ES2318432T3 - Emulsiones medicinales refrescantes. - Google Patents
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Abstract
Una emulsión para uso en formas de dosificación farmacéuticas líquidas administradas por vía oral que comprende, basándose en el peso total de la emulsión: a. de un 0,001 por ciento a un 20 por ciento de polímero de celulosa; b. de un 0,0001 por ciento a un 40 por ciento de agente refrescante no volátil que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente un 0,001% en peso; y c. de un 50 a 99 por ciento de agua, en la que la relación en peso entre el polímero de celulosa y el agente refrescante no volátil es de 25:1 a 1:25, teniendo la emulsión una viscosidad de aproximadamente 100 cps cuando se mide en un viscosímetro Brookfield (eje nº 31) a una temperatura de 25ºC y una velocidad de 1,5 rpm a 30 rpm, y en la que el agente refrescante no volátil es un éster mentílico.
Description
Emulsiones medicinales refrescantes.
Esta invención se refiere a una emulsión nueva
que contiene un agente refrescante no volátil. Esta invención se
refiere adicionalmente a formas de dosificación líquidas que
contienen un agente refrescante no volátil, un polímero de celulosa
y un vehículo acuoso, con al menos un ingrediente activo disperso en
ellas.
Una preocupación importante en el diseño de
formas de dosificación farmacéuticas es la realización de
medicamentos prácticos, dispersos uniformemente, agradables al
paladar que faciliten la conformidad del paciente con el régimen de
dosificación recomendado. Una de las formas de dosificación
farmacéutica más populares incluye comprimidos que se pueden
tragar. Es una práctica común recubrir dichas formas de dosificación
con sustancias tales como polímeros formadores de película, grasas,
azúcares o gelatina, para facilitar la deglución, para ocultar un
sabor desagradable del comprimido, y/o para proporcionar un sabor
agradable perceptible al comprimido.
Hay muchos inconvenientes asociados con las
formas de dosificación sólidas con respecto a las formas de
dosificación líquidas. Los niños, ancianos y muchas otras personas
incluyendo pacientes discapacitados o incapacitados experimentan a
menudo dificultades de deglución de comprimidos. En estas
situaciones, es deseable proporcionar el fármaco en forma líquida
debido a la facilidad con que se puede tragar. Además, los pacientes
se inclinan más a cumplir con sus instrucciones de medicación si
las dosificaciones se pueden tragar fácilmente. Además, hay mayor
flexibilidad de dosificación con las preparaciones líquidas que con
las formas de dosificación sólidas.
Desfavorablemente, las formas de dosificación
líquidas a menudo tienen problemas de estabilidad asociados con el
mantenimiento de los fármacos en suspensión. Si las suspensiones
farmacéuticas líquidas se formulan mal, el fármaco se deposita como
un sedimento, con lo que se reduce la concentración terapéutica de
fármaco en la suspensión. Como resultado, el paciente puede recibir
una dosis insuficiente o excesiva, y se puede comprometer
seriamente la recuperación del paciente.
Además de mejorar la facilidad con que se puede
tragar una medicación, otro método para mejorar la conformidad del
paciente con las instrucciones de la medicación es a través del
diseño de una forma de dosificación con mejor sabor, sensación en
la boca u otras características organolépticas, tales como una que
proporciona una "señal" sensorial al consumidor de que la
medicina puede estar empezando a funcionar, siendo todos métodos
conocidos para obtener un producto preferido por el consumidor.
Recientemente en el mercado de los pasteles, se han hecho también
especialmente populares entre los consumidores las pastillas de
menta, los chicles y las tiras refrescantes del aliento, que
proporcionan una sensación refrescante en la boca o en la
garganta.
En el mercado farmacéutico también se han usado
agentes refrescantes en formas de dosificación no sólo para
satisfacer la preferencia del consumidor por una forma de sabor
agradable, sino también para potenciar los beneficios fisiológicos
y/o percibidos, por ejemplo, la velocidad de alivio, la duración del
alivio y la mejor estética de la medicina. Por ejemplo, se sabe
incluir compuestos similares a la menta volátiles, tales como
mentol o aceite de menta, en recubrimientos para comprimidos
farmacéuticos tragables para proporcionar al usuario una sensación
refrescante. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº
5.098.715 y la Patente de Estados Unidos Nº 5.827.852.
Análogamente, se ha usado comúnmente mentol, aceite de menta y otros
agentes refrescantes volátiles en preparaciones líquidas
medicinales para aromatizar o enmascarar el sabor. Estos
refrigerantes volátiles o agentes refrescantes también se han
empleado con edulcorantes en composiciones líquidas para el
tratamiento de la tos. Véase la Publicación PCT Nº WO 02/45714. Sin
embargo, algunos edulcorantes de alta intensidad tales como el
aspartamo, están sujetos a degradación cuando se calientan.
