ES2318504T3 - Metodo mejorado para la preparacion de compuestos 3-hid. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de (3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirroidina, compuesto de fórmula (I), o (3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina, compuesto de fórmula (Ia):** ver fórmula** incluyendo los pasos siguientes: paso (a): hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas de un compuesto racémico de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (II):** ver fórmula** donde R 1 representa bencilo o benzhidrilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo o alcoxi; y R 2 representa arilo o alquilo de cadena lineal o ramificada o aralquilo, cualquier de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo o alcoxi; para dar o: mezcla (i): un compuesto de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (III) y el compuesto de pirrolidinona sin reaccionar de fórmula (IV):** ver fórmula** donde R 1 y R 2 son tal como se definen anteriormente; o mezcla (ii): un compuesto de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (IIIa) y el compuesto de pirrolidinona sin reaccionar de fórmula (IVa):** ver fórmula** donde R 1 y R 2 son tal como se definen anteriormente; donde la hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas se lleva a cabo utilizando una enzima capaz de producir un exceso enantiomérico del compuesto (III), o una enzima capaz de producir un exceso enantiomérico del compuesto (IIIa); paso (b): separación del compuesto de fórmula (III) del compuesto de fórmula (IV) de la mezcla (i), o separación del compuesto de fórmula (IIIa) del compuesto de fórmula (IVa) de la mezcla (ii); y paso (c): transformación del compuesto de fórmula (III) o el compuesto de fórmula (IVa) en el compuesto de fórmula (I), o transformación del compuesto de fórmula (IV) o el compuesto de fórmula (IIIa) en el compuesto de fórmula (Ia).
Description
Método mejorado para la preparación de
compuestos
3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina.
La presente invención se refiere a un método
para la preparación de compuestos de
3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina.
Particularmente, la invención se refiere a un método para la
preparación de
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina
o su enantiómero
(3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina.
La invención también se refiere a la preparación de inhibidores de
purina nucleósido fosforilasa (PNP) a partir de los citados
compuestos.
El compuesto conocido de fórmula (I),
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
es un intermedio clave para la síntesis de algunos de los
inhibidores del solicitante, incluyendo los potentes inhibidores de
PNP (ver ejemplo en PCT/NZ03/000186). El enantiómero del compuesto
de fórmula (I) es el compuesto de fórmula (Ia) y éste es también
útil como intermedio en la síntesis de los inhibidores de PNP.
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Makino y Ichikawa (K. Makino y Y. Ichikawa,
Tetrahedron Letters (1998) 39, 8245) han descrito la síntesis del
compuesto (I). Se introduce la necesaria quiralidad del compuesto
utilizando la epoxidación asimétrica de
Sharpless.
Sharpless.
Karisson y Högberg (S. Karlsson y H.E. Högberg,
Tetrahedron: Asymmetry (2001) 12, 1977) describen un método de
síntesis alternativo. En dicho método, la quiralidad se introduce
utilizando un auxiliar quiral de las sultamas.
Galeazzi y col. (R. Galeazzi, G. Martelli, G.
Mobbili, M. Orena y S. Rinaldi, Tetrahedron: Asymmetry (2004) 15,
3249) prepararon el compuesto (I) mediante la adición de
(S)-1-feniletilamina a un
2-sililoxi-3-metoxicarbonil-but-3-enoato
de etilo.
Filichev y col. (V.V. Filichev y E.B. Pedersen,
Tetrahedron (2001) 57, 9163; V.V. Filichev, M. Brandt y E.B.
Pedersen, Carbohydrate Research (2001) 333, 115) han empleado
materiales de partida quirales para obtener el compuesto (I). Por
ejemplo, el compuesto (I) se puede preparar a partir de
diacetona-D-glucosa o de
D-xilosa. Sin embargo, los dos procedimientos de
síntesis son complejos y requieren numerosos pasos de reacción.
Un método alternativo para introducir la
quiralidad implica el empleo de catalizadores biológicos. Por
ejemplo, Hansen y Bols (S.U. Hansen y M. Bols, Acta Chimica
Scandinavica (1998) 52, 1214) abordaron la resolución enzimática
del derivado N-Boc de
trans-4-hidroximetilpirrolidin-3-ol
racémico con lipasas inmovilizadas de Candida antarctica y
Mucor mihei. Este método se centra en abordar la resolución
del diol por medios enzimáticos. Sin embargo, se obtuvieron de esta
forma escasos excesos enantioméricos, dando como resultado solo
pequeñas cantidades del compuesto (I) que se dispuso para su uso
como intermedio en la preparación de otros compuestos. Un
rendimiento bajo de producto significa un desaprovechamiento
considerable y por tanto un coste global alto.
Las síntesis publicadas del compuesto (I) se
consideran insatisfactorias como rutas comercialmente viables para
este valioso intermedio. Ha habido una necesidad continua para
superar este problema desarrollando un método mejorado que utiliza
solamente unos pocos pasos de reacción y con un rendimiento de
producto total aceptable.
Se sabe que la resolución catalizada por lipasas
de los ésteres cis- y
trans-\beta-hidroxi carboxílico por
O-acilación puede proporcionar compuestos enantiopuros con
rendimientos altos (L.M. Levy, J.R. Dehl y V. Gotor, Tetrahedron:
Asymmetry (2003) 14, 2053). Sin embargo, es muy difícil predecir la
reactividad de una enzima a un posible substrato. La especificidad
de las enzimas es muy conocida en el estado de la técnica. Incluso
cuando se comprueba que un compuesto determinado es un substrato de
enzima, hay a menudo poca seguridad en cuanto al rendimiento de la
reacción y la pureza enantiomérica del producto.
\newpage
El solicitante ha comprobado que el compuesto
(I) se puede preparar con un alto rendimiento y un elevado exceso
enantiomérico a partir de un éster alquílico del ácido
(\pm)-trans-4-hidroxipirrolidina-1-N-protegida-3-carboxílico,
por medio de esterificación catalizada por lipasas (WO
2005/033076). Sin embargo, dicho método de preparación sufre de
varias desventajas claves. En particular, el método requiere pasos
de purificación cromatográfica. Tales pasos son pasos de
procesamiento costosos. Añaden un coste considerable al método
global y producen típicamente un rendimiento más bajo del
compuesto. Estas desventajas son especialmente evidentes cuando el
método se lleva a cabo a gran escala. Ha habido por lo tanto
necesidad de un procedimiento mejorado para preparar los compuestos
de fórmulas (I) y (Ia) que evite dichas desventajas, particularmente
a escala del procedimiento requerido para producción
comercial.
comercial.
El solicitante ha desarrollado actualmente un
método mejorado para preparar compuestos de
3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina
utilizando materiales de partida fácilmente asequibles. Esta nueva
ruta supera los problemas encontrados frecuentemente con las
síntesis que emplean materiales de partida aquirales. Ello implica
menos transformaciones químicas que los métodos publicados, y
facilita la preparación de los compuestos deseados con un
rendimiento y exceso enantiomérico altos. Sumamente importante es
que el método mejorado evita la necesidad de pasos de purificación
cromatográfica. Este sorprendente descubrimiento ofrece una ventaja
sobre los procedimientos conocidos, incluyendo el procedimiento
descrito en WO 2005/033076, que proporciona una ruta
significativamente más simple y rentable para preparar los
compuestos de
3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
y otros compuestos, tales como los inhibidores de PNP, que pueden
prepararse a partir de los mismos.
