ES2317911T3 - Nuevos analogos heterociclicos de compuestos de difeniletileno. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de: 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrilamida, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N,N-dimetil-acrilamida, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acrilamida.
Description
Nuevos análogos heterocíclicos de compuestos de
difeniletileno.
La presente invención se dirige a compuestos
nuevos formados por acoplamiento químico de compuestos de
difeniletileno y derivados de los mismos con intermedios de
tiazolidina u oxazolidina. Estos compuestos son eficaces, ya que
proporcionan varios efectos farmacológicos útiles. Por ejemplo, los
compuestos son útiles para bajar el nivel de glucosa en sangre,
insulina sérica y los niveles de triglicéridos en modelos animales
de diabetes tipo II. Sorprendentemente, se ha descubierto que estos
compuestos aumentan el nivel de leptina y no presentan
toxicidad
hepática.
hepática.
Además, estos compuestos son útiles para el
tratamiento de trastornos asociados con la resistencia a la
insulina, como el síndrome de ovario poliquístico, así como
hiperlipidemia, enfermedad de las arterias coronarias y enfermedad
vascular periférica, y para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias e inmunológicas, particularmente las mediadas por
citoquinas y ciclooxigenasas tales como TNF-alfa,
IL-1, IL-6 y/o
COX-2.
Todavía no se conocen las causas de diabetes
tipo I y tipo II, sin embargo, tanto los factores genéticos como
los medioambientales parecen ser factores muy importantes. Se
conocen dos tipos: tipo I dependiente de insulina y tipo II no
dependiente de insulina. La tipo I es una enfermedad autoinmunitaria
para la cual aún no se conoce el autoantígeno responsable. Los
pacientes con diabetes tipo I necesitan tomar insulina parentalmente
o subcutáneamente para sobrevivir. Sin embargo, la diabetes tipo
II, la forma más común, es un trastorno metabólico que resulta de
la incapacidad del cuerpo de producir una cantidad suficiente de
insulina o de utilizar correctamente la insulina producida. La
secreción de insulina y la resistencia a la insulina se consideran
las principales deficiencias, sin embargo, los factores genéticos
exactos implicados en el mecanismo siguen sin conocerse.
Los pacientes con diabetes generalmente
presentan una o más de las siguientes deficiencias:
- Menor producción de insulina por parte del páncreas;
- hipersecreción de glucosa por parte del hígado;
- independiente de la captación de glucosa por parte de los músculos esqueléticos;
- deficiencias en transportadores de glucosa, desensibilización de los receptores de insulina y
- deficiencias en la degradación metabólica de polisacáridos.
Aparte de la aplicación parenteral o subcutánea
de la insulina, se utilizan unas 4 clases de agentes hipoglucémicos
orales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como resulta evidente a la vista de la tabla
anterior, cada agente válido disponible para usar en el tratamiento
de diabetes presenta ciertos inconvenientes. Por consiguiente,
existe un interés continuo en identificar y desarrollar nuevos
agentes, particularmente, agentes solubles en agua que puedan
administrarse oralmente, para usar en el tratamiento de
diabetes.
La clase "tiazolidinadionas" incluida en la
tabla anterior ha adquirido un uso más extendido en los últimos
años para el tratamiento de diabetes tipo II, exhibiendo un uso
especialmente útil como sensibilizadores de insulina para combatir
"la resistencia a la insulina", una afección en la cual el
paciente se hace menos receptivo a los efectos de la insulina. Sin
embargo, las tiazolidinadionas conocidas no son eficaces para una
porción significativa de la población de pacientes. Es más, el
primer fármaco de esta clase en ser autorizado por la FDA,
troglitazona, fue retirado del mercado debido a problemas de
toxicidad hepática. Por lo tanto, se continúan necesitando
sensibilizadores de insulina atóxicos y de amplia eficacia.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos
que utilizan tiazolidinadionas se describen en las patentes de los
Estados Unidos Nº 6.133.295; 6.133.293; 6.130.216; 6.121.295;
6.121.294; 6.117.893; 6.114.526; 6.110.951; 6.110.948; 6.107.323;
6.103.742; 6.080.765; 6.046.222; 6.046.202; 6.034.110; 6.030.973;
RE36.575; 6.011.036;
6.011.031; 6.008.237; 5.990.139; 5.985.884; 5.972.973 y otras.
6.011.031; 6.008.237; 5.990.139; 5.985.884; 5.972.973 y otras.
Como se indicó anteriormente, la presente
invención también se ocupa del tratamiento de enfermedades
inmunológicas o de inflamación, notablemente, tales enfermedades
son mediadas por citoquinas o ciclooxigenasas. Los elementos
principales del sistema inmune son células macrófagas o que
presentan antígenos, linfocitos T y linfocitos B. Se conoce el
papel que desempeñan otras células inmunitarias tales como las
células citocidas naturales NK, basófilos, mastocitos y células
dendríticas, pero su papel en trastornos inmunológicos primarios no
se ha determinado. Los macrófagos son importantes mediadores tanto
de la inflamación como de la dotación de la "ayuda" necesaria
para la estimulación y proliferación de linfocitos T.
Fundamentalmente, los macrófagos sintetizan IL-1,
IL-2 y TNF-alfa, todas ellas
moléculas proinflamatorias potentes y que proporcionan ayuda a los
linfocitos T. Además, la activación de macrófagos da lugar a la
inducción de enzimas, tales como ciclooxiganasa II
(COX-2), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y
la producción de radicales libres capaces de dañar células normales.
Existen muchos factores que activan a los macrófagos, incluyendo
productos bacterianos, superantígenos e interferón gamma
(IFN\gamma). Se cree que las fosfotirosina quinasas (PTKs) y otras
células quinasas indefinidas están involucradas en el proceso de
activación.
Los macrófagos recogen antígenos y los
descomponen en pequeños fragmentos. Estos fragmentos se asocian
entonces con el complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II).
Este complejo de fragmentos de antígeno y MHC II es reconocido por
el receptor de linfocitos T. En asociación con las señales
coestimuladoras adecuadas, esta interacción
receptor-ligando lleva a la activación y
proliferación de linfocitos T. Dependiendo de la vía de
administración del antígeno, su dosis y las condiciones bajo las
cuales se activen los macrófagos, la respuesta inmune puede dar
lugar o bien a la ayuda a los linfocitos B y la producción de
anticuerpos, o al desarrollo de una respuesta mediada por células.
Ya que los macrófagos vigilan el desarrollo de una respuesta inmune,
los agentes que modifiquen dicha función, especialmente su perfil
de secreción de citoquinas, probablemente determinen la dirección y
potencia de la respuesta inmune.
