ES2320174T3

ES2320174T3 - Microesferas de pancreatina adecuadas para el revestimiento enterico.

Info

Publication number: ES2320174T3
Application number: ES06778242T
Authority: ES
Inventors: George Shlieout; Claus-Juergen Koelln; Frithjof Sczesny; Jens Onken; Guido Ruesing
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 2005-08-15
Filing date: 2006-08-15
Publication date: 2009-05-19
Anticipated expiration: 2026-08-15
Also published as: WO2007020260A3; JP2009504710A; NO20081379L; EP1931317A2; PL1931317T3; MX2008001557A; HK1119559A1; PT1931317E; RU2408364C2; KR101302841B1; ATE418329T1; KR20080034516A; WO2007020260A2; JP5284092B2; CA2619477A1; AU2006281415B2; RU2008109651A; IL189457A0; IL189457A; DE602006004471D1

Abstract

Un procedimiento para fabricar núcleos de microglóbulos de pancreatina, que comprende las etapas de: a. preparar una mezcla extruíble que comprende: i. del 10% al 95% de pancreatina; ii. del 5% al 90% de al menos un agente de unión aceptable farmacéuticamente; iii. del 0% al 10% de al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente; y iv. uno o más disolventes orgánicos compatibles con enzimas en una cantidad suficiente para formar una mezcla extruíble; en la que los porcentajes de componentes son peso a peso de los núcleos de microglóbulos de pancreatina y los constituyentes i.), ii.) e iii.) se añaden hasta el 100% en peso; b. extruir la mezcla extruíble para crear núcleos de microglóbulos de pancreatina; c. formar los núcleos de microglóbulos de pancreatina en forma aproximadamente esférica o aproximadamente elipsoidal en presencia de disolvente orgánico compatible con enzimas adicional; y d. separar los uno o más disolventes orgánicos compatibles con enzimas de los núcleos de microglóbulos de pancreatina de tal modo que los núcleos de microglóbulos de pancreatina estén sustancialmente libres de los uno o más disolventes orgánicos compatibles con enzimas; en el que los núcleos de microglóbulos de pancreatina están sustancialmente libres de aceites sintéticos.

Description

Microesferas de pancreatina, adecuadas para el revestimiento entérico.

Se describe aquí un procedimiento para la fabricación y uso de un medicamento que contiene pancreatina. Más específicamente, se describen procedimientos para fabricar núcleos de microglóbulos de pancreatina que están sustancialmente libres de aceites sintéticos y núcleos de microglóbulos de pancreatina obtenibles según ese procedimiento. También se describen aquí microgóbulos de pancreatina que son núcleos de microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico.

Las microesferas de pancreatina son el tratamiento de elección para enfermedades o trastornos causados por deficiencia de enzimas digestivas en mamíferos tales como seres humanos. Esto es debido al hecho de que productos de microesferas de pancreatina de alta eficacia como Creon® proporcionan una carga eficaz terapéuticamente de enzimas activas proporcionando al mismo tiempo microesferas de tamaño apropiado capaces de fijar como objetivo la localización óptima en el tracto digestivo en la que se necesite la actividad de enzimas digestivas, en particular el intestino superior.

Recientemente, las autoridades sanitarias han iniciado una revaloración de la compatibilidad de ciertos excipientes farmacéuticos que se han usado previamente en la formulación de, entre otros, productos que contienen pancreatina. Como resultado, algunas autoridades sanitarias han proporcionado consejo referente a excipientes farmacéuticos específicos (véase, por ejemplo, US Code of Federal Regulations, 21 CFR \NAK201.302), tales como aceite mineral. Se recomienda actualmente que no se proporcione indiscriminadamente a mujeres embarazadas y/o a niños. Así, hay necesidad de proporcionar a pacientes un producto de microglóbulos de pancreatina de acuerdo con el consejo actual de las autoridades sanitarias que no incluya aceites sintéticos tales como aceite mineral.

Se ha entendido previamente que aceites sintéticos como parafinas, por ejemplo, parafinas líquidas (aceites minerales), en particular parafina altamente líquida (aceite mineral ligero), son un excipiente necesario para fabricar productos de microglóbulos de pancreatina por extrusión y esferonización subsiguiente de los extruídos. Un ejemplo se describe en el documento EP 0 583 726 (Patente de los EE.UU. Nº 5.378.462), que describe microglóbulos de pancreatina y su preparación con polietilenglicol 4000, parafina y un alcohol inferior, por extrusión y esferonización subsiguiente.

La Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº 2004/0101562 (Maio) describe microesferas de enzimas pancreáticas con alta estabilidad y un método de producción de ellas. Una mezcla sólida, que incluye una o más enzimas pancreáticas, uno o más polímeros de bajo punto de fusión hidrófilos y otros excipientes, se calienta a un temperatura igual o mayor que la temperatura de fusión de dicho polímero de bajo punto de fusión hidrófilo mientras se agita. Sin embargo, Maio destaca que un aspecto fundamental del procedimiento descrito en ella es la ausencia total de cualquier disolvente, agua u otros disolventes orgánicos.

En la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº 2002/0061302 se describe un método para el tratamiento de diabetes administrando una mezcla de enzimas aceptable fisiológicamente que tiene actividad lipolítica, proteolítica y amilolítica a un paciente que lo necesite.

La Solicitud de Patente de los EE.UU. Nº 2004/0213847 se refiere a composiciones farmacéuticas retardadas que contienen inhibidores de bomba de protones.

La Patente de los EE.UU. Nº 4.786.505 enseña preparaciones farmacéuticas para uso oral.

Se conocen preparaciones farmacéuticas adicionales que pueden comprender pancreatina y un revestimiento entérico de, por ejemplo, los documentos DE 19907764; EP 0 021 129 (Patente de los EE.UU. Nº 4.280.971); EP 0 035 780; Patente de los EE.UU. Nº 5.225.202; Patente de los EE.UU. Nº 5.750.148; US 6.224.910; Solicitud de Patente de los EE.UU. Nº 2002/0146451 o WO 02/40045.

Por consiguiente, una realización descrita aquí es un procedimiento para fabricar y usar núcleos de microglóbulos de pancreatina que están sustancialmente libres de aceites sintéticos. Otra realización proporciona microglóbulos de pancreatina sustancialmente libres de aceites sintéticos que son núcleos de microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico.

Otra realización proporciona un método para tratar diversos estados médicos tales como insuficiencia exocrina pancreática, pancreatitis, fibrosis cística, diabetes tipo I y diabetes tipo II usando los núcleos de microglóbulos de pancreatina y/o microglóbulos de pancreatina obtenidos por los procedimientos descritos aquí.

