ES2325596T3 - Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico. - Google Patents
Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico representado por la siguiente fórmula [I]: ** ver fórmula** (donde el grupo amino cíclico está representado por la siguiente fórmula [II]: ** ver fórmula** en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C 1-C 5 o alquilen(C 1-C 4)-O-alquileno C 1-C 4 entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR 1 R 2 )m-(CHR 3 )a-X, R 4 y R 5 independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica; X es ciano, hidroxi o -OR 9 ; Y es N o CR 10 ; R 1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C 1-C 5, alcoxi(C 1-C 5)alquilo C 1-C 5 o hidroxialquilo C 1-C 5; R 2 es hidrógeno o alquilo C 1-C 5; R 3 es hidrógeno, ciano, alquilo C 1-C 5, alcoxi(C 1-C 5)alquilo C 1-C 5 o hidroxialquilo C 1-C 5; m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1; con la condición de que cuando X es hidroxi o OR 9 , y n es 0, m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; R 4 es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C5, ciano, cianoalquilo C1-C5 o alquilo C1-C5; R 5 es hidrógeno o alquilo C 1-C 5; R 6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil(C3-C8)alquilo C1-C5, hidroxi, alcoxi C1-C5, cicloalquil(C3-C8)oxi o -N(R 11 )R 12 ; R 7 y R 8 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3- C 8, cicloalquil(C 3-C 8)alquilo C 1-C 5, hidroxi, alcoxi C 1-C 5, cicloalquil(C 3-C 8)oxi, -N(R 11a )R 12a , -CO 2R 13 , ciano, nitro, alquil(C 1-C 5)tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R 7 y R 8 se toman juntos para formar -CH 2-CH 2-CH 2- CH2- o -CH=CH-CH=CH-; R 9 es acilo C1-C24, alcoxi(C1-C10)carbonilo, arilalquil(C1-C5)oxicarbonilo, -CO-O-CHR 14 -O-CO-R 15 , -P(=O)(OR 14a )OR 15a , -CO-(CH 2) p-(CHR 16 ) q-NR 17 R 18 , arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con alcoxi C 1-C 5, y acilo C 1-C 24 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles; R 10 es hidrógeno, alquilo C1-C5, halógeno, ciano o-CO2R 19 ; Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3- C8, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alquil(C1-C5)tio, alquil(C1-C5)sulfinilo, alquil(C1-C5)sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO2R 19a , -C(=O)R 19a , -CONR 11b R 12b , -OC(=O)R 19a , -NR 11b CO2R 19a , -S(O)rNR 11b R 12b , hidroxialquil(C2-C5)aminoalcoxi C2-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R 20 )R 21 ; con la condición de que cuando X es hidroxi, Y es N, y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que se seleccionan entre halógeno y trifluorometilo; con la condición de que los compuestos en los que X es hidroxi; Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R 1 , R 2 , R 4 y R 5 son hidrógeno; R 6 es metilo; R 7 y R 8 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; están excluidos; R 11 y R 12 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquil(C 3-C 8)alquilo C 1-C 5; R 11a y R 12a son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 8 o cicloalquil(C3-C8)alquilo C1-C5; R 11b y R 12b son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquil(C 3-C 8)alquilo C 1-C 5; R 13 es hidrógeno, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 8, cicloalquil(C 3-C 8)alquilo C 1-C 5, alcoxi(C 1-C 5)alquilo C 1-C 5, cicloalquil(C3-C8)oxialquilo C1-C5 o fenilo; R 14 y R 15 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5 o arilalquilo C1-C5; R 14a y R 15a son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C 1-C 5 o arilalquilo C 1-C 5; R 16 es hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C5, heteroarilalquilo C1-C5, hidroxialquilo C1-C5, hidroxicarbonilalquilo C1-C5, hidroxifenilalquilo C1-C5, alcoxi(C1-C5)alquilo C1-C5, aminoalquilo C1-C5, guanidinoalquilo C 1-C 5, mercaptoalquilo C 1-C 5, alquil(C 1-C 5)tioalquilo C 1-C 5 o aminocarbonilalquilo C 1-C 5; R 17 y R 18 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 8, cicloalquil(C3-C8)alquilo C1-C5, acilo C1-C10, alcoxi(C1-C10)carbonilo o arilalquil(C1-C5)oxicarbonilo; o R 16 y R 17 se toman juntos para formar -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; p es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; q es 0 o 1; R 19 es hidrógeno o alquilo C1-C5; R 19a es hidrógeno o alquilo C 1-C 5; r es 1 o 2; R 20 y R 21 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C 1-C 5), uno de sus isómeros individuales, sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas o uno de sus N-oxidos, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina
sustituidos con un grupo amino cíclico.
La presente invención se refiere a un agente
terapéutico para enfermedades en las que se considera que está
implicado el factor liberador de corticotropina (CRF), tales como la
depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos de la ingesta,
la hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de
fármacos, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema
cerebral, las heridas externas cefálicas, las enfermedades
inflamatorias relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el
síndrome del intestino irritable, los trastornos del sueño, la
epilepsia, las dermatitis, la esquizofrenia, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El CRF es una hormona que comprende 41
aminoácidos (Science, 213, 1394-1397, 1981; y J.
Neurosci., 7, 88-100, 1987), y se sugiere que el
CRF juega un papel central en las reacciones biológicas contra el
estrés (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994;
Endocrinol., 132, 723-728, 1994; y Neuroendocrinol.
61, 445-452, 1995). Para el CRF, existen las dos
siguientes rutas: una ruta en la que el CRF actúa sobre el sistema
inmunitario periférico o el sistema nervioso simpático a través del
sistema
hipotálamo-pituitario-adrenal, y una
ruta mediante la cual el CRF funciona como un neurotransmisor en el
sistema nervioso central (en Corticotropin Releasing Factor: Basic
and Clinical Studies of a Neuropeptide, págs. 29-52,
1990). La administración intraventricular de CRF a ratas
hipofisectomizadas y a ratas normales ocasiona un síntoma de tipo
ansiedad en ambos tipos de ratas (Pharmacol. Rev., 43,
425-473, 1991; y Brain Res. Rev., 15,
71-100, 1990). Esto es, se sugiere la participación
del CRF en el sistema
hipotálamo-pituitario-adrenal y la
ruta por medio de la cual el CRF funciona como un neurotransmisor
en el sistema nervioso
central.
central.
El estudio de Owens y Nemeroff en 1991 resume
las enfermedades en las que está implicado el CRF (Pharmacol. Rev.,
43, 425-474, 1991). Esto es, el CRF está implicado
en la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos de
la ingesta, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales,
la dependencia de fármacos, la inflamación, las enfermedades
relacionadas con la inmunidad, etc. Se ha informado recientemente
de que el CRF está implicado también en la epilepsia, el infarto
cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, y las heridas
externas cefálicas (Brain Res. 545, 339-342, 1991;
Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91,
245-251, 1996; y Brain Res. 744,
166-170, 1997). Por lo tanto, los antagonistas de
los receptores de CRF son útiles como agentes terapéuticos para las
enfermedades descritas anterior-
mente.
mente.
En los documentos WO02/002549 y WO00/053604 se
describen derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina
respectivamente como receptores de antagonistas de CRF. En
Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002)
175-183 también se describen derivados de
pirrolopirimidina. No obstante, ninguno describe los compuestos
proporcionados en la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un antagonista contra los receptores de CRF que sea
eficaz como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en
las que se considera que está implicado el CRF, tales como la
depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos de la ingesta, la
hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de
fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral,
el edema cerebral, las heridas externas cefálicas, la inflamación,
las enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el
síndrome del intestino irritable, los trastornos del sueño, la
epilepsia, las dermatitis, la esquizofrenia, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores de la presente invención
investigaron cuidadosamente los derivados de pirrolopirimidina y
pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino cíclico que tienen
una alta afinidad por los receptores de CRF, con lo que se ha
completado la presente invención.
La presente invención consiste en los derivados
de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo
amino cíclico explicados más abajo.
\newpage
Un derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico representado
por la siguiente fórmula [I]:
(donde el grupo amino cíclico está
representado por la siguiente fórmula
[II]:
- \quad
- en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C_{1}-C_{5} o alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquileno C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-X, R^{4} y R^{5} independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica;
- \quad
- X es ciano, hidroxi o -OR^{9};
- \quad
- Y es N o CR^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- n es 0 o 1;
- \quad
- con la condición de que cuando X es hidroxi o OR^{9}, y n es 0, m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, ciano, cianoalquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi o -N(R^{11})R^{12};
- \quad
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi, -N(R^{11a})R^{12a}, -CO_{2}R^{13}, ciano, nitro, alquil(C_{1}-C_{5})tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{9} es acilo C_{1}-C_{2}4, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo, arilalquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo, -CO-O-CHR^{14}-O-CO-R^{15}, -P(=O)(OR^{14a}OR^{15a}, -CO-(CH_{2})_{p}-(CHR^{16})_{q}-NR^{17}R^{18}, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con alcoxi C_{1}-C_{5}, y acilo C_{1}-C_{2}4 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o-CO_{2}R^{19};
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{19a}, -C(=O)R^{19a}, -CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a}, -NR^{11b}CO_{2}R^{19a}, -S(O)_{r}NR^{11b}R^{12b}, hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R^{20})R^{21};
- \quad
- con la condición de que cuando X es hidroxi, Y es N, y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que se seleccionan entre halógeno y trifluorometilo;
- \quad
- con la condición de que los compuestos en los que X es hidroxi; Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; están excluidos;
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11a} y R^{12a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11b} y R^{12b} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo C_{1}-C_{5} o fenilo;
- \quad
- R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o arilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{14a} y R^{15a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o arilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, arilo, heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{5}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, hidroxicarbonilalquilo C_{1}-C_{5}, hidroxifenilalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, aminoalquilo C_{1}-C_{5}, guanidinoalquilo C_{1}-C_{5}, mercaptoalquilo C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tioalquilo C_{1}-C_{5} o aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo o arilalquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo; o
- \quad
- R^{16} y R^{17} se toman juntos para formar -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- p es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- q es 0 o 1;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{19a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- r es 1 o 2;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}), uno de sus isómeros individuales, sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas o uno de sus N-oxidos, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos utilizados en la presente memoria
tienen los siguientes significados.
El término "una amina cíclica saturada de 3 a
8 miembros" significa aziridina, azetidina, pirrolidina,
piperidina, azepano o azocano.
El término "alquileno
C_{1}-C_{5}" significa un alquileno de cadena
lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metileno,
etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno o
similares.
El término "una amina cíclica" saturada de
3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno
C_{1}-C_{5} o
alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquileno
C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono
diferentes cualesquiera de la amina cíclica incluye, por ejemplo,
8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo,
9-azabiciclo[3,3,1]non-9-ilo,
7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ilo,
3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]non-7-ilo
y
3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-ilo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, sec-butilo, pentilo,
isopentilo o similares.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alcoxi de
cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi,
pentiloxi, isopentiloxi o similares.
El término
"alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene el grupo
alcoxi C_{1}-C_{5} anteriormente mencionado como
sustituyente, tal como metoximetilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo o similares.
El término "hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene un grupo
hidroxi, tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo o
similares.
El término "cianoalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene un grupo
ciano, tal como cianometilo, 1-cianoetilo,
2-cianoetilo, 3-cianopropilo,
4-cianobutilo, 5-cianopentilo o
similares.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" significa un grupo alquilo
cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
similares.
El término
"cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene el cicloalquil
C_{3}-C_{8} anteriormente mencionado como
sustituyente, tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo,
ciclopentiletilo o similares.
El término
"cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi"
significa un grupo alcoxi cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tal
como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o similares.
El término "halógeno" significa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término
"cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene el
cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi
anteriormente mencionado como sustituyente, tal como
ciclopropiloximetilo, 2-ciclopropiloxietilo o
similares.
El término
"alquil(C_{1}-C_{5})tio"
significa un grupo alquiltio de cadena lineal o cadena ramificada
de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio o
similares.
El término "acilo
C_{1}-C_{24}" significa un grupo acilo de
cadena lineal o cadena ramificada, y saturado o insaturado de 1 a
24 átomos de carbono, tal como acetilo, propionilo, butirilo,
pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo,
isobutirilo, 2,2-dimetilpropionilo,
octadeca-9,12-dienoilo,
eicosa-5,8,11,14-tetraenoilo,
docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoilo,
eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoilo o
similares.
El término
"alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo"
significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o cadena
ramificada de 2 a 11 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo,
octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o
similares.
El término "arilo" significa un grupo
monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de carbono anulares que
tienen al menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo o
similares.
El término
"arilalquilo(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo"
significa un grupo
alquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo
sustituido que tiene el arilo anteriormente mencionado como
sustituyente, tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo o
similares.
El término "arilcarbonilo" significa un
grupo carbonilo sustituido que tiene el arilo anteriormente
mencionado como sustituyente, tal como benzoilo,
naftaleno-1-carbonilo,
naftaleno-2-carbonilo o
similares.
El término "heteroarilo" significa un grupo
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos anulares que tiene al
menos un anillo aromático que tiene en su anillo de 1 a 4 átomos que
pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, tal como piridilo, pirimidinilo, imidazolilo,
quinolilo, indolilo, benzofuranilo, quinoxalinilo,
benzo[1,2,5]tiadiazolilo,
benzo[1,2,5]oxadiazolilo o similares.
El término "heteroarilcarbonilo" significa
un grupo carbonilo sustituido que tiene el heteroarilo anteriormente
mencionado como sustituyente, tal como
piridino-2-carbonilo,
piridino-3-carbonilo,
piridino-4-carbonilo,
pirimidino-2-carbonilo,
pirimidino-4-carbonilo,
pirimidino-5-carbonilo o
similares.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{5}" significa un grupo alquenilo de
cadena lineal o cadena ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, tal
como vinilo, isopropenilo, alilo o similares.
El término "alquinilo
C_{2}-C_{5}" significa un grupo alquinilo de
cadena lineal o cadena ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, tal
como etinilo, prop-1-inilo,
prop-2-inilo o similares.
El término
"alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo"
significa un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o cadena
ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metanosulfinilo,
etanosulfinilo o similares.
El término
"alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo"
significa un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o cadena
ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metanosulfonilo,
etanosulfonilo o similares.
El término
"hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi
C_{2}-C_{5}" significa un grupo alcoxi
C_{2}-C_{5} sustituido que tiene un grupo
hidroxialquil(C_{2}-C_{5})amino
como sustituyente tal como
2-(2-hidroxietilamino)etoxi o similares.
El término "arilalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene el arilo
anteriormente mencionado como sustituyente, tal como bencilo,
fenetilo, 3-fenilpropilo,
naftalen-1-ilmetilo,
naftalen-2-ilmetilo o similares.
El término "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene el heteroarilo
anteriormente mencionado como sustituyente, tal como
1H-indol-3-ilmetilo,
1H-imidazol-4-ilmetilo
o similares.