Las citoquinas son moléculas secretadas por
células inmunes las cuales son importantes para mediar las
respuestas inmunes. La producción de citoquinas puede llevar a la
secreción de otras citoquinas, función celular alterada, división o
diferenciación celular. La inflamación es la respuesta normal del
cuerpo a una lesión o infección. Sin embargo, en enfermedades
inflamatorias tales como artritis reumatoide, procesos inflamatorios
patológicos pueden causar morbilidad y mortalidad. La citoquina
"factor de necrosis tumoral alfa" (TNF-alfa)
desempeña un papel central en la respuesta inflamatoria y ha sido
el objetivo seleccionado como punto de intervención en enfermedades
inflamatorias. La TNF-alfa es una hormona
polipeptídica liberada por macrófagos activados y otras células. En
concentraciones bajas, la TNF-alfa participa en la
respuesta protectora inflamatoria activando leucocitos y
promoviendo la migración de éstos a los sitios extravasculares de la
inflamación (Moser et al., J. Clin. Invest.,
83:444-55, 1989). En concentraciones más altas, la
TNF-alfa puede actuar como un pirógeno potente e
inducir la producción de otras citoquinas proinflamatorias (Haworth
et al., Eur. J. Immunol., 21:2575-75, 1991;
Brennan et al., Lancet, 2:244-7, 1989). La
TNF-alfa también estimula la síntesis de proteínas
de fase aguda. En la artritis reumatoide, una enfermedad
inflamatoria crónica y progresiva que afecta a aproximadamente el
1% de la población adulta de los Estados Unidos, la
TNF-alfa media la cascada de citoquinas que lleva a
la lesión y la destrucción de las articulaciones (Arend et
al., Arthritis Rheum., 38:151-60, 1995). Los
inhibidores de TNF-alfa, incluyendo receptores
solubles de TNF (etanercept) (Goldenberg, Clin. Ther.,
21:75-87, 1999) y anticuerpos
anti-TNF-alfa (infliximab) (Luong
et al., Ann. Pharmacother., 34:743-60,
2000), han sido autorizados recientemente por la Administración de
Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) como agentes para
el tratamiento de artritis reumatoide.
Niveles elevados de TNF-alfa
también se han relacionado con muchos otros trastornos y
enfermedades, incluyendo caquexia (Fong et al., Am. J.
Physiol., 256:R659-65, 1989), síndrome de shock
séptico (Tracey et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,
200:233-9, 1992), osteoartritis (Venn et al.,
Arthritis Rheum., 36:819-26, 1993), enfermedad
inflamatoria intestinal tal como enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa (Murch et al., Gut, 32:913-7,
1991), enfermedad de Behçet (Akoglu et al., J. Rheumatol.,
17:1107-8, 1990), enfermedad de Kawasaki (Matsubara
et al., Clin. Immunol. Immunopathol.,
56:29-36, 1990), malaria cerebral (Grau et
al., N. Engl. J. Med., 320:1586-91, 1989),
síndrome de distrés respiratorio del adulto (Millar et al.,
Lancet, 2:712-4, 1989), asbestosis y silicosis
(Bissonnette et al., Inflammation, 13:329-39,
1989), sarcoidosis pulmonar (Baughman et al., J. Lab. Clin.
Med., 115:36-42, 1990), asma (Shah et al.,
Clin. Exp. Allergy, 25:1038-44, 1995), SIDA (Dezube
et al., J. Acquir. Immune. Defic. Syndr.,
5:1099-104, 1992), meningitis (Waage et al.,
Lancet, 1:355-7, 1987), psoriasis (Oh et al.,
J. Am. Acad. Dermatol., 42:829-30, 2000), reacción
del injerto contra el huésped (Nestel et al., J. Exp. Med.,
175:405-13, 1992), esclerosis múltiple (Sharief
et al., N. Engl. J. Med., 325:467-72, 1991),
lupus eritematoso sistemático (Maury et al., Int. J. Tissue
React., 11:189-93, 1989), diabetes (Hotamisligil
et al., Science, 259:87-91, 1993) y
aterosclerosis (Bruunsgaard et al., Clin. Exp. Immunol.,
121:255-60, 2000).
De las referencias citadas anteriormente se
puede observar que los inhibidores de TNF-alfa son
potencialmente útiles en el tratamiento de una gran variedad de
enfermedades. Los compuestos que inhiben TNF-alfa se
han descrito en las patentes de los Estados Unidos Nº 6.090.817;
6.080.763; 6.080.580; 6.075.041; 6.057.369; 6.048.841; 6.046.319;
6.046.221; 6.040.329; 6.034.100; 6.028.086; 6.022.884; 6.015.558;
6.004.974; 5.990.119; 5.981.701; 5.977.122;
5.972.936; 5.968.945; 5.962.478; 5.958.953; 5.958.409; 5.955.480; 5.948.786; 5.935.978; 5.935.977; 5.929.117;
5.925.636; 5.900.430; 5.900.417; 5.891.883; 5.869.677 y otros.
5.972.936; 5.968.945; 5.962.478; 5.958.953; 5.958.409; 5.955.480; 5.948.786; 5.935.978; 5.935.977; 5.929.117;
5.925.636; 5.900.430; 5.900.417; 5.891.883; 5.869.677 y otros.
La interleuquina-6
(IL-6) es otra citoquina proinflamatoria que exhibe
pleyotropía y cese de actividad. La IL-6 participa
en la respuesta inmune, inflamación y hematopoyesis. Es un inductor
potente de la respuesta hepática de fase aguda y es un potente
estimulador del eje
hipotalámico-pituitario-adrenal que
está bajo el control negativo de los glucocorticoides. La
IL-6 estimula la secreción de la hormona del
crecimiento pero inhibe la liberación de la hormona estimuladora
del tiroides. En varias enfermedades inflamatorias se observan
niveles elevados de IL-6, y se ha propuesto como
estrategia para mejorar la terapia de artritis reumatoide la
inhibición de la subfamilia de citoquinas IL-6
(Carroll et al., Inflamm. Res., 47:1-7,
1998). Además, la IL-6 se ha relacionado con la
progresión de aterosclerosis y con la patogénesis de la enfermedad
coronaria cardíaca (Yudkin et al., Atherosclerosis,
148:209-14, 1999). La sobreproducción de
IL-6 también se observa en el síndrome de retirada
de esteroides, afecciones relacionadas con la desregulación de la
secreción de vasopresina, y osteoporosis asociada con el aumento de
la resorción ósea, tal como en los casos de hiperparatiroidismo y
deficiencia de esteroides sexuales (Papanicolaou et al., Ann.
Intern. Med., 128:127-37, 1998).
Al estar la producción excesiva de
IL-6 relacionada con varias enfermedades, es
sumamente conveniente desarrollar compuestos que inhiban la
secreción de IL-6. Compuestos que inhiben
IL-6 se han descrito en las patentes de los Estados
Unidos Nº 6.004.813; 5.527.546 y 5.166.137.
La ciclooxigenasa es una enzima que cataliza un
paso determinante de la velocidad en la biosíntesis de
prostaglandinas, las cuales son importantes mediadores de la
inflamación y del dolor. La enzima se encuentra como al menos dos
isómeros bien diferenciados, ciclooxigenasa-1
(COX-1) y ciclooxigenasa-2
(COX-2). El isómero COX-1 se
expresa constitutivamente en la mucosa gástrica, plaquetas y otras
células, y está involucrado en el mantenimiento de la homeostasis
en mamíferos, incluyendo la protección de la integridad del tracto
digestivo. Por otra parte, el isómero COX-2 no se
expresa constitutivamente, sino que es más bien inducido por varios
agentes, tales como citoquinas, mitógenos, hormonas y factores del
crecimiento. En particular, COX-2 es inducido
durante la respuesta inflamatoria (DeWitt DL, Biochim. Biophys.
