ES2321589T3 - Composicion farmaceutica antiabuso que contiene capsaicina. - Google Patents

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Bradley Stuart Galer
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Abstract

Composición sólida de dosificación oral que consta de: una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéuticamente activo; y un capsaicinoide en una cantidad efectiva para causar por lo menos una respuesta seleccionada de entre tos, estornudos, secreción y dolor al entrar en contacto con una membrana mucosa o vascular o con la piel o con músculo sin un efecto analgésico que venza dicha por lo menos una respuesta.

Description

Composición farmacéutica antiabuso que contiene capsaicina.
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen sistemas antiabuso. Más concretamente, la invención se refiere a composiciones que contienen una cantidad efectiva de un compuesto farmacéutico y capsaicina o un compuesto capsaicinoide. Más concretamente, la invención se refiere a una composición que contiene una cantidad efectiva de un compuesto farmacéutico, y una cantidad de un compuesto de capsaicina para evitar el abuso intranasal, oral, e intravenosos a la vez que tiene un leve o ningún efecto irritante al ser administrado oralmente o transdérmicamente siguiendo las indicaciones.
Descripción de la técnica relacionada
Los beneficios medicinales de muchos compuestos farmacéuticos, incluyendo los narcóticos y los opioides, así como los no narcóticos y no opioides, son bien conocidos e indiscutibles. Desafortunadamente, el abuso y la adicción a muchos de estos fármacos son igualmente indiscutibles. Esto es especialmente cierto para los opioides. Los adictos, para obtener el mayor efecto, a menudo inhalan variantes del fármaco en polvo o disueltas o preparan una solución del fármaco y se lo inyectan. De cualquier modo, el adicto puede encontrar un producto preparado de sustancias adictivas en pastillas y cápsulas recetadas, simplemente pulverizando las pastillas o cápsulas. Los opioides son, quizás, los compuestos más adictivos y de los que más se abusa. Opioide tal como se utiliza en la presente memoria hace referencia a cualquier producto del opio o análogo del mismo u otro fármaco que actúa sobre los receptores opioides al destinarse a su uso farmacéutico, incluyendo pero no limitándose a la codeína, dihidrocodeína, buprenorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, y propoxifeno, tramadol. Además, otros medicamentos de los que se ha abusado incluyen medicamentos de las siguientes clases de fármacos: benzodiacepinas, como el Valium, y antagonistas NMDA, como la ketamina.
Con la llegada de las pastillas de liberación controlada y otras formulaciones, se están formulando en una sola pastilla cantidades cada vez más altas de los compuestos farmacéuticos efectivos. De igual modo que estas formulaciones ofrecen beneficios a los pacientes debido a una efectividad y comodidad mayores, también proporcionan al adicto cantidades mayores y más convenientes del fármaco del que abusa. Por consiguiente, se han buscado nuevas y mejores formas de evitar el abuso. Puesto que el abuso intranasal e intravenoso han demostrado ser los procedimientos más deseables y los más peligrosos para conseguir un efecto eufórico, es decir un "subidón", a partir de estos fármacos, resultaría beneficioso evitar tal uso. También resultaría útil evitar su abuso oral.
Se sabe que la capsaicina, ingrediente natural que se encuentra en el chile (guindilla) y en otras especies del género Capsicium, es un irritante. Es irritante, especialmente para las membranas mucosas, como las que se encuentran en las fosas nasales. Se ha hecho popular recientemente por su uso en "sprays de pimienta", la alternativa de uso común a la sustancia de defensa personal. En este caso, el spray de pimienta es efectivo para inmovilizar a un presunto agresor durante un período de tiempo suficiente para escapar. La capsaicina también ha sido utilizada experimentalmente para estudiar el dolor neuropático humano inyectándola en piel o músculo. Se ha descubierto que pequeñas cantidades de capsaicina inyectadas de esta manera causan un dolor que puede durar horas. Otros análogos de la capsaicina o capsaicinoides también parece que muestran efectos similares. A lo largo de toda esta especificación y las reivindicaciones, el término "capsaicina" se utiliza para indicar la capsaicina, y el término "capsaicinoide" se utiliza para indicar una clase más amplia de compuestos que incluyen la capsaicina bien sean naturales o sintéticos, sus análogos, y otros derivados y compuestos generalmente denominados en la técnica como capsaicinoides.