Es por lo tanto un objeto de la invención
proporcionar un método mejorado para la preparación de compuestos
de
3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina.
En un primer aspecto la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
compuesto de fórmula (I), o
(3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
compuesto de fórmula (Ia):
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incluyendo los pasos
siguientes:
- paso (a):
- hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas de un compuesto racémico de 3,4-trans-pirrolidino- na disustituida de fórmula (II):
- \quad
- donde R^{1} representa bencilo o benzhidrilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo o alcoxi; y R^{2} representa arilo o alquilo de cadena lineal o ramificada o aralquilo, cualquier de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo o alcoxi;
- \quad
- para dar o:
\newpage
- mezcla (i):
- un compuesto de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (III) y el compuesto de pirrolidinona sin reaccionar de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- donde R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente;
- \quad
- o
- mezcla (ii):
- un compuesto de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (IIIa) y el compuesto de pirrolidinona sin reaccionar de fórmula (IVa):
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente;
- \quad
- donde la hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas se lleva a cabo utilizando una enzima capaz de producir un exceso enantiomérico del compuesto (III), o una enzima capaz de producir un exceso enantiomérico del compuesto (IIIa);
- paso (b):
- separación del compuesto de fórmula (III) del compuesto de fórmula (IV) de la mezcla (i), o separación del compuesto de fórmula (IIIa) del compuesto de fórmula (IVa) de la mezcla (ii); y
- paso (c):
- transformación del compuesto de fórmula (III) o el compuesto de fórmula (IVa) en el compuesto de fórmula (I), o transformación del compuesto de fórmula (IV) o el compuesto de fórmula (IIIa) en el compuesto de fórmula (Ia).
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Se prefiere que la hidrólisis enantioselectiva
catalizada por enzimas del paso (a) se lleve a cabo utilizando una
enzima capaz de producir un exceso enantiomérico del compuesto
(III).
Preferiblemente, cuando la hidrólisis
enantioselectiva catalizada por enzimas del paso (a) da una mezcla
de los compuestos de fórmulas (III) y (IV), el exceso enantiomérico
del compuesto (III) es de al menos un 80%, más preferiblemente de
al menos un 90%. Alternativamente, cuando la hidrólisis
enantioselectiva catalizada por enzimas del paso (a) da una mezcla
de los compuestos de fórmulas (IIIa) y (IVa), el exceso
enantiomérico del compuesto (IIIa) es de al menos un 80%, más
preferiblemente de al menos un 90%.
Se prefiere además que la enzima utilizada en la
hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas en el paso (a)
sea una lipasa o una esterasa. En una realización, la enzima es una
lipasa, preferiblemente, de Candida antarctica. En otra
realización, la enzima es una esterasa, preferiblemente, una
esterasa de hígado de cerdo.
Se prefiere que cuando el compuesto de fórmula
(III) se transforma en el compuesto de fórmula (I), la
transformación se efectúa por medio de un procedimiento que incluye
el paso de reducción del compuesto de fórmula (III) o fórmula
(IIIa) para dar un compuesto de 3,4-trans-pirrolidina
disustituida de fórmula (V) o fórmula (Va):
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donde R^{1} es tal como se define
anteriormente.
Se prefiere que la reducción se lleve a cabo con
hidruro de aluminio-litio o borano, más
preferiblemente borano.
Preferiblemente la transformación incluye además
el paso de la sustitución del grupo R^{1} del compuesto de
fórmula (V) o fórmula (Va) por hidrógeno para dar el compuesto de
fórmula (I) o fórmula (Ia). Se prefiere que ello se lleve a cabo
por hidrogenolisis.
También se prefiere que la separación del
compuesto de fórmula (III) del compuesto de fórmula (IV) en el paso
(b) se lleve a cabo por extracción del compuesto de fórmula (IV) de
una solución acuosa que contiene el compuesto de fórmula (IV) y una
forma de sal carboxilato del compuesto de fórmula (III) utilizando
un primer disolvente inmiscible en agua, reduciendo luego el pH de
la mezcla resultante para convertir la forma de sal carboxilato del
compuesto de fórmula (III) en la forma de ácido carboxílico del
compuesto de fórmula (III), y extrayendo luego la mezcla resultante
de nuevo con un segundo disolvente inmiscible en agua.
Preferiblemente el disolvente inmiscible en agua
es diclorometano o cloroformo, y el segundo disolvente inmiscible
en agua es acetato de etilo.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) o
fórmula (Ia) se puede convertir en un compuesto de
3,4-trans-pirrolidina disustituida de fórmula (VI) o fórmula
(VIa):
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donde R^{4} es un grupo
N-protector.
Preferiblemente R^{4} representa
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo. Más
preferiblemente, R^{4} representa terc-butoxicarbonilo,
metoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Donde R^{4} es alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, se prefiere que el compuesto
de fórmula (I) se convierta en el compuesto de fórmula (VI) por
tratamiento del compuesto de fórmula (I) con un agente
alcoxicarbonilante, un agente ariloxicarbonilante o un agente
aralcoxicarbonilante en presencia o ausencia de una base tal como
trietilamina o hidróxido sódico.
Se prefiere además que el compuesto de fórmula
(II) se prepare por medio de un procedimiento que incluye el paso
de eliminación reductora del enlace N-O de un
compuesto de 4,5-cis-isoxazolidina disustituida de fórmula
(VII), y ciclación in situ para dar el compuesto de fórmula
(II):
donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen
anteriormente.
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Más preferentemente, el compuesto de fórmula
(VII) se prepara por 1,3-cicloadición de una nitrona
de fórmula (VIII) y un alqueno de fórmula (IX):
donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la
1,3-cicloadición se lleva a cabo generando la
nitrona de fórmula (VIII) y después dejándola reaccionar in
situ con el alqueno de fórmula (IX). Donde R^{1} es bencilo,
se prefiere que la nitrona de fórmula (VIII) sea generada por
reacción de N-bencilhidroxilamina y HCHO.
Se prefiere que R^{1} sea bencilo. Se prefiere
además que R^{2} sea alquilo. Más preferiblemente, R^{2} es
metilo o etilo.
También se prefiere que la eliminación reductora
y la ciclación in situ se lleve a cabo por hidrogenolisis o
empleando Zn en presencia de un ácido.
Se prefiere que el procedimiento de la invención
incluya además la conversión del compuesto de fórmula (I) o (Ia) en
un compuesto de fórmula (X) o (Xa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} se selecciona entre
H, OH y SH, o de aquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquiltio,
aralquiltio y ariltio, cada uno de los cuales puede estar
sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena
ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o
ariloxi.
\newpage
En una realización preferida, el procedimiento
de la invención también incluye la conversión del compuesto de
fórmula (I) o (Ia) en un compuesto de fórmula (X) o (Xa) y la
reacción del compuesto de fórmula (X) o (Xa) con un compuesto de
fórmula (XI) para dar un compuesto de fórmula (XII) o (XIIa):
donde R^{5} es tal como se define
anteriormente.
