ES2323879T3 - Dispositivo de administracion oral con aberturas en el revestimiento exterior. - Google Patents
Dispositivo de administracion oral con aberturas en el revestimiento exterior. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2323879T3 ES2323879T3 ES05077703T ES05077703T ES2323879T3 ES 2323879 T3 ES2323879 T3 ES 2323879T3 ES 05077703 T ES05077703 T ES 05077703T ES 05077703 T ES05077703 T ES 05077703T ES 2323879 T3 ES2323879 T3 ES 2323879T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- core
- coating
- openings
- opening
- layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B23—MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- B23B—TURNING; BORING
- B23B37/00—Boring by making use of vibrations of ultrasonic frequency
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Abstract
Un dispositivo de administración oral que comprende un núcleo, el cual incluye un agente farmacéuticamente activo, cubierto el núcleo por un revestimiento exterior que incluye una o más aberturas en el revestimiento exterior que comunica desde el exterior del dispositivo hacia el núcleo, con una capa delgada del material de revestimiento sobre el núcleo al fondo de la abertura, en el que el revestimiento exterior se disuelve o se rompe al pH del intestino.
Description
Dispositivo de administración oral con aberturas
en el revestimiento exterior.
La presente invención se refiere a un proceso
novedoso para la preparación de un dispositivo de administración
oral para un agente activo farmacéuticamente. En particular, la
invención se refiere a un proceso para la preparación de un
dispositivo de administración oral que comprende un núcleo, el cual
contiene el agente activo, que tiene un revestimiento con una o
varias aberturas conducentes hacia dicho núcleo.
Existe una necesidad en la técnica de preparar
los dispositivos de administración oral que comprenden un núcleo,
el cual contiene un agente activo farmacéuticamente, y que tienen un
revestimiento con una o varias aberturas conducentes hacia dicho
núcleo. En particular, existe necesidad de preparar dispositivos
tales que se pueden usar para administrar una sustancia de droga, a
una velocidad de emisión controlada, a un ambiente de uso. Alguno
de los dispositivos utilizados para esta finalidad se tratan en el
documento EEUU-A-5.004.614, el cual
se refiere particularmente a un dispositivo de emisión controlada
con un revestimiento impermeable que tiene un orificio para la
emisión de droga cuando el dispositivo ha sido administrado
oralmente y se encuentra inmerso en un medio acuoso tal como un
fluido gastrointestinal. El revestimiento impermeable de un
dispositivo de este tipo se puede aplicar a un núcleo de tableta
según formulaciones farmacéuticas normales (por ejemplo,
revestimiento por inmersión, revestimiento por compresión, etc.) y
constituir el orificio eliminando por láser o taladrado mecánico
secciones del revestimiento formado.
Se ha encontrado actualmente que se puede formar
una o varias aberturas de diversos tamaños y formas en un
dispositivo de administración oral con mayor rapidez y precisión que
la proporcionada por las técnicas de taladrado conocidas. Por
tanto, es un objeto de esta invención proporcionar un proceso
alternativo para la preparación de los dispositivos de
administración oral que tienen un revestimiento con una o varias
aberturas conducentes a un núcleo de tableta. Es un objeto
particular de esta invención proporcionar un proceso mejorado para
la fabricación de dispositivos del tipo descrito en el documento
EEUU-A-5.004.614. También es un
objeto de la invención proporcionar construcciones novedosas de
dispositivos de este tipo general. Resultarán obvios otros objetos
y ventajas de la invención a partir de la descripción siguiente.
La presente invención proporciona por tanto, en
un primer aspecto, un proceso para la preparación de un dispositivo
de administración oral que comprende un núcleo, el cual incluye un
agente activo farmacéuticamente, estando el núcleo cubierto por un
revestimiento exterior que incluye una o varias aberturas que se
comunican desde el exterior del dispositivo hacia el núcleo,
caracterizado porque dicha(s) una o varias aberturas está(n)
formada(s) por eliminación de una o varias secciones de dicho
revestimiento exterior por aplicación de energía vibratoria de
frecuencia ultrasónica al revestimiento exterior.
Un proceso para hacer un dispositivo según esta
invención puede formar parte, por ejemplo, de un proceso más
amplio, el cual comprende las etapas de:
preparar el núcleo del dispositivo que comprende
un agente activo farmacéuticamente;
revestir el núcleo del dispositivo con un
revestimiento exterior para formar de esta manera un dispositivo
revestido;
situar el dispositivo revestido en una posición
adaptada para recibir una bocina por medio de la cual se puede
transmitir la energía ultrasónica a un emplazamiento adyacente a la
bocina;
aplicar la bocina en uno o varios emplazamientos
del dispositivo revestido para fragmentar de esta forma el
revestimiento exterior;
eliminar el material de revestimiento exterior
fragmentado para proporcionar de este modo una o más aberturas en
el revestimiento exterior que comunican desde el exterior hacia el
núcleo del dispositivo.
Se puede preparar el núcleo del dispositivo
comprimiendo los ingredientes adecuados para el núcleo, por ejemplo,
polvo o granulados para formar una masa compacta que comprende el
núcleo del dispositivo (al que aquí también se denomina "núcleo
de tableta"). Se puede preparar éste usando excipientes
convencionales de tableta y métodos de compresión de la
formulación. De este modo, el núcleo comprendería típicamente el
agente o agentes activos junto con los excipientes que imparten
características satisfactorias de procesamiento y compresión, tales
como diluyentes, aglomerantes y lubricantes. Los excipientes
adicionales que pueden formar parte del núcleo del dispositivo
incluyen saborizantes, colorantes y agentes modificadores de la
emisión. Típicamente, el agente activo y los excipientes se mezclan
completamente antes de su compresión en un núcleo macizo. El núcleo
del dispositivo puede ser formado, por ejemplo, por métodos de
granulación húmeda, métodos de granulación seca, compresión directa
o por extrusión con fusión. Se puede fabricar el núcleo según
cualquier forma preseleccionada deseada tal como biconvexa,
semiesférica, casi semiesférica, redonda, ovalada, generalmente
elipsoidal, oblonga, generalmente cilíndrica, o poliédrica, por
ejemplo, una forma de prisma triangular. El término "casi
semiesférica" pretende ser considerado de la manera descrita en
el documento EEUU-A-5.004.614.