Los estudios han sugerido que la capsaicina puede combinarse con diversos opioides con resultados analgésicos positivos. No se ha descubierto que la capsaicina actúe antagónicamente o que interfiera con la biodisponibilidad del opioide. El documento de Patente Estadounidense nº 4.599.342, sugiere incluso que la capsaicina y los opioides en ciertas proporciones tienen un efecto sinérgico en la producción de analgesia. En esa patente se muestran relaciones entre la capsaicina y el opioide de entre 20.000:1 y 1:20. La patente '342 también muestra que en dosificaciones orales, la dosis mínima efectiva de capsaicina es de aproximadamente 100 mg para un adulto promedio o de aproximadamente 1,3 mg/kg, siempre que se mantenga la relación entre la capsaicina y el opioide. Las dosis llegan hasta los 2.000 mg. El documento de Patente Estadounidense nº 4.681.897 sugiere efectos sinérgicos similares con analgésicos no opioides como los fármacos analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs). El contenido mínimo de capsaicina sugerido es de 50 mg (0,80 mg/kg) para un adulto promedio, siempre que se mantengan las relaciones entre la capsaicina y el analgésico. Aquí las dosis aceptables pueden llegar ser de hasta 2.000 mg. Sin embargo, en la patente '897, las formas farmacéuticas son todas para uso oral o transdérmico. Se ha demostrado que la capsaicina reduce las ansias de fumar (Behm et al., Exp. Clin. Psychopharmacology, 1994, 2(2), 143-153).
Curiosamente, aunque se ha descubierto que la capsaicina por sí misma tiene propiedades analgésicas, ha seguido siendo utilizada como un irritante para provocar tos, estornudos, y otros efectos adversos en el ensayo de otros analgésicos. La capsaicina, por lo tanto, se ha utilizado con propósitos aparentemente opuestos. Por un lado, es un irritante, que provoca tos, estornudos, dolor y otros efectos, mientras que por otro lado se dice que potencia la analgesia en modelos animales de dolor.
Puesto que las variantes de alta potencia y alto contenido de sustancias abusivas, pero medicinalmente autorizadas, se están volviendo más fácilmente accesibles en formas farmacéuticas orales sólidas y en formulaciones transdérmicas, se necesitan nuevas composiciones y procedimientos que permitan un uso medicinal efectivo de la sustancia por vía oral o transdérmica, al tiempo que eviten su abuso intranasal y/o intravenoso. La presente invención proporciona una solución a este problema.
La presente invención es como se presenta en las reivindicaciones adjuntas.
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Sumario de la invención
Una composición farmacéutica destinada a su uso oral contiene el ingrediente o los ingredientes efectivos, capsaicina, y otros materiales utilizados para la creación de la dosis. La composición está en forma de una forma farmacéutica oral sólida, generalmente una pastilla o una cápsula. Además del ingrediente o de los ingredientes farmacéuticos efectivos la composición incluye una cantidad de capsaicina que sirve como elemento disuasorio del uso intranasal, oral o intravenoso de la composición. Tal composición disuade a los adictos de pulverizar las pastillas farmacéuticas recetadas para inhalarlas y/o inyectarlas de manera abusiva. Se puede incorporar la capsaicina directamente dentro de la forma farmacéutica, o puede ser secuestrada para reducir o eliminar su liberación. Además, se pueden incluir en la pastilla sustancias adicionales que potencian el efecto de la capsaicina.
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Descripción detallada de la forma de realización preferente
La composición de la invención permite la dosificación oral medicinalmente efectiva de sustancias potencialmente abusivas al tiempo que evita su abuso por vía intranasal, oral o intravenosa. Puesto que los ingredientes disuasorios son especialmente irritantes al inhalarse o inyectarse, esta invención naturalmente abarca formas de dosificación oral sólidas como píldoras, pastillas, cápsulas y similares. También abarca formas farmacéuticas orales sólidas rellenas de líquido, ya que podrían ser igualmente objeto de abuso. La invención se centra en las pastillas y las cápsulas porque estas formas farmacéuticas están destinadas a ser dispensadas a pacientes para su uso posterior. Por lo tanto, es más probable que estas formas sean objeto de abuso. Las formas farmacéuticas diseñadas para entrar en el sistema por vía intravenosa o por vía intranasal no deberían ser formuladas según la invención.