Acta, 1083:121-34, 1991; Seibert et al.,
Receptor, 4:17-23, 1994). La aspirina y otros
fármacos antiinflamatorios no esteroides convencionales (AINE) son
inhibidores no selectivos tanto de COX-1 como de
COX-2. Pueden ser eficaces para reducir el dolor y
la hinchazón inflamatoria, pero como obstaculizan la acción
protectora de COX-1, producen efectos secundarios no
deseables de patología gastrointestinal. Por lo tanto, los agentes
que inhiben selectivamente COX-2 pero no
COX-1 se prefieren para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias. Recientemente, una diarilpirazol
sulfonamida (celecoxib) que inhibe selectivamente
COX-2 ha sido autorizada por la FDA para su uso en
el tratamiento de artritis reumatoide (Luong et al., Ann.
Pharmacother., 34:743-60, 2000; Penning et
al., J. Med. Chem., 40:1347-65, 1997). La
COX-2 también se expresa en muchos cánceres y en
lesiones precancerosas, y existen cada vez más pruebas de que los
inhibidores selectivos de COX-2 pueden ser útiles
para tratar y prevenir cáncer colorectal, de mama y de otros tipos
(Taketo M.M., J. Natl. Cancer Inst., 90:1609-20,
1998; Fournier et al; J Cell Biochem. Suppl.
34:97-102, 2000; Masferrer et al., Cancer
Res., 60:1306-11, 2000). En 1999 la FDA autorizó
celecoxib como un adyuvante en la atención médica habitual de
pacientes con poliposis adenomatosa familiar, una afección que no
tratada lleva generalmente a cáncer colorectal.
Los compuestos que inhiben selectivamente
COX-2 se han descrito en las patentes de los Estados
Unidos Nº 5.344.991; 5.380.738; 5.434.178; 5.466.823; 5.474.995;
5.510.368; 5.521.207; 5.521.213; 5.536.752; 5.550.142;
5.552.422; 5.604.260; 5.639.780; 5.643.933; 5.677.318; 5.691.374; 5.698.584; 5.710.140; 5.733.909; 5.789.413;
5.811.425; 5.817.700; 5.849.943; 5.859.257; 5.861.419; 5.905.089; 5.922.742; 5.925.631; 5.932.598; 5.945.539;
5.968.958; 5.981.576; 5.994.379; 5.994.381; 6.001.843; 6.002.014; 6.004.950; 6.004.960; 6.005.000; 6.020.343;
6.034.256; 6.046.191; 6.046.217; 6.057.319; 6.071.936; 6.071.954; 6.077.850; 6.077.868; 6.077.869 y 6.083.969.
5.552.422; 5.604.260; 5.639.780; 5.643.933; 5.677.318; 5.691.374; 5.698.584; 5.710.140; 5.733.909; 5.789.413;
5.811.425; 5.817.700; 5.849.943; 5.859.257; 5.861.419; 5.905.089; 5.922.742; 5.925.631; 5.932.598; 5.945.539;
5.968.958; 5.981.576; 5.994.379; 5.994.381; 6.001.843; 6.002.014; 6.004.950; 6.004.960; 6.005.000; 6.020.343;
6.034.256; 6.046.191; 6.046.217; 6.057.319; 6.071.936; 6.071.954; 6.077.850; 6.077.868; 6.077.869 y 6.083.969.
La citoquina IL-1 beta también
participa en la respuesta inflamatoria. Estimula la proliferación de
timocitos, la actividad del factor de crecimiento de fibroblastos y
la liberación de prostaglandinas por parte de las células
sinoviales.
sinoviales.
Niveles elevados o no regulados de citoquina
IL-1 beta se han relacionado con varias enfermedades
inflamatorias y con otras enfermedades, incluyendo, pero no
limitándose a, síndrome de distrés respiratorio del adulto (Meduri
et al., Chest 107:1062-73, 1995), alergia
(Hastie et al., Cytokine 8:730-8, 1996),
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52:407-10, 1997), aterosclerosis (Dewberry et
al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
20:2394-400, 2000), tumores cerebrales (Llyin et
al., Mol. Chem. Neuropathol. 33:125-37, 1998),
caquexia (Nakatani et al., Res. Commun Mol. Pathol.
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artritis crónica (van den Berg et al., Clin. Exp. Rheumatol.
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esclerosis múltiple (Martin et al., J. Neuroimmunol.
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artritis reumatoide (Seitz et al., J. Rheumatol
23:1512-6, 1996), shock séptico (van Deuren et
al, Blood 90:1101-8, 1997), vasculitis sistémica
(Brooks et al., Clin. Exp. Immunol.
106:273-9, 1996), enfermedad de la articulación
temporomandibular (Nordahl et al., Eur. J. Oral Sci.
106:559-63, 1998), tuberculosis (Tsao et al.,
Tuber. Lung Dis. 79:279-85, 1999), rinitis vírica
(Roseler et al., Eur. Arch. Otorhinolaryngol. Suppl.
1:S61-3, 1995), y dolor y/o inflamación debida a
distensión, esguince, trauma, cirugía, infección u otros procesos de
enfermedades.
Al estar la producción excesiva de
IL-1 beta relacionada con numerosas enfermedades, es
conveniente desarrollar compuestos que inhiban la producción o la
actividad de IL-1 beta. Los métodos y las
composiciones para inhibir IL-1 beta se describen
en las patentes de los Estados Unidos Nº 6.096.728; 6.090.775;
6.083.521; 6.036.978; 6.034.107; 6.034.100; 6.027.712; 6.024.940;
5.955.480; 5.922.573; 5.919.444; 5.905.089; 5.874.592; 5.874.561;
5.874.424;
5.840.277; 5.837.719; 5.817.670; 5.817.306; 5.792.778; 5.780.513; 5.776.979; 5.776.954; 5.767.064; 5.747.444;
5.739.282; 5.731.343; 5.726.148; 5.684.017; 5.683.992; 5.668.143; 5.624.931; 5.618.804; 5.527.940; 5.521.185;
5.492.888; 5.488.032 y otras.
5.840.277; 5.837.719; 5.817.670; 5.817.306; 5.792.778; 5.780.513; 5.776.979; 5.776.954; 5.767.064; 5.747.444;
5.739.282; 5.731.343; 5.726.148; 5.684.017; 5.683.992; 5.668.143; 5.624.931; 5.618.804; 5.527.940; 5.521.185;
5.492.888; 5.488.032 y otras.
Se apreciará de lo anterior que aunque se han
realizado un número considerable de esfuerzos previos para
proporcionar compuestos que inhiban, por ejemplo,
TNF-alfa, IL-1,
IL-6, COX-2 u otros agentes
considerados responsables de la respuesta inmune, inflamación o
enfermedades inflamatorias, p. ej., artritis, se siguen necesitando
compuestos nuevos y mejorados para tratar o inhibir dichas
enfermedades eficazmente. Uno de los objetivos principales de esta
invención es proporcionar compuestos que son eficaces para dichos
tratamientos, así como para el tratamiento de, por ejemplo,
resistencia a la insulina, hiperlipidemia, enfermedad coronaria
cardíaca, esclerosis múltiple y
cáncer.
cáncer.
En un aspecto de la invención se proporciona un
compuesto seleccionado de:
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrilamida,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N,N-dimetil-acrilamida,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acrilamida.
