ES2944535T3 - Formulación de afabicina, método para preparar la misma - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas sólidas que contienen Afabicin que exhiben características de disolución superiores. Este efecto beneficioso se logra mediante la presencia de un compuesto de histidina para fabricar las composiciones. La presente invención proporciona además métodos para preparar tales composiciones y usos de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de afabicina, método para preparar la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen afabicina y especialmente a formulaciones de afabicina que contienen un compuesto de histidina. La presente invención también se refiere a métodos para fabricar tales formulaciones así como a tales formulaciones para su uso en métodos para tratar infecciones bacterianas.
Antecedentes de la invención
La afabicina se describe, como su forma de ácido libre o en diversas formas de sal, en el documento WO 2013/190384 A como profármaco del agente activo conocido a partir del ejemplo 99 del documento WO 03/088897 A. La afabicina tiene la siguiente estructura (representada como forma de ácido libre):
Figure imgf000002_0001
Con el fin de ser adecuada para la administración oral, la afabicina debe proporcionarse en una formulación que sea capaz de disgregarse al pH del jugo gástrico y que sea capaz de liberar el fármaco. El documento WO 2013/190384 A describe métodos para fabricar afabicina así como formulaciones que contienen la misma. Este documento describe diversos materiales como excipientes adecuados para formular afabicina.
Otros documentos de la técnica anterior que hacen referencia a la afabicina son:
RAUTIO J. el al., “Prodrugs - Recent approvals and a glimpse of the pipeline”, Eur. J. Pharm. Sciences, 2017, vol.
109, páginas 146 a 161;
LAKEMEYER M. et. al., “Thinking outside the box - Novel antibacterials to tackle the resistance crisis”, Angewandte Chemie, 2018, vol. 57, páginas 2 a 39;
MENETREY et al., “Mass balance, pharmacokinetics and metabolism of the antimicrobial Afabicin following intravenous and oral administration in humans”, Clinical Therapeutics, 2017, vol. 39, n.° 8.
Sin embargo, cuando se intentó desarrollar una formulación de afabicina basada en materiales excipientes habitualmente usados, se observaron una disgregación incompleta de la forma farmacéutica y una escasa disolución de la afabicina.
Objeto de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan afabicina, preferiblemente afabicina olamina (es decir, la sal de bis-2-etanolamonio de afabicina, que algunas veces también se denomina sal de bis-etanolamina de afabicina), que permitan la disgregación y que presenten características superiores de disolución. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar tales composiciones que presenten adicionalmente una estabilidad en disolución satisfactoria. Un objeto también adicional de la presente invención también es proporcionar tales composiciones que presenten adicionalmente una estabilidad química satisfactoria. Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar tales composiciones que presenten una biodisponibilidad oral y una eficacia terapéutica satisfactorias. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar tales composiciones que sean fáciles de fabricar a bajo coste.
Sumario de la invención
Los objetivos anteriores se logran por medio de las composiciones farmacéuticas que comprenden afabicina, tal como se divulgan en el presente documento y tal como se especifican en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención, por ejemplo, tal como se especifican en una cualquiera de los puntos 1 a 10, para su uso en métodos para tratar infecciones bacterianas en un mamífero que lo necesita. Específicamente, para su uso en tales métodos, en los que el mamífero es un humano. En realizaciones preferidas, para su uso en métodos de tratamiento, en los que la infección bacteriana está provocada por una especie bacteriana seleccionada de S. aureus, incluyendo S. aureus resistente a meticilina.
Descripción de las figuras
Figura 1: perfil de disolución in vitro de los ejemplos 1 a 8 después de la fabricación (T0)
Figura 2: perfil de disolución in vitro de los ejemplos comparativos 1 a 11 después de la fabricación (T0)
Figura 3: perfil de disolución in vitro de los ejemplos 1 a 8 después de condiciones de almacenamiento aceleradas (15 días a 40°C/HR del 75% en frasco abierto)
Figura 4: perfil de disolución in vitro de los ejemplos comparativos 1,2, 4, 5, 7, 8, 9 y 10 después de condiciones de almacenamiento aceleradas (15 días a 40°C/HR del 75% en frasco abierto)
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los verbos “comprender” y “contener” introducen una lista abierta que permite la presencia adicional de componentes adicionales no incluidos en dicha lista. Por el contrario, el verbo “consistir en” introduce una lista cerrada que no permite la presencia adicional de componentes no mencionados adicionales. Siempre que la presente solicitud use los verbos “comprender” o “contener”, quiere decir que incluye la opción de “consistir en” como una realización preferida.
A menos que el contexto dicte lo contrario, el término “un” o “uno/a” caracteriza una sustancia o un componente pero sin restringir su número/cantidad. Por ejemplo, la referencia a “un aglutinante” debe entenderse como una referencia a un único aglutinante o, alternativamente, a una combinación de dos o más aglutinantes.
El término “compuesto de histidina” se usa para caracterizar la propia histidina así como las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La histidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede usarse como compuesto de histidina en forma racémica, como enantiómero L, enantiómero D o cualquier mezcla de los mismos. Se prefiere usar el enantiómero L. Cualquier referencia a un compuesto de histidina también debe entenderse como una referencia a la propia histidina (solamente), que es la realización más preferida del compuesto de histidina.
El término “material celulósico” caracteriza un material que es un material que contiene al menos 10 unidades de repetición consecutivas de la siguiente estructura general:
Figure imgf000003_0001
en la que n es 10 o más y cada R es independientemente hidrógeno o un sustituyente. En particular, cada R en la unidad de repetición se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, carboxialquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6.
El término “material de almidón” se usa para caracterizar cualquier material que tiene al menos 10 unidades de repetición consecutivas de estructura de amilosa o amilopectina. Los materiales de almidón también engloban materiales que tienen al menos 10 unidades de repetición consecutivas de estructura de amilosa o amilopectina, en los que uno o más sustituyentes están unidos a elementos estructurales de amilosa y/o amilopectina a través de átomos de oxígeno derivados de grupos hidroxilo de la misma manera que se mostró anteriormente para los materiales de celulosa. Tales materiales de almidón pueden estar opcionalmente pregelatinizados.
El término “polisacárido”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier material que tiene al menos 10 unidades de monosacárido unidas mediante enlaces glicosídicos. El alcance de los monosacáridos no está restringido particularmente. Además, pueden estar presentes simultáneamente dos o más tipos diferentes de monosacáridos en un polisacárido. Los polisacáridos pueden ser lineales o ramificados.
El término “agente de liberación modificada” se usa para caracterizar un grupo de materiales que se usan en la industria farmacéutica para controlar, retardar o prolongar la liberación de un principio activo farmacéutico. Los agentes de liberación modificada incluyen polimetacrilato (incluyendo copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico y/o copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico), poli(acetato-ftalato de vinilo), acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, hipromelosa (de alto peso molecular), metilcelulosa (de alto peso molecular), cera microcristalina, carbómeros, goma guar, goma laca, carragenano, quitosano, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, polacrilina de potasio, policarbófilo, poli(óxido de etileno) (de alto peso molecular), ácido algínico, alginato de sodio y zeína.
El término “estabilidad en disolución” caracteriza una formulación que presenta un perfil de disolución media después del almacenamiento a corto plazo en condiciones aceleradas, preferiblemente después del almacenamiento durante 15 días a 40°C/HR del 75% en un vial abierto, que se desvía, preferiblemente se ralentiza, en no más del 30%, preferiblemente no más del 25% y más preferiblemente no más del 20%, e incluso más preferiblemente no más del 15% del perfil de disolución media de la misma formulación antes del almacenamiento. Las desviaciones deben determinarse en puntos de tiempo de 45 min y 60 min. Una formulación es “estable en disolución” en el sentido de la presente invención sólo si hay menos del 30%, preferiblemente menos del 25% y más preferiblemente menos del 20%, e incluso más preferiblemente menos del l5% de desviación, preferiblemente ralentización, en la totalidad de estos dos puntos de tiempo. La desviación relativa debe calcularse tomando los valores de disolución antes del almacenamiento como referencia. Es decir, la desviación relativa puede calcularse usando la siguiente ecuación:
Desviación, T=x (%) = 100% x | [DisT=x (después del almacenamiento) - DisT=x (antes del almacenamiento)] | / DisT=x (antes del almacenamiento)
en la que DisT=x caracteriza el porcentaje de afabicina disuelta en el tiempo x.
