ES2320984T3 - Inhibidores de fab i. - Google Patents

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ES2320984T3 ES02807262T ES02807262T ES2320984T3 ES 2320984 T3 ES2320984 T3 ES 2320984T3 ES 02807262 T ES02807262 T ES 02807262T ES 02807262 T ES02807262 T ES 02807262T ES 2320984 T3 ES2320984 T3 ES 2320984T3
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oxo
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Walter J. Burgess
Dalia Jakas
William F. Huffman
William H. Miller
Kenneth A. Newlander
Mark A. Seefeld
Irene N. Uzinskas
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Abstract

Un compuesto de acrilamida caracterizado porque tiene la fórmula (I): ** ver fórmula** en la cual ó R 1 es H, alquilo C1-4, alquil(C0-6)-Ar, -(CH2)1-3N(R'')2, o bien -(CH2)1-3OR''; R 2 es H, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6; R 3 es R 4 es H o alquilo C 1-4; indica que uno de los dobles enlaces señalados es un enlace doble y el otro es un enlace sencillo; R 5 es CH2 cuando el enlace al cual está unido es un enlace doble; o bien R 5 es H o alquilo C1-4 cuando el enlace al cual está unido es un enlace sencillo; R 6 es H o alquilo C1-4; cada R 7 es, independientemente, H, alquilo C 1-6, alquil(C 0-6)-Ar, -(CH 2) 1-3N(R'') 2, o bien -(CH 2) 1-3OR''; R 8 es H o alquilo C1-4; R9 y R9'' son, independientemente, H o alquilo C1-4; R 10 es alquilo C1-4, N(R'')2, NHC(O)R'', NHCH2C(O)R'' o bien NHC(O)CH=CHR''; Y* es N(R'')2, NHC(O)R'', NHCH2C(O)R'' o bien NHC(O)CH=CHR''; cada X es, independientemente, H, alquilo C 1-4, CH 2OH, OR'', SR'', CN, N(R'') 2, CH 2N(R'') 2, NO 2, CF 3, CO 2R'', CON(R'')2, COR'', NR''C(O)R'', F, Cl, Br, I o bien -S(O)rCF3; X* es -(CH2)1-3C(O)N(R'')-(CH2)1-3-Ar o bien (CH2)13C(O)N(R'')-(CH2)1-3-Het; W es S o bien O; Q es H o alquilo C1-4; cada R'' es, independientemente, H, alquilo C 1-6, alquilo C 0-6-Ar o bien alquilo C 0-6-Het; y r es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de FabI.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticamente activos que inhiben Fab I y son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Antecedentes de la invención
Aunque la ruta global de la biosíntesis de los ácidos grasos saturados es similar en todos los organismos, los sistemas de sintasa de ácidos grasos (Fatty Acid Synthase, FAS) varían considerablemente en cuanto a su organización estructural. Los vertebrados y las levaduras poseen una FAS en la cual todas las actividades enzimáticas están codificadas en una o en dos cadenas polipeptídicas, respectivamente, y la proteína portadora de acilo (Acyl Carrier Protein, ACP) es una parte integral del complejo. Por el contrario, en las FAS bacterianas, cada una de las reacciones está catalizada por una enzima monofuncional distinta, y la ACP es una proteína independiente. Por tanto, existe un considerable potencial para la inhibición selectiva del sistema bacteriano por medio de agentes antibacterianos.
La FabI (denominada anteriormente EnvM) actúa como una enoil.ACP- reductasa (Bergler y otros (1994), J. Biol. Chem. 269, 5493-5496) en el paso final de las cuatro reacciones implicadas en cada ciclo de la biosíntesis de los ácidos grasos bacterianos. En esta ruta, el primer paso está catalizado por la \beta-cetoacil-ACP-sintasa, que condensa la malonil-ACP con acetil-CoA (FabH, sintasa III). En rondas sucesivas, la malonil-ACP es condensada con la acil-ACP de cadena creciente (FabB y FabF, sintasas I y II, respectivamente). El segundo paso en el ciclo de alargamiento es la reducción del cetoéster mediante la \beta-cetoacil-ACP- reductasa dependiente de NADHP (FabG). La deshidratación subsiguiente por medio de la \beta-hidroxiacil-ACP-dehidrasa (bien sea FabA o FabZ) conduce a trans-2-enoil-ACP, la cual es convertida a su vez en acil-ACP por la enoil-ACP-reductasa dependiente de NADH (Fab I). Rondas adicionales de este ciclo, añadiendo dos átomos de carbono por ciclo, conducen eventualmente a palmitoil-ACP (16C), en donde el ciclo se detiene en gran medida a causa de la retro-inhibición de FabI por la palmitoil-ACP (Heath y otros (1996), J. Biol. Chem. 271, 1833-1836). Así, la Fab I es una enzima biosintética principal, y es un punto regulador clave en la ruta sintética global de la biosíntesis de los ácidos grasos bacterianos. Por tanto, Fab I constituye un objetivo ideal para la intervención antibacteriana.
Diversas investigaciones han demostrado que los antibióticos de diazaborina inhiben la biosíntesis de ácidos grasos, fosfolípidos y lipopolisacáridos (LPS), y que el objetivo antibacteriano de estos compuestos es la Fab I. Por ejemplo, se ha demostrado que el derivado 2b18 de Grassberger y otros (1984), J. Med. Chem. 27, 947-953 es un inhibidor no competitivo de Fab I (Bergler y otros (1994), J. Biol. Chem 269, 5493-5496). Del mismo modo, plásmidos de S. typhimurium resistentes a diazaborina que contenían el gen Fab I confirieron resistencia a diazaborina en E. coli (Turnowsky y otros (1989), J. Bacteriol. 171, 6555-6565). Además, la inhibición de Fab I, bien sea por medio de diazaborina, o bien elevando la temperatura en un mutante con Fab I sensible a la temperatura, es letal. Estos resultados demuestran que la Fab I es esencial para la supervivencia del organismo (Bergler y otros (1994), J. Biol. Chem. 269, 5493-5496).
Estudios recientes han demostrado que la Fab I es también la diana del agente antibacteriano de amplio espectro triclosán (McMurry y otros (1998), Nature 394, 531-532). Una estructura cristalina de Fab I de E. coli acomplejada con NAD y triclosán muestra que el triclosán actúa como un inhibidor de Fab I localmente dirigido, y muy potente, imitando a su sustrato natural (Levy y otros (1999), Nature 398, 383-384). Ward y otros (1999), Biochem. 38, 12514-12525) han demostrado que no hay pruebas de la formación de un complejo covalente entre Fab I y triclosán, lo cual sería análogo al caso de las diazaborinas; el triclosán se diferencia de estos compuestos por que es un inhibidor reversible de Fab I. Los datos estructurales del complejo de Fab I con NAD y triclosán proporcionan una importante información acerca del Fab I como objetivo terapéutico.
Es importante señalar que se ha descubierto ahora que algunos compuestos son inhibidores de Fab I y poseen actividad antibacteriana, y por tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el ser humano.
Sumario de la invención
Esta invención comprende compuestos, tal como se describirá más adelante, que inhiben la Fab I y son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Esta invención consiste también en una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la presente invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención consiste también en un método para tratar infecciones bacterianas mediante la inhibición de Fab I. En un aspecto particular, los compuestos de esta invención son útiles como agentes antibacterianos.
Descripción detallada
Esta invención comprende compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
2
3
ó
4
R^{1} es H, alquilo C_{1-4}, alquil(C_{0-6})-Ar, -(CH_{2})_{1-3}N(R')_{2}, o bien -(CH_{2})_{1-3}OR';
R^{2} es H, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} es
5
R^{4} es H o alquilo C_{1-4};
100 indica que uno de los dobles enlaces señalados es un enlace doble y el otro es un enlace sencillo;
R^{5} es CH_{2} cuando el enlace al cual está unido es un enlace doble; o bien R^{5} es H o alquilo C_{1-4} cuando el enlace al cual está unido es un enlace sencillo;
R^{6} es H o alquilo C_{1-4};
cada R^{7} es, independientemente, H, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{0-6})-Ar, -(CH_{2})_{1-3}N(R')_{2}, o bien -(CH_{2})_{1-3}OR';
R^{8} es H o alquilo C_{1-4};
R^{9} y R^{9'} son, independientemente, H o alquilo C_{1-4};
R^{10} es alquilo C_{1-4}, N(R')_{2}, NHC(O)R', NHCH_{2}C(O)R' o bien NHC(O)CH=CHR';
Y* es N(R')_{2}, NHC(O)R', NHCH_{2}C(O)R' o bien NHC(O)CH=CHR';
cada X es, independientemente, H, alquilo C_{1-4}, CH_{2}OH, OR', SR', CN, N(R')_{2}, CH_{2}N(R')_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CO_{2}R', CON(R')_{2}, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I o bien -S(O)_{r}CF_{3};
X* es -(CH_{2})_{1-3}C(O)N(R')-(CH_{2})_{1-3}-Ar o bien (CH_{2})_{13}C(O)N(R')-(CH_{2})_{1-3}-Het;
W es S o bien O;
Q es H o alquilo C_{1-4};
cada R' es, independientemente, H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{0-6}-Ar o bien alquilo C_{0-6}-Het; y
r es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera adicional, esta invención comprende compuestos de fórmula (II):
6
en la cual:
7
R^{1} es H o alquilo C_{1-4};
R^{2} es H, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} es
8
ó
9
R^{4} es H o alquilo C_{1-4};
10 indica que uno de los dobles enlaces señalados es un enlace doble y el otro es un enlace sencillo;
R^{5} es CH_{2} cuando el enlace al cual está unido es un enlace doble; o bien R^{5} es H o alquilo C_{1-4} cuando enlace al cual está unido es un enlace sencillo;
R^{6} es H o alquilo C_{1-4};
R^{7} es H, alquilo C_{1-6} o alquil(C_{0-6})-Ar;
Y* es H, alquilo C_{1-4}, N(R')_{2}, NHC(O)R', NHCH_{2}C(O)R' o bien NHC(O)CH=CHR';
cada X es, independientemente, H, alquilo C_{1-4}, CH_{2}OH, OR', SR', CN, N(R')_{2}, CH_{2}N(R')_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CO_{2}R', CON(R')_{2}, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I o bien -S(O)_{r}CF_{3};
W es S o bien O;
Q es H o alquilo C_{1-4};
M es CH_{2} o bien O,
L es CH_{2} o bien C(O),
E es O o bien NR';
cada R' es, independientemente, H, alquilo C_{1-6} o bien alquilo C_{0-6}-Ar; y
r es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención comprende también compuestos de fórmula (III):
11
en la cual:
D^{1} a D^{5} forman un anillo de siete miembros, sustituido y accesible, que puede estar saturado o insaturado, que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, pudiendo estar S y N opcionalmente oxidados;
R^{11} es alquilo C_{1-6}; y
R'' es H o alquilo C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención incluye los siguientes compuestos, pero no está limitada a los mismos:
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4,6-dicloro-1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1-etil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1-isopropil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il]acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,4-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(3,3-dimetil-3H-inden-1-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(3-metil-2--oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acrilamida;
(E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida;
(E)-3-(6-amino-5-(metoxicarbonil)piridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acrilamida;
(E)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-3-ilmetil]-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-[6-amino-5-[[N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)amino]carboniletil]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-(2,3-dihidro-1H-3a-azaciclopenta[a]inden-8-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acrilamida;
(E)-N-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida;
(E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-3-[6-[N-(carboximetil)amino]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida;
(E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metilacrilamida;
(E)-2,N-dimetil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-[6-[N-(carboximetil)amino]piridin-3-il]-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida;
(E)-3,N-dimetil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-metoxicarbonil-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(2-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(2-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-carboxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(1,7-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1,6-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1,4-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(3,3-dimetil-3H-inden-1-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1,5-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
N-Metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3-e]-1,4-diazepin-7-il)acrilamida;
(E)-N-[1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-ilmetil]-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8,-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(4-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8,-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(naftalen-2-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(quinolin-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(6-amino-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1-etil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(naftalen-1-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(benzofuran-2-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-metoxicarbonil-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il]acrilamida;
(E)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-[6-(metoxicarbonil)(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il]acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(1,3-dimetil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil)-acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-i]piridin-3-ilmetil)-acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-ilmetil)-acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(benzofuran-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(3-metilbenzo-furan-2-ilmetil)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(2-metilbenzo-furan-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-(benzofuran-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metilbenzofuran-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-2-il)etil]acrilamida;
(E)-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]acrilamida;
(E)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-2-il)etil]-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida; y
(E)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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También están incluidas en esta invención sales por adición y complejos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de esta invención. En los casos en donde los compuestos de esta invención puedan tener uno o más centros quirales, a menos que se especifique otra cosa, esta invención incluye cada uno de los compuestos racémicos individuales, así como cada uno de los compuestos no racémicos individuales.
En los casos en donde los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tanto el isómero cis (Z) como el isómero trans (E) están dentro del alcance de esta invención. En los casos en donde los compuestos puedan existir en formas tautómeras, tales como tautómeros cetoenólicos, por ejemplo 12 se considera que cada una de las formas tautómeras está incluida dentro de esta invención, bien exista en equilibrio o bien esté fijada en una de las formas mediante la adecuada sustitución con R'. El significado de cualquiera de los sustituyentes cada vez que aparezca es independiente de su significado, o del significado de cualquier otro sustituyente, en cualquier otra aparición.
También están incluidos en esta invención profármacos de los compuestos de esta invención. Se consideran profármacos cualesquiera vehículos unidos covalentemente que liberan in vivo el fármaco precursor activo.
Los compuestos de esta invención inhiben la Fab I. La inhibición de esta enzima es útil en el tratamiento de infecciones bacterianas. Así mismo, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como agentes antifúngicos. Además, los compuestos pueden ser útiles en combinación con antibióticos conocidos.
Para describir los compuestos de esta invención se emplean en la presente memoria abreviaturas y símbolos comúnmente utilizados en las técnicas peptídicas y químicas.
La expresión "alquilo C_{1-4}", tal como se aplica en la presente memoria, significa un grupo alquilo, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 4 átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. "Alquilo C_{1-6}" incluye además pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, y los isómeros alifáticos simples de los mismos. "Alquilo C_{0-4}" y "alquilo C_{0-6}" indican adicionalmente que no es necesario que esté presente ningún grupo alquilo (por ejemplo, que está presente un enlace covalente).
Cualquier alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con el grupo R^{X}, que puede estar situado sobre cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable, y que sea asequible mediante técnicas sintéticas convencionales. Grupos adecuados para R^{X} son alquilo C_{1-4}, OR', SR', CN, N(R')_{2}, CH_{2}N(R')_{2}, -NO_{2}, -CF_{3}, -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I o bien -S(O)_{r}CF_{3}, en donde R' y r son tales como han sido definidos para los compuestos de fórmula (I).
Halógeno, o halo, significa F, Cl, Br e I.
El término "Ar", o arilo, tal como se emplea en la presente memoria, significa fenilo o naftilo, o bien fenilo o naftilo sustituidos con uno a tres sustituyentes tales como los definidos más arriba para alquilo, o bien sustituidos con metilendioxi.
"Het", o heterociclo, indica un anillo monocíclico de cinco o seis miembros, o bien un anillo bicíclico de nueve o diez miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, que sean estables y asequibles mediante síntesis química convencional. Son heterociclos ilustrativos benzofurilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y tetrahidro- y perhidro-quinolinilo y tetrahidro- y perhidro-isoquinolinilo. Cualquier combinación accesible de hasta tres sustituyentes en el anillo de Het, por ejemplo los definidos más arriba para alquilo, que sean asequibles mediante síntesis química y sean estables, están dentro del alcance de esta invención.
En la presente memoria, algunos grupos radicálicos aparecen con abreviatura. t-Bu se refiere al radical butilo terciario, Boc se refiere al radical t-butiloxicarbonilo, Fmoc se refiere al radical fluorenilmetoxicarbonilo, Ph se refiere al radical fenilo, Cbz se refiere al radical bencil-oxicarbonilo, Bn se refiere al radical bencilo, Me se refiere a metilo, Et se refiere a etilo, Ac se refiere a acetilo, Alk se refiere a alquilo C_{1-4}, Nph se refiere a 1- ó 2-naftilo, y cHex se refiere a ciclohexilo. Tet se refiere a 5-tetrazolilo.
En la presente memoria, algunos reactivos aparecen con abreviatura. DCC se refiere a diciclohexilcarbodiimida, DMAp se refiere a dimetilaminopiridina, EDC se refiere a hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt se refiere a 1-hidroxibenzotriazol, THF se refiere a tetrahidrofurano, DIEA se refiere a diisopropiletilamina, DEAD se refiere a azodicarboxilato de dietilo, PPh_{3} se refiere a trifenilfosfina, DIAD se refiere a azodicarboxilato de diisopropilo, DME se refiere a dimetoxietano, DMF se refiere a dimetilformamida, NBS se refiere a N-bromosuccinimida, Pd/C se refiere a catalizador de paladio sobre carbono, PPA se refiere a ácido polifosfórico, DPPA se refiere a difenilfos-forilazida, BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzo-triazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, HF se refiere a ácido fluorhídrico, TEA se refiere a trietilamina, TFA se refiere a ácido trifluoroacético, PCC se refiere a clorocromato de piridinio.
En particular, los compuestos de esta invención son preparados mediante los métodos generales que se describen en los Esquemas que figuran a continuación.
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Esquema I
13
Un derivado haloaromático adecuado, por ejemplo 2-amino-5-bromo piridina (I-1), reacciona con un éster \alpha,\beta-insaturado apropiado, por ejemplo acrilato de bencilo, en una reacción de tipo Heck (véase Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345) para proporcionar I-2. En la reacción interviene una especie de paladio(0), y generalmente es llevada a cabo en un disolvente inerte, tal como CH_{3}CN, propionitrilo, o tolueno, en presencia de un captador de ácidos adecuado, tal como trietilamina (Et_{3}N) o diisopropiletilamina ((i-Pr)_{2}NEt). Las fuentes típicas de la especie de paladio(0) incluyen acetato de paladio(II) (Pd(OAc)_{2}) y cloruro de paladio (II) (PdCl_{2}), y con frecuencia ligandos de fosfina, por ejemplo trifenilfosfina (PPh_{3}) o tri-orto-tolilfosfina (P(tol)_{3}). El éster etílico de I-2 es hidrolizado mediante base acuosa, por ejemplo LiOH en THF acuoso o bien NaOH en metanol o etanol acuosos, y la sal de carboxilato intermedia es acidificada con un ácido adecuado, por ejemplo TFA o bien HCl, para proporcionar el ácido carboxílico I-3. El ácido carboxílico I-3 es convertido a una forma activada utilizando, por ejemplo, EDC y HOBt, o bien SOCl_{2}, y la forma activada es hecha reaccionar posteriormente con una amina apropiada, por ejemplo 1-metil-2-(metilaminometil)indol, en un disolvente adecuado tal como DMF, CH_{2}Cl_{2}, o CH_{3}CN, para proporcionar I-4. Dependiendo de si se requiere neutralización del ácido, se puede utilizar una base añadida, tal como trietilamina (Et_{3}N), diisopropiletilamina ((i-Pr)_{2}NEt), o piridina. Se conocen muchos métodos adicionales para convertir un ácido carboxílico en una amida, y se pueden encontrar en textos de referencia comunes, tales como el "Compendium of Organic Synthetic Methods", volúmenes I-VI (publicado por Wiley-Interscience), o bien en Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis" (publicado por Springer-Verlag).
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Esquema II
14
Las aminas participantes en la copulación, utilizadas en la presente invención, fueron preparadas mediante métodos establecidos, bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la amina II-4 se prepara mediante el procedimiento directo ilustrado en el Esquema II. El indol-2-carboxilato de etilo (II-1) comercialmente disponible es desprotonado con una base adecuada, generalmente hidruro de sodio (NaH), y la sal sódica intermedia es hecha reaccionar con un agente alquilante adecuado, por ejemplo yoduro de metilo, para proporcionar II-2. Para esta reacción se prefieren generalmente disolventes polares tales como DMF, THF, o mezclas de los mismos. El compuesto II-2 puede ser convertido convenientemente a II-3 mediante reacción con un exceso de amina, por ejemplo metilamina, en un disolvente polar, generalmente H_{2}O o una mezcla de H_{2}O y metanol. De manera alternativa, el éster de II-2 puede ser saponificado en condiciones habituales, típicamente por medio de un hidróxido de metal alcalino tal como LiOH, NaOH, o KOH, en un disolvente acuoso, por ejemplo THF, etanol, o metanol, y se puede convertir el ácido carboxílico resultante en la amida deseada. En el Esquema I se describen métodos típicos para formar amidas. La reducción de la amida II-3 a la amina II-4 se consigue típicamente con hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) en THF a reflujo, aunque se pueden utilizar muchos otros métodos para reducir amidas a aminas. Estos métodos son bien conocidos por los especialistas en la técnica, y se pueden hallar en textos de referencia comunes, tales como el "Compendium of Organic Synthetic Methods" (publicado por Wiley-Interscience).
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Esquema III
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15 
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Las aminas participantes en la copulación, utilizadas en la presente invención, pueden ser preparadas también mediante aminación reductora de un aldehído apropiado (Esquema III). Este método, que es bien conocido para los especialistas en la técnica, implica la conversión inicial de un aldehído a una imina intermedia, la cual es posteriormente reducida, a menudo in situ, para proporcionar la amina. Por ejemplo, el aldehído III-1 comercialmente disponible reacciona con una amina apropiada, por ejemplo metilamina, en un disolvente adecuado, típicamente metanol, para proporcionar la imina III-2. La reacción de III-2 con un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o (triacetoxi)borohidruro de sodio, proporciona la amina III3.
