ES2322992T3 - Inhibidores de hidroxilasa hif para usar en el tratamiento de la anemia. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (E), o una sal del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la anemia: en la que cada R 1 , que son iguales o diferentes, es H o OH; R 11 representa R 10 NH en el que R 10 es HO, R 1 CO en el que R 1 es como se definió anteriormente, un grupo acilo de un aminoácido natural, acetilo o benzoilo, o R 11 representa HOOC(X)x en el que x es 0 ó 1 y X es R 1 R 1 C en el que cada R 1 , que son iguales o diferentes, es como se definió anteriormente; n es 1 ó 2 y R 12 es H o alquilo de C 1 a C 6 de cadena lineal o ramificada; en el que el compuesto no es ácido cítrico, ácido tricarbalílico ni ácido isocítrico.

Description

Inhibidores de hidroxilasa HIF para usar en el tratamiento de la anemia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que modulan oxigenasas dependientes de 2OG (2-oxoglutarato), en particular prolil-hidroxilasas. Estas pueden ser útiles como moduladores de HIF (factor inducible de hipoxia) alfa (HIF-\alpha) prolil-hidroxilasa.

Antecedentes de la invención

La transcripción del sistema de factor HIF (factor inducible de hipoxia) es un regulador clave de respuestas a hipoxia, que ocupa una posición central en la homeostasis de oxígeno en una amplia diversidad de organismos. Ha sido identificado un gran número de dianas transcripcionales, con funciones críticas en agiogénesis, eritropoyesis, metabolismo de energía, inflamación, función vasomotora y respuestas apoptóticas/proliferadoras. El sistema es esencial para un desarrollo normal y desempeña una función clave en las respuestas patofisiológicas a isquemia/hipoxia. El HIF es también importante en el cáncer, en el que está comúnmente sobre-regulado, y tiene efectos importantes sobre el crecimiento tumoral y la agiogénesis. El complejo de unión HIF DNA consiste en un heterodímero de subunidades \alpha y \beta. La regulación por oxígeno se produce a través de la hidroxilación de las subunidades \alpha, que son rápidamente destruidas por el proteasoma en células oxigenadas. Esto incluye la unión de subunidades HIF-\alpha por la proteína supresora de tumores de Von Hippel-Lindau (pVHL), actuando la pVHL como el componente de reconocimiento, o parte del mismo, para una ubiquitina ligasa que favorece la proteolisis dependiente de ubiquitina a través de una interacción con una secuencia o secuencias específicas en subunidades HIF-\alpha. En la hipoxia, este procedimiento es suprimido, estabilizando así el HIF-\alpha y permitiendo la activación transcripcional a través de HIF \alpha, \beta.

Descripción de la invención

En la solicitud de patente británica nº 0118952.1 se describe un polipéptido que comprende:

(a) la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2, 4 ó 6 que tiene actividad de HIF hidroxilasa;

(b) una variante de la misma que tiene una identidad de al menos 60% respecto a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2, 4 ó 6 y que tiene actividad de hidroxilasa; o

(c) un fragmento de cualquiera de las mismas que tiene actividad de HIF-\alpha hidroxilasa.

Preferentemente, los polipéptidos tienen actividad de prolil-hidroxilasa y requieren Fe (II) para la actividad.

Están relacionados por secuencia a oxigenasas no hemínicas para las que son conocidas estructuras cristalinas, por ejemplo, prolina-3-hidroxilasa (Clifton et al., Eur. J. Biochem., 2001, 268, 6625-6636).

Describe también polinucleótidos que codifican los polipéptidos así como vectores de expresión que comprenden el polinucleótidos y anticuerpos capaces de unirse específicamente al polipéptido. Se describen también ensayos para identificar moduladores de la actividad de la HIF hidroxilasa así como el uso de moduladores como inhibidores de la actividad de los péptidos en el tratamiento de un estado o una enfermedad asociada con niveles alterados de HIF con respecto a los niveles sanos (o normales) y el tratamiento de estados en los que puede ser beneficiosa la alteración de los niveles o la actividad de HIF.

