ES2320767T3 - Composiciones farmaceuticas solidas que comprenden un agonista del receptor s1p y un alcohol de azuzar. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas solidas que comprenden un agonista del receptor s1p y un alcohol de azuzar. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, que comprende: (a) un agonista del receptor S1P; y (b) un alcohol de azúcar, en donde el agonista del receptor S1P se selecciona de - un compuesto de la fórmula I ** ver fórmula** en donde R1 es una cadena de carbono (C12-22) recta o ramificada (C12-22) - que tiene en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, NR6, en donde R 6 es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o - que puede tener como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o R1 es - un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena de carbono (C12-22) recta o ramificada (C6-20); o - un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena de carbono (C 12-22) recta o ramificada (C 1-30) en donde dicho fenilalquilo se sustituye por - una cadena de carbono (C 6-20) recta o ramificada que se sustituye opcionalmente por halógeno, - una cadena alcoxi (C6-20) recta o ramificada que se sustituye opcionalmente por halógeno, - una cadena alqueniloxi (C6-20) recta o ramificada. - fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo, - cicloalquilalquilo sustituido por alquilo C6-20, - heteroarilalquilo sustituido por alquilo C 6-20, - alquilo heterocíclico C6-20 o - alquilo heterocíclico sustituido por alquilo C 2-20, y en donde el grupo funcional alquilo puede tener - En la cadena carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR6, en donde R6 es como se definió anteriormente, y - como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente, es H, alquilo C1-4 o acilo; y o su sal farmacológicamente aceptable.
Description
Composiciones farmacéuticas sólidas que
comprenden un agonista del receptor S1P y un alcohol de azúcar.
La presente invención se relaciona con
composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista del receptor
esfingosina-fosfato 1. La
esfingosina-fosfato 1 (después de esto "S1P")
es un lípido de suero natural. Actualmente existen 8 receptores S1P
conocidos, llamados S1P1 a S1P8. Los agonistas del receptor S1P
tienen propiedades de linfocito de movimiento dirigido
aceleradas.
Los agonistas del receptor S1P son compuestos
inmunomoduladores que provocan una linfopenia que resulta de una
redistribución, preferiblemente reversible, de los linfocitos de
circulación al tejido linfático secundario, provocando una
inmunosupresión generalizada. Se secuestran células neófitas,
células CD4 y CD8 T y células B de la sangre se estimulan para
migrar en ganglios linfáticos (LN) y parches Peyer (PP), y así se
inhibe la infiltración de células en órganos transplantados.
Los varios agonistas del receptor S1P conocidos
muestran similitudes estructurales, que resultan en problemas
relacionados al proporcionar una formulación adecuada. En
particular, existe una necesidad para un agonista del receptor S1P
que contiene la formulación que es bien adaptada para administración
oral en una forma sólida, por ejemplo como un comprimido o
cápsula.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica sólida adecuada
para administración oral, que comprende un agonista del receptor S1P
y un alcohol de azúcar.
Se ha encontrado sorprendentemente que
composiciones sólidas que comprenden un alcohol de azúcar
proporcionan las formulaciones que son particularmente bien
adecuadas para la administración oral de los agonistas del receptor
S1P. Las composiciones que proporcionan un significado conveniente
de administración sistémica de los agonistas del receptor S1P, no
sufren de las desventajas de formulaciones líquidas para inyección o
uso oral, y tienen buenas propiedades de almacenamiento y
fisicoquímicas. En particular, las composiciones de la presente
invención pueden mostrar un alto nivel de uniformidad en la
distribución del agonista del receptor S1P a través de la
composición, así como también alta estabilidad. Las composiciones de
la invención se pueden elaborar en equipo automatizado de alta
velocidad, y no requiere así encapsulación manual.
Los agonistas del receptor S1P son típicamente
análogos esfingosina, tal como derivados
2-aminopropano-1,3-diol
2-sustituidos o
2-mino-propanol. Los agonistas del
receptor S1P apropiados de acuerdo con la reivindicación 1 son:
- Compuestos como se describe en la EP627406A1,
por ejemplo un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} es una cadena de
carbono (C_{12-22}) recta o
ramificada
- que tiene en la cadena un enlace o un
heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S,
NR_{6}, en donde R_{6} es H, alquilo, aralquilo, acilo o
alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o
- que puede tener como un sustituyente alcoxi,
alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino,
alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino,
aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino,
hidroxi o carboxi; o
R1 es
- un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena
de carbono (C_{12-22}) recta o ramificada
(C_{6-20}); o
- un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena
de carbono (C_{12-22}) recta o ramificada
(C1-30) en donde dicho fenilalquilo se sustituye
por
- una cadena de carbono
(C_{6-20}) recta o ramificada que se sustituye
opcionalmente por halógeno,
- una cadena alcoxi (C_{6-20})
recta o ramificada que se sustituye opcionalmente por halógeno,
- una cadena alqueniloxi
(C_{6-20}) recta o ramificada,
- fenilalcoxi, halofenilalcoxi,
fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,
- cicloalquilalquilo sustituido por alquilo
C_{6-20},
- heteroarilalquilo sustituido por alquilo
C_{6-20},
- alquilo heterocíclico
C_{6-20} o
- alquilo heterocíclico sustituido por Alquilo
C_{2-20}, y en donde el grupo funcional alquilo
puede tener
- en la cadena carbono, un enlace o un
heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S,
sulfinilo, sulfonilo, o
NR_{6}, en donde R_{6} es como se definió
anteriormente, y
- como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi,
alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo,
nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H, alquilo
C_{1-4} o acilo o su sal farmacéuticamente
aceptable.