El término "hidroxicarbonilalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene un grupo
hidroxicarbonilo como sustituyente, tal como hidroxicarbonilmetilo,
2-hidroxicarboniletilo,
3-hidroxicarbonilpropilo,
4-hidroxicarbonilbutilo o similares.
El término "hidroxifenilalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene un grupo
hidroxifenilo como sustituyente, tal como
4-hidroxibencilo, 3-hidroxibencilo
2-hidroxibencilo,
2-(4-hidroxifenil)etilo o similares.
El término "aminoalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene un grupo amino
como sustituyente, tal como aminometilo,
1-aminoetilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo o similares.
El término "guanidinoalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene un grupo
guanidino como sustituyente, tal como guanidinometilo,
1-guanidinoetilo, 2-guanidinoetilo,
3-guanidinopropilo,
4-guanidinobutilo,
5-guanidinopentilo o similares.
El término "mercaptoalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene un grupo
mercapto como sustituyente, tal como mercaptometilo,
1-mercaptoetilo, 2-mercaptoetilo,
3-mercaptopropilo,
4-mercaptobutilo, 5-mercaptopentilo
o similares.
El término
"alquil(C_{1}-C_{5})tioalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene el grupo
alquil(C_{1}-C_{5})tio
anteriormente mencionado como sustituyente, tal como
metiltiometilo, 1-metiltioetilo,
2-metiltioetilo, 3-metiltiopropilo,
4-metiltiobutilo, 5-metiltiopentilo
o similares.
El término "aminocarbonilalquilo
C_{1}-C_{5}" significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido que tiene un grupo
aminocarbonilo como sustituyente, tal como aminocarbonilmetilo,
2-aminocarboniletilo,
3-amino-carbonilpropilo,
4-aminocarbonilbutilo o similares.
La frase "arilo o heteroarilo" cuyo arilo o
heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del
grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5},
alquil(C_{1}-C_{5})tio,
alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo,
ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{19a}, -C(=O)R^{19a},
-CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a},
-NR^{11b}CO_{2}R^{19a},
-S(O)_{r}NR^{11b}R^{12b},
hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi
C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y
-N(R^{20})R^{21}'' incluye, por
ejemplo, 2,4-dimetilfenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,4-dibromofenilo,
2-bromo-4-isopropilfenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2-cloro-4-trifluorometilfenilo,
4-metoxi-2-metilfenilo,
2-cloro-4-trifluorometoxifenilo,
4-isopropil-2-metiltio-fenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
4-bromo-2,6-dimetilfenilo,
4-bromo-2,6-dietilfenilo,
4-cloro-2,6-dimetilfenilo,
2,4,6-tribromofenilo,
2,4,5-tribromofenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
2,4,5-triclorofenilo,
4-bromo-2,6-diclorofenilo,
6-cloro-2,4-dibromofenilo,
2,4-dibromo-6-fluorofenilo,
2,4-dibromo-6-metilfenilo,
2,4-dibromo-6-metoxifenilo,
2,4-dibromo-6-metiltiofenilo,
2,6-dibromo-4-isopropilfenilo,
2,6-dibromo-4-trifluorometilfenilo,
2-bromo-4-trifluorometilfenilo,
4-bromo-2-clorofenilo,
2-bromo-4-clorofenilo,
4-bromo-2-metilfenilo,
4-cloro-2-metilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2,6-dimetil-4-metoxifenilo,
4-cloro-2,6-dibromofenilo,
4-bromo-2,6-difluorofenilo,
2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo,
2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo,
2,6-dibromo-4-trifluoro-metoxifenilo,
2-cloro-4,6-dimetilfenilo,
2-bromo-4,6-dimetoxifenilo,
2-bromo-4-isopropil-6-metoxifenilo,
2,4-dimetoxi-6-metilfenilo,
2,6-dimetil-4-[2-(2-hidroxietil-amino)etoxi]fenilo,
6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-ilo,
2-cloro-6-trifluorometilpiridin-3-ilo,
2-cloro-6-trifluorometoxipiridin-3-ilo,
2-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo,
6-metoxi-2-trifluorometilpiridin-3-ilo,
2-cloro-6-difluorometilpiridin-3-ilo,
6-metoxi-2-metilpiridin-3-ilo,
2,6-dimetoxipiridin-3-ilo,
4,6-dimetil-2-trifluoro-metilpirimidin-5-ilo,
2-dimetilamino-6-metilpiridin-3-ilo,
6-dimetilamino-2-metilpiridin-3-ilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilo
y
benzo[1,3]dioxol-4-ilo,
5,7-dimetilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo,
5,7-dimetilbenzo-[1,2,5]oxadiazol-4-ilo,
2-isopropoxi-6-trifluorometil-piridin-3-ilo,
2-metoxi-6-metilpiridin-3-ilo,
2,6-dimetilpiridin-3-ilo,
2-bromo-6-metoxipiridin-3-ilo,
2-cloro-6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
2,6-dicloropiridin-3-ilo,
2,4-dimetil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
2,4,6-trimetilpiridin-3-ilo,
2,4,6-trimetilpirimidin-5-ilo,
4,6-dimetil-2-dimetilaminopirimidin-5-ilo,
5-yodo-3-metilpiridin-2-ilo,
3-metil-5-metilaminopiridin-2-ilo,
3-dimetilamino-5-metilpiridin-2-ilo,
5-metil-3-metilamino-piridin-2-ilo,
3-cloro-5-metilpiridin-2-ilo,
3-amino-5-metilpiridin-2-ilo,
5-metil-3-nitropiridin-2-ilo,
5-dietilamino-3-metilpiridin-2-ilo,
5-fluoro-3-metil-piridin-2-ilo,
5-cloro-3-metilpiridin-2-ilo,
5-dimetilamino-3-metilpiridin-2-ilo,
5-amino-3-metil-piridin-2-ilo,
3-metil-5-nitropiridin-2-ilo,
3-bromo-5-metilpiridin-2-ilo,
4-cloro-2,5-dimetoxifenilo,
4,5-dimetil-2-metoxifenilo,
5-fluoro-2,4-dimetilfenilo,
2,4-dimetoxi-5-metilfenilo,
2-cloro-4-metoxi-5-metil-fenilo,
2-cloro-5-fluoro-4-metilfenilo,
2-bromo-4,5-dimetoxi-fenilo,
2-bromo-5-fluoro-4-metoxifenilo,
2-cloro-4,5-dimetoxifenilo,
2,5-dicloro-4-metoxifenilo,
2,4-dicloro-5-fluorofenilo,
2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenilo,
2,4,5-triclorofenilo,
2-cloro-5-fluoro-4-metilfenilo,
5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenilo,
4,5-dimetoxi-2-metilfenilo,
5-cloro-4-metoxi-2-metilfenilo,
2,4,5-trimetilfenilo,
6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo,
4-metoxi-6-metilpiridin-3-ilo,
4,6-dimetliilpiridin-3-ilo,
2-cloro-4-isopropil-fenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
4-amino-2-clorofenilo,
2-cloro-4-dimetilcarbamoilfenilo,
2-cloro-4-metil-carbamoilfenilo,
4-carbamoil-2-clorofenilo,
2-cloro-4-metilsulfonilfenilo,
4-carboxi-2-clorofenilo,
2-cloro-4-yodofenilo,
2-bromo-4-metiltiofenilo,
2-bromo-4-metilsulfinilfenilo,
2-bromo-4-dimetilaminofenilo,
2-bromo-4-metilsulfonilfenilo,
2-bromo-4-ciclopentilfenilo,
2-bromo-4-terc-butilfenilo,
2-bromo-4-propilfenilo,
2-bromo-4-metilfenilo,
2-bromo-4-trifluorometoxifenilo,
2-bromo-4-metoxifenilo,
2-bromo-4-etoxifenilo,
4-isopropil-2-metilsulfonilfenilo,
4-ciclopentil-2-metiltiofenilo,
4-butil-2-metiltiofenilo,
4-metoxi-2-metiltiofenilo,
2-metiltio-4-propilfenilo,
2-dimetilamino-4-isopropil-fenilo,
2-yodo-4-isopropilfenilo,
2-fluoro-4-metilfenilo,
2,4-difluorofenilo,
2-cloro-4-metoxifenilo,
2-cloro-4-hidroxifenilo,
4-ciano-2-metoxifenilo,
4-bromo-2-metoxifenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
4-cloro-2-metoxifenilo,
2-hidroxi-4-metilfenilo,
4-fluoro-2-metoxifenilo,
2-hidroxi-4-metilfenilo,
4-ciano-2-metoxifenilo,
2-cloro-4-metiltiofenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
4-isopropil-2-metoxifenilo,
2-cloro-4-cianofenilo,
2-cloro-4-etoxicarbonilfenilo,
2-cloro-4-metilaminofenilo,
4-ciano-2-trifluorometilfenilo,
4-ciano-2-metilfenilo,
2-metil-4-trifluorometoxifenilo,
2-ciano-4-trifluorometilfenilo,
4-carboxiamino-2-trifluorometilfenilo,
4-metoxi-2-trifluorometilfenilo,
4-fluoro-2-metilfenilo,
4-hidroxi-2-metilfenilo,
4-metoxi-2-metoxicarbonilfenilo,
2-etil-4-metoxifenilo,
2-formil-4-metoxifenilo,
4-cloro-2-trifluorometilfenilo,
4-dimetilamino-2-trifluorometilfenilo,
4-difluorometoxi-2-metilfenilo,
2-ciano-4-metoxifenilo,
4-hidroxi-2-trifluorometilfenilo,
4-isopropil-2-trifluorometilfenilo,
4-dietilamino-2-metilfenilo,
4-fluoro-2-trifluorometil-fenilo,
4-propoxi-2-trifluorometilfenilo,
4-dimetilamino-2-metiltiofenilo,
4-isopropil-2-isopropiltiofenilo,
2-etiltio-4-isopropilfenilo,
4-metilamino-2-metiltiofenilo,
2-metiltio-4-propionilfenilo,
4-acetil-2-metiltiofenilo,
4-ciano-2-metiltiofenilo,
4-metoxi-2-metiltiofenilo,
4-etil-2-metiltiofenilo,
4-bromo-2-metiltiofenilo,
4-isopropil-2-metilsulfinilfenilo,
2,4-dimetiltiofenilo,
4,6-dimetil-2-isopropilfenilo,
4,6-dimetil-2-isopropenil-fenilo,
2-acetil-4,6-dimetilfenilo,
2,6-dimetil-4-trifluorometilfenilo,
2,6-dimetil-4-isopropenilfenilo,
4-acetil-2,6-dimetilfenilo,
2,4,6-trietilfenilo,
4,6-dimetil-2-metiltiofenilo,
4,6-dimetil-2-yodofenilo,
2-fluorometoxi-4,6-dimetilfenilo,
4,6-dimetil-2-isopropoxi-fenilo,
4,6-dimetil-2-etoxifenilo,
2,6-dicloro-4-etoxifenilo,
2-bromo-4,6-dimetoxifenilo,
2-bromo-6-hidroxi-4-metoxifenilo,
2,6-dibromo-4-etoxifenilo,
4-bromo-2-metoxi-6-metilfenilo,
2,6-dibromo-4-metoxifenilo,
4,6-dibromo-2-trifluorometoxifenilo,
2,4-dibromo-6-trifluorometilfenilo,
4-bromo-2-cloro-6-metilfenilo,
4-cloro-2,6-dimetoxifenilo,
2,4-dicloro-6-metoxifenilo,
4,6-dicloro-2-metiltiofenilo,
4,6-dicloro-2-trifluoro-metilfenilo,
2,6-dimetoxi-4-etilfenilo,
4,6-dimetil-2-metoxifenilo,
2,6-dimetoxi-4-metilfenilo,
2-cloro-6-metoxi-4-metilfenilo,
4,6-dimetil-2-etoxifenilo,
6-hidroxi-2,4-dimetilfenilo,
4-ciano-2-metoxi-6-metil-fenilo,
6-fluoro-2-metoxi-4-metilfenilo,
4-acetil-2-metoxi-6-metilfenilo,
2-cloro-4,6-dimetoxifenilo,
2,6-dimetoxi-4-etoxifenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
4,6-dibromo-2-trifluorometoxifenilo,
2-bromo-4-dimetilamino-6-metoxifenilo,
4-bromo-2-metoxi-6-metilfenilo,
4,6-dimetoxi-2-propoxifenilo,
4,6-dicloro-2-propoxifenilo,
2-bromo-6-hidroxi-4-metoxifenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2-bromo-6-fluoro-4-metilfenilo,
4-difluorometoxi-2,6-dimetilfenilo,
2,6-dimetil-4-etoxifenilo,
2,6-dimetil-4-isopropoxifenilo,
2,6-dimetil-4-metiltiofenilo,
2,6-dimetil-4-metilsulfonilfenilo,
2,6-dimetil-4-metil-sulfinilfenilo,
2,3-diclorofenilo,
4-metoxi-2,3-dimetilfenilo,
2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenilo,
2,3,4-triclorofenilo y
4-metoxi-2,5-dimetilfenilo.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" en
la presente invención incluyen, por ejemplo, sales con un ácido
inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o similares; sales con
un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido
canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido
malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido
naftaleno-2-sulfónico o similares;
sales con uno o más iones metálicos tales como ión litio, ión sodio,
ión potasio, ión calcio, ión magnesio, ión cinc, ión aluminio o
similares; sales con aminas tales como amoníaco, arginina, lisina,
piperazina, colina, dietilamina,
4-fenilciclohexilamina,
2-aminoetanol, benzatina o similares.
Un compuesto de la presente invención incluye
isómeros cualesquiera tales como diastereómeros, enantiómeros,
isómeros geométricos y formas tautoméricas. En un compuesto
representado por fórmula [I], si el grupo amino cíclico tiene uno o
más carbonos quirales y/o si existe quiralidad axial entre Ar y el
anillo de pirrolopirimidina (o pirrolopiridina), pueden existir
varios estereoisómeros (diastereómeros o enantiómeros). El compuesto
de la presente invención incluye los isómeros individuales y las
mezclas racémicas y no racémicas de los isómeros.
Los ejemplos preferibles del compuesto de la
presente invención son los siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto es, son preferibles los compuestos
representados por la siguiente fórmula [III]
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(donde el grupo amino cíclico está
representado por la siguiente fórmula
[IV]:
- \quad
- en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C_{1}-C_{5} o alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquileno C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-CN, R^{4} y R^{5} independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica;
- \quad
- Y es N o CR^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- n es 0 o 1;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, ciano, cianoalquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi o -N(R^{11})R^{12};
- \quad
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi, -N(R^{11a})R^{12a}, -CO_{2}R^{13}, ciano, nitro, alquil(C_{1}-C_{5})tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o-CO_{2}R^{19};
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{19a}, -C(=O)R^{19a}, -CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a}, -NR^{11b}CO_{2}R^{19a}, -S(O)_{r}NR^{11b}R^{12b}, hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R^{20})R^{21};
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11a} y R^{12a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11b} y R^{12b} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo C_{1}-C_{5} o fenilo;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{19a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- r es 1 o 2;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}). Son mas preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [III] en la que Y es N. Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [III] en la que Y es N; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno. Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [III] en la que Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}). Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [III] en la que donde Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es 0 o 1; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros preferibles son los compuestos
representados mediante la fórmula [III] en la que Y es CR^{10,}
Son más preferibles los compuestos representados mediante la
fórmula [III] en la que Y es CR^{10}; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{10} es hidrógeno o halógeno.