- \quad
- A se selecciona entre N, CH y CR^{6}, donde R^{6} se selecciona entre halógeno, OH y NH_{2}, o R^{8} se selecciona entre alquilo, aralquilo y arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o ariloxi, o R^{6} se selecciona entre NHR^{7}, NR^{7}R^{8} y SR^{9}, donde R^{7}, R^{3} y R^{9} se seleccionan entre alquilo, aralquilo y arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o ariloxi;
- \quad
- B se selecciona entre OH, NH_{2}, NHR^{10}, SH, hidrógeno y halógeno, donde R^{10} se selecciona entre alquilo, aralquilo y arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o ariloxi;
- \quad
- D se selecciona entre OH, NH_{2}, NHR^{11}, hidrógeno, halógeno y SCH_{3}, donde R^{11} se selecciona entre alquilo, aralquilo y arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o ariloxi; y
- \quad
- E se selecciona entre N y CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo con
formaldehído o un equivalente de formaldehído.
En una realización alternativa, el compuesto de
fórmula (XI) se convierte en un compuesto de fórmula (XIII) y
después se hace reaccionar el compuesto de fórmula (X) o (Xa) con un
compuesto de fórmula (XIII) para dar el compuesto de fórmula (XII)
o (XIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, D y E son tal como se
definen anteriormente, cada uno de los cuales y NH en el anillo de 5
miembros se pueden proteger con grupos protectores
adecuados.
Preferiblemente el procedimiento de la invención
incluye además la preparación del compuesto de fórmula (II) y
además la conversión del compuesto de fórmula (I) o (Ia) en un
compuesto de fórmula (X) o (Xa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} se selecciona entre
H, OH y SH, o entre alquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquiltio, y
alriltio, cada uno de los cuales puede estar sustituido por
halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o
lineal, alcoxi, aralquiloxi o
ariloxi.
Preferiblemente el procedimiento incluye además
la reacción del compuesto de fórmula (X) o (Xa) con un compuesto de
fórmula (XI) para dar un compuesto de fórmula (XII) o (XIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5}, A, B, D y E son tal
como se definen
anteriormente.
En una realización preferida, la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina,
compuesto de fórmula (I) o
(3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina,
compuesto de fórmula (Ia):
que incluye los pasos
de:
- (i)
- 1,3-cicloadición de una nitrona de fórmula (2) y un alqueno de fórmula (3) para dar un compuesto de 4,5-cis-isoxazolidina disustituida de fórmula (4):
- (ii)
- eliminación reductora del enlace N-O del compuesto de 4,5-cis-isoxazolidina disustituida de fórmula (4) y ciclación in situ para dar el compuesto de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (5):
- (iii)
- hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas del compuesto de fórmula (5) para dar una mezcla de un compuesto de fórmula (6) y el compuesto sin reaccionar de fórmula (5), o una mezcla de un compuesto de fórmula (6a) y el compuesto sin reaccionar de fórmula (5a):
- (iv)
- separación del compuesto de fórmula (6) del compuesto de fórmula (5), o separación del compuesto de fórmula (6a) del compuesto de fórmula (5a):
- (v)
- reducción del compuesto de fórmula (6) o (5a) para dar un compuesto de fórmula (7), o reducción del compuesto de fórmula (6a) o (5) para dar un compuesto de fórmula (7a):
- (vi)
- sustitución del grupo CH_{2}Ph por hidrógeno en el compuesto de fórmula (7) para dar el compuesto de fórmula (I), o sustitución del grupo CH_{2}Ph por hidrógeno en el compuesto de fórmula (7a) para dar el compuesto de fórmula (Ia).
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización, el procedimiento incluye el
paso de:
- (vii)
- conversión del compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (8), o conversión del compuesto de fórmula (Ia) en un compuesto de fórmula (8a):
- \quad
- por tratamiento del compuesto de fórmula (I), o el compuesto de fórmula (Ia) con di-terc-butildicarbonato o di-terc-butildicarbonato.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (I), o el compuesto de
fórmula (Ia), opcionalmente no se aíslan, y la conversión del
compuesto de fórmula (I) en el compuesto de fórmula (8), o el
compuesto de fórmula (Ia) en el compuesto de fórmula (8a), en el
paso (vii) se efectúa in situ.
La invención también proporciona
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
cuando se prepara por el procedimiento de la invención, y
(3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
cuando se prepara por el procedimiento de la invención.
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula (XII), cuando se prepara por el procedimiento de la
invención, y un compuesto de fórmula (XIIa), cuando se prepara por
el procedimiento de la invención.
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula (III):
donde R^{1} es tal como se define
anteriormente.
La invención también proporciona un compuesto de
fórmula (IV):
donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen
anteriormente.
La invención proporciona una ruta práctica para
preparar
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina
así como su enantiómero
(3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
los cuales son útiles para la síntesis de potentes inhibidores de
enzimas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento de la invención,
la quiralidad se introduce convenientemente utilizando un
catalizador biológico, y no se requiere purificación cromatográfica
en el paso de la resolución. El procedimiento proporciona
ventajosamente una ruta eficaz para los compuestos de fórmula (III),
los cuales son intermedios para la preparación de
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina.
También proporciona una ruta para los compuestos de fórmula (IIIa),
los cuales son intermedios para la preparación de
(3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina.
Otra ventaja de este procedimiento es que proporciona fácilmente
una ruta para los compuestos de fórmulas (IV) y (IVa). Los
compuestos de fórmulas (IV) y (IVa) pueden aprovecharse en otras
aplicaciones.
Ventajosamente, los compuestos (III) y (IV) se
obtienen con altos rendimientos y excelente enantioselectividad, y
se separan fácilmente.
Una ventaja adicional del procedimiento es que,
dependiendo de la selección de la enzima, el procedimiento puede
también proporcionar una ruta para el compuesto (IVa), el cual se
puede también separar fácilmente del compuesto de fórmula (IIIa) y
transformarse en el compuesto deseado,
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina.
Será evidente para los expertos en la materia
que las mezclas racémicas de los compuestos de
4,5-cis-isoxazolidina disustituida de fórmula (VII) y de los
compuestos de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula
(II) se obtienen de acuerdo con la invención. Ventajosamente, los
materiales de partida fácilmente asequibles pueden utilizarse para
producir inicialmente los compuestos de fórmula (II) en dos pasos
solamente, y con un alto rendimiento. La subsiguiente hidrólisis
enantioselectiva de un compuesto de fórmula (II) proporciona formas
enantioméricas puras, o al menos mezclas altamente enriquecidas en
un enantiómero.
También será evidente para los expertos en la
materia que los grupos R^{1} y R^{2}, tal como se definen
anteriormente, pueden ser opcionalmente sustituidos. Por ejemplo,
R^{2} puede ser sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halógeno y alquilo de cadena lineal o ramificada
o alcoxi. De la misma manera, R^{1} puede ser sustituido con
halógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada o alcoxi, por
ejemplo, p-metoxi.
Se entenderá que las representaciones de
cualquier de los compuestos que tienen sustituyentes B y D, y donde
B y/o D es un grupo hidroxilo, son la forma tautomérica de tipo enol
de la correspondiente amida, y existirán mayoritariamente en forma
de amida. El uso de la representación tautomérica de tipo enol es
simplemente para hacer que menos fórmulas estructurales representen
los compuestos de la invención.