También se conocen los siguientes agonistas del
receptor S1P:
- Compuestos como se describe en la EP
1002792A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m es 1 a 9 y cada uno de
R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} y R'_{5}, independientemente, es H,
alquilo o acilo, o su sal farmacéuticamente
aceptable;
- Compuestos como se describe en la EP0778263
A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde W es H; alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6}; fenilo sustituido o no
sustituido por OH; R''_{4}O(CH_{2})_{n}; o
alquilo C_{1-6} sustituido por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo
C_{3-8}, fenilo y fenilo sustituido por
OH;
X es H o cadena alquilo recta sustituida o no
sustituida que tiene un número p de átomos de carbono o cadena
alcoxi recta sustituida o no sustituida que tiene un número
(p-1) de átomos de carbono, por ejemplo sustituido
por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de
alquilo C_{1-6}, OH, alcoxi
C_{1-6}, aciloxi, amino, alquilamino
C_{1-6}, acilamino, oxo, haloalquilo
C_{1-6}, halógeno, fenilo y fenilo no sustituido
sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de alquilo C_{1-6}, OH, alcoxi
C_{1-6}, acilo, aciloxi, amino, alquilamino
C_{1-6}, acilamino, haloalquilo
C_{1-8} y halógeno; Y es H, alquilo
C_{1-6}, OH, alcoxi C_{1-6},
acilo, aciloxi, amino, alquilamino C_{1-6},
acilamino, haloalquilo C_{1-6} o halógeno, Z_{2}
es un único enlace o un alquileno de cadena recta que tiene un
número o átomos de carbono de q,
cada uno de p y q, independientemente, es un
entero de 1 a 20, con la condición que 6\leq+q\leq23, m' es 1,
2 o 3, n es 2 o 3,
cada uno de R''_{1}, R''_{2}, R''_{3} y
R''_{4}, independientemente, es H, alquilo
C_{1-4} o acilo, o su sal farmacéuticamente
aceptable,
\newpage
- Compuestos como se describe en la WO02/18395,
por ejemplo un compuesto de la fórmula IVa o IVb
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X_{a} es O, S, NR_{1s}
o un grupo -(CH_{2})_{na}-, cuyo grupo se sustituye o no
sustituye por 1 a 4 halógenos; n_{a} es 1 o 2, R_{1s} es H o
alquilo (C_{1-4}), cuyo alquilo se sustituye o no
se sustituye por halógeno; R_{1a} es H, OH, alquilo
(C_{1-4}) o Oalquilo (C_{1-4})
en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por 1 a 3
halógenos; R_{1b} es H, OH o alquilo (C_{1-4}),
en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; cada
R_{2a} se selecciona independientemente de H o alquilo
(C_{1-4}), cuyo alquilo se sustituye o no se
sustituye por halógeno; R_{3a} es H, OH, halógeno o Oalquilo
(C_{1-4}) en donde alquilo se sustituye o no se
sustituye por
halógeno;
y R_{3b} es H, OH, halógeno, alquilo
(C_{1-4}) en donde alquilo se sustituye o no se
sustituye por hidroxi, o Oalquilo (C_{1-4}) en
donde alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; Y_{a}
es -CH_{2}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O o S, y
R_{4a} es alquilo (C_{4-14}) o alquenilo
(C_{4-14});
o su sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable;
- Compuestos como se describe en la WO
02/076995, por ejemplo un compuesto de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
m_{c} es 1, 2 o 3;
X_{c} Es O o un enlace directo;
R_{1c} es H; alquilo C_{1-6}
que se sustituye opcionalmente por OH, acilo, halógeno, cicloalquilo
C_{3-10}, fenilo o
hidroxi-fenileno; alquenilo
C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; o
fenilo que se sustituye opcionalmente por OH;
R_{2c} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{5c} es H o alquilo
C_{1-4} que se sustituye opcionalmente por 1, 2 o
3 átomos de halógeno, y R_{6c} es H o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente por
halógeno;
cada uno de R_{3c} y R_{4c},
independientemente, es H, alquilo C_{1-4} que se
sustituye opcionalmente por halógeno, o acilo, y
R_{c} es alquilo C_{13-20}
que puede tener opcionalmente en la cadena un átomo de oxígeno y que
se puede sustituir opcionalmente por nitro, halógeno, amino,
hidroxi o carboxi; o un residuo de la fórmula (a)
en donde R_{7c} es H, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, y
R_{8c} es alcanoilo C_{1-20} sustituido,
fenilalquilo C_{1-14} en donde el alquilo
C_{1-14} se sustituye opcionalmente por halógeno
o OH, cicloalquilalcoxi C_{1-14} o fenilalcoxi
C_{1-14} en donde el anillo cicloalquilo o fenilo
se sustituye opcionalmente por halógeno, alquilo
C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4},
fenilalcoxi C_{1-14}-alquilo
C_{1-14}, fenoxialcoxi C_{1-14}
o fenoxialquilo
C_{1-14},
R_{c} también es un residuo de la fórmula (a)
en donde R_{8c} es alcoxi C_{1-14} cuando
R_{1c} es alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-6} o alquinilo C_{2-6},
o un compuesto de la fórmula VI
en
donde
n_{x} es 2, 3 o 4
R_{1x} es H; alquilo C_{1-6}
que se sustituye opcionalmente por OH, acilo, halógeno,
cicloalquilo, fenilo o hidroxi-fenileno; alquenilo
C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; o
fenilo que se sustituye opcionalmente por OH;
R_{2x} es H, alquilo C_{1-4}
o acilo
cada uno de R_{3x} y R_{4x},
independientemente es H, alquilo C_{1-4} que se
sustituye opcionalmente por halógeno o acilo,
R_{5x} es H, alquilo C_{1-4}
o C_{1-4}alcoxi, y
R_{6x} es alcanoilo C_{1-20}
sustituido por cicloalquilo; cicloalquilalcoxi
C_{1-14} en donde el anilo cicloalquilo que se
sustituye opcionalmente por halógeno, alquilo