El término “alquilo” se refiere a radicales de hidrocarburo saturado monovalentes de la fórmula general CnH2n+i. Los residuos de alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo preferidos tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
El término “alcoxilo” se refiere a un radical monovalente de la fórmula general -0-alquilo, en la que el grupo alquilo es tal como se definió anteriormente.
La presente solicitud se refiere a “componentes” de las composiciones farmacéuticas de la presente invención como cualquier material que está presente en el producto final, incluyendo excipientes e incluyendo también el principio farmacéuticamente activo. El término “componentes” también incluye un recubrimiento de comprimido (si está presente) o una cubierta de cápsula (si está presente). “Excipientes” son todos los componentes de la composición farmacéutica que no ejercen ningún efecto farmacéutico por sí mismos, es decir, todos los componentes distintos del principio farmacéuticamente activo.
A menos que se especifique lo contrario, todas las indicaciones de cantidad absoluta en la presente solicitud se proporcionan en mg. A menos que se especifique lo contrario, todas las indicaciones de cantidad relativa se proporcionan en % en peso (% p) basado en el peso total de la composición farmacéutica. Si la composición farmacéutica está en forma de un comprimido recubierto, el peso del recubrimiento no se incluye en dicho peso total. Si la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, el peso de la cubierta de cápsula también se excluye de dicho peso total. El peso de cualquier líquido que pueda estar presente temporalmente durante la granulación en húmedo, pero que se elimina mediante procedimientos de secado posteriores, no se incluye en dicho peso total. A menos que se especifique lo contrario, todas las indicaciones de cantidad absoluta, por ejemplo, dosificaciones diarias, del principio activo afabicina se basan en el peso molecular de la forma de ácido libre. Por tanto, si se usa una forma de sal de afabicina, es necesario convertir las cantidades absolutas especificadas teniendo en cuenta los pesos moleculares relativos. Esto puede realizarse usando la siguiente ecuación (1):
m(sal) = m(ácido libre)*M(sal)/M(ácido libre) (1)
en la que m especifica la cantidad absoluta y M especifica el peso molecular de la forma respectiva.
A menos que se especifique lo contrario, todas las indicaciones de cantidad relativa, por ejemplo, intervalos composicionales, del principio activo afabicina se basan en el peso molecular de la sal de bis-etanolamina de afabicina (afabicina olamina). Por tanto, si se usa una forma de sal diferente o la forma de ácido libre de afabicina, es necesario convertir las cantidades absolutas especificadas teniendo en cuenta los pesos moleculares relativos. Esto puede realizarse usando la siguiente ecuación (2):
w(s2) = 100*w(sl)*M(s2)/(M(sl)*(100+w(sl)*(M(s2)-M(sl))/M(sl))) (2)
en la que w(s2) es la cantidad relativa de una segunda forma de sal o la forma de ácido libre (en % en peso basado en el peso total de la composición que contiene esta forma de sal); w(s1) es la cantidad relativa de la forma de sal de bis-etanolamina (en % en peso basado en el peso total de la composición que contiene la forma de sal de bisetanolamina; M(s2) es el peso molecular de dicha segunda forma de sal o la forma de ácido libre; y M(s1) es el peso molecular de la forma de sal de bis-etanolamina.
Indicaciones en la presente solicitud de que las composiciones farmacéuticas de la presente invención están “libres” de una sustancia particular, indicaciones de que no está presenta una sustancia de este tipo, así como indicaciones de que dicha sustancia está ausente, omitida, o similares, deben entenderse de manera que la cantidad relativa de dicha sustancia en la composición farmacéutica es menor del 0,1% en peso y preferiblemente menor del 0,01% en peso. Según una realización particularmente preferida, dicha sustancia está completamente ausente o está presente sólo en una cantidad tan pequeña que no puede detectarse basándose en técnicas analíticas disponibles en la fecha de presentación. Según otra realización, la composición farmacéutica contiene la sustancia respectiva en una cantidad tan pequeña que no tiene ningún impacto medible sobre las características de disolución del principio activo afabicina.
Indicaciones de cantidades relativas de componentes por medio de intervalos deben entenderse de manera que, en el caso del lenguaje “que comprende”, cualquier cantidad dentro del intervalo especificado puede estar presente con la condición de que la cantidad total de los componentes mencionados debe ser del 100% en peso o menos para permitir la presencia opcional de componentes no mencionados adicionales. En el caso del lenguaje “que consiste en”, cualquier cantidad dentro del intervalo especificado puede estar presente con la condición de que la cantidad total de los componentes mencionados debe ser del 100% en peso. A este respecto, el término “componente mencionado” se refiere a cualquier componente para el cual se especifica una cantidad relativa en el mismo contexto técnico.
Algunos de los excipientes mencionados a continuación en el presente documento pueden tener dos o más funciones. Por ejemplo, puede usarse poloxámero como tensioactivo pero también puede funcionar como componente aglutinante. Es perfectamente conforme con la presente invención hacer uso de tales componentes con el fin de beneficiarse de dos o más de las funciones de los componentes respectivos. Si se emplea un componente de este tipo que tiene dos o más funciones, evidentemente es posible reducir la cantidad de, u omitir completamente, cualquier otro componente que tenga una de estas funciones. En cuanto a las indicaciones de cantidad, debe considerarse lo siguiente:
• El compuesto de histidina debe considerarse sólo en su función como agente para mejorar las características de disolución, independientemente de si también puede ejercer cualquier otra función. Por ejemplo, si la formulación contiene el diluyente manitol y/o isomalt además del compuesto de histidina, la cantidad de diluyente es la misma que la cantidad de manitol y/o isomalt, lo que significa que la cantidad de compuesto de histidina no debe contarse para el diluyente independientemente de si el compuesto de histidina ejerce o no la función de diluyente.
• Las indicaciones de cantidad proporcionadas a continuación deben entenderse de manera que debe tenerse en cuenta un componente multifuncional de este tipo para cada una de sus funciones que puede ejercer en la composición farmacéutica. Si, por ejemplo, poloxámero está presente en una cantidad del 5% en peso, este componente debe contarse como el 5% en peso de tensioactivo y, adicionalmente, el 5% en peso de aglutinante.
• Es posible y conforme con la presente invención que se use un componente multifuncional en una cantidad que es conforme con la indicación de cantidad proporcionada para un tipo de componente, pero que es mayor que la(s) indicación/indicaciones de cantidad proporcionada(s) para uno o más de otros tipos de componentes. En este caso, sólo se considera que está presente la fracción del componente conforme con el/los límite(s) superior(es) de esta(s) indicación/indicaciones de cantidad inferior(es) para evaluar la conformidad con las indicaciones de cantidad inferiores en la presente invención, mientras que se considera toda la cantidad para evaluar la conformidad con la indicación de cantidad superior. Por ejemplo, si se usa el 50% en peso de almidón, que puede funcionar como diluyente y también como aglutinante, la cuestión surge si esta cantidad es conforme con las indicaciones de cantidad especificadas a continuación. Según una realización descrita a continuación, el diluyente puede estar presente en una cantidad del 50-75% en peso y el aglutinante puede estar presente en una cantidad del 4-7% en peso. Usar el 50% en peso de almidón es conforme con esta realización: para la función de aglutinante, se considera que el 7% en peso del de almidón funciona como aglutinante, mientras que debe considerarse toda la cantidad del 50% en peso para la función de diluyente. •
• También es posible y conforme con la presente invención que se use un componente multifuncional en una cantidad que es conforme con la indicación de cantidad proporcionada para un tipo de componente, pero que es menor que la(s) indicación/indicaciones de cantidad proporcionada(s) para uno o más de otros tipos de componentes. En este caso, deben usarse componentes adicionales que tienen la misma función en cantidades suficientes para cumplir con las indicaciones de cantidad especificadas para estos otros tipos de componentes. Por ejemplo, si, por analogía al ejemplo anterior, está presente una cantidad del 7% en peso de almidón, esta será conforme con la cantidad de aglutinante especificada para la realización anteriormente mencionada. Con el fin de cumplir también con la especificación de cantidad para el componente diluyente, debe usarse al menos el 43% en peso de otro diluyente además del componente de almidón.