Teniendo eso en cuenta, la composición se formula para su administración como forma farmacéutica oral sólida. Como es bien conocido en la técnica, tales formas farmacéuticas pueden contener un número de ingredientes inactivos como rellenos, excipientes, y formulaciones de liberación programada (incluyendo liberación sostenida, liberación prolongada, etc.). La composición y su forma farmacéutica final pueden ser formuladas mediante cualquier técnica conocida, y no se pretende limitarlas a ningún procedimiento o forma concreta de formulación.
La composición también contendrá una cantidad efectiva del ingrediente farmacéutico. La cantidad real del ingrediente farmacéutico variará dependiendo del la naturaleza del ingrediente, la potencia buscada de la pastilla, la enfermedad a tratar, y el tamaño del paciente al que va destinado así como otros muchos factores. Las dosis más grandes y las formulaciones de liberación programada tienen el potencial de contener suficiente ingrediente farmacéutico para lo que convencionalmente se habría suministrado en dos o más dosis a lo largo del día. Es probable que cada una de estas pastillas contenga múltiples dosis del ingrediente activo potencialmente objeto de abuso. Las dosis objeto de abuso variarán en cantidad dependiendo del ingrediente activo. Tales cantidades son fácilmente determinables. Éstas formulaciones de alto contenido son particularmente susceptibles de abuso; ofreciendo al adicto una fuente concentrada de opioide. Además, algunos fármacos analgésicos farmacéuticos están compuestos tanto de un opioide como de otros fármacos analgésicos, tal como el acetaminofeno, la aspirina, y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos. El alcance de la invención también incluye estos fármacos analgésicos combinados.
La capsaicina se añade de manera que cuando la pastilla se pulveriza y se ingiere por vía intranasal mediante inhalación, o por vía intravenosa mediante inyección de una solución creada a partir de la dosis pulverizada, se sientan inmediatamente los fuertes efectos irritantes de la capsaicina. Estos efectos irritantes incluyen, pero no se limitan a, tos, estornudos, quemazón y dolor. El dolor y el malestar asociados a la capsaicina pueden durar minutos y potencialmente horas, y deberían evitar el abuso posterior o continuado. Si la composición se pulveriza y se inhala, ocasionará dolor y fuertes estornudos. Además, los estornudos provocados por la capsaicina pueden causar que el adicto expulse el opioide y de esta manera ayude a evitar de manera inmediata el abuso. La capsaicina inyectada directamente en una vena puede no resultar dolorosa, pero en caso de que el adicto falle la inyección en la vena aunque sea de forma leve, el dolor de la capsaicina subcutánea resultante será insoportable. Esto debería proporcionar un efecto disuasorio contra un futuro abuso. La pastilla también evitará el abuso oral. El abuso oral puede ocurrir de dos formas. Primera, el adicto puede simplemente masticar la pastilla. Esto rompe cualquier matriz de liberación controlada de la pastilla y libera todo el opioide inmediatamente. Esto proporciona al adicto una fuerte sensación de euforia o "subidón". El otro procedimiento de abuso oral de una pastilla opioide consiste en pulverizar y disolver la pastilla. El adicto bebe entonces la solución para conseguir la liberación inmediata de todo el opioide, generando de nuevo un "subidón". En cualquier modo, la inclusión de capsaicina según la presente invención puede tener un sabor picante, o puede causar dolor, cuando la pastilla se pulveriza y se disuelve, o se mastica. En individuos sensibles a los efectos de la capsaicina, esto ayuda a evitar un futuro abuso debido al sabor picante o al dolor generado por la capsaicina.
La capsaicina puede añadirse de dos maneras principales. Primera, la capsaicina puede incorporarse directamente en la matriz de la pastilla. Esto evitará el abuso por pulverización de la pastilla porque tal acción liberaría la capsaicina y causaría un fuerte malestar al potencial adicto. Una pastilla como ésta estaría preferentemente recubierta para retardar la liberación de la capsaicina hasta después de que la pastilla haya alcanzado el estómago del paciente.