Son más preferibles los compuestos representados mediante la
fórmula [III] en la que Y es CR^{10}; el grupo amino cíclico es
una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un entero
seleccionado entre 0, 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; R^{10} es hidrógeno o halógeno;
Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con
dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes,
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}. Son más
preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [III]
en la que Y es CR^{10}; el grupo amino cíclico es una amina
cíclica saturada de 6 miembros; m es 0 o 1; n es 0; R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7}
y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o metilo; R^{10} es hidrógeno; Ar es fenilo cuyo fenilo
está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros preferibles son los compuestos
representados por la siguiente fórmula [V]:
\vskip1.000000\baselineskip
(donde el grupo amino cíclico está
representado por la siguiente fórmula
[VI]:
- \quad
- en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C_{1}-C_{5} o alquileno C_{1}-C_{5}-O-alquileno C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH, R^{4} y R^{5} independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica;
- \quad
- Y es N o CR^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- n es 0 o 1;
- \quad
- con la condición de que cuando n es 0, m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, ciano, cianoalquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi o -N(R^{11})R^{12};
- \quad
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})o; cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi, -N(R^{11a})R^{12a}, -CO_{2}R^{13}, ciano, nitro, alquil(C_{1}-C_{5})tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o -CO_{2}R^{19};
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{19a}, -C(=O)R^{19a}, -CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a}, -NR^{11b}CO_{2}R^{19a}, -S(O)_{r}NR^{11b}R^{12b}, hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R^{20})R^{21};
- \quad
- con la condición de que cuando Y es N, y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que se seleccionan entre halógeno y trifluorometilo;
- \quad
- con la condición de que los compuestos en los que Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; están excluidos;
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11a} y R^{12a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11b} y R^{12b} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo C_{1}-C_{5} o fenilo;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{19a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- r es 1 o 2;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}). Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [V] en la que Y es N. Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [V] en la que Y es N; m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno. Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [V] en la que Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); con la condición de que cuando el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que se seleccionan entre halógeno y trifluorometilo. Los compuestos representados mediante la fórmula [V] en la que Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino están excluidos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros preferibles son los compuestos
representados mediante la fórmula [V] en la que Y es N; m es 1; n es
0; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} o
hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno. Son más preferibles los compuestos
representados mediante la fórmula [V] en la que Y es N; m es 1; n es
0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7
miembros; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} o
hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o piridilo cuyo
fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que
son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}). Son más
preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [V] en
la que Y es N; m es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina
cíclica saturada de 6 miembros; R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es
fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que
son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino.
Otros preferibles son los compuestos
representados mediante la fórmula [V] en la que Y es N; m es un
entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2}
y R^{5} son hidrógeno; R^{4} es ciano, donde un grupo
representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica. Son más preferibles los compuestos representados
mediante la fórmula [V] en la que Y es N; el grupo amino cíclico es
una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un entero
seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2} y R^{5} son
hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8}
son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o piridilo
cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes,
que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste
en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi
y-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20}
y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}), donde un
grupo representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica. Son más preferibles los compuestos representados
mediante la fórmula [V] en la que Y es N; el grupo amino cíclico es
una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero
seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2} y R^{5} son
hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8}
son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o
metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del
grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, donde un grupo
representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica.
Otros preferibles son los compuestos
representados mediante la fórmula [V] en la que Y es CR^{10}. Son
más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula
[V] en la que Y es CR^{10}; m es un entero seleccionado entre 1,
2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno; R^{10} es hidrógeno o halógeno. Son más preferibles
los compuestos representados mediante la fórmula [V] en la que Y es
CR^{10}; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4
a 7 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0;
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es
metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; R^{10} es hidrógeno o halógeno;
Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con
dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes,
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}). Son más
preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [V] en
la que Y es CR^{10}; el grupo amino cíclico es una amina cíclica
saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3;
n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6}
es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son
independientemente hidrógeno o metilo; R^{10} es hidrógeno; Ar es
fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes,
que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste
en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino.
Otros preferibles son los compuestos
representados mediante la fórmula [V] en la que Y es CR^{10}; m es
1; n es 0; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} o
hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno; R^{10} es hidrógeno o halógeno. Son más
preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [V] en
la que Y es CR^{10}; m es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una
amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; R^{10} es hidrógeno o halógeno;
Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con
dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes,
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}). Son más
preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [V] en
la que Y es CR^{10}; m es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una
amina cíclica saturada de 6 miembros; R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; R^{10}
es hidrógeno; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o
tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del
grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino.
Otros preferibles son los compuestos
representados mediante la fórmula [V] en la que Y es CR^{10}; m es
un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1},
R^{2} y R^{5} son hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{10} es
hidrógeno o halógeno, donde un grupo representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica. Son más preferibles los compuestos representados
mediante la fórmula [V] en la que Y es CR^{10}; el grupo amino
cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un
entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2} y
R^{5} son hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{6} es metilo; R^{7}
y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; R^{10} es
hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o
piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son
iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}), donde un grupo
representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica. Son más preferibles los compuestos representados
mediante la fórmula [V] en la que Y es CR^{10}; el grupo amino
cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero
seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2} y R^{5} son
hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8}
son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o
metilo; R^{10} es hidrógeno; Ar es fenilo cuyo fenilo está
sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, donde un grupo
representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica.
Otros preferibles son los compuestos
representados por la siguiente fórmula [VII]:
(donde el grupo amino cíclico está
representado por la siguiente fórmula
[VIII]:
- \quad
- en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C_{1}-C_{5} o alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquileno C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OR^{9}, R^{4} y R^{5} independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica;
- \quad
- Y es N o CR^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- n es 0 o 1;
- \quad
- con la condición de que cuando n es 0, m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, ciano, cianoalquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi o -N(R^{11})R^{12};
- \quad
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi, -N(R^{11a})R^{12a}, -CO_{2}R^{13}, ciano, nitro, alquil(C_{1}-C_{5})tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{9} es acilo C_{1}-C_{2}4, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo, arilalquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo, -CO-O-CHR^{14}-O-CO-R^{15}, -P(=O)(OR^{14a})OR^{15a}, -CO-(CH_{2})_{p}-(CHR^{16})_{q}-NR^{17}R^{18}, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con alcoxi C_{1}-C_{5}, y acilo C_{1}-C_{2}4 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o-CO_{2}R^{19};
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO=R^{19a}, -C(=O)R^{19a}, -CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a}, -NR^{11b}CO_{2}R^{19a}, -S(O)_{r}NR^{11b}R^{12b}, hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R^{20})R^{21};
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11a} y R^{12a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11b} y R^{12b} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo C_{1}-C_{5} o fenilo;
- \quad
- R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o arilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{14a} y R^{15a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o arilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, arilo, heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{5}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, hidroxicarbonilalquilo C_{1}-C_{5}, hidroxifenilalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, aminoalquilo C_{1}-C_{5}, guanidinoalquilo C_{l}-C_{5}, mercaptoalquilo C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tioalquilo C_{1}-C_{5} o aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo y arilalquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo, o
- \quad
- R^{16} y R^{17} se toman juntos para formar -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- p es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- q es 0 o 1;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{19a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- r es 1 o 2;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}). Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [VII] en la que Y es N. Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [VII] en la que Y es N; m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno. Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [VII] en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; Y es N; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}). Son más preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [VII] en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; Y es N; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino.
Otros preferibles son los compuestos
representados mediante la fórmula [VII] en la que Y es CR^{10}.
Son más preferibles los compuestos representados mediante la
fórmula [VII] en la que Y es CR^{10}; m es un entero seleccionado
entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5}
son hidrógeno. Son más preferibles los compuestos representados
mediante la fórmula [VII] en la que Y es CR^{10}; el grupo amino
cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un
entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; R^{10} es
hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o
piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son
iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi
y-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20}
y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}). Son más
preferibles los compuestos representados mediante la fórmula [VII]
en la que Y es CR^{10}; el grupo amino cíclico es una amina
cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre
1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son hidrógeno;
R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y
son independientemente hidrógeno o metilo; R^{10} es hidrógeno;
Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del
grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino.
A continuación, se enumeran los compuestos
especialmente preferidos de la presente invención. Los compuestos
marcados con "#" están excluidos de la invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[2,5-dimelihil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,4-dibromo-6-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,4-dibromo-6-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
\newpage
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\newpage
3-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,5-dimetil-1-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\newpage
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etano-1,2-diol,
\newpage
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepan-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepan-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(2,4-dibromo-6-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\newpage
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\newpage
1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitrilo,
\newpage
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-propionitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-propionitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-feny)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimdin-4-il]-azepane-4-carbonitrilo,
\newpage
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepane-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-hidroximetil-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanal,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,4-dibromo-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[7-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-1-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propano-1,3-diol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tricloro-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\newpage
{1-[7-(2,6-Dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azetidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\newpage
1-{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}-metanol,
\newpage
{8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[1,2,1]oct-3-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-malononitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-malononitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-timetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimtil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\newpage
3-{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitrilo,
\newpage
1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\newpage
3-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\newpage
1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-timetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirdin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,4-dibromo-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[1-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[1-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[1-(2,4-dibromo-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[5-bromo-1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\newpage
3-{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\newpage
3-{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\newpage
3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etano-1,2-diol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etano-1,2-diol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propano-1,3-diol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propano-1,3-diol,
\newpage
1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\newpage
1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\newpage
1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(2,4-dibromo-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\newpage
1-[1-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2,4-dibromo-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[1-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\newpage
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
éster etílico de éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido carbónico,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido piridino-2-carboxílico,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido metoxi-acético,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
éster
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido metoxi-acético,
\newpage
éster bencílico de éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido carbónico,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido decanoico,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido
3-dietilamino-propiónico,
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
y éster
mono-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico}
de ácido fosfórico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto representado mediante la fórmula
[I] se puede producir, por ejemplo, mediante el procedimiento
mostrado en el siguiente esquema de reacción 1
- 4 [en el siguiente esquema de reacción,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, m, n, X, Y y Ar se definen como antes; LG es un grupo
cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
4-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi;
Z^{1} y Z^{2} son iguales o diferentes, y son independientemente
cloruro o bromuro; R^{a} y R^{b} son iguales o diferentes, y
son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{5}; y X^{a} es
-(CHR^{3})_{n}-OH,
-(CHR^{3})_{n}-CN o
-CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{5})].
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
El Compuesto (3), un compuesto de la presente
invención, se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto (1)
con el Compuesto (2) en un disolvente inerte en presencia o ausencia
de una base. En la presente memoria, la base incluye, por ejemplo,
aminas tales como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares;
bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de
potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de
bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales
como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido
de potasio y similares; amiduros metálicos tales como amiduro de
sodio, diisopropilamiduro de litio y similares; y reactivos de
Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El
disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares;
éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
El compuesto de la presente invención se puede
convertir en una sal en un disolvente inerte con un ácido inorgánico
tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico o similares, con un ácido orgánico
tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido
canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido
malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido
naftaleno-2-sulfónico o similares,
con una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de
magnesio, hidróxido de cinc, hidróxido de aluminio o similares o con
una base orgánica tal como amoníaco, arginina, lisina, piperazina,
colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina,
2-aminoetanol, benzatina o similares. El disolvente
inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol,
alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como
éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares;
ésteres tales como acetato de etilo, formiato de etilo y similares;
cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
\newpage
Esquema de Reacción
2
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Etapa
2
El Compuesto (4) se puede convertir en el
Compuesto (6) haciendo reaccionar el Compuesto (4) con el Compuesto
(5) en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En
la presente memoria, la base incluye, por ejemplo, aminas tales
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
piridina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de
sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares;
alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, t-butóxido de potasio y similares; amiduros
metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio
y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de
metilmagnesio y similares. El disolvente inerte incluye, por
ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol
isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El Compuesto (6) se puede convertir en el
Compuesto (7) haciendo reaccionar el Compuesto (6) con malononitrilo
en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En la
presente memoria, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y
similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio, hidruro de potasio y
similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio,
etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares;
amiduros metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro
de litio, hexametildisilazanuro de litio, hexametildisilazanuro de
sodio, hexametildisilazanuro de potasio y similares; alquil litios
tales como metil litio, n-butil litio,
sec-butil litio, t-butil litio y
fenil litio; y reactivos de Grignard tales como bromuro de
metilmagnesio y similares. El disolvente inerte incluye, por
ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico,
etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
Etapa
4
El Compuesto (7) se puede convertir en el
Compuesto (8) mediante acilación del grupo amino en el Compuesto
(7) y seguido de la formación del anillo de pirimidina. La acilación
y la formación del anillo de pirimidina puede ocurrir continuamente
en una vasija. La acilación se puede lograr haciendo reaccionar el
Compuesto (7) con un reactivo acilante en un disolvente inerte en
presencia o ausencia de una base o un ácido. La siguiente formación
del anillo de pirimidina se puede llevar a cabo calentando el
compuesto acilado en un disolvente inerte en presencia o ausencia
de un ácido. En la presente memoria, el reactivo acilante incluye,
por ejemplo, acilos halogenados tales como cloruro de acetilo,
bromuro de acetilo, cloruro de propionilo, bromuro de propionilo,
cloruro de butirilo, cloruro de ciclopropanocarbonilo, cloruro de
benzoilo y similares; anhídridos de ácido tales como anhídrido
acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido
benzoico y similares. La base incluye, por ejemplo, aminas tales
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
piridina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de
sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio, hidruro de potasio y
similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio,
etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y
similares; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio,
diisopropilamiduro de litio, hexametildisilazanuro de litio,
hexametildisilazanuro de sodio, hexametildisilazanuro de potasio y
similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de
metilmagnesio y similares. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos
orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido
trifluorometanosulfónico y similares; ácidos inorgánicos tales como
ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, poli(ácido fosfórico), ácido nítrico o similares. El
disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares;
éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetil-acetamida y similares;
acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; ácido acético; agua; y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El Compuesto (8) se puede convertir en el
Compuesto (9) haciendo reaccionar (8) con un reactivo halogenante o
un reactivo sulfonante en presencia o ausencia de una base en un
disolvente inerte o sin disolvente. En la presente memoria, el
reactivo halogenante incluye, por ejemplo, cloruro de fosforilo,
bromuro de fosforilo, pentacloruro fosforoso, tricloruro fosforoso,
pentabromuro fosforoso, tribromuro fosforoso, cloruro de cloruro,
bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo y
similares. El reactivo sulfonante incluye, por ejemplo, cloruro de
p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo,
anhídrido p-toluenosulfónico, anhídrido
metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico,
N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) y
similares. La base incluye, por ejemplo, aminas tales como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina y similares; bases inorgánicas
tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario,
hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como
metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de
potasio y similares; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio,
diisopropilamiduro de litio y similares; y reactivos de Grignard
tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El disolvente
inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol,
alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como
éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; diclorometano;
cloroformo; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El Compuesto (9) se puede convertir en el
Compuesto (11) haciendo reaccionar el Compuesto (9) con el Compuesto
(10) en el mismo método que en la etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El Compuesto (11) se puede convertir en el
Compuesto (12) mediante reducción del compuesto (11) con un agente
reductor convencional en un disolvente inerte. O si fuera necesario,
el tratamiento con un ácido en presencia o ausencia de un
disolvente inerte después de la reducción puede proporcionar el
compuesto (12). Cuando X^{a} es -CO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{5}), el grupo éster se puede convertir
en un grupo hidroximetilo al mismo tiempo. En la presente memoria,
el agente reductor incluye, por ejemplo, borohidruro de litio,
borohidruro de sodio, borohidruro de calcio, trietilborohidruro de
litio, tri-sec-butilborohidruro de
litio, tri-sec-butilborohidruro de
potasio, borohidruro de zinc, borano, trimetoxiborohidruro de litio,
triacetoxiborohidruro de litio, borohidruro de tetrametilamonio,
hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de
sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio,
hidruro de isobutilaluminio, triclorosilano y similares. La
reducción también se puede llevar a cabo mediante hidrogenación
utilizando un catalizador incluyendo paladio, dióxido de platino,
níquel Raney o similares. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido benzoico y similares;
ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido fosfórico, poli(ácido fosfórico), ácido
nítrico o similares. El disolvente inerte incluye, por ejemplo,
alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico,
etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
El Compuesto (7) se puede convertir en el
Compuesto (13) haciendo reaccionar el Compuesto (7) con cetonas
tales como acetona y similares; viniléteres tales como
isopropenilmetiléter y similares en un disolvente inerte en
presencia o ausencia de un ácido, y la siguiente conversión del
Compuesto (13) en el Compuesto (14) se puede llevar a cabo en
presencia de una base en un disolvente inerte. En la presente
memoria, el ácido incluye, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
benzoico y similares. La base incluye, por ejemplo, aminas tales
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
piridina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares;
alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, t-butóxido de potasio y similares; amiduros
metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio,
hexametildisilazanuro de litio, hexametildisilazanuro de sodio,
hexametildisilazanuro de potasio y similares; alquil litios tales
como n-butil litio, sec-butil
litio, t-butil litio, metil litio y similares; y
reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y
similares. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales
como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; y mezclas de disolventes seleccionados
entre estos disolventes inertes.
