ES2255288T3 - Derivados de pirazol sustituidos condensados con anillos heterociclicos de seis miembros. - Google Patents

Derivados de pirazol sustituidos condensados con anillos heterociclicos de seis miembros.

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ES2255288T3
ES2255288T3 ES99938273T ES99938273T ES2255288T3 ES 2255288 T3 ES2255288 T3 ES 2255288T3 ES 99938273 T ES99938273 T ES 99938273T ES 99938273 T ES99938273 T ES 99938273T ES 2255288 T3 ES2255288 T3 ES 2255288T3
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Alexander Straub
Achim Feurer
Cristina Alonso-Alija
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Hutter
Klaus Dembowsky
Elke Stahl
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Abstract

Derivados de pirazol sustituidos de fórmula general (I) en la que R2 y R3 forman, incluyendo el enlace doble, un anillo de piridilo o pirimidinilo, A representa fenilo o pirimidilo que están sustituidos dado el caso con flúor, cloro o bromo, R1 representa un resto de fórmula en la que R'' representa NH2 R" representa morfolino, piperidino, piperazino, pirrolidino, triazolilo o tiomorfolino dado el caso sustituido y

Description

Derivados de pirazol sustituidos condensados con anillos heterocíclicos de seis miembros.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol sustituidos, a un procedimiento para su preparación y a su uso como medicamento, en especial como medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias según las reivindicaciones 1 a 10.
Se sabe que los derivados de pirazol condensados con 1-bencil-3-(heteroarilo sustituido) inhiben la agregación de trombocitos (véase el documento EP 667345 A1).
El documento WO 98/16223 da a conocer el uso de derivados de pirazol condensados con 1-bencil-3-(hetarilo sustituido) para el tratamiento de enfermedades específicas del sistema cardiocirculatorio y del sistema nervioso central.
El documento WO 98/16507 da a conocer derivados de pirazol sustituidos con heterociclilmetilo y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
El documento WO 98/23619 da a conocer igualmente derivados de pirazol sustituidos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
El documento EP-A-0086422 da a conocer derivados de pirazolo(4,3-c)piridina con una amplia actividad farmacológica.
La presente invención se refiere a derivados de pirazol sustituidos de fórmula general (I)
1
en la que
R^{2} y R^{3} forman, incluyendo el enlace doble, un anillo de piridilo o pirimidinilo,
A
representa fenilo o pirimidilo que están sustituidos dado el caso con flúor, cloro o bromo,
R^{1}
representa un resto de fórmula
2
en la que
R'
representa NH_{2}
R''
representa morfolino, piperidino, piperazino, pirrolidino, triazolilo o tiomorfolino dado el caso sustituido y
R'''
representa hidrógeno o NH_{2}.
Se prefieren los compuestos en los que R'' representa morfolinilo.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención también pueden estar presentes en forma de sus sales. En general son de mencionar sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren las sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser igualmente sales de metal o de amonio de los compuestos de acuerdo con la invención que posean un grupo carboxilo libre. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas, como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina o etilendiamina.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas que bien se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) o bien no se comportan como imagen e imagen especular (diaestereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas, al igual que los diaestereómeros, se pueden separar de manera conocida en los componentes estereoisoméricos unitarios.
En el marco de la presente invención, los sustituyentes presentan en general el siguiente significado, salvo que se indique otra cosa:
El objeto de la invención es asimismo un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), en el que, dependiendo de los diferentes significados de los heterociclos antes expuestos para R^{2} y R^{3},
[A] se transforman compuestos de fórmula general (II)
(II)R^{1}-D
en la que
R^{1} presenta el significado antes indicado y
D representa los restos de las fórmulas
3
en las que
R^{38} representa alquilo C_{1}-C_{4},
por transformación con compuestos de fórmula general (III)
(III)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
en la que
A presenta el significado antes indicado,
en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) o (IVa)
4 
\newpage
en la que
A y R^{1} presentan el significado antes indicado,
y en el caso de los compuestos de fórmula general (IVa), se ciclan a continuación con ácidos carboxílicos, nitrilos, formamidas o sales de guanidinio,
y en el caso de los compuestos de fórmula general (IV), se ciclan con derivados 1,3-dicarbonílicos, sus sales, tautómeros, enoléteres o enaminas en presencia de ácidos y, dado el caso, bajo microondas,
o
[C] se transforman compuestos de fórmula general (VII)
5
en la que
A^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado y
L representa un resto de fórmula -SnR^{39}R^{40}R^{41}, ZnR^{42}, yodo, bromo o triflato
en las que
R^{39}, R^{40} y R^{41} son iguales o diferentes y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono y
R^{42} significa halógeno,
con compuestos de fórmula general (VIII)
(VIII)R^{1}-T
en la que
R^{1} presenta el significado antes indicado y
en el caso de L = SnR^{39}R^{40}R^{41} o ZnR^{42},
T representa triflato o halógeno, preferentemente bromo, y
en el caso de L = yodo, bromo o triflato,
T representa un resto de fórmula SnR^{39'}R^{40'}R^{41'}, ZnR^{42'} o BR^{43'}R^{44'},
en las que
R^{39'}, R^{40'}, R^{41'} y R^{42'} presentan el significado antes indicado para R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} y son iguales o diferentes de ellos,
R^{43'} y R^{44'} son iguales o diferentes y significan hidroxi, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono en cada caso, o forman juntos un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros,
en una reacción catalizada por paladio en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base,
o
\newpage
[D] en el caso de que R^{1} represente un resto pirimidino dado el caso sustituido, se transforman amidinas de fórmula general (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado, con, por ejemplo, compuestos de fórmula general (X), (Xa), (Xb) o (Xc)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{1'} representa el resto cicloalquilo dado el caso sustituido antes expuesto para R^{1};
Alk representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, preferentemente con hasta cuatro átomos de carbono; y
Z representa un grupo NH_{2}, un grupo monoalquilamino con hasta 7 átomos de carbono, un grupo dialquilamino con hasta 7 átomos de carbono, un resto piperidino o morfolino unido a través del nitrógeno, hidroxilo, alcoxi con hasta 7 átomos de carbono, aciloxi con hasta 7 átomos de carbono o aroiloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
y los sustituyentes expuestos en X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o A se varían o se introducen dado el caso según procedimientos habituales, preferentemente por acilación de grupos amino o grupos hidroxi libres, cloración, hidrogenación catalítica, reducción, oxidación, disociación de grupos protectores y/o sustitución nucleófila.
\newpage
El procedimiento de acuerdo con la invención se puede explicar a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
Procedimiento [A]
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento [C]
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
Procedimiento [D]
11
Los heterociclos expuestos para R^{2} y R^{3} también se pueden introducir por transformación de los compuestos correspondientemente sustituidos según otras síntesis heterocíclicas conocidas.
Como disolventes para los pasos individuales del procedimiento [A] son adecuados los disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran éteres, tales como dietiléter o tetrahidrofurano, DME, dioxano, alcoholes, tales como metanol y etanol, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o triamida del ácido hexametilfosfórico. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente el tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el tolueno, el dioxano o el dimetoxietano.
Como bases se pueden usar en el procedimiento de acuerdo con la invención en general bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran preferentemente hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de bario, carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico o carbonato potásico, carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato cálcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos, tales como metanolato sódico o potásico, etanolato sódico o potásico o terc.-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquil-(C_{1}-C_{6})-aminas), tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible usar como bases metales alcalinos, tales como sodio, y sus hidruros, tales como hidruro sódico. Se prefiere los carbonatos sódico y potásico, la trietilamina y el hidruro sódico.
En la transformación de los compuestos de fórmula (II) con los compuestos de fórmula (III), la base se usa en una cantidad de 1 mol a 5 moles, preferentemente de 1 mol a 3 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (II).
La transformación de los compuestos de fórmula (II) con los compuestos de fórmula (III) se realiza en general en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferentemente de +20ºC a +110ºC.
Esta transformación se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
Como ácidos para las reacciones de ciclación que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención son adecuados en general los ácidos protónicos. Entre ellos se encuentran preferentemente ácidos inorgánicos, como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos carboxílicos orgánicos con 1 a 6 átomos de C, sustituidos dado el caso con flúor, cloro y/o bromo, como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido propiónico, o ácidos sulfónicos con restos alquilo C_{1}-C_{4} o restos arilo, como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico.