Estos compuestos son útiles para tratar
diabetes, hiperlipidemia y otras enfermedades relacionadas con la
resistencia a la insulina, tales como enfermedad de las arterias
coronarias y enfermedad vascular periférica, y también para tratar
o inhibir la inflamación o las enfermedades inflamatorias tales como
artritis inflamatorias y enfermedades vasculares del colágeno, que
son causadas por, por ejemplo, citoquinas o ciclooxigenasas tales
como TNF-alfa, IL-1,
IL-6 y/o COX-2. Los compuestos
también son útiles para tratar o prevenir otras enfermedades
mediadas por citoquinas y/o ciclooxigenasas, tales como cáncer.
Por consiguiente, la invención incluye también
dentro de su alcance el uso de un compuesto de acuerdo con la
invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
diabetes, inflamación, artritis, enfermedad inflamatoria,
inhibición de TNF-alfa, IL-1,
IL-6 o COX-2, y para el tratamiento
de esclerosis múltiple, cáncer o enfermedad cardíaca.
También se proporcionan composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de
uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención, junto con
un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable, para su uso
en los tratamientos contemplados en este documento.
Las Figs. 1A y 1B muestran representaciones
gráficas de los niveles de glucosa en sangre y los pesos corporales,
respectivamente, para ratones macho db/db (diabetes espontánea) a
los que se les suministró el compuesto VIII durante un periodo de
15 días.
Las Figs. 2A y 2B muestran representaciones
gráficas de los niveles de glucosa en sangre y los pesos corporales
para ratones machos ob/ob (genéticamente obesos y espontáneamente
diabéticos) a los que se les suministró el compuesto VIII durante
un periodo de 15 días.
Las Figs. 3A y 3B muestran representaciones
gráficas de los niveles de glucosa en sangre para ratones macho
ob/ob y db/db, respectivamente, a los que se les suministró el
compuesto VIII durante un periodo de 20-25
días.
La Fig. 4 muestra una representación gráfica de
los niveles de glucosa en sangre para ratones macho db/db durante
las 72 horas posteriores a la dosificación del compuesto VIII.
Las Figs. 5A, 5B, 5C y 5D muestran
representaciones gráficas de los niveles de triglicéridos, los
niveles de ácidos grasos libres, los niveles de
Hb-Glic y los niveles de leptina en suero para los
ratones db/db a los que se los trató con el compuesto VIII.
Las Figs. 6A, 6B, 6C y 6D son representaciones
gráficas que muestran los niveles de insulina sérica, los niveles
de triglicéridos, los niveles de ácidos grasos libres y, los niveles
de Hb-Glic en suero para los ratones ob/ob a los
que se los trató con el compuesto VIII.
Las Figs. 7A y 7B muestran los ensayos de
enzimas hepáticas en ratones 21 días después del tratamiento con el
compuesto VIII.
La Fig. 8 muestra la captación de glucosa en
células 3T3-L1 para el compuesto VIII.
\newpage
La Fig. 9 muestra una representación gráfica de
la comparación del compuesto VIII con rosiglitazona para la
inhibición de la producción de TNF inducida por LPS.
La Fig. 10 es una representación gráfica de la
comparación del compuesto VIII con rosiglitazona para la inhibición
de la producción de IL-6 inducida por LPS.
La Fig. 11 es una representación gráfica de la
comparación del compuesto VIII con rosiglitazona para la inhibición
de la producción de IL-1-beta
inducida por LPS.
Las Figs. 12A y 12B muestran una comparación del
compuesto VIII (Fig. 12A) con rosiglitazona (Fig. 12B) para la
inhibición de la actividad de COX-2 inducida por
LPS.
Las Figs. 13A, 13B, 13C y 13D ilustran la
supresión de artritis inducida por colágeno utilizando el compuesto
VIII.
La Fig. 14 ilustra la supresión de la
encefalomielitis alérgica experimental (EAE) utilizando el compuesto
VIII.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden combinarse con un portador o vehículo
fisiológicamente aceptable para proporcionar una composición
farmacéutica, tal como polvo liofilizado en forma de comprimidos o
cápsulas con varios rellenos y aglutinantes. La dosificación eficaz
de un compuesto en la composición se puede modificar
considerablemente como sea estimado por los expertos en la materia y
puede ser determinada
empíricamente.
empíricamente.
Como se indicó previamente, los compuestos de la
invención son útiles para el tratamiento de la diabetes,
caracterizada por la presencia de niveles elevados de glucosa en
sangre, es decir, trastornos hiperglucémicos tales como diabetes
mellitus, incluyendo tanto diabetes tipo I como tipo II, así como,
otros trastornos relacionados con la hiperglucemia tales como
obesidad, aumento del colesterol, hiperlipidemia tal como
hipertrigliceridemia, trastornos relacionados con los riñones y
similares. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de
trastornos relacionados con la resistencia a la insulina y/o
hiperinsulinemia, que incluye, además de diabetes, afecciones
hiperandrogénicas tales como síndrome del ovario poliquístico
(Ibanez et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.
85:3526-30, 2000; Taylor A. E., Obstet. Gynecol.
Clin. North Am., 27:583-95, 2000), enfermedad de las
arterias coronarias tal como aterosclerosis y restenosis vascular,
y enfermedad vascular periférica. Adicionalmente, los compuestos de
la presente invención también son útiles para el tratamiento de
inflamación y enfermedades inmunológicas que incluyen las mediadas
por vías de señalización relacionadas con citoquinas
proinflamatorias, tales como artritis reumatoide, esclerosis
múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, y
dermatitis de contacto y
atópica.
atópica.
El término "tratamiento" quiere decir que
los compuestos de la invención se administran en una cantidad
suficiente para al menos, por ejemplo, reducir el nivel de glucosa
en sangre en un paciente que padezca un trastorno hiperglucémico, o
para inhibir o prevenir el desarrollo de citoquinas proinflamatorias
o respuestas similares en pacientes que padezcan una enfermedad
inflamatoria o inmunológica. En el caso de diabetes, el compuesto
se administra generalmente en cantidad suficiente para reducir el
nivel de glucosa en sangre, el nivel de ácidos grasos libres, el
nivel de colesterol y similares hasta un rango aceptable, donde
rango aceptable quiere decir + o - 10%, y generalmente + o - 5%,
del nivel promedio normal de glucosa en sangre y del nivel similar
del parámetro del que se trate, o suficiente para aliviar los
síntomas y/o reducir el riesgo de complicaciones asociadas a
niveles elevados de estos parámetros. Diferentes tipos de sujetos
pueden tratarse con los presentes compuestos para reducir los
niveles de glucosa en sangre tales como ganado, animales salvajes o
poco comunes, y mascotas, así como en humanos. Los compuestos se
pueden administrar a un sujeto que padezca un trastorno
hiperglucémico utilizando cualquier técnica de administración
conveniente, incluyendo intravenosa, intradérmica, intramuscular,
subcutánea, oral y similares. Sin embargo, se prefiere la
dosificación oral diaria. La dosificación suministrada al huésped
dependerá necesariamente de la vía mediante la que se suministre el
compuesto, pero generalmente varía entre aproximadamente
0.1-500 mg/kg de peso corporal o típicamente entre
aproximadamente 1-50 mg/kg de peso corporal.
Generalmente, se contemplan tipos similares de administración y
dosificación cuando se emplean los compuestos de la invención para
tratar enfermedades inflamatorias o inmunológicas.