Preferiblemente, se formula el núcleo en una forma biconvexa,
teniendo, por ejemplo, dos superficies opuestas en forma de cúpula.
Adicionalmente, se podría fabricar el núcleo en una forma multicapa
(por ejemplo, con dos o tres capas). El núcleo puede comprender
agentes activos que son adecuados para el uso en una amplia gama de
terapias e incluyen los recogidos en la lista del documento
EEUU-A-5.004.614. La cantidad de
agente activo presente dentro del núcleo es un asunto a determinar
en base a consideraciones farmacéuticas típicas, por ejemplo,
dosificaciones conocidas para las materias activas contenidas en el
mismo, y no se limita por el proceso de esta invención.
La masa compactada que comprende el núcleo es
revestida a continuación con un material de revestimiento exterior,
el cual puede ser aplicado al núcleo por procedimientos
convencionales. Por ejemplo, se puede formar el revestimiento
mediante la constitución de una película de un polímero en
disolución o suspensión por vertido o rociado sobre un núcleo
preformado. Alternativamente, un núcleo puede ser revestido por
inmersión, revestido por fusión o revestido usando procesos
conocidos de moldeo por inyección. El espesor del revestimiento
exterior puede estar comprendido, por ejemplo, en el intervalo de
1-2000 \mum, aunque se preferiría típicamente un
espesor de revestimiento dentro del intervalo de 10 a 500 \mum.
Alternativamente, como es común en la industria farmacéutica, la
cantidad de revestimiento se puede expresar en términos de peso
relativo de material de revestimiento aplicado al núcleo.
Generalmente, como regla del pulgar, para núcleos de un tamaño
adecuado para una tableta farmacéutica oral cada 1% de
revestimiento corresponde aproximadamente a unos 10 \mum de
espesor de capa. Típicamente, sobre tal base, el peso de
revestimiento puede representar aproximadamente del 1 al 20% del
peso total del núcleo y el revestimiento exterior.
El revestimiento exterior puede comprender un
revestimiento soluble en agua, el cual puede ser, por ejemplo, una
revestimiento de película acuosa. Son bien conocidos en la técnica
los materiales de revestimiento de este tipo. Los ejemplos
particularmente preferidos de materiales de este tipo incluyen la
hidroxil-propil-celulosa (HPC), la
hidroxil-propil-metil-celulosa
(HPMC) y similares.
Preferiblemente, el revestimiento exterior es
"impermeable", es decir, un revestimiento que tiene propiedades
que retrasan, obstruyen o impiden el influjo de los fluidos
ambientales, por ejemplo, un fluido gastrointestinal, durante un
tiempo predeterminado. Así, un revestimiento exterior de este tipo
puede bloquear la exposición del núcleo a tales fluidos y
preferiblemente no es eliminado por disolución o alterado de otra
manera antes de que haya transcurrido una duración predeterminada.
Por ejemplo, se puede disolver o romper preferentemente un
revestimiento de este tipo al pH de una parte determinada del
sistema gastrointestinal tal como el intestino, de manera que la
emisión del agente activo en cantidad significativa no se produce
hasta que el dispositivo revestido alcanza esa parte. El término
"impermeable" pretende también incluir un material de
revestimiento que mientras resulta impermeable en cierto grado para
los fluidos ambientales, es capaz de evitar la exposición del
núcleo excepto a través de una o más aberturas un tiempo
suficientemente largo para permitir que se emita una cantidad
predeterminada de droga. Se apreciará por los expertos en la técnica
que en los casos en los que el material utilizado para el
revestimiento exterior no exhiba un cierto grado de permeabilidad a
los fluidos ambientales, puede ser necesario un revestimiento más
grueso para lograr el grado de impermeabilidad deseado. El
revestimiento exterior puede comprender cualquier material
aceptable, o mezclas de los mismos, el cual proporcione o pueda ser
adaptado para proporcionar un revestimiento impermeable. Los
ejemplos representativos de estos materiales incluyen los recogidos
en la lista del documento
EEUU-A-5.004.614.
Los ejemplos particularmente preferidos de
materiales adecuados para tales revestimientos incluyen la
etil-celulosa (por ejemplo, los vendidos bajo el
nombre comercial de Surelease©), los copolímeros de polimetacrilato
(por ejemplo, los vendidos bajo el nombre comercial de Eudagit© y
Acrylease©), y los materiales de acetato ftalato de polivinilo (por
ejemplo, los vendidos bajo el nombre comercial de Sureteric©), los
materiales biodegradables y los polímeros hidrófobos en general. Se
ha encontrado adecuado el proceso de la invención para proporcionar
aberturas en los revestimientos formados por estos materiales.