Otra realización proporciona una composición farmacéutica en una forma de dosificación oral que contiene una cantidad eficaz farmacológicamente de pancreatina, en la que la pancreatina está en forma de núcleos de microglóbulos de pancreatina y/o microglóbulos de pancreatina fabricados según los procedimientos descritos aquí. Los núcleos de microglóbulos de pancreatina, los microglóbulos de pancreatina y/o sus composiciones farmacéuticas pueden incorporarse además en al menos otro envase exterior seleccionado entre cápsulas, bolsitas, ampollas o botellas.

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La pancreatina es una mezcla de diferentes ingredientes endógenos activos fisiológicamente que se derivan de glándulas de páncreas de mamífero y está constituida por varias enzimas digestivas diferentes tales como lipasas, amilasas y proteasas. La lipasa pancreática de mamífero es una enzima digestiva valiosa suplemento para el tratamiento de diversos estados médicos tales como insuficiencia exocrina pancreática. Sin embargo, las proteasas y amilasas pancreáticas contribuyen también al valor terapéutico de la pancreatina. La pancreatina para uso farmacéutico es típicamente de origen bovino o porcino, prefiriéndose pancreatina de porcino.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que pueden producirse por los procedimientos descritos aquí núcleos de microglóbulos de pancreatina que son adecuados para revestimiento entérico, tienen alta actividad enzimática y están sustancialmente libres de aceites sintéticos tipo parafinas, por ejemplo, parafina altamente líquida. Se ha encontrado además que el procedimiento de fabricación descrito aquí es una mejora en comparación con procedimientos conocidos que usan aceite mineral o procedimientos conocidos que necesitarían, por ejemplo, más etapas de procedimiento para producir núcleos de microglóbulos de pancreatina.

En particular, pueden producirse núcleos de microglóbulos de pancreatina por el procedimiento descrito aquí que comprenden del 10% al 95% en peso de pancreatina, del 5% al 90% en peso de al menos un agente de unión aceptable farmacéuticamente y del 0% al 10% en peso de al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. Más específicamente, pueden producirse núcleos de microglóbulos de pancreatina por el procedimiento descrito aquí que comprenden del 70% al 90% en peso de pancreatina, del 10% al 30% en peso de al menos un agente de unión aceptable farmacéuticamente y del 0% al 5% en peso de al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. En una realización, pueden producirse núcleos de microglóbulos de pancreatina que comprenden del 70% al 90% en peso de pancreatina, y del 10% al 30% en peso de al menos un agente de unión aceptable farmacéuticamente, entendiéndose que los constituyentes de todas las composiciones antedichas se añaden hasta el 100% en peso en cada caso.

Para los fines de la presente descripción, el prefijo "micro" usado para describir un microglóbulo o una microesfera significa que el diámetro o cada una de las dimensiones individuales (longitud, altura, anchura) es igual o inferior a 5 mm. Se prefiere producir núcleos de microglóbulos de pancreatina que sean aproximadamente esféricos y tengan un diámetro de 0,5 a 2,0 mm.

La expresión "aceites sintéticos" significa hidrocarburos o mezclas de hidrocarburos insaponificables y comprende, por ejemplo, parafinas líquidas y sólidas, en particular parafinas líquidas (aceites minerales), más particularmente parafina altamente líquida (aceite mineral ligero).

La frase "sustancialmente libres de aceites sintéticos" significa que los procedimientos de fabricación descritos aquí y usados para fabricar los núcleos de microglóbulos de pancreatina y/o microglóbulos de pancreatina no utilizan uno o más aceites sintéticos como excipiente aunque puedan estar presentes aceites sintéticos como contaminantes en trazas aceptables farmacéuticamente en el(los) agente(s) de unión, constituyente(s) del revestimiento entérico, los disolventes orgánicos compatibles con enzimas y/o excipientes que se usan para fabricar los núcleos de microglóbulos de pancreatina y/o microglóbulos de pancreatina descritos aquí.

Una realización descrita aquí es un procedimiento para fabricar núcleos de microglóbulos de pancreatina, que comprende las etapas de:

a.: preparar una mezcla extruible que comprende:

i.: del 10% al 95% de pancreatina;

ii.: del 5% al 90% de al menos un agente de unión aceptable farmacéuticamente;

iii.: del 0% al 10% de al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente; y

iv.: uno o más disolventes orgánicos compatibles con enzimas en una cantidad suficiente para formar una mezcla extruíble;

\quad: en la que los porcentajes de componentes son peso a peso de los núcleos de microglóbulos de pancreatina y los constituyentes i.), ii.) e iii.) (si están presentes) se añaden hasta el 100% en peso;

b.: crear núcleos de microglóbulos de pancreatina de la mezcla extruíble;

c.: formar los núcleos de microglóbulos de pancreatina en forma aproximadamente esférica o aproximadamente elipsoidal en presencia de disolvente orgánico compatible con enzimas adicional; y

d.: separar los uno o más disolventes orgánicos compatibles con enzimas de los núcleos de microglóbulos de pancreatina de tal modo que los núcleos de microglóbulos de pancreatina estén sustancialmente libres de los uno o más disolventes orgánicos compatibles con enzimas;

en la que los núcleos de microglóbulos de pancreatina están sustancialmente libres de aceites sintéticos.

Ejemplos de agentes de unión aceptables farmacéuticamente usados en la etapa de procedimiento a.) incluyen polietilenglicol 1500, polietilenglicol 2000, polietilenglicol 3000, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000, hidroxipropilmetilcelulosa, polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y mezclas de dichos polímeros orgánicos. La lista anterior de agentes de unión aceptables farmacéuticamente no pretende ser exhaustiva, sino meramente ilustrativa, ya que una persona de experiencia ordinaria en la técnica entendería que podrían usarse también muchos otros agentes de unión o combinaciones de agentes de unión aceptables farmacéuticamente. El polietilenglicol 4000 es el agente de unión aceptable farmacéuticamente preferido. Para los fines de la presente descripción, los aceites sintéticos no se consideran como agentes de unión aceptables farmacéuticamente adecuados.