Las reacciones de hidrogenación catalíticas que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden realizar en general mediante hidrógeno en agua o en disolventes orgánicos inertes, tales como alcoholes, éteres o hidrocarburos halogenados o sus mezclas, con catalizadores tales como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón animal o platino, o con hidruros o boranos en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de un catalizador.
Las reacciones de cloración que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se llevan a cabo en general con los agentes de cloración habituales, como, por ejemplo, PCl_{3}, PCl_{5}, POCl_{3} o cloro elemental. En el marco de la invención se prefiere POCl_{3}.
Las acilaciones de grupos amino o grupos hidroxi libres que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden realizar según procedimientos habituales, usuales para el experto. Por ejemplo, los grupos amino o grupos hidroxi libres correspondientes se pueden convertir en las amidas o los ésteres correspondientes por transformación con un halogenuro de ácido, preferentemente un cloruro de ácido, o con un anhídrido de ácido en presencia de una base, como, por ejemplo, hidruro sódico, piridina o dimetilaminopiridina, y en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano, o en las sulfonamidas o los ésteres de ácido sulfónico correspondientes por transformación con un halogenuro de sulfonilo, preferentemente un cloruro de sulfonilo.
Las oxidaciones de grupos tioéter a grupos sulfóxido o grupos sulfono que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden realizar según procedimientos habituales, usuales para el experto. Este tipo de oxidaciones se pueden realizar, por ejemplo, con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) en un disolvente tal como diclorometano.
Las sustituciones nucleófilas y reacciones de Vilsmeier que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se realizan según procedimientos habituales, usuales para el experto.
Las reducciones que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se realizan en general con agentes reductores, preferentemente con aquellos que son adecuados para la reducción de carbonilo a compuestos hidroxílicos. En este caso es especialmente adecuada la reducción con hidruros metálicos o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de un trialquilborano. La reducción se realiza preferentemente con hidruros metálicos complejos, como, por ejemplo, boranato de litio, boranato de sodio, boranato de potasio, boranato de cinc, trialquilhidroboranato de litio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. La reducción se realiza muy preferentemente con hidruro de diisobutilaluminio y borohidruro sódico.
El agente reductor se usa en general en una cantidad de 1 mol a 6 moles, preferentemente de 1 mol a 4 moles, respecto a 1 mol de los compuestos que se han de reducir.
Las reducciones que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se realizan en general en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC, preferentemente de -78ºC a 0ºC en el caso del DIBAH y de 0ºC a temperatura ambiente en el caso del NaBH_{4}.
\newpage
Las reducciones que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se realizan en general a presión normal. No obstante, también es posible trabajar a presión aumentada o reducida.
Los compuestos de las fórmulas generales (II) y (III) son conocidos en sí o se pueden preparar según procedimientos habituales (véase a este respecto: J. Hromatha y col., Monatsb. Chem. 1976, 107, 233).
Los compuestos de las fórmulas generales (IV) y (IVa) son conocidos en parte y se pueden preparar, por ejemplo, como se describió anteriormente.
Como disolventes para el procedimiento [C] son adecuados los disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran éteres, tales como dietiléter o tetrahidrofurano, DME, dioxano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o triamida del ácido hexametilfosfórico. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente el tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el tolueno, el dioxano o el dimetoxietano.
La transformación de los compuestos de fórmula (VII) con los compuestos de fórmula (VIII) se realiza en general en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferentemente de +20ºC a +110ºC.
Esta transformación se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
En el marco de la presente invención son adecuados en general como compuestos de paladio PdCl_{2}(P(C_{6}H_{5})_{3})_{2}, bis-dibencilidenacetona-paladio (Pd(dba)_{2}), cloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) (Pd(dppf)Cl_{2}) o Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}. Se prefiere Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}.
Los compuestos de fórmula general (VII) son conocidos en sí o se pueden preparar según procedimientos habituales (véanse, por ejemplo, K. Kirschke en: Houben-Weyl, Methoden del organischen Chemie, Thieme-Verlag Stuttgart, 4ª ed., vol. E8b, parte 2, 399-763; especialmente respecto a las pirazolopiridinas: C.R. Hardy en A.R. Katritzky (ed.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343-409; especialmente respecto a las pirazolopirimidinas: M.H. Elgnadi y col., Adv. Het. Chem. 1987, 41, 319-376). La preparación de las halopirazolo[3,4-b]pirimidinas y pirazolo[3,4-b]pirimidinas organoestánnicas correspondientes de fórmula (VII) se describe en el documento WO 98/23619 y se puede realizar también de forma análoga para los compuestos de triflato y organoestánnicos correspondientes de fórmula (VII).
Los compuestos de fórmula general (VIII) son conocidos y se pueden preparar según procedimientos habituales (véanse, por ejemplo, M.G. Hoffmann y col. en: Houben-Weyl, Methoden del organischen Chemie, 4ª ed., volumen E9b, parte 1, pág. 1-249; A. Weissenberger y col., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, supl. 1, ibid 1985, 16, supl. 2; ibid 1994, 52).
El procedimiento [D] se realiza en un intervalo de temperaturas de 80ºC a 120ºC, preferentemente de 100ºC a 110ºC o a reflujo.
Como disolventes pueden servir, por ejemplo, los reactivos de fórmula general (X), (Xa), (Xb) o (Xc). No obstante, la reacción también se puede realizar en otros disolventes adecuados, como, por ejemplo, tolueno, metanol o diclorometano. Los disolventes de bajo punto de ebullición, como, por ejemplo, el diclorometano, se pueden eliminar por destilación en el transcurso de la reacción.
El procedimiento [D] se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
La reacción puede transcurrir bien en un solo paso o bien a través de compuestos de cadena abierta, como, por ejemplo,
12
Se puede realizar al vacío. Puede transcurrir tanto con como sin la adición de los disolventes, bases o ácidos antes expuestos.
Las amidinas de fórmula general (IX) se pueden preparar transformando los compuestos de fórmula general (XI)
13
en la que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
primero con anhídrido del ácido trifluoroacético (TFAA) en éteres y en presencia de bases en el compuesto de fórmula general (XII)
14
en la que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
preparando a continuación con metanolato sódico los compuestos de fórmula general (XIII)
15
en la que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
convirtiéndolos, en un paso posterior, en la sal HCl de amidina correspondiente de fórmula general (XIV)
16
en la que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
por transformación con NH_{4}Cl y ácido acético glacial en alcoholes,
y transformándolas, en un último paso, con bases, preferentemente con carbonato sódico o alcoholato alcalino, tal como etanolato sódico.
Como disolventes para la transformación de los compuestos de fórmula general (XI) en los compuestos de fórmula (XII) son adecuados los éteres, tales como dietiléter o tetrahidrofurano, dimetilformamida y dioxano; se prefiere el tetrahidrofurano.
Como bases se pueden usar aminas orgánicas (trialquil-(C_{1}-C_{6})-aminas), tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Se prefiere la piridina.
La transformación se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
La transformación se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
La amida (XI) se puede preparar, por ejemplo, por saponificación de un éster correspondiente usado como compuesto de partida con una base para dar el ácido, su transformación en el cloruro de ácido según procedimientos habituales, por ejemplo mediante SOCl_{2} o POCl_{3}, y la transformación siguiente con amoniaco.
La eliminación del agua de la amida (XI) para dar el nitrilo (XII) se puede realizar con todos los agentes deshidratantes habituales. De acuerdo con la invención se prefiere el anhídrido del ácido trifluoroacético (TFAA).
La conversión del nitrilo de fórmula (XII) en el iminoéter de fórmula (XIII) se puede llevar a cabo tanto en ambiente ácido, como, por ejemplo, con mezclas de HCl/alcohol, como en ambiente básico, como, por ejemplo, con metanol/metanolato sódico. Se lleva a cabo normalmente entre 0ºC y 40ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Como disolventes para la transformación de los compuestos de fórmula general (XIII) en los compuestos de fórmula (XIV) son adecuados los alcoholes, tales como metanol o etanol. Se prefiere el metanol.
La transformación se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
La transformación se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
Como bases para la obtención de los compuestos de fórmula general (IX) a partir de los compuestos de fórmula general (XIV) son adecuadas las bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran, por ejemplo, hidróxidos alcalinos, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos, tales como hidróxido de bario, carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico o carbonato potásico, carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato cálcico, y alcoholatos alcalinos, tales como metanolato sódico. Se prefieren el carbonato sódico y el metanolato sódico.