Los compuestos de esta invención se pueden
emplear en formulaciones utilizando vehículos farmacéuticamente
aceptables para la administración parenteral o entérica, tales como,
por ejemplo, agua, alcohol, gelatina, goma arábiga, lactosa,
amilasa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales,
polialquilenglicol y similares. Los compuestos se pueden formular
en forma sólida, p. ej., como comprimidos, cápsulas, grageas y
supositorios, o en forma líquida, p. ej., soluciones, suspensiones
y emulsiones. Los preparados también pueden suministrarse
transdérmicamente o mediante aplicación tópica.
Lo siguiente se refiere al compuesto VIII, el
cual es
5-(4-(4-1-carbometoxi)-2-(3,5-dimetoxifenil)-etil)-fenoxi)-bencil)-2,4-tiazolidinadiona.
El compuesto VIII no está de acuerdo con la invención.
El esquema 1A siguiente ilustra la preparación
del compuesto VIII, mientras que el esquema 1B describe, de una
forma más general, un método sintético que se puede utilizar para
sintetizar compuestos de acuerdo con la invención.
Respecto al esquema 1A, el aldehído (II) y el
ácido (II) se pueden condensar en anhídrido acético y trietilamina
para formar el ácido insaturado (IV). Después de la esterificación
del ácido para dar el compuesto (V), el grupo hidroxi fenólico se
transforma con p-fluorobenzaldehído en un éter (VI). El
aldehído (VI) se condensa después con la tiazolidinadiona para dar
el compuesto (VII) y se reduce el enlace exo al heterociclo en el
compuesto (VII) con hidrógeno para formar el compuesto deseado
(VIII).
Los pasos del esquema IA se generalizan en el
Esquema 1B. Las fórmulas generales IIb, IIIb, IVb, VIb, VIIb y
VIIIb corresponden respectivamente a las fórmulas II, III, IV, VI,
VII y VIII del esquema IA.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1A
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\newpage
Esquema
1B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadieron a una mezcla de
3,5-dimetoxibenzaldehído (500 g, 3 mol) y ácido
p-hidroxifenilacético (457 g, 3 mol), anhídrido acético (1
L) y trietilamina (420 ml). Esta mezcla no homogénea se homogeneizó
al calentar a aproximadamente 70ºC. Después de agitar a
130-140ºC durante 6 h, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado (1 L) a la mezcla
de reacción lentamente durante 50 min manteniendo la temperatura
entre 20-30ºC. El precipitado amarillo claro
obtenido se filtró en el embudo Büchner y se aclaró con agua
destilada. El sólido se disolvió en NaOH 3N (5 L), se agitó durante
1 h y se filtró. El filtrado se acidificó, manteniendo una
temperatura de 25-30ºC, con HCl conc. a pH 1. El
producto precipitado se filtró y se lavó con agua para dar el
producto crudo. El producto crudo se recristalizó en
metanol-H_{2}O y luego se secó a 40ºC durante 6
h. Rendimiento: sólido amarillo pálido 428 g (47%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
12.48 (señal ancha, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.0
Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.35 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.27 (d,
J=2.2 Hz, 2H), 3.56 (s,
6H).
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metanol (3 L) al compuesto IV (427.5
g, 1.42 mol) secado completamente bajo argón. A esta suspensión
agitada se le añadió ácido sulfúrico concentrado (100 ml) y se
calentó a reflujo durante 20 h bajo argón. El metanol se evaporó
bajo presión reducida a 30ºC. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (3 L) y se lavó con agua (2x1 L), solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (pH 8, 2x1 L) y solución acuosa saturada de cloruro
sódico (2x1 L). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto crudo
obtenido se secó completamente al alto vacío y se utilizó como tal
en el paso siguiente. Rendimiento: sólido blanco, 433.6 g
(97%).^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7.72 (s,
1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.33 (t, J=2.2
Hz, 1H), 6.26 (d, J=2.2 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón, el compuesto V (433 g, 1.37 mol) se
disolvió en DMG seco (1.6 L) y se le añadió hidruro sódico (al 60%
en aceite, 60.4 g, 1.51 mol). A la solución naranja resultante se le
añadió p-fluorobenzaldehído (185 ml, 1.71 mol) y se calentó
a 80ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con acetato de etilo (3 L) y se extrajo con
agua (3x1 L) seguida de solución sólida acuosa saturada de cloruro
sódico (1x1 L). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
suspendió en metanol (3 L) y se agitó durante la noche. La
suspensión se enfrió y después se filtró. El sólido obtenido se
secó al vacío a 40ºC. Rendimiento: 445 g (77%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9.94 (s 1H),
7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11
(d, J=2.9 HZ, 2H), 7.08 (d, J=2.9 Hz, 2H), 6.36 (t, J=2.2 Hz, 1H),
6.25 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada del compuesto VI (352
g, 0.82 mol) en tolueno anhidro (2.5 L) se le añadieron
secuencialmente 2,4-tiazolidinadiona (98.6 g, 0.84
mol), ácido benzoico (134 g, 1.10 mol) y piperidina (107.4 g, 1.26
mol) y se calentó a temperatura de reflujo, con la eliminación
continua de agua con la ayuda de un sistema
Dean-Stark, durante 5 h. Se eliminó el tolueno (1
L) de la mezcla de reacción y la mezcla se dejó en una habitación
refrigerada a 4ºC durante la noche. El sólido separado se filtró y
las aguas madres se evaporaron a sequedad a presión reducida. El
residuo obtenido se redisolvió en una mezcla de
MeOH-dietiléter (1:1, 3 L). La solución se dejó
reposar durante la noche a 4ºC, obteniéndose así más sólido. El
sólido se filtró; ambas fracciones de sólido se juntaron y se
secaron en horno de vacío durante la noche a 40ºC. Rendimiento:
362.5 g (86%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 12.53 (señal ancha, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.2
HZ, 2H), 7.15 (d, j=4.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J=4.3 Hz, 2H), 6.42 (t,
J=2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H) y 3.59 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto VII (30 g, 58 mmol) se disolvió en
dioxano caliente (900 ml), se transfirió a una botella de
hidrogenación de 2 L y se añadió Pd-C 10%
(aproximadamente 50% de agua, 15 g), y se hidrogenó en un
hidrogenador Parr a 60 psi durante 24 h. Después de este tiempo, se
añadieron 15 g adicionales de Pd-C y se dejó
continuar la hidrogenación durante otras 24 h. El catalizador se
filtró a través de un lecho de celita y se evaporó el
disolvente.
El residuo se disolvió en acetonitrilo (500 ml)
y se adsorbió con sílice C-18 (50 g). El material
adsorbido se colocó en la parte superior de una columna con gel de
sílice C-18 de fase inversa (400 g). La columna se
eluyó con CH_{3}CN en H_{2}O (45%, 2 L), CH_{3}CN en H_{2}O
(50%, 2 L), CH_{3}CN en H_{2}O (55%, 2 L) para eluir las
fracciones no deseadas. Las fracciones se recogieron con una elución
inicial del 60% de CH_{3}CN en H_{2}O para el compuesto de
interés. Las fracciones se mezclaron en base a su pureza HPLC. El
acetonitrilo se evaporó a presión reducida. El agua se eliminó por
liofilización. Rendimiento: 12 g (40%). Sólido blanco; P.F.