De manera alternativa, la capsaicina puede ser secuestrada en la pastilla para no liberarse cuando se toma la pastilla como se pretende. El procedimiento preferente de secuestración de la capsaicina es encapsulándola. De esta manera la pastilla constará de dos matrices separadas. La primera matriz, y generalmente más abundante, contendrá el ingrediente activo de la pastilla (es decir, el opioide u otro producto farmacéutico). La segunda matriz contendrá la capsaicina. La segunda matriz puede ser una matriz de liberación controlada homogénea (la capsaicina en un matriz de liberación ultra lenta capaz de liberar menos de un 20% de la capsaicina en 12-24 horas). De manera alternativa, puede ser un recubrimiento sobre una matriz de liberación inmediata, por ejemplo capsaicina en una matriz de liberación inmediata con un recubrimiento sobre la matriz que evita la liberación de la capsaicina a menos que el recubrimiento se vea comprometido (masticando o pulverizando la pastilla). La "matriz de liberación inmediata" puede incluir ingredientes de formulación convencional, o puede ser puramente capsaicina. Además, la capsaicina, bien en esta o en otra matriz, puede mezclarse con otras sustancias, o ser directamente alterada químicamente, para hacerla más irritante o dolorosa para un adicto, como por ejemplo mejorando la solubilidad, o mediante algún otro procedimiento.
Aunque a lo largo de la presente especificación el término "capsaicina" se utiliza para hacer referencia a una sustancia disuasoria del abuso, cabe destacar que también pueden utilizarse otros compuestos disuasorios del abuso, en especial en los casos en los que los compuestos están encapsulados. Por lo tanto, cabe entender que los agentes disuasorios del abuso útiles en la presente invención incluyan cualquier capsaicinoide potencialmente nocivo o irritante para las membranas mucosas, que no cause un daño permanente, incluyendo pero sin limitarse a la capsaicina y a los derivados de la capsaicina de fórmula general:
1
donde
R_{1} es -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-, -NHS(O_{2})-, ó -C(O)NH-;
R_{2} es una cadena lineal o ramificada alquil C_{5}-C_{11}, alquenil C_{11}-C_{23}, alquinil C_{11}-C_{23}, ó alcadienil C_{11}-C_{23};
R_{3} es OH ó un éster C_{1}-C_{4}, y
R_{4} es OH ó OCH_{3}.
En concreto los derivados de la capsaicina preferentes (también conocidos como análogos de la capsaicina) son N-Vanillil-9E-octadecenamida, 8-Metil-N-vanillil-6-nonenamida (capsaicina), dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homocapsaicina, norcapsaicina, y nomorcapsaicina. Colectivamente e individualmente, estos compuestos (incluyendo la propia capsaicina) se denominan en la presente memoria "capsaicinoides".
Por supuesto, es más deseable utilizar aquellos compuestos con más probabilidad de causar molestia física sin causar daño al entrar en contacto con las membranas mucosas. Esos compuestos también serán los que con más probabilidad proporcionen la sensación de calor al ser consumidos. La sensación de calor proporcionada por un compuesto puede ser determinada el uso de unidades Scoville, proporcionadas por un compuesto en concreto puede ser determinada mediante el uso de Unidades Scoville, una escala subjetiva de la sensación de calor relativa no muy ligada a la presencia de capsaicinoides. Una puntuación Scoville más alta indica un mayor grado de sensación de calor. De los capsaicinoides, aquellos de mayor puntuación en la escala Scoville son la capsaicina, la nordihidrocapsaicina, y la dihidrocapsaicina, haciendo de éstos los compuestos más preferibles para su uso en la presente invención. A continuación se muestran estos compuestos. Las mezclas de éstos, y otros capsaicinoides, también están incluidas en la anterior definición de capsaicina y resultan útiles en la presente invención.