Asimismo, se entenderá que las representaciones
de cualquier de los compuestos que tienen sustituyentes B y D, y
donde B y/o D es un grupo tiol, son la forma tautomérica de tipo
tioenol de la correspondiente amida, y existirán mayoritariamente
en forma de tioamida. El uso de la representación tautomérica de
tipo tioenol es simplemente para hacer que menos fórmulas
estructurales representen los compuestos de la invención.
Aunque se prefiere que el compuesto de fórmula
(VI) incorpore un grupo N-protector de
terc-butoxicarbonilo, será evidente para el experto en la
materia que se pueden emplear otros grupos
N-protectores (ver por ejemplo, "Protective
Groups in Organic Synthesis" por Theodora W. Greene y Peter G. M.
Wuts, Wiley-Interscience, 3rd edition (May 15,
1999)). Otros grupos protectores adecuados incluyen derivados de
alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilo o
sulfonilo.
Tal como aquí se utiliza, las fórmulas
estructurales que muestran la notación en forma de "cuña",
p.ej.:
están destinadas a representar las
formas enantioméricas puras de un isómero
trans.
Asimismo, las fórmulas estructurales que
muestran la notación en forma "rectangular", p.ej.:
están destinadas a representar las
mezclas racémicas de los isómeros
trans.
En una realización preferida de la invención
(Esquema 1), el compuesto (+)-8 se prepara a partir
de maleato de dietilo 3 y nitrona 2. Los pasos de cicloadición
secuencial, eliminación reductora y redistribución mostrados en el
Esquema 1 proporcionan eficientemente la trans-pirrolidina
sustituida (\pm)-5, la cual se ha obtenido
previamente solo por cris-
talización fraccional de una mezcla cis-trans (Kametani, T., Kigawa, Y., Ihara, M. Tetrahedron, 1979, 35, 313-316).
talización fraccional de una mezcla cis-trans (Kametani, T., Kigawa, Y., Ihara, M. Tetrahedron, 1979, 35, 313-316).
La reacción de 1,3-cicloadición
de nitronas, tal como 2, con alquenos, que conduce a las
isoxazolidinas, es una reacción conocida para los expertos en la
técnica. Dicha cicloadición ocurre en una forma específicamente cis
para que la estereoquímica relativa en C-4 y
C-5 de la isoxazolidina esté siempre controlada por
la relación geométrica de los sustituyentes del alqueno.
La eliminación reductora del enlace
N-O de las isoxazolidinas, muy comúnmente por
hidrogenolisis o con zinc y ácido, da los
\beta-amino alcoholes. Los amino alcoholes
obtenidos de las 5-alcoxicarbonil isoxazolidinas se
ciclizan fácilmente en pirrolidinonas, sin ninguna epimerización en
C-4 o C-5 (numeración de las
isoxazolidinas). De este modo, una 4,5-cis-isoxazolidina
disustituida da origen a una 3,4-trans-pirrolidinona
disustituida.
Esquema
1
Los productos (\pm)-4 y
(\pm)-5 del esquema anterior son mezclas
racémicas. El empleo de hidrólisis enantioselectiva proporciona
formas enantioméricas puras, o el menos mezclas altamente
enriquecidas en un enantiómero [(\pm)-6,
(\pm)-7, (\pm)-1,
(\pm)-8]. Por consiguiente, este procedimiento es
adecuado para su uso en la obtención de productos
farmacéuticos.
Las lipasas se utilizan comúnmente para las
hidrólisis estereoselectiva y enantioselectiva de los ésteres
(Faber, K., Biotransformations in Organic Chemistry.
Springer-Verlag, Berlin, 2004,
94-119). Se ha demostrado recientemente que la
lipasa B de la levadura Candida antarctica (CALB) es una
enzima particularmente eficiente y robusta, catalizando un gran
número de reacciones enantioselectivas (Faber, K.,
Biotransformations in Organic Chemistry.
Springer-Verlag, Berlin, 2004,
94-119; Anderson, E.M., Larson, K.M.; Kira, O.
Biocatalysis Biotransformation, 1997, 16,
181-204).
Las formas inmovilizadas de CALB, tales como el
preparado comercial Novozyme® 435, poseen una elevada estabilidad y
se separan fácilmente de los productos de reacción (Anderson, E.M.,
Larson, K.M.; Kira, O. Biocatalysis Biotransformation, 1997, 16,
181-204).
El procedimiento de la invención utiliza
preferiblemente Novozyme® 435 para la resolución del éster racémico
(\pm)-5. La hidrólisis enantioselectiva da el
ácido (\pm)-(3R,4S)-6 con un buen
rendimiento (36-45% basado en el racemato) y un
excelente exceso enantiomérico (94-96%),
conjuntamente con el éster (-)-5 (ee > 97%).
La reducción del ácido carboxílico y los
fragmentos lactama se consigue comúnmente con hidruro de
aluminio-litio o borano (Barrett, A.G.M., en
Comprehensive Organic Synthesis (Ed. Trost, B.M. y Fleming, I),
Pergamon, Oxford, 1991, 8, 237-238 y
249-251).
El solicitante ha descubierto que la obtención
in situ de borano a partir de borohidruro de sodio
utilizando el complejo boro trifluoruro-éter dietílico es un método
práctico para la reducción de (+)-6 para dar la
N-bencilpirrolidina (+)-7, la cual se
convierte después en (+)-1 por hidrogenolisis. Se
puede formar el correspondiente
Boc-carbamato
(+)-8 por medio de varios métodos conocidos por los expertos en la técnica. En la realización preferida de la invención, di-terc-butil-dicarbonato y una base tal como el hidróxido sódico o trietilamina en metanol se utilizan en este paso.
(+)-8 por medio de varios métodos conocidos por los expertos en la técnica. En la realización preferida de la invención, di-terc-butil-dicarbonato y una base tal como el hidróxido sódico o trietilamina en metanol se utilizan en este paso.
Ventajosamente, el nuevo procedimiento para la
síntesis de
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina
incluye menos transformaciones químicas que los métodos previamente
conocidos. Los compuestos deseados se obtienen con altos
rendimientos. Además, el procedimiento evita o disminuye el empleo
de purificación cromatográfica, lo cual es problemático cuando se
requieren cantidades mayores (p.ej., kilogramos), haciendo que el
procedimiento sea sumamente adecuado a gran escala en la
preparación de grandes cantidades de compuestos para uso
farmacéutico.
Una ventaja adicional del presente procedimiento
es que la N-bencilpirrolidina (+)-7 puede ser
cristalizada, mejorando así el exceso enantiomérico. Además, el
compuesto (+)-1 puede ser fácilmente convertido en
un material cristalino, el derivado
N-terc-butoxicarbonilo (+)-8. El
compuesto (+)-8 es un intermedio muy estable y se
reconvierte convenientemente en
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina
(+)-1 por simple tratamiento ácido.
Opcionalmente, se pueden incluir los pasos de
recristalización para aumentar la pureza enantiomérica de los
compuestos deseados.
Los procedimientos para el uso de los compuestos
de fórmula (I) o (Ia) como intermedios para la preparación de los
inhibidores de PNP se describen en detalle en los documentos WO
2004/018496 (PCT/NZ2004/000186) y
WO 2004/069856 (PCT/N22004/000017).
WO 2004/069856 (PCT/N22004/000017).