La síntesis del anillo de pirimidina se lleva a cabo según los procedimientos habituales (véanse, por ejemplo, M.G. Hoffmann y col. en: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª ed., volumen E9b, parte 1, pág. 1-249; A. Weissenberger y col., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1992, 16; ibid 1970, 16, supl. 1, ibid 1985, 16, supl. 2; ibid 1994, 52).
Se puede partir de los iminoéteres de fórmula (XIII) y transformarlos, por ejemplo, con una enamina adecuada. El iminoéter también se puede convertir primero, mediante amoniaco o sus sales, en una amidina correspondiente y ésta se puede transformar, bien como base libre (IX) o bien como sal (XIV), con enaminas, acetales, enoléteres, aldehídos, enolatos, ésteres de malononitrilo o malonodinitrilos.
Las enaminas que se han de usar dado el caso en esta transformación se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos C-H ácidos, tales como derivados de acetonitrilo, por transformación con derivados de dimetilformamida, como, por ejemplo, bis(dimetilamino)-terc.-butoximetano, dialcoxi-dialquilamino-metanos, según procedimientos conocidos.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (XI) se pueden preparar convirtiendo los compuestos de fórmula general (XV)
17
con los compuestos de fórmula general (XVI)
(XVI)A-CH_{2}-NH \cdot{}NH_{2}
en éteres, preferentemente dioxano y ácido trifluoroacético, en los compuestos de fórmula general (XVII)
18
preparando a continuación con los compuestos de fórmula general (XVIII)
(XVIII)Z-CH
\biequal
CH-CHO
en la que
Z puede presentar los significados antes indicados, en especial -N(CH_{3})_{2},
en disolventes inertes, preferentemente dioxano, los compuestos de fórmula general (XIX)
19
y añadiendo, en un último paso, amoniaco en metanol.
En lugar de la sal sódica del enolato (XV) también se pueden usar enoléteres, cetonas o enaminas.
La transformación de los compuestos de las fórmulas generales (XV) y (XVI) en (XVII) dado el caso también se puede llevar a cabo a temperatura ambiente a través de compuestos intermedios con las fórmulas (A) y (B)
20 
\newpage
Los compuestos de fórmula general (X) se pueden preparar, por ejemplo, transformando los compuestos de fórmula (XX) o (XXa)
(XX)[Alk_{2}N]_{2}-CH-OAlk'
(XXa)Alk_{2}N-CH-[OAlk']_{2}
en la que
Alk y Alk' son iguales o diferentes y representan alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, con compuestos de fórmula (XXI)
R^{1'}-CH_{2}-CN (XXI)
en la que
R^{1'} representa el resto cicloalquilo antes indicado para R^{1}.
Los compuestos de las fórmulas generales (XX), (XXa) y (XXI) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos habituales.
Los compuestos de las fórmulas generales (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) y (XIX) son nuevos en parte y se pueden preparar como se describió anteriormente.
El resto pirimidino también se puede sintetizar con la ayuda del reactivo de fórmula (Xa), que es accesible, por ejemplo, de la siguiente manera:
Los compuestos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
21
en la que
R^{1'} presenta el significado antes indicado y Alk representa un resto alquilo con hasta 4 átomos de carbono,
se transforman con amoniaco en disolventes adecuados, preferentemente alcoholes tales como metanol, y a temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente, en los compuestos de fórmula general (XXIII)
\vskip1.000000\baselineskip
22
en la que R^{1'} presenta el significado antes indicado,
y a continuación éstos se transforman con agentes deshidratantes, como, por ejemplo, el reactivo de Burgess, POCl_{3}, P_{2}O_{5}, SOCl_{2}, anhídrido del ácido trifluoroacético/piridina, según procedimientos habituales.
Si se usa el reactivo de Burgess, la reacción se realiza preferentemente en disolventes inertes, tales como éteres o hidrocarburos clorados. Como ejemplos son de mencionar diclorometano y tetrahidrofurano. Preferentemente se usa una mezcla 1:2 de los disolventes antes mencionados. La reacción se realiza a temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXII) son conocidos y/o son accesibles de manera sencilla y usual para el experto.
\newpage
Los compuestos de fórmula (X) están sujetos en parte a la tautomería ceto-enol, por ejemplo:
23
El resto pirimidino también se puede sintetizar con la ayuda del reactivo de fórmula (Xa), que es accesible, por ejemplo, de la siguiente manera:
Los compuestos de fórmula general (XXIIa)
24
en la que
R^{1'} presenta el significado antes indicado y
Alk representa un resto alquilo con hasta 4 átomos de carbono,
se convierten con amoniaco en disolventes adecuados, preferentemente alcoholes tales como metanol, y a temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente, en los compuestos de fórmula general (XXIIIa)
25
en la que R^{1'} presenta el significado antes indicado,
y a continuación éstos se transforman con agentes deshidratantes, como, por ejemplo, el reactivo de Burgess, POCl_{3}, P_{2}O_{5}, SOCl_{2}, anhídrido del ácido trifluoroacético/piridina, según procedimientos habituales.
Si se usa el reactivo de Burgess, la reacción se realiza preferentemente en disolventes inertes, tales como éteres o hidrocarburos clorados. Como ejemplos son de mencionar diclorometano y tetrahidrofurano. Preferentemente se usa una mezcla 1:2 de los disolventes antes mencionados. La reacción se realiza a temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXIIa) son conocidos y/o son accesibles de manera sencilla y usual para el experto.
En el caso de que se usen grupos protectores típicos en el marco de las reacciones de derivatización, su disociación se lleva a cabo en general en uno de los alcoholes antes expuestos y/o en THF o acetona, preferentemente en metanol/THF y en presencia de ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético o ácido toluenosulfónico, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a 70ºC, preferentemente a temperatura ambiente y presión normal.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro de actividad farmacológica no previsible.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención producen una vasodilatación, la inhibición de la agregación de trombocitos y una disminución de la presión arterial, así como un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos son mediados por una estimulación directa de la guanilatociclasa soluble y por un aumento de GMPc intracelular. Además, los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención potencian el efecto de sustancias que aumentan el nivel de GMPc, como, por ejemplo, EDRF (factor de relajación derivado del endotelio), donadores de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidracina.
Por lo tanto, se pueden usar en medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca, la angina de pecho estable e inestable, angiopatías periféricas y cardiacas, arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias, tales como el infarto del miocardio, el ataque de apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, la inhibición de reestenosis como las que se producen después de terapias trombolíticas, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), derivaciones, así como para el tratamiento de la arteriosclerosis, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital, como, por ejemplo, hipertrofia de la próstata, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia.
Los compuestos de fórmula general (I) descritos en la presente invención también constituyen principios activos para combatir enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por trastornos del sistema NO/GMPc. Son especialmente adecuados para eliminar deficiencias cognitivas, para mejorar las capacidades de aprendizaje y de memoria y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También son adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como los estados de ansiedad, tensión y depresión, las disfunciones sexuales condicionadas por el sistema nervioso central y los trastornos del sueño, así como para la regulación de trastornos patológicos en la ingestión de alimentos, estimulantes y drogas.
Los principios activos son adecuados asimismo para la regulación de la circulación cerebral, constituyendo así agentes eficaces para combatir la migraña.
También son adecuados para prevenir y combatir las consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplejía cerebral), tales como el ataque de apoplejía, las isquemias cerebrales y el traumatismo craneoencefálico. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención se pueden usar igualmente para combatir estados dolorosos.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen, además, un efecto antiinflamatorio y, por lo tanto, se pueden usar como agentes antiinflamatorios.
La invención comprende asimismo la combinación de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención con nitratos orgánicos y donadores de NO.
En el marco de la invención, los nitratos orgánicos y donadores de NO son en general sustancias que despliegan su efecto terapéutico mediante la liberación de NO o especies de NO. Se prefieren el nitroprusiato sódico, la nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida, el mononitrato de isosorbida, la molsidomina y SIN-1.
La invención comprende además la combinación con compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Éstos son en particular inhibidores de las fosfodiesterasas 1, 2 y 5; nomenclatura según Beavo y Reifsnyder (1990) TiPS 11 pág. 150 a 155. Estos inhibidores potencian el efecto del compuesto de acuerdo con la invención e incrementan el efecto farmacológico deseado.
Para la determinación de los efectos cardiovasculares se realizaron los siguientes estudios: En estudios in vitro de la enzima aislada y de células de origen vascular se analizó la influencia sobre la formación de GMPc dependiente de la guanilatociclasa con y sin donador de NO. Las propiedades antiagregatorias se demostraron en trombocitos humanos estimulados con colágeno. El efecto vasodilatador se determinó en anillos de aorta de conejo previamente contraídos con fenilefrina. Los efectos hipotensivos se estudiaron en ratas anestesiadas y despiertas.