Los compuestos volátiles se pueden identificar a
menudo por la detección del olor o cuantitativamente por la pérdida
de peso en condiciones atmosféricas específicas. Esta volatilización
u olor significa pérdida de aroma a la atmósfera, que hace que el
producto sea inestable físicamente desde un punto de vista del
aroma. Otra limitación asociada con el uso de compuestos volátiles
similares a la menta son las restricciones dietéticas con respecto
al uso de menta en ciertas poblaciones de pacientes, por ejemplo
aquellos con enfermedad por reflujo gastroesofágico ("ERGE").
Otra limitación más con respecto al uso de estos compuestos
volátiles es un estigma social percibido asociado con el olor de
medicina mentolada en público. Además, las formas de dosificación
que tienen un aroma u olor similar a la menta o mentol se pueden
confundir con caramelos y pastillas de menta o gotas para la tos.
En el caso de mascotas que dependen del sentido del olfato, o
visualmente discapacitadas, también podría causar la ingestión
accidental de una medicación o confusión con otros artículos
ingeridos normalmente.
Típicamente, los compuestos aromatizantes
también necesitan dispersarse en un medio acuoso por medio del uso
de un agente tensioactivo o de superficie. A menudo, la adición de
estos agentes (es decir, por ejemplo laurilsulfato sódico o
polisorbato 80) altera el perfil del sabor a "jabonoso" o
amargo. Algunas veces, también se requiere una pequeña cantidad de
un codisolvente basado en alcohol. Desfavorablemente, el uso de
dichos codisolventes también afecta adicionalmente al sabor de los
agentes refrescantes.
Un método para superar las desventajas asociadas
con el uso de compuestos similares a la menta volátiles en formas
de dosificación farmacéuticas se describió en el documento de
Estados Unidos Nº de Serie 10/391.396 que describe una composición
adecuada para el recubrimiento de formas de dosificación sólidas que
contienen un agente de recubrimiento tal como
hidroxipropilmetilcelulosa, un edulcorante de alta intensidad tal
como sucralosa y un agente refrescante no volátil de éster
mentílico.
También se han empleado agentes refrescantes en
forma de dosificación masticable para crear una sensación
refrescante prolongada en la garganta. Véase la Publicación PCT Nº
97/24036. Sin embargo, dichas formas de dosificación masticables
están diseñadas para permanecer en la boca durante algún periodo de
tiempo y pueden no disgregarse o disolverse completamente cuando se
mastican. Es posible que esto no sólo retrase la disolución del
ingrediente activo, sino que también puede retrasar la aparición del
principio activo.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de
una forma de dosificación líquida económica, viscosa, estable, que
proporcione una sensación refrescante agradable sustancialmente
carente de cualquier olor. Además, sigue existiendo la necesidad de
formas de dosificación que estén sustancialmente libres de
compuestos volátiles y no requieran la inclusión de un tensioactivo
o codisolvente basado en alcohol.
Los documentos US 4.044.120, US 4.190.643, US
2002/119110 y WO 03/007908 describen formulaciones líquidas que
comprenden un polímero de celulosa y un agente refrescante no
volátil.
La presente invención describe una emulsión que
comprende, que consta de y/o que consiste esencialmente en un
agente refrescante no volátil de éster mentílico, un emulsionante de
polímero de celulosa y agua, así como una forma de dosificación
líquida que la contiene como se define en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona un sistema de
emulsión nuevo para el uso en formas de dosificación farmacéuticas
líquidas administradas por vía oral que son estables y que se pueden
verter. La forma de dosificación farmacéutica líquida resultante
proporciona adicionalmente al usuario una sensación refrescante
larga y duradera, suave, agradable en la boca y en la garganta
durante la ingestión sin ningún aroma o estimulación olfativa
sustancial y sin los efectos de sabor negativos asociados con el
uso de tensioactivos o codisolventes basados en alcohol.
Otras características y ventajas de la presente
invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la
invención y a partir de las reivindicaciones.
Se cree que un especialista en la técnica puede,
basándose en la descripción de este documento, utilizar la presente
invención en su más completa extensión. Las siguientes realizaciones
específicas se considerarán simplemente ilustrativas y de ninguna
manera limitantes del resto de la descripción.
A menos que se definan de otro modo, todos los
términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el
mismo significado que entendería comúnmente un especialista habitual
en la técnica a la que pertenece la invención. Además, todas las
publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias
mencionadas en este documento se incorporan como referencia. Como
se usa en este documento, todos los porcentajes son en peso a menos
que se especifique otra cosa.