Los inhibidores de la enzima dependiente de 2-OG colágeno prolil-4-hidroxilasa (CPH) son bien conocidos en la técnica y han sido previamente propuestos para ser usados en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, fibrosis de piel (escleroderma), aterosclerosis y otros estados asociados con la biosíntesis de colágeno. Los inhibidores de para-hidroxifenilpiruvato oxigenasa (una oxigenasa no hemínica que emplea iones ferrosos como co-factor) como tricetonas, son usados como herbicidas (Lee D. et al (1998) Pestic. Sci. 54(4) 377-384). Se ha descrito que algunos de estos inhibidores de CPH (y otros componentes) inhiben también la actividad biológica (es decir, HPH) de un polipéptido PHD. Un inhibidor de CPH o inhibidor de CPH modificado que inhibe la actividad biológica de un polipéptido PHD puede ser usado en el tratamiento de un estado asociado con niveles o actividad reducidos o subóptimos de HIF, o un estado en el que pueda ser beneficioso un aumento de los niveles o la actividad de HIF, por ejemplo, isquemia, curación de heridas, auto-, alo- y xeno-trasplantes, presión sanguínea sistémica elevada, cáncer, trastornos inflamatorios y trastornos metabólicos.

Se describen diversos métodos y usos de moduladores que inhiben, potencian, aumentan o estimulan la hidroxilación de HIF-\alpha por un polipéptido PHD. La finalidad de la interrupción, interferencia o modulación de la hidroxilación de HIF-1\alpha por un polipéptido PHD puede ser modular las funciones celulares como angiogénesis, eritropoyesis, metabolismo de la energía, inflamación, metabolismo de la matriz, función vasomotora y respuestas apoptóticas/proliferadoras y respuestas patofisiológicas a isquemia/hipoxia, todas las cuales están mediadas por HIF\alpha como se expuso anteriormente. Los compuestos que modulan las 2OG oxigenasas, en particular CPH, pueden ser útiles como moduladores de HIF propil hidroxilasa, o puede ser usados como compuestos "conductores" que pueden ser modificados y/o optimizados para desarrollar moduladores de HIF prolil-hidroxilasa, se describen en particular moduladores selectivos.

Algunos de estos compuestos poseen generalmente la fórmula:

(A)R^{1}A*B*C*D*(R^{2})_{y}

en la que el grupo R^{1} es capaz de formar una interacción electrostática con la cadena lateral del residuo de arginina que, junto con otros residuos, se une al 5-carboxilato de 2-oxoglutarato durante la catálisis, A*B es una cadena de dos átomos que son, independientemente, carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre, cadena que puede estar funcionalizada, y es 0 ó 1 y C*D es una cadena de dos átomos que son, independientemente, carbono, nitrógeno o azufre, cadena que puede estar funcionalizada, A, B, C y D están unidos unos a otros mediante un enlace sencillo y/o doble y/o triple de forma que cuando y es 0 o 1, al menos uno de los átomos es capaz de quelarse con un grupo metálico y cuando y es 1, dicha cadena está unida a R^{2} que es capaz de quelarse con un grupo metálico. Generalmente, al menos uno de A, B, C y D no es carbono. Las cadenas típicas incluyen C-N-C-C- y C-O-C-C y C-C-C=O. Los átomos de la cadena pueden formar parte de un anillo.

Han sido encontradas nuevas clases de moduladores de HIF-prolil-hidroxilasa, según la presente invención, que son útiles en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la anemia. Consecuentemente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo en la elaboración de un medicamento par el tratamiento de la anemia:

1

en la que cada R^{1}, que son iguales o diferentes, es H o OH; R^{11} representa R^{10}NH en el que R^{10} es HO, R^{1}CO en el que R^{1} es como se definió anteriormente, un grupo acilo de un aminoácido natural, acetilo o benzoilo, o R^{11} representa HOOC(X)_{x} en el que x es 0 ó 1 y X es R^{1}R^{1}C en el que cada R^{1}, que son iguales o diferentes, es como se definió anteriormente; n es 1 ó 2 y R^{12} es H o alquilo de C_{1} a C_{6} de cadena lineal o ramificada; en el que el compuesto no es ácido cítrico, ácido tricarbalílico ni ácido isocítrico. Normalmente X es CH_{2} o CHOH.

La invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (E) como se definió anteriormente o una sal del mismo para ser usado en un método para el tratamiento de la anemia, en el que el compuesto no es ácido cítrico, ácido tricarbalílico ni ácido isocítrico.

Los grupos alquilo citados están normalmente funcionalizados por un alcohol, flúor, tiol, un ácido carboxílico, ácido fosfónico o fosfínico, ácido sulfónico u otro grupo quelante, en el caso de las cadenas normalmente a través de un grupo alquilo.

En las fórmulas descritas en la presente memoria descriptiva, una cadena de alquilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificada puede ser metilo, etilo, propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, terc-pentilo o un grupo hexilo primario, secundario o terciario. Heteroátomos como O, S, N y P pueden sustituir uno o más de los átomos de carbono. Preferentemente, los grupos alquilo son metilo, los anillos heterocíclicos preferidos son pirrolidina y tetrahidropirano y los anillos aromáticos preferidos son benceno, naftaleno y piridina.

Normalmente, cada R^{1} es independientemente H o OH.

Normalmente, R^{11} representa R^{10}NH en el que R^{10} es R^{1}CO, o R^{11} representa HOOC(X)_{x} en el que R^{1} es como se definió anteriormente, x es 0 ó 1 y X es R^{1}R^{1}C en el que cada R^{1}, que son iguales o diferentes, es como se definió anteriormente; o R^{10} es un residuo de aminoácidos (es decir, un grupo acilo de un aminoácido natural), H_{2}N(R^{1}R^{1}C)CO- en el que cada R^{1}, que son iguales o diferentes, es como se definió anteriormente.

Los compuestos de fórmula (E) son aminoácidos N-acilados o ácidos policarboxílicos. Los compuestos típicos son aquellos en los que R^{1} es H y/o R^{12} es H o etilo. Cuando R^{11} representa R^{10}NH, los compuestos son normalmente dipéptidos de forma que R^{10} es un grupo acilo de un aminoácido natural como glicina. Los preferidos típicos de estos compuestos incluyen Gly-Asp (C18), ciclo(Gly-Asp) (C19), beta-Gly-Asp (C20), Gly-Glu (C21) y Z-Gly-Glu (C22). Otros compuestos típicos incluyen aquellos en los que R^{10} es acetilo o benzoilo, como los derivados N'-acetilados de ácido L-aspártico (C6) y de ácido L-glutámico (C7), es decir, R^{10} es acetilo y los derivados N-benzoilados de ácido glutámico (C15 y Is90), es decir, R^{10} es benzoilo. Otros compuestos típicos incluyen aquellos en los que R^{11} es -NHOH como 2-(hidroxilamino)-glutarato de dietilo (siendo Is51) la forma racémica de este compuesto). Cuando R^{11} es HOOC(X)_{x}, X es especialmente CH_{2} o CHOH.

Los compuestos que son ácidos pueden estar presentes en forma de sales, como sales de sodio.

Para un tratamiento terapéutico, el compuesto puede ser usado en combinación con cualquier otra sustancia activa.

Generalmente, el modulador es proporcionado en una forma aislada y/o purificada, es decir, sustancialmente pura. Esto puede incluir que sea una composición en la que represente al menos un 90% de ingrediente activo, más preferentemente al menos aproximadamente 95%, más preferentemente al menos aproximadamente 98%. Sin embargo, cualquiera de estas composiciones puede incluir materiales portadores inertes u otros excipientes farmacéutica y fisiológicamente aceptables, como los requeridos para un correcto suministro, liberación y/o estabilización del agente activo. Como se indicó anteriormente, una composición según la presente invención puede incluir, además de un compuesto modulador como se expone, una o más moléculas de uso terapéutico, como un agente anti-tumoral.