El revestimiento exterior puede comprender una
única capa, o por ejemplo puede ser un revestimiento multicapa, por
ejemplo, capas discretas respectivas constituidas por los materiales
anteriormente mencionados. Un revestimiento exterior multicapa
puede comprender una capa adhesiva, por ejemplo formada de shellac o
ftalato acetato de polivinilo para facilitar la adherencia de una
capa a otra capa subyacente o superpuesta, o al núcleo antes de la
aplicación de una capa exterior. Alternativamente, un revestimiento
exterior multicapa puede comprender una capa de emisión, la cual es
relativamente no adherente a una capa adyacente, particularmente una
capa adyacente hacia fuera, para facilitar la retirada del material
de la capa adyacente cuando ésta es fragmentada por el proceso de
la invención. Un revestimiento exterior multicapa puede comprender
una capa que tenga una textura o apariencia deseable, que recubre
una capa subyacente o el propio núcleo, con una textura o apariencia
menos atractiva. Por ejemplo, el núcleo, que está hecho típicamente
por compresión de gránulos, puede tener una superficie áspera,
considerada por algunos menos atractiva, y se puede usar una capa de
este modo. Un revestimiento exterior multicapa puede comprender,
por ejemplo, una capa de sellado, la cual protege el núcleo antes
del uso, que es típicamente soluble en los fluidos
gastrointestinales. La
hodroxi-propil-metil-celulosa
("HPMC") es un material adecuado como capa de sellado y/o como
una capa con una superficie suave atractiva sobre la superficie del
núcleo.
Tales capas de un revestimiento exterior
multicapa serán normalmente muy delgadas, pero se ha encontrado que
el proceso de la invención, al usar la fragmentación ultrasónica del
material de revestimiento, permite una precisión extrema en cuanto
a la profundidad del material de revestimiento exterior fragmentado
y retirado, con lo cual permite la retirada selectiva de todo o de
parte del espesor de una o más capas.
La(s) abertura(s) en el
revestimiento del dispositivo se forma(n) por retirada de una
o varias secciones del revestimiento exterior. Para evitar dudas,
el término "abertura" se debe tomar como sinónimo de orificio,
agujero, conducto, hueco, etc.
La una o varias aberturas pueden atravesar
totalmente el revestimiento, es decir, proporcionar una comunicación
abierta desde el entorno exterior del dispositivo al núcleo, y en
tal caso el revestimiento exterior es fragmentado a una profundidad
suficiente para comunicar con el núcleo del dispositivo. En un modo
de funcionamiento de este tipo del proceso de la invención, la
bocina puede fragmentar sólo el material del revestimiento exterior
(tanto si es de una capa o de capas múltiples) sin romper el núcleo,
o alternativamente la bocina puede también romper el material del
núcleo de forma que la abertura penetre en el núcleo.
Alternativamente, se puede dejar una capa
delgada de material de revestimiento sobre el núcleo en el fondo de
la abertura, es decir, haciendo que la bocina sólo rompa el material
del revestimiento exterior pero no penetre por entero en el
revestimiento exterior. Si el material del revestimiento dejado
sobre el núcleo en el fondo de la abertura no es enteramente
impermeable, el espesor de dicho material residual puede ser tal
que los fluidos ambientales penetren lentamente en la capa y el
contenido de material activo del núcleo se desprenda lentamente, y
así puede ser utilizado para controlar la velocidad de emisión del
material activo. Por ejemplo, si el revestimiento exterior es un
revestimiento multicapa, entonces todo el espesor o parte del mismo
de una o de algunas de las capas se puede dejar como un residuo del
material de revestimiento sobre el núcleo en el fondo de la
abertura, por ejemplo, como una capa adhesiva, una capa de emisión,
una capa de una textura o apariencia deseable, o una capa de
sellado como se describió anteriormente.
El uso del proceso de esta invención puede dar
lugar a un núcleo de tableta expuesto, en el que se ha producido
algún nivel menor de ruptura de la superficie del núcleo de la
tableta. Para fines estéticos u otros, puede ser deseable aplicar
una capa de película acuosa adicional alrededor del dispositivo con
aberturas formadas en el mismo como etapa final en un proceso más
amplio tal como el que se describió anteriormente.
En una forma del proceso de la invención en la
cual el revestimiento exterior es multicapa, se puede obtener una
estructura de núcleo de tableta suave más consistente que es
adecuada para su uso en una formulación de emisión controlada,
usando un proceso según esta invención, el cual comprende las etapas
de:
preparar el núcleo del dispositivo que comprende
un agente activo farmacéuticamente;
revestir el núcleo del dispositivo con una capa
de un revestimiento soluble en agua, preferiblemente un
revestimiento de película acuosa;
revestir el núcleo revestido con un
revestimiento exterior impermeable para formar de este modo un
dispositivo revestido;
situar el dispositivo revestido en una posición
adaptada para recibir una bocina por medio de la cual se puede
transmitir la energía ultrasónica a un emplazamiento adyacente a la
bocina;
aplicar la bocina en uno o varios emplazamientos
del dispositivo revestido para de esta forma fragmentar el
revestimiento exterior impermeable hasta una profundidad suficiente
para comunicar con el revestimiento soluble en agua;
retirar el material de revestimiento exterior
impermeable fragmentado para obtener de esta forma un dispositivo
revestido con una o varias aberturas que están cerradas por una tapa
protectora temporal proporcionada por el revestimiento soluble en
agua situado entre el núcleo y el exterior del dispositivo.
Algunos dispositivos como el descrito
anteriormente resultan ser novedosos, por tanto, en un aspecto
adicional, la invención proporciona un dispositivo de
administración oral que comprende un núcleo, el cual incluye un
agente activo farmacéuticamente, estando el núcleo cubierto por un
revestimiento exterior que incluye una o varias aberturas en el
revestimiento exterior que comunican desde el exterior del
dispositivo hacia el núcleo, con una delgada capa de material de
revestimiento sobre el núcleo en el fondo de la abertura. En una
realización de este dispositivo, el revestimiento exterior es
multicapa comprendiendo varias capas, y todo el espesor, o parte
del mismo, de una o de algunas capas está presente sobre el núcleo
al fondo de la abertura.