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Esquema IV
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El ácido 2-aminonicotínico (IV-1) comercialmente disponible es reducido al alcohol IV-2 en condiciones habituales (LiAlH_{4}, THF), y el anillo aromático de IV-2 es bromado empleando, por ejemplo, bromo o N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como CH_{2}Cl_{2}, ácido acético (AcOH), o mezclas de los mismos, para proporcionar IV-3. Por reacción con HBr acuoso al 48%, IV-3 se convierte en el bromuro IV-4, el cual reacciona con un diéster del ácido malónico, por ejemplo malonato de dimetilo, en condiciones básicas, para proporcionar el derivado de naftiridona IV-5. Las condiciones básicas típicas incluyen un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente neutro tal como DMF, THF, o mezclas de los mismos, o un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio, en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol. La saponificación y neutralización en condiciones habituales proporcionan un ácido carboxílico intermedio (no mostrado) que típicamente no se aísla, sino que es sometido a descarboxilación mediante calentamiento moderado, para proporcionar la naftiridona IV-6. Este compuesto reacciona con la acrilamida IV-8 en una reacción de tipo Heck tal como se ha descrito en el Esquema I, para proporcionar IV-9. De manera alternativa, se puede convertir IV-6 en IV-9 de acuerdo con el método general descrito en el Esquema I para la conversión de I-1 a I-4. La acrilamida IV-8 es preparada convenientemente mediante la reacción de la amina IV-7 (véase el Esquema I) con una forma activada de ácido acrílico, en una reacción de formación de enlace amida. En el Esquema I están descritas condiciones típicas para la formación de amidas, y son bien conocidas para los especialistas en la técnica.
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Esquema V
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El bromuro bencílico V-1, preparado tal como se ha descrito en el Esquema IV, reacciona con una amina, por ejemplo metilamina acuosa, para proporcionar la amina bencílica V-2. Para esta reacción se prefieren generalmente disolventes polares tales como THF, DMF, DMSO, o mezclas de los mismos. V-2 reacciona con un carbonato de dialquilo, preferentemente carbonato de dimetilo, en presencia de una base adecuada, típicamente metóxido de sodio, en un disolvente alcohólico, generalmente metanol, para proporcionar el derivado de urea cíclico V-3. Este compuesto es convertido en V-4 por reacción con el compuesto IV-8, tal como se ha descrito en el Esquema IV.
Esquema VI
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El grupo nitro de la 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (VI-1), comercialmente disponible, es reducido en condiciones habituales, empleando, por ejemplo, cloruro de estaño(II) en EtOH. La diamina resultante VI-2 reacciona con ácido fórmico, o un equivalente apropiado, para proporcionar el derivado de imidazopiridina VI-3. Este compuesto es convertido en un derivado convenientemente protegido, por ejemplo el derivado protegido con N-tritilo VI-4, mediante reacción con cloruro de tritilo en presencia de una base apropiada, típicamente trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes típicos para esta reacción incluyen CH_{2}Cl_{2}, DMF, o mezclas de los mismos. El grupo protector para la amina debe ser compatible con la química posterior, y debe ser fácil de quitar cuando se desee. Los métodos para la protección de aminas son bien conocidos para los especialistas en la técnica, y están descritos en textos de referencia comunes, tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" de Greene (publicado por Wiley-Interscience). VI-4 es convertido en VI-5 de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Esquema I. El grupo protector tritilo es eliminado en condiciones ácidas comunes (véase el texto de Greene citado más arriba), y el éster es saponificado de la manera descrita en el Esquema I, para proporcionar VI-6.
Esquema VII
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La tetrahidroquinolina (VII-1), comercialmente disponible, es condensada con un aldehído adecuado, típicamente benzaldehído (PhCHO), en condiciones habituales, para proporcionar el derivado olefínico VII-2. La escisión oxidante de la olefina exocíclica proporciona la cetona VII3. Generalmente, el método de elección para esta transformación es la ozonólisis en un disolvente neutro, tal como cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}), metanol (MeOH), o mezclas de los mismos, seguida de reducción in situ del ozónido intermedio con un agente reductor apropiado, usualmente sulfuro de dimetilo. El compuesto VII-3 es convertido en el derivado de lactama de 7 miembros VII-6 de la manera descrita por Jössang-Yanagida y Gansser (J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251). Este procedimiento implica la conversión de la cetona de VII3 en la oxima VII4 correspondiente, que es convertida posteriormente en el derivado de O-tosilo VII5. Una transposición tipo Beckmann de VII5 proporciona la lactama VII6. La bromación de VII6 con un agente bromante adecuado, tal como bromo (Br_{2}) o N-bromosuccinimida (NBS), proporciona el derivado bromado VII7. Los disolventes típicos para una reacción de bromación incluyen CH_{2}Cl_{2}, CCl_{4}, MeOH, AcOH, o mezclas de los mismos. El bromuro VII7 reacciona con un éster \alpha,\beta-insaturado apropiado, por ejemplo acrilato de t-butilo, en una reacción tipo Heck tal como se ha descrito en el Esquema I, para proporcionar VII8. El éster t-butílico de VII8 es escindido en condiciones ácidas comunes para proporcionar el ácido carboxílico VII9 correspondiente. Las condiciones típicas para esta transformación están descritas en textos de referencia comunes, por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" de Greene (publicado por Wiley-Interscience). VII-9 es convertido en VII-10 por el método general descrito en el Esquema I.
Esquema VIII
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El compuesto VIII-1, preparado de la manera descrita en el Esquema V, reacciona con dos equivalentes de un agente acilante apropiado, preferentemente dicarbonato de dit-butilo, para proporcionar VIII-2. Tal como se ha discutido en el Esquema VI, el grupo protector para las aminas debe ser compatible con la química posterior, y debe ser fácil de quitar cuando se desee. VIII-2 es desprotonado con una base adecuada, generalmente hidruro de sodio (NaH), y la sal sódica intermedia es hecha reaccionar con un agente alquilante adecuado, por ejemplo bromoacetato de etilo, para proporcionar VIII-3. Para esta reacción son generalmente preferidos disolventes polares tales como DMF, THF, o mezclas de los mismos. Los grupos protectores Boc son eliminados en condiciones ácidas comunes (véase el texto de Greene citado más arriba) para proporcionar VIII-4, el cual, expuesto a una base adecuada, típicamente trietilamina (Et_{3}N) o diisopropil-etilamina ((i-Pr)_{2}NEt), experimenta la ciclación para dar el compuesto VIII-5. Se prefiere un disolvente inerte tal como el tolueno. VIII-5 es convertido en VIII-6 por el método general descrito en el esquema IV.
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Esquema IX
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La 2,5-dibromopiridina (IX-1) comercialmente disponible reacciona con 2-aminopiridina en presencia de una base adecuada, típicamente t-butóxido de sodio, para proporcionar el derivado de dipiridilamina IX-2. En la reacción interviene un catalizador de paladio(0), por ejemplo tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando apropiado, por ejemplo 1,3-bis(difenilfosfino)propano. Se prefiere un disolvente neutro tal como tolueno.
Esquema X
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El bromuro bencílico V-1, preparado de la manera descrita en el Esquema IV, reacciona con un equivalente de un \alpha-aminoéster apropiado, por ejemplo éster etílico de N-(difenilmetilen)glicina, en condiciones básicas, para proporcionar X-2. Generalmente se prefiere un disolvente aprótico polar, tal como DMF, THF, DME, o mezclas de los mismos, y típicamente la base de elección es hidruro de sodio, aunque también se pueden utilizar LDA o LiN(TMS)_{2}. De manera alternativa, se puede llevar a cabo la reacción en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, con un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo metóxido de sodio o etóxido de sodio, como base. El grupo difenilmetileno es eliminado convenientemente en condiciones ácidas, por ejemplo HCl en dioxano acuoso. Los especialistas en la técnica conocen otras condiciones para la eliminación de un grupo difenilmetileno, y se pueden encontrar en la bibliografía química o en textos de referencia comunes, tales como el de Greene citado más arriba.
Las sales por adición de ácidos de los compuestos se preparan de manera habitual en un disolvente adecuado, a partir del compuesto precursor y un exceso de un ácido, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, maleico, succínico o metanosulfónico. Algunos de los compuestos forman sales internas o zwitteriones que pueden ser aceptables. Las sales catiónicas se preparan tratando el compuesto precursor con un exceso de un reactivo alcalino, por ejemplo un hidróxido, carbonato o alcóxido, que contenga el catión apropiado, o bien con una amina orgánica apropiada. Los cationes tales como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Ca^{++}, Mg^{++}, y NH_{4}^{+} son ejemplos específicos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con esto, se pueden emplear los compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención preparados de la manera que se ha descrito más arriba pueden ser formuladas como soluciones, o bien polvos liofilizados para la administración por vía parenteral. Los polvos pueden ser reconstituidos antes de su uso mediante la adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación líquida puede ser una solución acuosa isotónica tamponada. Son ejemplos de diluyentes adecuados solución salina isotónica normal, dextrosa acuosa al 5% común, o bien solución tamponada de acetato de sodio o de amonio. Esta formulación es especialmente adecuada para la administración por vía parenteral, pero también puede ser utilizada para la administración por vía oral, o bien puede estar contenida en un inhalador de dosis medidas, o nebulizador para insuflar. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, goma laca, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de sodio.
De manera alternativa, estos compuestos pueden ser encapsulados, comprimidos o preparados en una emulsión o jarabe para la administración por vía oral. Se pueden añadir vehículos sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o estabilizar la composición, o bien para facilitar la preparación de la misma. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidratado, terra alba, estearato magnésico o ácido esteárico, talco, pectina, goma laca, agar o gelatina. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. El vehículo puede incluir también un material para la liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo u diestearato de glicerilo, solos o junto con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía, pero preferentemente se situará entre aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se preparan siguiendo las técnicas convencionales de la farmacia, que implican la molienda, mezcladura, granulación, y compresión, cuando sean necesarias, para las formas en comprimidos; o bien la molienda, mezcladura y llenado para las formas en cápsula de gelatina dura. Cuando se emplea un vehículo líquido, la preparación será en forma de un jarabe, elixir, emulsión o suspensión acuosa o no acuosa. Una formulación líquida de este tipo puede ser administrada directamente por vía oral, o bien se puede envasar en una cápsula de gelatina blanda.
Para la administración por vía rectal, se pueden combinar también los compuestos de esta invención con excipientes tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina, o polietilenglicoles, y moldearlos en forma de supositorio.
Para la administración por vía tópica, se pueden combinar los compuestos de esta invención con diluyentes para adoptar la forma de pomadas, geles, pastas, cremas, polvos o pulverizaciones. Las composiciones que son pomadas, geles, pastas o cremas contienen diluyentes, por ejemplo grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de estas sustancias. Las composiciones que son polvos o pulverizaciones contienen diluyentes, por ejemplo lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato cálcico y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. De manera adicional, para la administración oftálmica tópica los vehículos típicos son agua, mezclas de agua y disolventes miscibles con el agua, tales como alcanoles inferiores o aceites vegetales, y polímeros no tóxicos solubles en agua, por ejemplo derivados de celulosa tales como metilcelulosa.
Los compuestos descritos en la presente memoria son inhibidores de Fab I, y son útiles para tratar infecciones bacterianas. Por ejemplo, estos compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas, tales como, por ejemplo, infecciones de las vías respiratorias superiores (por ejemplo otitis media, traqueítis bacteriana, epiglotitis aguda, tiroiditis), infecciones de las vías respiratorias inferiores (por ejemplo empiema, absceso pulmonar), infecciones cardíacas (por ejemplo miocarditis infecciosa), gastrointestinales (por ejemplo diarrea secretora, absceso esplénico, absceso retroperitoneal), del sistema nervioso central (por ejemplo absceso cerebral), oftálmicas (por ejemplo blefaritis, conjuntivitis, queratitis, endoftalmitis, celulitis preseptal y orbital, darcriocistitis), de las vías renales y urinarias (por ejemplo epididimitis, absceso intrarrenal y perinefrítico, síndrome de choque tóxico), cutáneas (por ejemplo impétigo, foliculitis, abscesos cutáneos, celulitis, infección de heridas, miositis bacteriana), y osteo-articulares (por ejemplo artritis séptica, osteomielitis). Los compuestos de esta invención pueden ser útiles también como agentes antifúngicos. De manera adicional, los compuestos pueden ser útiles en combinación con antibióticos conocidos.
Los compuestos de esta invención son administrados al paciente de manera tal que la concentración de fármaco sea suficiente para tratar las infecciones bacterianas. La composición farmacéutica que contiene el compuesto es administrada a una dosis por vía oral entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg, tomados una o varias veces al día, de una manera acorde con el estado del paciente. Preferentemente, la dosis por vía oral se situará en aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg, aunque la dosis puede ser modificada dependiendo de la edad, peso corporal y síntomas del paciente. Para la terapia aguda se prefiere la administración por vía parenteral. Una infusión intravenosa del compuesto de fórmula (I) en solución acuosa de dextrosa al 5% o en solución salina normal, o una formulación similar con excipientes adecuados, es muy eficaz, aunque también es útil una inyección en embolada intramuscular. El nivel y el método exactos mediante los cuales se administran los compuestos es determinado con facilidad por un especialista en la técnica.
Los compuestos pueden ser probados en uno de varios ensayos biológicos, a fin de determinar la concentración de compuesto requerida para manifestar un efecto farmacológico determinado.
Clonación de Fab I de S. aureus
El gen fabI fue clonado a partir del ADN cromosómico de la cepa WCUH29 de S. aureus, utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (Polymerase Chain Reaction, PCR). La multiplicación se llevó a cabo utilizando ADN-polimerasa Taq (BRL) y los siguientes cebadores: 5'-CGCCTCGAGATGTTAAATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3' y 5'-CGCGGATCCAATCAAGTCAGGTTGAAATATCCA-3' (se han subrayado los sitios XhoI y BamHI). El fragmento resultante fue digerido a continuación con XhoI y con BamHI, y fue ligado al vector de expresión pET-16b digerido con XhoI y con BamHI (Novagen), produciendo pET-His_{10}-fabI. La secuencia del gen fabI fue confirmada mediante secuenciación cíclica automatizada, utilizando una máquina Applied Biosystems modelo 377. La versión no marcada de pET-fabI fue construida digiriendo pETHis_{10}-fabI con NcoI y NdeI, para eliminar un fragmento de 97 pares de bases que codificaba la marca His 10, el factor de escisión Xa, y los 8 primeros aminoácidos de FabI, y reemplazándolo por un enlazador que codificaba los 8 primeros aminoácidos de FabI más un resto de glicina entre la metionina iniciadora y la lisina en la posición 2. Se denominó a este plásmido pET-fabI. El enlazador fue preparado hibridando los dos siguientes oligonucleótidos: 5'-CATGGGCTTAAATCTTGAAAACAAAACA-3' y 5'-TATGTTTTGTTTT
CAAGATTTAAGCC-3'. La secuencia de enlazador en pET-fabI fue confirmada mediante secuenciación tipo dideoxi. Para la evaluación de los compuestos sólo se utilizó FabI nativa. Para conseguir la sobreproducción de FabI nativa, se transformó el plásmido pET-fabI en células BL21(DE3) (Novagen), para formar la cepa BL21(DE3):pET-fabI.
Purificación de Fab I de S. aureus
La Fab I de S. aureus fue expresada como proteína soluble hasta 10% de la proteína celular total, recuperándose 400 g de células de una fermentación de 15 litros en medio de triptona-fosfato. Se lisaron las células y se centrifugó la muestra. Se filtró el sobrenadante resultante, y se purificó utilizando tres columnas de cromatografía consecutivas: de intercambio iónico (Sourse 15Q), de afinidad a colorante (Sepharose azul), y de exclusión por tamaño (Superose 12). Después de cada columna se reunieron las fracciones que contenían FabI, se concentraron, y se analizaron en cuanto a pureza y actividad biológica.
Clonación/Expresión de Fab I de Haemophilus influenzae
El gen de FabI fue multiplicado mediante PCR a partir de ADN genómico de Haemophilus influenzae (Q1). Los cebadores oligonucleotídicos fueron diseñados con sitios de restricción únicos tanto en el extremo N' como en el extremo C' del gen, para permitir una subclonación eficaz en el vector de expresión pPROLar.
Cebador directo
KpnI
5' GCGGTACCCATGCGCTTGGTTTTCTTAGAAATATTG '3
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Cebador inverso
NotI
5' GCGGCCGCTTATTCTTCGCCTAATTCGCCCATTGC '3
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La multiplicación mediante PCR fue realizada utilizando ADN-polimerasa Pfu Turbo, siguiendo las instrucciones del fabricante (Stratagene). Se emplearon las siguientes condiciones de ciclo: 95ºC durante 3 minutos, seguido de 30 ciclos de 94ºC 1 minuto, 55ºC 1 minuto, y 72ºC 3 minutos. Se realizó una extensión final a 72ºC durante 5 minutos. Los productos de PCR que tenían el tamaño esperado para la FabI de Haemophilus influenzae fueron clonados en el vector de clonación PCR TOPO TA 2.1, siguiendo las instrucciones del fabricante (Invitrogen). La fidelidad del presunto gen de FabI de Haemophilus influenzae multiplicado mediante PCR fue confirmada mediante la determinación de la secuencia de ADN de ambas cadenas utilizando un aparato secuenciador automático de ADN modelo ABI 377 (Applied Biosystems). Se digirió pPROLar con endonucleasas de restricción KpnI y NotI, empleando las condiciones recomendadas por el fabricante (New England Biolabs). La purificación del plásmido lineal se consiguió utilizando la purificación mediante gel de agarosa y el equipo de purificación en gel Qia-quick, siguiendo el protocolo proporcionado por el fabricante (Qiagen). El gen de FabI de Haemophilus influenzae fue escindido del TOPO TA 2.1 mediante digestión con endonucleasas de restricción KpnI y NotI, y fue purificado de la manera que se ha indicado antes. Las posteriores ligaciones fragmento/vector fueron realizadas utilizando ADN-ligasa T4, en las condiciones proporcionadas por el fabricante (Promega).
Las transformaciones en células competentes de E. coli TOP 10 se realizaron siguiendo el protocolo proporcionado por el fabricante (Invitrogen). La verificación de los clones resultantes se llevó a cabo empleando PCR de colonias y digestión mediante endonucleasas de restricción. Los clones positivos fueron transformados después en la cepa de expresión E. coli DH5\cdotPRO, que expresa AraC además del represor lac.
A continuación se evaluaron en cuanto a expresión clones posteriores, a pequeña escala, empleando las condiciones recomendadas por el fabricante (Clontech). Los análisis de expresión revelaron bandas de proteína sobre-expresada del tamaño correcto para FabI de Haemophilus influenzae, claramente visibles mediante SDS-PAGE. La identidad de la proteína fue confirmada adicionalmente mediante la determinación de la huella dactilar de masa peptídica. Análisis adicionales mediante determinación de la secuencia de aminoácidos N-terminales de la proteína purificada revelaron que el extremo N-terminal comienza 35 restos más abajo del presunto codón de iniciación. El análisis de la secuencia de ADN subrayó también la presencia de un sitio de fijación ribosómico aguas arriba y con el espaciado correcto desde el nuevo codón de iniciación. Estos hallazgos concuerdan perfectamente con la FabI de E. coli, y la proteína tiene ahora un tamaño similar al de otras FabIs. La construcción de sobre-expresión logró utilizar el sitio de fijación ribosómico correcto y comenzar en la ATG correcta, para proporcionar la proteína correcta.
Purificación de Fab I de H. influenzae
Se cultivó hasta una densidad óptica DO600 de 0,6 un litro de células que contenían la construcción de expresión de Fab I de H. influenzae. Se indujo la expresión tal como se ha descrito antes, se cultivaron las células durante 3 horas más, y después se cosecharon. Se resuspendió el pellet de células en 10 ml de Tris 50 mM pH 7,5, PMSF 1 mM, benzamidina 1 mM, DTT 1 mM (tampón A), y se lisó mediante ultrasonidos. Los restos celulares fueron eliminados por centrifugación. Se cargó el sobrenadante en una columna Hi-load Q (16/10) (Pharmacia) equilibrada en tampón A. La proteína fue eluida mediante un gradiente de 200 ml de 0-100% de tampón B, siendo el tampón B tampón A + KCl 1 M. Las fracciones que contenían FabI fueron identificadas mediante SDS PAGE y por su actividad de FabI, y fueron combinadas.
Se añadió sulfato amónico 1,5 M a las fracciones combinadas, y se cargó el conjunto en una columna Hi-load Phenyl-Sepharose (16/10) (Pharmacia) equilibrada en Tris 50 mM pH 7,5, PMSF 1 mM, benzamidina 1 mM, DTT 1 mM, sulfato amónico 1,5 M. Las proteínas fueron eluidas con un gradiente de sulfato amónico (1,5 M a 0 M) a lo largo de 200 ml. Se identificaron de la misma manera que antes las fracciones que contenían FabI, y se combinaron. Se cambió el tampón de las fracciones combinadas a Tris 100 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, y después se añadió glicerol hasta 50%. La proteína fue conservada a -20ºC. La identidad de la proteína fue confirmada mediante determinación de la secuencia N-terminal y mediante espectrometría de masas MALDI.