En general, adoptan la forma de composiciones en las que el compuesto está en una mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser líquido, por ejemplo, solución salina, etanol, glicero y sus mezclas, o sólido, por ejemplo, puede estar en la forma de un comprimido, o en una forma semi-sólida como un gel formulado en forma de una formulación de depósito o en un vehículo administrable por vía transdérmica, como un parche transdermal. El compuesto o composición modulador que lo comprende puede ser formulado como el revestimiento de instrumento revestido.

La finalidad terapeútica/profilática de los métodos y usos actualmente descritos pueden ser la modulación del nivel de HIF\alpha en una célula mediante la modulación, por ejemplo, la interrupción o interferencia de la hidroxilación de HIF\alpha, que se puede producir, por ejemplo, en la prolina 402, 564 u otro residuo de prolina. La hidroxilación de HIF\alpha favorece la unión de pVHL que conduce a la proteolisis dependiente de ubiquitina de HIF\alpha, como se describió anteriormente.

Los compuestos de fórmula (E) pueden ser usados en el tratamiento de la anemia. Sin embargo, se describen ahora también otras finalidades terapéuticas/profilácticas. Por ejemplo, la finalidad terapéutica/profiláctica puede estar relacionada con el tratamiento de un estado asociado con niveles o actividad reducidos, subóptimos o aumentados de HIF, o estados en los que una alteración de los niveles o actividad de HIF pueda ser ventajosa, como:

(i) estados isquémicos, por ejemplo, isquemia de órganos, incluida la insuficiencia coronaria, cerebrovascular y vascular periférica. La terapia puede ser aplicada de dos formas; a continuación del deterioro declarado del tejido, por ejemplo, infarto de miocardio (con el fin de limitar el deterioro de tejidos) o profilácticamente para prevenir o mejorar la isquemia, por ejemplo, el favorecimiento de efectos colaterales coronarios en el tratamiento de angina de pecho;

(ii) curación de heridas y regeneración de órganos;

(iii) auto-, alo- y xeno-trasplante;

(iv) presión sanguínea sistémica;

(v) cáncer; el HIF\alpha está comúnmente sobre-regulado en células tumorales y tiene efectos considerables sobre el crecimiento tumoral y la angiogénesis;

(vi) trastornos inflamatorios;

(vii) presión sanguínea arterial pulmonar, enfermedad neurodegenerativa;

(viii) trastornos metabólicos, por ejemplo, diabetes.

La modulación de la actividad de HIF-prolil-hidroxilasa en una persona, un órgano o un grupo de células puede ser explotada de diferentes formas para obtener una ventaja terapéutica:

(a) No autónoma de células: El sistema HIF es usado por las células para ejercer una influencia sobre la producción de sustancias que señalan a otras células. Estas señales pueden tener entonces efectos en (i) un sitio distante (por ejemplo, la eritropoyetina actúa sobre la médula ósea) o (ii) localmente (los factores de crecimiento angiogénicos aumentan la formación local de vasos sanguíneos). La manipulación del comportamiento no autónomo de las células a través de la alteración de la actividad de hidroxilasa, por lo tanto, es útil en el tratamiento de la anemia y la isquemia local, por ejemplo, en el ojo, cerebro, corazón y extremidades. Muchas otras señales que están involucradas en aspectos de la homeostasis fisiológica pueden ser ajustadas, o se conoce que lo son, mediante la activación de HIF. Consecuentemente, la alteración de la actividad de HIF-prolil-hidroxilasa puede ser usada para potenciar o iniciar una respuesta de ayuda para una ventaja terapéutica, o prevenir o mejorar una respuesta perjudicial. Por ejemplo, esta aproximación puede ser usada para alterar el apetito o la presión sanguínea en lechos sistémicos o pulmonares.