Como se usa en este documento, la expresión
"forma de dosificación" se aplica a cualquier composición
diseñada para contener una cantidad específica predeterminada o
"dosis" de un cierto ingrediente, por ejemplo un ingrediente
activo como se define más adelante. Las formas de dosificación de la
presente invención son típicamente líquidas, y pueden incluir, pero
sin limitación: a) sistemas farmacéuticos de suministro de fármaco,
incluyendo aquellos para administración oral, administración nasal
o administración bucal; o b) composiciones para el suministro de
minerales, vitaminas y otros agentes nutracéuticos, de higiene
bucal. Además, las formas de dosificación de la presente invención
también pueden incluir formas de dosificación rellenas de líquido
tragables que tienen un núcleo líquido. En una realización, la
forma de dosificación es un sistema administrado por vía oral para
suministrar un ingrediente activo farmacéutico al tracto
gastrointestinal. En otra realización, la forma de dosificación es
un sistema administrado por vía nasal para suministrar un
ingrediente activo farmacéutico a la mucosa o senos nasales. En
otra realización, la forma de dosificación se administra tópicamente
a la mucosa oral o faríngea en forma de una pulverización o líquido
impregnado en un hisopo.
"Agente de emulsión" o "emulsionante",
como se usa en este documento, se refiere a una sustancia que forma
una emulsión cuando se añade a dos líquidos inmiscibles.
"Soluble en agua", como se usa en este
documento con respecto a materiales no poliméricos, significará de
moderadamente soluble a muy soluble, por ejemplo, que no se
necesitan más de 100 partes de agua para disolver 1 parte del
soluto soluble en agua, no polimérico. Véase Remington, "The
Science and Practice of Pharmacy", páginas
208-209 (2000). "Soluble en agua", como se usa
en este documento con respecto a materiales no poliméricos,
significará que el polímero se hincha en agua y se puede dispersar a
nivel molecular para formar una dispersión homogénea.
"Agentes refrescantes", como se usan en
este documento, incluyen sustancias sólidas o líquidas que inhiben
receptores de calor o estimulan receptores de enfriamiento
localizados en las terminaciones nerviosas libres del nervio
trigémino NC V. En una realización, los agentes refrescantes
proporcionan un efecto sensorial refrescante, inmediato o
retardado, al usuario sin interacción significativa con uno o más
sensores del sabor, tales como amargo, agrio, dulce, umami o
salado.
"Agentes refrescantes no volátiles", como
se usan en este documento, representarán un subgrupo de agentes
refrescantes que comprenden uno o más compuestos químicos
individuales que carecen sustancialmente de vapores olorosos e
inodoros de tal forma que a) no pierden más de aproximadamente un 1%
en peso cuando se colocan en un recipiente abierto a 50ºC durante
al menos una hora; y habitualmente b) tienen un peso molecular medio
mayor de 300 unidades de masa atómica (o molecular) (uma) o más
como se describe por el sitio web de "The Royal Society of
Chemistry", Londres, Reino Unido
(www.chemsoc.org/exemplarchem/entrles/2001/caphane/flavour.html,
2002). "Peso molecular medio" como se usa en este documento,
significará una media matemática ponderada de todos los componentes
individuales ponderados de acuerdo con la concentración de fracción
o porcentaje en peso en solución como se define en Martin, Physical
Pharmacy, 561 (4ª Edición 1993) (que también recibe el nombre de
"peso molecular medio ponderado").
"Emulsión", como se usa en este documento,
se refiere a una composición líquida termodinámicamente inestable
pero físicamente estable que contiene una fase líquida soluble en
aceite y una fase líquida soluble en agua, donde una fase está
íntimamente y uniformemente dispersa por toda la otra fase en forma
de pequeñas gotitas o glóbulos. La emulsión tiene típicamente una
fase continua (o fase externa) y una fase dispersa (o fase interna).
Como se usa en este documento, una fase "continua" es una fase
líquida masiva sustancialmente homogénea, que es de naturaleza
esencialmente polar (hidrófila) o no polar (hidrófoba). Una fase
"dispersa" es una fase líquida sustancialmente homogénea que
forma una capa diferente con la fase continua/externa en ausencia de
un agente de emulsión. Un tipo de emulsión es una "emulsión de
aceite en agua (o/w)", que es una emulsión donde la fase
continua es esencialmente polar y la fase dispersa es no polar. Otro
tipo de emulsión es una "emulsión de agua en aceite (w/o)",
que es una emulsión donde la fase continua se esencialmente no polar
y la fase dispersa es polar. Véase Martin, A., Physical Pharmacy,
486-496 (4ª Edición 1993).
La primera realización de esta invención se
refiere a una composición de emulsión que incluye, basándose en el
peso total de la composición de emulsión, a) desde aproximadamente
un 0,001 por ciento hasta aproximadamente un 20 por ciento, por
ejemplo, desde aproximadamente un 1 por ciento hasta aproximadamente
un 20 por ciento de un emulsionante de polímero de celulosa; b)
desde aproximadamente un 0,0001 por ciento hasta aproximadamente un
40 por ciento, por ejemplo, desde aproximadamente un 0,01 por ciento
hasta aproximadamente un 15 por ciento de un agente refrescante no
volátil; y c) desde aproximadamente un 50 por ciento hasta
aproximadamente un 99 por ciento de agua.
En una realización, la composición de emulsión
está sustancialmente libre de agentes refrescantes volátiles tales
como menta y mentol. "Sustancialmente libre de agentes
refrescantes volátiles", como se usa en este documento,
significará la inclusión de menos de un 0,1 por ciento, por ejemplo
menos de un 0,01 por ciento, de agentes refrescantes volátiles
basándose en el peso total de la composición de emulsión.