Estimulación de la guanilatociclasa soluble recombinante in vitro
Los estudios acerca de la estimulación de la guanilatociclasa soluble recombinante y los compuestos de acuerdo con la invención con y sin donador de NO se realizaron según el procedimiento descrito en detalle en la siguiente referencia bibliográfica: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer y J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77: 14-23 (1999). Los resultados se muestran en la Fig. 1.
Estimulación de la guanilatociclasa soluble en células endoteliales primarias
Las células endoteliales primarias se aislaron de aortas de cerdo mediante el tratamiento con una solución de colagenasa. A continuación, las células se cultivaron en medio de cultivo a 37ºC/5% de CO_{2} hasta alcanzar la confluencia. Para los estudios, las células se sometieron a un pase, se sembraron en placas de cultivo celular de 24 pocillos y se subcultivaron hasta alcanzar la confluencia (\sim 2 x 10^{5} células/pocillo). Para la estimulación de la guanilatociclasa endotelial se aspiró el medio de cultivo y las células se lavaron una vez con solución de Ringer. Tras retirar la solución de Ringer, las células se incubaron en tampón de estimulación con o sin donador de NO (nitroprusiato sódico, SNP o DEA/NO 1 \muM) durante 10 minutos a 37ºC/5% de CO_{2}. A continuación se añadieron a las células las sustancias de ensayo (concentración final 1 \muM) mediante una pipeta y se incubaron durante otros 10 minutos más. Transcurrido el tiempo de incubación, se aspiró la solución tampón y se añadió a las células tampón de inactivación enfriado a 4ºC. Las células se lisaron después durante 16 horas a -20ºC. A continuación se recogieron los sobrenadantes, que contenían el GMPc intracelular, y se determinó la concentración de GMPc mediante el sistema cGMP-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig). Los resultados se exponen en las Tablas 1 y 2 siguientes:
TABLA 1 Estimulación de la guanilatociclasa soluble en células endoteliales primarias
Ejemplo nº Aumento de la concentración de GMPc (%)
1 > 1.000
2 > 1.000
3 > 1.000
6 600
13 > 1.000
14 > 1.000 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Estimulación de la guanilatociclasa soluble en células endoteliales primarias mediante 3-(4,6-diamino-5-N-morfolinopirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina (ejemplo 16)
Ejemplo 16 (\muM) GMPc (pmol/pocillo)
0 1,7
0,2 5,1
0,3 13,2
1,0 20,8
3,0 34,5
10 47,7
Efecto vasodilatador in vitro
Se dejan inconscientes conejos mediante un golpe en la nuca y se desangran. Se extrae la aorta, se elimina el tejido adherente, se divide en anillos de 1,5 mm de ancho y se introduce cada uno bajo tensión previa en baños de órganos de 5 ml que contienen una solución de Krebs-Henseleit calentada a 37ºC y gaseada con carbógeno, con la siguiente composición (mM): NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl_{2} x 2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7 H_{2}O: 1,4; KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10. La fuerza de contracción se detecta con células Statham UC2, se amplifica, se digitaliza mediante un convertidor A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) y se registra en paralelo en un registrador de trazos continuos. Para la generación de una contracción se añade al baño fenilefrina de forma acumulativa a concentraciones crecientes. Después de varios ciclos de control se añade la sustancia que se ha de ensayar a concentraciones crecientes en cada pasada adicional y se compara la magnitud de la contracción con la magnitud de la contracción alcanzada en la última pasada preliminar. A partir de ello se calcula la concentración que es necesaria para reducir en un 50% la magnitud del valor control (Cl_{50}). El volumen de aplicación normal es de 5 \mul, la proporción de DMSO en la solución del baño equivale a 0,1%. Los resultados se exponen a continuación en la
Tabla 3:
TABLA 3 Efecto vasodilatador in vitro
Ejemplo nº Cl_{50} [\muM]
1 0,23
3 0,38
3 0,4
5 0,24
7 3,4
13 0,41
16 0,2
21 0,67
22 0,68
23 0,54
24 0,35
25 0,79
26 1
27 0,18
28 0,22
31 0,53
32 0,58
33 0,62
35 1,8
71 0,7
73 0,69
77 0,76
78 9,5
79 4,1
Mediciones de la presión arterial en ratas anestesiadas
Se anestesian con tiopental (100 mg/kg i.p.) ratas Wistar macho con un peso corporal de 300 a 350 g. Tras la traqueotomía se introduce en la arteria femoral un catéter para la medición de la presión arterial. Las sustancias que se han de ensayar se administran por vía oral en transcutol, Cremophor EL, H_{2}O (10%/20%/70%) en un volumen de 1 ml/kg. Los resultados se exponen en la Tabla 4 siguiente.
TABLA 4
Ej. nº Dosis (mg/kg p.o.) Reducción máx. de la presión arterial (mm Hg)
16 0,3 21
16 1,0 35
Efecto sobre la presión arterial media en ratas espontáneamente hipertensas despiertas
Se realizaron mediciones continuas de la presión arterial a lo largo de 24 horas en ratas hembra espontáneamente hipertensas (MOL:SPRD) de 200 a 250 g que se movían libremente. Para ello, a los animales se les implantaron de forma crónica registradores de presión (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, EE.UU.) en la aorta abdominal descendente, por debajo de la arteria renal, y el emisor unido a ellos se fijó en la cavidad abdominal.
Los animales se mantuvieron por separado en jaulas de tipo III posicionadas en las estaciones receptoras individuales y se adaptaron a un ritmo de claridad/oscuridad de 12 horas. Disponían de agua y comida a voluntad.
Para la recogida de datos se registró la presión arterial de cada rata durante 10 segundos cada 5 minutos. Los puntos de medición se recogieron en cada caso para un periodo de 15 minutos y se calculó la media de estos valores.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en una mezcla de transcutol (10%), Cremophor (20%), H_{2}O (70%) y se administraron por vía oral mediante una sonda esofágica en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal. Las dosis de ensayo se encontraban entre 0,3 y 30 mg/kg de peso corporal. Los resultados se muestran en la Fig. 2 adjunta.
Inhibición de la agregación de trombocitos in vitro
Para la determinación de la agregación de trombocitos se usó sangre de probandos sanos de ambos sexos. Como anticoagulante se mezcló una parte de solución de citrato sódico al 3,8% con 9 partes de sangre. La sangre se centrifugó durante 20 min a 900 rpm. El valor de pH del plasma obtenido rico en plaquetas se ajustó a pH 6,5 con solución ACD (citrato sódico/ácido cítrico/glucosa). A continuación se sedimentaron los trombocitos por centrifugación, se suspendieron en tampón y se volvieron a centrifugar. El sedimento de trombocitos se suspendió en tampón y se añadieron adicionalmente 2 mmoles/l de CaCl_{2}.
Para las mediciones de la agregación se incubaron durante 10 min a 37ºC alícuotas de la suspensión de trombocitos con la sustancia de ensayo. A continuación se provocó la agregación mediante la adición de colágeno en un agregómetro y se determinó a 37ºC mediante el procedimiento turbidométrico según Born (Born, G.V.R., J. Physiol. (Londres), 168, 178-195, 1963). Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 5.
TABLA 5
Ej. nº Cl_{50} (\muM)
16 0,06
Medición de la eficacia potenciadora de la erección de los estimuladores de la guanilatociclasa
Para que se produzca una erección completa y prolongada, las arterias cavernosas y toda la arquitectura del cuerpo cavernoso, formada por una red de células de la musculatura lisa y tejido conjuntivo colagenoso, deben dilatarse al máximo para que el cuerpo cavernoso se puede llenar completamente de sangre (Anderson K.-E. y Wagner G., "Physiology of Penile Erection", Physiological Reviews 75, 191-236 (1995); Meinhardt W., Kropmann R.F., Vermeig P., Lycclama a Nigelholt y Zwartendijk, J., "The Influence of Medication on Erectile dysfunction", Int. J. of Impotence Res. 9, 17-26 (1997). La relajación de la musculatura lisa es mediada por NO, que es liberado durante la estimulación sexual por fibras nerviosas no adrenérgicas y no colinérgicas en las células endoteliales de los vasos sanguíneos del cuerpo cavernoso. El NO activa la guanilatociclasa, y el aumento del GMPc resultante produce una dilatación de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso y, de este modo, una erección. Para analizar la eficacia de las sustancias de acuerdo con la invención se usaron conejos despiertos. Se eligió la especie conejo porque la neurofisiología, la hemodinámica y el control de la contracción y de la relajación de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso son bastante similares en conejos y humanos (Meyer MF., Taher H., Krah H., Staubesand J., Becker A.J., Kircher M., Mayer B., Jonas U., Forsmann WG., Stief Ch.G., "Intracavernous Application of SIN-1 in Rabbit and Man: Functional and Toxicological Results", Annals Urol. 27, 179-182 (1993); Taub HC., Lerner SE., Melman A., Christ GJ., "Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum", Urology 42, 698-671, (1993).