Clonación de Fab I de E. coli
Se multiplicó mediante PCR un fragmento de PCR con el tamaño correcto para la Fab I de E. coli, procedente de ADN cromosómico de E. coli, se subclonó en el vector de clonación TOPO TA, y se verificó mediante análisis de PCR de colonias + análisis mediante endonucleasas de restricción. El fragmento de PCR de Fab I de E. coli presunto fue subclonado en el vector de expresión pBluePet. El clon de fabI fue transformado en la cepa BL21(DE3) de E. coli. Los estudios de expresión a pequeña escala mostraron una banda de proteína sobreexpresada con el peso molecular correcto (\sim28 KDa) para la Fab I de E. coli, claramente visible tras la tinción Coomassie de geles de SDS PAGE. La determinación de la secuencia de ADN de las construcciones de expresión de Fab I de E. coli mostró que no se evidenciaban errores. La determinación de la secuencia de aminoácidos N-terminal ha confirmado que la banda de proteína sobre-expresada era Fab I de E. coli.
Purificación de Fab I de E. coli
La Fab I de E. coli fue expresada como proteína soluble hasta 15% de la proteína total de la célula, recogiéndose 120 g de células de una fermentación de 3 litros en matraces agitados por sacudidas, en caldo de cultivo Terrific modificado. Se lisaron las células y se centrifugó la muestra. Se filtró el sobrenadante resultante, y se purificó mediante el empleo de tres columnas de cromatografía consecutivas: de intercambio iónico (Sourse 15Q), de afinidad a colorante (Sepharose azul), y de exclusión por tamaño (Superose 12). Después de cada columna se reunieron las fracciones que contenían FabI, se concentraron, y se analizaron en cuanto a pureza y actividad biológica.
Ensayo de inhibición de enzima FabI de S. aureus (NADH)
Los ensayos se realizaron en placas de microvaloración de 96 pocillos, de área mitad. Los compuestos fueron evaluados en mezclas de ensayo de 50 \mul que contenían NaADA 100 mM, pH 6,5 (ADA = ácido N-[2-acetamido]-2-iminodiacético), glicerol al 4%, crotonoíl-CoA 0,25 mM, NADH 1 mM, y una dilución adecuada de FabI de S. aureus. Las concentraciones de inhibidor se hicieron variar típicamente en el intervalo de 0,01-10 \muM. Se controló el consumo de NADH durante 20 minutos a 30ºC, siguiendo el cambio de absorbancia a 340 nm. Las velocidades iniciales fueron estimadas a partir de un ajuste exponencial de las curvas de progreso no lineal, representado por la pendiente de la tangente en el punto t = 0 minutos. Las concentraciones inhibidoras CI_{50} fueron estimadas a partir de un ajuste de las velocidades iniciales a un modelo estándar de 4 parámetros, y se expresan típicamente como media \pm desviación típica de determinaciones por duplicado. Como testigo positivo se introdujo en todos los ensayos triclosán, un agente antibacteriano comercial e inhibidor de FabI. Los compuestos de la invención tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 5,0 \muM a aproximadamente 0,05 \muM.
Ensayo de inhibición de enzima FabI de S. aureus (NADPH)
Los ensayos se realizaron en placas de microvaloración de 96 pocillos, de área mitad. Los compuestos fueron evaluados en mezclas de ensayo de 150 \mul que contenían NaADA 100 mM, pH 6,5 (ADA = ácido N-[2-acetamido]-2-iminodiacético), glicerol al 4%, crotonoíl-CoA 0,25 mM, NADPH 50 \muM, y una dilución adecuada de FabI de S. aureus. Las concentraciones de inhibidor se hicieron variar típicamente en el intervalo de 0,01-10 \muM. Se controló el consumo de NADPH durante 20 minutos a 30ºC, siguiendo el cambio de absorbancia a 340 nm. Las velocidades iniciales fueron estimadas a partir de un ajuste exponencial de las curvas de progreso no lineal, representadas por la pendiente de la tangente en el punto t = 0 minutos. Las CI_{50} fueron estimadas a partir de un ajuste de las velocidades iniciales a un modelo estándar de 4 parámetros, y se expresan típicamente como media \pm desviación típica de determinaciones por duplicado. Como testigo positivo se introdujo en todos los ensayos triclosán, un agente antibacteriano comercial e inhibidor de FabI.
Ensayo de inhibición de enzima FabI de H. Influenzae
Los ensayos se realizaron en placas de microvaloración de 96 pocillos, de área mitad. Los compuestos fueron evaluados en mezclas de ensayo de 150 \mul que contenían MES 100 mM, dietanolamina 51 mM, trietanolamina 51 mM, pH 6,5 (MES = = ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico) glicerol al 4%, crotonoíl-ACP 25 \muM, NADH 50 \muM, y una dilución adecuada de FabI de H. influenzae (aproximadamente 20 nM). Las concentraciones de inhibidor se hicieron variar típicamente en el intervalo de 0,01-10 \muM. Se controló el consumo de NADH durante 20 minutos a 30ºC, siguiendo el cambio de absorbancia a 340 nm. Las velocidades iniciales fueron estimadas a partir de un ajuste exponencial de las curvas de progreso no lineal. Las CI_{50} fueron estimadas a partir de un ajuste de las velocidades iniciales a un modelo estándar de 4 parámetros, y se expresan típicamente como media \pm desviación típica de determinaciones por duplicado. La Ki aparente se calcula suponiendo que la inhibición es competitiva con crotonoíl-ACP. Como testigo positivo se introdujo en todos los ensayos un compuesto en desarrollo patentado.
Ensayo de inhibición de enzima FabI de E. coli
Los ensayos se realizaron en placas de microvaloración de 96 pocillos, de área mitad. Los compuestos fueron evaluados en mezclas de ensayo de 150 \mul que contenían NaADA 100 mM, pH 6,5 (ADA = ácido N-[2-acetamido]-2-iminodiacético), glicerol al 4%, crotonoíl-CoA 0,25 mM, NADH 50 \muM, y una dilución adecuada de FabI de E. coli. Las concentraciones de inhibidor se hicieron variar típicamente en el intervalo de 0,01-10 \muM. Se controló el consumo de NADH durante 20 minutos a 30ºC, siguiendo el cambio de absorbancia a 340 nm. Las velocidades iniciales fueron estimadas a partir de un ajuste exponencial de las curvas de progreso no lineal, representadas por la pendiente de la tangente en el punto t = 0 minutos. Las concentraciones inhibidoras CI_{50} fueron estimadas a partir de un ajuste de las velocidades iniciales a un modelo estándar de 4 parámetros, y se expresan típicamente como media \pm desviación típica de determinaciones por duplicado. Como testigo positivo se introdujo en todos los ensayos triclosán, un agente antibacteriano comercial e inhibidor de FabI. Los compuestos de la invención tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 100,0 \muM a aproximadamente 0,05 \muM.
Preparación y purificación de crotonoíl-ACP
Las reacciones contenían apo-ACP de E. coli 5 mg/ml, crotonoíl-CoA (Fluka) 0,8 mM, MgCl_{2} 10 mM, y ACP-sintasa de S. pneumoniae 30 \muM en NaHEPES 50 mM, pH 7,5. Se mezcló suavemente la mezcla en un agitador magnético a 23ºC durante 2 horas, y se terminó la reacción añadiendo EDTA 15 mM. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de 0,2 micrómetros (Millipore), y se aplicó a una columna MonoQ (Pharmacia) equilibrada con Tris-HCl 20 mM, pH 7,5. Se lavó la columna con tampón hasta que se hubo eliminado todo el material no adherente (observado mediante detección por UV), y se eluyó la crotonoíl-ACP con un gradiente lineal de NaCl 0 a
400 mM.
Ensayo de inhibición de enzima FabI de S. aureus empleando crotonoíl-ACP
Los ensayos se realizaron en placas de microvaloración de 96 pocillos, de área mitad. Los compuestos fueron evaluados en mezclas de ensayo de 150 \mul que contenían NaADA 100 mM, pH 6,5 (ADA = ácido N-[2-acetamido]-2-iminodiacético), glicerol al 4%, crotonoíl-ACP 25 \muM, NADPH 50 \muM, y una dilución adecuada de FabI de S. aureus (aproximadamente 20 nM). Las concentraciones de inhibidor se hicieron variar típicamente en el intervalo de 0,01-10 \muM. Se controló el consumo de NADPH durante 20 minutos a 30ºC, siguiendo el cambio de absorbancia a 340 nm. Las velocidades iniciales fueron estimadas a partir de un ajuste lineal de las curvas de progreso. Las concentraciones inhibidoras CI_{50} fueron estimadas a partir de un ajuste de las velocidades iniciales a un modelo estándar de 4 parámetros (Ecuación 1), y se expresan típicamente como media \pm desviación típica de determinaciones por duplicado. Los compuestos de la invención tienen valores de CI_{50} en este ensayo de aproximadamente 100,0 \muM a aproximadamente 0,04 \muM. La Ki aparente se calcula a partir de la Ecuación 2, suponiendo que la inhibición es competitiva con crotonoíl-ACP.
Ecuación 1v = intervalo/(1 + [I]/CI50)s + fondo
Ecuación 2Ki(aparente) = CI50/(1+[S]/Ks)
Ensayo de actividad antimicrobiana
La actividad antimicrobiana contra células enteras fue determinada mediante microdilución en caldo de cultivo, empleando el procedimiento recomendado por el Comité nacional estadounidense de normas para laboratorios clínicos (National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS), documento M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that grow Aerobically". Los compuestos fueron ensayados a diluciones mitad en serie que abarcaban desde 0,06 a 64 \mug/ml. Los organismos de prueba fueron seleccionados de las siguientes cepas de laboratorio: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae ERY2, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N 1387, Enterococcus faecalis 1, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella Catarrhalis 1502, Escherichia coli 7623 AcrABEFD+, Escherichia coli 120 AcrAB-, Escherichia coli MG1655, Escherichia coli MG1658. La concentración inhibidora mínima (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) fue determinada como la concentración mínima de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Para ayudar a determinar el punto final de MIC se utilizó un lector de espejo.
Un especialista en la técnica consideraría cualquier compuesto con una MIC inferior a 256 \mug/ml como un compuesto potencial para el desarrollo. Preferentemente, los compuestos utilizados en los ensayos antimicrobiológicos de la presente invención tienen un valor de MIC inferior a 128 \mug/ml. Muy preferentemente, estos compuestos tienen un valor de MIC inferior a 64 \mug/ml.
Los ejemplos que vienen a continuación no están destinados en modo alguno a limitar el alcance de esta invención, sino que se ofrecen para ilustrar la preparación y el empleo de los compuestos de esta invención. Para un especialista en la técnica serán evidentes muchas otras realizaciones.
Ejemplos General
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H NMR) fueron registrados a 300 MHz o a 400 MHz, y los desplazamientos químicos están indicados en partes por millón (\delta) a campo abajo desde el patrón interno tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas de los datos de NMR son las siguientes: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente. J indica la constante de acoplamiento NMR, medida en hercios. CDCl_{3} es deuteriocloroformo, DMSO-d_{6} es hexadeuteriodimetilsulfóxido, y CD_{3}OD es tetradeuteriometanol. Los espectros de masas fueron obtenidos empleando técnicas de ionización mediante electropulverización (electrospray, ES). Los análisis elementales fueron realizados por Quantitative Technologies, Inc., Whitehouse, NJ, EE.UU. Los puntos de fusión han sido medidos en un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover, y están sin corregir. Todas las temperaturas están indicadas en grados centígrados. Para la cromatografía en capa fina se utilizaron placas de gel de sílice Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254. La cromatografía relámpago se realizó sobre gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). La HPLC analítica se realizó en sistemas de cromatografía Beckman. La HPLC preparativa se realizó mediante sistemas de cromatografía Gilson. La abreviatura ODS se refiere al soporte cromatográfico de gel de sílice derivatizado con octadecilsililo. YMC ODS-AQ® es un soporte cromatográfico, y es una marca registrada de YMC Co., Ltd., Kyoto, Japón. PRP1® es un soporte cromatográfico polímero (estireno-divinilbenceno), y es una marca registrada de Hamilton Co., Reno, Nevada, EE.UU. Celite® es un coadyuvante de filtración compuesto por sílice de diatomeas lavada con ácido, y es una marca registrada de Manville Corp., Denver, Colorado, EE.UU.
Preparación 1 Preparación de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (Método A) a) (E)-3-(6-Aminopiridin-3-il)acrilato de bencilo
Se calentó a reflujo durante una noche una solución de 2-amino-5-bromopiridina (2,25 g, 13,0 mmol), acrilato de bencilo (3,2 g, 19,7 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,31 g, 1,4 mmol), triorto-tolilfosfina (0,73 g, 2,4 mmol) y diisopropiletil-amina (3,5 ml, 20,0 mmol) en propionitrilo (50 ml). Se filtró a través de Celite® la mezcla de color oscuro, y se concentró el filtrado. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (1,3 g, 39%): MS (ES) m/e 255 (M+H)^{+}.
b) Ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico
Se calentó a reflujo durante una noche una solución de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de bencilo (1,3 g, 5,1 mmol) y NaOH 1,0 N en MeOH (10 ml, 10 mmol). Se concentró a vacío la solución, y se disolvió en H_{2}O el residuo. Se ajustó el pH a 6 con HCl diluido, y se recogió por filtración el precipitado sólido, que se secó para proporcionar el compuesto del título (0,6 g, 72%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 165 (M+H)^{+}.
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Preparación 2 Preparación de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (Método B) a) Ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico
Se añadió con precaución ácido acrílico (23 ml, 0,33 mol) a una solución de 2-amino-5-bromopiridina (25,92 g, 0,15 mol) y Na_{2}CO_{3} (55,64 g, 0,53 mol) en H_{2}O (600 ml). A continuación se añadió PdCl_{2} (0,53 g, 0,003 mol), y se calentó a reflujo la mezcla. Al cabo de 24 horas se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró, y se ajustó a pH 6 el filtrado con HCl acuoso. Se añadió H_{2}O adicional (0,5 litros) para mejorar la mezcladura, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se reajustó a 6 el pH, y después se recogió el sólido mediante filtración con succión. Se lavó secuencialmente la torta de filtración con H_{2}O (2 x 0,5 litros), EtOH absoluto frío (100 ml), y Et_{2}O (2 x 250 ml). El secado bajo alto vacío a temperatura elevada proporcionó el compuesto del título (15,38 g, 62%) como un sólido de color bronce: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 15,8 Hz, 1H); MS (ES) m/e 165 (M+H)^{+}.
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Preparación 3 Preparación de ácido (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)acrílico a) (E)-3-(2-Aminopirimidin-5-il)acrilato de bencilo
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1(a), pero reemplazando la 2-amino-5-bromopiridina por 5-bromo-2-aminopirimidina (1,95 g, 11,2 mmol), se preparó el compuesto del título (2,25 g, 79%) como un sólido de color anaranjado claro: MS (ES) m/e 256 (M+H)^{+}.
b) Ácido (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)acrílico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1(b), pero reemplazando el (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de bencilo por (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)acrilato de bencilo (2,93 g, 11,5 mmol), se preparó el compuesto del título (1,71 g, 90%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 166 (M+H)^{+}.
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Preparación 4 Preparación de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona a) 2-Amino-3-(hidroximetil)piridina
Se añadió en porciones ácido 2-aminonicotínico sólido (199 g, 1,44 mol), en el transcurso de 4 horas, a LiAlH_{4} 1,0 M en THF (3 litros, 3 mol), con agitación y bajo argón. Se aplicó un baño de hielo para controlar la temperatura por debajo de 30ºC. Una vez completada la adición, se calentó a reflujo la reacción durante 16 horas, después se enfrió hasta 0ºC, y se desactivó cuidadosamente mediante la adición secuencial de H_{2}O (120 ml), NaOH al 15% en H_{2}O (120 ml), y H_{2}O (350 ml). Se agitó durante 1 hora la suspensión espesa resultante, después se filtró a través de un lecho de Celite®. Se lavó con THF (1 litro) la torta de filtración, y se concentró a sequedad el filtrado, para proporcionar el compuesto del título (156 g, 87%) como un sólido céreo de color amarillo claro: MS (ES) m/e 125,1 (M+H)^{+}. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (dd, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 5,16 (t, 1H), 4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H).
b) Hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina
Se añadió gota a gota bromo (64,1 ml, 1,257 mol), en el transcurso de 1 hora, a una solución agitada de 2-amino-3-(hidroximetil)piridina (156 g, 1,257 mol) en HOAc (2,5 litros) a temperatura ambiente. Durante la adición se comenzó a formar una suspensión. Con un baño de hielo se controló la exotermia hasta 36ºC. Terminada la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró el precipitado de color amarillo, se lavó con éter, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (289 g, 81%): MS (ES) m/e 203,2 (M+H)^{+}. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSOd_{6}, base libre) \delta 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,92 (s ancho, 2H), 5,29 (s ancho, 1H), 4,30 (s, 2H).
c) Hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina
Se calentó a reflujo durante 12 horas una suspensión de hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina (289 g, 1,02 mol) en HBr acuoso al 48% (2,9 litros). Durante el calentamiento se produjo disolución completa. Se enfrió la mezcla de reacción, y se formó un precipitado cristalino. Se filtró éste, se lavó con acetato de etilo, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (305 g, 86%).
d) (\pm)-6-Bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-1,8-naftiridin-3-carboxilato de metilo
Se añadió en porciones NaH (dispersión en Nujol al 60%, 69,2 g, 1,7 mol), en el transcurso de 1,5 horas, a una solución de malonato de dimetilo (224 g, 1,7 mol) en DMF (2 litros) y THF (2 litros), agitada bajo argón y enfriada a 3ºC con un baño de hielo-acetona. Se agitó a 5ºC durante 15 minutos la solución del anión, y después se añadió en porciones, en el transcurso de 15 minutos, hidrobromuro de 2amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina (200 g, 0,56 mol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente agitando durante una noche, y después se calentó a 80ºC durante 2 horas. Después se enfrió la reacción, se filtró, y se lavó con acetato de etilo el precipitado. Después se agitó vigorosamente este sólido en 2 litros de agua, durante 15 minutos, se filtró de nuevo, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (113 g, 71%): MS (ES) m/e 286 (M+H)^{+}.
e) 6-Bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona
Se añadió NaOH 1,0 M (2,5 litros) a una suspensión de (\pm)-6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-1,8-naftiridin-3-carboxilato de metilo (170 g, 0,596 mol) en CH_{3}OH (10 litros). Se agitó la mezcla de reacción, se calentó a reflujo durante 5 horas, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se acidificó la suspensión con HCl 1,0 M (3,0 litros), y después se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió la suspensión de reacción, se filtró, se lavó con agua el sólido, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (122 g del hidrato, 90%) como un sólido de color casi blanco, pureza HPLC, 94%: MS (ES) m/e 228 (M+H)^{+}.
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Preparación 5 Preparación de 6-bromo-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona a) 2-Amino-5-bromo-3-(metilaminometil)piridina
Se calentó a reflujo durante 12 horas una solución de 2amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina (5,00 g, 24,6 mmol), de la Preparación 4(b), en HBr acuoso al 48% (50 ml). Se concentró la solución, y se utilizó tolueno para eliminar mediante destilación azeotrópica el H_{2}O residual. Se dejó bajo alto vacío durante una noche el sólido de color pardo claro resultante, y se utilizó directamente.
En un frasco de presión se agitó a temperatura ambiente, durante una noche, una solución de la sal de hidrobromuro de 2-amino-3-(bromometil)-5-bromopiridina (preparada arriba) en metilamina acuosa al 40% (50 ml) y THF (50 ml). Se concentró la solución de reacción, y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron con H_{2}O las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (4,25 g, 80% como un aceite amarillo: MS (ES) m/e 217 (M+H)^{+}.
b) 6-Bromo-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,9 g, 11,5 mmol) a una solución de 2-amino-5-bromo-3-(metilaminometil)piridina (2,0 g, 9,3 mmol) en dicloroetano (50 ml). Se calentó la reacción a 50ºC durante una noche, y se concentró. Se purificó en gel de sílice (CHCl_{3}/CH_{3}OH 9:1 que contenía 5% de NH_{4}OH) el residuo, para proporcionar el compuesto del título (1,72 g, 77%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 243 (M+H)^{+}.