Los polímeros de celulosa adecuados incluyen,
pero sin limitación, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC),
hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), acetato de celulosa (CA), acetato
ftalato de celulosa (CAP), carboximetilcelulosa (CMC),
hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC),
hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC) y polímeros, y
derivados y mezclas de los mismos.
Un compuesto adecuado de
hidroxipropilmetilcelulosa es "HPMC 2910", que es un éter de
celulosa que tiene un grado de sustitución de aproximadamente 1,9 y
una sustitución molar de hidroxipropilo de 0,23 y contiene,
basándose en el peso total del compuesto, desde aproximadamente el
29% hasta aproximadamente el 30% de metoxilo y desde
aproximadamente el 7% hasta aproximadamente el 12% de grupos
hidroxipropilo. El HPMC 2910 está disponible en el mercado en la
Dow Chemical Company bajo el nombre comercial "Methocel E" o
"Methocel E5", que es una clase de HPMC-2910
adecuada para el uso en la presente invención, tiene una viscosidad
de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6
milipascal-segundos) a 20ºC en una solución acuosa
al 2% como se determinó por un viscosímetro Ubbelohde. De modo
parecido, "Methocel E6", que es otra clase de
HPMC-2910 adecuada para el uso en la presente
invención, tiene una viscosidad de aproximadamente de 5 a 7 cps (5 a
7 milipascal-segundos) a 20ºC en una solución
acuosa al 2% como se determinó por un viscosímetro Ubbelohde.
"Methocel E15", que es otra clase de HPMC-2910
adecuada para el uso en la presente invención, tiene una viscosidad
de aproximadamente 15000 cps (15
milipascal-segundos) a 20ºC en una solución acuosa
al 2% como se determinó por un viscosímetro Ubbelohde. Como se usa
en este documento, "grado de sustitución" significará el número
medio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa,
y "sustitución molar de hidroxipropilo" significará el número
de moles de hidroxipropilo por mol de
anhidroglucosa.
anhidroglucosa.
Otra celulosa microcristalina adecuada es un
microcristal coprecipitado seco de celulosa y carboximetilcelulosa.
En celulosa microcristalina se usa comúnmente carboximetilcelulosa
de sodio como coprecipitado. La celulosa microcristalina puede
contener, basándose en el peso total de la celulosa microcristalina,
de aproximadamente un 8 por ciento a aproximadamente un 19 por
ciento, o de aproximadamente un 8 por ciento a aproximadamente un
14 por ciento, de carboximetilcelulosa, tal como
carboximetilcelulosa de sodio. La celulosa microcristalina como se
ha descrito anteriormente está disponible en el mercado en FMC bajo
la marca comercial "Avicel^{TM}".
Son agentes refrescantes no volátiles adecuados
ésteres mentílicos. Un ejemplo de agentes refrescantes no volátiles
adecuados es la mezcla de éster mentílico disponible en el mercado
en International Flavors & Fragrances bajo el nombre comercial
"Cooler #2".
En una realización, la emulsión de la presente
invención puede contener el polímero de celulosa y el agente
refrescante no volátil en una proporción en peso de aproximadamente
25:1 a aproximadamente 1:25, por ejemplo de aproximadamente 10:1 a
aproximadamente 1:10.
Opcionalmente, la composición de emulsión puede
contener, basándose en el peso total de la composición de emulsión,
desde más de aproximadamente un 0 por ciento hasta menos de
aproximadamente un 49 por ciento de un alcohol tal como, por
ejemplo, etanol, glicerol, polioles tales como propilenglicol, y
mezclas de los mismos.
En una realización, la composición de la
presente invención puede contener adicionalmente uno o más
ingredientes activos. La expresión "ingrediente activo" se usa
en este documento en un sentido amplio y puede abarcar cualquier
material que se pueda llevar o retener en el sistema. Por ejemplo,
el ingrediente activo puede ser un producto farmacéutico,
nutracéutico, vitamínico, suplemento dietético, nutriente, producto
vegetal, colorante, producto nutricional, mineral, suplemento o
similares y combinaciones de los mismos.
Las formas de dosificación de la presente
invención contienen una cantidad segura y eficaz del ingrediente
activo, que significa una cantidad del agente que es suficientemente
alta, cuando se administra, para modificar significativamente de
forma positiva la afección que se trata o prevenir una situación
adversa o no deseada por medio del uso inmediato a corto plazo o el
uso crónico repetido a largo plazo dentro del alcance de un
criterio médico sólido. La cantidad segura y eficaz del ingrediente
activo variará con la afección particular que se esté tratando; el
estado físico y la edad del paciente que se está tratando; la
naturaleza de la terapia simultánea, si procede; la duración del
tratamiento; el vehículo particular utilizado; el método de
administración; el ingrediente o ingredientes activos específicos
empleados; y similares. Típicamente, el ingrediente o ingredientes
activos se usan en una cantidad, basándose en el peso total de la
forma de dosificación, desde aproximadamente un 0,001 por ciento
hasta aproximadamente un 99,9 por ciento, por ejemplo, desde
aproximadamente un 0,1 por ciento hasta aproximadamente un 75 por
ciento.