• Si surge cualquier duda sobre las funciones realizadas por un componente particular, debe considerarse la información proporcionada a continuación en el presente documento como decisiva. En ausencia de información a continuación en el presente documento, esta información puede complementarse mediante la información contenida en “Handbook of Pharmaceutical Excipients” de P. J. Sheskey, Pharmaceutical Press, 8a edición 2017.
Visión general
La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que pueden mejorarse significativamente las características de liberación de las formulaciones que contienen afabicina incorporando compuestos de histidina en las formulaciones.
La histidina es un principio farmacéutico bien conocido habitualmente usado en formulaciones secadas por congelación de proteínas para administración parenteral y actúa como tampón (véase Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology, and Drug Delivery Systems, ed Ashok Katdare, Mahesh Chaubal, CRC Press, 2006, páginas 299 a 300). Se ha demostrado que la histidina protege un anticuerpo monoclonal tanto en estado líquido como liofilizado frente al estrés por calor (véase Arakawa et al., Biotechnology Applications of Amino Acids in Protein Purification and Formulations. Amino Acids. 33, 587-605).
Sin querer restringirse a esta teoría, se especula que el compuesto de histidina es ventajoso porque estabiliza a la afabicina a través de interacciones moleculares. En particular, de esta manera es posible proporcionar formulaciones que liberan fácilmente la afabicina sin problemas de disgregación. Este concepto inventivo general puede implementarse con cualquier clase de forma de dosificación sólida, incluyendo en particular comprimidos y cápsulas. Los beneficios de la presente invención son más prominentes en comprimidos y especialmente en comprimidos que tienen una fase interna y una fase externa. Resulta particularmente ventajoso emplear los materiales excipientes especificados para fabricar un comprimido de este tipo que tiene una fase interna que comprende afabicina, así como una fase externa que no comprende afabicina. En este caso, se prefiere proporcionar el compuesto de histidina al menos en la fase interna.
Pueden lograrse resultados incluso mejores si se incorpora la propia histidina en la formulación. Por tanto, una realización preferida de la presente invención es incorporar histidina. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas sólidas que contienen uno o más de una gama de materiales excipientes que son muy adecuados para fabricar formas de dosificación sólidas que contienen afabicina que presentan características de disolución y de estabilidad excelentes. En realizaciones preferidas, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas sólidas caracterizadas por la ausencia de otros materiales excipientes que se especifican en la siguiente sección como enfoque alternativo para mejorar las características de disolución y de estabilidad.
Sustancias que preferiblemente deben evitarse
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención están preferiblemente libres de materiales celulósicos. Esto significa especialmente que no está presente ninguno de los siguientes materiales: celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de las mismas, pero tampoco ninguna otra sustancia polimérica basada en unidades de repetición de celulosa que se definió anteriormente.
Como una realización más preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención están adicionalmente libres de materiales de almidón. En particular, las composiciones farmacéuticas de la invención están libres de almidón pregelatinizado. Según aún otra realización preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la invención no contienen ningún material de polisacárido en absoluto.
Las reglas generales anteriores para las realizaciones preferidas sin materiales de celulosa y/o materiales de almidón o incluso sin polisacáridos en general se aplican independientemente de la función prevista del componente y la localización del componente dentro de la forma de dosificación sólida. Por ejemplo, en un comprimido que contiene una fase interna, una fase externa, así como un recubrimiento, no hay ningún material celulósico en la fase interna, ningún material celulósico en la fase externa ni ningún material celulósico en el recubrimiento.
También se prefiere no incluir agentes de liberación modificada en la composición farmacéutica. Esto se aplica igualmente a un recubrimiento de la misma, si está presente.
Principio activo
A menos que el contexto dicte lo contrario, el término “afabicina” se usa en el presente documento para caracterizar el compuesto químico mostrado anteriormente, así como cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La afabicina puede usarse en forma del ácido libre y/o puede usarse en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. A la forma de ácido libre de afabicina se le ha atribuido el siguiente n.° de registro de CAS 1518800-35-5. La forma de sal más ventajosa conocida en la actualidad es la sal de bis-etanolamina, que se muestra a continuación.
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La afabicina, en esta forma de sal de bis-etanolamina, también se denomina afabicina olamina y su n.° de registro de CAS es 1518800-36-6.
También se usa ventajosamente una mezcla de la forma de ácido libre y la sal de bis-etanolamina de afabicina. Según una realización particularmente preferida de la presente solicitud, todas las referencias a la afabicina deben entenderse como referencias a la sal de bis-etanolamina de afabicina opcionalmente en combinación con afabicina en forma de ácido libre. En la realización más preferida, se usa una combinación de sal de bis-etanolamina de afabicina con afabicina en forma de ácido libre, en la que la razón molar de ácido libre con respecto a sal de bisetanolamina está en el intervalo de desde 0,7 hasta 0,9 e incluso más preferiblemente desde 0,75 hasta 0,85.
Aparte de la realización particularmente preferida anteriormente mencionada, también es posible, pero menos preferible, usar formas de sal alternativas de afabicina, tales como la sal de bis-potasio o una sal de dialquilamonio monobásico en la que el grupo alquilo se selecciona de los grupos metilo y etilo. En principio, el tipo de forma de sal no está limitado particularmente y, por tanto, es posible usar cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable de afabicina, incluyendo, pero sin limitarse a, las sales divulgadas en el documento WO 2013/190384.
Evidentemente, las formas anteriormente mencionadas, incluyendo la forma de ácido libre y formas de sal menos preferidas, pueden usarse en combinación. Las indicaciones de cantidad proporcionadas para la afabicina se refieren a la cantidad de la forma de ácido libre. Si se usa una sal de afabicina, la cantidad debe ajustarse de manera correspondiente teniendo en cuenta el mayor peso molecular de la sal de afabicina. Esto se realiza más fácilmente para una indicación de cantidad absoluta en mg. Luego puede convertirse el valor ajustado en una cantidad relativa, si es necesario.
La afabicina puede estar presente en la composición farmacéutica de la presente invención en una cantidad de 20 mg a 480 mg, preferiblemente desde 40 mg hasta 240 mg y lo más preferiblemente en un peso de 120 mg ó 240 mg.
La cantidad relevante de sal de afabicina en las composiciones de la invención puede oscilar desde el 10% en peso hasta el 90% en peso, preferiblemente desde el 30% en peso hasta el 85% en peso y lo más preferiblemente desde el 40% en peso hasta el 60% en peso. Tal como se indicó anteriormente, tales indicaciones de cantidad relativa son aplicables a la afabicina olamina. Si se usa otra sal de afabicina o la forma de ácido libre de afabicina, la cantidad relativa tendrá que convertirse teniendo en cuenta el peso molecular de la afabicina olamina y de la forma de afabicina de interés. En la sección de definiciones anterior se proporciona una fórmula adecuada para este cálculo. También es posible según la presente invención combinar el principio activo afabicina con otra sustancia farmacéutica activa. Se describen sustancias farmacéuticas adecuadas para tales combinaciones en los párrafos [0132] a [0140] del documento WO 2013/190384 A.