C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4};
fenilalcoxi C_{1-14} en donde el anillo fenilo se
sustituye opcionalmente por halógeno, alquilo
C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4},
R_{6x} también es alcoxi
C_{4-14} cuando R_{1x} es alquilo
C_{2-4} sustituido por OH, o pentiloxi o hexiloxi
cuando R_{1x} es alquilo C_{1-4}, dado que
R_{6x} es diferente de fenil-butilenoxi cuando
R_{5x} es H o R_{1x} es metilo, o su sal farmacéuticamente
aceptable;
- Compuestos como se describe en la
WO02/06268Al, por ejemplo un compuesto de la fórmula VII
en donde cada uno de R_{1d} y
R_{2d}, independientemente, es H o un grupo protector
amino;
R_{3d} es hidrógeno, un grupo protector
hidroxi o un residuo de la fórmula
R_{4d} es alquilo inferior;
n_{d} es un entero de 1 a 6;
X_{d} es etileno, vinileno, etinileno, un
grupo que tiene una Fórmula -D-CH_{2}-(en donde D
es carbonilo, -CH(OH)-, O, S o N), arilo o arilo sustituido
por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo como se define
después de esto;
Y_{d} es un enlace único, alquileno
C_{1-10}, alquileno C_{1-10} que
se sustituye por hasta tres sustituyentes seleccionado de grupos a
y b, alquileno C_{1-10} que tiene O o S en la
mitad o el final de la cadena carbono, o alquileno
C_{1-10} que tiene O o S en la mitad o el final de
la cadena carbono que se sustituye por hasta tres sustituyentes
seleccionado de grupos a y b;
R_{5d} es hidrógeno, cicloalquilo, arilo,
heterociclo, cicloalquilo sustituido por hasta tres sustituyentes
seleccionado de grupos a y b, arilo sustituido por hasta tres
sustituyentes seleccionado de grupos a y b, o heterociclo
sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionado de grupos a y
b;
cada uno de R_{6d} y R_{7d},
independientemente, es H o un sustituyente seleccionado del grupo a;
cada uno de R_{8d} y R_{9d}, independientemente, es H o alquilo
C_{1-4} que se sustituye opcionalmente por
halógeno;
<grupo a> es Halógeno, alquilo inferior,
alquil halógeno inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior,
carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi, acilo alifático
inferior, amino, mono-alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior, acilamino alifático
inferior, ciano o nitro; y
<grupo b> es cicloalquilo, arilo,
heterociclo, cada uno se sustituye opcionalmente por hasta tres
sustituyentes seleccionados del grupo a;
con la condición que cuando R_{5d} es
hidrógeno, Y_{d} es un grupo exclusivo de un enlace único y
alquileno C_{1-10} lineal, o su sal o éster
farmacológicamente aceptable;
- Compuestos como se describe en
JP-14316985 (JP2002316985), por ejemplo un compuesto
de la fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1e}, R_{2e},
R_{3e}, R_{4e}, R_{5e}, R_{6e}, R_{7e}, n_{e}, X_{e} y
Y_{e} son como se describe en JP-14316985; o su
sal o éster farmacológicamente
aceptable;
- Compuestos como se describe en la WO 03/29184
y WO 03/29205, por ejemplo compuestos de la fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X_{f} es O o S, y
R_{1f}, R_{2f}, R_{3f} y n_{f} son como se describe en la WO
03/29184 y 03/29205, cada uno de R_{4f} y R_{5f},
independientemente es H o un residuo de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R_{8f} y
R_{9f}, independientemente, es H o alquilo
C_{1-4} que se sustituye opcionalmente por
halógeno; por ejemplo
2-amino-2-[4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]propil-1,3-propano-diol
o 2-amino-2-[4-(benciloxife-
niltio)-2-clorofenil]propil-1,3-propano-diol, o su sal farmacológica.
niltio)-2-clorofenil]propil-1,3-propano-diol, o su sal farmacológica.
- Compuestos como se describe en la
WO03/062252A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula X
en
donde
Ar es fenilo o naftilo; cada uno de mg y ng
independientemente es 0 o 1; A se selecciona de COOH, PO3H2, PO2H,
SO3H, PO(alquilo C_{1-3})OH y
1H-tetrazol-5-ilo;
cada uno de R_{1g} y R_{2g} independientemente es H, halógeno,
OH, COOH o alquilo C_{1-4} que se sustituye
opcionalmente por halógeno; R_{3g} es H o alquilo
C_{1-4} que se sustituye opcionalmente por
halógeno o OH; cada R_{4g} independientemente es Halógeno, o
alquil halógeno opcionalmente sustituido alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}; y cada
uno de R_{g} y M tiene uno de los significados como se indica
para B y C, respectivamente, en la WO03/062252A1;
- Compuestos como se describe en la WO
03/062248A2, por ejemplo un compuesto de la fórmula XI
en donde Ar es fenilo o naftilo; n
es 2, 3 o 4; A es COOH,
1H-tetrazol-5-ilo,
PO3H2, PO2H2, -SO3H o PO(R5h)OH en donde R5h se
selecciona de alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo
C_{1-4}, fenilo, -CO-alcoxi
C_{1-3} y -CH(OH)-fenilo
en donde dicho fenilo o grupo funcional fenilo se sustituye
opcionalmente; cada uno de R1h y R2h independientemente es H,
halógeno, OH, COOH, o alquil halógeno sustituido opcionalmente,
alquilo C_{1-6} o fenilo; R3h es H o alquilo
C_{1-4} que se sustituye opcionalmente por
halógeno y/o OH; cada R4h independientemente es Halógeno, OH, COOH,
alquilo C_{1-4}, S(O) 0,1 o 2 alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
cicloalcoxi C_{3-6}, arilo o aralcoxi, en donde
las porciones alquilo se pueden sustituir opcionalmente por
1-3 halógenos; y cada uno de Rg y M tiene uno de
los significados como se indica para B y C, respectivamente, en la
WO03/062248A2.