Una cantidad mínima de capsaicina producirá los efectos disuasorios deseados. Esta cantidad mínima debería incluirse en cada pastilla independientemente de la potencia de la pastilla. Las cantidades por debajo de este mínimo pueden no ser efectivas para disuadir a un adicto determinado. Deberían incluirse cantidades mayores de capsaicina en una pastilla que contenga una dosis mayor o una dosis de liberación programada para evitar la disolución de la capsaicina y, así, sus efectos disuasorios ya que estas dosis tienen mayor probabilidad de ser divididas por un potencial adicto. Además, en aquellos casos en los que la capsaicina está secuestrada o encapsulada, se puede incluir capsaicina adicional ya que no hay posibilidad de un efecto secundario adverso en el que la capsaicina no sea liberada. Sin embargo, debería mantenerse la capsaicina en un grado disuasorio. Debería evitarse utilizar demasiada capsaicina ya que puede proporcionar un beneficio analgésico que podría vencer cualquier efecto disuasorio. Sin embargo, el contenido en capsaicina debería ser lo suficientemente elevado para vencer cualquier efecto de enmascaramiento que pueda ser impuesto por los otros ingredientes en la pastilla. Independientemente de la situación, la intención es proporcionar una cantidad disuasoria de capsaicina en la dosis abusiva que se deriva de la pastilla, para evitar su abuso.
Puesto que la capsaicina es muy irritante para las membranas mucosas y vasculares, serán efectivas cantidades muy pequeñas de capsaicina. Se ha demostrado que tan solo 75 microgramos inducen secreción, estornudos, y/o tos al introducirse en la mucosa nasal de hombres y mujeres. La cantidad mínima necesaria de capsaicina puede estar influenciada por muchos factores, incluyendo la potencia relativa del ingrediente farmacéutico, y el efecto de enmascaramiento de otros componentes de la pastilla. Puesto que algunos agentes farmacéuticos tienen más probabilidad de ser objeto de abuso por una vía concreta, también puede tenerse en cuenta la vía de mayor potencial de ser objeto de abuso al decidir cual es la mejor manera de introducir la capsaicina en la pastilla. Los fármacos de los que se abusa por vía intranasal pueden requerir una cantidad diferente de capsaicina con respecto a aquellos de los que se abusa por vía intravenosa o por vía oral.
La Tabla 1 ilustra las composiciones preferentes que contienen el opioide, oximorfona, y capsaicina en diversas formulaciones de pastillas. No se incluyen en la tabla otros ingredientes de las pastillas. IR indica una formulación de liberación inmediata y ER indica una formulación de liberación prolongada. En el caso de la oximorfona, en la que una dosis efectiva mínima es de 2,5 mg, es preferible una cantidad de capsaicina inferior a 125 microgramos. Esta cantidad debería ser suficiente para evitar el abuso mientras se mantiene totalmente dentro del grado de la aceptabilidad oral y gastrointestinal. Pueden utilizarse cantidades mayores que éstas, pero deberían ser suficientes cantidades inferiores a 125 microgramos para evitar el abuso.
TABLA 1 Contenido en Oximorfona (mg) y contenido preferente en Capsaicina (mg)
2
Como se ha analizado anteriormente, los factores para establecer la cantidad de capsaicina incluyen la cantidad del ingrediente farmacéutico y su potencia. Ya que la oximorfona es uno de los opioides más fuertes, la cantidad preferente inferior a 125 microgramos de capsaicina, debería ser efectiva en pastillas que contienen otros opioides menos potentes u otros fármacos. Puede utilizarse, sin embargo, más capsaicina en especial en los casos en los que se contemplen cantidades de dosificación mínima mayores. Por ejemplo, si se encuentra presente en 5 mg un ingrediente farmacéutico menos potente, la capsaicina se encuentra presente preferentemente en una cantidad inferior a 250 microgramos, y puede se efectiva incluso en una cantidad de 125 microgramos o menor. Además, más opioide en una pastilla hace que la pastilla tenga mayor probabilidad de ser objeto de abuso, hace más necesario el uso de la presente invención.
Como se ha indicado anteriormente, es el objetivo de esta invención producir una pastilla que, al ser objeto de abuso, resulte dolorosa al adicto, y de esta manera evite este abuso. El intento de abuso puede ser nasal (mediante inhalación) o intravenoso (mediante inyección). El malestar nasal debería ocurrir a una concentración relativamente baja debido a la sensibilidad de las fosas nasales. Sin embargo, el uso de un capsaicinoide solo puede causar un problema. Esto es, el opioide generalmente es soluble en agua, mientras que la capsaicina no lo es. La capsaicina y los capsaicinoides tienden a ser hidrofóbicos. Por lo tanto, el uso de la capsaicina sola puede ser ineficaz contra el abuso por inyección o por disolución de la pastilla seguido de una administración intranasal.
