017141116A1 (en) | Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors | |
| CN109311854A (zh) | 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物 | |
| TW201124378A (en) | Indole compounds and pharmaceutical use thereof | |
| ES2926986T3 (es) | Formas cristalinas de un inhibidor de la cinasa Janus | |
| WO2024230646A1 (zh) | 一种氘代喜树碱化合物及其制备和应用 | |
| ES2743183T3 (es) | Derivados de piridopirimidinodiona como supresores de mutaciones finalizadoras | |
| ES2587064T3 (es) | Sales fumarato novedosas de un antagonista del receptor de histamina H3 | |
| CN1199338A (zh) | 作为多巴胺受体的配体的新的稠合异喹啉 | |
| US7132541B2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| WO2022171072A1 (zh) | 一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 | |
| EP1888577B1 (en) | Ocaperidone salts and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU188331B (en) | Process for preparing 8-/3-/6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-y1/-propyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-one derivatives and pharmaceutical compostions containing thereof | |
| ES2768782T3 (es) | Sal de tosilato de N-r3-r(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluoro-fenil]-5-metoxi-pirazin-2-carboxamida | |
| CN109153679B (zh) | 用于疼痛的治疗性化合物及其合成 | |
| KR20250173526A (ko) | 신규한 b0at1 저해제 | |
| TW202345852A (zh) | 稠雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| BR112018016968B1 (pt) | Composto,composição farmacêutica e uso do mesmo para preparo de um medicamento para tratamento de câncer | |
| JPH06122684A (ja) | ピロロインドールジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造方法 |