Ejemplos de excipientes aceptables farmacéuticamente adecuados incluyen agentes de deslizamiento como estearato magnésico o estearato cálcico, ácido esteárico, talco y/o almidón; cargas como fosfato cálcico, almidón de maíz, dextranos, dextrina, dióxido de silicio hidratado, celulosa microcristalina, caolín, lactosa, manitol, polivinilpirrolidona, carbonato cálcico precipitado, sorbitol y/o talco; agentes desintegrantes como Aerosil® (ácido silícico), ácido algínico, amilosa, alginato cálcico, carbonato cálcico, gelatina de formaldehído, carbonato péctico, almidón de sagú, bicarbonato sódico y/o almidón; y/o humectantes como glicerol y/o almidón. La lista anterior de excipientes aceptables farmacéuticamente no pretende ser exhaustiva, sino meramente ilustrativa, ya que una persona de experiencia ordinaria en la técnica entendería que podrían usarse también muchos otros excipientes o combinación de excipientes aceptables farmacéuticamente. Para los fines de la presente descripción, los aceites sintéticos no se consideran como excipientes aceptables farmacéuticamente adecuados. En una realización, los núcleos de microglóbulos de pancreatina no contienen excipientes aceptables farmacéuticamente pero pueden contener opcionalmente una carga o dosis más alta de pancreatina.

Se prefieren variaciones del procedimiento en las que están presentes los excipientes aceptables farmacéuticamente en una cantidad del 0%.

Los disolventes orgánicos compatibles con enzimas facilitan el mezclado y otros procedimientos de elaboración y pueden separarse después, por ejemplo, mediante secado. Típicamente, después de separar los disolventes orgánicos compatibles con enzimas, una cierta cantidad de disolvente permanece en los núcleos de microglóbulos de pancreatina. El disolvente restante en los núcleos de microglóbulos puede comprender disolventes orgánicos compatibles con enzimas, agua o una mezcla de disolventes orgánicos compatibles con enzimas y agua. Si está presente agua como disolvente, ésta estará presente típicamente en la pancreatina que se use como material de partida. La cantidad de disolvente presente en los núcleos de microglóbulos de pancreatina después de separar los disolventes orgánicos compatibles con enzimas es típicamente menor del 5% y normalmente menor del 3% en peso del núcleo de microglóbulos de pancreatina.

Son ejemplos de disolventes orgánicos compatibles con enzimas adecuados acetona, cloroformo, diclorometano o alcoholes C_{1-4} de cadena recta o ramificados, particularmente metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, ter-butanol o mezclas de dichos disolventes. El disolvente orgánico compatible con enzimas preferido es 2-propanol. Para los fines de la presente descripción, los aceites sintéticos no se consideran como disolventes orgánicos compatibles con enzimas adecuados. El disolvente orgánico compatible con enzimas se usa típicamente en una cantidad del 15% al 35% en peso, preferiblemente del 20% al 30% en peso, con relación a la cantidad de pancreatina usada. La lista anterior de disolventes orgánicos compatibles con enzimas adecuados no pretende ser exhaustiva, sino meramente ilustrativa, ya que una persona de experiencia ordinaria en la técnica entendería que podrían usarse también muchos otros disolventes orgánicos o combinaciones de disolventes compatibles con enzimas.

Las cantidades de pancreatina, agente(s) de unión aceptable(s) farmacéuticamente, excipiente(s) aceptable(s) farmacéuticamente y/o disolvente orgánico compatible con enzimas pueden variarse por los expertos en la técnica para llegar a los núcleos de microglóbulos de pancreatina que tengan la composición y características preferidas como se indican aquí.

La expresión "sustancialmente libre de disolventes orgánicos compatibles con enzimas" significa que la cantidad de disolventes orgánicos compatibles con enzimas presentes en los núcleos de microglóbulos de pancreatina sería menor del 5% en peso del núcleo de microglóbulos de pancreatina.

La separación de los uno o más disolventes orgánicos compatibles con enzimas de los núcleos de microglóbulos de pancreatina en la etapa de procedimiento d.) significa que dichos núcleos de microglóbulos de pancreatina están sujetos a condiciones por las que los núcleos de microglóbulos resultan sustancialmente libres de disolventes orgánicos compatibles con enzimas. La separación de los disolventes orgánicos compatibles con enzimas puede ser por cualquier método conocido por los de experiencia ordinaria en la técnica. El método preferido es por secado. El secado puede realizarse, por ejemplo, a una temperatura de 25ºC a 75ºC, preferiblemente de 30ºC a 55ºC, y durante un período de, por ejemplo, 6 horas a 18 horas. Adicionalmente, la separación de los uno o más disolventes orgánicos compatibles con enzimas produciría también típicamente que los núcleos de microglóbulos de pancreatina contengan una cantidad de agua que sea menor del 5% y típicamente menor del 3% en peso del núcleo de microglóbulos de pancreatina.

En una realización preferida del procedimiento descrito para la fabricación de núcleos de microglóbulos de pancreatina, los núcleos de microglóbulos de pancreatina se crean en la etapa de procedimiento b.) por extrusión. De manera destacable, se obtiene una mezcla extruíble incluso aunque la mezcla esté sustancialmente libre de aceites sintéticos. En la etapa de procedimiento b.), si la creación de los núcleos de microglóbulos de la mezcla extruíble se consigue por medio de extrusión, la temperatura no supera preferiblemente 70ºC durante la extrusión, más preferiblemente la temperatura no excede de 50ºC. También, en el caso de extrusión, se usan preferiblemente troqueles de punzonar que tengan un diámetro de agujero de 0,5 mm a 2 mm, preferiblemente de 0,7 mm a 1,5 mm, por ejemplo, 0,8 mm. Si se extruye la mezcla extruíble, se llevan después los fragmentos de extruído hasta una longitud adecuada para la conformación. Esto puede hacerse, por ejemplo, mediante un dispositivo de corte dispuesto aguas abajo de la prensa de extrusión de una manera conocida por la persona de experiencia ordinaria en la técnica. La conformación en la etapa de procedimiento c.) puede realizarse, por ejemplo, en un aparato de redondeo acostumbrado. En el aparato de redondeo, los fragmentos de extruído se conforman después en una forma aproximadamente esférica o aproximadamente elipsoidal en presencia de disolvente orgánico compatible con enzimas adicional, que puede ser igual o diferente del disolvente orgánico compatible con enzimas usado en la etapa de procedimiento a.).

Cuando se prepara como se describe aquí (sustancialmente libre de aceites sintéticos), se mejora la elaboración de los fragmentos de extruído en el aparato de redondeo con relación a otros procedimientos conocidos. Por ejemplo, se necesita añadir una cantidad menor de disolvente orgánico compatible con enzimas cuando se conforman los núcleos de microglóbulos de pancreatina en una forma aproximadamente esférica o aproximadamente elipsoidal y se pegan menos fragmentos de extruído a miembros del aparato de redondeo cuando se practica el procedimiento con un extrusor y un aparato de redondeo.