Etapa
9
El Compuesto (14) se puede convertir en el
Compuesto (15) de la misma manera que en la etapa 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
El Compuesto (15) se puede convertir en el
Compuesto (16) a través del compuesto de diazonio correspondiente.
La conversión en el compuesto de diazonio se puede llevar a cabo
utilizando, por ejemplo, nitrito de sodio, nitrito de potasio,
nitrito de butilo, nitrito de terc-butilo, nitrito
de isobutilo o similares en presencia o ausencia de un ácido en un
disolvente inerte. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos inorgánicos
tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico o similares. El disolvente inerte incluye, por
ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares;
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11
El Compuesto (16) se puede convertir en el
Compuesto (17) de la misma manera que en la etapa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12
Cuando LG es cloruro, bromuro o yoduro, el
Compuesto (17) se puede obtener del Compuesto (15) directamente
mediante la formación del compuesto de diazonio en presencia de uno
o más sales metálicas en un disolvente inerte. La formación del
compuesto de diazonio se puede llevar a cabo de la misma manera que
en la etapa 1. Las sales metálicas incluyen, por ejemplo, yoduro de
potasio, bromuro de potasio, yoduro de sodio, bromuro de sodio,
cloruro de sodio, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II),
bromuro de cobre (I), bromuro de cobre (II), yoduro de cobre (I) y
similares. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales
como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13
El Compuesto (17) se puede convertir en el
Compuesto (18) de la misma manera que en la etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
14
Cuando X^{a} es -CO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{5}), el grupo éster se puede convertir
en un grupo hidroximetilo de la misma manera que en la etapa 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
15
El Compuesto (20) se puede convertir en el
Compuesto (21) acoplando el compuesto (20) al ácido carboxílico
correspondiente utilizando un reactivo de acoplamiento convencional
en presencia o ausencia de un aditivo o una base en un disolvente
inerte o acoplando el compuesto (20) al haluro de acilo
correspondiente en presencia o ausencia de una base en un
disolvente inerte. Cuando R^{9} tiene grupos protectores de un
grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxi,
un grupo guanidina o un grupo ácido fosfórico, esos grupos
protectores se pueden separar mediante métodos convencionales para
la desprotección (ref. Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts
"Protective Groups in Organic Synthesis";
Wiley-Interscience) después del acoplamiento
anterior. En la presente memoria, el reactivo de acoplamiento
incluye, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida
(DCC),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
difenilfosforilazida (DPPA), cianofosfato de dietilo y similares.
El aditivo incluye, por ejemplo,
1-hidroxibenzotriazol (HOBt),
N-hidroxisuccinimida,
4-dimetilaminopiridina y similares. La base incluye
aminas tales como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares;
alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, t-butóxido de potasio y similares; amiduros
metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio,
hexametildisilazanuro de litio, hexametildisilazanuro de sodio,
hexametildisilazanuro de potasio y similares; alquil litios tales
como n-butil litio, sec-butil
litio, t-butil litio, metil litio y similares; y
reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y
similares. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes
tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y
similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares;
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; cloroformo; diclorometano; agua; y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
El compuesto de la presente invención es útil
como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las que
se cree que está implicado el CRF. Para este fin, el compuesto de la
presente invención se puede formular en comprimidos, píldoras,
cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones,
inyectables y similares mediante una técnica de preparación
convencional añadiendo cargas, aglutinantes, disgregantes, agentes
de ajuste del pH, disolventes, etc. convencionales.
El compuesto de la presente invención se puede
administrar a un paciente adulto a una dosis de 0,1 a 500 mg por
día en una porción o varias porciones oralmente o parenteralmente.
La dosis se puede aumentar o disminuir apropiadamente dependiendo
de la clase de enfermedad y de la edad, el peso corporal y los
síntomas del paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se explica concretamente
con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo, pero
no está limitada por los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
- 1.
\;
(1) - Una mezcla de 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6,0 g), 4-(2-hidroxietil)piperidina (3,2 g), N,N-diisopropiletilamina (3,2 g) en etanol (15 mL) se calentó a reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C_{2}00), eluyente: hexano/acetato de etilo = 2 : 1) para obtener 2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol en forma de un sólido de color blanco (6,41 g).
- 2.
\;
(2) - A una suspensión de 2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol (6,41 g) en etanol (51 mL) se le añadió HCl 4 M en acetato de etilo (4,2 mL) enfriando con hielo. Después de eliminar el disolvente, se añadió acetato de etilo (26 mL) al residuo. La mezcla se agitó durante la noche para proporcionar un cristal de color blanco. El cristal se recogió mediante filtración para producir el compuesto del título (6,1 g).
- p.f. 187-189ºC.
La Tabla 1 y la Tabla 2 enumeran el compuesto
obtenido en Ejemplo 1 y los compuestos obtenidos mediante el
procedimiento similar al del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
7-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-4-cloro-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(400 mg), piperidino-3-carbonitrilo
(290 mg), N,N-diisopropiletilamina (309 mg) en
etanol (2 mL) se calentó a reflujo durante 6 días. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C_{2}00), eluyente:
hexano/acetato de etilo = 5 : 1) para obtener dos diastereoisómeros
(diastereoisómero menos polar: 62 mg y diastereoisómero más polar:
36 mg) de
1-[7-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-il]piperidino-3-carboni-
trilo.
trilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Valor Rf 0,64 (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 1:1, Placa TLC de Gel de sílice 60 F_{254} (Merck))
- \quad
- RMN H^{1} (300 MHz) \delta 1,68-1,83 (1 H, m), 1,85-2,07 (3 H, m), 2,08 (3 H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3 H, s), 3,04-3,16 (1 H, m), 3,26-3,62 (3 H, m), 3,81-3,95 (1 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1 H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Valor Rf 0,56 (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 1:1, Placa TLC de Gel de sílice 60 F_{254} (Merck))
- \quad
- RMN H^{1} (300 MHz) \delta 1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H, m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m), 3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,02 (1H, s)
El diastereoisómero menos polar se resolvió
ópticamente mediante cromatografía de líquidos de alta resolución
para producir cada enantiómero.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN H^{1} (300 MHz) \delta 1,68-1,83 (1 H, m), 1,85-2,07 (3 H, m), 2,08 (3 H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3 H, s), 3,04-3,16 (1 H, m), 3,26-3,62 (3 H, m), 3,81-3,95 (1 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1 H, s)
- \quad
- Tiempo de retención de la HPLC: 20,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm D.I. \times 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, velocidad de flujo: 5,0 mL/min.)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN H^{1} (300 MHz) \delta 1,68-1,83 (1 H, m), 1,85-2,07 (3 H, m), 2,08 (3 H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3 H, s), 3,04-3,16 (1 H, m), 3,26-3,62 (3 H, m), 3,81-3,95 (1 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1 H, s)
- \quad
- Tiempo de retención de la HPLC: 23,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm D.I. \times 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, velocidad de flujo: 5,0 mL/min.)
El diastereoisómero más polar se resolvió
también ópticamente mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución para producir cada enantiómero.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN H^{1} (300 MHz) \delta 1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H, m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m), 3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, s)
- \quad
- Tiempo de retención de la HPLC: 21,4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm D.I. \times 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, velocidad de flujo: 5,0 mL/min.)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN H^{1} (300 MHz) \delta 1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H, m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m), 3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, s)
- \quad
- Tiempo de retención de la HPLC: 32,8 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm D.I. \times 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, velocidad de flujo: 5,0 mL/min.)
La Tabla 1 enumera los compuestos obtenidos en
el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
- 1.
\;
(1) - A una solución de 4-bromo-2,6-dimetilanilina (100,0 g) en tetrahidrofurano (400 mL) se le añadió trietilamina (60,7 g) y bromuro de 2-bromopropionilo (129,5 g) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió en un baño refrigerante con hielo. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó para producir 2-bromo-N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)propionamida (151,2 g).
- p.f. 187-189ºC
- 2.
\;
(2) - A una suspensión de NaH (17,2 g) en tetrahidrofurano (500 mL) se le añadió una solución de malononitrilo (28,4 g) en tetrahidrofurano (100 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-bromo-N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)propionamida (120 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Enfriando con hielo, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para producir un sólido. El sólido se lavó con una mezcla de éter diisopropílico y acetato de etilo y se filtró, se secó para producir 2-amino-1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-3-carbonitrilo (110,1 g).
- p.f. 175-177ºC
- 3.
\;
(3) - A una suspensión de 2-amino-1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-3-carbonitrilo (100 g) en ácido acético (100 mL) se le añadió acético anhidruro (38,3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se concentró a presión reducida, y se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico para producir 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-2,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (56,6 g).
- p.f. 271-273ºC
- 4.
\;
(4) - A una suspensión de 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-2,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (10,0 g) en cloruro de fosforilo (25,7 mL) se le añadió N,N-dimetilanilina (2,6 mL) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para producir un sólido. El sólido se lavó con éter diisopropílico para proporcionar 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-2,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (8,0 g).
- p.f. 148-150ºC
- 5.
\;
(5) - Una suspensión de 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-2,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (7,5 g), isonipecotato de etilo (4,7 g), N,N-diisopropiletilamina (3,8 g) en etanol (35 mL) se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente para proporcionar un sólido. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con etanol frío para producir éster etílico de ácido 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidino-4-carboxílico (7,7 g).
- p.f. 159-161ºC
- 6.
\;
(6) - A una solución de borohidruro de litio (2,61 g) en tetrahidrofurano (60 mL) se le añadió una solución de éster etílico de ácido 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidino-4-carboxílico (6,0 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (60 mL) y metanol (3 mL) gota a gota a lo largo de 10 minutos enfriando con hielo. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió una solución acuosa de HCl 6 M (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se alcalinizó (pH = 9) con una solución acuosa de NaOH 6 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C_{2}00), eluyente: hexano/acetato de etilo = 1 : 1) para producir {1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (4,6 g).
- 7.
\;
(7) - A una suspensión de {1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (0,71 g) en agua (7 mL) se le añadió una solución acuosa de HCl concentrado (0,15 mL) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, se enfrió con un baño de hielo de nuevo, y se agitó durante 15 minutos en un baño refrigerante con hielo. El precipitado se recogió mediante filtración; se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (0,73 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
\;
(1) - A una solución de 2-amino-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-3-carbonitrilo (44,1 g), que se obtuvo mediante el mismo método que en el ejemplo 3, en tetrahidrofurano (220 mL) se le añadió isopropenil-metileter (46,2 g) y ácido p-toluenosulfónico (608 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (500 mL) y se enfrió en un baño de hielo-NaCl. Se añadió gota a gota una solución de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano (generada a partir de n-butil litio 2,64 M en hexano (127 mL), diisopropilamina (40,5 g) y tetrahidrofurano (300 mL)) a lo largo de 30 minutos, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se separó. La capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 1 : 1) para producir 4-amino-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (35,8 g) en forma amorfa.
- MS (ES, Pos.): 316 (M + 1)^{+}, 318 (M + 3)^{+}, 338 (M + Na)^{+}, 340 (M + Na + 2)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- 2.
\;
(2) - A una suspensión de borohidruro de litio (11,6 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se le añadió una solución de 4-amino-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (33,7 g) en tetrahidrofurano (100 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar con un baño refrigerante de hielo, se añadió lentamente una solución acuosa de HCl 6 M. La solución se alcalinizó (pH = 9) con una solución acuosa de NaOH 4 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 3 : 1) para producir 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamina (17,9 g) as un sólido.
- p.f. 190-192ºC
- 3.
\;
(3) - Enfriando con hielo, a una suspensión de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamina (17,9 g) en una mezcla de 1,4-dioxano (45 mL) y agua (45 mL) se le añadió gota a gota una mezcla de H_{2}SO_{4} concentrado (17,8 mL) y agua (90 mL) y después una solución de NaNO_{2} (6,2 g) en agua (62 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar en un baño refrigerante con hielo, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para producir un sólido. El sólido se lavó con una mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico (1 : 5) para producir 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ol (14,4 g).