126-128ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 12.01 (señal ancha, 1H),
7.73 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02
(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.40 (t, J=2.2 Hz, 1H),
6.27 (d, J=2.2 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=9.2 y 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H),
3.57 (s, 6H), 3.37 (dd, J=14.8 y 4.3 Hz, 1H) y 3.12 (dd, J=14.8 y
9.4 Hz, 1H); IR (KBr) \gamma_{max} 3200, 2950, 2850, 1700, 1600,
1500, 1350, 1150 y 850 cm^{-1}; EIMS:m/z, 518,
[M-H]^{-} 265, 249 y 113.
Respecto a las figuras, el compuesto VIII se
administró en una dosis oral única (50 mg/kg de peso corporal)
durante 15 días a ratones macho db/db, como se muestra en la Fig.
1A. Se observó una reducción sustancial del nivel de glucosa en
sangre. No se produjo aumento de peso corporal en el grupo tratado
comparado con el control tratado con el vehículo sin el principio
activo, Fig. 1B.
El compuesto se administró oralmente a ratones
ob/ob en una dosis oral única (50 mg/kg de peso corporal). Como se
muestra en la Fig. 2A, se produjo un descenso del 62% del nivel de
glucosa en sangre y, de modo similar a lo que ocurrió para los
ratones db/db, no se produjo un aumento de peso corporal
significativo entre el control y el grupo tratado como se muestra
en la Fig. 2B. Esto contrasta con el tratamiento de animales
diabéticos con compuestos del tipo de las tiazolidinadionas, el
cual está asociado con aumento de peso corporal. Véase Okuno et
al., J. Clin. Invest., 101, 1354-1361 (1998) y
Yoshioka et al., Metabolism, 42, 75-80
(1993). Al interrumpir el tratamiento pasados 15 días en ambos
modelos, se mostró un aumento del nivel de glucosa como se
representa en las Figs. 3A y 3B. El efecto del fármaco con el
transcurso del tiempo se muestra en la Fig. 4. La administración
oral de una dosis única del compuesto a ratones db/db fue eficaz
durante 24 horas y de ahí en adelante.
Los niveles de triglicéridos también se
midieron. Los triglicéridos, los cuales son ésteres de ácidos grasos
y glicerol, no circulan libremente por el plasma, sino que se unen
a proteínas y son transportados como complejos macromoleculares
llamados lipoproteínas. Los triglicéridos se midieron mediante el
método enzimático descrito en McGowen et al., 1983, con una
modificación para determinar los niveles de triglicéridos para
ratones db/db y ob/ob. Se mostró un descenso del 24% de los niveles
de triglicéridos para ratones db/db (Fig. 5A) pasados 15 días de
tratamiento con el compuesto, y para ratones ob/ob una disminución
del 65% de triglicéridos en comparación con el control (Fig. 6B)
pasados 10 días de tratamiento.
Los ácidos grasos libres (AGL) se midieron
enzimáticamente utilizando la coenzima A en presencia de
acil-CoA sintasa (Wako Chemicals, EE.UU.). Los
niveles de ácidos grasos libres para ratones db/db y ob/ob tratados
con el compuesto fueron significativamente menores comparados con
los animales de control. Se mostró un descenso del 34% de los
niveles de AGL para ratones db/db (Fig. 5B) pasados 15 días de
tratamiento con el compuesto. En ratones ob/ob, pasados 10 días de
tratamiento, se mostró un decremento del 33% de AGL comparado con el
control
(Fig. 6C).
(Fig. 6C).
El porcentaje de hemoglobina glicosilada (GHb)
en sangre refleja la concentración promedio de glucosa en sangre.
Es una medida de control diabético general y se puede utilizar para
monitorizar los niveles promedio de glucosa en sangre. La
glicosilación de la hemoglobina ocurre de forma ininterrumpida en
los glóbulos rojos. Pero debido a que la reacción es no enzimática
e irreversible, la concentración de hemoglobina glicosilada en una
célula refleja los niveles promedio de glucosa experimentados por
la célula a lo largo de su ciclo vital. Se llevó a cabo un ensayo
utilizando cromatografía de afinidad al boronato como descrito en
Abraham et al., J. Lab. Clin. Med., 102, 187 (1983). Hay un
descenso del 0.7% de los niveles de GHb para ratones db/db (Fig.
5C) pasados 15 días de tratamiento con el compuesto, y para ratones
ob/ob pasados 14 días de tratamiento hay una disminución del 1.3%
(Fig. 6D) del nivel de GHb comparado con el control.
El nivel de insulina en sangre se midió mediante
ELISA siguiendo un protocolo estándar. Se mostró un descenso del
58% de insulina sérica en ratones ob/ob (Fig. 6A) pasados 10 días de
tratamiento con el compuesto, demostrando, de este modo, su
capacidad para actuar como sensibilizador de insulina.
La obesidad se considera un factor de riesgo
significativo de varias enfermedades en adultos, tales como diabetes
y enfermedad cardíaca. La leptina, un producto del gen de la
obesidad, ha sido identificada mediante la investigación en ratones
ob/ob, los cuales carecen de leptina debido a una mutación en dicho
gen (Zhiang et al., Nature, 372, 425 (1994)). La leptina es
una proteína de aproximadamente 16 kDa, la cual se expresa en tejido
adiposo, y que promueve la pérdida de peso mediante la supresión
del apetito y la estimulación del metabolismo. Actualmente, se cree
que la leptina desempeña un papel clave en la obesidad. En ratones
db/db de acuerdo con el experimento, el nivel de leptina se midió
mediante ELISA, siguiendo un protocolo estándar. Pasados 15 días de
tratamiento con el compuesto, se produce un aumento del 23% (Fig.
5D) del nivel de leptina sérica comparado con el grupo de
control.
Se realizó en ensayo para las enzimas hepáticas:
glutamato oxalacetato transaminasa/aspartato aminotransferasa
(AST/GOT) y glutamato piruvato transaminasa/alanina aminotransferasa
(ALT/GPT) en sueros de ratones ob/ob pasados 21 días de tratamiento
(oralmente, 50 mg/kg) con el compuesto de ensayo. El ensayo se llevó
a cabo utilizando también troglitazona. Se detectó que estos
niveles enzimáticos aumentaban en varios tipos de enfermedades
hepáticas o necrosis hepática. En la Fig. 7A, el nivel de AST para
los ratones no fue elevado comparado con ratones sin tratar o con
ratones tratados con troglitazona. De forma análoga, la Fig. 7B
muestra que el nivel de ALT no aumentó comparado con ratones sin
tratar o con ratones tratados con troglitazona.
Respecto a la Fig. 8, la captación de glucosa
para adipocitos 3T3-L1 diferenciados se midió
después del tratamiento con el compuesto de ensayo. El ensayo se
llevó a cabo conforme al método de Tafuri, Endocrinology, 137,
4706-4712 (1996). Las células privadas de suero se
trataron con el compuesto de ensayo durante 48 horas a diferentes
concentraciones, después se lavaron y se incubaron en un medio
carente de glucosa durante 30 minutos a 37ºC. Después, se añadió
^{14}C-desoxiglucosa y se monitorizó la captación
durante 30 minutos en incubación. Después del lavado, las células
se lisaron (SDS 0.1%) y se contaron. Como se muestra en la Fig. 8,
hay un incremento de 3.5-4 veces en la captación de
glucosa a las concentraciones indicadas para el compuesto de ensayo
con respecto a los niveles basales.