El ingrediente o ingredientes activos pueden
estar presentes en la forma de dosificación en una diversidad de
maneras. Por ejemplo, el ingrediente o ingredientes activos pueden
estar en forma de partículas, que a su vez pueden estar recubiertas
o no recubiertas. Los recubrimientos adecuados para las partículas
incluyen cualquiera de los que se exponen en la técnica tales como,
por ejemplo, los expuestos en Lachman, Lieberman y Kanig, The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª Edición, Sección 3,
359-372 (1986). Si el ingrediente activo está en
forma de partículas, las partículas (tanto recubiertas como sin
recubrir) típicamente tienen un tamaño medio de partícula de
aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 2000 micrómetros. El
ingrediente activo también puede estar en forma de un sólido
suspendido en la emulsión de la presente invención o se puede
disolver sustancialmente en la fase continua.
Los productos farmacéuticos adecuados incluyen
analgésicos, agentes antiinflamatorios, antiartríticos, anestésicos,
antihistamínicos, antitusivos, antibióticos, agentes
antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos,
agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos,
antiespasmódicos, inhibidores del apetito, broncodilatadores,
agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central,
estimulantes del sistema nervioso central, descongestivos,
anticonceptivos orales, diuréticos, expectorantes, agentes
gastrointestinales, preparaciones para migrañas, productos para
cinetosis, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para
osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios,
inductores del sueño, agentes del tracto urinario, agentes de
higiene bucal, aromatizantes y mezclas de los mismos.
Los agentes de higiene bucal adecuados incluyen
refrescantes del aliento, blanqueadores de dientes, agentes
antimicrobianos, mineralizadores de dientes, inhibidores de caries
en dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores y similares.
Los aromatizantes adecuados incluyen mentol,
menta, aromas de menta, aromas de fruta, chocolate, vainilla,
aromas de chicle, aromas de café, aromas de licor y combinaciones y
similares.
Los ejemplos de agentes gastrointestinales
adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato de calcio,
hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio,
hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato sódico de
dihidroxialuminio; laxantes estimulantes, tales como bisacodilo,
cáscara sagrada, dantrón, sen, fenolftaleína, aloe, aceite de
ricino, ácido ricinoleico y ácido deshidrocólico, y mezclas de los
mismos; antagonistas del receptor H2, tales como famotadina,
ranitidina, cimetadina, nizatidina, inhibidores de bombas de
protones tales como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores
gastrointestinales tales como sucralfato y misoprostol;
procinéticos gastrointestinales tales como prucaloprida,
antibióticos para H. pylori tales como claritromicina,
amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos tales como
difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos tales como
ondansentron, analgésicos, tales como mesalamina; y antiflatulentos
tales como polidimetilsiloxanos. Son ejemplos de
polidimetilsiloxanos adecuados, que incluyen, pero sin limitación,
dimeticona y simeticona, los que se describen en las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.906.478, 5.275.822 y 6.103.260. Como se usa en
este documento, el término "simeticona" se refiere a la clase
más amplia de polidimetilsiloxanos, que incluyen, pero sin
limitación, simeticona y dimeticona.
En una realización de la invención, el
ingrediente activo se puede seleccionar entre bisacodilo,
famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato,
loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los
mismos.
En otra realización, el ingrediente activo puede
ser un agente gastrointestinal seleccionado entre laxantes,
antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de protones,
citoprotectores gastrointestinales, procinéticos
gastrointestinales, antibióticos, antidiarreicos y antieméticos.
En otra realización, el ingrediente activo se
selecciona entre analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos,
por ejemplo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
incluyendo derivados de ácido propiónico, por ejemplo ibuprofeno,
naproxeno, ketoprofeno y similares; derivados de ácido acético, por
ejemplo indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetina y similares;
derivados de ácido fenámico, por ejemplo ácido mefenámico, ácido
meclofenámico, ácido flufenámico y similares; derivados de ácido
bifenilcarboxílico, por ejemplo diflunisal, flufenisal y similares;
y oxicams, por ejemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam y
similares. En una realización particular, el ingrediente activo se
selecciona entre AINE derivados de ácido propiónico, por ejemplo
ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno,
indoprofeno, ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno,
oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno y sales farmacéuticamente
aceptables, derivados y combinaciones de los mismos. En otra
realización particular de la invención, el ingrediente activo se
puede seleccionar entre acetaminofeno, ácido acetilsalicílico,
ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac,
ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib y sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los
mismos.
En otra realización de la invención, el
ingrediente activo se puede seleccionar entre pseudoefedrina,
fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano,
difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina,
desloratadina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los
mismos.