Procedimiento
Tras su recepción, los conejos chinchilla macho adultos, con un peso de 3 a 5 kg, se adaptan durante varios días manteniéndolos por separado. Tienen libre acceso al agua y pueden ingerir comida durante dos horas al día. Los animales se mantienen en un ritmo de día/noche de 10/14 horas (la luz se enciende a las 8:00 horas) y la temperatura ambiente es de 22 a 24ºC.
Los animales se pesan justo antes de comenzar con el ensayo. Para la administración por vía intravenosa, las sustancias de acuerdo con la invención se disolvieron en una mezcla de transcutol (GATTEFOSSE GmbH) diluido con Cremophor al 20% (BASF) y agua en una relación de 3/7. Se disolvió nitroprusiato sódico en NaCl al 0,9%. Las sustancias se inyectaron en la vena del oído en las dosificaciones indicadas en la tabla, en un volumen de 0,5 ml/kg. Para la administración por vía oral, las sustancias de ensayo se disolvieron en una mezcla de glicerina: agua: polietilenglicol 6:10:9,69 y se administraron con la sonda esofágica en las dosificaciones indicadas en la tabla, en un volumen de 1 ml/kg.
El efecto de los estimuladores de la guanilatociclasa es intensificado por donadores de NO. Esto se demostró mediante la administración adicional de nitroprusiato sódico.
El nitroprusiato sódico se inyectó en la vena del oído simultáneamente con la sustancia de acuerdo con la invención en una dosificación de 0,2 mg/kg. Si la sustancia de acuerdo con la invención se administró por vía oral, el nitroprusiato sódico se inyectó en la vena del oído de estos animales 30 min después de la administración oral. Se realizaron los controles correspondientes con el disolvente y el nitroprusiato sódico solos.
En condiciones de reposo, el pene del conejo no es visible en la región pubiana y está cubierto completamente por la piel del pene. La erección se valora midiendo con un pie de rey la longitud del pene que sobresale. La medición se realiza 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 y 180 min después de la administración de la sustancia. El efecto se calcula como producto de la longitud del pene no cubierto por el pelo en [mm] y el tiempo que dura la erección en [min].
La inyección intravenosa de nitroprusiato sódico provoca una erección que dura aproximadamente 10 min (110 [mm x min]).
La presente invención incluye preparaciones farmacéuticas que, además de vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, contienen los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención, así como procedimientos para la elaboración de estas preparaciones.
Los principios activos también pueden estar presentes dado el caso en forma microencapsulada en uno o varios de los vehículos antes indicados.
Los compuestos terapéuticamente eficaces de fórmula general (I) deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas antes expuestas en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso, respecto a la mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas también pueden contener, además de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención, otros principios activos farmacéuticos adicionales.
En general, para lograr los resultados deseados, ha resultado ventajoso, tanto en la medicina humana como en la veterinaria, administrar el o los principios activos de acuerdo con la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis. Una monodosis contiene el o los principios activos de acuerdo con la invención preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en particular de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
La presente invención se explica a continuación con más detalle mediante ejemplos preferidos no limitantes. Todos los datos cuantitativos se refieren a porcentajes en peso, salvo que se indique otra cosa.
Ejemplos Abreviaturas
TA:
Temperatura ambiente
AE:
Acetato de etilo
MCPBA:
Ácido m-cloroperoxibenzoico
BABA:
Acetato de n-butilo/n-butanol/ácido acético glacial/tampón fosfato pH 6 (50:9:25:15; fase orgánica)
Eluyentes para la cromatografía en capa fina
T1E1:
Tolueno - acetato de etilo (1:1)
T1EtOH1:
Tolueno - metanol (1:1)
C1E1:
Ciclohexano - acetato de etilo (1:1)
C1E2:
Ciclohexano - acetato de etilo (1:2)
Compuestos de partida Protocolo general para la preparación de 3-dimetilaminoacrilonitrilos 2-sustituidos 
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26 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5,95 g (50,0 mmoles) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal en 25 ml de metanol abs. se añaden bajo refrigeración con agua 50,0 mmoles del derivado de acetonitrilo 2-sustituido y se agita durante 1 h a temperatura ambiente.
Sulfonas:
El precipitado se filtra con succión y se seca al alto vacío
Ésteres del ácido fosfónico:
El metanol se elimina de la solución primero en el evaporador rotativo a 40ºC y 20 mbar y después al alto vacío a temperatura ambiente.
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27
Ejemplo 3A 3-(Dimetilamino)-2-N-morfolinoacrilonitrilo
28
Se agitan durante la noche a 80ºC 8,13 g (64,5 mmoles) de morfolinoacetonitrilo y 13,3 ml (64,5 mmoles) de terc.-butoxi-bis(dimetilamino)metano. La mezcla enfriada a temperatura ambiente se concentra en el evaporador rotativo y a continuación se destila al vacío.
Rendimiento: 11,0 g (94%) (isómeros cis y trans)
Punto de ebullición: 119ºC/0,008 mbar
Ejemplo 4A 3-(Dimetilamino)-2-N-tiomorfolinoacrilonitrilo
29
Se agitan durante la noche a 80ºC 6,65 g (46,8 mmoles) de N-tiomorfolinoacetonitrilo (Wise, L.D. y col., J. Med. Chem. 17, 1974, 1232-1234) y 9,70 ml (47,0 mmoles) de terc.-butoxi-bis(dimetilamino)metano. La mezcla enfriada a temperatura ambiente se concentra en el evaporador rotativo y a continuación se destila al vacío.
Rendimiento: 9,98 g (88% respecto al contenido en sustancia pura, isómeros cis y trans)
Punto de ebullición: 96ºC/0,008 mbar
Ejemplo 5A Éster etílico del ácido 3-dimetilamino-2-metilsulfonilacrílico
30
Se combinan 6,65 g (40 mmoles) de éster etílico del ácido metanosulfonilacético y 5,72 g (48 mmoles) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal y se calientan a 85ºC durante la noche. La solución se concentra por rotación y el sólido se tritura con ciclohexano y se filtra con succión.
Rendimiento: 8,36 g (94,5% del teórico)
Ejemplo 6A Diamida del ácido 2-(4-metilpiperazino)malónico 
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31 
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Se combinan 1,00 g (5,52 mmoles) de diamida del ácido 2-bromomalónico (síntesis según Backes, West y Whiteley, J. Chem. Soc. 1921, 119, 359), 0,61 g (6,10 mmoles) de N-metilpiperazina y 11,5 g (8,29 mmoles) de carbonato potásico en 10 ml de acetonitrilo y se calientan a 50ºC durante la noche. La mezcla se filtra y el sólido se digiere con etanol hirviendo y se filtra con succión. El filtrado se concentra por rotación y el producto se sigue transformando en forma bruta.
Rendimiento: 1,14 g (rendimiento bruto)
Rf (SiO_{2}, BABA): 0,06
Ejemplo 7A Diamida del ácido 2-(4-acetilpiperazino)malónico 
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32 
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Se combinan 6,16 g (25,8 mmoles) de éster dietílico del ácido 2-bromomalónico, 3,63 g (28,3 mmoles) de N-acetilpiperazina y 5,34 g (38,6 mmoles) de carbonato potásico en 100 ml de acetonitrilo y se calientan durante 28 horas a 50ºC. La mezcla de reacción se enfría, se suspende en 50 ml de acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca mediante sulfato de magnesio y se concentra por rotación. Rendimiento: 8,57 g. Se disuelven 7 g del producto bruto en 70 ml de una solución de amoniaco en metanol y se agita durante 90 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtra con succión, se lava con metanol frío y se seca.
Rendimiento: 2,76 g (49,6% del teórico).