Compuesto de histidina
El compuesto de histidina se usa como agente que permite la disgregación de la composición y la liberación de afabicina. En una realización preferida, el compuesto de histidina es la propia histidina. En lugar del compuesto de histidina en forma libre, también es posible usar una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como la sal de citrato. La histidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede usarse en forma racémica, como enantiómero L, enantiómero D o cualquier mezcla de los mismos. Se prefiere usar el enantiómero L. Otra posibilidad según la presente invención es usar una combinación de dos o más compuestos de histidina, por ejemplo, una combinación de histidina y una sal de histidina. También es posible usar el compuesto de histidina junto con uno o más compuestos adicionales que presentan una interacción molecular con la afabicina o la sal de afabicina.
Si se usa el compuesto de histidina como único agente de este tipo, puede estar presente en una razón molar con respecto a afabicina o sal de afabicina (compuesto de histidina)/((sal de) afabicina) de 0,5 a 5, preferiblemente de 0,6 a 4,5, de 0,7 a 4, de 0,75 a 4, o de 0,8 a 3,5, o de 1 a 3, o más preferiblemente de 1 a 2. Si el compuesto de histidina se usa junto con otro agente estabilizante que presenta una interacción molecular con la afabicina o la sal de afabicina, puede estar presente junto con el otro agente estabilizante en una razón molar con respecto a afabicina o sal de afabicina (compuesto de histidina otro agente estabilizante)/((sal de) afabicina) de 0,5 a 10, preferiblemente de 0,6 a 9, de 0,7 a 8, de 0,75 a 8, o de 0,8 a 7, o de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 3.
Si se conoce la cantidad relativa de la afabicina o la sal de afabicina y del compuesto de histidina, la razón molar puede calcularse basándose en la siguiente fórmula, que se muestra a modo de ejemplo para una sal de afabicina. Se aplica una fórmula análoga si se usa la forma libre de afabicina:
Razón molar (compuesto de histidina/sal de afabicina) = (% en peso (compuesto de histidina) / M (compuesto de histidina)) / (% en peso (sal de afabicina) / M (sal de afabicina))
en la que M (compuesto de histidina) es el peso molecular del compuesto de histidina; M (sal de afabicina) es el peso molecular de la sal de afabicina (o la propia afabicina, si se usa la forma libre en lugar de una sal).
Aglutinante
Un aglutinante, solo o con excipientes, se usa ventajosamente para aumentar el tamaño de partícula del principio activo y mejorar sus propiedades de manipulación. No hay ninguna limitación particular sobre el material aglutinante que puede emplearse en la presente invención. Según una realización preferida, no se usa material celulósico. Según otra realización preferida, no se usa material de almidón.
Los materiales aglutinantes adecuados incluyen povidona (polivinilpirrolidona), copovidona (poli(1 -vinilpirrolidona-coacetato de vinilo)), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, poloxámero (un copolímero de bloque con un primer bloque de poli(óxido de etileno), un segundo bloque central de poli(óxido de propileno) y un tercer bloque de poli(óxido de etileno)), polietilenglicol, aluminosilicato de magnesio, gelatina, goma arábiga, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carragenano, dextrina, dextratos (una mezcla purificada de sacáridos desarrollados a partir de la hidrólisis enzimática controlada de almidón), dextrosa, polidextrosa, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, glucosa líquida, maltosa, sacarosa, lactosa, cera, maltodextrina, almidón (pregelatinizado y puro), hidroxipropilalmidón, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, poli(óxido de etileno), alginato de sodio, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, polimetacrilato, carboximetilcelulosa de sodio, policarbófilo, quitosano, y mezclas de los mismos.
Se prefiere el uso de povidona y copovidona.
El aglutinante puede estar presente en una cantidad relativa de desde el 0,5% en peso hasta el 15% en peso, preferiblemente desde el 2% en peso hasta el 10% en peso, por ejemplo, del 2% en peso al 8% en peso y más preferiblemente del 3% en peso al 8% en peso, por ejemplo, del 3% en peso al 6% en peso.
Diluyente
Los diluyentes se usan de manera opcional, pero ventajosa, para aumentar el volumen de la composición farmacéutica y para facilitar la manipulación de la composición. No hay ninguna limitación particular sobre el material diluyente que puede emplearse en la presente invención. De manera similar a la situación descrita para el aglutinante anterior, se prefiere no usar un material celulósico y/o no usar un material de almidón y/o no usar un agente de liberación modificada.
Los materiales diluyentes adecuados incluyen manitol, isomalt, lactosa (incluyendo las formas anhidra o monohidratada), fosfato de calcio (incluyendo fosfato de calcio dibásico y tribásico), carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de calcio, sacarosa, fructosa, maltosa, xilitol, sorbitol, maltitol, lactitol, trehalosa, silicato de aluminio, dextrosa, ciclodextrina (nativa o modificada), almidón (pregelatinizado o puro), maltodextrina, celulosa (microcristalina, microcristalina silicificada), glucosa, dextrina, dextratos (una mezcla purificada de sacáridos desarrollados a partir de la hidrólisis enzimática controlada de almidón), dextrosa, polidextrosa, alginato de amonio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, alginato de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, polimetacrilato, quitosano, y mezclas de los mismos.
Se prefiere el uso de manitol, xilitol, sorbitol y/o isomalt, y lo más preferiblemente manitol y/o isomalt.
El diluyente, si está presente, puede estar presente en una cantidad relativa que no está restringida particularmente. Las cantidades adecuadas pueden oscilar desde el 2% en peso hasta el 85% en peso, preferiblemente desde el 8% en peso hasta el 80% en peso y más preferiblemente del 10% en peso al 30% en peso.
Tensioactivo
En una realización, la composición comprende un tensioactivo. Un tensioactivo puede usarse ventajosamente para ayudar a la humectabilidad del comprimido y del principio activo. El tensioactivo es un componente opcional pero preferido. No hay ninguna limitación particular sobre el material tensioactivo que puede emplearse en la presente invención. De manera similar a la situación descrita para el aglutinante anterior, se prefiere no usar un material celulósico y/o no usar un material de almidón y/o no usar un agente de liberación modificada.
Los materiales tensioactivos adecuados incluyen laurilsulfato de sodio, poloxámero, docusato de sodio, desoxicolato de sodio, ésteres de sorbitano, poli(óxido de etileno), polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 (sorbitano etoxilado esterificado con ácidos grasos en los que el número indica el número de unidades de repetición de polietilenglicol), ésteres de sacarosa de ácido graso, tiloxapol, lecitina, y mezclas de los mismos.
Se prefiere el uso de laurilsulfato de sodio.
El tensioactivo puede estar presente en una cantidad relativa que no está restringida particularmente. Las cantidades adecuadas pueden oscilar desde el 0% en peso o más hasta el 7% en peso, preferiblemente desde el 0,1% en peso hasta el 6,5% en peso y más preferiblemente del 1% en peso al 6% en peso. En una realización específica, está presente un tensioactivo, preferiblemente en un intervalo de cantidad que se especificó anteriormente, y la razón molar de afabicina o sal de afabicina con respecto al compuesto de histidina (y otro agente estabilizante, si está presente) se ajusta para que está dentro de uno de los intervalos descritos anteriormente en el presente documento. Por ejemplo, un tensioactivo puede estar presente en una cantidad del 0,1% en peso al 6,5% en peso, mientras que la razón molar anteriormente mencionada puede ser mayor de 0,5 y puede ser, por ejemplo, de 0,6 a 4,5 si no está presente otro agente estabilizante o de 0,6 a 9 si está presente otro agente estabilizante. Disgregante
Un disgregante se usa ventajosamente para acelerar la disgregación de la composición farmacéutica para ayudar de ese modo a la disolución del principio activo. No hay ninguna limitación particular sobre el material disgregante que puede emplearse en la presente invención. De manera similar a la situación descrita para el aglutinante anterior, se prefiere no usar un material celulósico y/o no usar un material de almidón y/o no usar un agente de liberación modificada.