Respecto a la Fig. 9, las células RAW se
preincubaron bien con el compuesto VIII, o con rosiglitazona (0.1,
1, 10, 50 ó 100 \muM) durante 1 hora a 37ºC en
RPMI-1640 con FBS 10% (suero bovino fetal). Después
de una hora, se añadió LPS (0.1 \mug/ml) y las células se
incubaron durante 6 horas más. Después, el sobrenadante de las
células se decantó, se dividió en alícuotas y se enfrió a -70ºC, y
se utilizó una alícuota para determinar la concentración de
TNF-alfa mediante ELISA. El compuesto VIII resultó
ser mejor inhibidor de TNF-alfa que la
rosiglitazona.
Respecto a la Fig. 10, las células RAW se
preincubaron bien con el compuesto VIII, o con rosiglitazona (0.1,
1, 10, 50 ó 100 \muM) durante 1 hora a 37ºC en
RPMI-1640 con FBS 10% (suero bovino fetal). Después
de una hora, se añadió LPS (0.1 \mug/ml) y las células se
incubaron durante 6 horas más. Después, el sobrenadante de las
células se decantó, se dividió en alícuotas y se enfrió a -70ºC, y
se utilizó una alícuota para determinar la concentración de
IL-6 mediante ELISA. El compuesto VIII resultó ser
mejor inhibidor de IL-6 que la rosiglitazona.
Respecto a la Fig. 11, las células RAW se
preincubaron bien con el compuesto VIII, o con rosiglitazona (0.1,
1, 10, 50 ó 100 \muM) durante 1 hora a 37ºC en
RPMI-1640 con FBS 10% (suero bovino fetal). Después
de una hora, se añadió LPS (0.1 \mug/ml) y las células se
incubaron durante 6 horas más. Después, el sobrenadante de las
células se decantó, se dividió en alícuotas y se enfrió a -70ºC, y
se utilizó una alícuota para determinar la concentración de
IL-1-beta mediante ELISA. El
compuesto VIII inhibió IL-1-beta
mejor que la rosiglitazona.
Respecto a las Figs. 12A y 12B, las células RAW
se preincubaron bien con el compuesto VIII (12A), o con
rosiglitazona (12B) (0.1, 1, 10, 50 ó 100 \muM) durante 1 hora a
37ºC en RPMI-1640 con FBS 10% (suero bovino fetal).
Después de una hora, se añadió LPS (0.1 \mug/ml) y las células se
incubaron durante 6 horas más. Después, el sobrenadante de las
células se decantó, se dividió en alícuotas y se enfrió a -70ºC, y
se utilizaron las alícuotas para determinar la actividad de
COX-2 y de COX-1. El compuesto VIII,
a diferencia de la rosiglitazona, inhibió la actividad de
COX-2 (medida por la producción de PGE2 en una
muestra de 50 \mul). Ninguno de los dos compuestos inhibió la
actividad de COX-1.
El factor de transcripción
NF-kappaB coordina la activación de muchos genes
involucrados en la respuesta a citoquinas proinflamatorias, y, por
lo tanto, desempeña un papel clave en el desarrollo de enfermedades
inflamatorias. NF-kappaB se activa por
fosforilación de la proteína inhibidora IKappaB. Para examinar el
efecto del compuesto VIII sobre la fosforilación de IkappaB
estimulada por LPS, se preincubaron células RAW 264.7 únicamente con
el vehículo,
15-desoxi-\Delta^{12.14}-protaglandina
J_{2} (3 \muM) como control positivo, el compuesto VIII (3, 10
ó 30 \muM) o rosiglitazona (3, 10 ó 30 \muM) durante 1 hora a
37ºC. Posteriormente, las células se trataron en presencia o
ausencia de LPS (10 ng/ml) + IFN-gamma (10 U/ml)
durante 5 ó 15 min a 37ºC. Después, las células se lisaron, y se
separaron las células lisadas (27 \mug/calle) mediante
electroforesis en un gel de poliacrilamida 4-20%,
se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa y se detectaron con
anticuerpo anti-fosfo-IkappaB. Los
resultados revelaron que el compuesto VIII, a diferencia de la
rosiglitazona, exhibía inhibición de la fosforilación de IkappaB
dependiente de la dosis.
Las Figs. 13A-D ilustran la
supresión de artritis inducida por colágeno por tratamiento con el
compuesto VIII. La artritis se indujo por administración
intradérmica de colágeno (100 \mug/ratón) en adyuvante completo a
ratones DBA/1Lac de 7 semanas. Se suministró subcutáneamente la
inmunización de refuerzo (100 \mug/ratón) en adyuvante incompleto
el día 21. Dos días después, cuando las valoraciones de artritis
eran aproximadamente de grado 1, los animales se dividieron en dos
grupos. A un grupo se le suministraron oralmente 50 mg/kg del
compuesto VIII diariamente durante 17 días. Al segundo grupo se le
suministró PEG 10% en agua y se utilizó como grupo tratado con
vehículo. Se monitorizaron el peso corporal (Fig. 13A), la
valoración clínica (Fig. 13B), las articulaciones afectadas (Fig.
13C) y el volumen de las patas (Fig. 13D) 24 horas después de la
administración del fármaco en intervalos de tiempo diferentes. Como
se muestra en las figuras, los ratones tratados con el compuesto
VIII mostraron unos valores para la valoración clínica, las
articulaciones afectadas y el volumen de las patas
significativamente menores comparados con el grupo tratado con
vehículo. No se produjo ningún cambio en el peso corporal entre el
grupo tratado con vehículo y el grupo de tratamiento.
La encefalomielitis alérgica experimental (EAE)
es una enfermedad desmielinizante inflamatoria autoinmune del
sistema nervioso central. La EAE exhibe muchas de las
manifestaciones clínicas y patológicas de esclerosis múltiple
humana (EM), y sirve de modelo animal en ensayos de agentes
potencialmente terapéuticos para EM (Scolding et al., Prog.
Neurobiol., 43:143-73, 2000). La Fig. 14 ilustra la
supresión de EAE por parte del compuesto VIII. La EAE activa se
indujo en ratones SJL/J esencialmente conforme al método de Owens y
Sriram (Neurol. Clin., 13:51-73, 1995). El día 0 y
el día 7 se inmunizaron ratones, que no se habían sometido a
tratamiento previo, subcutáneamente cada uno con 400 \mug de
espina dorsal de ratón homogenizada en adyuvante completo de
Freund. Después, los ratones se trataron una vez al día por
inyección subcutánea con 50 \mug o 200 \mug del compuesto VIII
o únicamente con vehículo. La parálisis se evaluó de acuerdo con la
escala numérica indicada. Como se puede deducir de la dramática
reducción de la valoración clínica mostrada en la Fig. 14, el
tratamiento con la dosis de 200 \mug del compuesto VIII fue
sumamente eficaz para aliviar la EAE.