Ejemplo 8A 2-(4-Metilpiperazino)malononitrilo 
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33 
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Se disuelven 441 mg (2,04 mmoles) de la diamida del ácido 2-(4-metilpiperazino)malónico del ejemplo 6A en 20 ml de tetrahidrofurano: diclorometano (3:1). Se añade un total de 1,70 g (7,15 mmoles) del reactivo de Burgess en tres porciones iguales a intervalos de 30 minutos. Al cabo de otros treinta minutos más, la mezcla de reacción se cromatografía directamente en gel de sílice con acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 233 mg (69,4% del teórico)
Rf (SiO_{2}, AE): 0,22
De forma análoga a los ejemplos 6A a 8A se sintetizaron:
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34
35 
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La síntesis de 2-N-morfolinomalonodinitrilo, 2-(N,N-dimetilamino)malonodinitrilo y 2-(N,N-dietilamino)malonodinitrilo se realiza según H. Golg y O. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594.
La síntesis de 2-(1,3-tiazol-2-il)-malononitrilo se realiza según Yamanaka, H.; Ohba, S.; Sakamoto, T. Heterocycles, 1990, 31, 1115.
Ejemplo 19A 2-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-malononitrilo 
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36 
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Se suspenden bajo argón a temperatura ambiente 400 mg (10,0 mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite) en 40 ml de THF. Se añade gota a gota una solución de 661 mg (10,0 mmoles) de malonodinitrilo en 10 ml de THF y la mezcla de reacción se agita durante 15 min. Se añade gota a gota una solución de 891 mg (5,0 mmoles) de 2-metil-5-metilsulfonil-1,3,4-tiadiazol en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se calienta a 50ºC, se agita durante la noche, se enfría y se concentra por rotación. El residuo se disuelve en agua y se ajusta a pH = 3 con HCl. Precipita un sólido pardo que se recoge por filtración y se seca al vacío.
Rendimiento: 714 mg (87,0% del teórico)
P.eb.: 210ºC (desc.)
Ejemplo 20A Éster etílico del ácido 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxílico 
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37 
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A 100 g (0,613 moles) de la sal sódica del éster etílico del ácido cianopirúvico (síntesis según Borsche y Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) se añaden en 2,5 l de dioxano, agitando intensamente bajo argón y a temperatura ambiente, 111,75 g (75 ml, 0,98 moles) de ácido trifluoroacético y se agita durante 10 min, disolviéndose una gran parte del educto. Después se añaden 85,93 g (0,613 moles) de 2-fluorobencilhidracina y se hierve durante la noche. Tras el enfriamiento, los cristales precipitados del trifluoroacetato sódico se filtran con succión, se lavan con dioxano y la solución se sigue transformando en forma bruta.
Ejemplo 21A Éster etílico del ácido 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico 
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38 
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A la solución anterior del ejemplo 20A se añaden 61,25 ml (60,77 g, 0,613 moles) de dimetilaminoacroleína y 56,28 ml (83,88 g, 0,736 moles) de ácido trifluoroacético y se hierve bajo argón durante 3 días. A continuación se evapora el disolvente al vacío, y el residuo se introduce en 2 l de agua y se extrae tres veces con 1 l de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de magnesio y se concentran por rotación. Se cromatografía en 2,5 kg de gel de sílice y se eluye con un gradiente de tolueno/tolueno-acetato de etilo = 4:1.
Rendimiento: 91,6 g (49,9% del teórico en dos etapas)
P.f. 85ºC
Rf (SiO_{2}, T1E1): 0,83
Ejemplo 22A 1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamida 
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39 
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Se disponen 10,18 g (34 mmoles) del éster del ejemplo 21A en 150 ml de metanol saturado a 0-10ºC con amoniaco. Se agita durante dos días a temperatura ambiente y a continuación se concentra al vacío.
Rf (SiO_{2}, T1E1): 0,33
Ejemplo 23A 3-Ciano-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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40 
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Se disuelven 36,1 g (133 mmoles) de la 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamida del ejemplo 22A en 330 ml de THF y se añaden 27 g (341 mmoles) de piridina. A continuación se añaden 47,76 ml (71,66 g, 341 mmoles) de anhídrido del ácido trifluoroacético en un plazo de 10 min, durante lo cual la temperatura aumenta hasta 40ºC. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la preparación se vierte en 1 l de agua y se extrae tres veces con 0,5 l de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con HCl 1 N, se seca con MgSO_{4} y se concentra por rotación.
Rendimiento: 33,7 g (100% del teórico)
P.f.: 81ºC
Rf (SiO_{2}, T1E1): 0,74
Ejemplo 24A Éster metílico del ácido 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximídico 
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41 
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Se disuelven 30,37 g (562 mmoles) de metilato sódico en 1,5 l de metanol y se añaden 36,45 g (144,5 mmoles) de la 3-ciano-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina del ejemplo 23A. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y la solución obtenida se usa directamente para la etapa siguiente.
Ejemplo 25A 1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina 
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42 
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A la solución anterior del éster metílico del ácido 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximídico del ejemplo 24A en metanol se añaden 33,76 g (32,19 ml, 562 mmoles) de ácido acético glacial y 9,28 g (173 mmoles) de cloruro de amonio y se agita durante la noche a reflujo. El disolvente se evapora al vacío, el residuo se tritura a conciencia con acetona y el sólido precipitado se filtra con succión. Se introduce en 2 l de agua, se añaden bajo agitación 31,8 g de carbonato sódico, se extrae tres veces con un total de 1 l de acetato de etilo, y la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío.
Rendimiento: 27,5 g (76,4% del teórico en dos etapas)
P.f.: 86ºC
Rf (SiO_{2}, T1EtOH1): 0,08
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 3-(4-Amino-5-metilsulfonilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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43 
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Se agitan durante 12 h a 110ºC 2 g (7,42 mmoles) de la 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina del ejemplo 25A, 1,39 g (7 mmoles) de 3-(dimetilamino)-2-(metilsulfonil)-2-propenonitrilo (que se puede preparar de forma análoga al ejemplo 1A), 0,79 ml (7 mmoles) de piperidina y 200 ml de alcohol isoamílico. Tras el enfriamiento, los cristales precipitados se filtran con succión y se lavan con dietiléter. Se obtienen 0,94 g (31,8% del teórico) del compuesto del título.
P.f.: 272ºC
Rf (SiO_{2}, AE): 0,72
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De forma análoga se sintetizaron:
44
Los 3-dimetilaminoacrilonitrilos correspondientes con el sustituyente R correspondiente en la posición 2, que se han de transformar como compuestos de partida de los ejemplos 2 a 13 con la amidina 25A, se pueden preparar de forma análoga a los ejemplos 1A y 3A.
Ejemplo 14 3-[5-Ciano-4-(4-metilfenil)pirimidin-2-il]-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
45
Se agitan durante 12 h a 110ºC 200 mg (0,74 mmoles) de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina del ejemplo 25A, 171 mg (0,8 mmoles) de (dimetilamino)-2-(4-metilbenzoil)-2-propenonitrilo (que se puede preparar de forma análoga al ejemplo 1), 0,68 mg (0,8 mmoles) de piperidina y 20 ml de 2-pentanol. Tras el enfriamiento, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice. Se obtienen 217 mg (69,5% del teórico) del compuesto del título.
P.f.: 229ºC
Ejemplo 15 3-(4,6-Diamino-5-bencilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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46 
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Se agitan durante 12 h a 110ºC 200 mg (0,74 mmoles) de la 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina del ejemplo 25A, 125 mg (0,8 mmoles) de 2-bencilmalonodinitrilo (que se puede preparar a partir de malonodinitrilo y bromuro de bencilo con una base tal como carbonato potásico), 0,68 mg (0,8 mmoles) de piperidina y 20 ml de 2-pentanol. Tras el enfriamiento, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice. Se obtienen 165 mg (52,2% del teórico) del compuesto del título.
P.f.: 193ºC
Ejemplo 16 3-(4,6-Diamino-5-N-morfolinopirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina 
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47 
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Se calientan al vacío durante 12 h a 105ºC 200 mg (0,74 mmoles) de la 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina del ejemplo 25A y 400 mg (2,65 mmoles) de 2-N-morfolinomalonodinitrilo (para la síntesis véase H. Gold y O. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594). El residuo sólido se disuelve en DMF, se añade gel de sílice y el disolvente se evapora al vacío. Tras la cromatografía se obtienen 222 mg (71,1% del teórico) del compuesto del título.