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Preparación 6 Preparación de ácido (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrílico a) 5-Bromo-2,3-diaminopiridina
Se añadió SnCl_{2} hidrato (9,3 g, 41,3 mmol) a una suspensión de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (2,0 g, 9,17 mmol) en EtOH absoluto (50 ml), y después se calentó a reflujo la mezcla. Al cabo de 3 horas se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se concentró. Se tomó el residuo en NaOH 2,0 M, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Se secaron (MgSO_{4}) las capas orgánicas combinadas, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,69 g, 98%), que era suficientemente puro para ser utilizado en el paso siguiente: MS (ES) m/e 188/190 (M+H)^{+}.
b) 6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se tomó 5-bromo-2,3-diaminopiridina (1,69 g, 8,99 mmol) en ácido fórmico del 96% (50 ml), y se calentó a reflujo. Al cabo de 18 horas se enfrió hasta la temperatura ambiente la mezcla, y se concentró. Se tomó en H_{2}O el residuo, y con NaOH 2,0 M se ajustó el pH a 7. Mediante filtración se recogió el compuesto del título (1,54 g, 87%) como un sólido, se lavó con H_{2}O, y se secó bajo vacío: MS (ES) m/e 198/200 (M+H)^{+}.
c)6-Bromo-4-tritil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se añadió Et_{3}N (1,3 ml, 9,09 mmol), y después cloruro de tritilo (2,03 g, 7,27 mmol), a temperatura ambiente, a una suspensión de 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,2 g, 6,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Al cabo de 72 horas se lavó la mezcla con H_{2}O (2 veces) y con salmuera, después se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. Este se utilizó directamente en el paso siguiente.
d) (E)-3-(4-Tritil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrilato de bencilo
Se desgasificó (3 veces N_{2}/vacío) una solución de 6-bromo-4-tritil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (del paso a) (6,06 mmol), acrilato de bencilo (1,18 g, 7,27 mmol), Pd(OAc)_{2} (67 mg, 0,30 mmol), P(o-tolilo)_{3} (183 mg, 0,6 mmol), e (iPr)_{2}NEt (2,64 ml, 15,15 mmol) en propionitrilo (30 ml), y después se calentó a reflujo. Al cabo de 4 horas se enfrió hasta temperatura ambiente la mezcla, y se concentró. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOAc al 30% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (1,75 g, 55% en los dos pasos) como una espuma de color casi blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,42-7,11 (m, 20H), 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H).
e) Ácido (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrílico
Se disolvió (E)-3-(4-tritil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrilato de bencilo (1,75 g, 3,35 mmol) en HCl 4 N en dioxano (20 ml). Al cabo de 1 hora se concentró la mezcla. Se recogió el residuo en MeOH/H_{2}O 1:1 (15 ml). Se añadió NaOH 2,0 N (15 ml, 15 mmol), y se calentó a reflujo la mezcla. Se enfrió hasta la temperatura ambiente la mezcla, y se concentró hasta aproximadamente 1/3 del volumen. Utilizando HCl al 10% se ajustó a pH 4 la mezcla. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con H_{2}O, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (329 mg, 52% en los dos pasos) como un sólido blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,10 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
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Preparación 7 Preparación de ácido (E)-3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)acrílico a) 3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina
Se añadió lentamente, a 0ºC, una solución de LiAlH_{4} en THF (1,0 M, 26,6 ml, 26,6 mmol) a una suspensión de 2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-ona (2,0 g, 13,3 mmol) en THF seco (40 ml). Al cabo de 1 hora se desactivó la mezcla con NaOH 2,0 M hasta que se formó un sólido. Se secó (MgSO_{4}) la mezcla, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,44 g, 79%) como un sólido blanco, que era suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso: MS (ES) m/e 137 (M+H)^{+}.
b) 4-(t-Butoxicarbonil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina
Se añadió gota a gota, a 0ºC, una solución de LiHMDS en THF (1,0 M, 12,7 ml, 12,7 mmol), a una solución de 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (1,44 g, 10,6 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (2,78 g, 12,7 mmol) en THF seco (50 ml). Al cabo de 30 minutos se desactivó la mezcla con NH_{4}Cl saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Se secaron (MgSO_{4}) las capas orgánicas combinadas, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOAc al 40% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (2,0 g, 80%) como un aceite transparente: MS (ES) m/e 237 (M+H)^{+}.
c) 4-(t-Butoxicarbonil)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina
Se añadió gota a gota, a 0ºC, Br_{2} (0,53 ml, 10,2 mmol) a una solución de 4-(t-butoxicarbonil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (2,0 g, 8,46 mmol) en MeOH (40 ml). Al cabo de 1 hora se concentró la mezcla. Se tomó el residuo en Et_{2}O/hexanos 1:1, y se filtró. Se concentró bajo presión reducida el filtrado, para proporcionar el compuesto del título (1,27 g, 48%) como un aceite que solidificó bajo vacío: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
d) Ácido (E)-3-[4-(t-butoxicarbonil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)acrílico
Se desgasificó (3 veces N_{2}/vacío) una solución de 4-(t-butoxicarbonil)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (1,27 g, 4,03 mmol), acrilato de bencilo (785 mg, 4,84 mmol), Pd(OAc)_{2} (45 mg, 0,20 mmol), P(o-tolilo)_{3} (122 mg, 0,4 mmol), e (iPr)_{2}NEt (1,76 ml, 10,1 mmol) en propionitrilo (20 ml), y después se calentó a reflujo. Al cabo de 18 horas se enfrió hasta temperatura ambiente la mezcla, y se concentró. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOAc al 25% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (1,17 g, 73%) como un aceite amarillo: MS (ES) m/e 397 (M+H)^{+}.
e) Ácido (E)-3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)acrílico
Se disolvió ácido (E)-3-[4-(t-butoxicarbonil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)acrílico (1,17 g, 2,95 mmol) en HCl 4 N en dioxano (15 ml). Al cabo de 72 horas se concentró la mezcla. Se recogió el residuo en MeOH/H_{2}O 1:1 (20 ml). Se añadió LiOH 1,0 N (15 ml, 15 mmol), y se calentó a reflujo la mezcla. Tras 18 horas se enfrió a temperatura ambiente la mezcla, y se concentró hasta aproximadamente 1/3 del volumen. Utilizando HCl al 10% se ajustó a pH 6 la mezcla. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con H_{2}O, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (315 mg, 52% en los dos pasos): MS (ES) m/e 207 (M+H)^{+}.
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Preparación 8 Preparación de 5-bromo-2,2'-dipiridilamina
A una solución agitada de 2,5-dibromopiridina (2,4 g, 10,1 mmol) en tolueno seco (75 ml) se añadió 2-aminopiridina (1,0 g, 10,6 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (183 mg, 0,2 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (165 mg, 0,4 mmol) y t-butóxido de sodio (1,35 g, 14 mmol). Se purgó con Ar la reacción, y después se calentó, con agitación, a 70ºC. Al cabo de 4 horas se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente, se tomó en Et_{2}O (200 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró hasta sequedad. El residuo que quedó fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice ((5% de NH_{4}OH en MeOH) al 0,5% en CHCl_{3}), se trituró con hexano, y se secó bajo vacío para proporcionar el producto del título (1,31 g, 52%) como un sólido de color amarillo claro: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (t, 1H); MS (ES) m/e 250,0 (M+H)^{+}.
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Preparación 9 Preparación de 1-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol a) 1-Metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se lavó con hexanos NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 8,02 g, 200,49 mmol), y después se suspendió en DMF seca (530 ml). Se añadió en porciones indol-2-carboxilato de etilo sólido (25,29 g, 133,66 mmol), en el transcurso de 510 minutos, permitiendo que remitiese el desprendimiento de gas entre las adiciones. Cuando se hubo completado la adición, se agitó durante 15 minutos la mezcla amarilla, y después se añadió de una vez yoduro de metilo (42 ml, 668,3 mmol). La reacción fue exotérmica, y la temperatura interior se elevó hasta 40-45ºC. Tras 1 hora, se desactivó la reacción con NH_{4}Cl al 10% (100 ml), y se concentró en rotavapor (alto vacío). Se distribuyó el residuo entre Et_{2}O (500 ml) y H_{2}O (100 ml), y se separaron las capas. Se lavó con H_{2}O (100 ml) la capa de Et_{2}O, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para proporcionar el compuesto del título (27,10 g, cuantitativo) como un sólido de color amarillo claro. Este sólido se utilizó sin más purificación: TLC (EtOAc al 10% en hexanos)
Rf = 0,39.
b) N,1-Dimetil-1H-indol-2-carboxamida
Se agitó a temperatura ambiente una suspensión de 1-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (27,10 g, 133,34 mmol) en CH_{3}NH_{2} acuosa al 40% (300 ml) y MeOH (30 ml). Un sólido tendía a subir gradualmente por las paredes del matraz, y era enviado abajo periódicamente mediante lavados con MeOH. Se cerró herméticamente el matraz para mantener el material dentro del mismo. A medida que progresaba la reacción, el sólido se disolvió, pero eventualmente comenzó a precipitar el producto. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 5 días, y después se concentró para eliminar aproximadamente 200 ml del disolvente. Se diluyó con H_{2}O (300 ml) el residuo que había quedado, se recogió el sólido mediante filtración con succión, y se lavó con H_{2}O. El secado a 5060ºC bajo alto vacío proporcionó el compuesto del título (23,45 g, 93%) como un sólido de color ligeramente amarillo: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,43 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,10-6,30 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,01 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
c) 1-Metil-2-(metilaminometil)-1H-indol
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 litros de capacidad y tres bocas, equipado con agitación superior, con N,1-dimetil-1H-indol-2-carboxamida (23,45 g, 124,58 mmol) y THF anhidro (170 ml). Se agitó la solución mientras se añadía, por medio de una jeringa, una solución de LiAlH_{4} en THF (1,0 M, 250 ml, 250 mmol). Se produjo desprendimiento de gas durante la adición de los primeros 50 ml de solución de LiAlH_{4}. Cuando se hubo completado la adición, se calentó hasta reflujo suave la solución de color amarillo claro resultante. Al cabo de 23 horas se enfrió en hielo la reacción, y se desactivó mediante la adición secuencial, gota a gota, de H_{2}O (9,5 ml), NaOH al 15% (9,5 ml), y H_{2}O (28,5 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos, después se filtró a través de un lecho de Celite®, y se lavó con abundante THF la torta de filtración. Se concentró el filtrado, y se sometió el residuo a cromatografía relámpago (MeOH al 10% en CHCl_{3}, que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado). Se obtuvo el compuesto del título (20,17 g, 93%) como un aceite de color amarillo claro: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02-7,35 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
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Preparación 10 Preparación de 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
Método A
a) 1-Metil-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Se añadió en porciones NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 8,56 g, 214,0 mmol), permitiendo el desprendimiento de gas, a una solución de 1H-indol-3-carboxilato de metilo (25,00 g, 142,7 mmol) en DMF (350 ml) a 0ºC. Cuando se hubo completado la adición de NaH, se añadió, a 0ºC, yoduro de metilo (44,4 ml, 713,5 mmol). Se agitó la reacción a 0ºC durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó con agua la reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron sobre K_{2}CO_{3} los extractos combinados, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (26,00 g, 96%) como un sólido de color anaranjado: MS (ES) m/e 190 (M+H)^{+}.
b) N,1-Dimetil-1H-indol-3-carboxamida
Se agitó a temperatura ambiente una suspensión de 1-metil-1H-indol-3-carboxilato de metilo (4,30 g, 22,74 mmol) en CH_{3}NH_{2} acuosa al 40% (400 ml). Se cerró herméticamente el matraz para mantener el material dentro del mismo. A medida que progresaba la reacción, comenzó a precipitar el producto. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 días, y después se concentró para eliminar aproximadamente 200 ml del disolvente. Se diluyó con H_{2}O (500 ml) el residuo que había quedado, se recogió el sólido mediante filtración con succión, y se lavó con H_{2}O. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (2,4 g, 56%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 189 (M+H)^{+}.
c) 1-Metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
Por medio de una jeringa se añadió lentamente una solución de LiAlH_{4} en THF (1,0 M, 5,20 ml, 5,2 mmol), a una solución de N,1-dimetil-1H-indol-3-carboxamida (0,50 g, 2,6 mmol) en THF anhidro (15 ml). Se produjo desprendimiento de gas durante la adición de los primeros 2 ml de solución de LiAlH_{4}. Cuando se hubo completado la adición, se calentó hasta reflujo suave la solución de color amarillo claro resultante. Al cabo de 23 horas se enfrió en hielo la reacción, y se desactivó mediante la adición secuencial, gota a gota, de H_{2}O (0,5 ml), NaOH 1,0 N (0,5 ml), y H_{2}O (0,5 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos, después se filtró a través de un lecho de Celite®, y se lavó con abundante THF la torta de filtración. Se concentró el filtrado, y se sometió el residuo a cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CHCl_{3}, que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado) para proporcionar el compuesto del título (0,30 g, 67%) como un aceite de color amarillo claro: MS (ES) m/e 175 (M+H)^{+}.
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Preparación 11 Preparación de 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
Método B
A una solución de 1-metilindol-3-carboxaldehído (10,0 g, 62,8 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió una solución 2,0 M de CH_{3}NH_{2} en MeOH (126 ml, 252,0 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se concentró hasta un aceite de color amarillo claro. Se disolvió en EtOH (300 ml) este aceite, y se añadió NaBH_{4} (2,38 g, 62,8 mmol). Tras 2 horas se concentró la reacción hasta una suspensión, y se disolvió en NaOH 1,0 N (75 ml). Se extrajo con Et_{2}O (2 x 200 ml) la solución acuosa, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fracciones orgánicas combinadas, y se concentraron. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH 9:1 que contenía 5% de NH_{4}OH) y el secado bajo alto vacío proporcionaron el compuesto del título (10,1 g, 92%) como un aceite de color ligeramente amarillo: MS (ES) m/e 175 (M+H)^{+}.
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Preparación 12 Preparación de 2-metil-3-(metilaminometil)indol
Se añadió CH_{3}NH_{2} 2 M en MeOH (200 ml) a una solución de 2-metilindol-3-carboxaldehído (10,0 g, 62,84 mmol) en MeOH (100 ml). Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se concentró la solución de reacción hasta un aceite amarillo que solidificó bajo vacío. Se disolvió este sólido en etanol (350 ml), y se añadió NaBH_{4} (2,38 g, 62,8 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 6 horas, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (50 ml) el residuo que había quedado, y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH 9:1 que contenía 5% de NH_{4}OH) y el secado bajo alto vacío proporcionaron el compuesto del título (6,88 g, 63%) como un sólido viscoso de color ligeramente amarillo: MS (ES) m/e 175 (M+H)^{+}.
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Preparación 13 Preparación de 1,3-dimetil-2-(metilaminometil)-1H-indol a) 1,3-Dimetil-1H-indol
Se añadió en porciones NaH (dispersión al 60% en aceite, 5,0 g, 125 mmol) a una solución agitada de 3-metilindol (15,0 g, 114 mmol) en DMF seca (200 ml). Se observó desprendimiento de gas. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, y después se añadió, en una porción, yodometano (8 ml, 129 mmol). La reacción fue exotérmica, y se enfrió en un baño de hielo. Después de 16 horas a temperatura ambiente se concentró la reacción bajo vacío, y se tomó el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución con agua, y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a sequedad. La purificación mediante destilación de corto recorrido bajo vacío (punto de ebullición 88-92ºC, 0,5 mm Hg) proporcionó el compuesto del título (16,10 g, 97%) como un aceite de color amarillo claro: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
b) 1,3-Dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído
Se añadió gota a gota una solución de 1,3-dimetilindol (12,0 g, 83 mmol) en DMF seca (6,0 ml) a una solución agitada de oxicloruro de fósforo (7,0 ml, 75 mmol) en DMF (25 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se vertió sobre hielo. Se basificó la mezcla con una solución de NaOH (13,2 g, 330 mmol) en H_{2}O (44 ml), y después se extrajo con Et_{2}O (2 x 50 ml). Se lavaron con salmuera las capas orgánicas combinadas, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron bajo vacío. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (13,03 g, 91%) como un sólido de color casi blanco: LCMS (ES) m/e 174,2 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,16 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
c) 1,3-Dimetil-2-(metilaminometil)-1H-indol
Se añadió una solución 2,0 M de metilamina en metanol (150 ml, 300 mmol) y HOAc (4,3 ml, 75 mmol) a 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído (13,0 g, 75 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 horas, después se enfrió a 0ºC, y se añadió en porciones, en el transcurso de 5 minutos, cianoborohidruro de sodio (5,0 g, 80 mmol). A continuación se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas se concentró bajo vacío la reacción, y se tomó el residuo en Et_{2}O. Se lavó con NaOH 1,0 N la solución, y después con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a sequedad. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/metanol 95:5 que contenía 5% de NH_{4}OH) proporcionó el compuesto del título (7,34 g, 52%) como un aceite amarillo: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s ancho, 1H).
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Preparación 14 Preparación de 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina a) 1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 7-azaindol (2,28 g, 1,83 mmol), se preparó el compuesto del título (1,4 g, 58%) como un aceite amarillo: MS (ES) m/e 133 (M+H)^{+}.
b) 1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,7 g, 5,3 mmol), se preparó el compuesto del título (0,4 g, 47%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 161 (M+H)^{+}.
c) 1-Metil-3-(metilaminometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxaldehído (0,4 g, 2,5 mmol), se preparó el compuesto del título (0,2 g, 45%) como un aceite amarillo: MS (ES) m/e 176 (M+H)^{+}.
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Preparación 15 Preparación de 2-metil-3-(metilaminometil)benzo[b]tiofeno a) 2-Metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído
Se añadió SnCl_{4} (20 ml, 67 mmol), en el transcurso de 5 minutos, a una solución agitada de 2-metilbenzo[b]tiofeno (5,0 g, 33,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC, bajo argón. Al cabo de 15 minutos se añadió diclorometilmetiléter (3,7 ml, 41 mmol). La reacción se transformó en una suspensión de color amarillento. Se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y después se vertió en agua de hielo (200 ml). Con HCl 1,0 N (100 ml) se acidificó la mezcla acuosa, y se agitó hasta que se disolvió la suspensión. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo vacío. La purificación mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (5,83 g, 98%) como un sólido cristalino blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,38 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 2,93 (s, 3H).
b) 2-Metil-3-(metilaminometil)benzo[b]tiofeno
De acuerdo con los procedimientos de la Preparación 1, pero reemplazando el 1-metilindol-3-carboxaldehído por 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldehído (5,0 g, 28,4 mmol), se preparó el compuesto del título (4,89 g, 90%) como un aceite que solidificó en el congelador: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
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Preparación 16 Preparación de 3-(metilaminometil)-1H-indol a) 3-(Metilaminometil)-1H-indol
Se añadió una solución 2,0 M de CH_{3}NH_{2} en MeOH (51,3 ml, 102,6 mmol) a una solución de indol-3-carboxaldehído (5,4 g, 34,1 mmol) en MeOH (30 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche, y después se concentró hasta un aceite de color amarillo claro. Se disolvió en EtOH (40 ml) este aceite, y se añadió NaBH_{4} (1,3 g, 34,1 mmol). Tras 16 horas se concentró la reacción hasta una suspensión, y se disolvió en Na_{2}CO_{3} al 10% (100 ml). Se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) la solución acuosa, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fracciones orgánicas combinadas, y se concentraron. El secado bajo alto vacío proporcionó el compuesto del título (5,2 g, 94%) como un aceite de color ligeramente amarillo: MS (ES) m/e 161 (M+H)^{+}.
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Preparación 17 Preparación de 1-bencil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 3-[N-(Benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1H-indol
Se añadió N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (8,9 g, 35,7 mmol) a una solución de 3-(metilaminometil)-1H-indol (5,2 g, 32,5 mmol), de la Preparación 16, y trietilamina (5,0 ml, 65,7 mmol) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó con agua el residuo, y se extrajo con acetato de etilo la mezcla. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} los extractos combinados, y se concentraron. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (acetato de etilo al 33% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (7,0 g, 74%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 295 (M+H)^{+}.
b) 3-[N-(Benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-bencil-1H-indol
Se añadió en porciones NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,15 g, 3,8 mmol), permitiendo el desprendimiento de gas, a una solución de 3-[N-(benciloxicarbonil)-N-metil-aminometil]-1H-indol (0,7 g, 2,5 mmol) en DMF (25 ml), a 0ºC. Cuando se hubo completado la adición de NaH, se añadió bromuro de bencilo (1,2 ml, 2,5 mmol) a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la reacción con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} los extractos combinados, y se concentraron. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (acetato de etilo al 33% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,9 g, 93%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 385 (M+H)^{+}.
c) 1-Bencil-3-(metilaminometil)-1H-indol
Se añadió 3-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-bencil-1H-indol (0,9 g, 2,3 mmol) a una suspensión de catalizador de Pearlman (aproximadamente 0,30 g) en MeOH a temperatura ambiente, en un matraz Parr. Se dispuso la reacción bajo 3,5 bar de H_{2}, y se agitó durante 5 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite®, y se lavó con MeOH la torta de filtración. Se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título (0,5 g, 86%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 251 (M+H)^{+}.
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Preparación 18 Preparación de 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno a) 2,3-Dihidro-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno-8-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 2,3-dihidro-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno (J. Med. Chem. 1965, 8, 700; 0,24 g, 1,53 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo: MS (ES) m/e 186 (M+H)^{+}.
b) 2,3-Dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 2,3-dihidro-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno-8-carboxaldehído (0,17 g, 0,92 mmol) se preparó el compuesto el título (0,1 g, 54%) como un aceite amarillo: MS (ES) m/e 201 (M+H)^{+}.
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Preparación 19 Preparación de 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 1,4-Dimetil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por 4-metilindol, se preparó el compuesto del título (1,5 g, 94%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 146,2
(M+H)^{+}.
b) 1,4-Dimetil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 1,4-dimetil-1H-indol, se preparó el compuesto del título (1,8 g, 95%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 174,2
(M+H)^{+}.
c) 1,4-Dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11, pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-1-carboxaldehído por 1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto el título (1,9 g, 99%) como un aceite: MS (ES) m/e 189,0 (M+H)^{+}.