La metodología de cribado expuesta más abajo
permite determinar si alguna enzima será efectiva para la
resolución enzimática de esta invención. Se ha de entender por lo
tanto que la invención no está limitada a ninguna enzima específica
descrita o reivindicada. La metodología permite seleccionar
cualquier enzima de un grupo, cribar la enzima para obtener el
rendimiento y exceso enantiomérico deseados y utilizar dicha enzima
en el procedimiento de la invención o seleccionar una enzima
alternativa.
Se ha ensayado un total de veintidós lipasas,
esterasas y proteasas (Tabla 1) para valorar su capacidad de
catalizar la hidrólisis representada en el Esquema 1. Cada enzima
(5-50 mg, Tabla 1) se agitó con el éster racémico
(\pm)-5 (50 mg), terc-butil metil éter
(MTBE, 0,1 mL), tampón fosfato (0,1 M, pH 7,5, 0,1 mL), agua (1 mL)
y el indicador rojo fenol. Mientras la hidrólisis proseguía, el
producto ácido (6) se valoró con hidróxido sódico (0,1 M) hasta
viraje del rojo fenol. De ese modo, el consumo de hidróxido sódico
es una medida del alcance de la reacción. Quince de las enzimas no
pudieron lograr una conversión del 10% durante 24 h por lo que
fueron descartadas. Las siete reacciones restantes se sometieron a
un proceso extractivo, tanto cuando se hubo alcanzado la conversión
del 50% [esterasa de hígado de cerdo (PLE), subtilisina, Novozyme
435] como cuando no se observó ninguna conversión (pancreatina,
lipoproteína lipasa de Pseudomonas sp., lipoproteína lipasa
de Chromobacterium viscosum, Lipozyme). Los extractos que
contenían tanto el éster 5 como el ácido 6 fueron tratados con
trimetilsilildiazometano a fin de convertir el ácido en el
correspondiente metil éster. A continuación la pureza enantiomérica
de 5 y 6 pudo ser entonces determinada por HPLC (Chiracel
OD-H). La esterasa de hígado de cerdo, Novozyme 435
y pancreatina rindieron 5 y 6 con excesos enantioméricos de
moderados a altos (Tabla 1), si bien la pancreatina solo reaccionó
muy lentamente a cargas enzimáticas altas. Las dos primeras de
estas enzimas se seleccionaron por tanto para un nuevo estudio. Cada
una de ellas hidroliza preferentemente un enantiómero diferente del
éster 5. La Novozyme 435 da el ácido 6 (+) y el éster 5 (-) mientras
que la PLE da 6 (-) y 5 (+).
La PLE catalizó la hidrólisis de 5 en presencia
de varios codisolventes. El exceso enantiomérico del éster y ácido
recuperado fue en gran parte independiente del codisolvente (Tabla
2). Si se dejaba que la reacción de hidrólisis prosiguiera hasta
completar el 70%, se obtenía el éster (+)-5 sin
reaccionar con un excelente exceso enantiomérico (Tabla 3), pero
con una reducción concomitante en el rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La Novozyme 435 resolvió el compuesto
(\pm)-5 en el ácido (+)-6 y el
éster (-)-5, cada uno de ellos con un buen e.e.
(-95%), y ambos sin ningún codisolvente y en presencia de acetona.
El éster 5 se redujo con el complejo
borano-dimetilsulfuro a la
N-bencil-pirrolidina 7 con un rendimiento
moderado.
La invención se describe además en base a los
siguientes ejemplos. Se entenderá que la invención no queda
limitada a dichos ejemplos.
N-bencilhidroxilamina clorhidrato (144,8
g, 0,91 mol) y acetato de sodio anhidro (82 g, 1 mol) se agitaron
juntos en etanol (800 mL) a temperatura ambiente durante un periodo
de 30 minutos después del cual se añadió una solución acuosa de
formaldehído al 37% (134 mL, 1,8 mol) y se continuó la agitación
durante 1 hora. Se añadió maleato de dietilo (134 mL, 0,83 mol) y
la mezcla se agitó durante 1 h seguido de calentamiento a reflujo
durante 2 h. Después de enfriamiento, la mezcla se filtró, el
filtrado se evaporó y el residuo fue recogido en acetato de etilo
(1,5 L) y lavado tres veces con bicarbonato sódico saturado (200 mL
cada vez). La fase orgánica se extrajo y se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se evaporó para dar el producto crudo
(\pm)-4 en forma de aceite amarillo (250,3 g, 98%
en base a la cantidad de maleato de dietilo). Se purificó una
pequeña cantidad por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
EtOAc:hexanos, 2:8 v/v). Datos analíticos:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
7,40-7,20 (m, 5H), 4,76 (br. D, 1H),
4,29-4,08 (m, 5H), 4,02 (br. D, 1H), 3,77 (q, 1H, J
= 8,7 Hz), 3,60-3,00 (br. M, 2H), 1,28 (t, 3H, J =
7,2 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm: 169,1 (s), 136,4 (s), 129,0 (d), 128,4
(d), 127,6 (d), 77,0 (d), 62,5 (t), 61,4 (t), 61,3 (t), 56,8 (br.
t), 50,4 (br. d), 14,0 (q). EIMS (+ve): m/z Calculado para
C_{16}H_{21}NO_{5} (M)^{+} 307,14197; Encontrado:
307,14184.
\vskip1.000000\baselineskip
A un a solución del producto crudo éster
dietílico del ácido
2-N-bencil-isoxazolidina-4,5-cis-dicarboxílico
(\pm)-4 (250,3 g, 0,81 mol) en ácido acético (2
L) se añadió zinc en polvo en una porción (106 g, 1,62 mol). Se
utilizó un baño de hielo-agua durante unos pocos
minutos para controlar la exoterma muy leve. La mezcla se agitó
durante 15 minutos y luego se filtró a través de Celite. El
disolvente se evaporó, el residuo se recogió en diclorometano (1,5
L) y se lavó con porciones de 300 mL de solución saturada de
bicarbonato sódico hasta que no se observó más desgasificación. Se
extrajo la fase orgánica y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
evaporó para dar el producto crudo (\pm)-5 en
forma de aceite marrón claro (193,6 g, 91%). Se purificó una
pequeña cantidad por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
acetato de etilo:hexanos, 1:1 v/v). Datos analíticos: Punto de
fusión 65-66ºC (acetato de
etilo-hexanos), Lit. 62-63,5ºC.
^{1}H-RMN (COCl_{3}) \delta ppm:
7,38-7,19 (m, 5H), 4,67 (dd, 1H, J = 8,3, 3,4 Hz,
pasó a d, J = 8,5 Hz en el intercambio en D_{2}O), 4,62 (d, 1H, J
= 3,5 Hz, desapareció en el intercambio en D_{2}O), 4,53 (d, J =
14,6 Hz, A del sistema AB), 4,42 (d, 1H, J = 14,7 Hz, B del sistema
AB), 4,19 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,44 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 3,34 (t,
1H, J = 9,2 Hz), 3,14 (q, 1H, J = 8,8 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 172,9 (s),
171,4 (s), 135,1 (s), 128,9 (d), 128,2 (d), 128,0 (d), 72,3 (d),
61,5 (t), 47,0 (t), 46,1 (d), 45,1 (t), 14,1 (q). EIMS: m/z
Calculado para C_{14}H_{17}NO_{4} (M)^{+} 263,11576.