P.f.: 261ºC
Rf (AE): 0,2
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De forma análoga se sintetizaron:
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49
50
51
Ejemplo 36 3-(4,6-Bis(trifluorometil)-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina 
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52 
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Se calientan durante 5 h a 110ºC 50 mg (19 mmoles) de la 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina del ejemplo 25A y 42 mg (20 mmoles) de 1,1,1,5,5,5-hexafluoroacetilacetona. Tras la cromatografía se obtienen 33 mg (40,3% del teórico) del compuesto del título.
P.f.: 109ºC
Rf (tol.): 0,35
Ejemplo 37 3-(5-Etoxicarbonil-4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina 
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53 
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Se agitan 600 mg del hidrocloruro de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina bruto (se puede preparar a partir de la amidina 25A por transformación con HCl) en 30 ml de metanol con 106 mg de metanolato sódico y se añaden 472 mg (1,96 mmoles) de éster etílico del ácido 3-etoxi-2-trifluoroacetilacrílico. Después de hervir durante 12 horas, el sedimento precipitado se filtra con succión y se lava con éter. Se obtienen 249 mg (27,5% del teórico) de cristales.
P.f.: 174ºC
Rf: SiO_{2} T1E1: 0,76
Ejemplo 38 Éster dietílico del ácido 4-amino-2-{1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-pirimidin-5-fosfónico
54
Se mezclaron a conciencia 2,44 g (9,00 mmoles) de la amidina del ejemplo 25A y 3,71 g (16,0 mmoles) de éster dietílico del ácido 1-ciano-1-(dimetilamino)metilen-metanofosfónico (Aboujaoude, Elie Elia; Collignon, Noel; Savignac, Philippe, Tetrahedron 41, 1985, 427-434), se sonicaron durante 5 minutos con ultrasonido y a continuación se agitaron durante la noche a 100ºC y al vacío (bomba de membrana). La mezcla enfriada a temperatura ambiente se agitó con metanol bajo calor y los componentes insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró y se cromatografió en gel de sílice (C \rightarrow C:E 1:1 \rightarrow E).
Rendimiento: 638 mg (16%)
P.f.: 185ºC
Valor R_{f}: 0,09 (C:E 1:1)
Ejemplo 39 3-(4-Amino-5-N-morfolino-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
55
Se mezclaron a conciencia 1,00 g (3,72 mmoles) de la amidina del ejemplo 25A y 2,00 g (11,0 mmoles) del 3-(dimetilamino)-2-morfolinoacrilonitrilo del ejemplo 3A, se sonicaron durante 5 minutos con ultrasonido y a continuación se agitaron durante la noche a 120ºC y al vacío (bomba de membrana). La mezcla enfriada a temperatura ambiente se agitó con terc.-butilmetiléter, el sedimento generado se filtró con succión y se cromatografió en gel de sílice (C:E 100:1 \rightarrow C:E 1:1).
Rendimiento: 262 mg (17%)
P.f.: 205ºC
Valor R_{f}: 0,05 (C:E 1:1)
Ejemplo 40 3-(4-Amino-5-N-tiomorfolino-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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56 
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Se mezclaron a conciencia 5,00 g (18,6 mmoles) de la amidina del ejemplo 25A y 9,98 g (50,7 mmoles) del 3-(dimetilamino)-2-tiomorfolinoacrilonitrilo del ejemplo 4A, se sonicaron durante 5 minutos con ultrasonido y a continuación se agitaron durante la noche a 100ºC y al vacío (bomba de membrana). La mezcla enfriada a temperatura ambiente se agitó con terc.-butilmetiléter y el sedimento generado se filtró con succión.
Rendimiento: 1,43 g (18%)
P.f.: > 250ºC
Valor R_{f}: 0,06 (C:AE 1:1)
Ejemplo 41 3-(4-Hidroxi-5-(metilsulfonil)-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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57 
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Se combinan 2,32 g (8,61 mmoles) de la amidina del ejemplo 25A y 5,71 g (25,8 mmoles) de la enamina del ejemplo 5A y se calientan en el recipiente abierto durante 4 horas a entre 100 y 105ºC. El residuo se enfría, se digiere con tolueno, se filtra y se lava con tolueno.
Rendimiento: 1,16 g (33,6% del teórico)
Rf (SiO_{2}, AE): 0,23
Ejemplo 42 3-(6-Cloro-8-metil-9H-purin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
58
Se suspenden 650 mg (1,65 mmoles) de la hidroxipirimidina del ejemplo 19 en 3 ml de oxitricloruro de fósforo, se añaden dos gotas de N,N-dimetilanilina y la solución se calienta durante tres horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfría y se concentra por rotación. El residuo se suspende en acetato de etilo, se lava con cuidado con una solución satu-
rada de bicarbonato sódico, se seca y se concentra por rotación. El producto se sigue transformando en forma bruta.
Rendimiento: 580 mg (89,1% del teórico)
Rf (SiO_{2}, AE): 0,21
De forma análoga a la preparación del ejemplo 42 se sintetizaron los siguientes compuestos:
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59
El educto del ejemplo 43 se preparó como ejemplo 17. El educto del ejemplo 44 se preparó como ejemplo 20. El educto del ejemplo 45 se preparó como ejemplo 41.
Ejemplo 46 3-(5-Etil-4-(2-hidroxietilaminocarbonil)-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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60 
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Se disuelven 70,0 mg (0,179 mmoles) del éster metílico (preparado a partir de 25A y éster metílico del ácido 4-(dimetilamino)-3-etil-2-oxo-3-butenoico de forma análoga al ejemplo 36) en 109,3 mg (1,78 mmoles) de la amina y se agita durante 3 horas a 60ºC. Se añade diclorometano y se lava una vez con una solución de ácido clorhídrico 0,5 N. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora al vacío. Rendimiento: 30,6 mg (40,7% del
teórico).
Rf (SiO_{2}, E) 0,31
Por transformación con las aminas correspondientes se prepararon de forma análoga:
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61
62
Las aminas que se han de usar como compuestos de partida se pueden adquirir en el mercado o son accesibles de forma sencilla para el experto mediante procedimientos convencionales, como los que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª ed., Wiley, 1985, pág. 1153 en adelante.
Ejemplo 58 3-(4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-etil-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
63
Se disuelven 68,9 mg (1,15 mmoles) de etilendiamina en 10 ml de tolueno, se añaden a 0ºC 0,60 ml (1,15 mmoles) de una solución de trimetilaluminio 2 M en tolueno y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se añaden 155 mg (0,38 mmoles) del éster etílico (preparado a partir de 25A y éster etílico del ácido 4-(dimetilamino)-3-etil-2-oxo-3-butenoico de forma análoga al ejemplo 36). Se agita durante cinco días a 75ºC, se enfría, se lava una vez con una solución de tartrato de sodio y potasio y la fase acuosa se extrae una vez con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de magnesio, se añaden 500 mg de gel de sílice y se concentran por rotación.
Para su purificación, la sustancia se cromatografía en 10 g de gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con acetato de etilo a acetato de etilo/metanol 9:1 como eluyentes. Rendimiento: 75,0 mg (49% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E1): 0,04
Ejemplo 59 3-[5-Etil-4-(1H-imidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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64 
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Se calientan a reflujo 62 mg (0,15 mmoles) del dihidroimidazol del ejemplo 58 y 100 mg de paladio/carbón (al 10%) en 5 ml de tolueno. Al cabo de 6 días se filtra, y el disolvente se evapora al vacío.