Inicialmente, es decir, antes de la
administración a un paciente, la una o varias aberturas pueden estar
también cerradas por una tapa protectora temporal situada entre el
núcleo y el exterior del dispositivo. Se puede preparar tal tapa
temporal a partir de un material soluble en agua que se disuelva con
facilidad en los fluidos gastrointestinales, y de esta manera
exponga totalmente el núcleo al exterior del dispositivo.
El número, posición relativa, forma y tamaño de
las aberturas formadas en el revestimiento exterior se pueden
elegir, entre otros, para conseguir la velocidad de emisión de la
sustancia droga activa deseada. El uso del proceso de esta
invención no impone limitación en estos parámetros. Por tanto, se
puede usar el proceso de esta invención para producir una o varias
aberturas en cualquier posición del dispositivo incluyendo
cualesquiera bordes o caras que pudieran hallarse presentes. De
forma adecuada, en la dirección de la profundidad, las aberturas
pueden tener lados sustancialmente paralelos. Cualquier abertura
única puede ser tan pequeña como 0,2 mm en sentido transversal y
tan grande como una cara del núcleo de tableta, por ejemplo 15 mm en
sentido transversal, aunque serían más típicas aberturas
comprendidas en el intervalo de 0,5 mm-6 mm en
sentido transversal. Las aberturas pueden tener todas las formas
convenientes, pero son preferiblemente redondeadas, por ejemplo,
circulares o elípticas. Las aberturas pueden estar agrupadas de tal
manera y su número, posición relativa, forma y tamaño pueden ser
tales que se produzca un diseño, marca comercial u otro símbolo tal
como un logo o un número que identifique, por ejemplo, la cantidad
de materia activa, etc. De aquí se deduce que se puede usar el
proceso de esta invención para crear una imagen comercial sobre la
superficie de los formatos de dosificación de tableta revestida,
los cuales se van a utilizar para una emisión inmediata o
controlada.
La(s) abertura(s) del dispositivo
se forma(n) por fragmentación y eliminación de una(s)
sección(es) del revestimiento exterior por aplicación de
energía vibratoria de frecuencia ultrasónica usando un sistema
ultrasónico. La fragmentación puede implicar la destrucción del
material del revestimiento exterior, por ejemplo, pulverizado en
finas partículas, o la eliminación del material del revestimiento
exterior sustancialmente intacto, por ejemplo, cuando se hace una
abertura circular se puede retirar un pequeño disco. Se puede
retirar el material de revestimiento fragmentado de cualquier forma
entre estos extremos.
Los elementos básicos de un sistema ultrasónico
y los usos conocidos del mismo se describen por Rawson F. F. en
"Una introducción al corte ultrasónico de alimentos"
(Ultrasonic Food Processing, Povey M.J.W. y Mason
T-J. (eds.), Capítulo 14, Thompson Science, 1997,
Londres, páginas 255-269) y "Tecnología
ultrasónica en la industria de hoy" (Physics Bulletin, tomo 38,
1987, páginas 255-257), los contenidos de estas
referencias se incorporan a esta memoria como referencia. Un
componente clave de tal sistema es la bocina de forma que se une a
través de un eje a una fuente de ultrasonidos y la cual determina la
amplitud de las vibraciones de la punta que está en contacto con el
material sobre el que se actúa. La bocina ultrasónica utiliza una
sección de resonancia de media longitud de onda, por ejemplo, a
10\sim100 kHz, preferiblemente a 10\sim60 kHz, más
preferiblemente a 18\sim55 kHz, óptimamente a unos
40 kHz, con amplitud variable, y que se debería montar en un bastidor macizo de forma que sea posible el movimiento vertical hacia arriba y hacia abajo. La construcción de tales bocinas y del equipo de potencia y de control asociado es bien entendida en la técnica, y se dispone comercialmente de equipo adecuado, por ejemplo, a través de Rainbow Engineering Service, Letchworth, Reino Unido.
40 kHz, con amplitud variable, y que se debería montar en un bastidor macizo de forma que sea posible el movimiento vertical hacia arriba y hacia abajo. La construcción de tales bocinas y del equipo de potencia y de control asociado es bien entendida en la técnica, y se dispone comercialmente de equipo adecuado, por ejemplo, a través de Rainbow Engineering Service, Letchworth, Reino Unido.
Adecuadamente para formar la abertura, la bocina
puede tener una punta que se aplica al núcleo y la cual tiene la
forma de un borde afilado que define el perímetro de la abertura.
Por ejemplo, para formar una abertura redonda tal borde puede ser
de forma anular.
Se puede transmitir la energía ultrasónica a la
punta de la bocina bien antes o bien después de que se ponga en
contacto con el revestimiento exterior. Preferiblemente, se conmuta
la energía ultrasónica conectándola antes de que se haga el
contacto con el revestimiento exterior.
La acción de corte se proporciona por una
combinación de la presión aplicada a la superficie de corte del
borde afilado y la vibración mecánica longitudinal de la punta. La
amplitud de la vibración longitudinal es de particular importancia
y típicamente estará en el intervalo de 50-100
\mum de cresta a cresta. La potencia de funcionamiento se
establece a fin de mantener el requisito de amplitud. Se apreciará
por los expertos en la técnica del corte por ultrasonidos que
podría requerirse una amplitud de punta de trabajo diferente para
cortar a través de un material de revestimiento exterior cuando se
compara con la requerida para cortar a través de un material de
revestimiento exterior más un material de núcleo de tableta. Los
dispositivos ultrasónicos de corte que se conocen en la técnica se
pueden programar fácilmente para proporcionar las amplitudes de
trabajo requeridas. De esto se deduce que es un asunto de
experimentación de rutina determinar la amplitud óptima necesaria
para fragmentar el revestimiento exterior a una profundidad
suficiente para comunicar con el núcleo del dispositivo o cualquier
otra profundidad deseada, como se describió anteriormente.