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Preparación 20 Preparación de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico a) 3,3,5-Tribromo-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
Se añadió Br_{2} (27 ml, 529,0 mmol), en el transcurso de 20 minutos, y a temperatura ambiente, a una solución de 7azaindol (5,0 g, 42,3 mmol) en H_{2}O (210 ml) y t-butanol (210 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, y se concentró hasta una suspensión acuosa. Se basificó el contenido de la reacción con NaHCO_{3} sólido, y se filtró y se lavó con H_{2}O el sólido que había quedado. Se secó bajo alto vacío la masa filtrada, para proporcionar el compuesto del título (14,0 g, 89%) como un sólido de color pardo: MS (ES) m/e 370 (M+H)^{+}.
b) 5-Bromo-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
Se añadió Zn metal a una solución agitada de 3,3,5-tribromo-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (2,0 g, 5,4 mmol) en ácido acético (50 ml) a temperatura ambiente. La reacción se hizo exotérmica, y fue enfriada mediante un baño de hielo durante los 30 minutos iniciales. Al cabo de 5 horas se filtró la reacción a través de Celite®, y se lavó con EtOAc la torta de filtración. Se concentró bajo vacío el filtrado, y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) el filtrado acuoso neutralizado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} los extractos orgánicos combinados, y se concentraron hasta un sólido. Se lavó el sólido con hexanos, y se secó bajo alto vacío para proporcionar el del título (0,36 g, 32%): MS (ES) m/e 215 (M+H)^{+}. Este fue utilizado sin más purificación.
c) (E)-3-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrilato de t-butilo
Se calentó a reflujo durante una noche una solución de 5-bromo-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (2,0 g, 9,49 mmol), acrilato de t-butilo (1,8 g, 14,1 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,32 g, 1,4 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,57 g, 1,9 mmol), y diisopropiletilamina (4,9 ml, 28,2 mmol) en propionitrilo (100 ml) y DMF (10 ml). Se filtró a través de Celite® la mezcla de color oscuro, y se concentró el filtrado. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/CH_{3}OH 9:1 que contenía 5% de NH_{4}OH) proporcionó el compuesto del título (0,80 g, 33%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 261 (M+H)^{+}.
d) Sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico
Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a una solución agitada de (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrilato de t-butilo (0,80 g, 3,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), a temperatura ambiente. Al cabo de una hora se concentró la solución de reacción, y se secó bajo vacío el residuo. Se añadió una solución de HCl (20 ml, 4 M en dioxano), y se concentró bajo vacío la mezcla. Se trituró con dietiléter el sólido que había quedado, y se filtró, proporcionando el compuesto del título (0,74 g, 33%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 205 (M+H-HCl)^{+}.
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Preparación 21 Preparación de 1-etil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 3-[N-Benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-etil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 17(b), pero reemplazando el bromuro de bencilo por yoduro de etilo (0,92 ml, 11,44 mmol), se preparó el compuesto del título (0,90 g, 98%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 323 (M+H)^{+}.
b) 1-Etil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 17(c), pero reemplazando el 3-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-bencil-1H-indol por 3-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-etil-1H-indol (0,90 g, 2,80 mmol), se preparó el compuesto del título (0,50 g, 94%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 189 (M+H)^{+}.
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Preparación 22 Preparación de 1-isopropil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 3-[N-Benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-isopropil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 17(b), pero reemplazando el bromuro de bencilo por yoduro de isopropilo (1,34 ml, 11,84 mmol), se preparó el compuesto del título (0,99 g, 99%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 337 (M+H)^{+}.
b) 1-Etil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 17(c), pero reemplazando el 3-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-bencil-1H-indol por 3-[N-benciloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-isopropil-1H-indol (0,99 g, 2,98 mmol), se preparó el compuesto del título (0,49 g, 82%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 405 (2M+H)^{+}.
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Preparación 23 Preparación de 1-acetil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 1-Acetil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 16(a), pero reemplazando el indol-3-carboxaldehído por N-acetil-3-indolcarboxaldehído (1,33 g, 7,10 mmol), se preparó el compuesto del título (1,40 g, 99%) como un aceite de color amarillo claro: MS (ES) m/e 203 (M+H)^{+}.
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Preparación 24 Preparación de N-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida a) N-(1H-Indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se añadió cloruro de acriloílo (0,33 ml, 4,10 mol) a una solución de 3-(metilaminometil)-1H-indol (0,60 g, 3,70 mmol) y Et_{3}N (1,03 ml, 7,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC. Se mantuvo la reacción a 0ºC durante diez minutos, y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró bajo vacío la reacción, y se diluyó con agua el residuo. Se extrajo con acetato de etilo la solución, y se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se obtuvo el compuesto del título (0,64 g, 80%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 215 (M+H)^{+}.
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Preparación 25 Preparación de N-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida a) N-(1-Bencil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 24(a), pero reemplazando el 3-(metilaminometil)-1H-indol por 1-bencil-3-(metilaminometil)-1H-indol (1,30 g, 5,20 mmol), se preparó el compuesto del título (1,40 g, 89%) como un sólido de color pardo: MS (ES) m/e 305 (M+H)^{+}.
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Preparación 26 Preparación de N-[1-(2-dimetilamino)-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida a) N-[1-(2-Dimetilamino)-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 25(a), pero reemplazando el 3-(metilaminometil)-1H-indol por [1-(2-dimetilamino)]-3-(metilaminometil)-1H-indol (1,00 g, 2,74 mmol), se preparó el compuesto del título (0,50 g, 79%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 463 (2M+H)^{+}.
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Preparación 27 Preparación de 3-bromo-5,6,7,9-tetrahidro-pirido[2,3-b]-azepin-8-ona a) 8-Benciliden-5,6,7,8-tetrahidroquinolina
Se añadió benzaldehído (3,59 ml, 35,30 mmol) a una solución de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (4,70 g, 35,30 mmol) en anhídrido acético (25 ml), y se calentó a reflujo la solución bajo atmósfera de nitrógeno. Después de calentar a reflujo durante una noche, se concentró bajo vacío la reacción. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOAc al 33% en hexanos) para proporcionar, tras el secado bajo vacío, el compuesto del título (4,50 g, 58%) como un sólido céreo de color amarillo, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 222 (M+H)^{+}.
b) 6,7-Dihidro-5H-quinolin-8-ona
Se hizo reaccionar con ozono, a -78ºC y durante 30 minutos, una solución de 8-benciliden-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (4,30 g, 19,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se añadió sulfuro de dimetilo (5 ml), se calentó hasta la temperatura ambiente la reacción, y se agitó durante una noche. Se concentró en vacío la mezcla, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOAc). Tras secar bajo vacío se obtuvo el compuesto el título (2,20 g, 79%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 148 (M+H)^{+}.
c) Oxima de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona
De acuerdo con el procedimiento publicado (J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251), se hizo reaccionar 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona con hidrocloruro de hidroxilamina para proporcionar el compuesto del título (2,40 g, 96%) como un sólido blanco, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 163 (M+H)^{+}.
d) O-Toluenosulfoniloxima de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona
De acuerdo con el procedimiento publicado (J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251), se hizo reaccionar oxima de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona con cloruro de p-toluenosulfonilo para proporcionar el compuesto del título (4,00 g, 85%) como un sólido blanco, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 317 (M+H)^{+}.
e) 5,6,7,9-Tetrahidro-pirido[2,3-b]azepin-8-ona
De acuerdo con el procedimiento publicado (J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251), se hizo reaccionar O-toluenosulfoniloxima de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona para proporcionar el compuesto del título (1,00 g, 50%) como un sólido blanco, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 163 (M+H)^{+}.
f) 3-Bromo-5,6,7,9-tetrahidro-pirido[2,3-b]azepin-8-ona
Se añadió una solución de bromo al 10% en CH_{2}Cl_{2} (0,57 ml, 11,1 mmol), en el transcurso de una hora, a una solución de 5,6,7,9-tetrahidro-pirido[2,3-b]azepin-8-ona (1,20 g, 7,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con Na_{2}CO_{3} al 10%, y se extrajo con EtOAc. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} los extractos orgánicos combinados, y se concentraron. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (1,00 g, 56%) como un sólido de color amarillo claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 241/243.
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Preparación 28 Preparación de 5-bromo-2-(metilaminocarbonilmetil)amino-piridina a) 5-Bromo-2-(t-butoxicarbonil)aminopiridina
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (38 g, 174 mmol) a una solución de 2-amino-5-bromopiridina (27,56 g, 159 mmol) en THF (150 ml). Se calentó gradualmente la reacción hasta llegar a reflujo. Inicialmente se observó desprendimiento vigoroso de gas, que cesó al cabo de aproximadamente 10 minutos. Tras 18 horas a reflujo, se concentró la reacción hasta sequedad. Se trituró el residuo con Et_{2}O/éter de petróleo 1:1, se filtró, y se secó bajo vacío, para proporcionar el compuesto del título (34,79 g, 80%) como un sólido blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, 1 H), 1,57 (s, 9H).
b) 5-Bromo-2-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(metoxicarbonilmetil)aminopiridina
Se añadió, en porciones y con agitación, una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (4,0 g, 1000 mmol) a una solución de 5-bromo-2-(t-butoxicarbonil)aminopiridina (25,0 g, 91,5 mmol) en DMF (400 ml). Se agitó la reacción durante 15 minutos, y después se añadió gota a gota, en el transcurso de 15 minutos, bromoacetato de metilo (15 ml, 158,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró la reacción hasta sequedad. Se tomó en EtOAc (200 ml) y H_{2}O (200 ml) el residuo que había quedado, y se filtró para eliminar el material insoluble. Se separó la fase de EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (16,56 g, 50%): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
c) 5-Bromo-2-(metoxicarbonilmetil)aminopiridina
Se añadió una solución al 50% de TFA en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 5-bromo-2-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(metoxicarbonilmetil)-aminopiridina (16,5 g, 46 mmol). Después de agitar durante 45 minutos se concentró la
reacción hasta sequedad, y se diluyó el residuo con Na_{2}CO_{3} 1,0 N (300 ml). Se extrajo con EtOAc (300 ml) la mezcla, y se lavó con salmuera la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta sequedad bajo vacío. Se obtuvo el compuesto del título (11,32 g, 100%) como un sólido blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s ancho, 1H), 4,12 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H).
d) 5-Bromo-2-(metilaminocarbonilmetil)aminopiridina
Se añadió una solución 2,0 M de metilamina en MeOH (75 ml) a 5-bromo-2-(metoxicarbonilmetil)aminopiridina (2,9 g, 12 mmol). Se agitó la reacción durante 24 horas, y después se concentró hasta sequedad. Se trituró el residuo con éter de petróleo al 10% en Et_{2}O (100 ml), y después se recogió y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (2,96 g, 100%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 244,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 29 Preparación de 2-amino-5-bromonicotinato de metilo a) 2-Aminonicotinato de metilo
Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado (20 ml, 360 mmol), en el transcurso de 5 minutos, a una suspensión de ácido 2-aminonicotínico (25 g, 181 mmol) en MeOH (400 ml), y se calentó a reflujo la mezcla; al cabo de 5 minutos se formó una solución homogénea. Tras 72 horas se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente, y se concentró bajo vacío. Se basificó con Na_{2}CO_{3} 1,0 N (500 ml) el residuo (¡desprendimiento de gas!), y se extrajo con EtOAc (500 ml). Se lavó con salmuera la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (19,6 g, 71%) como un sólido blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,30 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H).
b) 2-Amino-5-bromonicotinato de metilo
Se añadió gota a gota bromo (0,7 ml, 14 mmol) a una solución agitada de 2-aminonicotinato de metilo (2,0 g, 13 mmol) en HOAc (50 ml). Al cabo de 30 minutos se había formado una suspensión. Se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se concentró bajo vacío. Se trituró el residuo con Na_{2}CO_{3} 1,0 N (50 ml), y se recogió el sólido mediante filtración con succión. Se lavó con H_{2}O (50 ml) el sólido, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (2,95 g, 98%) como un sólido de color amarillo claro: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,40 (s ancho, 2H), 3,90 (s, 3H).
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Preparación 30 Preparación de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrílico a) (E)-3-[6-[N-(Metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilato de t-butilo
Se purgó con Ar una solución de 5-bromo-2-(metoxicarbonilmetil)aminopiridina (4,69 g, 19,1 mmol, de la Preparación 28(c)), acrilato de t-butilo (11,2 ml, 76,5 mmol), DIEA (6,7 ml, 38,5 mmol), Pd(OAc)_{2} (215 mg, 1 mmol), y P(o-tolilo)_{3} (583 mg, 2 mmol), en propionitrilo (100 ml), y después se calentó a reflujo. Al cabo de 18 horas se dejó que la reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y después se concentró hasta sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOAc al 40% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (5,21 g, 93%) como un sólido blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,21 (s ancho, 1H), 4,20 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,52 (s, 1H).
b) Sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonil-metil)amino]piridin-3-il]acrílico
Se añadió una solución de TFA al 50% en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilato de t-butilo (5,20 g, 17,8 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos, y después se concentró bajo vacío. Se tomó el residuo en HCl 4,0 N en dioxano (75 ml), se agitó durante 5 minutos, y después se concentró a sequedad bajo vacío. Se trituró con Et_{2}O/éter de petróleo 1:1 el sólido que había quedado, se filtró y se secó bajo vacío, para proporcionar el compuesto del título (4,87 g, 100%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 237,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 31 Preparación de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico a) (E)-3-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo
Se purgó con Ar una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (12,99 g, 57 mmol), acrilato de t-butilo (34 ml, 232 mmol), DIEA (21,2 ml, 122 mmol), Pd(OAc)_{2} (1,3 g, 5,8 mmol), y P(o-tolilo)_{3} (3,5 g, 11,5 mmol), en propionitrilo (200 ml) y DMF (50 ml), y después se calentó a reflujo. Al cabo de 18 horas se dejó que la reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y después se concentró hasta sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 2-4% en CHCl_{3}). El residuo resultante fue triturado con Et_{2}O/éter de petróleo 1:1, se recogió, y se secó, para proporcionar el compuesto del título (7,09 g, 45%) como un sólido de color casi blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,70 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,48 (s, 9H); MS (ES) m/e 275,2
(M+H)^{+}.
b) Sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico
Se añadió TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1 (100 ml) a (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo (7,0 g, 25,5 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos, y después se concentró bajo vacío. Se suspendió el residuo en HCl 4 N en dioxano (100 ml), se trituró, y se concentró hasta sequedad. Se trituró con Et_{2}O el sólido resultante, se recogió, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (6,55 g, 100%) como un sólido de color casi blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,72 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,53 (t, 2H); MS (ES) m/e 219,0 (M+H)^{+}.
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Preparación 32 Preparación de N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-ilmetil)acrilamida
Se añadió una solución de cloruro de acriloílo (0,43 ml, 5,58 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a una solución de 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,93 g, 5,28 mmol) y trietilamina (0,8 ml, 5,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), a 0ºC y bajo N_{2}. Se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora, tras de lo cual se concentró bajo vacío. Se disolvió el residuo en NaOH al 10%, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Se secaron (MgSO_{4}) los extractos, se filtraron, y se concentraron. El aceite que quedó como residuo fue sometido a cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 80%) como un aceite incoloro: MS (ES) m/e 216 (M+H)^{+}.
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Preparación 33 Preparación de 7-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 7-Fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 7-fluoro-indol (0,5 g, 3,7 mmol), se preparó el compuesto del título (0,5 g, 83%) como un sólido céreo: MS (ES) m/e 164 (M+H)^{+}.
b) 7-Fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por 7-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído (0,5 g, 3,1 mmol), se preparó el compuesto del título (0,23 g, 43%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 178 (M+H)^{+}.
c) 7-Fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído (0,23 g, 1,3 mmol), se preparó el compuesto del título (0,18 g, 72%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 193 (M+H)^{+}.
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Preparación 34 Preparación de 6-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 6-Fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 6-fluoroindol (0,5 g, 3,7 mmol), se preparó el compuesto del título (0,3 g, 50%) como un sólido céreo: MS (ES) m/e 164 (M+H)^{+}.
b) 6-Fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por 6-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído (0,3 g, 1,8 mmol), se preparó el compuesto del título (0,3 g, 94%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 178 (M+H)^{+}.
c) 6-Fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído (0,3 g, 1,69 mmol), se preparó el compuesto del título (0,11 g, 35%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 193 (M+H)^{+}.
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Preparación 35 Preparación de 5-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 5-Fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 5-fluoro-indol (0,5 g, 3,7 mmol), se preparó el compuesto del título (0,3 g, 50%) como un sólido céreo: MS (ES) m/e 164 (M+H)^{+}.
b) 5-Fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por 5-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído (0,3 g, 1,8 mmol), se preparó el compuesto del título (0,16 g, 50%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 178 (M+H)^{+}.
c) 5-Fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído (0,3 g, 1,69 mmol), se preparó el compuesto del título (0,11 g, 35%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 193 (M+H)^{+}.
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Preparación 36 Preparación de 4-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 4-Fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 4-fluoroindol (0,5 g, 3,7 mmol), se preparó el compuesto del título (0,41 g, 68%) como un sólido céreo: MS (ES) m/e 164 (M+H)^{+}.
b) 4-Fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por 4-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído (0,41 g, 2,5 mmol), se preparó el compuesto del título (0,24 g, 54%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 178 (M+H)^{+}.
c) 4-Fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 4-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído (0,3 g, 1,69 mmol), se preparó el compuesto del título (0,2 g, 77%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 193 (M+H)^{+}.
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Preparación 37 Preparación de 1-etil-5-fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 5-Fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 5-fluoroindol (0,5 g, 3,7 mmol), se preparó el compuesto del título (0,3 g, 50%) como un sólido céreo: MS (ES) m/e 164 (M+H)^{+}.
b) 1-Etil-5-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por 5-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído (0,41 g, 2,5 mmol), se preparó el compuesto del título (0,20 g, 57%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 191 (M+H)^{+}.
c) 1-Etil-5-fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 1-etil-5-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído (0,2 g, 1,9 mmol), se preparó el compuesto del título (0,1 g, 50%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 207 (M+H)^{+}.
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Preparación 38 Preparación de 4,6-dicloro-1-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol a) 4,6-Dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se lavó con hexanos NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,24 g, 6 mmol), y después se suspendió en DMF anhidra (16 ml). Se enfrió la mezcla a 0ºC, y se añadió 4,6dicloroindol-2-carboxilato de etilo (1,03 g, 4 mmol). Después de 2-3 minutos se añadió yodometano (1,3 ml, 20 mmol), y se calentó hasta la temperatura ambiente la mezcla. La mezcla se espesó, y la agitación resultó difícil durante algunos minutos. Tras 0,5 horas, se enfrió la reacción a 0ºC, y se desactivó con NH_{4}Cl al 10% (2 ml). Se concentró a sequedad la mezcla, y se distribuyó el residuo entre Et_{2}O (50 ml) y H_{2}O (10 ml. Se separaron las capas, y se lavó con H_{2}O (5 ml) la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), y se filtró, y se lavó la torta de filtración con una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}. La concentración proporcionó el compuesto del título (1,06 g, 97%) como un sólido de color casi blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/e 272 y 274 (M+H)^{+}.
b) N,1-Dimetil-1H-indol-2-carboxamida
En un baño de aceite fijado a 50ºC se calentó, en un frasco de presión cerrado, una suspensión de 4,6-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,06 g, 3,90 mmol) en CH_{3}NH_{2} 2,0 M en CH_{3}OH (40 ml). Al cabo de 2,5 horas se había formado una solución homogénea. Se mantuvo la reacción a 50ºC durante 17,5 horas, tiempo durante el cual precipitó un sólido. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se vertió en H_{2}O (40 ml). Se concentró en rotavapor la mezcla resultante, para eliminar el metanol, y se recogió el sólido mediante filtración con succión. Se lavó este sólido con abundante H_{2}O, y se secó bajo alto vacío a 45-50ºC, para proporcionar el compuesto del título (0,99 g, 99%) como un sólido de color casi blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (s, 1H), 7,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,21 (s ancho, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H); MS (ES) m/e 257 y 259 (M+H)^{+}.
c) 4,6-Dicloro-1-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol
Se añadió una solución 2,0 M de BH_{3}\cdotDMS en THF (3,6 ml, 7,2 mmol) a una solución de N,1-dimetil-1H-indol-2-carboxamida (0,74 g, 2,88 mmol) en THF anhidro (25 ml), y se calentó a reflujo la reacción. Al cabo de 18 horas se enfrió hasta 0ºC la reacción, y se desactivó con MeOH (5 ml). Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 0,5 horas, y se concentró en rotavapor. Se volvió a concentrar el residuo con MeOH, y después fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 5% en CHCl_{3}, que contenía 0,5% de NH_{4}OH concentrado). Se obtuvo el compuesto del título (197,5 mg, 28%) como un sólido blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); MS (ES) m/e 212 y 214 (M + H - CH_{3}NH_{2})^{+}.
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Preparación 39 Preparación de 1,7-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 1,7-Dimetil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 7-metilindol, se preparó el compuesto del título (1,95 g, 90%) como un aceite de color claro: MS (ES) m/e 146,2 (M+H)^{+}.
b) 1,7-Dimetil-1H-indol-3 carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 1,7-dimetilindol, se preparó el compuesto del título (1,85 g, 82%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 174,2 (M+H)^{+}.
c) 1,7-Dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 1,7-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (0,74 g, 98%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 189,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 40 Preparación de 4-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 4-Metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 1-metil-4-metoxi-indol, se preparó el compuesto del título (2,17 g, 93%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 190,2 (M+H)^{+}.
b) 4-Metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 1-metil-4-metoxi-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (2,0 g, 95%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 205,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 41 Preparación de 5-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 5-Metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metil-1H-indol-3-carboxaldehído por 5-metoxi-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (0,86 g, 92%) como un sólido de color bronce claro: MS (ES) m/e 190,2 (M+H)^{+}.
b) 5-Metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (0,85 g, 98%) como un aceite de color amarillo claro: MS (ES) m/e 205,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 42 Preparación de 7-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 7-Metoxi-1-metil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 7-metoxi-indol, se obtuvo el compuesto del título (1,55 g, 96%) como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 162,2 (M+H)^{+}.