- p.f. 260ºC (descomp.)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 4.
\;
(4) - A una mezcla de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ol (14,4 g) y trietilamina (9,7 g) en CHCl_{3} (100 mL) se le añadió anhidruro trifluorometanosulfónico (9,7 mL) en un baño refrigerante con hielo. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió agua y se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para producir éster 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico bruto (20,7 g).
- Una mezcla del éster 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ílico de ácido trifluorometanosulfónico bruto (20,5 g), isonipecotato de etilo (74,4 g) y N,N-diisopropiletilamina (12,2 g) se calentó a 150-170ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 5 : 1) para producir éster etílico de ácido 1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidino-4-carboxílico (16,6 g) en forma de un sólido de color amarillo descolorido.
- p.f. 140-142ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 5.
\;
(5) - A una suspensión de borohidruro de litio (4,11 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se le añadió una solución de éster etílico de ácido 1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidino-4-carboxílico (16,6 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (80 mL) y metanol (7,7 mL) en un baño refrigerante con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de enfriar con un baño refrigerante con hielo, se añadió agua y la mezcla se vertió lentamente en una solución acuosa de HCl 3M. La solución se alcalinizó (pH = 8) con una solución acuosa de NaOH 4 M para producir un sólido. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter dietílico. El sólido se recristalizó en una mezcla de etanol y acetato de etilo para producir {1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il}metanol (9,1 g).
- 6.
\;
(6) - Mediante el mismo método que en el ejemplo 1-(2), se obtuvo el compuesto del título (8,0 g) a partir de {1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il}metanol (9,1 g).
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
El
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3--d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(1,15 g) sintetizado de una manera similar a la del ejemplo 1 en
tetrahidrofurano (25 mL) se agitó, después se añadió NaH (60% en
parafina, 0,10 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar a 0ºC, se añadió cloroformiato de etilo (0,28 g)
en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano y se dejó que la mezcla
de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó. El
residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN = 95 : 5 después 90 : 10)
para producir el producto del título (366 mg).
La Tabla 3 enumera el compuesto obtenido en
Ejemplo 5 y los compuestos obtenidos mediante el procedimiento
similar al del Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno, el
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(1,15 g) sintetizado de una manera similar a la del ejemplo 1 en
tetrahidrofurano (25 mL) se agitó, después se añadió NaH (60% en
parafina, 0,10 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche,
proporcionando la mezcla (I). Se agitó ácido decanoico (0,45 g) en
tetrahidrofurano (25 mL), después se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (0,42 g) y la mezcla se
agitó durante la noche a temperatura ambiente, proporcionando la
mezcla (II). La mezcla (II) se añadió gota a gota a la mezcla (I) a
0 - 5ºC y se dejó que la mezcla de reacción
alcanzara la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN = 100 : 0, 95 : 5 después 90
: 10) para producir el producto del título (888 mg).
La Tabla 3 enumera el compuesto obtenido en
Ejemplo 6 y los compuestos obtenidos mediante el procedimiento
similar al del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(606 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió ácido
araquidónico (500 mg), 4-dimetilaminopiridina (33
mg) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (565 mg). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel
(C_{2}00), eluyente: hexano/acetato de etilo = 7 : 1) para
producir el compuesto del título (990 mg) en forma de un
aceite.
La Tabla 3 enumera el compuesto obtenido en el
Ejemplo 7 y los compuestos obtenidos mediante el procedimiento
similar al del Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
\;
(1) - Una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-L-triptófano (510 mg) y 1,1'-carbonildiimidazol (330 mg) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en tolueno (5 mL). Se añadieron sucesivamente {1-(7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (594 mg) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (40 \muL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de la evaporación del disolvente el residuo se extrajo con acetato de etilo y una solución diluida de NaHCO_{3}. Después del tratamiento usual el residuo del extracto se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95:5) para producir el producto del título 3-014 (578 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 2.
\;
(2) - A una solución de 3-014 (1,16 g) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se le añadió una solución 6M de HCl en isopropanol (2,7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (BDS RP18, tamaño de partícula 8 m, 200 g, columna con DI de 5 cm, eluyente: (gradiente de NH_{4}Ac 0,5%/CH_{3}CN : 9:1 (v/v))/CH_{3}CN 85/15 a 1/9). Después de la evaporación parcial de las fracciones acuosas se forma y se recupera un precipitado fino del Compuesto puro, produciendo el Compuesto 3-016 del título (139 mg). El producto filtrado acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y el extracto orgánico se lavó con amoníaco diluido. Después del tratamiento usual del extracto orgánico se recuperó algo más de producto 3-016 (304 mg).
\newpage
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(0,50 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,55 g) en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a 0ºC se le añadió gota a gota clorofosfato
de dietilo (0,38 g) y la reacción se calentó lentamente hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua
helada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Después del tratamiento
usual el residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de
vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 98 : 2) proporcionando el
producto 3-017
(0,31 g).
(0,31 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster difenoxifosfato de
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metilo
(1,8 g), que se produjo de una manera similar a la del ejemplo 9,
se disolvió en NaOH al 50% (1 mL) y dioxano (50 mL) y se agitó a
60ºC durante varias horas hasta que se completó la hidrólisis. La
solución se trató con agua (25 mL), se aciduló con HCl hasta pH = 2
y se extrajo cinco veces con CH_{2}Cl_{2} en porciones,
utilizando NaCl para mejorar la separación de fases. Después del
tratamiento usual el residuo se purificó sobre gel de sílice en un
filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1 a MeOH puro)
proporcionando el producto del título 3-018
(0,38 g).
(0,38 g).
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
*1: Núm. de Comp. = Número de compuesto, Núm. de
Ej. = Número de ejemplo, disolvente de cristalización; EtOAc =
acetato de etilo, EtOH = etanol, IPE = éter diisopropílico, THF =
tetrahidrofurano, IPA = alcohol isopropílico, ACE = acetona,
CH_{3}CN = acetonitrilo. Los datos analíticos de los compuestos no
cristalinos, los diastereoisómeros y los compuestos ópticamente
activos se describen más abajo, donde "#" significa "no de
acuerdo con la invención".
1-003: #
MS (ES, Pos.): 589 (M + 1)^{+}, 591 (M
+ 3)^{+}, 593 (M + 5)^{+}, 611 (M +
Na)^{+}, 613 (M + Na + 2)^{+}, 615 (M + Na +
4)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,84 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-005: #
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)^{+}, 459 (M
+ 3)^{+}, 479 (M + Na)^{+}, 481 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 9,47 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-011: #
MS (ES, Pos.): 393 (M + 1)^{+}, 415 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,16 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-012: #
MS (ES, Pos.): 379 (M + 1)^{+}, 401 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 3,8 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-013: #
MS (ES, Pos.): 523 (M + 1)^{+}, 525 (M
+ 3)^{+}, 527 (M + 5)^{+}, 545 (M +
Na)^{+}, 547(M + Na + 2)^{+}, 549 (M + Na
+ 4)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 3,14 y 3,27 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó
a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-014: #
MS (ES, Pos.): 539 (M + 1)^{+}, 541 (M
+ 3)^{+}, 543(M + 5)^{+}, 561 (M +
Na)^{+}, 563 (M + Na + 2)^{+}, 565 (M + Na +
4)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 3,57 y 3,69 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó
a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-015: #
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)^{+}, 577 (M
+ 3)^{+}, 579 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 4,05 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm,
Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil:
acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20),
el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido
acético.
1-016: #
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)^{+}, 459 (M
+ 3)^{+}, 479 (M + Na)^{+}, 481 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,60 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-017 (el enantiómero de
1-018): #
Tiempo de retención de la HPLC: 10,0 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano/IPA= 20:1, velocidad de flujo:
1,0 mL/min.)
1-018 (el enantiómero de
1-017): #
Tiempo de retención de la HPLC: 11,4 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano/IPA= 20:1, velocidad de flujo:
1,0 mL/min.)
1-019: #
MS (ES, Pos.): 443 (M + 1)^{+}, 466 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,27 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-020 (el enantiómero de
1-021): #
Tiempo de retención de la HPLC: 9,1 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA= 20:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
1-021 (el enantiómero de
1-020): #
Tiempo de retención de la HPLC: 11,0 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano/IPA= 20:1, velocidad de flujo:
1,0 mL/min.)
1-022:
MS (ES, Pos.): 439 (M + 1)^{+}, 461 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,27 y 4,56 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-023: #
MS (ES, Pos.): 425 (M + 1)^{+}, 447 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,16 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-024: #
MS (ES, Pos.): 497 (M + 1)^{+}, 499 (M
+ 3)^{+}, 519 (M + Na)^{+}, 521 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 3,72 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-025: #
MS (ES, Pos.): 483 (M + 1)^{+}, 485 (M
+ 3)^{+}, 505 (M + Na)^{+}, 507 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 3,66 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-026:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,20 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-027:
MS (ES, Pos.): 409 (M + 1)^{+}, 431 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 2,70 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-028:
MS (ES, Pos.): 419 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,45 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-029:
MS (ES, Pos.): 415 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,27 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
1-030: #
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)^{+}, 487 (M
+ 3)^{+}, 507 (M + Na)^{+}, 509 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 8,57 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-031: #
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)^{+}, 473 (M
+ 3)^{+}, 493 (M + Na)^{+}, 495 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 7,71 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-036: #
MS (ES, Pos.): 407 (M + 1)^{+}, 429 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,32 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-037: #
MS (ES, Pos.): 415 (M + Na)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 3,98 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-039: #
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)^{+}, 473 (M
+ 3)^{+}, 493 (M + Na)^{+}, 495(M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,91 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-040: #
MS (ES, Pos.): 479 (M + Na)^{+}, 481 (M
+ Na + 2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,46 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-041:
MS (ES, Pos.): 435 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,56 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-043:
MS (ES, Pos.): 429 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,47 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-044: #
MS (ES, Pos.): 499 (M + 1)^{+}, 501 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,66 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-045: #
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)^{+}, 487 (M
+ 3)^{+}, 507 (M + Na)^{+}, 509 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,89 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-056:
MS (ES, Pos.): 415 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 4,45 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
\global\parskip1.000000\baselineskip
1-057: #
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)^{+}, 487 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 7,54 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-063: #
MS (ES, Pos.): 571 (M + Na)^{+}, 573 (M
+ Na + 2)^{+}, 575 (M + Na + 4)^{+}; Tiempo de
retención de la HPLC: 5,20 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times
150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil:
acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20),
el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido
acético.
1-092:
MS (ES, Pos.): 449 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,24 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-094:
MS (ES, Pos.): 443 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,22 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-103:
MS (ES, Pos.): 589 (M + 1)^{+}, 591 (M
+ 3)^{+}, 593(M + 5), 611(M +
Na)^{+}, 613 (M +Na + 2)^{+}, 615 (M + Na +
4)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 5,01 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-104:
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)^{+}, 473 (M
+ 3)^{+}, 493 (M + Na)^{+}, 495 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,69 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-105:
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)^{+}, 459 (M
+ 3)^{+}, 479 (M + Na)^{+}, 481 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,01 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-106:
MS (ES, Pos.): 499 (M + 1)^{+}, 501 (M
+ 3)^{+}, 521 (M + Na)^{+}, 523 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 8,06 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-107:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)^{+}, 487 (M
+ 3)^{+}, 507 (M + Na)^{+}, 509 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 10,24 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó
a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-110:
MS (ES, Pos.): 501 (M + 1)^{+}, 503 (M
+ 3)^{+}, 523 (M + Na)^{+}, 525 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,61 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
\newpage
1-114:
MS (ES, Pos.): 613 (M + Na)^{+}, 615 (M
+ Na + 2)^{+}, 617(M + Na + 4)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 2,57 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-115:
Tiempo de retención de la HPLC: 10,6 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano/IPA= 20:1, velocidad de flujo:
1,0 mL/min.)
1-116:
MS (ES, Pos.): 451 (M + Na)^{+}, 453 (M
+ Na + 2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 11,5 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano/IPA= 20:1, velocidad de flujo:
1,0 mL/min.)
1-117:
Tiempo de retención de la HPLC: 9,3 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA= 20:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
1-118:
MS (ES, Pos.): 429 (M + 1)^{+}, 431 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 12,1 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA= 20:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
1-125:
MS (ES, Pos.): 388 (M + 1)^{+}, 410 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,20 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-126:
MS (ES, Pos.): 396 (M + Na)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 4,40 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-127 (a diastereoisómero de
1-128):
Valor Rf 0,55 (disolvente de desarrollo:
hexano/EtOAc= 1:1, Placa TLC de Gel de sílice 60 F _{254}
(Merck)); RMN H^{1} (300 MHz, CDCl3) \delta
1,64-1,82 (1 H, m), 1,83-2,03 (2 H,
m), 2,05-2,18 (1 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,46 (3 H,
m), 2,53 (3 H, s), 2,99-3,12 (1 H, m),
3,31-3,70 (3H, m), 3,90-4,02 (1 H,
m), 6,63 (1 H, s), 7,30 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 2,0
Hz); MS (ES, Pos.): 556 (M + Na)^{+}, 558 (M + Na + 2),
560 (M + Na + 4)^{+}
1-128 (a diastereoisómero de
1-127):
Valor Rf 0,48 (disolvente de desarrollo:
hexano/EtOAc= 1:1, Placa TLC de Gel de sílice 60 F _{254}
(Merck)); RMN H^{1} (300 MHz, CDCl3) \delta
1,62-1,81 (1 H, m), 1,89-2,03 (2 H,
m), 2,05-2,19 (1 H, m), 2,35 (3 H, s), 2,46 (3 H,
d, J = 1,2 Hz), 2,53 (3 H, s), 3,01-3,13 (1
H, m), 3,34-3,70 (3H, m), 3,91-4,02
(1 H, m), 6,63 (1 H, s), 7,30 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J
= 2,0 Hz); MS (ES, Pos.): 534 (M + 1)^{+}, 536 (M +
3)^{+}, 538 (M + 5)^{+}, 556 (M +
Na)^{+}, 558 (M + Na + 2), 560 (M + Na +
4)^{+}
1-129:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)^{+}, 572 (M
+ 3)^{+}, 574 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 4,46 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm,
Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil:
acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20),
el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido
acético.
1-130:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)^{+},
454(M + 3)^{+}, 474(M + Na)^{+},
476(M + Na + 2)^{+}; Tiempo de retención de la
HPLC: 5,36 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm,
Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil:
acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20),
el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido
acético.