La forma de dosificación también puede
comprender opcionalmente además otros ingredientes tales como,
basándose en el peso total de la forma de dosificación, de
aproximadamente un 00 por ciento a aproximadamente un 70 por ciento
de edulcorantes, de aproximadamente un 0 por ciento a
aproximadamente un 1 por ciento de conservantes tales como
parabenos; de aproximadamente un 0 por ciento a aproximadamente un 5
por ciento de agentes opacificadores tales como dióxido de tinanio;
y/o de aproximadamente un 0 por ciento a aproximadamente un 15 por
ciento de colorantes. Véase Remington's Practice of Pharmacy,
Martin & Cook, 17ª Edición, pág. 1625-30.
Los ejemplos de edulcorantes adecuados incluyen
los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.272.137, y
adicionalmente pueden incluir edulcorantes termoestables, de alta
intensidad. Los "edulcorantes termoestables, de alta
intensidad", como se usa en este documento, incluirán compuestos
químicos o mezclas de compuestos que provocan un sabor dulce al
menos cinco veces más dulce que la sacarosa, como se mide de acuerdo
con el método de ensayo descrito en la Patente de Gran Bretaña Nº
1.543.167. Típicamente dichos edulcorantes están sustancialmente
libres de productos de degradación después de calentarse durante
aproximadamente una hora a aproximadamente 40ºC. Los ejemplos de
dichos edulcorantes adecuados incluyen, pero sin limitación,
sucralosa, neotamo y mezclas de los
mismos.
mismos.
La sucralosa, que también se conoce como
4,1,6'-tridesoxi-galactosacarosa, es
un edulcorante termoestable, de alta intensidad que se puede
producir de acuerdo con el proceso descrito en la Patente del Reino
Unido Nº 1.544.167 y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.136.031
y 5.498.709.
El neotamo, que también se conoce como éster
metílico de
N-(N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil)-L-fenilalanina
1, un derivado del dipéptido compuesto por los aminoácidos ácido
aspártico y fenilalanina, es un edulcorante termoestable, de alta
intensidad que se aprobó para su uso en Estados Unidos, en Julio de
2002 y está disponible en el mercado en The NutraSweet® Company.
Se deberían seleccionar agentes colorantes de
tal manera que se evitaran incompatibilidades químicas con otros
ingredientes en la forma de dosificación. En la presente invención
se pueden usar agentes colorantes adecuados para su uso en
aplicaciones farmacéuticas y pueden incluir, pero sin limitación,
colorantes azoicos, colorantes de quinoftalona, colorantes de
trifenilmetano, colorantes de xanteno, colorantes índigo, óxidos de
hierro, hidróxidos de hierro, dióxidos de titanio, colorantes
naturales y mezclas de los mismos. Más específicamente, los
colorantes adecuados incluyen, pero sin limitación, azul V
patentado, verde brillante ácido BS, rojo 2G, azorubina, ponceau
4R, amaranto, D&C rojo 33, D&C rojo 22, D&C rojo 26,
D&C rojo 28, D&C amarillo 10, FD&C amarillo 5, FD&C
amarillo 6, FD&C rojo 3, FD&C rojo 40, FD&C azul 1,
FD&C azul 2, FD&C verde 3, negro brillante BN, negro de
carbono, negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo
de óxido de hierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos,
antocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina,
cantaxantina, caramelo, betanina y mezclas de los mismos. Los
conservantes útiles en la presente invención incluyen, pero sin
limitación, benzoato de sodio, sorbato de potasio, sales de edetato
(también conocidas como sales de ácido etilendiaminotetraacético, o
EDTA, tales como edetato disódico) y parabenos (tales como ésteres
metílico, etílico, propílico y butílico de ácidos
p-hidroxibenzoicos). Los conservantes enumerados
arriba son ejemplos, pero cada conservante se debe evaluar en una
base empírica en cada formulación, para asegurar la compatibilidad
y eficacia del conservante. Los métodos para la evaluación de la
eficacia de conservantes en formulaciones farmacéuticas se conocen
por los especialistas en la técnica.
Los conservantes generalmente están presentes en
cantidades de hasta un gramo por 100 ml de la emulsión o de
aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,5 gramos por 100 ml de la
emulsión. Por ejemplo, en emulsiones farmacéuticas que contienen
acetaminofeno, el benzoato de sodio puede estar presente en el
intervalo de desde aproximadamente 0,15 hasta aproximadamente 0,3
gramos, o desde aproximadamente 0,20 gramos hasta aproximadamente
0,3 gramos por 100 ml de la emulsión, y el butilparabeno puede estar
presente en el intervalo de desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 0,05 gramos, o desde aproximadamente 0,025 gramos
hasta aproximadamente 0,05 gramos por 100 ml de la emulsión.
En una realización, dentro de la fase dispersa
de la emulsión de la presente invención está contenido al menos
aproximadamente un 50 por ciento del agente refrescante no volátil
y/o al menos aproximadamente un 90 por ciento del polímero de
celulosa.