Cuando se disuelve en agua una pastilla que contiene un opioide y capsaicina, la capsaicina precipitará mientras que el opioide se disuelve. El líquido se puede entonces extraer e inyectarse o inhalarse, dejando la capsaicina. Esto frustra el propósito antiabuso de la capsaicina. Este problema se resuelve añadiendo a la pastilla un agente emulsionante. Cuando se disuelve la pastilla, el emulsionante permite que la capsaicina permanezca en la solución para ser efectiva si se inhala o se inyecta. La cantidad de emulsionante necesaria dependerá del emulsionante utilizado y del capsaicinoide concreto utilizado.
Sin embargo, para la capsaicina y el sodiolauril sulfato, se ha determinado que son efectivas las siguientes proporciones.
3 
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Estas proporciones se determinaron sometiendo a ensayo la cantidad de capsaicina que quedaría sin precipitar en soluciones con diversas concentraciones de sodiolauril sulfato. Las cantidades de sodiolauril sulfato mostradas son cantidades mínimas. Si se utiliza sodiolauril sulfato adicional, la invención seguirá funcionando. En la práctica, debería utilizarse emulsionante en exceso para garantizar que hay suficiente emulsionante para emulsionar toda la capsaicina. De nuevo, una escasez de emulsionante no hará que la invención deje de funcionar. Más bien su efectividad puede resultar disminuida.
Puede utilizarse cualquier emulsionante adecuado en la pastilla de la presente invención. Los emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearatos como el estearato de sodio, monoestearato de sorbitan y triestearato de sorbitan, mono y diglicéridos, laureatos, oleatos, glicoles, ó docusato de sodio.
Esta forma de realización preferente analiza la composición de la invención en términos de capsaicina y oximorfona, aunque pueden utilizarse otros opioides y no opioides como ingrediente farmacéutico efectivo. La invención, como se ha descrito, no se limita a las composiciones concretas descritas en la presente memoria, sino que es útil con una variedad de compuestos farmacéuticos con potencial de ser objeto de abuso.
Como se ha explicado anteriormente, se puede incorporar el agente disuasor del abuso (capsaicinoide) directamente con el ingrediente farmacéutico activo en una matriz farmacéuticamente aceptable, o se puede incorporar el agente dentro de una matriz separada o encapsulada. En los casos en los que el agente disuasor del abuso se incorpore en una matriz separada, se puede aumentar considerablemente la cantidad de agente, de nuevo dentro de los límites de una cantidad disuasoria del abuso. Cabe destacar que la cantidad de agente disuasor del abuso (capsaicinoide) que llega al adicto puede también controlarse mediante la cantidad de emulsionante en la pastilla. Manteniendo el emulsionante en el nivel correcto, se puede aumentar la cantidad de agente disuasorio del abuso en la pastilla, sin que haya demasiado agente en la dosis del adicto. Esto es porque el capsaicinoide excedente precipitará cuando se disuelva la pastilla.
El agente disuasorio del abuso puede incorporarse dentro de una matriz que no liberará el agente a menos que la matriz se rompa por pulverización, o puede formarse dentro de microcápsulas que de igual manera no liberarán el agente a menos que se pulvericen. Ya que el agente no será liberado para un usuario legítimo, la cantidad de agente puede estar por encima del nivel que puede incorporarse en una pastilla estándar.
En esta forma de realización de la presente invención, el capsaicinoide está contenido en una matriz separada del opioide. Esa matriz separada puede conformarse de muchas maneras diferentes. Una configuración apropiada es una matriz de liberación controlada uniforme con el capsaicinoide disperso en la misma. Esa matriz de liberación controlada se formula y se granula en gránulos muy pequeños. Estos gránulos son a continuación incorporados dentro de la matriz principal de la pastilla. De esta manera, el capsaicinoide está contenido en una matriz de liberación controlada separada que forma parte de toda la pastilla. Tras su ingestión, la matriz principal de la pastilla, que contiene el opioide, se disuelve, liberando el opioide y liberando también los gránulos que contienen el capsaicinoide en una matriz sólida de no liberación o liberación reducida. Estos gránulos pasarían entonces por el cuerpo y saldrían fuera de él, liberando sólo una cantidad mínima de capsaicinoide, o ninguna cantidad de capsaicinoide.