Los materiales disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, aluminosilicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, alginato de sodio, alginato de calcio, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, goma guar, homopolímeros y copolímeros de ácido (met)acrílico y sales de los mismos tales como polacrilina de potasio, y mezclas de los mismos.
Se prefiere el uso de crospovidona.
El disgregante puede estar presente en una cantidad relativa que no está restringida particularmente. Las cantidades adecuadas pueden oscilar desde el 0% en peso o más hasta el 20% en peso, preferiblemente desde el 1% en peso hasta el 15% en peso y más preferiblemente del 2% en peso al 10% en peso.
Deslizante
Un deslizante se usa ventajosamente para mejorar la fluidez de la composición farmacéutica para mejorar de ese modo sus propiedades de manipulación. El deslizante es un componente opcional pero preferido. No hay ninguna limitación particular sobre el material deslizante que puede emplearse en la presente invención. De manera similar a la situación descrita para el aglutinante anterior, se prefiere no usar un material celulósico y/o no usar un material de almidón y/o no usar un agente de liberación modificada.
Los materiales deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, óxido de magnesio, silicato de magnesio, silicato de calcio, fosfato de calcio tribásico, talco, y mezclas de los mismos.
Se prefiere el uso de dióxido de silicio coloidal.
El deslizante puede estar presente en una cantidad relativa que no está restringida particularmente. Las cantidades adecuadas pueden oscilar desde el 0% en peso o más hasta el 5% en peso, preferiblemente desde el 0,1% en peso hasta el 4% en peso y más preferiblemente del 0,2% en peso al 1% en peso.
Lubricante
Los lubricantes se usan ventajosamente para facilitar la formación de comprimidos, en particular previniendo que los comprimidos se peguen al punzón de comprimidos. El lubricante es un componente opcional pero preferido. No hay ninguna limitación particular sobre el material lubricante que puede emplearse en la presente invención. De manera similar a la situación descrita para el aglutinante anterior, se prefiere no usar un material celulósico y/o no usar un material de almidón y/o no usar un agente de liberación modificada.
Los materiales lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, talco, ácido esteárico, leucina, poloxámero, polietilenglicol, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerina, laurilsulfato de magnesio, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, estearato de calcio, estearato de aluminio, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, benzoato de sodio, estearato de zinc, ácido palmítico, cera de carnauba, laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, monoestearatos de polioxietileno, silicato de calcio, y mezclas de los mismos.
Se prefiere el uso de un lubricante seleccionado de estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio, y combinaciones de los mismos.
El lubricante puede estar presente en una cantidad relativa que no está restringida particularmente. Las cantidades adecuadas pueden oscilar desde el 0% en peso o más hasta el 7% en peso, preferiblemente desde el 0,1% en peso hasta el 5% en peso, por ejemplo, del 0,1% en peso al 4% en peso y más preferiblemente del 0,25% en peso al 4% en peso, por ejemplo, del 0,5% en peso al 3,5% en peso.
Otros tipos de excipientes
La composición de la presente invención puede contener excipientes adicionales que se usan habitualmente en la técnica. Tales excipientes adicionales pueden incluir plastificante, agente de formación de película, colorante, agente antiadhesión y/o pigmento para recubrir las composiciones de la presente invención. Tipos adicionales de excipientes, que pueden estar presentes, incluyen agentes tamponantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, antioxidantes y/o aceleradores de absorción. De manera similar a la situación descrita para el aglutinante anterior, se prefiere no usar un material celulósico y/o no usar un material de almidón y/o no usar un agente de liberación modificada.
Las cantidades relativas de tales excipientes no están limitadas particularmente. Puede determinarlas un experto basándose en el conocimiento general y procedimientos de rutina habituales.
Los agentes de formación de película se usan ventajosamente para proporcionar un recubrimiento coherente a los comprimidos de la invención. Los agentes de formación de película adecuados incluyen isomalt, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, maltodextrina, sacarosa, xilitol, maltitol. Pueden usarse agentes de recubrimiento entérico tales como materiales seleccionados del grupo que consiste en copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, poli(acetatoftalato de vinilo) (PVAP), copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico, goma laca, alginato de sodio y zeína, pero esto no se prefiere. De manera similar a la situación descrita para el aglutinante anterior, se prefiere no usar un material celulósico y/o no usar un material de almidón. Se prefiere usar una combinación de agentes de formación de película que comprende poli(alcohol vinílico)y uno o más segundos agentes seleccionados de isomalt, sacarosa, xilitol y maltitol.
Los plastificantes adecuados incluyen sorbitol, triacetina, poloxámero, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, monometil éter de polietilenglicol, citrato de acetilo y tributilo, citrato de acetilo y trietilo, aceite de ricino, monoestearato de glicerilo, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo y citrato de tributilo.
Comprimido
Las composiciones farmacéuticas de la invención están preferiblemente en forma de comprimidos. Los comprimidos pueden ser comprimidos monolíticos de una sola capa, pueden tener una estructura en capas que tiene dos o más capas o pueden tener una estructura con una fase interna (obtenida mediante una etapa de granulación) y una fase externa. Se prefiere particularmente la variante con una fase interna y una externa. En esta variante, también se prefiere particularmente que la sustancia farmacéutica afabicina esté presente únicamente en la fase interna. En esta variante, se prefiere además particularmente que al menos parte, por ejemplo, más del 50% y preferiblemente más del 80%, del compuesto de histidina también esté presente en la fase interna. También se prefiere que al menos parte, por ejemplo, más del 50% y preferiblemente más del 55%, del disgregante también esté presente en la fase interna. Si el comprimido tiene una fase interna y una fase externa, se prefiere que la razón en peso de la fase interna con respecto a la fase externa sea de 50:50 o mayor y más preferiblemente que esté en el intervalo de desde 80:20 hasta 95:5.
Si el comprimido es un comprimido de una sola capa, las indicaciones de cantidad anteriores se aplican sin restricciones. En el caso de un comprimido de dos capas, algunos de los componentes pueden separarse unos de otros incorporándolos en capas separadas. En el caso de comprimidos que tienen dos o más capas, se prefiere que al menos parte, por ejemplo, más del 50% y preferiblemente más del 80%, del compuesto de histidina esté presente en la misma capa que la afabicina. En el caso de comprimidos que tienen dos o más capas, también se prefiere que al menos parte, por ejemplo, más del 50% y preferiblemente más del 55%, del disgregante también esté presente en la misma capa que la afabicina. Aparte de eso, no hay ninguna restricción particular sobre la asignación de los excipientes en las diferentes capas. En el caso de un comprimido de múltiples capas con tres o más capas, se prefiere incorporar el principio activo afabicina e idealmente también el compuesto de histidina únicamente en una capa exterior. Para esta realización preferida, las restricciones anteriores se aplican junto con las proporcionadas a continuación para el comprimido con una fase interna y una externa (de manera que las indicaciones para la fase interna se aplican a al menos una de la(s) capa(s) interior(es), mientras que las indicaciones para la fase externa se aplican a las capas exteriores y a cualquier capa interior, que pueden estar presentes además de la capa que contiene afabicina).