En una realización, la composición líquida de la
presente invención se puede preparar mediante primero la
combinación del agente refrescante con el emulsionante y el agua en
condiciones ambientales hasta que la mezcla resultante sea una
emulsión visualmente homogénea. Después, se pueden añadir el agente
farmacéutico deseado, así como otros ingredientes opcionales
cualesquiera, mezclándose en condiciones ambientales.
Alternativamente, para mejorar la distribución
uniforme del emulsionante, el agua con el alcohol opcional se puede
calentar a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente
85ºC, y después se puede añadir el emulsionante con agitación.
Después de que la mezcla resultante sea homogénea, se puede añadir
el agente refrescante con o sin calentamiento. Después se puede
añadir el ingrediente activo farmacéutico, así como otros
ingredientes opcionales cualesquiera, mezclándose en condiciones
ambientales.
Las formas de dosificación farmacéuticas de la
presente invención se pueden usar para tratar los síntomas de
dolores de cabeza, sinusitis, tos, resfriado, gripe, alergia y
similares.
Los solicitantes descubrieron inesperadamente
que cuando un ingrediente activo se combinaba con la emulsión de la
presente invención, la forma de dosificación resultante permanecía
en una forma estable, que se puede verter, y tras la administración
oral, proporcionaba al usuario características refrescantes
uniformes. Los solicitantes además descubrieron inesperadamente que
a velocidades de cizalla bajas, la viscosidad de la emulsión de la
presente invención fue significativamente inferior que la viscosidad
de la combinación de cantidades iguales de agente refrescante en
agua, o la combinación de cantidades iguales de polímero de celulosa
en agua, respectivamente. En vista de este valor de viscosidad
inferior, cuando la emulsión líquida se vierte, se pulveriza o se
lanza a la región mucosa deseada, se extiende y recubre la
superficie mucosa uniformemente.
Además, se descubrió inesperadamente que como la
velocidad de cizalla aplicada a la mezcla de líquido aumentaba en
una cantidad comparable con la que podría aplicarse al producto
durante la agitación por el usuario, la viscosidad de la mezcla
resultante no cambiaba sustancialmente. Sorprendentemente, la
desviación típica de la viscosidad de la mezcla resultante también
era inferior que la presentada para el agente refrescante solo o el
polímero de celulosa solo cuando se ensayaron a las mismas
concentraciones que las usadas en la mezcla combinada. Esta
sinergia demostrable entre el agente refrescante y el polímero de
celulosa sugirió que la mezcla líquida resultante es un líquido
íntimamente mezclado único que tiene una viscosidad que es menos
sensible a la cizalla (o cualquier fuerza aplicada mecánicamente)
que el agente refrescante y los polímeros de celulosa individuales
presentes en la misma, respectivamente. Esto es particularmente
beneficioso para el usuario que, por lo tanto, puede esperar
recibir las mismas propiedades de rendimiento independientemente de
la cantidad de manipulación física, por ejemplo, agitación por el
paciente o vibraciones/rebotes mecánicos durante el transporte
previamente aplicados al producto.
Como resultado de este perfil de viscosidad
inesperado, la forma de dosificación podía recubrir uniformemente
la garganta tras la ingestión oral y, por lo tanto, proporcionar una
sensación refrescante suave duradera en la garganta y/o boca sin
ningún aroma/olor o sabor fuerte desagradable asociado como el que
se experimenta por el uso de recubrimientos que contienen mentol y
otros sabores intensos volátiles similares a la menta.
Sorprendentemente, la sensación refrescante, que esencialmente
aparece después de la deglución, también podría "reactivarse"
o "reintensificarse" a elección por el usuario durante varios
minutos después del consumo sencillamente respirando de manera
ligeramente más profunda o ligeramente exagerada a pesar de la
ausencia de la forma de dosificación sólida en la boca o
garganta.
garganta.
De forma similar, la forma de dosificación de la
presente invención, que puede contener opcionalmente solución
salina, puede recubrir uniformemente la mucosa nasal tras la
administración nasal y por lo tanto proporcionar una sensación
refrescante suave duradera en la región nasal sin ningún aroma/olor
desagradable asociado.
Otra ventaja adicional de la presente invención
es que, debido a que la emulsión carecía sustancialmente de agentes
refrescantes volátiles tales como mentas, proporcionaba al usuario
un efecto refrescante beneficioso cuando se tragaba o ingería sin
situaciones agravantes tales como enfermedad por reflujo
gastroesofágico denominada comúnmente "ERGE".
La invención descrita ilustrativamente en este
documento se puede poner en práctica adecuadamente en ausencia de
cualquier componente, ingrediente o etapa que no se describa
específicamente en este documento. Más adelante se exponen varios
ejemplos para ilustrar adicionalmente la naturaleza de la invención
y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la invención no se
debe considerar limitada a los detalles de la misma.