Encontrado: 263,11538.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del éster crudo
(+)-5 (191,8 g, 0,72 mol) en tampón fosfato de
potasio (0,1 M, 0,1 M NaCl, pH 7,5, 10 L) se agitó en Novozyme® 435
(20,0 g) durante 5 h a 25ºC. Se extrajo la enzima por filtración y
el filtrado se saturó con cloruro de sodio. El éster sin reaccionar
(-)-5 se separó por extracción con cloroformo (3 x
5 L). A continuación se llevó la mezcla acuosa a pH 1 con HCl (6 N)
y se extrajo nuevamente con cloroformo (9 x 5 L). Luego se extrajo
la fase acuosa con la mitad del volumen de EtOAc. Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión
reducida para dar el compuesto crudo del título
(+)-6 en forma de sólido marrón claro (66,7 g, 39%).
Los datos analíticos para (+)-6 (rendimiento: 1,78
mmol, 44%) y (-)-5 (rendimiento: 1,85 mmol, 46%)
obtenidos de la hidrólisis enzimática de un pequeño lote (3,95
mmol) de (\pm)-5 purificado cromatográficamente
son los siguientes:
Datos analíticos para
(+)-6: p.f. (acetato de etilo)
144-146ºC. [\alpha]^{20}_{D} + 62,3 (c
= 1, EtOH). Exceso enantiomérico (HPLC del éster metílico en
Chiralcel OD-H) 94,8%. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta ppm: 7,37-7,21 (5H, bm),
4,76 (4H (4H, bs, 2 x OH, H_{2}O), 4,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,46
(2H, dd, J = 4,6, 10,3), 3,44 (2H, m), 3,19 (1H, m).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 174,7,
173,8, 135,1, 129,3, 128,6, 128,5, 72,6, 47,6, 46,1, 45,5,.
Análisis: Encontrado, C 61,36, H 5,56, N 5,92.
C_{12}H_{13}NO_{4} requiere C 61,27, H 5,57, N 5,95.
Datos analíticos para
(-)-5: [\alpha]^{20}_{D} + 46,8 (c
= 1,1 EtOH). Exceso enantiomérico (HPLC en Chiralcel
OD-H) 97,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota BF_{3}OEt_{2} (170 mL,
1382 mmoles) a una suspensión del ácido (+)-6 (62
g, 264 mmoles) y NaBH_{4} (40 g, 1057 mmoles) en THF (1 L) a 0ºC.
La mezcla se dejó en reposo durante 72 h. La reacción se
interrumpió después con MeOH (500 mL) bajo enfriamiento con hielo
(desgasificación) y el disolvente se evaporó. El residuo se trató a
continuación con solución acuosa de HCl 6 N (1 L) durante 10
minutos seguido de evaporación. Se añadió NaOH (solución acuosa al
15%, 250 mL) hasta pH 12-14. La solución resultante
se concentró al vacío hasta obtener un sólido, el cual se suspendió
en cloroformo (1 L). Después de filtración a través de Celite, el
filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite que
cristalizó lentamente al trabajarse con tolueno. Después de secado
al vacío se obtuvo el compuesto (+)-7 en forma de
sólido cristalino blanco (54 g, 261 mmoles, rendimiento 99%).
[\alpha]^{20}_{D} + 37,3 (c = 1, MeOH), p.f.
54-56ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto crudo (+)-7 del
paso anterior (60 g) se recogió en metanol (800 mL), se añadió Pd/C
al 10% (12 g, tipo Degussa húmedo) y la mezcla se agitó bajo
atmósfera de hidrógeno durante 12 h para dar el compuesto crudo
(3R,4R)-3-Hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina
(+)-1. El catalizador se eliminó por filtración y a
la solución en metanol se añadió trietilamina (30 mL, 216 mmoles) y
di-terc-butil bicarbonato (47,5 g, 218 mmoles) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 h (exoterma leve). A
continuación la mezcla se preabsorbió en sílice y se cromatografió
por cromatografía tipo "dry-flash" (eluyente:
CHCl_{3}:EtOAc:MeOH; 5:2:1 v/v/v para dar el compuesto
(+)-8 en forma de jarabe color naranja claro (25,4
g, 59% a partir de (+)-6). El producto final
contenía alrededor de un 15% (p/p) de una sal de trietilamonio la
cual se puedo extraer por cromatografía en columna de sílice
(hexanos:acetato de etilo, 1:4). Los datos para
(+)-8 completamente purificado son los siguientes:
[\alpha]^{20}_{D} + 15,4 (c = 0,5, MeOH).
^{1}H-RMN (MeOH-d_{4}):
\delta ppm: 4,14 (m, 1H), 3,58-3,45 (m, 4H),
3,24-3,18 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
^{13}C-RMN (MeOH-d_{4}):
\delta ppm (algunos picos se doblan debido a la lenta
interconversión de los rotámeros): 156,99, 81,31, (73,10, 72,40),
63,06, (54,45, 54,03), (50,42, 49,75), (48,47, 48,03), 29,18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina protegida (7,75 g, 35,7 mmoles) y el
óxido de dibutiltin (10,66 g, 42,8 mmoles) se suspendieron en
tolueno (10 mL) y se calentaron a reflujo bajo las condiciones de
Dean y Stark. La reacción se volvió homogénea a unos 100ºC. La
solución se calentó a reflujo durante 1,5 h más, se enfrió a -10ºC y
se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,34 ml, 42,8 mmoles). La
evolución de la reacción se monitorizó por cromatografía en capa
fina (TLC). Después de 1 h, la reacción apareció incompleta y se
dejó que se calentara a temperatura ambiente con agitación toda la
noche, hasta que se completó la reacción. La cromatografía en
columna de la solución directamente cargada en una columna de gel
de sílice eluida con MeOH 5% v/v en diclorometano dio el mesilato
(10,0 g, 33,9 mmoles, rendimiento 95%), en forma de un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
El mesilato (10 g, 33,9 mmoles) se disolvió en
DMF y se añadió tiometóxido de sodio (4,75 g, 67,7 mmoles) en
pequeñas porciones. La solución se agitó toda la noche, se diluyó
con tolueno, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente MeOH 5% v/v en diclorometano) dio la
3-hidroxi-4-(metiltiometil)-pirrolidina
N-protegida (8,2 g, 33,2 mmoles, rendimiento 98%)
en forma de un aceite amarillo.
La
3-hidroxi-4-(metiltiometil)-pirrolidina
N-protegida (8,2 g, 33,2 mmoles) se disolvió en
metanol (40 mL, 33,2 mmoles) y se le añadió ácido clorhídrico (10
mL, 326 mmoles), y la solución resultante se concentró al vacío.