Una realización adicional comprende microglóbulos de pancreatina que son núcleos de microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico. Para revestimiento entérico, puede usarse cualquier revestimiento entérico que sea adecuado para la entrega de los núcleos de microglóbulos de pancreatina al intestino superior y sea compatible con los núcleos de microglóbulos de pancreatina. Son ejemplos revestimientos entéricos conocidos por la Patente de los EE.UU. Nº 5.378.462 o revestimientos entéricos disponibles comercialmente como polímeros Eudragit®. Los revestimientos entéricos preferidos son los que no requerirían la presencia de aceites sintéticos.

Se ha encontrado ahora que los núcleos de microglóbulos de pancreatina y los microglóbulos de pancreatina producidos según los procedimientos descritos aquí y que no usan aceites sintéticos muestran de manera inesperada esencialmente las mismas propiedades que los núcleos de microglóbulos de pancreatina y los microglóbulos de pancreatina producidos según procedimientos conocidos que usan aceite mineral, tales como los procedimientos descritos en la Patente de los EE.UU. Nº 5.378.462. En particular, los núcleos de microglóbulos de pancreatina y los microglóbulos de pancreatina producidos sin usar aceites sintéticos tienen una distribución de tamaños de partículas y densidad aparente similares, y se obtienen con rendimientos similares a los núcleos de microglóbulos de pancreatina y los microglóbulos de pancreatina producidos según procedimientos que usan aceites sintéticos. Además, los núcleos de microglóbulos de pancreatina producidos sin usar aceites sintéticos, cuando se comparan con microglóbulos de pancreatina similares usando aceites sintéticos, muestran apariencias similares en sus estructuras superficiales y un funcionamiento similar cuando se revisten con un revestimiento entérico para dar microglóbulos de pancreatina.

En otra realización, el revestimiento entérico sobre los núcleos de microglóbulos de pancreatina comprende:

i): al menos un agente formador de película;

ii): al menos un plastificante; y

iii): opcionalmente al menos un agente anti-pegajosidad.

En una realización, el revestimiento entérico constituye entre el 20% y el 30% en peso, más preferiblemente entre el 22% y el 26% en peso, aún más preferiblemente entre el 22,5% y el 25% en peso, de la composición total del microglóbulo de pancreatina.

Se hace referencia comúnmente en adelante a el(los) agente(s) formador(es) de película, el(los) plastificante(s) y el(los) agente(s) anti-pegajosidad (cuando está(n) presente(s)) como "constituyentes de revestimiento no disolventes".

Agentes formadores de película adecuados incluyen agar, polímeros Carbopol® (carbómero) (es decir, polímeros basados en ácido acrílico, reticulados, de alto peso molecular), carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carrageenina, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, quitina, extracto de proteína de maíz, etilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo, metilcelulosa, pectina, poli(acetato ftalato de vinilo), poli(alcohol vinílico), goma laca, alginato sódico, acetato ftalato de almidón y/o copolímero de estireno/ácido maleico o mezclas de dichos polímeros formadores de película. Los agentes formadores de película preferidos son acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y/o copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo. El más preferido es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, HP 55 o HPMCP HP-50. Los aceites sintéticos no deben considerarse agentes formadores de película preferidos. La lista anterior de agentes formadores de película no pretende ser exhaustiva sino meramente ilustrativa, ya que una persona de experiencia ordinaria en la técnica entendería que pueden usarse también muchos otros agentes formadores de película o combinación de agentes formadores de película.

El(los) pastificante(s) puede(n) estar presente(s) en una cantidad mayor del 1,5% y típicamente en una cantidad del 2% al 20% en peso, con relación al agente formador de película. El plastificante puede contener alcoholes monovalentes lineales saturados que tengan de 12 a 30 átomos de carbono. Más específicamente, los plastificantes aceptables incluyen alcohol laurílico, alcohol tridecílico, alcohol miristílico, alcohol pentadecílico, alcohol cetílico, alcohol heptadecílico, alcohol estearílico, alcohol nonadecílico, alcohol aráquico, alcohol behenílico, alcohol carnaubílico, alcohol cerílico, alcohol corianílico, alcohol melisílico, citrato de acetil tributilo, sebacato de dibutilo, ésteres de ácidos grasos de glicerol, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, ácidos grasos de sorbitán, triacetina, citrato de trietilo y mezclas de dichos plastificantes. Los plastificantes preferidos son alcohol cetílico, alcohol estearílico, citrato de trietilo y mezclas de ellos. Los plastificantes más preferidos se seleccionan del grupo constituido por citrato de trietilo, alcohol cetílico y mezclas de citrato de trietilo y alcohol cetílico. Cuando se usa alcohol cetílico como plastificante simple, puede estar presente en una cantidad mayor del 1,5%, típicamente en una cantidad del 2% al 15%, preferiblemente del 2% al 10%, en peso, con relación al agente formador de película. Cuando se usa citrato de trietilo como plastificante simple, puede estar presente en una cantidad del 5% al 20%, preferiblemente del 12% al 15%, en peso, con relación al agente formador de película. Los aceites sintéticos no se consideran plastificantes preferidos. La lista anterior de plastificantes no pretende ser exhaustiva sino meramente ilustrativa, ya que una persona de experiencia ordinaria en la técnica entendería que pueden usarse también muchos otros plastificantes o combinación de plastificantes.

En una realización, el plastificante está constituido por alcohol cetílico y citrato de trietilo, que están presentes colectivamente en una cantidad mayor del 3%, típicamente en una cantidad del 4% al 20%, en particular entre el 6% y el 15%, más particularmente entre el 7% y el 10%, en peso, con relación al agente formador de película. La relación peso a peso de alcohol cetílico a citrato de trietilo en dicha mezcla de alcohol cetílico y citrato de trietilo puede ser de 0,05:1 a 1:1, por ejemplo, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 o 0,9:1. En particular, la relación peso a peso de alcohol cetílico a citrato de trietilo en dicha mezcla de alcohol cetílico y citrato de trietilo puede ser de 0,25:1 a 0,5:1, preferiblemente de 0,3:1 a 0,45:1, más preferiblemente de 0,35:1 a 0,4:1, y aún más preferiblemente de 0,38:1 a 0,4:1 (p/p).

El revestimiento entérico comprende opcionalmente un agente anti-pegajosidad. Los agentes anti-pegajosidad adecuados incluyen dimeticona y aceite de ricino. La dimeticona, en particular la dimeticona 1000, es el agente anti-pegajosidad preferido. El agente anti-pegajosidad está presente usualmente en el revestimiento entérico en una cantidad entre el 1,5% y el 3% en peso con relación al agente formador de película. Los aceites sintéticos no se consideran agentes anti-pegajosidad preferidos. La lista anterior de agentes anti-pegajosidad no pretende ser exhaustiva sino meramente ilustrativa, ya que una persona de experiencia ordinaria en la técnica entendería que pueden usarse también muchos otros agentes anti-pegajosidad o combinación de agentes anti-pegajosidad.