El dispositivo revestido se sitúa en una
posición adaptada a la aplicación de una bocina de un sistema
ultrasónico al revestimiento, y el dispositivo y la bocina se
mueven relativamente para aplicar la bocina al dispositivo. Para
evitar dudas, se quiere decir que se mueve el dispositivo revestido
respecto al sistema ultrasónico o alternativamente, que se mueve el
sistema ultrasónico respecto al dispositivo revestido. Esta última
disposición se puede emplear, por ejemplo, usando un único
dispositivo con un sistema ultrasónico manual. Preferiblemente, se
mueve el dispositivo revestido respecto al sistema ultrasónico por
cualesquiera medios, convencionales o no. Los ejemplos adecuados
pueden incluir la incursión y retirada manuales aunque se emplearía
típicamente un sistema automatizado.
Por ejemplo, se puede retener un dispositivo
revestido, o preferiblemente varios, en un sujetador, por ejemplo
un hoyuelo con la forma correspondiente en una placa, y se puede
aplicar la bocina hacia abajo al dispositivo. Se puede mover la
placa mediante un motor de translación X-Y adecuado
para mover dispositivos revestidos sucesivos a una posición
adecuada para que se aplique la bocina a cada uno de los
dispositivos sucesivos.
Se puede girar, invertir o maniobrar de
cualquier otra manera los dispositivos revestidos para la producción
de aberturas en todos los lados del dispositivo revestido. Se
apreciaría que las aberturas en el revestimiento exterior de más de
un dispositivo podrían ser hechas a la vez usando, por ejemplo, una
pluralidad de dispositivos revestidos situados en una mesa
X-Y y una pluralidad de bocinas actuando en
cooperación.
Preferiblemente, la bocina está equipada también
con medios para retirar cualquier material de revestimiento
exterior fragmentado al hacer la abertura que comunica desde el
exterior hacia el núcleo del dispositivo, y tales medios pueden ser
una línea de vacío. Por ejemplo, en el caso del anteriormente
mencionado borde de forma anular, la línea de vacío puede comunicar
con el interior del anillo. Por ejemplo, la bocina puede comprender
una parte tubular con el borde de forma anular situado en el extremo
abierto del tubo, y el agujero del tubo puede estar conectado a la
línea de vacío. Una forma preferida del borde de forma anular es la
proporcionada por un extremo de la parte tubular que es
exteriormente cilíndrica, con el extremo del agujero inmediatamente
adyacente al extremo abierto e inclinado con conicidad interiormente
para estrecharse conforme se aparta del extremo abierto. Un ángulo
de conicidad adecuado es aproximadamente de 5 a 10º, por ejemplo
unos 7º. Convenientemente, una parte tubular de este tipo puede
tener un conducto lateral que conduce desde el agujero a la
superficie exterior de la parte tubular, y el agujero puede estar
conectado a la línea de vacío a través de este conducto lateral. Se
puede lograr la conexión por medio de un manguito con un agujero
interior que se ajusta alrededor de la parte tubular y que tiene un
conducto que pasa a través de la pared del manguito al exterior del
manguito, y que se puede conectar a la línea de vacío.
Adecuadamente, se pueden disponer cierres herméticos, tales como
arandelas de elastómero, entre la superficie exterior de la parte
tubular y la superficie interior del agujero del manguito.
Una construcción de este tipo facilita la
conexión de la parte tubular a la línea de vacío mientras se aplica
energía ultrasónica a la bocina. Se considera que esta construcción
de bocina es novedosa.
Usando el proceso de esta invención, se ha
encontrado que se pueden formar con rapidez y precisión una o varias
aberturas de tamaño y forma variable en un dispositivo de
administración oral. La ventaja principal del proceso de esta
invención sobre las técnicas de perforación láser conocidas radica
en sus velocidades relativas. Este es particularmente el caso
cuando se requiere una abertura grande (por ejemplo, mayor de 2 mm
en sentido transversal) en el revestimiento exterior. Se ha
encontrado que se puede formar una abertura de tal magnitud usando
el proceso de la invención en menos de 0,2 segundos. De ello se
deduce que el proceso de esta invención es adecuado por tanto para
la fabricación a gran escala de un producto farmacéutico en el cual
es deseable frecuentemente una producción de 100.000 unidades por
hora. Adicionalmente, las bajas fuerzas de corte empleadas con un
sistema ultrasónico dan lugar a un nivel más bajo de fragmentación
del núcleo de tableta. Esto a su vez conduce a un menor desperdicio
de producto (pérdida de peso), particularmente en comparación con
las técnicas conocidas de taladrado mecánico. Un proceso de este
tipo es por tanto altamente efectivo en costo con relativamente
bajos costos de funcionamiento.
A continuación se describirá la invención sólo a
título de ejemplo haciendo referencia a los dibujos anexos, en los
cuales:
la Figura 1 muestra una bocina adecuada para
hacer un dispositivo de esta invención, en cortes longitudinal y
transversal;
la Figura 2 muestra un núcleo totalmente
revestido que comprende una sustancia de droga activa
farmacéuticamente y excipientes;
las Figuras 3, 4 y 5 muestran dispositivos
preparados según esta invención.
Haciendo referencia a la Figura 1, la bocina 20
está hecha de titanio y comprende una parte tubular generalmente de
forma cilíndrica que se estrecha en una punta 21 en un extremo. La
punta 21 tiene forma de anillo en corte transversal correspondiendo
en forma al corte transversal del miembro 20, y está perfilada en un
borde afilado 22 (mecanizado lo más afilado posible) que tiene
caras exteriores paralelas, es decir, cilíndricas. Longitudinalmente
a lo largo del centro de la bocina 20 se encuentra un orificio 23,
el cual puede ser conectado a una línea de vacío (no representada).