Otra posible configuración para la pastilla de la presente invención es incorporar el capsaicinoide dentro de una matriz de liberación inmediata. La matriz está granulada y recubierta con un recubrimiento de no liberación, como un polímero acrílico. Los gránulos se incorporan dentro de una pastilla opioide de liberación inmediata o de liberación controlada. Tras su administración, la pastilla libera el opioide a la velocidad predeterminada, pero los gránulos recubiertos no liberan capsaicinoide. Más bien, los gránulos pasan por los intestinos y se eliminan del paciente. De esta manera, los gránulos recubiertos actúan como un excipiente y, en circunstancias normales, no tienen ningún efecto farmacológico en absoluto. Puede utilizarse cualquier matriz de liberación controlada o inmediata adecuada para el capsaicinoide siempre y cuando se utilice junto con el mismo el recubrimiento de no liberación apropiado.
De manera alternativa, se puede conformar un gránulo de velocidad de liberación reducida utilizando una matriz de liberación inmediata con un recubrimiento de velocidad de liberación reducida sobre los gránulos conformados. Aunque la descripción de la invención describe una matriz de "no liberación" en una forma de realización, es posible que se produzca cierta fuga del capsaicinoide donde se especifica "no liberación". Por tanto, en la definición de "no liberación" tal como se utiliza en la presente memoria debería incluirse cualquier matriz de liberación reducida que permita una liberación inferior al 20 por ciento del capsaicinoide a lo largo de un período de 12 horas en condiciones normales de administración oral. Por supuesto, ninguna de las matrices de "no liberación" descritas en la presente memoria están previstas para encapsular completamente el capsaicinoide de manera que se evite la liberación cuando la pastilla se pulveriza o se disuelve. Además, se puede conformar un recubrimiento de no liberación adecuado utilizando varios recubrimientos conocidos conjuntamente en una matriz granulada que contiene capsaicinoide. Por ejemplo, los gránulos de capsaicinoide pueden cubrirse con un recubrimiento que permita la liberación de la sustancia sólo a un pH inferior a 5 (ó 3), que a continuación se recubre con un recubrimiento que permite la liberación de la sustancia sólo a un pH superior a 5 (ó 7 o incluso 9). De esa manera, cuando se ingiere la pastilla, el recubrimiento exterior evitará la liberación de la sustancia mientras los gránulos se encuentran en el estómago, y el recubrimiento interior evitará la liberación de la sustancia una vez que la pastilla ha pasado del estómago a los intestinos, donde el pH se eleva lo suficiente como para disolver el recubrimiento exterior. Un experto en la materia sería capaz de formular una matriz adecuada para su uso en la pastilla de la presente invención.
El capsaicinoide no necesita ser encapsulado completamente como para resultar inerte. Puede resultar deseable permitir cierta liberación del capsaicinoide si pequeñas cantidades estimulan la efectividad del opioide por un efecto sinérgico. De esta manera, la encapsulación puede proporcionar una liberación variable del capsaicinoide dependiendo de la formulación.
Es preferible utilizar la pastilla de la presente invención con opioides que tienen un alto potencial de ser objeto de abuso. Los opioides agonistas utilizados en la presente invención han sido descritos anteriormente y pueden ser cualquier agonista de uso general como un analgésico, que incluya preferentemente morfina, oxicodona, hidrocodona, codeína, dihidrocodeína, hidromofona, propoxifeno, metadona, y oximorfona. Concretamente, el objetivo de la presente invención es cualquier opioide adictivo en forma de pastilla oral. Más concretamente, la oxicodona de liberación controlada ha sido recientemente objeto de abuso y sería por lo tanto un buen candidato para su uso en la presente invención. Sin embargo, mientras las pastillas de liberación controlada han sido un problema reciente concreto, la pastilla de la presente invención puede ser utilizada para pastillas de liberación inmediata así como para aquellas en un formato de liberación controlada, como se ha explicado anteriormente.