Fase interna
La fase interna, si está presente, contiene preferiblemente los siguientes componentes:
• Afabicina o sal de afabicina (el 50-100% en peso, preferiblemente el 100% en peso, de la cantidad total de afabicina o sal de afabicina);
• Compuesto de histidina (el 50-100% en peso, preferiblemente el 100% en peso, de la cantidad total de compuesto de histidina);
• Aglutinante (el 50-100% en peso, preferiblemente el 100% en peso, de la cantidad total de aglutinante); • 0pcionalmente Diluyente (el 0-100% en peso, preferiblemente el 0-20% en peso, de la cantidad total de diluyente); estas cantidades no incluyen la cantidad de compuesto de histidina descrita anteriormente; • 0pcionalmente tensioactivo (el 50-100% en peso, preferiblemente el 100% en peso, de la cantidad total de tensioactivo);
• 0pcionalmente disgregante (el 40-100% en peso, preferiblemente el 60-100% en peso, de la cantidad total de disgregante);
• 0pcionalmente deslizante (el 0-100% en peso, preferiblemente el 0-50% en peso de la cantidad total de deslizante); y
• 0pcionalmente lubricante (el 0-100% en peso, preferiblemente el 0-50% en peso de la cantidad total de lubricante).
También pueden estar presentes en la fase interna componentes adicionales tales como modificadores de velocidad de liberación, colorantes, agentes tamponantes, agentes aromatizantes y/o edulcorantes.
Fase externa
La fase externa, si está presente, contiene preferiblemente los siguientes componentes:
• Afabicina o sal de afabicina (el 0-50% en peso, preferiblemente el 0% en peso, de la cantidad total de afabicina o sal de afabicina);
• Compuesto de histidina (el 0-50% en peso, preferiblemente el 0% en peso, de la cantidad total de compuesto de histidina);
• Aglutinante (el 0-50% en peso, preferiblemente el 0% en peso, de la cantidad total de aglutinante);
• 0pcionalmente diluyente (el 0-100% en peso, preferiblemente el 80-100% en peso, de la cantidad total de diluyente); estas cantidades no incluyen la cantidad de compuesto de histidina descrita anteriormente; • 0pcionalmente tensioactivo (el 0-50% en peso, preferiblemente el 0% en peso, de la cantidad total de tensioactivo);
• 0pcionalmente disgregante (el 0-60% en peso, preferiblemente el 0-40% en peso, de la cantidad total de disgregante);
• 0pcionalmente deslizante (el 0-100% en peso, preferiblemente el 50-100% en peso de la cantidad total de deslizante); y
• 0pcionalmente lubricante (el 0-100% en peso, preferiblemente el 50-100% en peso de la cantidad total de lubricante).
Las indicaciones de % en peso anteriores se calculan con respecto al peso total del compuesto respectivo en el comprimido que es del 100% en peso. Por ejemplo, es conforme con las indicaciones anteriores preparar un comprimido con 240 mg de afabicina que tiene 200 mg de afabicina en la fase interna y 40 mg de afabicina en la fase externa. Esta distribución corresponde al 83% en peso de afabicina en la fase interna y al 17% en peso en la fase externa. Por tanto, es conforme con los intervalos especificados anteriormente en el presente documento. También pueden estar presentes en la fase externa componentes adicionales tales como modificadores de velocidad de liberación, agentes tamponantes, colorantes, pigmentos, agentes aromatizantes y/o edulcorantes. Recubrimiento
0pcionalmente puede proporcionarse un recubrimiento al comprimido de la invención, independientemente de si es un comprimido de una sola capa, un comprimido de múltiples capas o un comprimido con una fase interna y una fase externa. Un recubrimiento de este tipo puede tener fines estéticos y también puede facilitar el etiquetado, la manipulación y la deglución del comprimido y/o tener un efecto protector.
Los materiales adecuados para el recubrimiento no están restringidos particularmente. Normalmente, los recubrimientos incluyen un agente de formación de película tal como se describió anteriormente, en los que se prefieren usar las combinaciones de agentes de formación de película descritas anteriormente como preferidas o más preferidas.
También pueden estar presentes en el recubrimiento componentes adicionales tales como plastificantes, colorantes y/o pigmentos, agentes antiapelmazantes.
Cápsula
En otra realización, la composición farmacéutica puede estar en forma de una cápsula. En esta realización, los componentes de la presente solicitud incluyen preferiblemente los materiales mencionados anteriormente:
• Afabicina;
• Compuesto de histidina;
• 0pcionalmente aglutinante;
• 0pcionalmente diluyente;
• 0pcionalmente tensioactivo pero preferido;
• 0pcionalmente disgregante pero preferido;
• 0pcionalmente lubricante; y
• 0pcionalmente deslizante,
en los que las cantidades relativas de estos componentes son preferiblemente las mismas que se especificaron anteriormente. Los componentes de la composición de cápsula pueden proporcionarse e introducirse en la cubierta de cápsula en forma de polvo o en forma granulada.
La cubierta de cápsula puede prepararse de gelatina o cualquier otro material, tal como poli(alcohol vinílico) y polímeros a base de poli(alcohol vinílico), alginato o pululano. De manera similar a la situación descrita para el aglutinante anterior, se prefiere no usar una cápsula que contiene un material de almidón y/o un agente de liberación modificada. Sin embargo, a diferencia de la situación anterior, debe evitarse completamente un material celulósico como material de cápsula. Se prefiere el uso de gelatina. No hay ninguna limitación particular sobre el tamaño de cápsula y/o la cantidad de la composición que va a llenarse en la cubierta de cápsula.
Método de fabricación
El comprimido de la presente invención puede fabricarse usando equipos y técnicas convencionales. En particular, tales métodos de fabricación pueden comprender una primera etapa de mezclar en seco y granular parte o la totalidad de los componentes de la composición, seguido de una etapa de incorporar cualquiera de los componentes restantes de la composición seguido de compresión de la mezcla resultante y, finalmente, seguido de una etapa de recubrimiento opcional.
En este método, el tipo de granulación puede seleccionarse de granulación en húmedo, granulación en seco y granulación en estado fundido. En un método adicional de la presente invención, la etapa de granulación puede omitirse completamente (es decir, compresión directa). Después de la granulación pero antes de la compresión para obtener un comprimido, preferiblemente el granulado resultante se tamiza y/o muele para obtener el tamaño de partícula deseado. En el caso de la granulación en húmedo, el granulado se seca además antes o después del tamizado y/o la molienda. Un líquido de granulación preferido que va a usarse para la granulación en húmedo es agua que puede contener opcionalmente aglutinante.
Entre los componentes de la composición de la presente invención, se prefiere incorporar parte o la totalidad del deslizante, el lubricante, el disgregante y el diluyente después de la etapa de granulación al tiempo que se granulan los componentes restantes (excluyendo, evidentemente, los componentes usados para el recubrimiento opcional). En principio, el comprimido con una fase interna y una fase externa puede fabricarse de la misma manera que se describió anteriormente, pero con las siguientes modificaciones: se preparan por separado las composiciones para la fase interna y la fase externa y se granula la composición para la fase interna. Después se combina la composición granulada para la fase interna con la composición para la fase externa y se comprime la combinación resultante en una máquina de formación de comprimidos para obtener el comprimido final con fases interna y externa.
Las cápsulas de la presente invención pueden fabricarse mezclando en seco parte o la totalidad de los componentes de la composición, opcionalmente granulando la mezcla, incorporando cualquiera de los componentes restantes y finalmente introduciendo la composición resultante en una cubierta de cápsula.
Usos
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente que lo necesita. En particular, son adecuadas para el tratamiento de infecciones provocadas, en particular, por S. aureus, incluyendo S. aureus resistente a meticilina, tales como infección bacteriana aguda de la piel y de estructuras de la piel (ABSSSI) o infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético.