Adyacente a su extremo abierto 24, el orificio se inclina
cónicamente con un ángulo cónico de unos 7º, habiéndose encontrado
este perfil adecuado para el corte efectivo de la abertura. Más
lejos aguas abajo del extremo 24, el orificio interno se ensancha
internamente, y desde esta parte más ancha lleva un conducto
lateral 25. Alrededor de la parte tubular, adyacente al conducto
lateral 25, está un manguito 26, con un orificio que se conforma
estrechamente al perfil exterior de la parte tubular 20, y que tiene
un orificio 27 a través de su pared conducente a una conexión de
vacío 28. Entre el manguito 26 y la parte tubular 20 hay cierres
herméticos 29 de arandela anular de elastómero. En su extremo 210
opuesto a la punta 21, se puede conectar la bocina 20 por medios
normales (no representados) a un sistema conocido (no representado)
para aplicar energía ultrasónica a la bocina. El sistema ultrasónico
utilizado fue un Rainbow Ducane DPC Press System.
Haciendo referencia a la Figura 2, se muestra un
dispositivo 10 que comprende en términos generales un núcleo
comprimido 11 que es adecuado para su uso en una formulación de
emisión controlada, y el cual consiste en 10% de agente activo
farmacéutico, 40% de
hidroxi-propil-metil-celulosa
(HPMC), 29% de lactosa, 20% de celulosa microcristalina y 1% de
estearato de magnesio. El núcleo 11 está hecho mezclando entre sí
los ingredientes indicados y comprimiendo mediante el uso de un
proceso de compresión de polvo convencional. El núcleo 11 está
rodeado enteramente por un revestimiento 12, el cual es del 10% (del
peso total del núcleo y del revestimiento) de
etil-celulosa, aplicada usando un proceso típico de
revestimiento de tableta. Una vez revestida, la tableta es de una
forma biconvexa, teniendo dos lados superior e inferior en forma de
cúpula y una sección horizontal circular cortada en forma
perpendicular al plano del dibujo. El dispositivo es aproximadamente
de 10 mm de diámetro en su sección transversal circular y
aproximadamente de 4 mm de espesor, y la capa de revestimiento es
aproximadamente de 150 \mum de espesor.
En la práctica, el dispositivo 10 está soportado
firmemente, y se aplica la punta 21 de la bocina al revestimiento
en un punto 13 en el centro de una de las superficies en forma de
cúpula. A continuación se transmite energía ultrasónica a la bocina
y luego se aprieta la punta 21 suavemente contra el revestimiento
12. La bocina utiliza una sección de resonancia de media longitud
de onda a 18-55 kHz, preferiblemente unos 40 kHz, y
está ajustada para tener una amplitud en la dirección longitudinal
de 60 micras de cresta a cresta, mantenida por la potencia de
funcionamiento de 50-100 W. La amplitud se mide en
porcentaje, convirtiendo un transductor del sistema la energía
eléctrica en energía mecánica, a una salida de 10 \mum. A
continuación se transmite la energía mecánica al elevador de una
relación concreta (por ejemplo, 3:1), el cual aumenta la energía
mecánica, siendo esta finalmente transferida a la bocina, la cual
nuevamente aumenta la energía mecánica. La amplitud es el
porcentaje de esta energía mecánica y en la técnica es una manera
común de expresar el ajuste del sistema. Tales condiciones de
funcionamiento están fácilmente dentro de los parámetros normales de
funcionamiento del sistema establecidos por la potencia de
funcionamiento de 50-100 W.
Haciendo referencia ahora a la Figura 3, la
punta 21 ha cortado una abertura 14 que atraviesa por completo el
revestimiento 12 de manera que el núcleo 11 está expuesto al
ambiente exterior del dispositivo mediante la abertura única. La
abertura 14 es de perfil sustancialmente cilíndrico. Durante la
operación de revestimiento, las partículas del material del
revestimiento 12 que han sido retiradas para formar la abertura 14
son aspiradas a través del orificio 23, por el conducto lateral 25
y se expulsan por el conducto 27 del manguito 26. Es aconsejable
incorporar un filtro en línea entre la conexión de vacío 28 y la
línea de vacío. El diámetro de la abertura 14 es de aproximadamente
5,5 mm y fue producido en un tiempo de corte inferior a 0,1
segundos. Se encontró que la pérdida de peso de material del núcleo
era aproximadamente del 2%.
En experimentos adicionales, se revistieron
núcleos idénticos al anteriormente descrito siendo el 15% de los
revestimientos respectivamente de Eudragit©, un material de
Surelease© y un material de Suretic©, todos ellos disponibles en
Colorcom Ltd (Reino Unido). Se cortaron aberturas circulares de
diámetros 5,0, 5,5 y 6,0 mm, con profundidades cortadas con
precisión a distancias predeterminadas dentro del intervalo de 0,25
a 0,6 mm, de la manera descrita anteriormente, usando el mismo
sistema, a niveles de energía comprendidos entre 2,8 y 10,0 J, con
potencia de pico comprendida entre 50 y 105 W, y amplitudes de
funcionamiento (un ajuste de funcionamiento del sistema) del 70 al
100%. Estas aberturas tardaron 0,06-0,15 segundos en
ser cortadas. Experimentos adicionales cortaron con éxito en forma
precisa aberturas de 2,5 mm de diámetro.
En las Figs. 4 y 5 se muestran formas
alternativas del dispositivo.