1-131:
MS (ES, Pos.): 460 (M + Na)^{+}, 462 (M
+ Na + 2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,87 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-132:
MS (ES, Pos.): 456 (M + Na)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,12 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-133:
MS (ES, Pos.): 442 (M + Na)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 4,64 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-138:
MS (ES, Pos.): 500 (M + Na)^{+}, 502 (M
+ Na + 2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,05 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-140:
MS (ES, Pos.): 410 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,85 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-141:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)^{+}, 482 (M
+ 3)^{+}, 502 (M + Na)^{+}, 504 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 7,51 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-142:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)^{+}, 468 (M
+ 3)^{+}, 488 (M + Na)^{+}, 490 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 9,01 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-143:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)^{+}, 586 (M
+ 3)^{+}, 588 (M + 5)^{+}, 606 (M +
Na)^{+}, 608 (M + Na + 2)^{+}, 610 (M + Na +
4)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,48 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-144:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)^{+}, 468 (M
+ 3)^{+}, 488 (M + Na)^{+}, 490 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 5,92 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-146:
MS (ES, Pos.): 516 (M + Na)^{+}, 518 (M
+ Na + 2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 8,63 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-147:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)^{+}, 482 (M
+ 3)^{+}, 502 (M + Na)^{+}, 504 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 3,44 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-149:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)^{+}, 468 (M
+ 3)^{+}, 488 (M + Na)^{+}, 490 (M + Na +
2)^{+}
1-168:
MS (ES, Pos.): 444 (M + 1)^{+}, 466 (M
+ Na)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,11 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-171:
MS (ES, Pos.): 596 (M + 1)^{+}, 598 (M
+ 3)^{+}, 600 (M + 5)^{+}, 618 (M +
Na)^{+}, 620 (M + Na + 2)^{+}, 622 (M + Na +
4)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 5,87 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-174:
MS (ES, Pos.): 506 (M + 1)^{+}, 508 (M
+ 3)^{+}, 528 (M + Na)^{+}, 530 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 5,83 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-179:
MS (ES, Pos.): 474 (M + Na)^{+}, 476 (M
+ Na + 2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 5,74 min.
(Capcell Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de
flujo: 1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de
acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a
7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético.
1-194:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,08 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-209:
MS (ES, Pos.): 496 (M + 1)^{+}
1-210:
MS (ES, Pos.): 482 (M + 1)^{+}
1-222:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 7,13 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm
\times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Fase
móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80
: 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o
ácido acético.
1-238: #
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)^{+}, 577 (M
+ 3)^{+}, 579 (M + 5)^{+}
Tiempo de retención de la HPLC: 8,6 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA = 20:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
1-239: \alm{2}
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)^{+}, 577 (M
+ 3)^{+}, 579 (M + 5)^{+}
Tiempo de retención de la HPLC: 9,6 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA = 20:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
\newpage
1-240:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)^{+}, 572 (M
+ 3)^{+}, 574 (M + 5)^{+}
Tiempo de retención de la HPLC: 13,0 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano/IPA= 100:1, velocidad de flujo:
1,0 mL/min.)
1-241:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)^{+}, 572 (M
+ 3)^{+}, 574 (M + 5)^{+}
Tiempo de retención de la HPLC: 11,9 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano/IPA = 100:1, velocidad de flujo:
1,0 mL/min.)
1-267:
MS (ES, Pos.): 438 (M + 1)^{+}, 440 (M
+ 3)^{+}, 460 (M + Na)^{+}, 462 (M + Na +
2)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 4,43 min. (Capcell
Pak UG120, 4,6 mm \times 150 mm, Shiseido); Velocidad de flujo:
1,0 ml/min; Fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa de acetato de
amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del disolvente se ajustó a 7,4 con
amoníaco acuoso o ácido acético.
1-276 (el enantiómero de
1-278):
[\alpha]_{D}^{29} = +7,41 (c 1,00,
CH_{3}OH)
1-277 (el enantiómero de
1-279):
Tiempo de retención de la HPLC: 6,0 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA= 8:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
1-278 (el enantiómero de
1-276):
[\alpha]_{D}^{29} =
-5,90 (c 1,01, CH_{3}OH)
1-279 (el enantiómero de
1-277):
Tiempo de retención de la HPLC: 5,5 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA= 8:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
1-280:
[\alpha]_{D}^{29} =
-9,30 (c 0,41, CH_{3}OH)
1-281:
[\alpha]_{D}^{28} =
-11,2 (c 0,41, CH_{3}OH)
1-282:
[\alpha]_{D}^{28} =
-18,0 (c 0,41, CH_{3}OH)
1-283:
[\alpha]_{D}^{22} = -6,6
(c 0,40, CH_{3}OH)
1-284:
[\alpha]_{D}^{28} = -5,5
(c 0,40, CH_{3}OH)
1-302 (el enantiómero de
1-304):
Tiempo de retención de la HPLC: 8,4 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA= 8:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
1-303 (el enantiómero de
1-305):
Tiempo de retención de la HPLC: 9,2 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA= 8:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
\global\parskip0.950000\baselineskip
1-304 (el enantiómero de
1-302):
Tiempo de retención de la HPLC: 8,9 min. (CHIRAL
PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I. \times 25
cm, fase móvil: hexano/IPA= 8:1, velocidad de flujo: 1,0
mL/min.)
1-305 (el enantiómero de
1-303):
Tiempo de retención de la HPLC: 10,6 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano/IPA= 8:1, velocidad de flujo:
1,0 mL/min.)
1-306 (el enantiómero de
1-308):
[\alpha]_{D}^{28} = +5,38 (c 0,81,
CH_{3}OH)
1-307 (el enantiómero de
1-309):
Tiempo de retención de la HPLC: 16,6 min.
(CHIRAL PAKAD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), (0,46 cm D.I.
\times 25 cm) \times 2, fase móvil: hexano/IPA = 8:1, velocidad
de flujo: 1,0 mL/min.)
1-308 (el enantiómero de
1-306):
[\alpha]_{D}^{29} =
-7,69 (c 0,80, CH_{3}OH)
1-309 (el enantiómero de
1-307):
Tiempo de retención de la HPLC: 17,4 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), (0,46 cm D.I.
\times 25 cm) \times 2, fase móvil: hexano/IPA = 8:1, velocidad
de flujo: 1,0 mL/min.)
1-316:
MS (ES, Pos.): 451 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,26 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
1-325:
MS (ES, Pos.): 449 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,78 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
1-338:
MS (ES, Pos.): 360 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,19 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
1-339:
MS (ES, Pos.): 424 (M + 1)^{+}, 426 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 5,93 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
*2: Sal HCl
*3: Una mezcla de diastereómeros
*4: Compuesto ópticamente activo
*5: Cristalizado al reposar a partir del
compuesto
\global\parskip1.000000\baselineskip
purificado (cromatografía en columna de gel de
sílice) y secado.
*1: Núm. de Comp. = Número de compuesto, Núm. de
Ej. = Número de ejemplo, disolvente de cristalización; ACE =
acetona, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et_{2}O = éter
dietílico, IPA= alcohol isopropílico, IPE = éter diisopropílico,
MeOH = metanol, CH3CN = acetonitrilo.
Los datos analíticos de los compuestos no
cristalinos se describen más abajo.
2-001:
MS (ES, Pos.): 418 (M + 1)^{+}, 420 (M
+ 3)^{+}, 422 (M + 5)^{+}
2-002:
MS (ES, Pos.): 432 (M + 1)^{+}, 434 (M
+ 3)^{+}, 436 (M + 5)^{+}
2-012:
MS (ES, Pos.): 427 (M + 1)^{+}
2-034:
MS (ES, Pos.): 534 (M + 1)^{+}, 536 (M
+ 3)^{+}, 538 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,55 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-041:
MS (ES, Pos.): 540 (M + 1)^{+},
542(M + 3)^{+}, 544 (M + 5)^{+}; Tiempo de
retención de la HPLC: 6,60 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-045:
MS (ES, Pos.): 456 (M + 1)^{+}, 458 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,72 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
2-046:
MS (ES, Pos.): 424 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,61 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-048:
MS (ES, Pos.): 482 (M + 1)^{+}, 484 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 5,67 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
2-049:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)^{+}, 586 (M
+ 3)^{+}, 588 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,73 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
\newpage
2-050:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)^{+}, 572 (M
+ 3)^{+}, 574 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,90 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-052:
MS (ES, Pos.): 562 (M + 1)^{+}, 564 (M
+ 3)^{+}, 562 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,81 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-053:
MS (ES, Pos.): 548 (M + 1)^{+}, 550 (M
+ 3)^{+}, 552 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,72 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-054:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)^{+}, 600 (M
+ 3)^{+}, 602 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,47 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-056:
MS (ES, Pos.): 510 (M + 1)^{+}, 512 (M
+ 3)^{+}, 514 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,42 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-057:
MS (ES, Pos.): 496 (M +1)^{+}, 498 (M +
3)^{+}, 500 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de la
HPLC: 6,55 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-058:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)^{+}, 468 (M
+ 3)^{+}, 470 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,82 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95%
+acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-059:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)^{+}, 454 (M
+ 3)^{+}, 456 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,23 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-060:
MS (ES, Pos.): 554 (M + 1)^{+}, 556 (M
+ 3)^{+}, 558 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,43 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-062:
MS (ES, Pos.): 422 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,29 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 m, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-063:
MS (ES, Pos.): 408 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,94 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-064:
MS (ES, Pos.): 470 (M + 1)^{+}, 472 (M
+ 3)^{+}, Tiempo de retención de la HPLC: 6,92 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
2-065:
MS (ES, Pos.): 438 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,40 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-066:
MS (ES, Pos.): 506 (M + 1)^{+}, 508 (M
+ 3)^{+}, 510 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,31 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-068:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)^{+}, 600 (M
+ 3)^{+}, 602 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 7,11 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-069:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)^{+}, 586 (M
+ 3)^{+}, 588 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 7,11 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-072:
MS (ES, Pos.): 562 (M + 1)^{+}, 564 (M
+ 3)^{+}, 566 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,63 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-073:
MS (ES, Pos.): 612 (M + 1)^{+}, 614 (M
+ 3)^{+}, 616 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,61 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-077:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)^{+}, 482 (M
+ 3)^{+}, 484 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,54 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-078:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)^{+},
468(M + 3)^{+}, 470 (M + 5)^{+}; Tiempo de
retención de la HPLC: 5,95 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-079:
MS (ES, Pos.): 568 (M + 1)^{+}, 570 (M
+ 3)^{+}, 572 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,97 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-081:
MS (ES, Pos.): 436 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,49 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-083:
MS (ES, Pos.): 484 (M + 1)^{+},
486(M + 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 7,09
min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100
mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles
(fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%;
fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar
condiciones de gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5
min., a 100% de B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar
con 100% de A durante 1,5 min)
2-084:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,55 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-087:
MS (ES, Pos.): 612 (M + 1)^{+}, 614 (M
+ 3)^{+}, 616 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 7,24 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-088:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)^{+}, 600 (M
+ 3)^{+}, 602 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 7,21 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-094:
MS (ES, Pos.): 529 (M + 1)^{+}, 531 (M
+ 3)^{+}, 533 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,40 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-097:
MS (ES, Pos.): 491 (M + 1)^{+}, 493 (M
+ 3)^{+}, 495 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,78 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-099:
MS (ES, Pos.): 447 (M + 1)^{+}, 449 (M
+ 3)^{+}, 451 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,73 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-100:
MS (ES, Pos.): 433 (M + 1)^{+}, 435 (M
+ 3)^{+}, 437 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 5,70 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-101:
MS (ES, Pos.): 535 (M + 1)^{+}, 537 (M
+ 3)^{+}, 539 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,72 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-102:
MS (ES, Pos.): 521 (M + 1)^{+}, 523 (M
+ 3)^{+}, 525 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,27 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-103:
MS (ES, Pos.): 403 (M + 1); Tiempo de retención
de la HPLC: 6,24 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5
\mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon
tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B durante
1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-104:
MS (ES, Pos.): 389 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,89 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-105:
MS (ES, Pos.): 451 (M + 1)^{+},
453(M + 3)^{+}, Tiempo de retención de la HPLC: 6,87
min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100
mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles
(fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%;
fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar
condiciones de gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5
min., a 100% de B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar
con 100% de A durante 1,5 min)
2-106:
MS (ES, Pos.): 419 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,33 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-107:
MS (ES, Pos.): 487 (M + 1)^{+}, 489 (M
+ 3)^{+}, 491 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,20 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-108:
MS (ES, Pos.): 477 (M + 1)^{+}, 479 (M
+ 3)^{+}, 481 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,21 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-109:
MS (ES, Pos.): 579 (M + 1)^{+}, 581 (M
+ 3)^{+}, 583 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 7,00 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-110:
MS (ES, Pos.): 565 (M + 1)^{+}, 567 (M
+ 3)^{+}, 569 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 7,00 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-111:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)^{+}, 423 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,84 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
2-112:
MS (ES, Pos.): 557 (M + 1)^{+}, 559 (M
+ 3)^{+}, 561 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,54 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-113:
MS (ES, Pos.): 543 (M + 1)^{+}, 545 (M
+ 3)^{+}, 547 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,69 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-114:
MS (ES, Pos.): 593 (M + 1)^{+}, 595 (M
+ 3)^{+}, 597 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,84 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-116:
MS (ES, Pos.): 505 (M + 1)^{+}, 507 (M
+ 3)^{+}, 509 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,37 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-117:
MS (ES, Pos.): 491 (M + 1)^{+}, 493 (M
+ 3)^{+}, 495 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,52 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-118:
MS (ES, Pos.): 461 (M + 1)^{+}, 463 (M
+ 3)^{+}, 465 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,34 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-119:
MS (ES, Pos.): 447 (M + 1)^{+}, 449 (M
+ 3)^{+}, 451 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 5,79 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-120:
MS (ES, Pos.): 549 (M + 1)^{+}, 551 (M
+ 3)^{+}, 553 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,77 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-121:
MS (ES, Pos.): 535 (M + 1)^{+}, 537 (M
+ 3)^{+}, 539 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 5,83 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-122:
MS (ES, Pos.): 417 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,49 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-123:
MS (ES, Pos.): 403 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 5,96 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-124:
MS (ES, Pos.): 465 (M + 1)^{+},
467(M + 3)^{+}, Tiempo de retención de la HPLC: 6,87
min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100
mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles
(fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%;
fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar
condiciones de gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5
min., a 100% de B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar
con 100% de A durante 1,5 min)
2-125:
MS (ES, Pos.): 433 (M + 1)^{+}; Tiempo
de retención de la HPLC: 6,38 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford,
MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM
al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil
C: metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a
50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-126:
MS (ES, Pos.): 501 (M + 1)^{+}, 503 (M
+ 3)^{+}, 505 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,26 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
2-128:
MS (ES, Pos.): 579 (M + 1)^{+}, 581 (M
+ 3)^{+}, 583 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,10 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
*2: Sal HCl
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
*1: Núm. de Comp. = Número de compuesto, Núm. de
Ej. = Número de ejemplo, disolvente de cristalización; IPE = éter
diisopropílico
Los datos analíticos de los compuestos no
cristalinos se describen más abajo.