De acuerdo con una modalidad adicional de la
invención, un agonista del receptor S1P para uso en una combinación
de la invención puede también ser un receptor S1P1 selectivo, por
ejemplo un compuesto que posee una selectividad para el receptor
S1P1 sobre el receptor S1P3 de por lo menos 20 veces, por ejemplo
100, 500, 1000 o 2000 veces, como se mide por la proporción de EC50
para el Receptor S1P1 para el EC50 para el receptor S1P3 como se
evalúa en un ensayo de unión 35S-GTP\gammaS, dicho
compuesto que tiene un EC50 para unir al receptor S1P1 de 100 nM o
menos como se evalúa mediante el ensayo de unión
35S-GTP\gammaS. Agonistas del receptor S1P1
representativos son por ejemplo los compuestos listados.
En la WO 03/061567, los contenidos de los cuales
se incorporan aquí como referencia, por ejemplo un compuesto de la
fórmula
En el caso donde se dan las citaciones de las
solicitudes de patente, la materia objeto se relaciona con los
compuestos que se incorporan en la presente aplicación como
referencia.
El acilo puede ser un residuo
Ry-CO- en donde Ry es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
fenilo o fenil-alquilo C_{1-4}. A
menos que se indique otra cosa, alquilo, alcoxi, alquenilo o
alquinilo puede ser recto o ramificado.
Cuando en los compuestos de la fórmula I la
cadena carbono como R_{1} se sustituye, es preferiblemente
sustituido por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la
cadena carbono se interrumpe por un fenileno opcionalmente
sustituido, la cadena carbono no se sustituye preferiblemente.
Cuando el grupo funcional fenileno se sustituye, este se sustituye
preferiblemente por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o
carboxi.
Los compuestos de la fórmula I preferidos son
aquellos en donde R_{1} es alquilo C_{13-20},
que se sustituye opcionalmente por nitro, halógeno, amino, hidroxi
o carboxi, y, más preferiblemente aquellos en donde R_{1} es
fenilalquilo sustituido por la cadena alquilo
C_{6-14} opcionalmente sustituida por halógeno y
el grupo funcional alquilo es un alquilo C_{1-6}
que se sustituye opcionalmente por hidroxi. Más preferiblemente,
R_{1} es fenil-alquilo C_{1-6}
sustituido en el fenilo mediante una cadena alquilo
C_{6-14} recta o ramificada, preferiblemente
recta. La cadena alquilo C_{6-14} puede estar en
orto, meta o para, preferiblemente en para.
Preferiblemente cada uno de R_{2} a R_{5} es
H.
Un compuesto de la fórmula I preferido es
2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol.
Un agonista del receptor S1P particularmente preferido de la
fórmula I es FTY720, es decir
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable
(se refiere después de esto como Compuesto A), por ejemplo el
clorhidrato, como se muestra:
Un compuesto preferido de la fórmula II es el
uno en donde cada uno de R'_{2} a R'_{5} es H y m es 4, es
decir
2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol,
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (se
refiere después de esto como Compuesto B), por ejemplo el
clorhidrato.
Un compuesto preferido de la fórmula III es el
uno en donde W es CH_{3}, cada uno de R''_{1} a R''_{3} es H,
Z_{2} es etileno, X es heptiloxi y Y es H, es decir
2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol,
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (se
refiere después de esto como Compuesto C), por ejemplo el
clorhidrato. El enantiómero R se prefiere particularmente.
Un compuesto preferido de la fórmula IVa es el
fosfato FTY720 (R_{2a} es H, R_{3a} es OH, X_{a} es O,
R_{1a} y R_{1b} son OH). Un compuesto preferido de la fórmula
IVb es el Compuesto fosfato C (R_{2a} es H, R_{3b} es OH,
X_{a} es O, R_{1a} y R_{1b} son OH, Y_{a} es O y R_{4a} es
Heptilo), Un compuesto preferido de la fórmula V es el Compuesto
fosfato B.
Un compuesto preferido de la fórmula V es
mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butil]éster
de ácido fosfórico.
Un compuesto preferido de la fórmula VIII es
(2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.
Cuando los compuestos de las fórmulas I a XIII
tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, los varios
isómeros ópticos, así como también se abarcan racematos,
diastereoisómeros y sus mezclas.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de las fórmulas I a XIII incluyen sales con
ácidos inorgánicos, tal como clorhidrato, bromhidrato y sulfato,
sales con ácidos orgánicos, tal como sales de acetato, fumarato,
maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y
bencenosulfonato, o, cuando es apropiado, sales con metales, tal
como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tal como
trietilamina y sales con aminoácidos dibásicos, tal como lisina.
Los compuestos y sales de la presente invención abarcan formas
hidrato y solvato.
La unión a los receptores S1P se puede
determinar de acuerdo con los siguientes ensayos.
Los receptores S1P y las proteínas G_{i} se
clonan, y cantidades iguales de 4 cADN para el receptor EDG,
G_{i}-a, G_{i}-b y
G_{i}-g se mezclan y utilizan para transfectar
monocapas de células HEK293 utilizando el método de precipitado de
fosfato de calcio (M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223 y
DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57;753). En resumen,
una mezcla de ADN que contiene 25 Pg de ADN y 0.25 M de CaCl_{2}
se agrega al amortiguador HEPES de 2 mM de Na_{2}HPO_{4}. Las
monocapas subconfluentes de células HEK293 se envenenan con 25 mM
de cloroquina, y el precipitado de ADN luego se aplica a las
células. Después de 4 h, las monocapas se lavan con solución salina
amortiguada con fosfato y medio referido (90% 1:1 de medio esencial
modificado Dulbecco (DMEM): F-12 + 10% de suero
bovino fetal). Las células se cosechan 48-72 h
después de la adición del ADN al raspar en amortiguador HME (en
mM: 20 HEPES, 5 MgCl_{2}, 1EDTA, pH 7.4) que contiene 10% de
sacarosa en hielo, y se interrumpe utilizando un homogenizador
Dounce. Después de centrifugación a 800xg, el sobrenadante se
diluye con HME sin sacarosa y se centrifuga a 100,000 g durante 1 h.