Haciendo referencia a la Figura 4, la punta 21
ha cortado una abertura 15 parcialmente a través del revestimiento
12, de manera que el núcleo 11 está cubierto por una delgada capa 16
del material 12 de revestimiento en el fondo de la abertura 15,
estando así protegido el núcleo del ambiente exterior del
dispositivo mediante la capa 16. La abertura 15 es de nuevo de
perfil sustancialmente cilíndrico. Se encuentra que se puede lograr
una precisión semejante en el corte en profundidad con el sistema
anteriormente mencionado.
Haciendo referencia a la Figura 5, se muestra un
dispositivo 10 con un revestimiento externo que es multicapa. La
capa de revestimiento externo comprende una capa interior 17 de
HPMC, y una capa exterior 18 de material Eudragit©. La cantidad de
cada uno de los materiales de las capas 17, 18 fue aproximadamente
del 10%. La punta 21 ha cortado una abertura 19 totalmente a través
de la capa exterior 18, pero no a través de la capa interior 18, la
cual permanece total o parcialmente intacta en el fondo de la
abertura 19, de forma que el núcleo 11 permanece cubierto por la
capa 18 al fondo de la abertura 19. El núcleo 11 se hace de
materiales granulados de manera que adquiera una textura
superficial rugosa, y la capa 18 de HPMC que es de una atractiva
apariencia suave está expuesta al ambiente exterior del dispositivo
a través de la abertura única. La abertura 19 es de perfil
sustancialmente cilíndrico. Se encuentra que se puede lograr una
precisión semejante en el corte en profundidad con el sistema
anteriormente mencionado.
Claims (5)
1. Un dispositivo de administración oral que
comprende un núcleo, el cual incluye un agente farmacéuticamente
activo, cubierto el núcleo por un revestimiento exterior que incluye
una o más aberturas en el revestimiento exterior que comunica desde
el exterior del dispositivo hacia el núcleo, con una capa delgada
del material de revestimiento sobre el núcleo al fondo de la
abertura, en el que el revestimiento exterior se disuelve o se
rompe al pH del intestino.
2. Un dispositivo según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que el revestimiento exterior comprende un
copolímero de polimetacrilato.
3. Un dispositivo según cualquier reivindicación
anterior, caracterizado por que el revestimiento exterior es
en multicapas, que comprende una pluralidad de capas y todo o parte
del espesor de una o de algunas de las capas está presente sobre el
núcleo al fondo de la abertura.
4. Un dispositivo según la reivindicación 4, en
el que el revestimiento exterior comprende una capa de sellado.
5. Un dispositivo según la reivindicación 5, en
el que la capa de sellado comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0027471.2A GB0027471D0 (en) | 2000-11-08 | 2000-11-08 | Processes |
| GB0027471 | 2000-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2323879T3 true ES2323879T3 (es) | 2009-07-27 |
Family
ID=9902924
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01993458T Expired - Lifetime ES2256329T3 (es) | 2000-11-08 | 2001-11-02 | Proceso par ala preparacion de un dispositivo de administracion oral. |
| ES05077703T Expired - Lifetime ES2323879T3 (es) | 2000-11-08 | 2001-11-02 | Dispositivo de administracion oral con aberturas en el revestimiento exterior. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01993458T Expired - Lifetime ES2256329T3 (es) | 2000-11-08 | 2001-11-02 | Proceso par ala preparacion de un dispositivo de administracion oral. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7923027B2 (es) |
| EP (2) | EP1333813B1 (es) |
| JP (1) | JP4290981B2 (es) |
| AT (2) | ATE314839T1 (es) |
| AU (1) | AU2002218280A1 (es) |
| DE (2) | DE60138428D1 (es) |
| ES (2) | ES2256329T3 (es) |
| GB (1) | GB0027471D0 (es) |
| WO (1) | WO2002038131A2 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US20030153607A1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition and use |
| US20040253312A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-12-16 | Sowden Harry S. | Immediate release dosage form comprising shell having openings therein |
| NZ532096A (en) * | 2001-09-28 | 2006-10-27 | Mcneil Ppc Inc | Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes |
| PE20030800A1 (es) * | 2002-02-12 | 2003-10-31 | Glaxo Group Ltd | Forma de dosificacion oral de liberacion controlada |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| KR100995486B1 (ko) * | 2002-09-28 | 2010-11-22 | 맥네일-피피씨, 인코포레이티드 | 개구가 있는 쉘을 포함하는 속방성 투여형 |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| EP1686967A4 (en) * | 2003-11-25 | 2012-08-08 | Smithkline Beecham Cork Ltd | CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES |
| US8067029B2 (en) * | 2004-01-13 | 2011-11-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
| US7879354B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-02-01 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
| US7404708B2 (en) * | 2004-12-07 | 2008-07-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | System and process for providing at least one opening in dosage forms |
| BRPI0520830A2 (pt) * | 2005-12-30 | 2009-05-19 | Accu Break Technologies Inc | forma de dosagem farmacêutica sólida, método de subdividir uma forma de dosagem farmacêutica sólida, método de administração de uma parte de uma subunidade ativa de uma forma de dosagem farmacêutica sólida, método de administração de um ingrediente farmacêutico ativo que está presente dentro de uma subunidade ativa de uma forma de dosagem farmacêutica sólida e método de produção de uma forma de dosagem farmacêutica sólida |
| US8273105B2 (en) | 2008-02-20 | 2012-09-25 | Tyco Healthcare Group Lp | Compound barb medical device and method |