Las composiciones que tienen las fórmulas
expuestas más adelante en la Tabla A se prepararon como sigue:
Preparación de la Fórmula
A
Después de calentar el agua a una temperatura de
aproximadamente 70ºC en un vaso de precipitados, se añadió el
agente refrescante se añadió con agitación. Después de que la mezcla
fuera visualmente homogénea, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente.
Preparación de la Fórmula
B
Después de calentar el agua a una temperatura de
aproximadamente 70ºC en un vaso de precipitados, se añadió el
polímero de celulosa con agitación. Después de que la mezcla fuera
visualmente homogénea, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente.
Preparación de la Fórmula
D
Después de calentar el agua a una temperatura de
aproximadamente 70ºC en un vaso de precipitados, se añadió el
polímero de celulosa con agitación. Después de que la mezcla fuera
visualmente homogénea, se añadió agente refrescante con agitación.
Después de que la mezcla fuera visualmente homogénea, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente.
Se colocó una muestra de 10 ml de la Fórmula A
en un viscosímetro digital Brookfield modelo DV-II,
eje nº 31, que tenía una temperatura de cubeta de 25ºC a 0,3 rpm.
Este procedimiento se repitió por separado para la misma fórmula,
pero a diversas rpm (0,6, 1,5, 3, 6, 12, 30).
Este procedimiento también se repitió por
separado para muestras de las Fórmulas B hasta la D,
respectivamente. Los resultados se exponen en la Tabla B, en la que
todos los valores de viscosidad se exponen en centipoise (cps).
Este Ejemplo demostró que a velocidades de
cizalla inferiores (de 0,3 rpm a 3 rpm), la Fórmula D demostraba
una viscosidad inferior (o era más "fina") que el agente
refrescante en agua (Fórmula A), el polímero de celulosa en agua
(Fórmula B) o el agente refrescante solo. Como resultado de tener
esta propiedad de viscosidad baja, la emulsión de la presente
invención puede ser particularmente eficaz en, por ejemplo, el
recubrimiento y la extensión uniforme por la garganta después de la
ingestión.
Este Ejemplo también demostró que la Fórmula D
mantenía una viscosidad comprendida entre 105 y 110 cps para
velocidades de cizalla de 1,5 rpm a 30 rpm. Esta uniformidad en la
viscosidad es particularmente ventajosa para proporcionar al
usuario las mismas expectativas de rendimiento de producto
independientemente de cómo se manipulara físicamente el
producto.
Claims (9)
1. Una emulsión para uso en formas de
dosificación farmacéuticas líquidas administradas por vía oral que
comprende, basándose en el peso total de la emulsión:
a. de un 0,001 por ciento a un 20 por ciento de
polímero de celulosa;
b. de un 0,0001 por ciento a un 40 por ciento de
agente refrescante no volátil que tiene una solubilidad en agua de
menos de aproximadamente un 0,001% en peso; y
c. de un 50 a 99 por ciento de agua,
en la que la relación en peso entre el polímero
de celulosa y el agente refrescante no volátil es de 25:1 a 1:25,
teniendo la emulsión una viscosidad de aproximadamente 100 cps
cuando se mide en un viscosímetro Brookfield (eje nº 31) a una
temperatura de 25ºC y una velocidad de 1,5 rpm a 30 rpm, y en la que
el agente refrescante no volátil es un éster mentílico.
2. Una forma de dosificación farmacéutica que
comprende la emulsión de la reivindicación 1 y adicionalmente
comprende un ingrediente farmacéuticamente activo.
3. La forma de dosificación farmacéutica de la
reivindicación 2, en la que el ingrediente activo se selecciona
entre analgésicos, antihistamínicos, descongestivos, inhibidores de
la tos, expectorantes, agentes gastrointestinales, agentes
quimioterápicos, antibióticos y combinaciones de los mismos.
4. La emulsión de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que carece sustancialmente de agentes
refrescantes volátiles.
5. La emulsión de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que tiene una fase continua y una fase
dispersa, donde la fase continua es acuosa y donde al menos
aproximadamente el 50 por ciento del agente refrescante no volátil
está contenido dentro de la fase dispersa.
6. La emulsión de cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 5, en la que el polímero de celulosa se
selecciona entre metilcelulosa, hidroxipropilceluosa,
hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina y copolímeros,
derivados y mezclas de los mismos.
7. La emulsión de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que la relación en peso entre el
polímero de celulosa y el agente refrescante no volátil es de 1:10
a 10:1.
8. La forma de dosificación farmacéutica de la
reivindicación 2 ó 3 para uso en tratamiento de los síntomas de
dolor de cabeza, sinusitis, tos, resfriado, alergia y/o gripe en un
mamífero, que comprende la administración por vía oral al mamífero
en necesidad de dicho tratamiento.
9. La forma de dosificación farmacéutica de la
reivindicación 2 ó 3 para uso en tratamiento de los síntomas de
dolor de cabeza, sinusitis, tos, resfriado, alergia y/o gripe en un
mamífero, que comprende la administración por vía intranasal al
mamífero en necesidad de dicho tratamiento.
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