La píldora resultante se rehomogeniza y se centrifuga una segunda
hora a 100,000 xg. Esta píldora de membrana cruda se resuspende en
HME con sacarosa, se alicuota, y se congelada instantáneo mediante
inmersión en nitrógeno líquido. Las membranas se almacenan a 70ºC.
La concentración de proteína se determina espectroscópicamente
mediante ensayo de proteína Bradford.
\vskip1.000000\baselineskip
Los experimentos de unión GTP\gammaS se
desarrollan como se describe mediante DS. Im et al., Mol.
Pharmacol. 2000; 57:753. El ligando mediado por la unión de
GTP\gammaS para las proteínas G se mide en el amortiguador de
unión GTP (en mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl_{2}, pH 7.5)
utilizando 25 Pg de una preparación de membrana a partir de células
HEK293 transitoriamente transfectadas. Se agrega el ligando a las
membranas en la presencia de 10 PM GDP y 0.1 nM [35S] GTP\gammaS
(1200 Ci/mmol) y se incuba a 30ºC durante 30 min. El GTP\gammaS
unido se separa de la desunión utilizando el cosechador Brandel
(Gaithersburg, MD) y se cuenta con un contador de centelleo
líquido.
La composición de la invención preferiblemente
contiene 0.01 a 20% en peso de los agonistas del receptor S1P, más
preferiblemente 0.1 a 10%, por ejemplo 0.5 a 5% en peso, con base en
el peso total de la composición.
El alcohol de azúcar puede actuar como un
diluyente, portador, llenador o principio activo, y puede ser
adecuadamente manitol, maltitol, inositol, xilitol o lactitol,
preferiblemente un alcohol de azúcar no sustancialmente
higroscópico, por ejemplo manitol (manitol D). Se puede utilizar un
alcohol de azúcar único, o una mezcla de dos o más alcohole de
azúcar, por ejemplo una mezcla de manitol y xilitol, por ejemplo en
una proporción de 1:1 a 4:1.
En una modalidad particularmente preferida, el
alcohol de azúcar se prepara a partir de una composición secada por
rociado, por ejemplo compuesto de manitol, que tiene un área de
superficie altamente específica. El uso de este tipo de composición
manitol puede asistir en la distribución uniforme promovida del
agonista del receptor S1P a través del manitol en la composición.
Un área de superficie más alta se puede lograr al proporcionar un
alcohol de azúcar, por ejemplo manitol, la preparación consiste de
partículas que tienen un tamaño medio más pequeño y/o una
superficie áspera en cada partícula. El uso de un alcohol de azúcar
secado por rociado, por ejemplo manitol, por ejemplo con un tamaño
de partícula medio de 300 Pm o menos, también se ha encontrado que
mejorar la compresibilidad y dureza de los comprimidos formados a
partir de la composición.
Preferiblemente el área de superficie de punto
única de la preparación de alcohol de azúcar, por ejemplo manitol,
es 1 a 7 m^{2}/g, por ejemplo 2 a 6 m^{2}/g o 3 a 5 m^{2}/g.
La preparación de manitol puede tener un tamaño de partícula medio
adecuado de 100 a 300 Pm, por ejemplo 150 a 250 Pm y una densidad de
masa de 0.4 a 0.6 g/mL, por ejemplo 0.45 a 0.55 g/mL. Un manitol de
área de superficie adecuadamente alta es Parteck M200,
comercialmente disponible de E. Merck.
La composición preferiblemente contiene 75 a
99.99% en peso del alcohol de azúcar, más preferiblemente 85 a
99.9%, por ejemplo 90 a 99.5% en peso, con base en el peso total de
la composición.
La composición preferiblemente comprende
adicionalmente un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen
ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de zinc, palmitoestearato de glicerilo, fumarato
estearilo de sodio, aceite de canola, aceite vegetal hidrogenado tal
como aceite de ricino hidrogenado (por ejemplo Cutina® o Lubriwax®
101), aceite mineral, laurel sulfato de sodio, óxido de magnesio,
dióxido de sílice coloidal, fluido de silicona, polietilenglicol,
polivinil alcohol, benzoato de sodio, talco, poloxámero, o una
mezcla de cualquiera de los anteriores. Preferiblemente el
lubricante comprende estearato de magnesio, aceite de ricino
hidrogenado o aceite mineral. El dióxido de sílice coloidal y el
polietilenglicol son menos preferidos como el lubricante.
La composición preferiblemente contiene 0.01 a
5% en peso del lubricante, más preferiblemente 1 a 3% en peso, por
ejemplo aproximadamente 2% en peso, con base en el peso total de la
composición.
La composición puede comprender uno o más
excipientes adicionales tal como portadores, ligadores o diluyentes.
En particular, la composición puede comprender celulosa
microcristalina (por ejemplo Avicel®), metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón (por
ejemplo almidón de maíz) o fosfato dicalcio, preferiblemente en una
cantidad de 0.1 a 90% en peso, por ejemplo 1 a 30% en peso, con base
en el peso total de la composición. En donde un ligador, por
ejemplo se utiliza celulosa microcristalina, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, se incluye
preferiblemente en una cantidad de 1 a 8%, por ejemplo 3 a 6% en
peso, con base en el peso total de la composición. El uso de un
ligador incrementa la longitud del gránulo de la formulación, que
es particularmente importante para granulaciones finas. Se prefieren
particularmente la celulosa microcristalina y la metilcelulosa en
donde se requiere una alta dureza del comprimido y/o mayor tiempo de
desintegración. Se prefiere hidroxipropilcelulosa en donde se
requiere la desintegración más rápida. Cuando sea apropiado,
también se puede agregar xilitol como un ligador adicional, por
ejemplo en adición a celulosa microcristalina, por ejemplo en una
cantidad hasta 20% en peso del alcohol de azúcar, por ejemplo
xilitol.