\newpage
b) 7-Metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 7-metoxi-1-metil-1H-indol, se preparó el compuesto del título (1,6 g, 91%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 190,2 (M+H)^{+}.
c) 7-Metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 7-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (1,6 g, 94%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 205,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 43 Preparación de 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 7-Cloro-1-metil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 7-cloroindol, se preparó el compuesto del título (2,2 g, 100%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 166,2 (M+H)^{+}.
b) 7-Cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 7-cloro-1-metil-1H-indol, se preparó el compuesto del título (2,1 g, 84%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 194,0 (M+H)^{+}.
c) 7-Cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-car-
boxaldehído por 7-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (2,0 g, 93%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 209,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 44 Preparación de 6-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 6-Cloro-1-metil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 6-cloroindol, se preparó el compuesto del título (2,2 g, 100%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 166,2 (M+H)^{+}.
b) 6-Cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 6-cloro-1-metil-1H-indol, se preparó el compuesto del título (2,2 g, 88%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 194,2 (M+H)^{+}.
c) 6-Cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-car-
boxaldehído por 6-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (2,1 g, 93%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 209,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 45 Preparación de 5-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 5-Cloro-1-metil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 5-cloroindol, se obtuvo el compuesto del título (2,0 g, 91%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 166,0 (M+H)^{+}.
\newpage
b) 5-Cloro-1-metil-1H-indol-3 carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 5-cloro-1-metil-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (2,0 g, 83%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 194,0 (M+H)^{+}.
c) 5-Cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 5-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título (2,1 g, 93%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 209,0 (M+H)^{+}.
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Preparación 46 Preparación de 4-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 4-Cloro-1-metil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 4-cloro-indol, se preparó el compuesto del título (2,2 g, 100%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 166,0 (M+H)^{+}.
b) 4-Cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 4-cloro-1-metil-1H-indol, se preparó el compuesto del título (1,9 g, 76%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 194,0 (M+H)^{+}.
c) 4-Cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-car-
boxaldehído por 4-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (1,75 g, 78%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 209,0 (M+H)^{+}.
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Preparación 47 Preparación de 1,1-dimetil-3-(metilaminometil)-3H-indeno a) 1,1-Dimetil-3H-indeno-3-carboxaldehído
El compuesto del título fue obtenido con rendimiento cuantitativo de acuerdo con procedimientos de la bibliografía establecidos (Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 390-395; Tet. Lett. 1993, 34, 2979): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,05 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 1,40 (s, 6H).
b) 1,1-Dimetil-3-(metilaminometil)-3H-indeno
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 12, pero reemplazando el 2-metilindol-3-carboxaldehído por 1,1dimetil-3H-indeno-3-carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título (3 g, 81%) como un sólido de color rojizo: MS (ES) m/e 188,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 48 Preparación de 7-hidroxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 7-Benciloxi-1-metil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 7-benciloxi-indol, se obtuvo el compuesto del título (4,8 g, 100%) como un aceite de color ámbar: MS (ES) m/e 238,0 (M+H)^{+}.
b) 7-Benciloxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 7-benciloxi-1-metil-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (4,5 g, 85%) como un aceite: MS (ES) m/e 266,0 (M+H)^{+}.
\newpage
c) 7-Benciloxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 7-benciloxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (3,7 g, 88%) como un aceite: MS (ES) m/e 281,2 (M+H)^{+}.
d) 7-Hidroxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (J. Org. Chem. 1978, 43, 4195-96), se hidrogenó 7-benciloxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 79%) como un sólido de color pardo: MS (ES) m/e 191,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 49 Preparación de 3-(metilaminometil)-1,2,7-trimetil-1H-indol a) 1,2,7-Trimetil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(a), pero reemplazando el 3-metilindol por 2,7-dimetilindol, se obtuvo el compuesto del título (960 mg, 87%) como un aceite: MS (ES) m/e 160,2 (M+H)^{+}.
b) 1,2,7-Trimetilindol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 1,2,7-trimetil-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (800 mg, 62%) como un sólido de color bronce claro: MS (ES) m/e 188,2 (M+H)^{+}.
c) 3-(Metilaminometil)-1,2,7-trimetil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-car-
boxaldehído por 1,2,7-trimetil-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (570 mg, 71%) como un aceite que cristalizó lentamente: MS (ES) m/e 405,4 (2M+H)^{+}.
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Preparación 50 Preparación de 7-cloro-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 7-Cloro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 7-cloroindol, se preparó el compuesto del título (0,48 g, 44%) como un sólido blanco, tras recristalización en EtOAc caliente: MS (ES) m/e 180,0 (M+H)^{+}.
b) 7-Cloro-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 7-cloro-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título (440 mg, 92%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 195,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 51 Preparación de 2-(metilaminometil)naftaleno
Se añadió 2-(bromometil)naftaleno (10 g, 43 mmol), en una porción, a una solución agitada de metilamina al 40% en H_{2}O (50 ml, 581 mmol) en THF (50 ml), y a 0ºC. Se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y después se concentró bajo vacío. Se tomó en Et_{2}O el residuo y se lavó con NaOH 1,0 N y después con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/metanol 98:2 a 9:1, que contenía 5% de NH_{4}OH) proporcionó el compuesto del título (3,95 g, 54%) como un aceite transparente: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 3H, 7,79 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
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Preparación 52 Preparación de 3-(metilaminometil)quinolina
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una solución de 3-quinolincarboxaldehído (1,5 g, 10 mmol), CH_{3}NH_{2} 2,0 M en MeOH (10 ml, 20 mmol), AcOH glacial (0,6 ml, 10 mmol), y NaBH_{3}CN (0,35 g, 11 mmol) en MeOH (20 ml), y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con NaOH al 5%, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (0,83 g, 24%) como un aceite viscoso de color ligeramente amarillo: MS (ES) m/e 173 (M+H)^{+}.
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Preparación 53 Preparación de sal de hidrocloruro de ácido (E)-2-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico a) (E)-2-Metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 31(a), pero reemplazando el acrilato de t-butilo por metacrilato de t-butilo (4,7 g, 33,2 mmol), se preparó el compuesto del título (2,7 g, 42%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 289 (M+H)^{+}.
b) Sal de hidrocloruro de ácido (E)-2-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 31(b), pero reemplazando el (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo por (E)-2-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo (2,7 g, 9,3 mmol), se preparó el compuesto del título (2,5 g, 99%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 232
(M+H)^{+}.
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Preparación 54 Preparación de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico a) (E)-3-Metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 31(a), pero reemplazando el acrilato de t-butilo por crotonato de t-butilo (4,7 g, 33,2 mmol), se preparó el compuesto del título (3,7 g, 58%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 289 (M+H)^{+}.
b) Sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 31(b), pero reemplazando el (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo por (E)-3-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo (3,7 g, 12,8 mmol), se preparó el compuesto del título (3,4 g, 99%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 232 (M+H)^{+}.
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Preparación 55 Preparación de 7-bromo-4-metil-1,2,4,5-tetrahidropirido[2,3-e]-1,4-diazepin-3-ona a) 5-Bromo-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilaminometil]-2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]piridina
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (8,8 g, 40,5 mmol) a una solución de 2-amino-5-bromo-3-(metilaminometil)piridina (3,8 g, 17,6 mmol, de la Preparación 5(a), en THF. Se calentó a reflujo la reacción durante 12 horas, y después se concentró en vacío. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 1:1) proporcionó el compuesto del título (6,2 g, 85%) como un sólido céreo blanco: MS (ES) m/e 416 (M+H)^{+}.
b) Bis-sal de ácido trifluoroacético de 5-bromo-2-[(etoxi-carbonil)metilamino]-3-(metilaminometil)-2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]piridina
Se añadió 5-bromo-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilaminometil]-2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]piridina (4,0 g, 9,61 mmol) a una suspensión de NaH (0,46 g, 11,5 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (1,8 g, 10,6 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, y después se desactivó con H_{2}O (5 ml), y se concentró. Se disolvió el residuo en EtOAc (200 ml), se lavó con H_{2}O (100 ml) la solución, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró bajo alto vacío para proporcionar un sólido de color amarillo claro. Se disolvió este sólido en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml). Al cabo de 2 horas se concentró bajo vacío la reacción, y se purificó mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice el residuo (CHCl_{3}/MeOH 95:5). Se obtuvo el compuesto del título (4,1 g, 80%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 302 (M+H)^{+}.
c) 7-Bromo-4-metil-1,2,4,5-tetrahidropirido[2,3-e]-1,4-diazepin-3-ona
Se añadió trietilamina (3,2 ml, 23,7 mmol) a una solución de bis-sal de ácido trifluoroacético de 5-bromo-2-[(etoxicarbonil)metilamino]-3-(metilaminometil)-2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]piridina (4,1 g, 7,7 mmol) en tolueno. Se calentó la reacción a reflujo durante 72 horas, y después se concentró bajo vacío. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/CH_{3}OH 9:1, que contenía 5% de NH_{4}OH) proporcionó el compuesto del título (1,4 g, 72%) como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 256 (M+H)^{+}.
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Preparación 56 Preparación de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrílico a) (E)-3-(8-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilato de t-butilo
Se purgó con N_{2} una solución de 3-bromo-5,6,7,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-8-ona (1,00 g, 4,15 mmol), acrilato de t-butilo (0,67 ml, 4,60 mmol), DIEA (1,45 ml, 8,30 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,09 g, 0,42 mmol), y P(o-tolilo)_{3} (0,25 g, 0,85 mmol), en propionitrilo (25 ml), y después se calentó a reflujo durante una noche. Se filtró a través de un lecho de Celite® la mezcla de color oscuro, y se lavó la torta de filtración con acetonitrilo (250 ml). Se concentró bajo vacío el filtrado, y el residuo fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (acetato de etilo). Tras secar bajo vacío se obtuvo el compuesto del título (0,70 g, 58%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 289 (M+H)^{+}.
b) Sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrílico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 31(b), pero reemplazando el (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de t-butilo por (E)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilato de t-butilo (0,70 g, 2,40 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,49 g, 77%) como un sólido de color casi blanco, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 233 (M+H)^{+}.
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Preparación 57 Preparación de 1-(2-hidroxietil)-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento publicado en la bibliografía (J. Org. Chem. 1998, 63, 6721-6726), pero reemplazando el 5-bromoindol por 3-[N-(benciloxicarbonil-N-metilaminometil]-1H-indol (3,70 g, 12,60 mmol), se obtuvo el compuesto del título (4,00 g, 93%) como un sólido de color amarillo, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 338 (M+H)^{+}.
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Preparación 58 Preparación de 2-cloro-1-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol a) 2-Cloro-1H-indol-3-carboxaldehído
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (10 ml, 107 mmol) a DMF (30 ml), con agitación y a 0ºC, en el transcurso de 5 minutos. Se agitó la reacción durante 15 minutos adicionales, y después se añadió en porciones, en el transcurso de 5 minutos, oxindol (6,0 g, 45 mmol). Se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas, tras de lo cual se vertió cuidadosamente sobre agua de hielo (350 ml). Se agitó la solución durante 6 horas, al cabo de las cuales se había formado una suspensión. Se separaron los sólidos por filtración, se lavaron con agua, se comprimieron hasta quedar secos, y se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (6,83 g, 84%) como un sólido de color amarillento: ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,0 (s, 1H), 8,05 (dd, 1 H), 7,43 (dd, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H); MS (ES) m/e 179,0 (M+H)^{+}.
b) 2-Cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
Se añadió en porciones NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,9 g, 22,5 mmol), en el transcurso de 5 minutos, a una solución de 2-cloro-1H-indol-3-carboxaldehído (3,8 g, 21,2 mmol) y yodometano (1,5 ml, 24 mmol) en DMF (50 ml), con agitación y a 0ºC. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas, tras de lo cual se concentró bajo vacío. Se tomó el residuo en EtOAc, se lavó la solución con agua, y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró hasta sequedad. La trituración con Et_{2}O/éter de petróleo 1:1, la filtración, y el secado bajo vacío proporcionaron el compuesto del título (3,10 g, 76%) como un sólido de color casi blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 3,81 (s, 3H); MS (ES) m/e 194,0 (M+H)^{+}.
c) 2-Cloro-1-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 12, pero reemplazando el 2-metilindol-3-carboxaldehído por 2-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído (3,0 g, 15,5 mmol), se preparó el compuesto del título (2,91 g, 90%) como un aceite: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
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Preparación 59 Preparación de 3-(bencidrilidenamino)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona
Se añadió en porciones NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,2 g, 30 mmol), en el transcurso de 10 minutos, a una solución de éster etílico de N-(difenilmetilen)glicina (8,0 g, 30 mmol) en DMF (150 ml), con agitación, bajo Ar, y a 0ºC. Se agitó la reacción durante 15 minutos, y después se añadió, en una porción, hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina (5,0 g, 14,4 mmol). Se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, y después se concentró bajo vacío. Se tomó en EtOAc (150 ml), hexano (150 ml), y H_{2}O (150 ml) el residuo que había quedado. Se trituró la suspensión resultante, y se filtró y se secó bajo vacío el sólido, para proporcionar el compuesto del título (3,27 g, 56%) como un sólido de color casi blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,26-7,55 (m, 10H), 4,05 (dd, 1H), 3,10 (t, 2H); MS (ES) m/e 406,0 (M+H)^{+}.
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Preparación 60 Preparación de 2-(metilaminometil)benzofurano
Se añadieron metilamina 2 M en MeOH (15 ml), HOAc (0,86 ml, 15 mmol), y NaBH_{3}CN (1,0 g, 15,9 mmol) a una solución agitada de 2-benzofurancarboxaldehído (2,22 g, 15,2 mmol) en MeOH (5 ml). Se agitó la reacción durante 18 horas a temperatura ambiente, y después se concentró bajo vacío. Se tomó en Et_{2}O el residuo que había quedado, se lavó la solución con NaOH 1 N y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice ((NH_{4}OH al 5% en MeOH) al 5% en CHCl_{3}) proporcionó el compuesto del título (1,23 g, 50%) como un aceite de color amarillo claro: MS (ES) m/e 162,4 (M+H)^{+}.
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Preparación 61 Preparación de 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo a) 1-Metil-1H-indol-7-carboxilato de metilo
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por indol-7-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título (2,4 g, 90%) como un aceite: MS (ES) m/e 190,2 (M+H)^{+}.
b) N-Metil-7-metoxicarbonil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 1-metil-1H-indol-7-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título (1,8 g, 70%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 218,2 (M+H)^{+}.
c) 1-Metil-3-(metilaminometil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 12, pero reemplazando el 2-metilindol-3-carboxaldehído por 1-metil-7-metoxicarbonil-1H-indol-3-carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título (1,7 g, 92%) como un aceite: MS (ES) m/e 233,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 62 Preparación de 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo a) 1-Metil-1H-indol-6-carboxilato de metilo
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por indol-6-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título (2,5 g, 95%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 190,2 (M+H)^{+}.
b) N-Metil-6-metoxicarbonil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 1-metil-1H-indol-6-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título (2,6 g, 98%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 218,2 (M+H)^{+}.
c) 1-Metil-3-(metilaminometil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 12, pero reemplazando el 2-metilindol-3-carboxaldehído por 1-metil-7-metoxicarbonil-1H-indol-3-carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título (1,9 g, 63%) como un aceite: MS (ES) m/e 233,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 63 Preparación de 6-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 6-Metoxi-1-metil-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9(a), pero reemplazando el indol-2-carboxilato de etilo por 6-metoxi-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (2,3 g, 95%) como un aceite: MS (ES) m/e 162,2 (M+H)^{+}.
b) 6-Metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 6-metoxi-1-metil-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (2,3 g, 82%) como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 190,2 (M+H)^{+}.
c) 6-Metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 12, pero reemplazando el 2-metilindol-3-carboxaldehído por 6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título (2,1 g, 87%) como un aceite: MS (ES) m/e 205,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 64 Preparación de 7-fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 7-Fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 7-fluoroindol (0,5 g, 3,7 mmol), se preparó el compuesto del título (0,3 g, 55%) como un sólido céreo: MS (ES) m/e 164 (M+H)^{+}.
b) 7-Fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 7-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído (0,5 g, 3,1 mmol), se preparó el compuesto del título (0,5 g, 90%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 179 (M+H)^{+}.
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Preparación 65 Preparación de 4-fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol a) 4-Fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(b), pero reemplazando el 1,3-dimetilindol por 4-fluoroindol (0,4 g, 2,45 mmol), se preparó el compuesto del título (0,31 g, 72%) como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 164
(M+H)^{+}.
b) 4-Fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13(c), pero reemplazando el 1,3-dimetil-1H-indol-2-carboxaldehído por 4-fluoro-1H-indol-3-carboxaldehído, se preparó el compuesto del título como un aceite viscoso: MS (ES) m/e 179 (M+H)^{+}.
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Preparación 66 Preparación de 6-bromo-3-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona a) 2-Amino-5-bromo-3-[(2-metoxietil)aminometil]piridina
Se añadió 2-metoxietilamina (1,49 ml, 17,16 mmol) a una siolución de hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina (1,49 g, 4,29 mmol) y DIEA (2,24 ml, 12,87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró en vacío. Se diluyó con agua el residuo, y se extrajo con acetato de etilo la solución. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,00 g, 90%) como un líquido de color pardo claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 260/262 (M+H)^{+}.
b) 6-Bromo-3-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,74 g, 4,60 mmol) a una solución de 2-amino-5-bromo-3-[(2-metoxietil)aminometil]-piridina (1,00 g, 3,80 mmol) en 1,2-dicloroetano (35 ml), a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 65ºC durante una noche, con agitación, y después se concentró bajo vacío. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 5% en CHCl_{3}) proporcionó el compuesto del título (0,90 g, 83%) como un sólido amarillo, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 286/288 (M+H)^{+}.
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Los siguientes Ejemplos ilustran métodos para preparar los compuestos biológicamente activos de esta invención a partir de compuestos intermedios tales como los descritos en las Preparaciones precedentes.
Ejemplo 1 Preparación de (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida a) N-Metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
Se añadió cloruro de acriloílo (0,86 g, 9,48 mmol) a una solución de 2-metil-3-(metilaminometil)indol (1,5 g, 8,6 mmol) y trietilamina (1,7 g, 17,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, a 5ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno. Al cabo de una hora se vertió la solución de reacción en H_{2}O (100 ml), y se separaron las capas. Se lavaron las fracciones orgánicas con H_{2}O (100 ml), seguida de salmuera, y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo vacío proporcionó el compuesto del título como un aceite de color anaranjado, que solidificó bajo alto vacío: MS (ES) m/e 457 (M+H)^{+}. Este material se utilizó sin purificación adicional.
b) (E)-3-(2-Aminopirimidin-5-il)-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se calentó a reflujo durante una noche una solución de N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida (1,18 g, 6,5 mmol), 2-amino-5-bromopirimidina (0,5 g, 2,9 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,11 g, 0,49 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,17 g, 0,55 mmol), y diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,6 mmol) en propionitrilo (100 ml) y DMF (10 ml). Se filtró a través de un lecho de Celite® la mezcla de color oscuro, y se concentró el filtrado. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/CH_{3}OH 9:1, que contenía 5% de NH_{4}OH) proporcionó el compuesto del título (1,2 g, 65%): MS (ES) m/e 372 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 2 Preparación de (E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimi- din-6-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1(b), pero reemplazando la 2-amino-5-bromopirimidina por 6-bromo-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (1,2 g, 5,0 mmol), se preparó el compuesto del título (73%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 390 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 3 Preparación de (E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimi- din-6-il)acrilamida a) N-Metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1(a), pero reemplazando el 2-metil-3-(metilaminometil)indol por 1-metil-3-(metilaminometil)indol, se preparó el compuesto del título (1,7 g, 99%) como un aceite de color anaranjado que solidificó bajo vacío: MS (ES) m/e 229 (M+H)^{+}. Este material se utilizó sin purificación adicional.
b) (E)-N-Metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1(b), pero reemplazando la N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida por N-metil-N-(1-metil-indol-3-ilmetil)acrilamida (1,7 g, 7,5 mmol), se preparó el compuesto del título (70%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 390 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 4 Preparación de (E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acrilamida
Se añadió EDC (0,46 g, 2,3 mmol) a una solución de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico (0,50 g, 2,1 mmol), hidroxibenzotriazol mono-hidrato (0,31 g, 2,3 mmol), diisopropiletilamina (0,80 ml, 4,6 mmol) y 2-metil-3-(metilaminometil)indol (0,40 g, 2,3 mmol) en DMF (50 ml), a temperatura ambiente. Al cabo de 12 horas se concentró bajo vacío la solución, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/CH_{3}OH 9:1, que contenía 5% de NH_{4}OH) para proporcionar el compuesto del título (0,66 g, 88%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 361 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 5 Preparación de (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6il)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, pero reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico por ácido (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrílico (0,14 g, 0,74 mmol, de la Preparación 6), y reemplazando el 2-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1-metil-3-(metilaminometil)indol (0,14 g, 0,81 mmol), se preparó el compuesto del título (0,23 g, 89%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 346 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 6 Preparación de (E)-3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, pero reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico por ácido (E)-3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)acrílico (0,11 g, 0,53 mmol, de la Preparación 7), y reemplazando el 2-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1-metil-3-(metilaminometil)indol (0,10 g, 0,59 mmol), se preparó el compuesto del título (0,16 g, 82%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 363 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7 Preparación de (E)-3-[6-amino-5-[[N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)amino]carboniletil]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida a) (E)-3-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de etilo
Se calentó a reflujo durante una noche una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (5,0 g, 21,9 mmol, de la Preparación 4), acrilato de etilo (3,3 g, 32,9 mmol), Pd(OAc)_{2} (1,1 g, 0,74 mmol), tri-orto-tolilfosfina (1,3 g, 4,4 mmol), y diisopropiletilamina (11,4 ml, 65,7 mmol) en propionitrilo (200 ml) y DMF (25 ml). Se filtró a través de un lecho de Celite® la mezcla de color oscuro, y se concentró el filtrado. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (CHCl_{3}/CH_{3}OH 9:1, que contenía 5% de NH_{4}OH) proporcionó el compuesto del título (3,0 g, 59%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 233 (M+H)^{+}.
b) Sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-[6-amino-5-(2-carboxietil)piridin-3-il]acrílico
Se disolvió (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilato de etilo (1,54 g, 6,6 mmol) en ácido acético (25 ml) y ácido clorhídrico concentrado (25 ml), y se calentó la solución a 100ºC. Al cabo de 6 horas se concentró la solución, y se secó el residuo bajo alto vacío. Se trituró con dietiléter el sólido resultante, y se filtró para proporcionar 1,46 g de una mezcla de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico (82%) y el compuesto del título (18%), ambos como sólidos blancos: MS (ES) m/e 218 (M+H)^{+} (principal) y MS (ES) m/e 236 (M+H)^{+} (secundario). Se utilizó esta mezcla sin más purificación.
c) (E)-3-[6-Amino-5-[[N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)amino]carboniletil]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, pero reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico por una mezcla (1,46 g) de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-[6-amino-5-(2-car-
boxietil)piridin-3-il]acrílico y sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrílico, se preparó el compuesto del título (0,47 g) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 549 (M+H)^{+}. Se obtuvo también (E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida (1,56 g) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 375 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 8 Preparación de (E)-3-[6-aminopiridin-3-il]-N-(1-etil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se añadió EDC (0,56 g, 2,93 mmol) a una solución de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,48 g, 2,93 mmol), 1-etil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,50 g, 2,66 mmol), HOBtH_{2}O (0,40 g, 2,93 mmol) y diisopropiletil-amina (0,93 ml, 5,32 mmol) en DMF (30 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CHCl_{3}) proporcionó el compuesto del título (0,46 g, 52%) como un sólido de color amarillo, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 335 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 9 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1-isopropil-1Hindol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se añadió EDC (0,51 g, 2,64 mmol) a una solución de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,43 g, 2,64 mmol), 1-isopropil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,49 g, 2,40 mmol), HOBtH_{2}O (0,36 g, 2,64 mmol) y diisopropiletil-amina (0,84 ml, 4,80 mmol) en DMF (40 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CHCl_{3}) proporcionó el compuesto del título (0,49 g, 58%) como un sólido de color amarillo, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 349 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se añadió EDC (1,03 g, 5,40 mmol) a una solución de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,89 g, 5,40 mmol), 1-acetil-3-(metilaminometil)-1H-indol (1,00 g, 4,95 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (0,73 g, 5,40 mmol) y diisopropiletil-amina (1,72 ml, 9,90 mmol) en DMF (50 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 5% en CHCl_{3}) proporcionó el compuesto del título (0,90 g, 52%) como un sólido de color amarillo claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 307 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 11 Preparación de (E)-N-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se desoxigenó una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (0,64 g, 2,80 mmol), N-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida (0,60 g, 2,80 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,06 g, 0,28 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,17 g, 0,56 mmol), y diisopropiletilamina (0,73 ml, 4,2 mmol) en propionitrilo (50 ml), y después se calentó a reflujo, bajo N_{2}, durante una noche. Se filtró a través de un lecho de Celite® la mezcla de color oscuro, y se lavó la torta de filtración con acetonitrilo (250 ml). Se concentró el filtrado bajo vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CHCl_{3}). Se obtuvo el compuesto del título (0,37 g, 37%) como un sólido de color amarillo claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 361 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12 Preparación de (E)-N-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se desoxigenó una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (1,05 g, 4,60 mmol), N-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida (1,40 g, 4,60 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,10 g, 0,46 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,28 g, 0,92 mmol), y diisopropiletilamina (1,20 ml, 6,90 mmol) en propionitrilo (75 ml), y después se calentó a reflujo, bajo N_{2}, durante una noche. Se filtró a través de un lecho de Celite® la mezcla de color oscuro, y se lavó la torta de filtración con acetonitrilo (300 ml). Se concentró el filtrado bajo vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 5% en CHCl_{3}). Se obtuvo el compuesto del título (0,70 g, 35%) como un sólido de color amarillo claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 451 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 13 Preparación de (E)-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-3-ilmetil]-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se desoxigenó una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (0,61 g, 2,70 mmol), N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-3-ilmetil]-N-metilacrilamida (1,00 g, 3,50 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,08 g, 0,35 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,21 g, 0,70 mmol), y diisopropiletilamina (0,91 ml, 5,25 mmol) en propionitrilo (70 ml), y después se calentó a reflujo, bajo N_{2}, durante una noche. Se filtró a través de un lecho de Celite® la mezcla de color oscuro, y se lavó la torta de filtración con acetonitrilo (250 ml). Se concentró el filtrado bajo vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CHCl_{3}, que contenía 5% de NH_{4}OH en el MeOH). Se obtuvo el compuesto del título (0,20 g, 13%) como un sólido de color amarillo claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 432 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14 Preparación de (E)-N-metil-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida
Se desoxigenó una solución de 3-bromo-5,6,7,9-tetrahidro-pirido[2,3-b]azepin8-ona (0,60 g, 2,50 mmol), N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida (0,85 g, 3,75 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,06 g, 0,25 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,15 g, 0,50 mmol), y diisopropiletilamina (0,87 ml, 5,00 mmol) en propionitrilo (50 ml), y después se calentó a reflujo, bajo N_{2}, durante una noche. Se filtró a través de un lecho de Celite® la mezcla de color oscuro, y se lavó la torta de filtración con acetonitrilo (200 ml). Se concentró el filtrado bajo vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CHCl_{3}). Se obtuvo el compuesto del título (0,35 g, 35%) como un sólido de color bronce claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 246 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15 Preparación de (E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il]acrilamida a) N-(1-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se añadió cloruro de acriloílo (0,47 ml, 5,8 mmol), en una porción, a una solución agitada de 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (1,0 g, 5,7 mmol) y Et_{3}N (0,8 ml, 5,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), a 0ºC. Después de agitar durante una hora se lavó la solución con H_{2}O fría y con salmuera, después se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo vacío. Este material se utilizó sin purificación adicional.
b) (E)-N-Metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il]acrilamida
Se añadieron 5-bromo-2,2'-dipiridilamina (1,2 g, 4,8 mmol), DIEA (1,8 ml, 10,3 mmol), Pd(OAc)_{2} (112 mg, 0,5 mmol), y P(o-tol)_{3} (304 mg, 1 mmol), a una solución de N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida, del Ejemplo 1(a), en propionitrilo (50 ml). Se purgó con Ar la reacción, y después se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se concentró bajo vacío la reacción hasta sequedad. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice ((NH_{4}OH al 5% en MeOH) al 3% en CHCl_{3}), la trituración con Et_{2}O/éter de petróleo 1:1, la filtración, y el secado bajo vacío, proporcionaron el compuesto del título (1,24 g, 65%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 398,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16 Preparación de (E)-N-metil-N-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-il-metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida a) N-(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15(a), pero reemplazando el 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 2-metil-3-(metilaminometil)benzo[b]tiofeno (1,0 g, 5,2 mmol). Se utilizó sin más purificación.
b) (E)-N-Metil-N-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-il-metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se preparó el compuesto del título (0,849 g, 42%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15(b), pero reemplazando la 5-bromo-2,2'-dipiridilamina por 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (1,3 g, 5,7 mmol), como un sólido blanco: MS (ES) m/e 392,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 17 Preparación de (E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida a) N-(1-Metil-1H-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15(a), pero reemplazando el 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1-metil-2-(metil-aminometil)-1H-indol (1,2 g, 6,9 mmol). Se utilizó sin más purificación.
b) (E)-N-Metil-N-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-3-[6-[N-(metil-aminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida
Se preparó el compuesto del título (1,7 g, 72%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15(b), pero reemplazando la 5-bromo-2,2'-dipiridilamina por 5-bromo-2-(metil-aminocarbonilmetil)amino]piridina (1,5 g, 6,2 mmol), como un sólido blanco: MS (ES) m/e 392,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18 Preparación de (E)-3-(6-amino-5-(metoxicarbonil)piridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida a) N-(1-Metil-1H-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15(a), pero reemplazando el 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1-metil-2-(metil-aminometil)-1H-indol (1,2 g, 6,9 mmol). Se utilizó sin más purificación.
b) (E)-3-(6-Amino-5-(metoxicarbonil)piridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se preparó el compuesto del título (1,78 g, 77%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15(b), pero reemplazando la 5-bromo-2,2'-dipiridilamina por 2-amino-5-bromonicotinato de metilo (1,4 g, 6,1 mmol), como un sólido blanco: MS (ES) m/e 379,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19 Preparación de (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]-piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
A una solución agitada de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrílico (2,0 g, 7,3 mmol) se añadieron 2-metil-3-(metilaminometil)-indol (1,3 g, 7,5 mmol), Et_{3}N (2,1 ml, 15 mmol), y HOBt\cdotH_{2}O (1,0 g, 7,4 mmol), seguidos de EDC (1,4 g, 7,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró la reacción hasta sequedad. Se tomó el residuo en EtOAc, y se lavó la solución con H_{2}O y después con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 4% en CHCl_{3}) para proporcionar el compuesto del título (2,08 g, 73%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 393,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 20 Preparación de (E)-3-[6-[N-(carboximetil)amino]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
Se añadió NaOH 1 N (2 ml, 2 mmol) a una solución agitada de (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida (0,5 g, 1,3 mmol) en dioxano (30 ml). Después de agitar durante 18 horas se neutralizó la reacción con HCl 1 N (2 ml, 2 mmol), y se concentró hasta casi sequedad. Se diluyó con H_{2}O la suspensión resultante, y se filtró. Se lavó con H_{2}O el sólido, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (505 mg, 100%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 379,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 21 Preparación de (E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida
Se añadió una solución 2,0 M de metilamina en MeOH (50 ml) a (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida (0,7 g, 1,8 mmol). Después de agitar durante 72 horas, se concentró la reacción hasta sequedad. Se trituró con Et_{2}O el residuo, se filtró, y se secó bajo vacío, para proporcionar el compuesto del título (0,703 g, 100%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 392,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22 Preparación de (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)acrilamida
Se desgasificó una solución de 2-amino-5-bromopirimidina (0,27 g, 1,55 mmol), N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)acrilamida (0,5 g, 2,33 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,037 g, 0,163 mmol), P(o-tolilo)_{3} (0,085 g, 0,28 mmol), e (iPr)_{2}NEt (0,42 ml, 2,33 mmol) en propionitrilo (20 ml), y después se calentó a reflujo. Después de 18 horas se enfrió hasta la temperatura ambiente la mezcla, y se concentró. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (0,100 g, 18%): MS (ES) m/e 363 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 23 Preparación de (E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se preparó el compuesto del título (0,14 g, 16%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22, pero reemplazando la 2-amino-5-bromopirimidina por 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (0,352 g, 1,55 mmol), como un polvo blanco: MS (ES) m/e 376 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 24 Preparación de (E)-N-(2,3-dihidro-1H-3a-azaciclopenta[a]-inden-8-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se añadió EDC (0,192 g, 1,0 mmol) a una solución de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico (0,254 g, 1,0 mmol), 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno (0,2 g, 1,0 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (0,135 g, 1,0 mmol) y Et_{3}N (0,15 ml, 1,1 mmol) en DMF (20 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se vertió en H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron (MgSO_{4}). La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (0,1 g, 25%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 401 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 25 Preparación de (E)-N-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrilamida
Se preparó el compuesto del título (0,028 g, 15%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]-indeno por 1-etil-5-fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,1 g, 0,49 mmol), como un polvo blanco: MS (ES) m/e 407 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 26 Preparación de (E)-N-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrilamida
Se preparó el compuesto del título (0,1 g, 37%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]-indeno por 5-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,13 g, 0,67 mmol), como un sólido cristalino de color ligeramente amarillo: MS (ES) m/e 393 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 27 Preparación de (E)-N-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrilamida
Se preparó el compuesto del título (0,1 g, 43%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]-indeno por 6-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,12 g, 0,59 mmol), como un sólido cristalino blanco: MS (ES) m/e 393 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 28 Preparación de (E)-N-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrilamida
Se preparó el compuesto del título (0,1 g, 27%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]-indeno por 7-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,18 g, 0,93 mmol), como un polvo blanco: MS (ES) m/e 393 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 29 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se preparó el compuesto del título (0,1 g, 27%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]-indeno por 6-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,11 g, 0,59 mmol), y reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrílico por ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,098 g, 0,59 mmol), como un polvo blanco: MS (ES) m/e 339 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 30 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4,6-dicloro-1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se añadió de una vez EDC (84,4 mg, 0,44 mmol) a una solución de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (65,7 mg, 0,40 mmol), 4,6-dicloro-1-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol (107,0 mg, 0,44 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (59,5 mg, 0,44 mmol) y Et_{3}N (0,14 ml, 1,0 mmol) en DMF anhidra (4 ml), a temperatura ambiente. Al cabo de 17 horas se concentró la reacción hasta sequedad, y se reconcentró el residuo con CHCl_{3}/xilenos (2 veces). La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (MeOH al 7% en EtOAc/CHCl_{3} 1:1) proporcionó el componente de Rf 0,44 (MeOH al 10% en EtOAc/CHCl_{3} 1:1) como una espuma. Este producto solidificó mediante reconcentración en MeOH/EtOAc/CHCl_{3} varias veces. Se trituró este material con EtOAc/MeOH caliente, y se enfrió la mezcla a 0ºC. Mediante filtración con succión se recogió el compuesto del título. Se concentró el filtrado, y se trituró con EtOAc el residuo, para proporcionar compuesto del título adicional. Los sólidos deseados combinados fueron secados bajo alto vacío a 50-60ºC para proporcionar el compuesto del título (108,9 mg, 70%) como un sólido de color amarillo claro: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) mezcla 1,8:1 de rotámeros de amida; \delta 8,08-8,20 (2 x s, 1H), 7,70-7,90 (2 x d, 1H), 7,57-7,70 (2 x s, 1H), 7,46 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,45 y 6,15 (2 x m, 4H), 5,02 y 4,82 (2 x s, 2H), 3,60-3,80 (2 x s, 3H), 2,99 y 3,11 (2 x s, 3H); MS (ES) m/e 239 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 31 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,4-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se añadieron HOBt\cdotH_{2}O (153 mg, 1 mmol) y EDC (191,8 mg, 1 mmol) a una solución agitada de 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol (188,2 mg, 1 mmol) y ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (164 mg, 1 mmol) en DMF seca (12 ml) que contenía Et_{3}N seca (4 ml). Se agitó bajo argón la reacción a temperatura ambiente durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se distribuyó el residuo entre EtOAc y solución de NaHCO_{3} al 5%, y se separaron las capas. Se lavó con salmuera la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (120 mg, 36%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 335,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O: C, 70,88; H, 6,69; N, 16,53. Hallado: C, 71,11; H, 6,72; N, 16,36.
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Ejemplo 32 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 4-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 29%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 351,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O: C, 67,68; H, 6,39; N, 15,79. Hallado: C, 67,31; H, 6,21; N, 15,97.
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Ejemplo 33 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 5-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 31%) como un sólido de color bronce claro: MS (ES) m/e 351,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: C, 66,01; H, 6,51; N, 15,39. Hallado: C, 65,83; H, 6,29; N, 15,60.
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Ejemplo 34 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (180 mg, 52%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 355,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{19}H_{19}ClN_{4}O\cdot0,25 H_{2}O: C, 63,51; H, 5,47; N, 15,59. Hallado: C, 63,55; H, 5,32; N, 15,68.
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Ejemplo 35 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 7-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (140 mg, 40%) como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 351,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 66,83; H, 6,45; N, 15,58. Hallado: C, 66,81; H, 6,41; N, 15,19.
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Ejemplo 36 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 6-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (176 mg, 50%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 355,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{19}H_{19}ClN_{4}O\cdot0,5 H_{2}O: C, 62,72; H, 5,54; N, 15,40. Hallado: C, 62,79; H, 5,20; N, 15,85.
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Ejemplo 37 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 5-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (176 mg, 54%) como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 355,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{19}H_{19}ClN_{4}O\cdot0,25 H_{2}O: C, 63,51; H, 5,47; N, 15,59. Hallado: C, 63,63; H, 5,84; N, 15,83.
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Ejemplo 38 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 4-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 42%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 355,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{19}H_{19}ClN_{4}O\cdot0,25 H_{2}O: C, 63,51; H, 5,47; N, 15,59. Hallado: C, 63,33; H, 5,38; N, 15,34.
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Ejemplo 39 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(3,3-dimetil-3H-inden-1-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1,1-dimetil-3-(metilaminometil)-3H-indeno, se obtuvo el compuesto del título (43 mg, 13%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 334,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O\cdot0,75 H_{2}O: C, 72,70; H, 7,12; N, 12,11. Hallado: C, 72,38; H, 6,80; N, 11,69.
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Ejemplo 40 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 7-hidroxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 17,9%) como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 337,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}\cdot1,0 H_{2}O: C, 64,39; H, 6,26; N, 15,81. Hallado: C, 63,99; H, 5,78; N, 15,54.
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Ejemplo 41 Preparación de (E)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)-acrilamida a) N-Metil-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
Se añadió Et_{3}N seca (0,25 ml, 2,9 mmol) a una solución fría (en baño de hielo) de 3-(metilaminometil)-1,2,7-trimetil-1H-indol (570 mg, 2,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (24 ml). Se agitó en frío la reacción durante 2 horas, bajo argón, y después se vertió en H_{2}O (40 ml). Se separaron las capas, y se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El compuesto del título (0,7 g, 97%) fue obtenido como un sólido de color anaranjado claro: MS (ES) m/e 257,2 (M+H)^{+}.
b) (E)-N-Metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)-acrilamida
Se trató con DIEA (0,3 ml), Pd(OAc)_{2} (29 mg, 0,13 mmol), y tri-orto-tolilfosfina (50 mg, 0,16 mmol), una mezcla de N-metil-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida (256 mg, 1 mmol) y 6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (227 mg, 1 mmol) en propionitrilo (20 ml). Se calentó la reacción a reflujo durante 10 horas, bajo argón, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de Supercel. Se concentró el filtrado, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 25%9 como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 403,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{24}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot2,75 H_{2}O: C, 63,77; H, 7,02; N, 12,39. Hallado: C, 63,81; H, 7,25; N, 11,90.
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Ejemplo 42 Preparación de (E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se trató con Et_{3}N seca (0,2 ml), HOBt\cdotH_{2}O (76,5 mg, 0,5 mmol) y EDC (96 mg, 0,5 mmol) una solución de 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (104,3 mg, 0,5 mmol) y ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrílico (109,1 mg, 0,5 mmol) en DMF seca (8 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 20 horas, bajo argón, y después se concentró. Se disolvió en MeOH el residuo oleoso, y se enfrió la solución. Se recogió el sólido precipitado, se lavó con MeOH frío, y se secó para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 47%): MS (ES) m/e 409,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{22}H_{21}ClN_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O: C, 63,92; H, 5,24; N, 13,55. Hallado: C, 63,56; H, 5,14; N, 13,73.