Otra realización proporciona un procedimiento para la fabricación de microglóbulos de pancreatina, que comprende las etapas de:

aa.: proporcionar núcleos de microglóbulos de pancreatina en los que los núcleos de microglóbulos de pancreatina están sustancialmente libres de aceites sintéticos;

bb.: proporcionar una solución de revestimiento entérico que comprende

i.: por lo menos un agente formador de película;

ii.: un plastificante en una cantidad mayor del 1,5% en peso con relación al por lo menos un agente formador de película; y

iii.: opcionalmente, al menos un agente anti-pegajosidad, y

iv.: uno o más disolvente(s) orgánico(s) compatible(s) con enzimas;

cc.: revestir los núcleos de microglóbulos de pancreatina con la solución de revestimiento entérico, en el que la temperatura del producto de los núcleos de microglóbulos de pancreatina durante el revestimiento se mantiene a una temperatura adecuada para aplicar la solución de revestimiento entérico; y

dd.: secar los núcleos de microglóbulos de pancreatina revestidos.

En el procedimiento anterior para producir microglóbulos de pancreatina, el(los) agente(s) formador(es) de película, el(los) plastificante(s), el(los) agente(s) anti- pegajosidad y los disolventes orgánicos compatibles con enzimas tienen generalmente los significados indicados previamente. Preferiblemente, los núcleos de microglóbulos de pancreatina que se proporcionan en la etapa del procedimiento aa.) y que están sustancialmente libres de aceites sintéticos se producen según el procedimiento para la fabricación de núcleos de microglóbulos de pancreatina como se ha descrito antes.

Debido al procedimiento para producir microglóbulos de pancreatina, es decir, el procedimiento de revestimiento como se describe aquí, cantidades residuales aceptables farmacéuticamente del(de los) disolvente(s) orgánico(s) compatible(s) con enzimas presentes en la solución de revestimiento entérico pueden estar aún presentes en el microglóbulo de pancreatina después de secar. Se entiende que están dentro del alcance de la presente invención microglóbulos de pancreatina que comprenden cantidades residuales aceptables farmacéuticamente de disolvente(s) orgánico(s) compatible(s) con enzimas.

La etapa del procedimiento bb.) puede realizarse a una temperatura entre 15ºC y 60ºC. Se prefiere realizar la etapa del procedimiento bb.) a temperatura ambiente, aproximadamente entre 20ºC y 30ºC. Los ejemplos de disolventes orgánicos compatibles con enzimas adecuados incluyen acetona, 2-butanol, ter-butanol, cloroformo, diclorometano, etanol, metanol, 1-propanol, 2-propanol y mezclas de dichos disolventes. Se prefieren como disolventes orgánicos compatibles con enzimas acetona, etanol y 2-propanol o sus mezclas. Es más preferido acetona. La lista anterior de disolventes orgánicos compatibles con enzimas en la etapa del procedimiento bb.) no pretende ser exhaustiva sino meramente ilustrativa, ya que una persona de experiencia ordinaria en la técnica entendería que pueden usarse también muchos otros disolventes orgánicos compatibles con enzimas o combinación de disolventes.

El disolvente orgánico compatible con enzimas se usa típicamente en una cantidad entre 6 y 10 veces, preferiblemente entre 7 y 8 veces, el peso de los constituyentes de revestimiento no disolventes usados para preparar el microglóbulo de pancreatina según la invención. Por ejemplo, si los constituyentes de revestimiento no disolventes constituyen hasta un total de 1,5 g, pueden usarse en la etapa del procedimiento aa.) de 9 g a 15 g de disolvente orgánico compatible con enzimas.

En la etapa del procedimiento cc.), la temperatura del producto del núcleo de microglóbulo de pancreatina, en una realización, se mantiene habitualmente entre 30ºC y 60ºC mientras se reviste, preferiblemente entre 32ºC y 55ºC, más preferido entre 35ºC y 50ºC, más preferiblemente entre 37ºC y 49ºC. Cuando en la etapa del procedimiento cc.) se usa alcohol cetílico o una mezcla de alcohol cetílico y citrato de trietilo, la temperatura del producto del núcleo de microglóbulo de pancreatina se mantiene preferiblemente entre 40ºC y 46ºC (límites del intervalo incluidos). El mantenimiento de la temperatura del producto de los núcleos de microglóbulos de pancreatina dentro de los intervalos de temperatura preferidos mientras se reviste produce propiedades resistentes a ácidos gástricos mejoradas de los microglóbulos de pancreatina, en particular cuando el revestimiento entérico comprende mezclas de alcohol cetílico y citrato de trietilo como plastificantes. El revestimiento en la etapa del procedimiento cc.) puede conseguirse por cualquier procedimiento o método conocido por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Se prefiere revestimiento por pulverización. Habitualmente, la etapa del procedimiento cc.) se realiza de manera que el revestimiento entérico constituya entre el 20% y el 30% en peso, preferiblemente entre el 22% y el 26% en peso y más preferiblemente entre el 22,5% y el 25% en peso de la composición total del microglóbulo de pancreatina. Los parámetros exactos a aplicar en la etapa del procedimiento cc.) para conseguir el revestimiento entérico deseado dependerán de la técnica de revestimiento usada. La persona experta en la técnica comprende cómo conseguir películas de revestimiento de un espesor deseado cuando se usan diferentes técnicas de revestimiento.

El secado de los núcleos de microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico en la etapa del procedimiento dd.) se realiza usualmente entre 30ºC y 75ºC, preferiblemente entre 30ºC y 55ºC, más preferiblemente entre 35ºC y 50ºC, y durante un período entre 6 horas y 60 horas, preferiblemente durante un período entre 10 horas y 36 horas.

Los microglóbulos de pancreatina según la invención son particularmente adecuados para entrega de pancreatina y sus constituyentes de enzimas digestivas al intestino superior, en particular al intestino delgado, usualmente al duodeno, de mamíferos tales como seres humanos. Así, los microglóbulos de pancreatina según la invención son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de diversos estados médicos y trastornos digestivos, incluyendo insuficiencia exocrina pancreática de diferentes orígenes como mala digestión, y/o para la profilaxis y/o tratamiento de pancreatitis, fibrosis cística, diabetes tipo I y/o diabetes tipo II en mamíferos tales como seres humanos. La mala digestión en mamíferos tales como seres humanos se basa habitualmente en una deficiencia de enzimas digestivas, en particular en una deficiencia de lipasa endógena, pero también de proteasa y/o amilasa. La causa de tal deficiencia de enzimas digestivas es frecuentemente una hipofunción del páncreas (por ejemplo, insuficiencia pancreática, usualmente conocida como insuficiencia exocrina pancreática), el órgano que produce la mayor cantidad de, y las más importantes, enzimas digestivas endógenas. Si la insuficiencia pancreática es patológica, puede ser congénita o adquirida. La insuficiencia pancreática crónica adquirida puede resultar, por ejemplo, de alcoholismo. La insuficiencia pancreática congénita puede resultar, por ejemplo, de una enfermedad tal como fibrosis cística. Las consecuencias de la deficiencia de enzimas digestivas pueden ser síntomas graves de desnutrición y malnutrición, que pueden venir acompañadas por susceptibilidad aumentada a enfermedades secundarias. En una realización específica, los microglóbulos de pancreatina según la invención están por tanto particularmente adaptados para tratar insuficiencia exocrina pancreática de cualquier origen.