En una modalidad, la composición comprende
adicionalmente un estabilizador, preferiblemente HCl de glicina o
bicarbonato de sodio. El estabilizador puede estar presente en una
cantidad de por ejemplo 0.1 a 30%, preferiblemente 1 a 20% en
peso.
La composición puede estar en la forma de un
polvo, gránulo o píldora o una forma de dosificación unitaria, por
ejemplo como un comprimido o cápsula. Las composiciones de la
presente invención se adaptan bien para encapsulación en una
cubierta de cápsula oralmente administrable, particularmente una
cubierta de gelatina dura.
Alternativamente las composiciones se pueden
compactar en comprimidos. Los comprimidos se pueden cubrir
opcionalmente, por ejemplo con talco o un recubrimiento de
polisacárido (por ejemplo celulosa) o
hidroxipropilmetilcelulosa.
En donde la cápsula farmacéutica está en forma
de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria contendrá
adecuadamente 0.5 a 10 mg del agonista del receptor S1P.
Las composiciones de la invención pueden mostrar
buenas características de estabilidad como se indica mediante
ensayos de estabilidad estándar, por ejemplo que tiene una vida útil
de almacenamiento de hasta uno, dos o tres años, y aún más. Las
características de estabilidad se pueden determinar, por ejemplo al
medir la descomposición de los productos mediante análisis HPLC
después de almacenamiento para tiempos particulares, en temperaturas
particulares, por ejemplo 20º, 40º o 60ºC.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden producir mediante procesos estándar, por
ejemplo mediante mezcla convencional, granulación, recubrimiento con
azúcar, procesos de disolución o liofilización. Se pueden utilizar
procedimientos que se conocen en la técnica, por ejemplo aquellos
descritos en L. Lachman et al. The Theory y Practice of
Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al,
Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der
pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) y
Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co.,
1970) o últimas ediciones.
En un aspecto, la presente invención se
relaciona con un proceso para producir una composición farmacéutica,
que comprende:
- (a)
- mezclar un agonista del receptor S1P con un alcohol de azúcar;
- (b)
- moler y/o granular la mezcla obtenida en (a); y
- (c)
- mezclar la mezcla molida y/o granulada obtenida en (b) con un lubricante.
Al utilizar este proceso, una preparación que
tiene un buen nivel de contenido y uniformidad de mezcla (es decir
una distribución sustancialmente uniforme del agonista del receptor
S1P a través de la composición), se obtiene el tiempo de disolución
y estabilidad.
El agonista del receptor S1P, por ejemplo
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol,
clorhidrato, se puede micronizar opcionalmente, y/o se pretamizar,
por ejemplo con tamiz de malla 400 a 500 Pm, antes de la etapa (a)
con el fin de remover grumos. La etapa de mezclar (a) puede
comprender adecuadamente mezclar el agonista del receptor S1P y el
alcohol de azúcar, por ejemplo manitol en cualquier mezcla adecuada
o mezclador para por ejemplo 100 a 400 revoluciones
El proceso se puede llevar a cabo mediante
componentes de mezcla seca. En esta modalidad la etapa de moler (b)
puede comprender adecuadamente pasar la mezcla obtenida en (a) a
través de un tamiz, que tiene preferiblemente un tamaño de malla de
400 a 500 Pm. La etapa de proceso (a) puede comprender la etapa de
mezclar la cantidad total del agonista del receptor S1P primero
con una cantidad baja de alcohol de azúcar, por ejemplo de 5 a 25%
en peso del peso total de alcohol de azúcar, con el fin de formar
una premezcla. Posteriormente la cantidad restante de alcohol de
azúcar se agrega a la premezcla. La etapa (a) puede también
comprender la etapa de agregar una solución ligadora, por ejemplo
metilcelulosa y/o xilitol, por ejemplo una solución acuosa, para la
mezcla. Alternativamente se agrega el ligador a la mezcla seca y se
agrega agua en la etapa de granulación.
La mezcla molida obtenida en (b) se puede
mezclar opcionalmente una vez antes de mezclar con el lubricante.
El lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, es preferiblemente
se pretamizan, por ejemplo con malla de 800 a 900 Pm, antes de
mezclar.
Alternativamente, se emplea un proceso de
granulación húmeda. En esta modalidad, el agonista del receptor S1P
es preferiblemente primero la mezcla seca con el alcohol de azúcar
deseado, por ejemplo manitol, y la mezcla de alcohol de azúcar
obtenido/agonista del receptor S1P después se mezcla con un ligador
tal como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Luego
se agrega agua y la mezcla se granula, por ejemplo utilizando un
granulador automatizado. La granulación se seca entonces y se
muele.
Si es deseable, una cantidad adicional del
ligador se puede agregar en la etapa (c) a la mezcla obtenida en
(b).
El proceso puede comprender una etapa adicional
de comprimir o encapsular la mezcla obtenida en (c), por ejemplo en
una cápsula de gelatina dura utilizando un dispositivo de
encapsulación automatizado. Las cápsulas se pueden colorear o
marcar tanto como para impartir una apariencia individual y para
hacerlos reconocibles instantáneamente. El uso de tintes puede
servir para mejorar la apariencia así como también para identificar
las cápsulas. Los tintes adecuados para uso en farmacia incluyen
típicamente carotinoides, óxidos de hierro, y clorofila.
Preferiblemente, las cápsulas de la invención se marcan utilizando
un código.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles, solos o en combinación con agentes activos,
para el tratamiento o prevención de afecciones por ejemplo como se
describe en US 5,604,229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6,004,565,
US 6,274,629 y JP-14316985.