| BRPI0822655A2 (pt) * | 2008-06-04 | 2015-06-30 | Colgate Palmolive Co | Implemento e sistema para cuidado oral |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| AU2009270768A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| CN113840595A (zh) | 2019-05-17 | 2021-12-24 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 基质组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1575050A1 (de) * | 1966-01-12 | 1972-04-13 | Misto Gen Equipment Co | Ultraschall-Nebelerzeugungsgeraet |
| US4447235A (en) * | 1981-05-07 | 1984-05-08 | John M. Clarke | Thoracentesis device |
| US4693886A (en) * | 1985-04-22 | 1987-09-15 | Alza Corporation | Osmotic device with inert core |
| EP0303769A3 (de) * | 1987-08-18 | 1989-10-25 | Balzers Aktiengesellschaft | Vorrichtung zur Übertragung von Drehbewegungen durch die Wand einer Vakuumkammer |
| GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
| JPH02124251A (ja) | 1988-10-28 | 1990-05-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 微細穴加工方法 |
| US5123903A (en) * | 1989-08-10 | 1992-06-23 | Medical Products Development, Inc. | Disposable aspiration sleeve for ultrasonic lipectomy |
| US5317932A (en) * | 1992-02-28 | 1994-06-07 | The Dow Chemical Company | Sample probe |
| US5300046A (en) * | 1992-03-30 | 1994-04-05 | Symbiosis Corporation | Thoracentesis sheath catheter assembly |
| US5674235A (en) * | 1995-05-10 | 1997-10-07 | Ultralase Technologies International | Ultrasonic surgical cutting instrument |
| JPH1024491A (ja) | 1996-07-11 | 1998-01-27 | Seidensha Denshi Kogyo Kk | 超音波加工装置 |
| US6783662B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-08-31 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Cavitation enhanced liquid atomization |
| CA2378829A1 (en) * | 1999-07-20 | 2001-01-25 | Merck & Co., Inc. | Sustained release drug dispersion delivery device |
| AU1444301A (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Merck & Co., Inc. | Osmotic controlled release drug delivery device |
| US7708504B2 (en) * | 2005-08-29 | 2010-05-04 | Savannah River Nuclear Solutions, Llc | Pneumatic conveyance apparatus and process |
-
2000
- 2000-11-08 GB GBGB0027471.2A patent/GB0027471D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-02 EP EP01993458A patent/EP1333813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 ES ES01993458T patent/ES2256329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 DE DE60138428T patent/DE60138428D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 WO PCT/EP2001/012729 patent/WO2002038131A2/en not_active Ceased
- 2001-11-02 EP EP05077703A patent/EP1655024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 JP JP2002540721A patent/JP4290981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 AT AT01993458T patent/ATE314839T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 US US10/416,116 patent/US7923027B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 ES ES05077703T patent/ES2323879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 AT AT05077703T patent/ATE428407T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 DE DE60116530T patent/DE60116530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 AU AU2002218280A patent/AU2002218280A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-17 US US13/029,198 patent/US8765065B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1333813A2 (en) | 2003-08-13 |
| US8765065B2 (en) | 2014-07-01 |
| WO2002038131A2 (en) | 2002-05-16 |
| EP1655024A1 (en) | 2006-05-10 |
| WO2002038131A3 (en) | 2002-09-12 |
| ES2256329T3 (es) | 2006-07-16 |
| EP1333813B1 (en) | 2006-01-04 |
| DE60116530D1 (de) | 2006-03-30 |
| US7923027B2 (en) | 2011-04-12 |
| US20110131754A1 (en) | 2011-06-09 |
| ATE314839T1 (de) | 2006-02-15 |
| ATE428407T1 (de) | 2009-05-15 |
| GB0027471D0 (en) | 2000-12-27 |
| US20040062806A1 (en) | 2004-04-01 |
| EP1655024B1 (en) | 2009-04-15 |
| DE60116530T2 (de) | 2006-08-10 |
| JP4290981B2 (ja) | 2009-07-08 |
| AU2002218280A1 (en) | 2002-05-21 |
| DE60138428D1 (de) | 2009-05-28 |
| JP2004512903A (ja) | 2004-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2323879T3 (es) | Dispositivo de administracion oral con aberturas en el revestimiento exterior. | |
| ES2399838T3 (es) | Formulación farmacéutica | |
| ES2366721T3 (es) | Empujador oros para dosificación controlada de agentes activos. | |
| CN1101675C (zh) | 具有多重肠溶聚合物包衣的供结肠释放的药物剂型 | |
| KR100810956B1 (ko) | 레이저 절삭에 대한 배리어 층을 소지한 투약 형태 | |
| JP2004534765A (ja) | 放出が制御されるドラッグデリバリー装置 | |
| RU97112378A (ru) | Устройство доставки лекарственного средства в форме суспензии с контролируемым его высвобождением | |
| JP2003505498A (ja) | 多成分医薬剤形 | |
| ES2236012T3 (es) | Medicacion antiviral. | |
| ITMI20020514A1 (it) | Sistema terapeutico per il rilascio controllato di uno o piu' principi attivi | |
| WO2010048478A2 (en) | Tablets and discs with compartments with two or more drugs for release at certain intervals and with specific rates | |
| JP6297495B2 (ja) | 浸透圧活性膣送達システム | |
| RU2094044C1 (ru) | Капсула для орального введения с отсроченным импульсным выделением активного соединения | |
| CA2007462C (en) | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals | |
| CN109589491B (zh) | 自动给药装置 | |
| JP2005533084A (ja) | 液体の有効成分の製剤を含んでなりかつ膨張可能な浸透圧組成物によりその放出を制御する経口の投薬形態 | |
| US20240325704A1 (en) | Systems and methods for treating skin | |
| CN115624690B (zh) | 一种用于透皮给药仪的碗型压电陶瓷结构及其应用 | |
| HK1056320B (en) | Dosage forms having a barrier layer to laser ablation | |
| HK1189505A (en) | Process for making multiparticulate gastroretentive dosage forms | |
| JPS62258652A (ja) | 結石破砕カプセル |