En otra realización, se proporcionan microglóbulos de pancreatina como se ha descrito previamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados médicos tales como trastornos digestivos, insuficiencia exocrina pancreática, pancreatitis, fibrosis cística, diabetes tipo I y/o diabetes tipo II.

En otra realización todavía, se proporciona un método para el tratamiento de un estado médico tal como trastornos digestivos, insuficiencia exocrina pancreática, pancreatitis, fibrosis cística, diabetes tipo I y/o diabetes tipo II, administrando una cantidad eficaz terapéuticamente de microglóbulos de pancreatina descritos previamente a un sujeto mamífero que necesite tal tratamiento.

Una realización adicional incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz farmacológicamente de pancreatina, en la que la pancreatina está en forma de microglóbulos de pancreatina fabricados según los procedimientos descritos aquí en una forma de dosificación adecuada para administración oral que contiene dicha cantidad eficaz farmacológicamente de pancreatina.

Para una entrega apropiada de un fármaco lábil a ácidos como pancreatina al intestino superior de un mamífero tal como un ser humano, es necesario que un revestimiento entérico sea resistente a ácidos gástricos hasta un pH de, por ejemplo, 5,5. A continuación, el fármaco lábil a ácidos necesitará liberarse en el intestino superior, lo que significa que el revestimiento entérico debe liberar el fármaco lábil a ácidos en un ambiente menos ácido, por ejemplo, a pH 5,5 o superior, en particular a un pH de 6. Los microglóbulos de pancreatina descritos aquí poseen propiedades de resistencia a ácidos gástricos y protectoras superiores, por ejemplo, propiedades protectoras superiores a pH 1 y/o pH 5. Los microglóbulos de pancreatina según la invención en los que el plastificante es una mezcla de alcohol cetílico y citrato de trietilo como se ha descrito antes ("Composiciones CA/TEC") se prefieren a este respecto. Además, las Composiciones CA/TEC preservan en general un mayor contenido de lipasa y poseen habitualmente un contenido de agua menor con relación a otros microglóbulos de pancreatina en los que se usan otros plastificantes. Además, las Composiciones CA/TEC presentan un perfil de disolución favorable que es comparable con los medicamentos que contienen pancreatina comercializados actualmente, por ejemplo, con medicamentos conocidos con el nombre comercial Creon®.

En otras realizaciones de la invención, se proporciona un envase o juego farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos con los microglóbulos de pancreatina descritos aquí. Puede haber asociados con tal(es) recipiente(s)
diversos materiales escritos tales como instrucciones de uso, o un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleje la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración humana o veterinaria.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos se pretenden ilustrativos y no limitan la presente descripción. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas son de la variedad con la que se encuentran normalmente los expertos en la técnica y están totalmente dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

A. Preparación de núcleos de microglóbulos de pancreatina y microglóbulos de pancreatina 1. Preparación de núcleos de microglóbulos de pancreatina no revestidos

Se mezclaron 15,9 kg de pancreatina con 3,975 kg de polietilenglicol 4000 en un mezclador de alto cizallamiento disponible comercialmente y se humedecieron a fondo con 3,975 kg de 2-propanol. La mezcla resultante se extruyó por medio de una prensa de extrusión disponible comercialmente que estaba equipada con un troquel de punzonar que tenía paredes interiores de un diámetro interior de 0,8 mm y un dispositivo de corte dispuesto aguas abajo. La temperatura fue inferior a 50ºC mientras se presionaba. La masa extruída se cortó en fragmentos de extruído de aproximadamente 5 mm de longitud mediante el dispositivo de corte.

Los 14,64 kg resultantes de fragmentos de extruído se transfirieron en cuatro porciones de tamaño aproximadamente igual a un aparato de redondeo disponible comercialmente y se redondearon para dar núcleos de microglóbulos de forma aproximadamente elíptica o aproximadamente esférica. Se añadieron mientras se redondeaba 135 g adicionales de 2-propanol.

Después de secar en un secadero de vacío continuo disponible comercialmente (tipo Vötsch) a una temperatura en un intervalo entre 35ºC y 50ºC durante 12 horas, se clasificaron los microglóbulos de pancreatina, primero con un tamiz de 3,15 mm (tamizado de grano de tamaño > 3,15 mm) y después con un tamiz de 0,7 mm (tamizado de grano de tamaño < 0,7 mm) y posteriormente con un tamiz de 1,25 mm (tamizado de grano de tamaño > 1,25 mm) para producir 11,98 kg de núcleos de microglóbulos de pancreatina que tenían un contenido de pancreatina del 80% y una densidad aparente de 0,67 g/ml.

2. Revestimiento entérico de núcleos de microglóbulos de pancreatina

Se preparó una solución de revestimiento añadiendo 1623,2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP 55), 90,2 g de citrato de trietilo, 34,3 g de alcohol cetílico y 38,9 g de dimeticona 1000 a 14030 g de acetona a temperatura ambiente mientras se agitaba.

Se alimentaron 5025 g de núcleos de microglóbulos de pancreatina (preparados análogamente al procedimiento descrito antes) a un revestidor de lecho fluido disponible comercialmente y se revistieron por pulverización con un caudal de pulverización de 97-101 kg/h y una presión de aire de 1,7 bares con la solución de revestimiento preparada antes hasta alcanzar el espesor de película deseado del revestimiento. La temperatura de producto de los núcleos de microglóbulos de pancreatina se vigiló y mantuvo en el intervalo entre 37ºC y 43ºC durante el revestimiento. Los microglóbulos de pancreatina resultantes se secaron después en un secadero de vacío disponible comercialmente (tipo Vötsch) a una temperatura en un intervalo entre 35ºC y 50ºC durante 12 horas. Se clasificaron después los microglóbulos de pancreatina secos, primero con un tamiz de 0,7 mm (tamizado de grano de tamaño < 0,7 mm) y después con un tamiz de 1,6 mm (tamizado de grano de tamaño > 1,6 mm) para producir 6532 g de microglóbulos de pancreatina que tenían un contenido de pancreatina del 60% con relación a los microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico. La densidad aparente de los microglóbulos de pancreatina fue 0,69 g/ml.