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Ejemplo 43 Preparación de (E)-N-(7-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 7-cloro-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (25 mg, 13%) como un sólido de color casi blanco, tras cromatografía sobre gel de sílice: MS (ES) m/e 395,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44 Preparación de (E)-2,N-dimetil-N-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, pero reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico por sal de hidrocloruro de ácido (E)-2-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico (0,50 g, 1,8 mmol), se preparó el compuesto del título (0,64 g, 89%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 389 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 45 Preparación de (E)-3,N-dimetil-N-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, pero reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico por sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico (0,50 g, 1,8 mmol), se preparó el compuesto del título (0,67 g, 92%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 389 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 46 Preparación de (E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3-e]-1,4-diazepin-7-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, pero reemplazando la 2-amino-5-bromopirimidina por 7-bromo-4-metil-1,2,4,5-tetrahidropirido[2,3-e]-1,4-diazepin-3-ona (0,50 g, 1,9 mmol), se preparó el compuesto del título (0,30 g, 62%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 404 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 47 Preparación de (E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida
Se añadió EDC (0,18 g, 0,96 mmol) a una solución de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrílico (0,24 g, 0,87 mmol), 2-metil-3-(metilaminometil)indol (0,15 g, 0,87 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (0,13 g, 0,96 mmol) y diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,61 mmol) en DMF (15 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía preparativa sobre una columna Waters C-18 ODSA (gradiente: 20-100% de H_{2}O en CH_{3}CN) proporcionó el compuesto del título (0,13 g, 38%) como un sólido de color amarillo, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 389
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 48 Preparación de (E)-N-[1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8,-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se añadió EDC (0,54 g, 2,80 mmol) a una solución de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico (0,71 g, 2,80 mmol), 1-(2-hidroxi-etil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,52 g, 2,55 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (0,38 g, 2,80 mmol) y diisopropiletilamina (1,11 ml, 6,40 mmol) en DMF (25 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOH al 20% en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0,28 g, 27%) como un sólido de color casi blanco, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 405 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 49 Preparación de (E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida
Se añadió EDC (0,06 g, 0,30 mmol) a una solución de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrílico (0,07 g, 0,27 mmol), 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,05 g, 0,27 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (0,04 g, 0,30 mmol) y diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,81 mmol) en DMF (15 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOH al 20% en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0,05 g, 48%) como un sólido de color casi blanco, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 389 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50 Preparación de (E)-N-[1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8,-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se añadió EDC (0,35 g, 1,81 mmol) a una solución de sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico (0,42 g, 1,65 mmol), 1-etil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,31 g, 1,65 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (0,24 g, 1,81 mmol) y diisopropiletilamina (0,86 ml, 4,95 mmol) en DMF (15 ml), a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche, y después se concentró bajo vacío. Se diluyó el residuo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOH al 10% en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0,39 g, 61%) como un sólido de color amarillo claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 389 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 51 Preparación de (E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19, pero reemplazando el 2-metil-3-(metilaminometil)indol por 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)indol (1,4 g, 6,7 mmol), se preparó el compuesto del título (2,38 g, 84%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 427,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 52 Preparación de (E)-3-[6-[N-(carboximetil)amino]piridin-3-il]-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20, pero reemplazando la (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]-piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-acrilamida por (E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metil-acrilamida (0,75 g, 1,8 mmol), se preparó el compuesto del título (0,746 g, 100%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 413,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53 Preparación de (E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21, pero reemplazando la (E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]-piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida por (E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metilacrilamida (0,75 g, 1,8 mmol), se preparó el compuesto del título (0,721 g, 94%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 426,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 54 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(2-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 2-cloro-1-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol (0,7 g, 3,0 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,935 g, 88%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 355,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 55 Preparación de (E)-N-(2-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por 2-cloro-1-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol (0,7 g, 3,0 mmol), se obtuvo el compuesto del título (1,03 g, 84%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 409,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 56 Preparación de (E)-N-(naftalen-2-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno por 2-(metilaminometil)naftaleno (0,55 g, 3,2 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,871 g, 73%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 372,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 57 Preparación de (E)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(6-amino-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida a) (E)-N-(1-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-[6-(bencidrilidenamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il]acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, pero reemplazando la 5-bromo-2,2'-dipiridilamina por 3-(bencidrilidenamino)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona (3,5 g, 8,6 mmol), se obtuvo el compuesto del título (3,72 g, 78%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 554,4 (M+H)^{+}.
b) (E)-N-(1-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(6-amino-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
Se añadió HCl 1 N (10 ml), con agitación y a temperatura ambiente, a una suspensión de (E)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-[6-(bencidrilidenamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il]acrilamida (0,5 g, 0,9 mmol) en dioxano (15 ml). Después de aproximadamente 5 minutos se aclaró la suspensión, y después se volvió a formar nuevamente un precipitado, de manera gradual. Después de agitar durante 1 hora se neutralizó con NaOH 1 N (10 ml) la reacción, y se concentró hasta casi sequedad bajo vacío. Se diluyó con H_{2}O (20 ml) la suspensión resultante, y se filtró, y se enjuagó el sólido con H_{2}O fría y se secó bajo vacío. Se trituró con Et_{2}O el sólido de color ligeramente rosáceo, se filtró, y se secó bajo vacío para proporcionar el del título (248 mg, 71%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 390,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 58 Preparación de (E)-N-(benzofuran-2-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, pero reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrílico por sal de hidrocloruro de ácido 3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico (1,60 g, 6,3 mmol), y reemplazando el 2-metil-3-(metilaminometil)indol por 2-(metilaminometil)benzofurano (1,20 g, 6,9 mmol), se preparó el compuesto del título (2,0 g, 90%) como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 363 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 59 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-metoxicarbonil-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo, se obtuvo, tras triturar con dietiléter, el compuesto del título (150 mg, 34%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 379,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O: C, 65,87; H, 5,95; N, 14,63. Hallado: C, 66,02; H, 5,71; N, 14,29.
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Ejemplo 60 Preparación de (E)-3-(aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 3-(metilaminometil)-1,2,7-trimetil-1H-indol, se obtuvo, tras triturar con acetato de etilo, el compuesto del título (120 mg, 29%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 349,0 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{21}H_{24}N_{4}O\cdotH_{2}O: C, 68,82; H, 7,69; N, 15,29. Hallado: C, 68,42; H, 6,86; N, 15,61.
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Ejemplo 61 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 7-cloro-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo, tras triturar con acetato de etilo, el compuesto del título (150 mg, 25%) como un sólido de color amarillo claro: MS (ES) m/e 341,0 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{18}H_{17}N_{4}O\cdot0,25 H_{2}O: C, 62,60; H, 5,10; N, 16,22. Hallado: C, 62,29; H, 5,01; N, 16,32.
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Ejemplo 62 Preparación de (E)-N-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 5-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 49%) como un sólido de color bronce claro: MS (ES) m/e 409,0 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{22}H_{21}ClN_{4}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 63,23; H, 5,32; N, 13,40. Hallado: C, 63,19; H, 5,23; N, 13,45.
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Ejemplo 63 Preparación de (E)-N-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 6-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (125 mg, 61%) como un sólido de color bronce claro: MS (ES) m/e 409,0 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{22}H_{21}ClN_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O: C, 63,92; H, 5,24; N, 13,55. Hallado: C, 63,96; H, 4,98; N, 13,66.
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Ejemplo 64 Preparación de (E)-N-(1,7-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1,7-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 51%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 389,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O: C, 70,29; H, 6,28; N, 14,25. Hallado: C, 70,06; H, 6,23; N, 14,29.
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Ejemplo 65 Preparación de (E)-N-(1,6-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1,6-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (95 mg, 49%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 389,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: C, 68,72; H, 6,39; N, 13,93. Hallado: C, 68,98; H, 6,07; N, 13,81.
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Ejemplo 66 Preparación de (E)-N-(1,4-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (90 mg, 46%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 389,0 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 69,50; H, 6,33; N, 14,10. Hallado: C, 69,40; H, 6,24; N, 14,20.
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Ejemplo 67 Preparación de (E)-N-(1,5-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1,5-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 51%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 389,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,125 H_{2}O: C, 70,70; H, 6,25; N, 14,34. Hallado: C, 70,75; H, 6,15; N, 14,38.
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Ejemplo 68 Preparación de (E)-N-(7-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 7-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (85 mg, 42%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 405,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{3}: C, 68,30; H, 5,95; N, 13,85. Hallado: C, 67,95; H, 5,94; N, 13,94.
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Ejemplo 69 Preparación de (E)-N-(7-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 7-hidroxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (200 mg, 51%) como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 391,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O: C, 65,41; H, 5,85; N, 13,86. Hallado: C, 65,25; H, 5,95; N, 13,79.
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Ejemplo 70 Preparación de (E)-N-(4-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 4-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 49%) como un sólido blanco: MS (ES) m/e 409,0 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{22}H_{21}ClN_{4}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: C, 62,55; H, 5,36; N, 13,26. Hallado: C, 62,71; H, 5,24; N, 13,15.
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Ejemplo 71 Preparación de (E)-N-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 4-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (65 mg, 32%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 405,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{3}\cdot1,25 H_{2}O: C, 64,69; H, 6,19; N, 13,33. Hallado: C, 64,49; H, 5,94; N, 13,76.
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Ejemplo 72 Preparación de (E)-N-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 5-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (90 mg, 44%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 405,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O: C, 66,81; H, 6,09; N, 13,55. Hallado: C, 66,67; H, 5,96; N, 13,87.
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Ejemplo 73 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-carboxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
Se trató con LiOH (39 mg, 1,6 mmol) una solución de (E)3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-metoxicarbonil-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida (76 mg, 0,2 mmol) en metanol (4 ml), agua (2 ml), y tetrahidrofurano (2 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtró la mezcla, y se acidificó el filtrado hasta pH 4,0-4,5 con HCl 1,0 N. Se recogió el precipitado, se lavó con agua, y se secó, proporcionando el compuesto del título (25 mg, 35%), como un sólido blanco: MS (ES) m/e 365,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O: C, 65,11; H, 5,60; N, 15,18. Hallado: C, 64,83; H, 5,52; N, 15,07.
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Ejemplo 74 Preparación de (E)-N-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 6-metoxi-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol, se obtuvo el compuesto del título (65 mg, 32%) como un sólido de color amarillo: MS (ES) m/e 405,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{3}\cdotH_{2}O: C, 65,38; H, 6,20; N, 13,26. Hallado: C, 65,36; H, 5,98; N, 13,16.
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Ejemplo 75 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-metoxi-carbonil-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, pero reemplazando el 1,4-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título (168 mg, 39%), tras cromatografía sobre gel de sílice, como un sólido blanco: MS (ES) m/e 379,2 (M+H)^{+}. Análisis. Calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O_{3}\cdot0,125 H_{2}O: C, 66,25; H, 5,93; N, 14,71. Hallado: C, 66,60; H, 6,13; N, 14,18.
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Ejemplo 76 Preparación de (E)-N-(3,3-dimetil-3H-inden-1-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, pero reemplazando el 7-cloro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol por 3,3-dimetil-1-(metilaminometil)-3H-indeno, se obtuvo el compuesto del título (48 mg, 12%), tras cromatografía sobre gel de sílice, como un sólido de color bronce: MS (ES) m/e 388,2 (M+H)^{+} Análisis. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{3}\cdot0,375 H_{2}O: C, 73,31; H, 6,51; N, 10,66. Hallado: C, 72,91; H, 6,37; N, 11,16.
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Ejemplo 77 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por 4-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,2 g, 1,04 mmol), y reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico por ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,17 g, 1,04 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,11 g, 37%) como un polvo de color casi blanco: MS (ES) m/e 339 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 78 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por 5-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,2 g, 1,04 mmol), y reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico por ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,17 g, 1,04 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,14 g, 41%) como un polvo de color casi blanco: MS (ES) m/e 339 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 79 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por 7-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,2 g, 1,04 mmol), y reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico por ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,17 g, 1,04 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,1 g, 27%) como un polvo de color casi blanco: MS (ES) m/e 339 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 80 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por 4-fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,31 g, 1,74 mmol), y reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico por ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,285 g, 1,74 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,2 g, 36%) como un polvo blanco: MS (ES) m/e 325 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 81 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por 7-fluoro-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,31 g, 1,74 mmol), y reemplazando la sal de hidrocloruro de ácido (E)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrílico por ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,285 g, 1,74 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,1 g, 18%) como un polvo blanco: MS (ES) m/e 325 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 82 Preparación de (E)-N-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por 4-fluoro-1-metil-3-(metilaminometil)-1H-indol (0,13 g, 0,68 mmol), se preparó el compuesto del título (0,15 g, 56%) como un polvo de color casi blanco: MS (ES) m/e 393 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 83 Preparación de (E)-N-(quinolina-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por 3-(metilaminometil)quinolina (0,12 g, 0,67 mmol), se preparó el compuesto del título (0,1 g, 40%) como un polvo de color casi blanco: MS (ES) m/e 373 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 84 Preparación de (E)-N-(naftalen-1-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, pero reemplazando el 2,3-dihidro-8-(metilaminometil)-1H-3a-azaciclopenta[a]indeno por hidrocloruro de N-metil-1-naftalenmetilamina (0,162 g, 0,95 mmol), se preparó el compuesto del título (0,15 g, 43%) como un polvo blanco: MS (ES) m/e 372 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 85 Preparación de (E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il]acrilamida
Se desoxigenó una solución de 6-bromo-3-(2-metoxi-etil)3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0,86 g, 3,00 mmol), N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida (véase el Ejemplo 1(a), 0,68 g, 3,00 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,07 g, 0,30 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,18 g, 0,60 mmol), y diisopropiletilamina (1,31 ml, 7,50 mmol) en propionitrilo (50 ml), y después se calentó a reflujo, bajo N_{2}, durante una noche. Se filtró a través de un lecho de Celite® la mezcla de color oscuro, y se lavó la torta de filtración con acetonitrilo (250 ml). Se concentró el filtrado bajo vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice (EtOAc al 10% en EtOH). Se obtuvo el compuesto del título (0,46 g, 36%) como un sólido de color amarillo claro, tras secar bajo vacío: MS (ES) m/e 434 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 86 Preparación de (E)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(6-metoxicarbononil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15(b), pero reemplazando la 5-bromo-2,2'-dipiridilamina por (\pm)-6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-1,8-naftiridin-3-carboxilato de metilo (2,5 g, 8,8 mmol), se preparó el compuesto del título (1,82 g, 48%) como un sólido de color casi blanco: MS (ES) m/e 433,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 87 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 88 Preparación de (E)-N-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 89 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 90 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilmetil)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 91 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetil)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 92 Preparación de (E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 93 Preparación de (E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 94 Preparación de (E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 95 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(benzofuran-3-ilmetil)-N-metilacrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 96 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(3-metilbenzofuran-2ilmetil)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 97 Preparación de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(2-metilbenzofuran-3ilmetil)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 98 Preparación de (E)-N-(benzofuran-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 99 Preparación de (E)-N-metil-N-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 100 Preparación de (E)-N-metil-N-(2-metilbenzofuran-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 101 Preparación de (E)-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-2-il)etil]acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 102 Preparación de (E)-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 103 Preparación de (E)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-2-il)etil]-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 104 Preparación de (E)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
El compuesto del título se prepara siguiendo métodos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos precedentes.
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Ejemplo 105 Composición de unidad de dosificación parenteral
Se prepara de la manera siguiente una preparación que contiene 20 mg del compuesto del Ejemplo 1 como un polvo seco estéril: se disuelven 20 mg del compuesto en 15 ml de agua destilada. Se filtra la solución en condiciones estériles hacia una ampolla multi-dosis de 25 ml, y se liofiliza. El polvo es reconstituido mediante la adición de 20 ml de dextrosa al 5% en agua (D5W) para inyección intravenosa o intramuscular. Por tanto, la dosificación está determinada por el volumen de inyección. Se puede efectuar una dilución posterior añadiendo un volumen medido de esta unidad de dosificación a otro volumen de D5W para inyección, o bien se puede añadir una dosis medida a otro mecanismo para administrar el fármaco, por ejemplo un frasco o bolsa para la infusión por goteo intravenoso, u otros sistema de inyección/infusión.
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Ejemplo 106 Composición de unidad de dosificación oral
Se prepara una cápsula para la administración por vía oral mezclando y moliendo 50 mg del compuesto del Ejemplo 1 con 75 mg de lactosa y 5 mg de estearato magnésico. El polvo resultante es tamizado y llenado en una cápsula de gelatina dura.
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Ejemplo 107 Composición de unidad de dosificación oral
Se prepara un comprimido para la administración por vía oral mezclando y granulando 20 mg de sacarosa, 150 mg de sulfato cálcico dihidratado, y 50 mg del compuesto del Ejemplo 1, con una solución de gelatina al 10%. Se tamizan los gránulos húmedos, se secan, se mezclan con 10 mg de almidón, 5 mg de talco, y 3 mg de ácido esteárico, y se comprimen para dar un comprimido.
La descripción precedente ilustra por completo la realización y uso de la presente invención. No obstante, la presente invención no está limitada a las realizaciones particulares descritas en lo que precede, sino que incluye todas las modificaciones de las mismas que estén dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen. Las diversas referencias a revistas, patentes y otras publicaciones que se citan en la presente memoria, comprenden el estado de la técnica, y quedan incorporadas en la presente por referencia, en su totalidad.

Claims (8)

1. Un compuesto de acrilamida caracterizado porque tiene la fórmula (I):
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23
en la cual:
\vskip1.000000\baselineskip
24
25
ó
26
R^{1} es H, alquilo C_{1-4}, alquil(C_{0-6})-Ar, -(CH_{2})_{1-3}N(R')_{2}, o bien -(CH_{2})_{1-3}OR';
R^{2} es H, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} es
27
R^{4} es H o alquilo C_{1-4};
28 indica que uno de los dobles enlaces señalados es un enlace doble y el otro es un enlace sencillo;
R^{5} es CH_{2} cuando el enlace al cual está unido es un enlace doble; o bien R^{5} es H o alquilo C_{1-4} cuando el enlace al cual está unido es un enlace sencillo;
R^{6} es H o alquilo C_{1-4};
cada R^{7} es, independientemente, H, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{0-6})-Ar, -(CH_{2})_{1-3}N(R')_{2}, o bien -(CH_{2})_{1-3}OR';
R^{8} es H o alquilo C_{1-4};
R^{9} y R^{9'} son, independientemente, H o alquilo C_{1-4};
R^{10} es alquilo C_{1-4}, N(R')_{2}, NHC(O)R', NHCH_{2}C(O)R' o bien NHC(O)CH=CHR';
Y* es N(R')_{2}, NHC(O)R', NHCH_{2}C(O)R' o bien NHC(O)CH=CHR';
cada X es, independientemente, H, alquilo C_{1-4}, CH_{2}OH, OR', SR', CN, N(R')_{2}, CH_{2}N(R')_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CO_{2}R', CON(R')_{2}, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I o bien -S(O)_{r}CF_{3};
X* es -(CH_{2})_{1-3}C(O)N(R')-(CH_{2})_{1-3}-Ar o bien (CH_{2})_{13}C(O)N(R')-(CH_{2})_{1-3}-Het;
W es S o bien O;
Q es H o alquilo C_{1-4};
cada R' es, independientemente, H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{0-6}-Ar o bien alquilo C_{0-6}-Het; y
r es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es H o alquilo C_{1-4};
R^{2} es H, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
\newpage
R^{3} es
31
ó
32
R^{4} es H o alquilo C_{1-4};
33 indica que uno de los dobles enlaces señalados es un enlace doble y el otro es un enlace sencillo;
R^{5} es CH_{2} cuando el enlace al cual está unido es un enlace doble; o bien R^{5} es H o alquilo C_{1-4} cuando enlace al cual está unido es un enlace sencillo;
R^{6} es H o alquilo C_{1-4};
R^{7} es H, alquilo C_{1-6} o alquil(C_{0-6})-Ar;
Y* es H, alquilo C_{1-4}, N(R')_{2}, NHC(O)R', NHCH_{2}C(O)R' o bien NHC(O)CH=CHR';
cada X es, independientemente, H, alquilo C_{1-4}, CH_{2}OH, OR', SR', CN, N(R')_{2}, CH_{2}N(R')_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CO_{2}R', CON(R')_{2}, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I o bien -S(O)_{r}CF_{3};
W es S o bien O;
Q es H o alquilo C_{1-4};
M es CH_{2} o bien O,
L es CH_{2} o bien C(O),
E es O o bien NR';
cada R' es, independientemente, H, alquilo C_{1-6} o bien alquilo C_{0-6}-Ar; y
r es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (III):
34
en la cual:
D^{1} a D^{5} forman un anillo de siete miembros, sustituido y accesible, que puede estar saturado o insaturado, que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, pudiendo estar S y N opcionalmente oxidados;
R^{11} es alquilo C_{1-6}; y
R'' es H o alquilo C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo consistente en:
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4,6-dicloro-1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1-etil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1-isopropil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il]acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,4-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(3,3-dimetil-3H-inden-1-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metilbenzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(3-metil-2--oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acrilamida;
(E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida;
(E)-3-(6-amino-5-(metoxicarbonil)piridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acrilamida;
(E)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-3-ilmetil]-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-[6-amino-5-[[N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)amino]carboniletil]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-(2,3-dihidro-1H-3a-azaciclopenta[a]inden-8-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acrilamida;
(E)-N-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida;
(E)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-3-[6-[N-(carboximetil)amino]piridin-3-il]-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida;
(E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[6-[N-(metoxicarbonilmetil)amino]piridin-3-il]-N-metilacrilamida;
(E)-2,N-dimetil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-[6-[N-(carboximetil)amino]piridin-3-il]-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(7-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-[6-[N-(metilaminocarbonilmetil)amino]piridin-3-il]acrilamida;
(E)-3,N-dimetil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-metoxicarbonil-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1,2,7-trimetil-1H-indol-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(2-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(2-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(4-fluoro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(7-carboxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(1,7-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1,6-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1,4-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(3,3-dimetil-3H-inden-1-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1,5-dimetil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(7-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
N-Metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3-e]-1,4-diazepin-7-il)acrilamida;
(E)-N-[1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-ilmetil]-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8,-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(4-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8,-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(naftalen-2-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(quinolin-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(6-amino-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(1-etil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(naftalen-1-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-(benzofuran-2-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-metoxicarbonil-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-3-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il]acrilamida;
(E)-N-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-[6-(metoxicarbonil)(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il]acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-N-(1,3-dimetil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil)-acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-i]piridin-3-ilmetil)-acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-ilmetil)-acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(benzofuran-3-ilmetil)-N-metilacrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(3-metilbenzo-furan-2-ilmetil)acrilamida;
(E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(2-metilbenzo-furan-3-ilmetil)acrilamida;
(E)-N-(benzofuran-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-N-metil-N-(2-metilbenzofuran-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
(E)-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-2-il)etil]acrilamida;
(E)-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]acrilamida;
(E)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-2-il)etil]-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida; y
(E)-N-metil-N-[1-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque es para su uso como medicamento.
7. Uso de un compuesto tal como ha sido definido en las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque es para preparar un medicamento para tratar infecciones bacterianas.
8. Uso de un compuesto tal como ha sido definido en las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque es para preparar un medicamento para tratar enfermedades en las cuales esté indicada la inhibición de Fab I.
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