3-002:
MS (ES, Pos.): 514 (M + 1)^{+}, 516 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,77 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
3-005:
MS (ES, Pos.): 547 (M + 1)^{+}, 549 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 7,06 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
3-007:
MS (ES, Pos.): 514 (M + 1)^{+}, 516 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 7,01 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
3-008:
MS (ES, Pos.): 577 (M + 1)^{+}, 579 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 10,89 min.
(Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm);
Velocidad de flujo 1,2 ml/min. Se emplearon tres fases móviles
(fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%;
fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar
condiciones de gradiente de 30% de A, 50% de B y 20% de C a 50% de B
y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B durante 1
min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
3-009:
MS (ES, Pos.): 597 (M + 1)^{+}, 599 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 13,94 min.
(Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm);
Velocidad de flujo 1,2 ml/min. Se emplearon tres fases móviles
(fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%;
fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar
condiciones de gradiente de 30% de A, 50% de B y 20% de C a 50% de B
y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B durante 1
min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
3-010:
MS Sin espectro (descomposición en
LC-MS); RMN H^{1} (360 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 0,83 (3 H, t, J = 6,4
Hz), 1,24 (12 H, s ancho), 1,52 (4 H, m), 1,79 (9 H, m), 1,93 (3 H,
s), 2,29 (3 H, s), 2,32 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,39 (3 H, s),
2,68 (2 H, t, J = 11,3 Hz), 3,46 (2 H, d, J = 11,7
Hz,), 4,00 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 6,45 (1 H, s), 7,47 (2 H,
s)
3-011:
MS (ES, Pos.): 596 (M + 1)^{+}, 598 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,45 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
3-013:
MS (ES, Pos.): 617 (M + 1)^{+}, 619 (M
+ 3)^{+}, 621 (M + 5)^{+}; Tiempo de retención de
la HPLC: 6,65 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum,
4,6 x 100 mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres
fases móviles (fase móvil acetato de amonio 25 mM al 95% +
acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para preparar condiciones de gradiente de 100% de A a 50%
de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de B en 1 min, 100% de B
durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 min)
\newpage
3-015:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)^{+},
572(M + 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 7,05
min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100
mm); Velocidad de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles
(fase móvil A acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%;
fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar
condiciones de gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5
min., a 100% de B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar
con 100% de A durante 1,5 min)
3-016:
MS (ES, Pos.): 629 (M + 1)^{+}, 631 (M
+ 3)^{+}; Tiempo de retención de la HPLC: 6,86 min. (Xterra
MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm); Velocidad
de flujo 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A
acetato de amonio 25 mM al 95% + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para preparar condiciones de
gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6,5 min., a 100% de
B en 1 min, 100% de B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A
durante 1,5 min)
3-019:
MS (ES, Pos.): 705 (M + 1)^{+}, 707 (M
+ 3)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
0,89 (3 H, t, J = 6,7 Hz), 1,17-1,40 (14 H,
m), 1,42-1,72 (4 H, m), 1,81-1,93 (3
H, m), 1,92 (6 H, s), 2,00-2,07 (4H, m), 2,34 (2 H,
t, J = 7,5 Hz), 2,44 (3 H, d, J = 1,1 Hz), 2,51 (3 H,
s), 2,74-2,81 (2 H, m), 2,90-3,04
(2 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 6,4 Hz,),
4,10-4,19 (2 H, m), 5,28-5,42 (4 H,
m), 6,57 (1 H, m), 7,30 (2 H, s)
3-020:
MS (ES, Pos.): 729 (M + 1)^{+}, 731 (M
+ 3)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
0,89 (3 H, t, J = 6,7 Hz), 1,20-1,40 (6 H,
m), 1,41-1,53 (2 H, m), 1,65-1,80 (2
H, m), 1,81-2,00 (3 H, m), 1,92 (6 H, s),
2,02-2,19 (4H, m), 2,36 (2 H, t, J = 7,5 Hz),
2,44 (3 H, d, J = 1,0 Hz), 2,51 (3 H, s),
2,77-2,90 (6 H, m), 2,92-3,05 (2 H,
m), 4,03 (2 H, d, J = 6,4 Hz,), 4,05-4,19 (2
H, m), 5,28-5,47 (8 H, m), 6,57 (1 H, m), 7,30 (2
H, s)
3-021:
MS (ES, Pos.): 753 (M + 1)^{+}, 754 (M
+ 3)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,15-1,40 (1 H,
m), 1,45-1,55 (2 H, m), 1,84-2,00 (3
H, m), 1,92 (6 H, s), 2,04-2,11 (2H, m),
2,38-2,44 (4 H, m), 2,43 (3 H, d, J = 1,2
Hz), 2,50 (3 H, s), 2,77-2,90 (10 H, m),
2,94-3,02 (2 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 6,7
Hz,), 4,09-4,16 (2 H, m), 5,27-5,46
(12 H, m), 6,57 (1 H, m), 7,30 (2 H, s)
3-022:
MS (ES, Pos.): 727 (M + 1)^{+}, 729 (M
+ 3)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,15-1,40 (1 H,
m), 1,45-1,55 (2 H, m), 1,65-1,80 (2
H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 1,92 (6 H, s),
2,03-2,17 (4 H, m), 2,36 (2 H, t, J = 7,3
Hz), 2,43 (3 H, d, J = 1,2 Hz), 2,50 (3 H, s),
2,77-2,91 (8 H, m), 2,94-3,02 (2 H,
m), 4,04 (2 H, d, J = 6,7 Hz,), 4,09-4,16 (2
H, m), 5,28-5,44 (10 H, m), 6,57 (1 H, m), 7,30 (2
H, s)
*2: Compuesto ópticamente activo
*3: 1 Sal Na
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron membranas de amígdala de mono como
preparación de receptor.
Se utilizó CRF-I^{125} como
ligando marcado con I^{125}.
Se llevó a cabo la reacción de unión utilizando
el ligando marcado con I^{125} mediante el siguiente método
descrito en The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987).
\vskip1.000000\baselineskip
Se homogeneizó la amígdala de mono en tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7,0) que contenía MgCl_{2} 10
mM, EDTA 2 mM y se centrifugó a 48.000 x g durante 20 min, y el
precipitado se lavó una vez con tampón Tris-HCl. El
precipitado lavado se suspendió en tampón Tris-HCl
50 mM (pH 7,0) que contenía MgCl_{2} 10 mM, EDTA 2 mM, albúmina de
suero bovino al 0,1% y 100 unidades de calicreína/ml de aprotinina,
para obtener una preparación de membrana.
\newpage
La preparación de membrana (0,3 mg proteína/ml),
CRF-I^{125} (0,2 nM) y un fármaco de ensayo se
hicieron reaccionar a 25ºC durante 2 horas. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se filtró mediante succión a través
de un filtro de vidrio (GF/C) tratado con polietilenimina al 0,3%,
y el filtro de vidrio se lavó tres veces con solución salina
tamponada con fosfato que contenía Triton X-100 al
0,01%. Después del lavado, se midió la radiactividad del papel de
filtro en un contador gamma.
La cantidad de CRF-I^{125}
unido cuando se llevó a cabo la reacción en presencia de CRF 1
\muM se consideró el grado de unión no específica de
CRF-I^{125}, y la diferencia entre el grado total
de unión de CRF-I^{125} y el grado de unión de
CRF-I^{125} no específica se consideró el grado
unión de CRF-I^{125} específica. Se obtuvo una
curva de inhibición haciendo reaccionar una concentración definida
(0,2 nM) de CRF-I^{125} con diferentes
concentraciones de cada fármaco de ensayo en las condiciones
descritas antes. La concentración de fármaco de ensayo a la que se
inhibe la unión de CRF-I^{125} en 50% (CI_{50})
se determinó a partir de la curva de inhibición.
Como resultado, se encontró que los compuestos
1-003, 1-004, 1-005,
1-007, 1-008, 1-009,
1-010, 1-013, 1-014,
1-016, 1-018,
1-019, 1-021,
1-032#, 1-038#,
1-039#, 1-040#,
1-046#, 1-050#,
1-051#, 1-052#,
1-053#, 1-054#,
1-056#, 1-057#,
1-058#, 1-059#,
1-060#, 1-061#,
1-062#, 1-063#,
1-064#, 1-067#,
1-068#, 1-072#,
1-073#, 1-074#,
1-077#, 1-078#,
1-087#, 1-088#,
1-089#, 1-090#,
1-091#, 1-097#,
1-098#, 1-099#,
1-103, 1-104, 1-105,
1-112, 1-117,
1-118, 1-120, 1-121,
1-122, 1-123, 1-125,
1-126, 1-127, 1-128,
1-129, 1-130, 1-131,
1-132, 1-133, 1-135,
1-141, 1-142,
1-143, 1-144, 1-145,
1-148, 1-149, 1-150,
1-151, 1-152, 1-153,
1-154, 1-155, 1-156,
1-157, 1-158,
1-159, 1-160, 1-161,
1-162, 1-163, 1-164,
1-165, 1-166, 1-167,
1-172, 1-173, 1-176,
1-177, 1-178, 1-179,
1-181, 1-183#,
1-184#, 1-188#,
1-195#, 1-208#,
1-213, 1-235, 1-236,
1-237, 1-243#,
1-245#, 1-251#,
1-257, 1-262,
1-264, 1-278, 1-280,
1-283, 1-284, 1-285,
1-286, 1-287, 1-288,
1-302, 1-304, 1-306,
1-308, 1-319, 1-320,
1-332, 1-333,
1-336, 1-337, 2-002,
2-003, 2-004, 2-005,
2-006, 2-007, 2-008,
2-009, 2-010, 2-011,
2-012, 2-013, 2-014,
2-015, 2-016,
2-017, 2-018, 2-019,
2-020, 2-021, 2-022,
2-023, 2-024, 2-025,
2-026, 2-027, 2-028,
2-029, 2-030,
2-031, 2-032, 2-033,
2-034, 2-035, 2-036,
2-037, 2-038, 2-039,
2-040, 2-041, 2-042,
2-043, 2-044, 2-045,
2-046, 2-047,
2-048, 2-049, 2-050,
2-052, 2-053, 2-054,
2-055, 2-056, 2-057,
2-058, 2-059, 2-060,
2-061, 2-062, 2-063,
2-064, 2-065,
2-066, 2-068, 2-069,
2-070, 2-071, 2-072,
2-073, 2-074, 2-075,
2-076, 2-077, 2-078,
2-079, 2-080,
2-081, 2-082, 2-084,
2-087, 2-088, 2-089,
2-090, 2-091, 2-092,
2-093, 2-094, 2-095,
2-096, 2-097, 2-098,
2-099, 2-100,
2-101, 2-102, 2-103,
2-104, 2-105, 2-106,
2-107, 2-108, 2-109,
2-110, 2-111, 2-112,
2-113, 2-114, 2-115,
2-116, 2-117,
2-118, 2-119, 2-120,
2-121, 2-122, 2-123,
2-124, 2-125, 2-126,
2-127, 2-128, 3-001,
3-004, 3-006,
3-007, 3-008, 3-009,
3-015 y 3-018 pueden ser ilustrados
como compuestos típicos que tienen un valor de CI_{50} de 50 nM o
menor (# significa "no de acuerdo con la invención").
De acuerdo con la presente invención, se han
proporcionado los compuestos que tienen una alta afinidad por los
receptores de CRF. Estos compuestos son eficaces contra enfermedades
en las que se considera que está implicado el CRF, tales como la
depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos de la ingesta, la
hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de
fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral,
el edema cerebral, las heridas externas cefálicas, la inflamación,
las enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el
síndrome del intestino irritable, los trastornos del sueño, la
epilepsia, las dermatitis, la esquizofrenia, etc.