El tratamiento del paciente mediante las composiciones farmacéuticas de la presente invención es por medio de administración oral. Normalmente, se administra una única dosis unitaria de la composición farmacéutica de la presente invención al menos una vez al día, y se prefiere la administración dos veces al día. La dosificación diaria la determina el médico teniendo en cuenta la gravedad de la infección, el género, el peso, la edad y el estado general del paciente. Para humanos, las dosificaciones diarias típicas oscilan desde 120 hasta 480 mg. La dosis diaria típica es de 120 ó 240 mg dos veces al día, para un total de 240 a 480 mg al día. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención tiene preferiblemente una concentración de dosis unitaria de 120 mg o 240 mg de principio activo farmacéutico (calculada como afabicina; por ejemplo, si se usa afabicina olamina, la concentración de dosis unitaria preferida en cuanto al peso total de afabicina olamina es de 150 mg o 300 mg, respectivamente).
El paciente que va a tratarse es un mamífero, normalmente seleccionado de un humano, un animal de compañía y un animal de consumo, y preferiblemente un humano.
Realizaciones preferidas
Las siguientes realizaciones preferidas son importantes y, por tanto, se mencionan específicamente:
(A) Según un grupo de realizaciones preferidas, dos o más componentes de la composición farmacéutica que contiene afabicina y el compuesto de histidina se seleccionan de las listas de materiales componentes preferidos. Es decir, es preferible si, para dos o más de los siguientes tipos de componentes (A1) a (A6), el componente respectivo se selecciona de las siguientes listas de componentes preferidos:
(A1) un aglutinante seleccionado de povidona y copovidona, y combinaciones de las mismas;
(A2) un diluyente seleccionado de manitol, xilitol, sorbitol, isomalt y combinaciones de los mismos, y lo más preferiblemente manitol, isomalt y combinaciones de los mismos;
(A3) laurilsulfato de sodio como tensioactivo;
(A4) crospovidona como disgregante;
(A5) dióxido de silicio coloidal como deslizante; y
(A6) un lubricante seleccionado de estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio, y combinaciones de los mismos.
Se prefiere incluso más si todos los tipos de componentes anteriormente mencionados que están presentes se seleccionan de las listas anteriores de componentes preferidos.
(B) Realizaciones particularmente preferidas de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas sólidas que están en forma de un comprimido opcionalmente recubierto que tiene una fase interna y una fase externa, (B1) en el que la fase interna comprende
del 40 al 60% en peso de afabicina o sal de afabicina (calculado como afabicina olamina),
razón molar de 1 a 2 de compuesto de histidina con respecto a afabicina o sal de afabicina,
del 0 al 10% en peso de diluyente (estas cantidades no incluyen el compuesto de histidina descrito anteriormente)
del 3 al 6% en peso de aglutinante,
del 1 al 6% en peso de tensioactivo, y
del 1,2 al 10% en peso de agente disgregante,
del 0 al 0,5% en peso de deslizante,
del 0 al 1,75% en peso de lubricante,
y/o (B2) en el que la fase externa comprende
del 8 al 50% en peso de diluyente (estas cantidades no incluyen el compuesto de histidina descrito anteriormente)
del 0 al 4% en peso de disgregante,
del 0,1 al 1% en peso de deslizante, y
del 0,25 al 3,5% en peso de lubricante,
y/o (B3) en el que el comprimido se recubre con un recubrimiento que comprende
del 0,5 al 6% en peso de agentes de formación de película, y
del 0,1 al 1,5% en peso de plastificante.
Todas las indicaciones de cantidad relativa anteriores se basan en el peso total del comprimido.
Una formulación particularmente preferida es un comprimido sin recubrimiento caracterizado por los componentes y las cantidades relativas de los mismos tal como se especifican a continuación.
Fase interna:
del 55 al 59% en peso de afabicina olamina,
del 19 al 23% en peso de histidina
del 5,75 al 7,75% en peso de aglutinante,
del 5,0 al 7,0% en peso de tensioactivo, y
del 2,0 al 4,0% en peso de agente disgregante,
y fase externa:
del 1,0 al 3,0% en peso de disgregante,
del 0,1 al 0,9% en peso de deslizante, y
del 2,0 al 5,0% en peso de lubricante.
Este comprimido se fabrica preferiblemente mezclando y granulando en húmedo los componentes de la fase interna, seguido de incorporar los componentes de la fase externa, seguido de compresión.
Una realización preferida más específica se caracteriza por la composición y las cantidades siguientes (indicaciones en mg/comprimido):
Fase interna:
Afabicina olamina: 300,41 (correspondiente a 240,00 mg de afabicina)
Povidona: 34,65
L-histidina: 112,65
Laurilsulfato de sodio: 30,00
Crospovidona: 15,75
Fase externa:
Crospovidona: 10,51
Sílice coloidal: 2,40
Estearato de magnesio: 18,00
Evidentemente, se prefiere incluso más un comprimido en el que se satisfacen las características del grupo (B1) y del grupo (B2). Se prefiere particularmente un comprimido en el que se satisfacen simultáneamente las características de los grupos (B1), (B2) y (B3).
(C) Según otra realización particularmente preferida, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido sin recubrimiento, o está en forma de un comprimido recubierto en el que el recubrimiento comprende poli(alcohol vinílico) y un segundo agente de formación de película, o está en forma de una cápsula de gelatina.
(D) Según una realización incluso más preferida, el comprimido anteriormente mencionado, especialmente el comprimido según una cualquiera de las realizaciones (A), (B) o (C) anteriormente mencionadas, comprende afabicina en forma de sal de bis-etanolamina.
Lo más preferido es un comprimido en el que se satisfacen simultáneamente las características preferidas de los grupos (A), (B), (C) y (D). Idealmente, este incluye una combinación de todos los subgrupos preferidos incluyendo (A1) a (A6) y (B1) a (B3).
Aún otra formulación particularmente preferida es un comprimido sin recubrimiento caracterizado por los componentes y las cantidades relativas de los mismos tal como se especifican a continuación.
Fase interna:
del 48 al 52% en peso de afabicina olamina,
del 17 al 21% en peso de histidina,
del 4,75 al 6,75% en peso de aglutinante,
del 4,0 al 6,0% en peso de tensioactivo, y
del 1,6 al 3,6% en peso de agente disgregante,
y fase externa:
del 10,5 al 14,5% en peso de diluyente (esta cantidad no incluye el compuesto de histidina descrito anteriormente)
del 0,75 al 2,75% en peso de disgregante,
del 0,1 al 0,7% en peso de deslizante, y
del 2,0 al 4,0% en peso de lubricante.
Este comprimido se fabrica preferiblemente mezclando y granulando en húmedo los componentes de la fase interna, seguido de incorporar los componentes de la fase externa, seguido de compresión.
Una formulación particularmente ventajosa según las realizaciones preferidas descritas anteriormente se caracteriza por la presencia de los siguientes componentes específicos:
povidona como aglutinante,
laurilsulfato de sodio como tensioactivo,
crospovidona como disgregante,
isomalt o manitol como diluyente distinto de histidina,
sílice coloidal como deslizante, y
estearato de magnesio como lubricante.
Implementar el uso de estos componentes específicos particularmente preferidos con las cantidades relativas de los mismos particularmente preferidas da lugar a la siguiente formulación particularmente preferida:
Fase interna:
del 48 al 52% en peso de afabicina olamina,
del 17 al 21% en peso de histidina,
del 4,75 al 6,75% en peso de povidona,
del 4,0 al 6,0% en peso de laurilsulfato de sodio, y
del 1,6 al 3,6% en peso de crospovidona,
y fase externa:
del 10,5 al 14,5% en peso de isomalt y/o manitol,
del 0,75 al 2,75% en peso de crospovidona,
del 0,1 al 0,7% en peso de sílice coloidal, y
del 2,0 al 4,0% en peso de estearato de magnesio.
Este comprimido se fabrica preferiblemente mezclando y granulando en húmedo los componentes de la fase interna, seguido de incorporar los componentes de la fase externa, seguido de compresión.