Se prepararon microglóbulos de pancreatina adicionales según el procedimiento descrito antes y se aplicaron diferentes revestimientos de una manera similar al procedimiento de revestimiento indicado antes para producir microglóbulos de pancreatina adicionales. Las composiciones de los microglóbulos de pancreatina adicionales y ciertos parámetros de procedimiento de los procedimientos de revestimiento se dan después en la Tabla 1. La composición G puede producirse según procedimientos como se describe en la Patente de los EE.UU. Nº 5.378.462. La composición comparativa H se preparó según un procedimiento como se ha descrito antes que se había modificado ligeramente (es decir, se usó como plastificante en el revestimiento ftalato de dibutilo). Todas las partidas se han producido a escala de laboratorio excepto que se indique otra cosa.

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TABLA 1 Composición de microglóbulos de pancreatina (con revestimiento entérico) y parámetros de procedimiento aplicables

1

TABLA 1 (continuación)

2

La composición G es una composición farmacéutica de alta calidad disponible actualmente que comprende pancreatina y aceite mineral ligero.

Las composiciones Nº 6, 10, 13, 14 y 15 son ejemplos de composiciones de CA/TEC preferidas.

La composición Nº 3 es un ejemplo de una composición preferida que comprende alcohol cetílico como único plastificante.

B. Determinación de la resistencia a ácidos gástricos de microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico a pH 1 y pH 5

Se midieron las resistencias a ácidos gástricos de los microglóbulos de pancreatina (véase anterior Tabla 1).

La resistencia a jugo gástrico (pH 1) de los diferentes microglóbulos de pancreatina de la Tabla 1 se determinó sumergiendo los microglóbulos de pancrelipasa durante 2 horas en 0,1 moles/l de ácido clorhídrico en un probador de desintegración según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). Se separó después la porción no disuelta de los glóbulos de la solución y se determinó su actividad de lipasa residual según el ensayo de lipasa de Ph. Eur./The International Pharmaceutical Federation (FIP), PO Box 84200; 2508 AE La Haya; Países Bajos. Los resultados de estos ensayos de resistencia gástrica del revestimiento entérico se presentan en la Tabla 2 ("estabilidad a pH 1").

Además, se realizó un ensayo similar a pH 5 usando las mismas condiciones indicadas en el párrafo precedente, con la excepción de que se usó como disolvente un tampón de fosfato pH 5,0 (2,0 g de cloruro sódico y 9,2 g de fosfato de dihidrógeno y sodio monohidrato por litro ajustado a pH 5,0) en lugar de 0,1 moles/l de ácido clorhídrico. Los resultados de estos ensayos de resistencia gástrica se presentan después en la Tabla 2 ("estabilidad a pH 5").

Las resistencias a ácidos gástricos de los microglóbulos de pancreatina de la Tabla 1 (véase antes) se dan cada una en la Tabla 2 como porcentajes de la actividad lipolítica residual después de la incubación en relación con la actividad lipolítica real de las muestras ensayada antes de la incubación (con relación a resistencia a ácidos gástricos). La actividad lipolítica se determina según el ensayo de lipasa descrito en la monografía de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) "cápsulas de liberación retardada de pancrelipasa". En principio, puede usarse cualquier muestra de pancreatina normalizada y caracterizada como patrón de referencia de lipasa. Por ejemplo, puede obtenerse una actividad lipolítica predeterminada patrón de la "Federación Farmacéutica Internacional" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE La Haya; Países Bajos. Para los fines de la presente invención, se usó un patrón de pancreatina interno que está disponible a petición de Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hans-Boeckler-Allee 20, 30173 Hannover, Alemania.

TABLA 2 Resistencias a ácidos gástricos relativas (estabilidades) de los microglóbulos de pancreatina a pH 1 y pH 5

3

Los microglóbulos de pancreatina preferidos tienen una resistencia a ácidos gástricos (estabilidad) a pH 1 de al menos el 75%, en particular de al menos el 85%, preferiblemente de al menos el 90%, más preferido de al menos el 95%, con relación a una actividad lipolítica de pancreatina predeterminada patrón.

Los microglóbulos de pancreatina que son más preferidos tienen una resistencia a ácidos gástricos a pH 1 de al menos el 90% y una resistencia a ácidos gástricos adicional a pH 5 de al menos el 90%, con relación a una actividad lipolítica de pancreatina predeterminada patrón.

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C. Determinación del perfil de disolución de microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico

Se determinó el perfil de disolución de diferentes microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico de la Tabla 1 (véase antes) según un procedimiento de ensayo como se describe en la monografía de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) "cápsulas de liberación retardada de pancrelipasa" con fase de resistencia gástrica aumentada.

La determinación de la resistencia a fluido gástrico se realizó usando jugo gástrico sin enzimas según USP en condiciones normalizadas (37ºC, 100 rpm) durante 2 horas en el aparato de disolución (aparato de cesta USP). Después, se separó de la solución la porción no disuelta de los microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico y se transfirió al aparato de paletas según USP, lleno con solución tampón de fosfato a pH 6,0 para determinar la disolución de enzimas. Los microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico se agitaron en un probador de disolución en condiciones normalizadas durante habitualmente 90 minutos (véanse puntos de tiempo exactos en la siguiente Tabla 3) a 37ºC y 50 rpm.

La actividad de lipasa se determinó tras puntos de tiempo seleccionados (véase Tabla 3) según el ensayo de lipasa descrito en la monografía de USP "cápsulas de liberación retardada de pancrelipasa".

Los resultados del ensayo de perfil de disolución se presentan como "% de actividad de lipasa residual de la actividad de lipasa real" seguidamente (véase Tabla 3).

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TABLA 3 Perfiles de disolución de los microglóbulos de pancreatina con revestimiento entérico en tampón de fosfato (n.a.: datos no disponibles)

4

Para los resultados del ensayo de perfil de disolución como se proporcionan en la Tabla 3, se realizó una comparación de las composiciones "G" y "H". Dicho comparación se basó en la "Guidance for Industry", SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral Dosage Forms (Septiembre de 1977) calculando el factor de similitud (f2). Los 2 límites de aceptación para determinar similitud de dos curvas comparadas fueron (i) un factor (f2) > 50 y (ii) la desviación media en cualquier punto de muestreo de disolución no debe ser mayor del 15%.