Claims (48)
1. Un derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico representado
por la siguiente fórmula [I]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde el grupo amino cíclico está
representado por la siguiente fórmula
[II]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C_{1}-C_{5} o alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquileno C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{a}-X, R^{4} y R^{5} independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica;
- \quad
- X es ciano, hidroxi o -OR^{9};
- \quad
- Y es N o CR^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- n es 0 o 1;
- \quad
- con la condición de que cuando X es hidroxi o OR^{9}, y n es 0, m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, ciano, cianoalquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi o -N(R^{11})R^{12};
- \quad
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi, -N(R^{11a})R^{12a}, -CO_{2}R^{13}, ciano, nitro, alquil(C_{1}-C_{5})tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{9} es acilo C_{1}-C_{2}4, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo, arilalquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo, -CO-O-CHR^{14}-O-CO-R^{15}, -P(=O)(OR^{14a})OR^{15a}, -CO-(CH_{2})_{p}-(CHR^{16})_{q}-NR^{17}R^{18}, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con alcoxi C_{1}-C_{5}, y acilo C_{1}-C_{2}4 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o-CO_{2}R^{19};
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{19a}, -C(=O)R^{19a}, -CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a}, -NR^{11b}CO_{2}R^{19a}, -S(O)_{r}NR^{11b}R^{12b}, hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R^{20})R^{21};
- \quad
- con la condición de que cuando X es hidroxi, Y es N, y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que se seleccionan entre halógeno y trifluorometilo;
- \quad
- con la condición de que los compuestos en los que X es hidroxi; Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; están excluidos;
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11a} y R^{12a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11b} y R^{12b} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo C_{1}-C_{5} o fenilo;
- \quad
- R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o arilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{14a} y R^{15a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o arilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, arilo, heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{5}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, hidroxicarbonilalquilo C_{1}-C_{5}, hidroxifenilalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, aminoalquilo C_{1}-C_{5}, guanidinoalquilo C_{1}-C_{5}, mercaptoalquilo C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tioalquilo C_{1}-C_{5} o aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo o arilalquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo; o
- \quad
- R^{16} y R^{17} se toman juntos para formar -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- p es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- q es 0 o 1;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{19a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- r es 1 o 2;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}), uno de sus isómeros individuales, sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas o uno de sus N-oxidos, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
2. El derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con
la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la
siguiente fórmula [III]:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(donde el grupo amino cíclico está
representado por la siguiente fórmula
[IV]:
- \quad
- en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C_{1}-C_{5} o alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquileno C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-CN, R^{4} y R^{5} independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica;
- \quad
- Y es N o CR^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})-C_{1-5}a1kilo o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, ciano, C_{1-5}allcilo, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- n es 0 o 1;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, ciano, cianoalquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi o -N(R^{11})R^{12};
- \quad
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi, -N(R^{11a})R^{12a}, -CO_{2}R^{13}, ciano, nitro, alquil(C_{1}-C_{5})tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o-CO_{2}R^{19};
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{19a}, -C(=O)R^{19a}, -CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a}, -NR^{11b}COZR^{19a}, -S(O), -NR^{11b}R^{11b}, hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R^{20})R^{21};
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11a} y R^{12a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11b} y R^{12b} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo C_{1}-C_{5} o fenilo;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{19a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- r es 1 o 2;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}), uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
3. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2
representado por la fórmula [III], donde Y es N; el grupo amino
cíclico, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y Ar se definen como en la reivindicación
2; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de isómeros
racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
4. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2
representado por la fórmula [III], donde Y es N; n es 0; R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; el grupo amino cíclico,
m, R^{6}, R^{7}, R^{8} y Ar se definen como en la
reivindicación 2; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de
isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
5. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2
representado por la fórmula [III], donde Y es N; el grupo amino
cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un
entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o piridilo
cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes,
que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste
en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
6. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2
representado por la fórmula [III], donde Y es N; el grupo amino
cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es 0 o 1; n
es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es
metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son
independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo
está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
7. El derivado de pirrolopiridina sustituido con
el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2
representado por la fórmula [III], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10} y Ar se definen como en la
reivindicación 2; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de
isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
8. El derivado de pirrolopiridina sustituido con
el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2
representado por la fórmula [III], donde Y es CR^{10}; n es 0;
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{10} es
hidrógeno o halógeno; el grupo amino cíclico, m, R^{6}, R^{7},
R^{8} y Ar se definen como en la reivindicación 2; uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
9. El derivado de pirrolopiridina sustituido con
el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2
representado por la fórmula [III], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es
un entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{5}; R^{10} es hidrógeno o
halógeno; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está
sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
10. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2
representado por la fórmula [III], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es 0 o
1; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y
son independientemente hidrógeno o metilo; R^{10} es hidrógeno; Ar
es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes,
que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste
en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; uno de sus isómeros
individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o
sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
11. El derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con
la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la
siguiente fórmula [V]:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(donde el grupo amino cíclico está
representado por la siguiente fórmula
[VI]:
- \quad
- en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C_{1}-C_{5} o alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquileno C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH, R^{4} y R^{5} independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica;
- \quad
- Y es N o CR^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- n es 0 o 1;
- \quad
- con la condición de que cuando n es 0, m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, ciano, cianoalquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi o -N(R^{11})R^{12};
- \quad
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi, -N(R^{11a})R^{12a}, -CO_{2}R^{13}, ciano, nitro, alquil(C_{1}-C_{5})tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o-CO_{2}R^{19};
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{19a}, -C(=O)R^{19a}, -CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a}, -NR^{11b}CO_{2}R^{19a}, -S(O)_{r}NR^{11b}R^{12b}, hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R^{20})R^{21};
- \quad
- con la condición de que cuando Y es N, y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que se seleccionan entre halógeno y trifluorometilo;
- \quad
- con la condición de que los compuestos en los que Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; están excluidos;
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11a} y R^{12a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11b} y R^{12b} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo C_{1}-C_{5} o fenilo;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{19a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- r es 1 o 2;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}), uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
12. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es N; el grupo amino
cíclico, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y Ar se definen como en la reivindicación
11; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de isómeros
racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
13. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es N; m es un entero
seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; el grupo amino cíclico, R^{6},
R^{7}, R^{8} y Ar se definen como en la reivindicación 11; sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
14. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es N; el grupo amino
cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un
entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o piridilo
cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes,
que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste
en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); con la
condición de que cuando el grupo amino cíclico es un anillo de 5
miembros, Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está
sustituido con al menos uno de los sustituyentes que se seleccionan
entre halógeno y trifluorometilo; sus isómeros individuales o sus
mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e
hidratos farmacéuticamente aceptables.
15. Los derivados de pirrolopirimidina
sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la
reivindicación 11 representados por la fórmula [V], donde Y es N; m
es 1; n es 0; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} o
hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno; el grupo amino cíclico, R^{6}, R^{7},
R^{8} y Ar se definen como en la reivindicación 11; uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
16. Los derivados de pirrolopirimidina
sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la
reivindicación 11 representados por la fórmula [V], donde Y es N; m
es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada
de 4 a 7 miembros; R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo
o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son
iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
17. Los derivados de pirrolopirimidina
sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la
reivindicación 11 representados por la fórmula [V], donde Y es N; m
es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada
de 6 miembros; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} o
hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo;
Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del
grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; uno de sus isómeros
individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o
sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
18. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es N; m es un entero
seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2} y
R^{5} son hidrógeno; R^{4} es ciano; el grupo amino cíclico,
R^{6}, R^{7}, R^{8} y Ar se definen como en la reivindicación
11, donde un grupo representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de
isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
19. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es N; el grupo amino
cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un
entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2} y
R^{5} son hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{6} es metilo; R^{7}
y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o
piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo
que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}), donde un
grupo representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de
isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
20. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es N; el grupo amino
cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero
seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{r}, R^{2} y R^{5} son
hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8}
son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o
metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del
grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, donde un grupo
representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(OiR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica; sus isómeros individuales, o sus mezclas de isómeros
racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
21. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10} y Ar se definen como en la
reivindicación 11; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas
de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
22. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; m es un
entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{10} es hidrógeno o halógeno;
el grupo amino cíclico, R^{6}, R^{7}, R^{8} y Ar se definen
como en la reivindicación 11; uno de sus isómeros individuales o
sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e
hidratos farmacéuticamente aceptables.
23. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es
un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{5}; R^{10} es hidrógeno o
halógeno; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está
sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
24. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un
entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno
o metilo; R^{10} es hidrógeno; Ar es fenilo cuyo fenilo está
sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; uno de sus isómeros
individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o
sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
25. Los derivados de pirrolopiridina sustituidos
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representados por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; m es 1; n es
0; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} o
hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno; R^{10} es hidrógeno o halógeno; el grupo
amino cíclico, R^{6}, R^{7}, R^{8} y Ar se definen como en la
reivindicación 11; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas
de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
26. Los derivados de pirrolopiridina sustituidos
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representados por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; m es 1; n es
0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7
miembros; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} o
hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; R^{10} es hidrógeno o halógeno;
Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con
dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes,
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi
y-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20}
y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
27. Los derivados de pirrolopiridina sustituidos
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representados por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; m es 1; n es
0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6
miembros; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} o
hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; R^{2}, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y R^{8} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo;
R^{10} es hidrógeno; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con
dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes,
seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; uno de sus
isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no
racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
28. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; m es un
entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2}
y R^{5} son hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{10} es hidrógeno o
halógeno; el grupo amino cíclico, R^{6}, R^{7}, R^{8} y Ar se
definen como en la reivindicación 11, donde un grupo representado
por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de
isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
29. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es
un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2} y
R^{5} son hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{6} es metilo; R^{7}
y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; R^{10} es
hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o
piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son
iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}), donde un
grupo representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de
isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
30. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11
representado por la fórmula [V], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un
entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2} y
R^{5} son hidrógeno; R^{4} es ciano; R^{6} es metilo; R^{7}
y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o metilo; R^{10} es hidrógeno; Ar es fenilo cuyo fenilo
está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, donde un grupo
representado por
-(CR^{1}R^{2})_{m}-(CHR^{3})_{n}-OH
y R^{4} están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la
amina cíclica; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de
isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
31. El derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con
la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la
siguiente fórmula [VII]:
(donde el grupo amino cíclico está
representado por la siguiente fórmula
[VIII]:
- \quad
- en la que el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros unida mediante puente de alquileno C_{1}-C_{5} o -alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquileno C_{1}-C_{4} entre dos átomos de carbono diferentes cualesquiera de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por -(CR^{1}R^{2})_{m}-CHR^{3})_{n}-OR^{9}_{:} R^{4} y R^{5} independientemente en el mismo o diferentes átomos de carbono de la amina cíclica;
- \quad
- Y es N o CR^{10};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- n es 0 o 1;
- \quad
- con la condición de que cuando n es 0, m es un entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, ciano, cianoalquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi o -N(R^{11})R^{12};
- \quad
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi, -N(R^{11a})R^{12a}, -CO_{2}R^{13}, ciano, nitro, alquil(C_{1}-C_{5})tio, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{9} es acilo C_{1}-C_{2}4, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo arilalquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo, -CO-O-CHR^{14}-O-CO-R^{15}, P(=O)(OR^{14a})OR^{15a}, -CO-(CH_{2})_{p}-(CHR^{16})_{q}-NR^{17}R^{18}, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con alcoxi C_{1}-C_{5}, y acilo C_{1}-C_{2}4 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno, ciano o-CO_{2}R^{19};
- \quad
- Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, alquil(C_{1}-C_{5})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{19a}, -C(=O)R^{19a}, -CONR^{11b}R^{12b}, -OC(=O)R^{19a}, -NR^{11b}CO_{2}R^{19a}, -S(O)_{r}NR^{11b}R^{12b}, hidroxialquil(C_{2}-C_{5})aminoalcoxi C_{2}-C_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi y -N(R^{20})R^{21};
- \quad
- R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11a} y R^{12a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{11b} y R^{12b} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxialquilo C_{1}-C_{5} o fenilo;
- \quad
- R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o arilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{14a} y R^{15a} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o arilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, arilo, heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{5}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, hidroxicarbonilalquilo C_{1}-C_{5}, hidroxifenilalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi(C_{1}-C_{5})alquilo C_{1}-C_{5}, aminoalquilo C_{1}-C_{5}, guanidinoalquilo C_{1}-C_{5}, mercaptoalquilo C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tioalquilo C_{1}-C_{5} o aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo y arilalquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo, o
- \quad
- R^{16} y R^{17} se toman juntos para formar -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
- \quad
- p es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- q es 0 o 1;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- R^{19a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- r es 1 o 2;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}), uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
32. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 31
representado mediante la fórmula [VII], donde Y es N; el grupo amino
cíclico, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y Ar se definen como en la
reivindicación 31; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas
de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
33. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 31
representado por la fórmula [VII], donde Y es N; m es un entero
seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; el grupo amino cíclico, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y Ar se definen como en la reivindicación
31; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas de isómeros
racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
34. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 31
representado mediante la fórmula [VII], donde el grupo amino cíclico
es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un entero
seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; Y es N; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; Ar es fenilo o
piridilo cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo
que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); R^{9} se
define como en la reivindicación 31; uno de sus isómeros
individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o
sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
35. El derivado de pirrolopirimidina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 31
representado mediante la fórmula [VII], donde el grupo amino cíclico
es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un entero
seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; Y es N; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno
o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del
grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; R^{9} se define
como en la reivindicación 31; uno de sus isómeros individuales o
sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e
hidratos farmacéuticamente aceptables.
36. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 31
representado por la fórmula [VII], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y Ar se definen como en
la reivindicación 31; uno de sus isómeros individuales o sus
mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
37. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 31
representado por la fórmula [VII], donde Y es CR^{10}; m es un
entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; el grupo amino cíclico, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y Ar se definen como en la
reivindicación 31; uno de sus isómeros individuales o sus mezclas
de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
38. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 31
representado por la fórmula [VII], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es
un entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{5}; R^{10} es hidrógeno o
halógeno; Ar es fenilo o piridilo cuyo fenilo o piridilo está
sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{20})R^{21} (donde R^{20} y
R^{21} son iguales o diferentes, y son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}); R^{9} se
define como en la reivindicación 31; uno de sus isómeros
individuales o sus mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o
sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
39. El derivado de pirrolopiridina sustituido
con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 31
representado por la fórmula [VII], donde Y es CR^{10}; el grupo
amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un
entero seleccionado entre 1, 2 y 3; n es 0; R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno; R^{6} es metilo; R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno
o metilo; R^{10} es hidrógeno; Ar es fenilo cuyo fenilo está
sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; R^{9} se define
como en la reivindicación 31; uno de sus isómeros individuales o sus
mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e
hidratos farmacéuticamente aceptables.
40. Los compuestos representados mediante la
fórmula [I] de acuerdo con la reivindicación 1, cuyos compuestos se
seleccionan del grupo que consiste en
{1-[2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol,
1-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etano-1,2-diol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-etanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepan-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepan-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-acetonitrilo,
1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(2,4-dibromo-6-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-1-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitrilo,
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-propionitrilo,
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-propionitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-3-carbonitrilo,
8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidino-3-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepano-4-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepano-4-carbonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-hidroximetil-piperidino-3-carbonitrilo,
1-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propano-1,3-diol,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
{1-[7-(2,6-Dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azetidino-3-carbonitrilo,
1-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
1-{1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
1-{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
1-{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-4-il}-metanol,
{8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}-metanol,
{8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}-metanol,
{8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}-acetonitrilo,
{8-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}-acetonitrilo,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-malononitrilo,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-malononitrilo,
2-{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
2-{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
3-{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitrilo,
1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
{1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
3-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-3-carbonitrilo,
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(2,4-dibromo-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[1-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
2-{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[1-(2,4-dibromo-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[5-bromo-1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
3-{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
1-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etano-1,2-diol,
1-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etano-1,2-diol,
1-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propano-1,3-diol,
1-{1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propano-1,3-diol,
1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[1,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(2,4-dibromo-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[1-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidino-4-carbonitrilo,
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
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{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
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{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[1-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
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{1-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
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{1-[1-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[1-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[1-(2,4-dibromo-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[1-(2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribromo-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitrilo,
éster etílico de éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido carbónico,
éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido piridino-2-carboxílico,
éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido metoxi-acético,
éster
1-[1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido metoxi-acético,
éster bencílico de éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido carbónico,
éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido decanoico,
éster
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico
de ácido
3-dietilamino-propiónico
\newpage
y éster
mono-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetílico}
de ácido fosfórico,
uno de sus isómeros individuales o sus mezclas
de isómeros racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
41. Una composición farmacéutica que comprende
el derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con
un grupo amino cíclico, una de sus sales farmacéuticamente
aceptables o su hidrato de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 40; como ingrediente activo.
42. El derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 para su uso
en un método para tratar las enfermedades relacionadas con el
CRF.
43. El derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con
la reivindicación 42, donde el método es para tratar la depresión,
la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos de la ingesta, la
hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de
fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral,
el edema cerebral, las heridas externas cefálicas, la inflamación,
las enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el
síndrome del intestino irritable, los trastornos del sueño, las
dermatitis y la esquizofrenia.
44. El derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con
la reivindicación 42, donde el método es para tratar la depresión,
la ansiedad o el síndrome del intestino irritable.
45. El derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con
la reivindicación 42, donde el método es para tratar la
depresión.
46. El derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con
la reivindicación 42, donde el método es para tratar la
ansiedad.
47. El uso del derivado de pirrolopirimidina o
pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de las enfermedades relacionadas
con el CRF.
48. El uso del derivado de pirrolopirimidina o
del derivado de pirrolopiridina sustituido con un grupo amino
cíclico de acuerdo con la reivindicación 47 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la depresión, la ansiedad, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de
Huntington, los trastornos de la ingesta, la hipertensión, las
enfermedades gástricas, la dependencia de fármacos, la epilepsia,
el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, las
heridas externas cefálicas, la inflamación, las enfermedades
relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome del
intestino irritable, los trastornos del sueño, las dermatitis y la
esquizofrenia.
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