Una realización particularmente preferida se caracteriza por la composición y las cantidades siguientes (indicaciones en mg/comprimido):
Fase interna:
Afabicina olamina: 300,41 (correspondiente a 240,00 mg de afabicina)
Povidona: 34,65
L-histidina: 112,65
Laurilsulfato de sodio: 30,00
Crospovidona: 15,75
Fase externa:
Isomalt: 75,63
Crospovidona: 10,51
Sílice coloidal: 2,40
Estearato de magnesio: 18,00
Otra realización particularmente preferida se caracteriza por la composición y las cantidades siguientes (indicaciones en mg/comprimido):
Fase interna:
Afabicina olamina: 300,41 (correspondiente a 240,00 mg de afabicina)
Povidona: 34,65
L-histidina: 112,65
Laurilsulfato de sodio: 30,00
Crospovidona: 15,75
Fase externa:
Manitol: 75,63
Crospovidona: 10,51
Sílice coloidal: 2,40
Estearato de magnesio: 18,00
Las realizaciones preferidas específicas anteriormente mencionadas caracterizan composiciones farmacéuticas que están en forma de comprimidos. Estos comprimidos pueden usarse en forma no recubierta tal como se describió anteriormente, o pueden recubrirse adicionalmente, por ejemplo, para mejorar su estabilidad química o su aspecto estético. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con 2-9 partes en peso con respecto al comprimido sin recubrimiento que es de 100 partes en peso de una composición de recubrimiento que comprende poli(alcohol vinílico) combinado con un segundo agente de formación de película, un colorante y/o pigmento, así como un agente antiapelmazante y agente plastificante.
Ejemplos
Ejemplos 1 a 8 y ejemplos comparativos 1 a 11
Se fabrican comprimidos con una fase interna y una fase externa mediante granulación en húmedo usando los materiales y los métodos especificados en las tablas 1, 2, 3 y 4 a continuación.
Figure imgf000018_0001
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Figure imgf000021_0001
Se determinan las características de disolución de las composiciones farmacéuticas anteriores mediante un experimento in vitro usando un jugo gástrico simulado en ayunas (FaSSGF) con 60 min. Este método discriminatorio es el más adecuado para someter a prueba composiciones que contienen hasta 40 mg de afabicina, debido a la solubilidad limitada del principio activo farmacéutico. Por tanto, incluso si hay una intención de desarrollar una composición farmacéutica que contiene una mayor cantidad de afabicina, se recomienda reducir proporcionalmente las cantidades de todos los componentes (de manera que las cantidades relativas permanezcan sin cambios y de manera que el contenido de afabicina no sea mayor de 40 mg), someter a prueba esta composición farmacéutica y después extrapolar a partir de los resultados de prueba obtenidos a la composición farmacéutica de interés.
La prueba de disolución se realizó en un aparato de cesta 1 en las siguientes condiciones:
• Temperatura: 37,0°C ± 0,5°C
• Velocidad de rotación: 100 rpm durante 45 min, luego 15 min a 250 rpm
• Volumen y medio de disolución: 1000 ml de FaSSGF
• Número de unidades sometidas a prueba: 3 ó 6
Los resultados de este experimento se muestran en las figuras 1, 2, 3 y 4. Las figuras 1 y 2 muestran las características de disolución antes del almacenamiento de las muestras en condiciones de estrés. Las figuras 2 y 3 muestran las características de disolución después del almacenamiento en condiciones de estrés para aquellas muestras que presentaban una disolución satisfactoria antes del almacenamiento. Estos resultados confirman la pequeña diferencia de perfil de disolución in vitro entre las ocho composiciones de la invención: los ejemplos 1 a 8 presentaban una rápida disolución a lo largo del tiempo (inicialmente y después de condiciones de estrés de 15 días a 40°C/HR del 75%). Se evalúa que estos resultados son satisfactorios. En cambio, la figura 2 muestra una disolución inicial lenta para los ejemplos comparativos 3, 6 y 11, pero una disolución inicial relativamente rápida para los demás ejemplos comparativos 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9 y 10. Sin embargo, todos los ejemplos comparativos 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9 y 10 presentaban una disolución lenta después del almacenamiento en condiciones de estrés, tal como se muestra en la figura 4. Se evalúa que estas características de disolución lenta no son satisfactorias.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Composición farmacéutica sólida en forma de una dosis unitaria que comprende afabicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque la composición contiene un compuesto de histidina.
  2. 2. Composición farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende afabicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de desde 20 mg hasta 480 mg.
  3. 3. Composición farmacéutica sólida según la reivindicación 1 ó 2, que contiene histidina.
  4. 4. Composición farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que está en forma de un comprimido, comprendiendo preferiblemente el comprimido una fase interna y una fase externa, en la que afabicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está contenida preferiblemente sólo en la fase interna.
  5. 5. Composición farmacéutica sólida según la reivindicación 4, que contiene el compuesto de histidina sólo en la fase interna.
  6. 6. Composición farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en povidona, copovidona, poloxámero, polietilenglicol, aluminosilicato de magnesio, gelatina, goma arábiga, dextrina, dextratos, dextrosa, polidextrosa, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, glucosa líquida, cera, maltosa, sacarosa, lactosa, cera, y mezclas de los mismos.
  7. 7. Composición farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene un diluyente seleccionado del grupo que consiste en manitol, isomalt, lactosa, fosfato de calcio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, sacarosa, fructosa, maltosa, xilitol, maltitol, lactitol, trehalosa, silicato de aluminio, ciclodextrina, dextrosa, polidextrosa, glucosa, dextrina, dextratos, carbonato de magnesio, y mezclas de los mismos.
  8. 8. Composición farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio, poloxámeros, docusato de sodio, desoxicolato de sodio, ésteres de sorbitano, ésteres de sacarosa de ácido graso, tiloxapol, lecitina y polisorbato, y mezclas de los mismos.
  9. 9. Composición farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene un disgregante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, aluminosilicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, goma guar, y mezclas de los mismos.
  10. 10. Composición farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6 a 9, que está en forma de una cápsula que contiene afabicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en forma de un polvo o granulado.
  11. 11. Método para fabricar la composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las siguientes etapas en el orden especificado:
    (i) mezclar en seco parte o la totalidad de los componentes de la composición;
    (ii) granular la mezcla resultante para obtener un granulado;
    (iii) incorporar cualquiera de los componentes restantes de la composición al granulado;
    (iv) comprimir la mezcla resultante para obtener un comprimido obtenido por compresión; y
    (v) opcionalmente recubrir el comprimido obtenido por compresión resultante.
  12. 12. Método según la reivindicación 11, en el que la etapa de granulación se realiza mediante granulación en húmedo o granulación en seco.
  13. 13. Método según la reivindicación 11 ó 12, en el que se satisface al menos una de las siguientes condiciones:
    (a) el diluyente está presente y una parte del diluyente se incorpora al granulado de la etapa (ii);
    (b) el disgregante está presente y una parte del disgregante se incorpora al granulado de la etapa (ii); (c) el deslizante está presente y una parte o la totalidad del deslizante se incorpora al granulado de la etapa (ii); y/o
    (d) el lubricante está presente y una parte o la totalidad del lubricante se incorpora al granulado de la etapa (ii).
  14. 14. Composición farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en un método de tratamiento de infecciones bacterianas en un mamífero.
  15. 15. Composición farmacéutica sólida para su uso según la reivindicación 14, en la que el mamífero es un humano.
  16. 16. Composición farmacéutica sólida para su uso según el punto 14 ó 15, en la que la infección bacteriana está provocada por la especie bacteriana S. aureus, siendo tales infecciones, es decir, infección bacteriana aguda de la piel y de estructuras de la piel (ABSSI) o infecciones bacterianas asociadas con el síndrome del pie diabético.
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