En particular, las composiciones farmacéuticas
son útiles para:
a) el tratamiento y prevención de rechazo de
trasplante de tejido u órgano, por ejemplo para el tratamiento del
receptor de trasplantes de corazón, pulmón,
corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, páncreas,
piel o córnea, y la prevención de enfermedad injerto versus
receptor, tal como ocurre algunas veces seguido por trasplante de
médula ósea; particularmente en el tratamiento de rechazo de
xenoinjerto y aloinjerto agudo o crónico o en el trasplante de
células que producen insulina, por ejemplo células isleta
pancreáticas;
b) tratamiento y prevención de enfermedad
autoinmune o de afecciones inflamatorias, por ejemplo esclerosis
múltiple, artritis (por ejemplo artritis reumatoide), enfermedad
inflamatoria del intestino, hepatitis, etc.;
c) tratamiento y prevención de miocarditis viral
y enfermedad viral originada por miocarditis viral, que incluye
hepatitis y SIDA.
De acuerdo con lo anterior, en aspectos
adicionales la presente invención proporciona:
1. Una composición como se definió
anteriormente, para uso en el tratamiento o prevención una
enfermedad o afección como se definió anteriormente.
4. Uso de una composición farmacéutica cono se
definió anteriormente para la preparación de un medicamento para la
prevención o tratamiento de una enfermedad o afección como se
definió anteriormente.
La invención ahora se describirá con referencia
a las siguientes modalidades específicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Compuesto micronizado A, por ejemplo
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol,
sal de clorhidrato
(FTY720), se tamiza y 116.7 g del compuesto tamizado se mezcla con 9683.3 g manitol (Parteck M200 de E. Merck). La mezcla luego se muele en un dispositivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) utilizando un tamiz de malla 30. El estearato de magnesio se tamiza utilizando un tamiz de malla 20 y 200 g del compuesto tamizado se combina con la mezcla de FTY720/manitol para producir una composición de producto.
(FTY720), se tamiza y 116.7 g del compuesto tamizado se mezcla con 9683.3 g manitol (Parteck M200 de E. Merck). La mezcla luego se muele en un dispositivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) utilizando un tamiz de malla 30. El estearato de magnesio se tamiza utilizando un tamiz de malla 20 y 200 g del compuesto tamizado se combina con la mezcla de FTY720/manitol para producir una composición de producto.
La composición de producto luego se compacta en
un comprimido de presión utilizando una boquilla 7 mm para formar
120 mg comprimidos, cada uno contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En un ejemplo adicional, el proceso del ejemplo
1 se repite excepto que el estearato de magnesio se reemplaza por
Cutina® (aceite de ricino hidrogenado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Compuesto A, por ejemplo FTY720, y manitol
(Parteck M200 de E. Merck) se tamizan cada uno separadamente
utilizando un tamiz de malla 18. 1.9 g del FTY720 tamizado se
mezcla con 40 g de manitol tamizado para 120 revoluciones en un
mezclador a 32 rpm. La mezcla de FTY720/manitol se tamiza entonces a
través de un tamiz de malla 35.
La mezcla de FTY720/manitol tamizada se agrega a
un granulador a lo largo con un adicional de 340.1 g manitol y 12 g
hidroxipropilcelulosa. La combinación se mezcla durante 3 minutos.
Luego se agrega agua en una proporción de 100 ml/minuto y la mezcla
se granula durante 2 minutos. La granulación se transfiere en una
bandeja de secador y se seca a 50ºC durante 150 minutos.
La mezcla luego se muele en un dispositivo
Frewitt MGI utilizando un tamiz de mal 35. El estearato de magnesio
se tamiza y 6 g del compuesto tamizado se mezcla durante 90
revoluciones a 32 rpm con la mezcla de FTY720/manitol para producir
una composición de producto que muestra una distribución
sustancialmente uniforme del agonista del receptor S1P a través del
manitol en la mezcla.
La composición de producto luego se rellena en
cubiertas de gelatina dura de 3 tamaños en un dispositivo de
encapsulación Hoflinger & Karg 400. 120 mg de la composición de
producto se agrega a cada cápsula. Por lo tanto cada cápsula
contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En un ejemplo adicional, el proceso del ejemplo
3 se repite excepto que el estearato de magnesio se reemplaza por
Cutina® (aceite de ricino hidrogenado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En un ejemplo adicional, el proceso del ejemplo
3 se repite excepto que la hidroxipropilcelulosa se reemplaza por
hidroxipropilmetilcelulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6a
Compuesto micronizado A, por ejemplo FTY720, se
tamiza utilizando un tamiz de malla 400 Pm (40 mallas). 58.35 g del
compuesto tamizado se mezcla con 4841.65 g de manitol (Parteck M200
de E. Merck) en un mezclador Bohle bin de 25L durante 240
revoluciones de mezcla. La mezcla luego se muele en un dispositivo
Frewitt MGI utilizando un tamiz de malla de 400 Pm, y la mezcla
molida se mezcla una vez más. El estearato de magnesio tamizado y
100 g del compuesto tamizado se mezclan con la mezcla de
FTY720/manitol para producir una composición de producto que
muestra una distribución sustancialmente uniforme del agonista del
receptor S1P a través del manitol en la mezcla.