Este paso se repitió, hasta que la TLC (7N NH_{3} 10% v/v en
MeOH-diclorometano) indicó desprotección total. La
cromatografía en columna de sílice eluida con 7N NH_{3}
10-20% en MeOH-diclorometano dio el
compuesto del título (4,3 g, 29,2 mmoles, rendimiento 88%).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster racémico (\pm)-5 (50
\pm 5 mg, 0,2 mmoles) se agitó con MTBE (0,1 m) en un tubo de
ensayo y luego se añadieron tampón fosfato (0,1 M, con 0,1 M NaCl,
pH 7,5, 0,1 mL), agua (1,0 mL) y solución de rojo fenol (0,1% en
agua, 0,01 mL). La preparación enzimática (5-50 mg)
se añadió para iniciar la reacción, y se añadió NaOH (0,1 M) con
una jeringa tal como se requería para mantener el indicador en un
rojo rosado. Cuando 1,0 \pm 0,1 mL de la solución de NaOH
(indicando aproximadamente hidrólisis del 50%) se había consumido
(o después de 23 h, o cuando la reacción parecía haber cesado), se
detuvo la reacción por adición de HCl (1M) a H 1 y la preparación
enzimática se eliminó por filtración o por centrifugación. El
filtrado o sobrenadante se saturó con NaCl (aprox. 750 mg) y se
extrajo con EtOAc (3 x 1 mL). Los extractos secos (MgSO_{4}) se
concentraron a presión reducida y se recogieron en metanol seco (2
mL). Esta solución se enfrió bajo argón en un baño de
hielo-agua y se añadió trimetilsilildiazometano (2,0
M en hexano) hasta que se mantuvo el color amarillo del reactivo.
La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y
después se concentró a presión reducida. La mezcla resultante de
los ésteres etílico y metílico se analizó por HPLC utilizando
columna de Chiracel OD-H eluida con
hexano-isopropanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Método (a).- Una solución del éster
(\pm)-5 (0,5 g, 1,98 mmoles) en tolueno (0,2 mL)
se agitó con tampón fosfato (1,0 M, pH 7,5, 2,0 mL) y PLE (5 mg)
durante 54 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetona y se
filtró a través de un lecho de Celite en papel filtro Whatman 50. El
filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión
reducida para dar (\pm)-5 (0,25 g, 50%, e.e.
84%).
Método (b).- Una solución del éster racémico
(\pm)-5 (50 mg, 0,2 mmoles) en tolueno (0,1 mL) se
agitó con tampón fosfato (0,1 M, con NaCl 0,1 M, pH 7,5, 0,1 mL),
agua (0,1 mL), solución de rojo fenol (0,1% en agua, 0,01 mL) y PLE
(4,6 mg). Se añadió NaOH (0,1 M) con una jeringa tal como se
requería para mantener el indicador en un rojo rosado. Cuando 1,4
mL de la solución de NaOH se había consumido (indicando
aproximadamente conversión del 70%), la mezcla de reacción se
diluyó con acetona se filtró a través de un lecho de Celite en
papel filtro Whatman 50. El filtrado se extrajo tres veces con
acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron a presión reducida para dar
(\pm)-5 (10 mg, e.e. 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster crudo (\pm)-5 (319 g,
1,21 mol) se disolvió en acetona (320 mL) y a esta solución se
añadió tampón K_{2}HPO_{4} (3,2 L, 0,5 M, utilizando un medidor
de pH para ajustar el pH a 7,5 con KH_{2}PO_{4}). Se añadió
Novozyme 435 (30,0 g) y la suspensión resultante se agitó durante 6
h a 27ºC. A continuación la enzima se eliminó por filtración a
través de Celite y el residuo se lavó con tampón K_{2}HPO_{4}
(300 mL). El filtrado se saturó con NaCl (\sim750 g) y el éster
sin reaccionar (-)-5 se eliminó por extracción con
cloroformo (3 x 400 mL). La mezcla acuosa se llevó a pH 1 con cHCl
(150 mL, 12 N), se volvió a saturar con NaCl (100 g) y se volvió a
extraer con acetato de etilo (6 x 400 mL). Los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para
dar el compuesto crudo del título (+)-6 en forma de
sólido blanquecino, el cual cristalizó de acetato de etilo para dar
(+)-6 (106 g, 72%) en forma de sólido blanco. P.f.
144-146ºC. [\alpha]^{20}_{D} +62,3 (c =
1,0, EtOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución del éster 5 (3,1 g, 12,4
mmoles) en THF en un baño de hielo-agua y luego se
añadió el complejo borano-sulfuro de dimetilo (6,0
mL, 58 mmoles) mediante una jeringa. Se dejó que la solución
alcanzara la temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo
durante 2 h. La reacción se enfrió, se interrumpió por adición de
pequeñas porciones de metanol y se concentró a presión reducida en
gel de sílice (aprox. 15 mL). El sílice se aplicó en la parte
superior de una columna corta de gel sílice que se eluyó con acetato
de etilo. Las fracciones de eluyente que contenían el producto se
concentraron a presión reducida y el residuo se agitó en TFA - agua
(1:1, 30 mL) durante toda la noche. La evaporación del disolvente y
el paso a través de una cromatografía de intercambio iónico
(Amberlite IRA-900, Cr-form,
eluyente metanol-agua, 1:1 v/v) dio un aceite que
fue de nuevo cromatografiado en gel de sílice
(diclorometano-metanol 6:1-4:1 como
eluyente) para dar el compuesto del título (1,50 g, 7,2 mmoles,
58%).
Aunque la invención ha sido descrita a modo de
ejemplo, se debería entender que se pueden efectuar variaciones o
modificaciones sin apartarse del alcance de la invención. Además,
cuando existen equivalentes conocidos a características
específicas, tales equivalentes son incorporados como si fueran
referidos específicamente en la descripción.
La invención proporciona un procedimiento
mejorado para preparar
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina
y su enantiómero
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
ambos de los cuales son valiosos intermedios en la preparación de
los inhibidores de purina nucleósido fosforilasa. Dichos inhibidores
son agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de varias
enfermedades, particularmente cánceres.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (20)
1. Un procedimiento para la preparación de
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
compuesto de fórmula (I), o
(3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo los pasos
siguientes:
- paso (a):
- hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas de un compuesto racémico de 3,4-trans-pirrolidino- na disustituida de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{1} representa bencilo o benzhidrilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo o alcoxi; y R^{2} representa arilo o alquilo de cadena lineal o ramificada o aralquilo, cualquier de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo o alcoxi;
- \quad
- para dar o:
- mezcla (i):
- un compuesto de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (III) y el compuesto de pirrolidinona sin reaccionar de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente;
- \quad
- o
\newpage
- mezcla (ii):
- un compuesto de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (IIIa) y el compuesto de pirrolidinona sin reaccionar de fórmula (IVa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente;
- \quad
- donde la hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas se lleva a cabo utilizando una enzima capaz de producir un exceso enantiomérico del compuesto (III), o una enzima capaz de producir un exceso enantiomérico del compuesto (IIIa);
- paso (b):
- separación del compuesto de fórmula (III) del compuesto de fórmula (IV) de la mezcla (i), o separación del compuesto de fórmula (IIIa) del compuesto de fórmula (IVa) de la mezcla (ii); y
- paso (c):
- transformación del compuesto de fórmula (III) o el compuesto de fórmula (IVa) en el compuesto de fórmula (I), o transformación del compuesto de fórmula (IV) o el compuesto de fórmula (IIIa) en el compuesto de fórmula (Ia).
2. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1, donde el paso (a) da la mezcla (i) utilizando una
enzima capaz de producir un exceso enantiomérico del compuesto
(III), o la mezcla (ii) utilizando una enzima capaz de producir un
exceso enantiomérico del compuesto (IIIa).
3. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 o reivindicación 2, donde la enzima utilizada en
el paso (a) es una lipasa o una esterasa.
4. Procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el paso (c) es la
transformación del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de
fórmula (I) o la transformación del compuesto de fórmula (IIIa) en
el compuesto de fórmula (Ia).
5. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 4, donde la transformación se efectúa por medio de
un proceso que incluye el paso de reducción del compuesto de fórmula
(III) o fórmula (IIIa) para dar un compuesto de
3,4-trans-pirrolidina disustituida de fórmula (V) o fórmula
(Va):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es tal como se define
en la reivindicación
1.
6. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 5 que incluye además el paso de sustitución del grupo
R^{1} del compuesto de fórmula (V) o fórmula (Va) con hidrógeno
para dar el compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia).
7. Procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la separación
del compuesto de fórmula (III) del compuesto de fórmula (IV) en el
paso (b) se lleva a cabo por extracción del compuesto de fórmula
(IV) de una solución acuosa que contiene el compuesto de fórmula
(IV) y una forma de sal carboxilato del compuesto de fórmula (III)
utilizando un primer disolvente inmiscible en agua, reduciendo
luego el pH de la mezcla resultante para convertir la forma de sal
carboxilato del compuesto de fórmula (III) en la forma de ácido
carboxílico del compuesto de fórmula (III); extrayendo luego la
mezcla resultante de nuevo con un segundo disolvente inmiscible en
agua.
8. Procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto
de fórmula (I) o fórmula (Ia) se convierte en un compuesto de
3,4-trans-pirrolidina disustituida de fórmula (VI) o fórmula
(VIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{4} es un grupo
N-protector.
9. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 8, donde el compuesto de fórmula (I) se convierte en
el compuesto de fórmula (VI) por tratamiento con un agente
alcoxicarbonilante, un agente ariloxicarbonilante o un agente
aralcoxicarbonilante, opcionalmente en presencia de una base.
10. Procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto
de fórmula (II) se prepara por medio de un proceso que incluye el
paso de eliminación reductora del enlace N-O de un
compuesto de 4,5-cis-isoxazolidina disustituida de fórmula
(VII), y ciclación in situ para dar el compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen en la reivindicación
1.
11. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 10, donde el compuesto de fórmula (VII) se prepara
por 1,3-cicloadición de una nitrona de fórmula
(VIII) y un alqueno de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen en la reivindicación
1.
\newpage
12. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 que incluye además la conversión del compuesto de
fórmula (I) o fórmula (Ia) en un compuesto de fórmula (X) o
(Xa):
donde R^{5} se selecciona entre
H, OH y SH, o de aquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquiltio,
aralquiltio y ariltio, cada uno de los cuales puede estar
sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena
ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o
ariloxi.
13. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 que incluye además la preparación del compuesto de
fórmula (II) por medio del proceso de la reivindicación 10 e incluye
además la conversión del compuesto de fórmula (I) o (Ia) en un
compuesto fórmula (X) o (Xa):
donde R^{5} se selecciona entre
H, OH y SH, o de aquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, alquiltio,
aralquiltio y ariltio, cada uno de los cuales puede estar
sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena
ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o
ariloxi.
14. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 12 o reivindicación 13 que incluye además la reacción
del compuesto de fórmula (X) o (Xa) con un compuesto de fórmula
(XI) para dar el compuesto de fórmula (XII) o (XIIa):
donde
- \quad
- A se selecciona entre N, CH y CR^{6}, donde R^{6} se selecciona entre halógeno, OH y NH_{2}, o R^{6} se selecciona entre alquilo, aralquilo y arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o ariloxi, o R^{6} se selecciona entre NHR^{7}, NR^{7}R^{8} y SR^{9}, donde R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan entre alquilo, aralquilo y arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o ariloxi;
- \quad
- B se selecciona entre OH, NH_{2}, NHR^{10}, SH, hidrógeno y halógeno, donde R^{10} se selecciona entre alquilo, aralquilo y arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o ariloxi;
- \quad
- D se selecciona entre OH, NH_{2}, NHR^{11}, hidrógeno, halógeno y SCH_{3}, donde R^{11} se selecciona entre alquilo, aralquilo y arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por halógeno, alquilo saturado o no saturado de cadena ramificada o lineal, alcoxi, aralquiloxi o ariloxi; y
- \quad
- E se selecciona entre N y CH.
15. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 14, donde el compuesto de fórmula (XI) se convierte
en un compuesto de fórmula (XIII), y se hace reaccionar el compuesto
de fórmula (X) o (Xa) con un compuesto de fórmula (XIII) para dar
un compuesto de fórmula (XII) o (XIIa):
donde A, B, D y E son tal como se
definen en la reivindicación 14, cada uno de los cuales y NH en el
anillo de 5 miembros pueden ser protegidos con grupos protectores
adecuados.
16. Procedimiento para la preparación de
(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
compuesto de fórmula (I), o
(3S,4S)-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina,
compuesto de fórmula (Ia):
que incluye los pasos
de:
- (i)
- 1,3-cicloadición de una nitrona de fórmula (2) y un alqueno de fórmula (3) para dar un compuesto de 4,5-cis-isoxazolidina disustituida de fórmula (4):
- (ii)
- eliminación reductora del enlace N-O del compuesto de 4,5-cis-isoxazolidina disustituida de fórmula (4) y ciclación in situ para dar el compuesto de 3,4-trans-pirrolidinona disustituida de fórmula (5):
- (iii)
- hidrólisis enantioselectiva catalizada por enzimas del compuesto de fórmula (5) para dar una mezcla de un compuesto de fórmula (6) y el compuesto sin reaccionar de fórmula (5), o una mezcla de un compuesto de fórmula (6a) y el compuesto sin reaccionar de fórmula (5a):
- (iv)
- separación del compuesto de fórmula (6) del compuesto de fórmula (5), o separación del compuesto de fórmula (6a) del compuesto de fórmula (5a):
- (v)
- reducción del compuesto de fórmula (6) o (5a) para dar un compuesto de fórmula (7), o reducción del compuesto de fórmula (6a) o (5) para dar un compuesto de fórmula (7a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (vi)
- sustitución del grupo CH_{2}Ph por hidrógeno en el compuesto de fórmula (7) para dar el compuesto de fórmula (I), o sustitución del grupo CH_{2}Ph por hidrógeno en el compuesto de fórmula (7a) para dar el compuesto de fórmula (Ia).
17. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 16 que incluye además el paso de:
- (vii)
- conversión del compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (8), o conversión del compuesto de fórmula (Ia) en un compuesto de fórmula (8a):
- \quad
- por tratamiento del compuesto de fórmula (I), o el compuesto de fórmula (Ia) con di-terc-butildicarbonato o di-terc-butildicarbonato
18. Procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 17, donde el compuesto de fórmula (I), o el compuesto
de fórmula (Ia), no se aísla, y la conversión del compuesto de
fórmula (I) en el compuesto de fórmula (8), o el compuesto de
fórmula (Ia) en el compuesto de fórmula (8a), en el paso (vii) se
efectúa in situ.
19. Un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es tal como se define
en la reivindicación
1.
20. Un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen en la reivindicación
1.
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