Para su purificación, la sustancia se cromatografía en 8 g de gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 2:1 a 1:2 como eluyente. Rendimiento: 8,8 mg (14,3% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E2): 0,24
Ejemplo 60 3-(5-Etil-4-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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65 
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Se disuelven 60 mg (0,16 mmoles) del compuesto de cloro (preparado de forma análoga al ejemplo 36 a partir de 25A y éster etílico del ácido 2-formilbutanoico y por transformación siguiente con oxitricloruro de fósforo de forma análoga al ejemplo 42) y 22,2 mg (0,33 mmoles) de imidazol en 5 ml de dimetilformamida y se añaden 33,8 mg (0,24 mmoles) de carbonato potásico. Se agita durante la noche a 100ºC. Se enfría, se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Rendimiento: 47,4 mg (72,7% del teórico).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Por transformación con las aminas correspondientes se prepararon de forma análoga al ejemplo 60:
66 
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Ejemplos 71 a 79
El grupo cloro de los compuestos de los ejemplos 42 a 45 se puede reducir con formiato de amonio y paladio/carbón según procedimientos conocidos o sustituir por reacción con nucleófilos, tales como el anión azido, amoniaco, aminas o metanol. El grupo azido así introducido se puede reducir a su vez con ditionito de sodio. De este modo se obtienen los siguientes compuestos:
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68
69
Ejemplo 80 3-(4-Diacetilamino-5-etil-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
70
Se disuelven 50,0 mg (0,14 mmoles) de la amina (se puede preparar de forma análoga al ejemplo 60 por transformación del compuesto de cloro allí descrito con amoniaco o con azida sódica y reducción siguiente con ditionito de sodio) en diclorometano y se añaden 33,8 mg (0,43 mmoles) de cloruro de acetilo y 68,1 mg (0,86 mmoles) de piridina. La solución se agita durante cuatro horas a TA y se lava una vez con HCl 1 N y después con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Para su purificación, la sustancia se cromatografía en gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente. Rendimiento: 33,2 mg (53,5% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E2): 0,41
Ejemplo 81 3-[4-(2-Benzoiloximetilbenzoilamino)-5-etilpirimidin-2-il]-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
71
72
Se suspenden a temperatura ambiente 9 mg (0,23 mmoles) de hidruro sódico (suspensión oleosa al 60%) en 1 ml de tetrahidrofurano (THF). Se añade una solución de 40 mg (0,11 mmoles) de la amina (véase el ejemplo 80) en 0,8 ml de THF y a continuación se añade una solución de 34,7 mg (0,13 mmoles) de cloruro de (benzoiloximetil)benzoílo. Al cabo de 30 min se vuelven a añadir 5 ml (0,12 mmoles) de hidruro sódico (al 60%) y 14 mg (0,05 mmoles) del cloruro de ácido antes mencionado. Después de 1 h se añade agua a la mezcla, se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M y una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca con sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. La sustancia se recristaliza en ciclohexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 25 mg (37,1% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E1): 0,50
Ejemplo 82 3-(4-Acetoxi-5-etil-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y 3-(3-acetil-5-etil-pirimidin-4-on-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 73,8 mg (0,21 mmoles) del compuesto de hidroxipirimidina (preparado de forma análoga al ejemplo 36 a partir de 25A y éster etílico del ácido 2-formilbutanoico) en 2 ml de diclorometano y se añaden 27,9 mg (0,27 mmoles) de trietilamina y 25,9 mg (0,25 mmoles) de anhídrido del ácido acético. La solución se agita durante tres horas a TA, se suspende en acetato de etilo, se lava una vez con agua y la fase acuosa se extrae una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan otras dos veces con agua, se secan con sulfato de magnesio y se concentran por rotación. Rendimiento: 42,0 mg (50,8% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E2): 0,5
Ejemplo 83 3-(5-Etil-4-(metilsulfinil)-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y 3-(5-etil-4-(metilsulfonil)-pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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74 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan a 0ºC 45,2 mg (0,12 mmoles) del metiltioéter (preparado a partir del compuesto de cloro usado en el ejemplo 60 por transformación con metanotiolato de sodio en tolueno) y 30,8 mg (0,18 mmoles) de MCPBA en 2 ml de diclorometano. Al cabo de tres horas, se añade a la mezcla de reacción una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo, se separa, se seca y se concentra por rotación.
Para su purificación, la sustancia se cromatografía en 8 g de gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 a 1:4 como eluyente.
B: Rendimiento: 36,0 mg (76,4% del teórico). Rf (SiO_{2}, C1E2): 0,057
C: Rendimiento: 7,1 mg (14,5% del teórico). Rf (SiO_{2}, C1E2): 0,79
Ejemplo 84 3-(4,6-Diamino-5-N-oxotiomorfolinopirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y 3-(4,6-diamino-5-N-4,4-dioxotiomorfolinopirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
75
Se agitan a 0ºC 230 mg (0,53 mmoles) de la tiomorfolina del ejemplo 23 y 130 mg (0,53 mmoles) de MCPBA en 5 ml de diclorometano. Al cabo de 30 min se añade de nuevo la misma cantidad de MCPBA. Después de 1,5 horas se añade a la mezcla de reacción gel de sílice y se concentra por rotación. Para su purificación, la sustancia se cromatografía en gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo.
B: Rendimiento: 86 mg (36,1% del teórico). Rf (SiO_{2}, BABA): 0,18
C: Rendimiento: 14 mg (5,7% del teórico). Rf (SiO_{2}, BABA): 0,41.

Claims (14)

1. Derivados de pirazol sustituidos de fórmula general (I)
76
en la que
R^{2} y R^{3} forman, incluyendo el enlace doble, un anillo de piridilo o pirimidinilo,
A
representa fenilo o pirimidilo que están sustituidos dado el caso con flúor, cloro o bromo,
R^{1}
representa un resto de fórmula
77
en la que
R'
representa NH_{2}
R''
representa morfolino, piperidino, piperazino, pirrolidino, triazolilo o tiomorfolino dado el caso sustituido y
R'''
representa hidrógeno o NH_{2}.
2. Compuestos según la reivindicación 1 en los que R'' representa morfolinilo.
3. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque, dependiendo de los diferentes significados de los heterociclos antes expuestos para R^{2} y R^{3},
[A] se transforman compuestos de fórmula general (II)
(II)R^{1}-D
en la que
R^{1} presenta el significado antes indicado y
D representa los restos de las fórmulas
78
en las que
R^{38} representa alquilo C_{1}-C_{4},
por transformación con compuestos de fórmula general (III)
(III)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
en la que
A presenta el significado antes indicado,
en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) o (IVa)
79
en la que
A y R^{1} presentan el significado antes indicado,
y en el caso de los compuestos de fórmula general (IVa), se ciclan a continuación con ácidos carboxílicos, nitrilos, formamidas o sales de guanidinio,
y en el caso de los compuestos de fórmula general (IV), se ciclan con derivados 1,3-dicarbonílicos, sus sales, tautómeros, enoléteres o enaminas en presencia de ácidos y, dado el caso, bajo microondas,
o
[C] se transforman compuestos de fórmula general (VII)
80
en la que
A^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado y
L representa un resto de fórmula -SnR^{39}R^{40}R^{41}, ZnR^{42}, yodo, bromo o triflato
en las que
R^{39}, R^{40} y R^{41} son iguales o diferentes y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono y
R^{42} significa halógeno,
con compuestos de fórmula general (VIII)
(VIII)R^{1}-T
en la que
R^{1} presenta el significado antes indicado y
en el caso de L = SnR^{39}R^{40}R^{41} o ZnR^{42},
T representa triflato o halógeno, preferentemente bromo, y
en el caso de L = yodo, bromo o triflato,
T representa un resto de fórmula SnR^{39'}R^{40'}R^{41'}, ZnR^{42'} o BR^{43'}R^{44'},
en las que
R^{39'}, R^{40'}, R^{41'} y R^{42'} presentan el significado antes indicado para R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} y son iguales o diferentes de ellos,
R^{43'} y R^{44'} son iguales o diferentes y significan hidroxi, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono en cada caso, o forman juntos un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros,
en una reacción catalizada por paladio en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base,
o
[D] en el caso de que R^{1} represente un resto pirimidino dado el caso sustituido, se transforman
amidinas de fórmula general (IX)
81
en la que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
con, por ejemplo, compuestos de fórmula general (X), (Xa), (Xb) o (Xc)
82
83
en las que
R^{1'} representa el resto cicloalquilo dado el caso sustituido antes expuesto para R^{1};
Alk representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, preferentemente con hasta cuatro átomos de carbono; y
Z representa un grupo NH_{2}, un grupo monoalquilamino con hasta 7 átomos de carbono, un grupo dialquilamino con hasta 7 átomos de carbono, un resto piperidino o morfolino unido a través del nitrógeno, hidroxilo, alcoxi con hasta 7 átomos de carbono, aciloxi con hasta 7 átomos de carbono o aroiloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
y los sustituyentes expuestos en X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o A se varían o se introducen dado el caso según procedimientos habituales, preferentemente por acilación de grupos amino o grupos hidroxi libres, cloración, hidrogenación catalítica, reducción, oxidación, disociación de grupos protectores y/o sustitución nucleófila.
4. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
5. Procedimiento para la preparación de medicamentos, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 se incorpora en una forma de administración adecuada con, dado el caso, coadyuvantes y aditivos habituales.
6. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con nitratos orgánicos o donadores de NO.
7. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
8. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.
9. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
10. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la hipertensión.
11. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias.
12. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de disfunciones sexuales.
13. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos con propiedades antiinflamatorias.
14. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 13, en el que los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 se usan en combinación con nitratos orgánicos o donadores de NO, o en combinación con compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
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