La composición de producto luego se rellena en
cubiertas de gelatina dura de 3 tamaños en un dispositivo de
encapsulación Hoflinger & Karg 400. 120 mg de la composición de
producto se agrega a cada cápsula. Por lo tanto cada cápsula
contiene:
Ejemplo
6b
En una modalidad alternativa, las cápsulas se
elaboran utilizando los componentes y en las cantidades como se
describe en el Ejemplo 6a, pero el FTY720 primero se mezcla con 14
mg de manitol (antes de tamizado). Esta mezcla luego se tamiza como
se describió anteriormente. La mezcla tamizada se mezcla entonces
con el manitol restante y se agrega el estearato de magnesio,
seguido por mezcla adicional y relleno dentro de las cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 7 y
8
En ejemplos adicionales, se preparan cápsulas
como se describe en el ejemplo 6, excepto que cada cápsula contiene
cada componente en las siguientes cantidades:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 9 a
11
En ejemplos adicionales, se preparan cápsulas
como se describe en los ejemplos 6 8, excepto que el estearato de
magnesio se coloca en cada caso mediante Cutina® (aceite de ricino
hidrogenado).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 12 a
22
En ejemplos adicionales, se preparan cápsulas o
comprimidos como se describe en los ejemplos 1 a 11, excepto que el
FTY720 se reemplaza en cada caso por clorhidrato de
2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 23 y
24
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes se preparan, por el peso de cada componente y se
mezclan en un mortero, luego se rellena dentro de las cápsulas:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 25 a
27
Se producen composiciones farmacéuticas que
contienen los siguientes ingredientes:
El FTY720 y una proporción del
D-manitol igual a dos veces el peso del FTY720 se
mezclan en un mezclador Microspeed tipo MS-5
(Palmer, USA) durante 2 minutos a 1200 rpm. El
D-manitol restante se agrega a la mezcla se mezcla
durante otros 2 minutos. 80 o 60 mililitros de solución 5%
metilcelulosa SM-25 se suministra por una tolva y
se granula bajo las mismas condiciones. La mezcla se extruye a
través de un tamiz con aperturas de 0.4 mm utilizando un extrusor
tipo RG-5. El material extruído se seca a 65ºC
mediante un granulador de lecho fluidizado tipo STREA I (Patheon,
Canadá) y luego se tamiza a través de un tamiz de malla 24. Se
remueven partículas finas que pasan a través de un tamiz de malla
60. Los gránulos finos obtenidos se rellenan dentro de cápsulas
mediante una máquina de relleno de cápsula Zuma (100 mg por
cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 28 a
31
Se producen comprimidos que contienen los
siguientes ingredientes (en mg):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocan FTY720, D-manitol y
xilitol en un granulador de lecho fluido (modelo
MP-01, Powrex), se mezclan durante minutos, y se
granulan bajo rociado de solución ligadora, seguido por secado hasta
que se alcance la temperatura exhausta 40ºC. Las condiciones de
granulación son como se muestra adelante. El polvo seco se pasa a
través de un tamiz de 24 mallas, se agrega a la cantidad específica
llenador y lubricante, y se mezcla en un mezclador (mezclador
Tubular, WAB) durante tres minutos para hacer el polvo para la
compresión.
El polvo resultante se comprime mediante una
máquina de compresión (Cleanpress correct 12 HUK, Kikushui
Seisakusho) con un troquel de 7 mm i.d. x 7.5 mm R en una fuerza de
compresión de 9800 N.
Condiciones de granulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 32 a
39
Se producen comprimidos que contienen los
siguientes ingredientes (en mg):
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica sólida adecuada
para administración oral, que comprende:
(a) un agonista del receptor S1P; y
(b) un alcohol de azúcar,
en donde el agonista del receptor S1P se
selecciona de
- un compuesto de la fórmula I
en donde R_{1} es una cadena de
carbono (C_{12-22}) recta o ramificada
(C_{12-22})
- que tiene en la cadena un enlace o un
heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S,
NR_{6}, en donde R_{6} es H, alquilo, aralquilo, acilo o
alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o
- que puede tener como un sustituyente alcoxi,
alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino,
alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino aciloxi,
alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o
carboxi; o
R_{1} es
- un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena
de carbono (C_{12-22}) recta o ramificada
(C_{6-20}); o
- un fenilalquilo en donde alquilo es una cadena
de carbono (C_{12-22}) recta o ramificada
(C_{1-30}) en donde dicho fenilalquilo se
sustituye por
- una cadena de carbono
(C_{6-20}) recta o ramificada que se sustituye
opcionalmente por halógeno,
- una cadena alcoxi (C_{6-20})
recta o ramificada que se sustituye opcionalmente por halógeno,
- una cadena alqueniloxi
(C_{6-20}) recta o ramificada.
- fenilalcoxi, halofenilalcoxi,
fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,
- cicloalquilalquilo sustituido por alquilo
C_{6-20},
- heteroarilalquilo sustituido por alquilo
C_{6-20},
- alquilo heterocíclico
C_{6-20} o
- alquilo heterocíclico sustituido por alquilo
C_{2-20},
y en donde
el grupo funcional alquilo puede tener
- En la cadena carbono, un enlace o un
heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S,
sulfinilo, sulfonilo, o NR_{6}, en donde R_{6} es como se
definió anteriormente, y
- como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi,
alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo,
nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H, alquilo
C_{1-4} o acilo; y
o su sal farmacológicamente aceptable.
2. La composición de la reivindicación 1, en
donde el agonista del receptor S1P se selecciona de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. La composición de la reivindicación 2, en
donde la sal es clorhidrato.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 o 3, en donde el alcohol de azúcar es un alcohol
de azúcar no higroscópico o su mezcla.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4 en donde el alcohol de azúcar comprende
manitol.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente un
lubricante.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde el lubricante comprende estearato de
magnesio.
8. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende 0.01 a 20% en peso
del agonista del receptor S1P.
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende 0.5 a 5% en peso
del agonista del receptor S1P.
10. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende 75 a 99.99% en peso
del alcohol de azúcar.
11. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende 90 a 99.5% en peso
del alcohol de azúcar.
12. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 11, que comprende 0.01 a 5% en peso del
lubricante.
13. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 9, que comprende 1.5 a 2.5% en peso del
lubricante.
14. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista del receptor
S1P se microniza.
15. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista del receptor
S1P se pretamiza con un tamiz de malla 400 a 500 Pm.
16. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la forma de un comprimido o
cápsula.
17. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, para uso en la preparación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de rechazo de
trasplante de tejido u órgano, enfermedad de injerto versus
receptor, enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias,
miocarditis viral o enfermedades virales originadas por miocarditis
viral.
18. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis
múltiple.
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