Cuando se aplicaron los límites de aceptación indicados antes para determinar similitud (f2 = 71,8), se encontró que el perfil de disolución de la composición "H" de microglóbulos de pacreatina (véase Tabla 1) podía considerarse similar al perfil de disolución de la composición "G" de microglóbulos de pacreatina de referencia (véase Tabla 1).

Cuando se dan en la presente descripción valores numéricos como intervalos, se pretende generalmente que los límites de intervalos respectivos están incluidos y sean parte de los intervalos dados salvo que se indique expresamente lo contrario.

El uso de los términos "un" y "el" y referencias similares en el contexto de esta descripción (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) ha de considerarse que cubre el singular y el plural, salvo indicación en contrario aquí, o que se contradiga claramente por el contexto. Todos los métodos descritos aquí pueden realizarse en cualquier orden adecuado salvo indicación en contrario aquí o que se contradiga por otra parte claramente con el contexto. El uso de alguno o todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, tal como, preferido, preferiblemente) proporcionados aquí se pretende simplemente para ilustrar adicionalmente el contenido de la descripción y no plantea una limitación del alcance de las reivindicaciones. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debe considerarse como indicativo de que cualquier elemento no reivindicado sea esencial para la práctica de la invención.

Por consiguiente, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia sujeto narrada en las reivindicaciones adjuntas a ella según se permita por la ley aplicable. Además, es abarcada por la invención cualquier combinación de los elementos descritos antes en todas sus posibles variaciones salvo indicación en contrario aquí, o se contradiga claramente de otra manera por el contexto.

Claims

1. Un procedimiento para fabricar núcleos de microglóbulos de pancreatina, que comprende las etapas de:

a.: preparar una mezcla extruíble que comprende:

i.: del 10% al 95% de pancreatina;

\quad: en la que los porcentajes de componentes son peso a peso de los núcleos de microglóbulos de pancreatina y los constituyentes i.), ii.) e iii.) se añaden hasta el 100% en peso;

b.: extruir la mezcla extruíble para crear núcleos de microglóbulos de pancreatina;

en el que los núcleos de microglóbulos de pancreatina están sustancialmente libres de aceites sintéticos.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la pancreatina está presente del 70% al 90% peso a peso y el agente de unión está presente del 10% al 30% peso a peso de los núcleos de microglóbulos de pancreatina.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que no está presente excipiente aceptable farmacéuticamente.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente de unión se selecciona del grupo constituido por: polietilenglicol 1500, polietilenglicol 2000, polietilenglicol 3000, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000, hidroxipropilmetilcelulosa, polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y mezclas de dichos polímeros orgánicos.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente de unión es polietilenglicol 4000.

6. Un núcleo de microglóbulo de pancreatina, obtenible por el procedimiento de la reivindicación 1.

7. Un microglóbulo de pancreatina que comprende un núcleo de microglóbulo de pancreatina como se define en la reivindicación 6 y un revestimiento entérico.

8. Un microglóbulo de pancreatina como se define en la reivindicación 7, en el que el revestimiento entérico no comprende aceites sintéticos.

9. Un microglóbulo de pancreatina como se define en la reivindicación 8, en el que el revestimiento entérico comprende

aa.: por lo menos un agente formador de película seleccionado del grupo constituido por: agar, polímeros de carbómero, carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carrageenina, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, quitina, extracto de proteína de maíz, etilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo, metilcelulosa, pectina, poli(acetato ftalato de vinilo), poli(alcohol vinílico), goma laca, alginato sódico, acetato ftalato de almidón, copolímero de estireno/ácido maleico y mezclas de dichos polímeros formadores de película;

bb.: un plastificante seleccionado del grupo constituido por citrato de trietilo, alcohol cetílico y mezclas de citrato de trietilo y alcohol cetílico, en una cantidad mayor del 1,5% en peso con relación al por lo menos un agente formador de película; y

cc.: opcionalmente, al menos un agente anti-pegajosidad.

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10. El microglóbulo de pancreatina de la reivindicación 9, en el que el agente formador de película es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

11. El microglóbulo de pancreatina de la reivindicación 9, en el que el plastificante está constituido por alcohol cetílico y citrato de trietilo que están presentes colectivamente en una cantidad mayor del 3% en peso con relación al agente formador de película.

12. El microglóbulo de pancreatina de la reivindicación 9, en el que el plastificante es alcohol cetílico presente en una cantidad mayor del 1,5% en peso con relación al agente formador de película.

13. Un procedimiento para fabricar microglóbulos de pancreatina, que comprende las etapas de:

aa.: proporcionar núcleos de microglóbulos de pancreatina como se definen en la reivindicación 6;

bb.: proporcionar una solución de revestimiento entérico que comprende:

i.: por lo menos un agente formador de película seleccionado del grupo constituido por: agar, polímeros de carbómero, carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carrageenina, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, quitina, extracto de proteína de maíz, etilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo, metilcelulosa, pectina, poli(acetato ftalato de vinilo), poli(alcohol vinílico), goma laca, alginato sódico, acetato ftalato de almidón, copolímero de estireno/ácido maleico y mezclas de dichos polímeros formadores de película;

ii.: un plastificante seleccionado del grupo constituido por citrato de trietilo, alcohol cetílico y mezclas de citrato de trietilo y alcohol cetílico, en una cantidad mayor del 1,5% en peso con relación al por lo menos un agente formador de película; y

iii.: opcionalmente, al menos un agente anti-pegajosidad, y

iv.: uno o más disolvente(s) orgánico(s) compatible(s) con enzimas;

cc.: revestir los núcleos de microglóbulos de pancreatina con la solución de revestimiento entérico en el que la temperatura del producto de los núcleos de microglóbulos de pancreatina durante el revestimiento se mantiene a una temperatura adecuada para aplicar la solución de revestimiento entérico; y

dd.: secar los núcleos de microglóbulos de pancreatina revestidos.

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz farmacológicamente de núcleos de microglóbulos de pancreatina como se definen en la reivindicación 6 o microglóbulos de pancreatina como se definen en la reivindicación 7.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que los núcleos de microglóbulos de pancreatina o los microglóbulos de pancreatina están en una forma de dosificación adecuada para administración oral.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en la que los núcleos de microglóbulos de pancreatina, los microglóbulos de pancreatina y/o sus respectivas formas de dosificación oral están incorporados adicionalmente en al menos un envase exterior seleccionado entre cápsulas, bolsitas, ampollas o botellas.

17. Microglóbulos de pancreatina como se definen en la reivindicación 6 o microglóbulos de pancreatina como se definen en la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de trastornos digestivos, insuficiencia exocrina pancreática, pancreatitis, fibrosis cística, diabetes tipo I y/o diabetes tipo II.