(b) Autónoma de células: el sistema HIF puede ser usado también por las células para regular el metabolismo celular y en decisiones relativas a la diferenciación, proliferación y apoptosis. Por lo tanto, la manipulación del sistema HIF puede ser usado para alterar la viabilidad y el comportamiento de las células. Puede ser conseguido un aumento de la viabilidad celular aumentando la activación de HIF, por ejemplo, en un tejido isquémico. Esta aproximación puede ser usada para mejorar la viabilidad de células beta pancreáticas como una forma de mejorar la diabetes, o para mejorar la viabilidad o función de un grupo o grupos de neuronas en la enfermedad de Parkinson, enfermedad motor-neuronal o formas de demencia. En una aproximación diferente, la señal de HIF puede ser manipulada para prevenir la proliferación de un grupo de células, o para favorecer una muerte o diferenciación. Por ejemplo, la activación transitoria del sistema HIF en un tumor maligno puede ser usada para provocar la muerte de un número sustancial de células tumorales.

Composiciones farmacéuticas

En diversos aspectos adicionales, se describe una composición farmacéutica, medicamento, fármaco u otra composición para estos fines, comprendiendo la composición uno o más compuestos de fórmula (E), o sus derivados, el uso de esta composición en un método de tratamiento médico, un método que comprende la administración de esta composición a un paciente, por ejemplo, para el tratamiento (que puede incluir el tratamiento preventivo) de un estado médico como se describió anteriormente, el uso de este agente, compuesto o sustancia en la elaboración de una composición, medicamento o fármaco para una administración para cualquiera de estos fines, por ejemplo, para el tratamiento de un estado como se describe en la presente memoria descriptiva y un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar este agente, compuesto o sustancia con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes.

El agente puede ser usado como el único agente activo o en combinación con otro o con cualquier otra sustancia activa.

Cualquiera que sea el agente usado en un método de tratamiento médico de la presente invención, la administración es preferentemente en una "cantidad profilácticamente eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" (según sea el caso, aunque la profilaxis puede ser considerada una terapia), siendo esto suficiente para mostrar un beneficio para el individuo. La cantidad real administrada y la velocidad y el período de tiempo de administración dependerán de la naturaleza y la gravedad de lo que esté siendo tratado. La prescripción del tratamiento, por ejemplo, las decisiones sobre dosificación etc., está dentro de la responsabilidad de los facultativos generales y otros doctores médicos.

Un agente o composición puede ser administrado solo o en combinación con otros tratamientos, de forma simultánea o secuencial, dependiendo de estado que va a ser tratado, por ejemplo, como se describió anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención, y para un uso según la presente invención, pueden incluir, además del ingrediente activo, un excipiente farmacéuticamente aceptable, vehículo, tampón, estabilizador u otros materiales bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos materiales deben ser no tóxicos y no deben interferir con la eficacia del ingrediente activo. La naturaleza precisa del vehículo u otro material dependerá de la vía de administración, que puede ser oral, o mediante inyección, por ejemplo, cutánea, subcutánea o intravenosa. Las composiciones normalmente estarán esterilizadas.

Las composiciones farmacéuticas para una administración oral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvo o líquido. Un comprimido puede incluir un vehículo sólido como gelatina o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas incluyen generalmente un vehículo líquido como agua, petróleo, aceites vegetales o animales, aceite mineral o aceite sintético. Pueden ser incluidas solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacáridos o glicoles como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol.

Para una inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o inyección en el sitio en el sitio afectado, el ingrediente activo estará en la forma de una solución acuosa aceptable por vía parenteral que esté exenta de pirógenos y tenga un pH adecuado, isotonicidad y estabilidad. Los expertos en la técnica serán capaces de preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehículos isotónicos como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer o inyección de Ringer lactada. Pueden ser incluidos, en la medida necesaria, conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes y/o otros aditivos.

Los liposomas, particularmente liposomas catiónicos, pueden ser usados en formulaciones de vehículos. Ejemplos de técnicas y protocolos anteriormente mencionados se pueden encontrar en la publicación Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed), 1980.

La sustancia o composición puede ser administrada de una manera localizada a un sitio particular o puede ser suministrada de una manera que sea dirigida a diana a células o tejidos particulares, por ejemplo, usando un suministro basado en instrumentos intra-arteriales.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención.