Resultará evidente de lo anterior, que los
compuestos de acuerdo con la presente invención, no sólo disminuyen
el nivel de glucosa en sangre, el nivel de triglicéridos, el nivel
de ácidos grasos libres, hemoglobina glicosilada e insulina sérica,
sino que también aumentan los niveles de leptina sin mostrar ningún
aumento significativo de peso corporal o toxicidad hepática. Los
compuestos también inhiben la producción de
TNF-alfa, IL-6,
IL-\beta y la actividad de COX-2
in vitro y, como se muestra en las Figs.
13A-13D y 14, los compuestos se pueden emplear para
suprimir artritis y potencialmente tratar esclerosis múltiple,
respectivamente. Las propiedades argumentadas previamente son
indicio de que los compuestos de la invención deberían ser útiles
para el tratamiento de trastornos relacionados con la resistencia a
la insulina, hiperlipidemia, enfermedad de las arterias coronarias
y enfermedad vascular periférica, y para el tratamiento de
inflamación, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas
y cáncer, especialmente para las mediadas por citoquinas y
ciclooxigenasas.
La síntesis de los compuestos de acuerdo con la
invención se ilustra en los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto XVII, un metabolito del compuesto
VIII, puede prepararse mediante hidrólisis del compuesto VIII de
acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
A una suspensión agitada, enfriada a menos de
10ºC, de éster metílico de ácido
3-(3,5-dimetoxifenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrílico
(compuesto VIII) en metanol (50 ml) se le añadió hidróxido sódico
(2N, 50 ml) y se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La
solución amarillo pálido resultante se enfrió a 10ºC y se adificó
con HCl acuoso (5%, 115 ml). El sólido separado se filtró y se lavó
con agua (3 x 30 ml), se recristalizó en metanol y se secó para dar
un producto de las siguientes características:
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7.69 (s, 1H), 7.28 (d,
J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 HZ, 2H), 6.97
(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.4 Hz, 2H),
4.92 (dd, J=9.2 y 4.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 6H), 3.38 (dd, J=14.0 y 4.0
Hz, 1H) y 3.13 (dd, J=14.4 y 9.2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto XVIII, el cual se puede representar
mediante la siguiente fórmula:
Se preparó partiendo del compuesto XVII como se
indica a continuación:
En un matraz limpio y seco con un imán se
introdujeron el compuesto XVII (0.423 g, 0.837 mmol) y DMF seco (10
ml). Después, se añadió carbonildiimidazol (0.271 g, 1.67 mmol) con
agitación y la reacción se calentó a 60ºC durante 1 h, mientras se
ventilaba en un borboteador de aceite. Posteriormente, la mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se añadió amoniaco 2M en metanol (2.1
ml, 4.2 mmol). La reacción se trató extrayendo la mezcla con ácido
cítrico al 10% (10 ml), acetato de etilo (50 ml) y agua (40 ml). La
fase orgánica se lavó después secuencialmente con agua (2x30 ml),
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1x 20 ml) y se secó con
sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el producto crudo al
concentrar las fases orgánicas. El producto crudo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de
elución de acetato de etilo-hexano (1:1) en ácido
acético 1% con acetato de etilo-hexano (3:2) en
ácido acético 1%. Al concentrar las fracciones pertinentes, se
obtuvieron 200 mg (47%) de la amida primaria
amarillo-blanquecina como un sólido. Análisis:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
12.06 (señal ancha, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (señal ancha, 1H), 7.27
(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.2 Hz, 2H),
6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (señal ancha, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.20
(s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.91 (dd, J=4.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 6H), 3.12
(dd, J=9.2Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto (XIX) representado mediante la
fórmula:
Se preparó como se indica a continuación:
En un matraz limpio y seco con un imán se
introdujeron el compuesto XVII (0.422 g, 0.835 mmol) y DMF seco (10
ml). Después, se añadió carbonildiimidazol (0.271 g, 1.67 mmol) con
agitación y la reacción se calentó a 60ºC durante 1 h, mientras se
ventilaba en un borboteador de aceite. Posteriormente, la mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se añadió de una solución de
dimetilamina 2M en THF (2.1 ml, 4.2 mmol). La reacción se trató
extrayendo la mezcla con ácido cítrico al 10% (10 ml), acetato de
etilo (50 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se lavó después
secuencialmente con agua (2x30 ml), solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1x 20 ml) y se secó con sulfato de magnesio
anhidro. Se obtuvo el producto crudo al concentrar las fases
orgánicas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice utilizando como eluyente acetato de
etilo-hexano (3:2) en ácido acético 1%. Al
concentrar las fracciones, se obtuvieron 381 mg (86%) de la
dimetilamida terciaria blanquecina como un sólido. Análisis:
^{1}H-RMN, 400 MHz
(DMSO-d_{6}):\delta 11.97 (señal ancha,
1H),7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8
Hz), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.29 (s,
1H), 6.28 (s, 1H), 4.91 (dd, J=4.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 6H), 3.12 (dd,
J=9.2 Hz, 1H), 3.05 (señal ancha, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto XX se preparó como se indica a
continuación:
En un matraz limpio y seco con un imán se
introdujeron el compuesto XVII (0.450 g, 0.890 mmol) y DMF seco (10
ml). Después, se añadió carbonildiimidazol (0.29 g, 1.78 mmol) con
agitación y la reacción se calentó a 60ºC durante 1 h, mientras se
ventilaba en un borboteador de aceite. Posteriormente, la mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se añadieron clorhidrato de
N-metil-N-metoxihidroxilamina (0.434 g, 4.45 mmol) en
agua (10 ml) y trietilamina (0.62 ml), y se agitó durante la noche.
La reacción se trató extrayendo la mezcla con ácido cítrico al 10%
(10 ml), acetato de etilo (50 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica
se lavó después con agua (2x30 ml), solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1x 20 ml) y se secó con sulfato de magnesio
anhidro. Se obtuvo el producto crudo al concentrar las fases
orgánicas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice utilizando como eluyente acetato de
etilo-cloroformo (1:5). Al concentrar las
fracciones pertinentes, se obtuvieron 400 mg (82%) de la
N-metil-N-metoxiamida terciaria blanquecina como un
sólido. Análisis: ^{1}H-RMN, 400 MHz
(DMSO-d_{6}):\delta 12.06 (señal ancha, 1H),
7.27 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz),
6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H),
6.28 (s, 1H), 4.91 (dd, J=4.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 6H), 3.12 (dd, J=9.2
Hz, 1H), 3.05 (señal ancha, 3H).
El compuesto XX se puede estructurar como se
indica a continuación:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Un compuesto seleccionado de:
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrilamida,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N,N-dimetil-acrilamida,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acrilamida.
2. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de diabetes que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto, o una mezcla de compuestos, de acuerdo con
la reivindicación 1 en un portador fisiológicamente aceptable.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de diabetes.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de inflamación, artritis o enfermedad inflamatoria.
5. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de inflamación, artritis o enfermedad inflamatoria que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o
mezcla de compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un
portador fisiológicamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la
inhibición de TNF-alfa, IL-1,
IL-6 o COX-2.
7. Una composición farmacéutica para la
inhibición de TNF-alfa, IL-1,
IL-6 o COX-2 que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una mezcla de
compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador
fisiológicamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de esclerosis múltiple.
9. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de esclerosis múltiple que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una mezcla de
compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador
fisiológicamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de cáncer o de enfermedad cardíaca.
11. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de cáncer o enfermedad cardíaca que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una mezcla de
compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador
fisiológicamente aceptable.
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