La pastilla de la presente invención está destinada a su uso con productos farmacéuticos objeto de abuso, principalmente los opioides. Otros aspectos de la pastilla deberían mantenerse igual que en las pastillas que se producen actualmente. Además, al igual que con las pastillas opioides de la técnica anterior, las pastillas de la presente invención pueden ser pastillas combinadas, que incluyen otros agentes farmacéuticos como el acetaminofeno, aspirina, naproxeno sódico, ibuprofeno, otros antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, inhibidores de COX-2, gabapentina, pregabalina, u otros agentes similares.

Claims (23)

1. Composición sólida de dosificación oral que consta de: una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéuticamente activo; y un capsaicinoide en una cantidad efectiva para causar por lo menos una respuesta seleccionada de entre tos, estornudos, secreción y dolor al entrar en contacto con una membrana mucosa o vascular o con la piel o con músculo sin un efecto analgésico que venza dicha por lo menos una respuesta.
2. Composición sólida de dosificación oral según la reivindicación 1, en la que dicho ingrediente farmacéuticamente activo es un opioide.
3. Composición según la reivindicación 2, en la que dicho opioide se elige de entre el grupo que consiste en oxicodona, hidromorfona, y oximorfona.
4. Composición según la reivindicación 3 en la que dicho opioide está presente en una cantidad de 2,5 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 0,125 mg.
5. Composición según la reivindicación 3 en la que dicho opioide está presente en una cantidad de 5,0 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 0,250 mg.
6. Composición según la reivindicación 3 en la que dicho opioide está presente en una cantidad de 10 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 0,5 mg.
7. Composición según la reivindicación 3 en la que dicho opioide está presente en una cantidad de 20 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 1,0 mg.
8. Composición según la reivindicación 3 en la que dicho opioide está presente en una cantidad de 40 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 2,0 mg.
9. Composición según la reivindicación 3 en la que dicha oximorfona está presente en una cantidad de 80 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 4,0 mg.
10. Composición sólida de dosificación oral según la reivindicación 1, que consta de: dosis efectivas múltiples de un ingrediente farmacéuticamente activo; capsaicina en una cantidad suficiente para inducir estornudos, o tos, o secreción, o dolor al entrar en contacto con las membranas mucosas o vasculares sin un efecto analgésico que venza dicha por lo menos una respuesta para cada una de dichas dosis efectivas múltiples de dicho ingrediente farmacéuticamente activo.
11. Composición según la reivindicación 10 en la que dicho composición es una formulación de liberación controlada.
12. Composición sólida de dosificación oral según la reivindicación 10, en la que dicho ingrediente farmacéuticamente activo es un opioide.
13. Composición según la reivindicación 10, en la que dicho opioide es oximorfona.
14. Composición según la reivindicación 10 en la que dicha oximorfona está presente en una cantidad de 10 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 0,5 mg.
15. Composición según la reivindicación 10 en la que dicha oximorfona está presente en una cantidad de 20 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 1,0 mg.
16. Composición según la reivindicación 10 en la que dicha oximorfona está presente en una cantidad de 40 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 2,0 mg.
17. Composición según la reivindicación 10 en la que dicha oximorfona está presente en una cantidad de 80 mg y dicha capsaicina está presente en una cantidad inferior a 4,0 mg.
18. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 10 en la que dicha capsaicina está incorporada directamente dentro de la matriz con dicho opioide.
19. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 10 en la que dicha capsaicina está incorporada dentro de una segunda matriz, separada de dicha matriz del ingrediente activo.
20. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 10 en la que dicha capsaicina está encapsulada en un material que no libera normalmente dicha capsaicina cuando se administra dicha composición oralmente.
21. Composición según la reivindicación 20 en la que la capsaicina está encapsulada en un material que libera no más de un 20% en un período de 12 horas cuando se administra oralmente.
22. Composición sólida de dosificación oral según la reivindicación 1 o la reivindicación 10 en la que dicho ingrediente farmacéuticamente activo se selecciona de entre el grupo que consiste en opioides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), inhibidores de COX-1 y COX-2, benzodiacepinas, y antagonistas NMDA.
23. Composición sólida de dosificación oral según la reivindicación 1, en la que dicho composición se encuentra en forma de pastilla, y en la que el capsaicinoide está secuestrado en la pastilla para no liberarse cuando la pastilla se toma como se pretende.
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