Ejemplo 1

Se realizó una selección in vitro de inhibidores potenciales de la modificación de HIF usando un ensayo de captura. Se preparó una proteína de fusión Gal/HIF-1\alpha/VP-16 que expresa HIF-1\alpha mediante IVTT (véase la solicitud británica nº 0118952.1) y se usó como un sustrato en el ensayo. El sustrato sin marcar fue inmunopurificado sobre gránulos, lavado y se incubaron partes alícuotas en presencia de extracto celular RCC4, con FeCl_{2} 100 \muM y 1 mM del inhibidor potencial. Los inhibidores si disolvieron en DMSO o Tris en la medida indicada. Se realizaron también testigos, en los que no se añadió ningún inhibidor, sino la cantidad equivalente de DMSO o Tris. Después de lavar, los gránulos fueron ensayados en cuanto a su capacidad para interaccionar con pVHL IVTT marcado con 35-S. La hidroxilación de la proteína de fusión por HIF hidroxilasa presente en el extracto celular conduce a la capacidad de capturar el pVHL marcado y puede ser seguidamente medida la cantidad de proteína marcada unida a la proteína de fusión para determinar la actividad relativa de HIF hidroxilasa. Las Figuras 1 a 3 muestra la actividad de HIF hidroxilasa en presencia de un inhibidor particular con relación a la observada en ausencia del inhibidor (el testigo de DMSO/Tris).

Las Figuras 1, 2 y 3 muestran un número de compuestos que no caen dentro del alcance de la invención, sino que son retenidos para fines de comparación. Son Is50 (ácido (1-beciloxi-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)acético) y Is52 (ácido (1-hidroxi-2,5-dioxopirrolidin-3-il)acético) en la Figura 1, C12 (ácido cítrico) y C13 (ácido tricarbalílico) en la figura 2 e Is57 (ácido 2-hidroxiglutárico), C1 (N-hidroxi-succinimida), Is62 (ácido 3-borono-propiónico), Is63 (3-sulfo-propionato de disodio) y C3, C4 y C5 (ácidos fosfóricos de fórmula Q-(CH_{2})_{m}-COOH en la que Q es (R^{1}R^{6})_{x}Z, S es P=O(OH)_{2}, R^{1} y R^{6} son hidrógeno y x es cero, uno o dos, respectivamente) en la Figura 3.

Claims (10)

1. Uso de un compuesto de fórmula (E), o una sal del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la anemia:

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en la que cada R^{1}, que son iguales o diferentes, es H o OH; R^{11} representa R^{10}NH en el que R^{10} es HO, R^{1}CO en el que R^{1} es como se definió anteriormente, un grupo acilo de un aminoácido natural, acetilo o benzoilo, o R^{11} representa HOOC(X)_{x} en el que x es 0 ó 1 y X es R^{1}R^{1}C en el que cada R^{1}, que son iguales o diferentes, es como se definió anteriormente; n es 1 ó 2 y R^{12} es H o alquilo de C_{1} a C_{6} de cadena lineal o ramificada; en el que el compuesto no es ácido cítrico, ácido tricarbalílico ni ácido isocítrico.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} es H y R^{12} es H o etilo.

3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{11} es HOOC(X)_{x}.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que X es CH_{2} o CHOH.

5. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{11} es -NHOH.

6. Un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo, para ser usado en un método de tratamiento de anemia:

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en la que cada R^{1}, que son iguales o diferentes, es H o OH; R^{11} representa R^{10}NH en el que R^{10} es HO, R^{1}CO en el que R^{1} es como se definió anteriormente, un grupo acilo de un aminoácido natural, acetilo o benzoilo, o R^{11} representa HOOC(X)_{x} en el que x es 0 ó 1 y X es R^{1}R^{1}C en el que cada R^{1}, que son iguales o diferentes, es como se definió anteriormente; n es 1 ó 2 y R^{12} es H o alquilo de C_{1} a C_{6} de cadena lineal o ramificada; en el que el compuesto no es ácido cítrico, ácido tricarbalílico ni ácido isocítrico.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{1} es H y R^{12} es H o etilo.

8. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R^{11} es HOOC(X)_{x}.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que X es CH_{2} o CHOH.

10. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R^{11} es -NHOH.